Ezvastix® 20mg+10mg tableta

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Lek Ezvastix je indikovan za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 5.1) kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi, bilo da su prethodno bili na terapiji statinom ili ne.

Hiperholesterolemija

Lek Ezvastix je indikovan kao dodatna terapija uz dijetu kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (heterozigotna familijarnom i nefamilijarnom) ili mešovitom hiperlipidemijom kada je primena fiksne kombinacije leka odgovarajuća:

• kod pacijenata koji nisu adekvatno kontrolisani samo primenom statina,
• kod pacijenata koji su već bili na terapiji statinom i ezetimibom.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija (HoFH)

Lek Ezvastix je indikovan kao dodatana terapija uz dijetu kod pacijenata sa HoFH. Ovi pacijenti takođe mogu primati dodatnu terapiju (npr. afereza lipoproteina male gustine (LDL afereza)).

Doziranje

Hiperholesterolemija

Pacijent treba da bude na odgovarajućoj dijeti za smanjenje nivoa lipida, koju treba da nastavi i tokom terapije lekom Ezvastix.

Lek Ezvastix se primenjuje oralno. Lek Ezvastix se uzima uveče, u rasponu doziranja od 10/10 mg na dan do 80/10 mg na dan. Primena kombinacije simvastatin/ezetimib u dozi od 80/10 mg ne može se postići primenom leka Ezvastix. Za primenu leka u dozi od 80/10 mg, potrebno je koristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji je dostupan na tržištu u Republici Srbiji. Uobičajena doza je pojedinačna večernja doza od 20/10 mg na dan ili 40/10 mg na dan. Doza od 80/10 mg se preporučuje samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i velikim rizikom za pojavu kardiovaskularnih komplikacija kod kojih nije postignut željeni terapijski efekat primenom manjih doza i kada se očekuje da korist terapije bude veća od mogućih rizika (videti odeljke 4.4. i 5.1). Pre započinjanja terapije ili prilagođavanja doze treba obratiti pažnju na nivo lipoproteina male gustine (LDL holesterol), rizik od nastanka koronarne bolesti i odgovor pacijenta na trenutnu terapiju za smanjenje nivoa holesterola.

Dozu leka Ezvastix treba prilagodi prema svakom pacijentu pojedinačno, na osnovu dostupnih podataka o efikasnosti različitih doza leka Ezvastix (videti odeljak 5.1, Tabela 2) i odgovora pacijenta na trenutnu terapiju za smanjenje nivoa holesterola. Ukoliko je to potrebno, dozu treba prilagođavati u intervalima koji ne smeju biti kraći od 4 nedelje. Lek Ezvastix se može uzimati sa hranom ili bez nje. Tableta se ne sme lomiti.

Pacijenata sa koronarnom bolešću srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi

U studiji smanjivanja rizika od kardiovaskularnih događaja (IMPROVE-IT), početna doza je bila 40/10 mg jednom na dan, uveče. Doza od 80/10 mg se preporučuje samo kada se očekuje da korist terapije bude veća od mogućih rizika.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Preporučena početna doza leka Ezvastix za pacijente sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom je 40/10 mg na dan, uveče. Doza od 80/10 mg se preporučuje samo kada se očekuje da korist terapije bude veća od mogućih rizika (videti prethodno i odeljke 4.3. i 4.4). Lek Ezvastix se može kod ovih pacijenata primenjivati kao dodatak drugom obliku terapije za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili kada drugi oblici terapije nisu dostupni.

Kod pacijenata koji istovremeno sa lekom Ezvastix uzimaju lomitapid, doza leka Ezvastix ne sme biti veća od 40/10 mg na dan (videti odeljke 4.3, 4.4. i 4.5).

Istovremena primena sa drugim lekovima

Lek Ezvastix treba uzeti najmanje 2 sata pre ili 4 sata nakon primene sekvestranata žučnih kiselina.

Kod pacijenata koji istovremeno sa lekom Ezvastix uzimaju amjodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem ili lekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, doza leka Ezvastix ne sme da bude veća od 20/10 mg na dan (videti odeljke 4.4. i 4.5).

Kod pacijenata koji istovremeno sa lekom Ezvastix uzimaju hipolipemičke doze niacina (≥ 1 g/dan), doza leka Ezvastix ne sme da bude veća od 20/10 mg na dan (videti odeljke 4.4. i 4.5).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Terapija se mora započeti uz nadzor lekara specijaliste.

Adolescenti uzrasta od 10 godina ili stariji (pubertetski status: dečaci u II ili većem stadijumu prema Tanner Stage skali i devojčice koje su imale menarhu pre najmanje godinu dana): Kliničko iskustvo kod pedijatrijskih pacijenata i adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) je ograničeno. Preporučena uobičajena početna doza je 10/10 mg jednom na dan, uveče. Preporučeni raspon doziranja je od 10/10 mg do najviše 40/10 mg na dan (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Deca mlađa od 10 godina: Ne preporučuje se primena leka Ezvastix kod dece mlađe od 10 godina jer nema dovoljno dostupnih podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljak 5.2). Iskustvo kod predpubertetske dece je ograničeno.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 do 6). Ne preporučuje se terapija lekom Ezvastix kod pacijenata sa umerenim (Child-Pugh skor 7 do 9) ili teškim (Child-Pugh skor >9) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije ≥ 60 mL/min/1,73 m2). Kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega i procenjenom brzinom glomerularne filtracije <60 mL/min/1,73 m2, preporučena doza leka Ezvastix je 20/10 mg jednom na dan uveče (videti odeljke 4.4, 5.1. i 5.2). Veće doze treba primenjivati uz oprez.

Način primene

Lek Ezvastix je namenjen za oralnu upotrebu. Lek Ezvastix se može uzimati kao pojedinačna doza, uveče.

• Preosetljivih na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).
• Aktivno oboljenje jetre ili trajno povećanje vrednosti transaminaza u serumu nepoznate etiologije.
• Istovremena primena sa potentnim inhibitorima enzima CYP3A4 (lekovi koji povećavaju PIK za približno 5 puta ili više) (npr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i lekovi koji sadrže kobicistat) (videti odeljke 4.4. i 4.5).
• Istovremena primena sa gemfibrozilom, ciklosporinom ili danazolom (videti odeljke 4.4. i 4.5).
• Istovremena primena lomitapida sa dozama leka Ezvastix većim od 40/10 mg kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (videti odeljke 4.2, 4.4. i 4.5).

Miopatija/rabdomioliza

U postmarketinškom periodu praćenja ezetimiba nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina pacijenata kod kojih se razvila rabdomioliza uzimala je statine istovremeno sa ezetimibom. Rabdomioliza je, međutim, bila veoma retko prijavljena kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju i veoma retko kada je ezetimib primenjivan u kombinaciji sa drugim lekovima za koje se zna da povećavaju rizik od pojave rabdomiolize.

Lek Ezvastix sadrži simvastatin. Simvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, ponekad uzrokuje miopatiju koja se manifestuje kao bol, osetljivost ili slabost u mišićima, sa povećanjem vrednosti kreatin kinaze (CK) većim od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN). Miopatija ponekad ima oblik rabdomiolize, sa ili bez akutne insuficijencije bubrega koja je posledica mioglobinurije, a veoma retko je bilo smrtnih ishoda. Rizik od nastanka miopatije raste sa povećanjem inhibitornog delovanja HMG-CoA reduktaze u plazmi (tj. povećanim koncentracijama simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi), koje delom može biti uzrokovano lekovima koji stupaju u interakcije i interferiraju sa metabolizmom i/ili putevima prenosa simvastatina (videti odeljak 4.5).

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, rizik od pojave miopatije/rabdomiolize kod primene simvastatina zavisi od doze. U bazi podataka kliničkog ispitivanja tokom kojeg je 41413 pacijenata bilo na terapiji simvastatinom, od kojih je 24747 (približno 60%) bilo uključeno u studije sa medijanom perioda praćenja od najmanje 4 godine, incidenca miopatije iznosila je približno 0,03% pri dozi od 20 mg na dan, 0,08% pri dozi od 40 mg na dan i 0,61% pri dozi od 80 mg na dan. U ovim ispitivanjima pacijenti su bili pažljivo praćeni, a neki lekovi koji stupaju u interakciju bili su isključeni.

U kliničkom ispitivanju u kojem su pacijenti sa infarktom miokarda u anamnezi bili na terapiji simvastatinom u dozi od 80 mg na dan (medijana perioda praćenja bila je 6,7 godina), incidenca miopatije bila je približno 1,0% u poređenju sa 0,02% kod pacijenata koji su bili na terapiji sa dozom od 20 mg na dan. Kod približno polovine ovih slučajeva miopatija je nastala tokom prve godine terapije. Incidenca miopatije tokom svake naredne godine lečenja iznosila je približno 0,1% (videti odeljke 4.8. i 5.1).

Rizik od pojave miopatije veći je kod pacijenata koji su na terapiji lekom Ezvastix u dozi od 80/10 mg u poređenju sa drugim terapijskim režimima na bazi statina koja podjednako efikasno smanjuje nivo LDL holesterola. Zbog toga lek Ezvastix u dozi od 80/10 mg treba primenjivati samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i velikim rizikom za pojavu kardiovaskularnih komplikacija, kod kojih nije postignut željeni terapijski efekat primenom manjih doza i kada se očekuje da korist terapije bude veća od mogućih rizika. Kod pacijenata koji uzimaju lek Ezvastix u dozi od 80/10 mg, a koji moraju da uzimaju i neki drugi lek koji stupa u interakcije sa statinima, treba primeniti manju dozu leka Ezvastix ili primeniti drugi terapijski režim na bazi statina kod kojeg je mogućnost stupanja u interakcije sa drugim lekovima manja (videti u nastavku teksta odeljak „Mere za smanjenje rizika za pojavu miopatije uzrokovane interakcijom lekova” i odeljke 4.2, 4.3. i 4.5).

U kliničkom ispitivanju „Poboljšano smanjenje ishoda: međunarodno ispitivanje efikasnosti leka Vytorin“ (engl. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial, IMPROVE-IT), 18144 pacijenta sa koronarnom bolešću srca i AKS u anamnezi bilo je randomizovano u grupu koja je primala simvastatin/ezetimib u dozi od 40/10 mg na dan (n=9067) ili u grupu koja je primala simvastatin u dozi od 40 mg na dan (n=9077). Tokom perioda praćenja sa medijanom od 6,0 godina, incidenca miopatije iznosila je 0,2% za simvastatin/ezetimib i 0,1% za simvastatin, pri čemu je miopatija bila definisana kao neobjašnjiva slabost ili bol mišića sa vrednostima serumske kreatin kinaze CK ≥10 puta GGN ili CK ≥5 puta GGN i <10 puta GGN u dva uzastopna merenja. Incidenca rabdomiolize iznosila je 0,1% za simvastatin/ezetimib i 0,2% za simvastatin, pri čemu je rabdomioliza definisana kao neobjašnjiva slabost ili bol mišića uz vrednosti serumske CK ≥10 puta GGN sa dokazanim oštećenjem funkcije bubrega, ≥5 puta GGN i <10 puta GGN u dva uzastopna merenja sa dokazanim oštećenjem funkcije bubrega ili CK ≥10000 i.j./L bez dokazanog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.8).

U kliničkom ispitivanju u kojem je više od 9000 pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega randomizovano da primaju simvastatin/ezetimib u dozi od 20/10 mg na dan (n=4650) ili placebo (n=4620) (medijana perioda praćenja: 4,9 godina), incidenca miopatije bila je 0,2% za simvastatin/ezetimib i 0,1% za placebo (videti odeljak 4.8).

U kliničkom ispitivanju u kojem su pacijenti sa velikim rizikom za pojavu kardiovaskularne bolesti bili na terapiji simvastatinom u dozi od 40 mg na dan (medijana perioda praćenja: 3,9 godina), incidenca miopatije bila je približno 0,05 % kod pacijenata koji nisu kineskog porekla (n=7367) u poređenju sa 0,24 % kod pacijenata kineskog porekla (n=5468). Iako su pacijenti kineskog porekla bili jedina azijska populacija procenjena u ovom kliničkom ispitivanju, kod propisivanja leka Ezvastix pacijentima azijatskog porekla potreban je oprez i treba primeniti najmanju potrebnu dozu.

Smanjena funkcija transportnih proteina

Smanjena funkcija OATP transportnih proteina jetre može povećati sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i povećati rizik od miopatije i rabdomiolize. Smanjena funkcija može se javiti kao posledica inhibicije uzrokovane interakcijom lekova (npr. ciklosporin) ili kod pacijenata sa genotipom SLCO1B1 c.521T>C.

Pacijenti koji nose SLCO1B1 genski alel (c.521T>C) koji kodira manje aktivni protein OATP1B1 imaju povećanu sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i povećan rizik od miopatije. Rizik od miopatije usled primene velikih doza (80 mg) simvastatina iznosi oko 1 % generalno, bez genetskog testiranja. Na osnovu rezultata kliničkog istraživanja SEARCH, nosioci homozigotnog C alela (koji se nazivaju i CC) koji su bili na terapiji dozom od 80 mg imaju rizik od miopatije od 15% unutar jedne godine, dok je taj rizik za nosioce heterozigotnog C alela (CT) 1,5%. Odgovarajući rizik od 0,3% je prisutan kod pacijenata koji imaju najčešći genotip (TT) (videti odeljak 5.2). Kada je dostupna, genotipizaciju za utvrđivanje prisutnosti C alela treba razmotriti kao deo procene odnosa koristi i rizika pre propisivanja simvastatina u dozi od 80 mg pojedinim pacijentima, a propisivanje velikih doza treba izbegavati kod pacijenata kod kojih je utvrđeno da su nosioci CC genotipa. Međutim, odsustvo ovog gena nakon genotipizacije ne isključuje mogućnost pojave miopatije.

Merenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CK) ne treba meriti nakon veće fizičke aktivnosti ili kada je prisutan neki drugi mogući uzrok povećanja CK, jer to otežava tumačenje izmerenih vrednosti. Ukoliko su početne vrednosti CK značajno povećane (>5 x GGN), merenje treba ponoviti merenje za 5 do 7 dana radi potvrde rezultata.

Pre započinjanja terapije

Sve pacijente koji započinju terapiju lekom Ezvastix ili kod kojih se povećava doza leka Ezvastix treba upozoriti na postojanje rizika za pojavu miopatije, i treba im reći da se hitno jave lekaru u slučaju pojave neobjašnjivog bola, osetljivosti ili slabosti u mišićima.

Neophodan je oprez kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj rabdomiolize. Kako bi se utvrdila referentna početna vrednost, treba izmeriti vrednost CK pre početka lečenja u sledećim slučajevima:

• kod starijih pacijenata (uzrasta od 65 godina i starijih)
• kod žena
• kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
• kod pacijenata sa nekontrolisanim hipotiroidizmom
• kod pacijenata sa ličnom ili porodičnom anamnezom naslednih mišićnih bolesti
• kod pacijenata kod kojih je prethodna primena statina ili fibrata imala toksične efekte na mišiće
• kod pacijenata koji prekomerno konzumiraju alkohol.

U tim slučajevima potrebno je razmotriti odnos rizika i moguće koristi terapije i preporučuje se kliničko praćenje pacijenata. Ako je pacijent ranije imao mišićne poremećaje pri prethodnoj terapiji fibratom ili statinom, terapija bilo kojim lekom koji sadrži statin (kao što je lek Ezvastix) treba započeti uz izuzetan oprez. Terapiju ne treba započinjati ukoliko su vrednosti kreatinin kinaze značajno povećane na početku terapije (>5 x GGN).

Tokom terapije

Ukoliko se kod pacijenata koji su na terapiji lekom Ezvastix pojave bol, slabost ili grčevi u mišićima, potrebno im je proveriti vrednosti kreatin kinaze. Ako izmerene vrednosti kreatin kinaze budu značajno povećane (>5 x GGN u odsustvu napornih fizičkih aktivnosti, terapiju treba prekinuti. Ukoliko su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevnu nelagodnost, treba razmotriti prekid terapije čak i ako je vrednost kreatin kinaze <5 x GGN. Terapiju treba prekinuti, ako postoji sumnja na miopatiju iz bilo kog drugog razloga.

Tokom ili nakon terapije nekim statinima veoma retko je prijavljena imunski posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM se klinički karakteriše perzistentnom proksimalnom slabošću mišića i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače uprkos prekidu terapije statinom (videti odeljak 4.8).

Ukoliko se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno uvođenje leka Ezvastix ili uvođenje nekog drugog leka koji sadrži statin, ali u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje pacijenta.

Veća učestalost miopatije primećena je kod pacijenata kod kojih je doza simvastatina titrirana na 80 mg (videti odeljak 5.1). Preporučuje se periodično praćenje vrednosti CK, kako bi se uočili subklinički slučajevi miopatije. Međutim, uprkost takvom pojačanom nadzoru, mogućnost razvoja miopatije se ne može isključiti.

Terapiju lekom Ezvastix treba privremeno prekinuti nekoliko dana pre planiranog većeg hirurškog zahvata i u slučaju bilo kojeg akutnog medicinskog stanja ili hirurškog zahvata.

Mere za smanjenje rizika za pojavu miopatije uzrokovane interakcijom lekova (takođe videti odeljak 4.5) Rizik od miopatije i rabdomiolize značajno se povećava istovremenom primenom simvastatin/ezetimiba i potentnih inhibitora enzima CYP3A4 (kao što su itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i lekovi koji sadrže kobicistat), kao i ciklosporina, danazola i gemfibrozila. Primena ovih lekova je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Lek Ezvastix sadrži simvastatin, pa se zbog toga rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize takođe povećava kod istovremene primene drugih fibrata, hipolipemičkih doza niacina (≥1 g/dan) ili kod istovremene primene amjodarona, amlodipina, verapamila ili diltiazema i određenih doza leka Ezvastix (videti odeljke 4.2. i 4.5). Rizik od miopatije uključujući rabdomiolizu može biti povećan kod istovremene primene fusidinske kiseline i leka Ezvastix. Kod pacijenata sa HoFH, ovaj rizik može biti povećan kod istovremene primene lomitapida sa lekom Ezvastix (videti odeljak 4.5).

Zbog toga je kontraindikovana istovremena primena leka Ezvastix sa inhibitorima enzima CYP3A4 itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavirom), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom i lekovima koji sadrže kobicistat (videti odeljke 4.3. i 4.5). Ukoliko je terapija snažnim inhibitorima CYP3A4 (lekovi koji povećavaju PIK približno 5 puta ili više) neophodna, tokom terapije tim lekovima mora se prekinuti sa primenom leka Ezvastix (i razmotriti primena drugog statina). Dodatno, neophodan je oprez kod istovremene primene leka Ezvastix sa nekim drugim slabijim inhibitorima enzima CYP3A4: flukonazolom, verapamilom, diltiazemom (videti odeljke 4.2. i 4.5). Istovremeno konzumiranje soka od grejpfruta i leka Ezvastix treba izbegavati.

Simvastatin se ne sme primenjivati istovremeno sa fusidinskom kiselinom u obliku za sistemsku primenu ili u roku od 7 dana od prekida lečenja fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se sistemska primena fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapiju statinom treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su primali kombinaciju fusidinske kiseline i statina (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da se odmah obrate lekaru ukoliko im se jave sledeći simptomi: slabosti, bol ili osetljivost mišića.

Terapija statinom može se ponovno uvesti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr. za lečenje teške infekcije, potreba za istovremenom primenom leka Ezvastix i fusidinske kiseline se može razmotriti u posebnim slučajevima pod strogim medicinskim nadzorom.

Istovremenu primenu simvastatin/ezetimiba u dozama većim od 20/10 mg na dan i hipolipemičkih doza (≥1 g/dan) niacina treba izbeći, osim ako je verovatno da će korist od kliničkih efekata biti veća od povećanog rizika za pojavu miopatije (videti odeljke 4.2. i 4.5).

Retki slučajevi miopatije/rabdomiolize bili su povezani sa istovremenom primenom inhibitora HMG-CoA reduktaze i hipolipemičkih doza (≥1 g/dan) niacina (nikotinske kiseline), svaki od njih može uzrokovati miopatiju kada se koristi kao samostalna terapija.

U kliničkom ispitivanju (medijana perioda praćenja: 3,9 godina) koje je uključivalo pacijente sa velikim rizikom od pojave kardiovaskularnih bolesti sa dobro kontrolisanim nivoom LDL holesterola koji su bili na terapiji simvastatinom u dozi od 40 mg na dan sa ezetimibom u dozi od 10 mg ili bez njega, nije bilo dodatnog poboljšanja kardiovaskularnih ishoda kada su se dodavale hipolipemičke doze (≥ 1 g/dan) niacina (nikotinske kiseline). Zbog toga, lekari koji razmatraju istovremenu primenu terapije simvastatinom i hipolipemičkih doza (≥ 1 g/dan) niacina (nikotinskom kiselinom) ili lekovima koji sadrže niacin, treba pažljivo da razmotre odnos moguće koristi i rizika i da pažljivo prate pacijente zbog znakova i simptoma bola, osetljivosti ili slabosti u mišićima, posebno tokom prvih meseci terapije i kada se doza jednog od ta dva leka poveća.

Pored toga, u ovom ispitivanju je incidenca miopatije iznosila približno 0,24 % kod pacijenata kineskog porekla koji su bili na terapiji simvastatinom u dozi od 40 mg ili kombinacijom simvastatin/ezetimib u dozi od 40/10 mg u poređenju sa incidencom od 1,24 % kod pacijenata kineskog porekla koji su bili na terapiji simvastatinom u dozi od 40 mg ili kombinacijom simvastatin/ezetimib u dozi od 40/10 mg primenjenom istovremeno sa kombinacijom nikotinska kiselina sa modifikovanim oslobađanjem/laropiprant u dozi od 2000 mg/40 mg. Iako su pacijenti kineskog porekla bili jedini predstavnici azijske populacije koji su učestvovali u ovom kliničkom ispitivanju, s obzirom na veću incidencu pojave miopatije kod pacijenata kineskog porekla nego kod pacijenata koji nisu kineskog porekla, ne preporučuje se istovremena primena leka Ezvastix sa hipolipemičkim dozama (≥ 1 g/dan) niacina (nikotinske kiseline) kod pacijenata azijatskog porekla.

Acipimoks je strukturno sličan niacinu. Iako acipimoks nije dovoljno ispitan, rizik od toksičnih efekata na mišiće može biti sličan onom kod niacina.

Istovremenu primenu kombinacije simvastatin/ezetimib u dozama većim od 20/10 mg na dan i amjodarona, amlodipina, verapamila ili diltiazema treba izbegavati. Kod pacijenata sa HoFH, istovremena primena leka Ezvastix u dozama većim od 40/10 mg na dan sa lomitapidom mora se izbegavati (videti odeljke 4.2, 4.3. i 4.5).

Pacijenti koji uzimaju druge lekove sa umerenim inhibitornim efektom na CYP3A4 u terapijskim dozama istovremeno sa lekom Ezvastix, posebno većim dozama leka Ezvastix, mogu imati povećan rizik za pojavu miopatije. Kada se lek Ezvastix primenjuje istovremeno sa umerenim inhibitorom CYP3A4 (lekovi koji povećavaju PIK približno 2,5 puta), može biti potrebno prilagođavanje doze. Za određene umerene CYP3A4 inhibitore npr. diltiazem, preporučuje se maksimalna doza od 20/10 mg leka Ezvastix (videti odeljak 4.2).

Simvastatin je supstrat efluksnog transportera proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Istovremena primena lekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir i grazoprevir) može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanog rizika za nastanak miopatije. Zato je potrebno razmotriti prilagođavanje doze simvastatina u zavisnosti od doze koja je propisana. Istovremena primena elbasvira i grazoprevira sa simvastatinom nije bila ispitivana. Međutim, doza leka Ezvastix kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji sadrže elbasvir i grazoprevir ne treba da bude veća od 20/10 mg na dan (videti odeljak 4.5).

Nisu sprovedena ispitivanja bezbednosti i efikasnosti istovremene primene kombinacije simvastatin/ezetimib i fibrata. Rizik od razvoja miopatije povećan je kod istovremene primene simvastatina i fibrata (posebno gemfibrozila). Zato je istovremena primena leka Ezvastix i gemfibrozila kontraindikovana (videti odeljak 4.3), a istovremena primena sa drugim fibratima se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Daptomicin

Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize kada su inhibitori HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin i simvastatin/ezetimib) primenjeni istovremeno sa daptomicinom. Treba biti oprezan

kada se propisuju inhibitori HMG-CoA reduktaze istovremeno sa daptomicinom, jer bilo koji od ovih lekova može izazvati miopatiju i/ili rabdomiolizu kada se daje samostalno. Treba razmotriti privremeni prekid terapije lekom Ezvastik kod pacijenata koji su na terapiji daptomicinom, osim ako je korist od istovremene primene veća od rizika. Potrebno je proveriti dostupne informacije o propisivanju daptomicina kako bi se dobile dodatne informacije o ovoj potencijalnoj interakciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin i simvastatin/ezetimib) i za dalje smernice u vezi sa praćenjem (videti odeljak 4.5)

Enzimi jetre

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, u kojima su pacijenti istovremeno primali ezetimib i simvastatin, primećeno je uzastopno povećanje vrednosti transaminaza (≥3 x GGN) (videti odeljak 4.8).

U ispitivanju IMPROVE-IT, 18144 pacijenata sa koronarnom bolešću srca i AKS u anamnezi bilo je randomizovano u grupu koja je primala simvastatin/ezetimib u dozi od 40/10 mg na dan (n=9067) ili u grupu koja je primala simvastatin u dozi od 40 mg na dan (n=9077). Tokom perioda praćenja sa medijanom od 6,0 godina, incidenca uzastopno povećanih vrednosti transaminaza (≥3 x GGN) iznosila je 2,5% za simvastatin/ezetimib i 2,3% za simvastatin (videti odeljak 4.8).

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju u kojem je više od 9000 pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega bilo randomizovano da primaju simvastatin/ezetimib u dozi od 20/10 mg na dan (n=4650) ili placebo (n=4620) (medijana perioda praćenja: 4,9 godina), incidenca uzastopno povećanih vrednosti transaminaza (>3 x GGN) bila je 0,7% za simvastatin/ezetimib i 0,6% za placebo (videti odeljak 4.8).

Preporučuje se da se pre započinjanja terapije lekom Ezvastix uradite laboratorijski testovi funkcije jetre, kao i tokom terapije kada je to klinički indikovano. Kod pacijenata kod kojih je doza koju primaju titrirana do 80/10 mg treba uraditi dodatnu laboratorijsku analizu pre titracije, 3 meseca posle titracije na dozu od 80/10 mg i periodično nakon toga (npr. svakih 6 meseci) tokom prve godine terapije. Posebnu pažnju treba posvetiti pacijentima kod kojih se jave povećane vrednosti transaminaza u serumu. Kod tih pacijenata treba odmah ponoviti laboratorijsku analizu enzima i potom ih sprovoditi češće nego kod drugih pacijenata. U slučaju daljeg povećanja vrednosti transaminaza, posebno ako se vrednosti povećaju do 3 x iznad GGN i ostanu trajno povećane, terapiju lekom Ezvastix treba prekinuti. Potrebno je imati na umu da ALT može voditi poreklo i iz mišića, pa zato povećanje ALT zajedno sa kreatin kinazom može ukazivati na miopatiju (videti u prethodnom tekstu odeljak „Miopatija/rabdomioliza”).

U postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su retki slučajevi insuficijencije jetre, sa i bez smrtnog ishoda, kod pacijenata koji su primali statine, uključujući simvastatin. Ukoliko se, tokom terapije lekom Ezvastix, pojavi ozbiljno oštećenje funkcije jetre praćeno kliničkim simptomima i/ili hiperbilirubinemijom ili žuticom, treba odmah prekinuti terapiju. Ukoliko se ne dokaže da je neki drugi etiološki faktor uzrok ovih pojava, terapija lekom Ezvastix ne sme ponovo da se započinje.

Lek Ezvastix treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju velike količine alkohola. Oštećenje funkcije jetre

Kako nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, kod tih pacijenata se ne preporučuje primena leka Ezvastix (videti odeljak 5.2).

Dijabetes melitus

Neki podaci ukazuju na to da statini, kao grupa lekova, dovode do povećanja koncentracije glukoze u krvi i kod nekih pacijenata, sa velikim rizikom od pojave dijabetes melitusa u budućnosti, mogu da dovedu do pojave hiperglikemije koja zahteva odgovarajuće mere lečenja. Međutim, u odnosu na činjenicu da statini smanjuju vaskularni rizik, procenjeno je da to ne treba da bude razlog za prekid terapije. Pacijente koji imaju ovaj rizik (koncentracija glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m2, povećan nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim smernicama.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost ezetimiba primenjenog istovremeno sa simvastatinom kod pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom procenjena je u kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod dečaka adolescenata (Tanner-ov stepen II ili veći) i devojčica koje su imale menarhu pre najmanje godinu dana.

U ovom ograničenom kontrolisanom ispitivanju, generalno nije bilo primetnog uticaja na rast ili polno sazrevanje kod adolescenata oba pola, kao ni bilo kakvog uticaja na dužinu trajanja menstrualnog ciklusa kod devojčica. Međutim, nije ispitan uticaj ezetimiba na rast i polno sazrevanje tokom terapije koja traje duže od 33 nedelje (videti odeljke 4.2. i 4.8).

Bezbednost i efikasnost ezetimiba primenjenog istovremeno sa simvastatinom u dozama većim od 40 mg na dan nisu ispitane kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina.

Ezetimib nije ispitan kod pacijenata mlađih od 10 godina ili kod devojčica koje još nisu dobile menstruaciju (videti odeljke 4.2. i 4.8).

Nije ispitan dugotrajni uticaj terapije ezetimibom kod pacijenata mlađih od 17 godina na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odraslom životnom dobu.

Fibrati

Nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost istovremene primene ezetimiba i fibrata (videti prethodni tekst i odeljke 4.3. i 4.5).

Antikoagulansi

Ukoliko se lek Ezvastix dodaje terapiji varfarinom, drugim kumarinskim antikoagulansom ili fluindionom, potrebno je na odgovarajući način pratiti vrednosti Internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) (videti odeljak 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom terapije nekim statinima, uključujući i simvastatin, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Prisutni simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ukoliko se sumnja da je kod pacijenta došlo do razvoja intersticijalne bolesti pluća, terapiju lekom Ezvastix treba prekinuti.

Lek Ezvastix sadrži laktozu, monohidrat.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Višestruki mehanizmi mogu doprineti potencijalnim interakcijama sa inhibitorima HMG Co-A reduktaze. Lekovi ili biljni preparati koji inhibiraju određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili puteve prenosa (npr. OATP1B) mogu povećati koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi i tako mogu dovesti do povećanja rizika od miopatije/rabdomiolize.

Proverite informacije o leku za sve lekove koji se istovremeno primenjuju kako biste dobili dodatne informacije o njihovim potencijalnim interakcijama sa simvastatinom i/ili njihovom potencijalu da izmene enzime ili transportere, kao i mogućnosti prilagođavanja doze ili terapijskog režima.

Farmakodinamske interakcije

Interakcije sa hipolipemicima koji mogu uzrokovati miopatiju kada se primenjuju kao monoterapija

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, povećan je kod istovremene primene simvastatina i fibrata. Osim toga, simvastatin stupa u farmakokinetičku interakciju sa gemfibrozilom koja dovodi do povećanja

koncentracije simvastatina u plazmi (videti u nastavku „Farmakokinetičke interakcije” i odeljke 4.3. i 4.4). Retki slučajevi razvoja miopatije/rabdomiolize bili su povezani sa istovremenom primenom simvastatina i hipolipemičkih doza (≥1 g/dan) niacina (videti odeljak 4.4).

Fibrati mogu povećati izlučivanje holestrola u žuč, što dovodi do pojave holelitijaze. U pretkliničkim istraživanjima na psima, ezetimib je povećao nivo holesterola u žuči žučne kese (videti odeljak 5.3). Iako važnost ovog pretkliničkog nalaza za ljude nije poznata, ne preporučuje se istovremena primena leka Ezvastix i fibrata (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Preporuke za propisivanje lekova koji stupaju u interakciju sažeto su prikazane u sledećoj tabeli (dodatni podaci navedeni su u tekstu, takođe videti odeljke 4.2, 4.3. i 4.4).

Dejstvo drugih lekova na lek Ezvastix

Lek Ezvastix

Niacin: U ispitivanju kod 15 zdravih odraslih ispitanika, istovremena primena kombinacije simvastatin/ezetimib (20/10 mg na dan tokom 7 dana) dovela je do malog povećanja srednje vrednosti površine ispod krive (PIK) koncentracije niacina (22%) i nikotinurinske kiseline (19%) koji su bili primenjeni u obliku NIASPAN tableta sa produženim oslobađanjem (1000 mg tokom 2 dana i 2000 mg tokom 5 dana nakon doručka sa malim sadržajem masti). U istom ispitivanju istovremena primena NIASPAN tableta blago je povećala prosečni PIK ezetimiba (9%), ukupnog ezetimiba (26%), simvastatina (20%) i simvastatinske kiseline (35%) (videti odeljke 4.2. i 4.4).

Interakcije lekova sa većim dozama simvastatina nisu ispitivane.

Simvastatin

Simvastatin je supstrat citohroma P450 3A4. Potentni inhibitori citohroma P450 3A4 povećavaju rizik od razvoja miopatije i rabdomiolize time što povećavaju inhibitornu aktivnost HMG-CoA reduktaze u plazmi tokom terapije simvastatinom. U ove inhibitore spadaju itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitore HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i lekove koji sadrže kobicistat. Istovremena primena sa itrakonazolom dovela je do povećanja izloženosti simvastatinskoj kiselini (aktivni beta-hidroksi-kiseli metabolit) više od 10 puta.

Telitromicin je doveo do povećanja izloženosti simvastatinskoj kiselini 11 puta.

Zbog toga je kontraindikovana istovremena primena sa itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavirom), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom i lekovima koji sadrže kobicistat, kao i sa gemfibrozilom, ciklosporinom i danazolom (videti odeljak 4.3). Ukoliko je terapija potentnim inhibitorima CYP3A4 (lekovima koji povećavaju PIK približno 5 puta ili više) neophodna, terapija lekom Ezvastix se mora prekinuti (i razmotriti primena nekog drugog statina) dok je pacijent na terapiji ovim lekovima. Neophodan je oprez pri istovremenoj primeni leka Ezvastix sa određenim lekovima koji su manje potentni inhibitori CYP3A4: flukonazol, verapamil ili diltiazem (videti odeljke 4.2. i 4.4).

Tikagrelor: Istovremena primena tikagrelora sa simvastatinom povećala je Cmax simvastatina za 81% i PIK za 56% i povećala je Cmax simvastatinske kiseline za 64% i PIK za 52%, uz pojedinačna povećanja od 2 do 3 puta. Istovremena primena tikagrelora sa simvastatinom u dozama većim od 40 mg dnevno može izazvati neželjena dejstva simvastatina i njih treba proceniti u odnosu na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav utica na koncentracije tikagrelora u plazmi. Ne preporučuje se istovremena upotreba tikagrelora sa simvastatinom u dozama većim od 40 mg.

Flukonazol: Prijavljeni su retki slučajevi rabdomiolize povezani sa istovremenom primenom simvastatina i flukonazola (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin: Istovremena primena ciklosporina i leka Ezvastix povećava rizik od razvoja miopatije/rabdomiolize. Zbog toga je istovremena primena sa ciklosporinom kontraindikovana (videti odeljke 4.3. i 4.4). Iako mehanizam još nije u potpunosti razjašnjen, pokazalo se da ciklosporin povećava PIK inhibitora HMG-CoA reduktaze. Povećanje PIK-a simvastatinske kiseline verovatno je, barem delomično, posledica inhibicije enzima CYP3A4 i/ili OATP1B1.

Danazol: Rizik od miopatije i rabdomiolize povećan je kod istovremene primene danazola i leka Ezvastix. Zbog toga je istovremena primena sa danazolom kontraindikovana (videti odeljke 4.3. i 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil povećava PIK simvastatinske kiseline 1,9 puta, verovatno zbog inhibicije glukuronidacije i/ili OATP1B1 (videti odeljke 4.3. i 4.4). Istovremena primena sa gemfibrozilom je kontraindikovana.

Fusidinska kiselina: Rizik od pojave miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan kod istovremene sistemske primene fusidinske kiseline i statina. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamska ili farmakokinetička ili oboje) još nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju. Istovremena primena ove kombinacije može prouzrokovati povećanja koncentracije oba leka u plazmi.

Ukoliko je terapija sistemskom fusidinskom kiselinom neophodno, terapiju lekom Ezvastix treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Videti i odeljak 4.4.

Amjodaron: Rizik od pojave miopatije i rabdomiolize se povećava kod istovremene primene amjodarona i simvastatina (videti odeljak 4.4). U kliničkom ispitivanju, miopatija je bila prijavljena kod 6% pacijenata koji su istovremeno primali simvastatin u dozi od 80 mg i amjodaron. Zbog toga doza leka Ezvastix kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji sadrže amjodaron ne sme da bude veća od 20/10 mg na dan.

Blokatori kalcijumskih kanala:

• Verapamil: Rizik od pojave miopatije i rabdomiolize se povećava kod istovremene primene verapamila i simvastatina u dozi od 40 mg ili 80 mg (videti odeljak 4.4). U farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primena simvastatina i verapamila povećala je izloženost simvastatinskoj kiselini 2,3 puta, što je verovatno delomično bila posledica inhibicije enzima CYP3A4. Zbog toga doza leka Ezvastix kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji sadrže verapamil ne sme da bude veća od 20/10 mg na dan.
• Diltiazem: Rizik od pojave miopatije i rabdomiolize se povećava kod istovremene primene diltiazema i simvastatina u dozi od 80 mg (videti odeljak 4.4). U farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primena diltiazema i simvastatina povećala je izloženost simvastatinskoj kiselini 2,7 puta, najverovatnije zbog inhibicije enzima CYP3A4. Zbog toga doza leka Ezvastix kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji sadrže diltiazem ne sme da bude veća od 20/10 mg na dan.
• Amlodipin: Pacijenti koji uzimaju amlodipin i istovremeno su na terapiji simvastatinom imaju povećan rizik od pojave miopatije. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primena amlodipina povećala je izloženost simvastatinskoj kiselini 1,6 puta. Zbog toga doza leka Ezvastix kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji sadrže amlodipin ne sme da bude veća od 20/10 mg na dan.

Lomitapid: Rizik od pojave miopatije i rabdomiolize može biti povećan kod istovremene primene lomitapida sa simvastatinom (videti odeljke 4.3. i 4.4). Zbog toga, kod pacijenata sa HoFH, doza leka Ezvastix ne sme biti veća od 40/10 mg na dan kod pacijenata koji istovremeno primaju lek sa lomitapidom.

Umereno potentni inhibitori enzima CYP3A4: Pacijenti koji uzimaju druge lekove koji imaju umereno inhibitorno delovanje na enzim CYP3A4 istovremeno sa lekom Ezvastix, posebno pri većim dozama leka Ezvastix, mogu imati povećan rizik od pojave miopatije (videti odeljak 4.4).

Inhibitori transportnog proteina OATP1B1: Simvastatinska kiselina je supstrat transportnog proteina OATP1B1. Istovremena primena lekova koji inhibiraju transportni protein OATP1B1 može dovesti do povećane koncentracije simvastatinske kiseline u plazmi i povećanog rizika od pojave miopatije (videti odeljke 4.3. i 4.4).

Inhibitori proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP): Istovremena primena lekova koji inhibiraju BCRP, uključujući lekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanog rizika od pojave miopatije (videti odeljke 4.2. i 4.4).

Sok od grejpfruta: Sok od grejpfruta inhibira citohrom P450 3A4. Istovremena primena simvastatina sa velikim količinama soka od grejpfruta (više od 1 litra na dan) povećala je izloženost simvastatinskoj kiselini 7 puta. Kada se sok od grejpfruta uzimao samo ujutro u količini od 240 mL, a simvastatin uveče, izloženost je bila povećana 1,9 puta. Zbog toga treba izbegavati uzimanje soka od grejpfruta tokom terapije lekom Ezvastix.

Kolhicin: Prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize kod istovremene primene kolhicina i simvastatina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Savetuje se pažljivo kliničko praćenje pacijenata koji uzimaju ovu kombinaciju lekova.

Rifampicin: Budući da je rifampicin potentni induktor enzima CYP3A4, kod pacijenata koji dugotrajno uzimaju terapiju rifampicinom (npr. terapija tuberkuloze) može doći do gubitka efikasnosti simvastatina. U farmakokinetičkom ispitivanju na zdravim ispitanicima, površina ispod krive (PIK) koncentracije simvastatinske kiseline u plazmi je smanjena za 93% kod istovremene primene rifampicina.

Niacin: Prijavljeni su slučajevi miopatije/rabdomiolize kada se simvastatin primenjivao istovremeno sa hipolipemičkim dozama niacina (≥1 g/dan) (videti odeljak 4.4).

Daptomicin: Rizik od pojave miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan istovremenom primenom inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin i simvastatin/ezetimib) i daptomicina (videti odeljak 4.4).

Ezetimib

Antacidi: Istovremena primena sa antacidima smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije uticala na njegovu bioraspoloživost. Ovako smanjenje brzine resorpcije ne smatra se za klinički značajno.

Holestiramin: Istovremena primena sa holestiraminom dovela je do smanjenja srednje vrednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za približno 55%. Dodatno smanjenje nivoa LDL holesterola zbog dodavanja leka Ezvastix holestiraminu može biti umanjeno ovom interakcijom (videti odeljak 4.2).

Ciklosporin: U ispitivanju koje je uključilo osam pacijenata nakon transplantacije bubrega sa klirensom kreatinina >50 mL/min koji su primali stalnu dozu ciklosporina, jednokratna primena ezetimiba u dozi od 10 mg povećala je srednju vrednost PIK ukupnog ezetimiba 3,4 puta (raspon: 2,3 do 7,9 puta) u poređenju sa kontrolnom grupom zdravih ispitanika iz drugog ispitivanja koja je primala samo ezetimib (n=17). U drugom ispitivanju pacijent sa transplantiranim bubregom i teškim oštećenjem funkcije bubrega, koji je primao ciklosporin i više drugih lekova, imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa kontrolnom grupom ispitanika koji su primali samo ezetimib. U unakrsnom kliničkom ispitivanju u dva perioda kod 12 zdravih ispitanika, svakodnevna primena ezetimiba u dozi od 20 mg tokom 8 dana i jednokratna primena doze od 100 mg ciklosporina sedmog dana dovela je do srednjeg povećanja PIK-a ciklosporina od 15% (raspon: od 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primenom samo ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje efekta istovremene primene ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa transplantiranim bubregom. Istovremena primena leka Ezvastix i ciklosporina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Fibrati: Istovremena primena sa fenofibratom ili gemfibrozilom dovela je do povećanja koncentracije ukupnog ezetimiba za približno 1,5 puta, odnosno 1,7 puta. Iako se ova povećanja ne smatraju klinički značajnima, istovremena primena leka Ezvastix sa gemfibrozilom je kontraindikovana i ne preporučuje se sa drugim fibratima (videti odeljke 4.3. i 4.4).

Efekti leka Ezvastix na farmakokinetiku drugih lekova Simvastatin

Simvastatin nema inhibitorni efekat na citohrom P450 3A4. Zbog toga se ne očekuje da će simvastatin uticati na koncentraciju u plazmi drugih lekova koji se metabolišu putem citohroma P450 3A4.

Oralni antikoagulansi: Tokom dva klinička ispitivanja, jednog na zdravim ispitanicima, a drugog na pacijentima sa hiperholesterolemijom, simvastatin je u dozi od 20 mg do 40 mg na dan umereno pojačavao delovanje kumarinskih antikoagulanasa: protrombinsko vreme, izraženo kao internacionalni normalizovani odnos (INR), povećalo se od početne vrednosti 1,7 na 1,8 kod zdravih ispitanika, odnosno sa 2,6 na 3,4 kod pacijenata uključenih u ispitivanje. Vrlo retko su bili prijavljeni slučajevi povećanja vrednosti INR-a. Kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse, protrombinsko vreme treba odrediti pre početka terapije lekom Ezvastix i nakon toga potrebno ga je često kontrolisati u ranom stadijumu terapije da bi se utvrdilo da nije došlo do značajne promene protrombinskog vremena. Jednom kada se ustanovi stabilno protrombinsko vreme, treba ga pratiti u vremenskim intervalima koji su u skladu sa preporukama za pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanse. Isti postupak treba ponoviti u slučaju promene doze ili prekida terapije lekom Ezvastix. Terapija simvastatinom nije povezana sa krvarenjem ili promenama protrombinskog vremena kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

Ezetimib

U pretkliničkim ispitivanjima pokazano je da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu lekova. Nisu primećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lekova za koje je poznato da se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N- acetiltransferaze.

Antikoagulansi: U kliničkom ispitivanju koje je sprovedeno kod 12 zdravih odraslih muškaraca istovremena primena ezetimiba (u dozi od 10 mg jednom na dan) nije imala značajnog efekta na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vreme. Međutim, u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u prome bilo je prijava o povećanju vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) kod pacijenata na terapiji varfarinom ili fluindionom kojima je bio dodat ezetimib. Pri započinjanju terapije lekom Ezvastix kod pacijenata koji primaju varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, neophodno je na odgovarajući način pratiti vrednost INR (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Trudnoća

Ateroskleroza je hronični proces i po pravilu prekid lečenja hipolipemicima tokom trudnoće ne bi trebalo značajnije uticati na dugoročni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

Lek Ezvastix

Lek Ezvastix je kontraindikovan tokom trudnoće. Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni leka Ezvastix tokom trudnoće. Istraživanja kombinovane primene na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Simvastatin

Bezbednost primene simvastatina kod trudnica nije utvrđena. Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije o primeni simvastatina kod trudnica. Prijavljeni su retki slučajevi kongenitalnih anomalija nakon intrauterine izloženosti ploda inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Međutim, u prospektivnom praćenju približno 200 trudnoća izloženih simvastatinu ili drugom strukturno sličnom inhibitoru HMG-CoA reduktaze tokom prvog trimestra trudnoće, učestalost kongenitalnih anomalija bila je slična onoj zabeleženoj u opštoj populaciji. Ovaj broj praćenih trudnoća statistički je bio dovoljan da se isključi povećanje učestalosti kongenitalnih anomalija od 2,5 puta ili veću u odnosu na uobičajenu učestalost kongenitalnih anomalija u opštoj populaciji.

Premda nema dokaza da se učestalost kongenitalnih anomalija kod potomaka pacijentkinja koje su primale simvastatin ili neki drugi strukturno sličan inhibitor HMG-CoA reduktaze razlikuje od učestalosti uočene u opštoj populaciji, terapija majki simvastatinom tokom trudnoće može kod ploda smanjiti koncentraciju mevalonata koji je prekursor u biosintezi holesterola. Zbog navedenog, lek Ezvastix ne smeju uzimati žene

koje su trudne, planiraju trudnoću ili sumnjaju da su trudne. Terapija lekom Ezvastix se mora prekinuti tokom trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (videti odeljak 4.3).

Ezetimib

Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni ezetimiba tokom trudnoće. Dojenje

Lek Ezvastix je kontraindikovan tokom dojenja. Istraživanja na pacovima su pokazala da se ezetimib izlučuje u mleko ženki pacova. Nije poznato da li se aktivne supstance leka Ezvastix izlučuju u majčino mleko kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Simvastatin

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o efektima simvastatina na plodnost kod ljudi. Simvastatin nije imao uticaja na plodnost mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Ezetimib

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o efektima ezetimiba na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije imao uticaja na plodnost mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama, treba uzeti u obzir da su prijavljeni slučajevi vrtoglavice tokom primene ovog leka.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija (klinička ispitivanja)

Bezbednost primene fiksne kombinacije simvastatin/ezetimib (ili istovremene primene ezetimiba i simvastatina u dozama koje odgovaraju dozama fiksne kombinacije simvastatin/ezetimib) bila je ispitana u kliničkim studijama na približno 12000 pacijenata.

Sledeće neželjene reakcije su primećene u kliničkim ispitivanjima fiksne kombinacije simvastatin/ezetimib kod pacijenata na terapiji kombinacijom simvastatin/ezetimib (n=2404) i uz veću učestalost nego kod primene placeba (n=1340), kod pacijenata na terapiji kombinacijom simvastatin/ezetimib (n=9595) i uz veću incidenciju nego kada je bio primenjen samo statin (n=8,883) u kliničkim studijama primene ezetimiba ili simvastatina, i/ili prijavljenih iz postmarketinškog praćenja primene kombinacije simvastatin/ezetimib ili pojedinačno ezetimibom ili simvastatinom. Ove reakcije su prikazane u Tabeli 1 prema MedDRA klasifikacija sistema organa.

Neželjena dejstva su navedena prema sledećim kategorijama učestalosti:

Veoma često (≥ 1/10), Često (≥1/100 do <1/10), Povremeno (≥1/1000 do <1/100), Retko (≥1/10000 do

<1/1000), Veoma retko (<1/10000) uključujući izolovane slučajeve nepoznate učestalosti (ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Neželjena dejstva

*U kliničkom ispitivanju, miopatija se često javljala kod pacijenata koji su bili na terapiji simvastatinom u dozi od 80 mg/dan u poređenju sa pacijentima koji su primali dozu od 20 mg/dan (1,0% prema 0,02%, respektivno) (videti odeljke 4.4 i 4.5).

**Prijavljeni su veoma retki slučajevi imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM), autoimunske miopatije, tokom ili nakon terapije nekim statinima. IMNM se klinički karakteriše: perzistentnom proksimalnom slabošću mišića i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koja je prisutna i nakon prestanka terapije statinima, biopsija mišića koja pokazuje nekrotizirajuću miopatiju bez značajnog zapaljenja, poboljšanje nakon primene imunosupresivnih agenasa (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju koje je uključivalo decu i adolescente (uzrasta od 10 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (n=248), primećeno je povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥3 x GGN, uzastopno) kod 3% (4 pacijenta) pacijenata koji su bili na terapiji kombinacijom simvastatin/ezetimib i 2% (2 pacijenta) u grupi koja je primala monoterapiju simvastatinom. CPK je bio povećan (≥10 x GGN) kod 2% (2 pacijenta) u prvoj grupi i 0% u drugoj grupi. Nije prijavljen ni jedan slučaj miopatije.

Ovo ispitivanje nije bilo odgovarajuće za poređenje retkih neželjenih reakcija. Pacijenti sa koronarnom bolešću srca i AKS događajem u anamnezi

U ispitivanju IMPROVE-IT (videti odeljak 5.1), koje je uključivalo 18144 pacijenata koji su buli na terapiji ili kombinacijom simvastatin/ezetimib u dozi od 40/10 mg (n=9067, od kojih je kod 6% doza simvastatin/ezetimiba povećana na 80/10 mg) ili simvastatinom u dozi od 40 mg (n=9077, od kojih je kod 27% doza simvastatina bila povećana na 80 mg), bezbednosni profili bili su slični tokom medijan perioda praćenja od 6,0 godina. Stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 10,6% kod pacijenata koji su buli na terapiji kombinacijom simvastatin/ezetimib i 10,1% kod pacijenata koji su buli na terapiji simvastatinom. Incidenca miopatije bila je 0,2% za simvastatin/ezetimib i 0,1% za simvastatin, gde je miopatija bila definisana kao neobjašnjiva slabost ili bol u mišićima uz vrednost serumske CK ≥10 puta GGN ili CK ≥5 i <10 puta GGN u dva uzastopna merenja. Incidenca rabdomiolize iznosila je 0,1% za simvastatin/ezetimib i 0,2% za simvastatin, gde je rabdomioliza bila definisana kao neobjašnjiva slabost ili bol u mišićima uz vrednost serumske CK ≥10 puta GGN sa dokazanim oštećenjem funkcije bubrega, ≥5 puta GGN i <10 puta GGN u dva uzastopna merenja sa dokazanim oštećenjem funkcije bubrega ili CK ≥10000 i.j./L bez dokazanog oštećenja funkcije bubrega. Incidenca uzastopnih povećanja vrednosti transaminaza (≥3 x GGN) iznosila je 2,5% za simvastatin/ezetimib i 2,3% za simvastatin (videti odeljak 4.4). Neželjene reakcije povezane sa žučnom kesom bile su prijavljene kod 3,1% pacijenata koji su primali simvastatin/ezetimib prema 3,5% pacijenata koji su primali simvastatin. Incidenca hospitalizacija zbog holecistektomije iznosila je 1,5% u obe terapijske grupe. Kancer (definisan kao bilo koji novi malignitet) je bio dijagnostikovan tokom kliničkog ispitivanja kod 9,4% odnosno 9,5% pacijenata.

Pacijenti sa hroničnom bolešću bubrega

U SHARP studiji (engl. Study of Heart and Renal Protection) (videti odeljak 5.1), koje je uključilo više od 9000 pacijenata koji su buli na terapiji kombinacijom simvastatin/ezetimib u dozi od 20/10 mg na dan (n=4650) ili placebom (n=4620), bezbednosni profili bili su uporedivi tokom medijane perioda praćenja od 4,9 godina. U tom ispitivanju su bile zabeležene samo ozbiljne neželjene reakcije i prekidi lečenja zbog nekog neželjenog događaja. Stope prekida terapije zbog neželjenih događaja bile su uporedive (10,4% kod pacijenata koji su buli na terapiji kombinacijom simvastatin/ezetimib, 9,8% kod pacijenata na terapiji placebom). Incidenca pojave miopatije/rabdomiolize bila je 0,2% kod pacijenata koji su buli na terapiji kombinacijom simvastatin/ezetimib i 0,1% kod pacijenata koji su bili na terapiji placebom. Uzastopno povećane vrednosti transaminaza (>3X GGN) nastale su kod 0,7% pacijenata koji su buli na terapiji kombinacijom simvastatin/ezetimib u poređenju sa 0,6 % pacijenata koji su bili na terapiji placebom (videti odeljak 4.4). U tom ispitivanju nije bilo statistički značajnog povećanja incidence prethodno definisanih neželjenih događaja, uključujući kancer (9,4% za simvastatin/ezetimib, 9,5% za placebo), hepatitis, holecistektomiju ili komplikacije zbog kamena u žučnoj kesi ili pankreatitisa.

Vrednosti laboratorijskih testova

U ispitivanjima istovremene primene, učestalost klinički značajnog povećanja vrednosti serumskih transaminaza (ALT i/ili AST ≥3 x GGN, uzastopno) iznosila je 1,7% kod pacijenata koji su buli na terapiji kombinacijom simvastatin/ezetimib. Ova povećanja su uglavnom bila bez simptoma, nisu bila povezana sa holestazom, i vrednosti su se vratile na početne nakon prekida ili nakon nastavka lečenja (videti odeljak 4.4).

Klinički značajna povećanja vrednosti CK (≥10 x GGN) bila su primećena kod 0,2% pacijenata koji su primali simvastatin/ezetimib.

Postmarketinška iskustva nakon stavljanja leka u promet

Retko je bio prijavljen jasni sindrom preosetljivosti koji je uključivao neke od sledećih simptoma: angioedem, sindrom sličan lupusu, reumatsku polimijalgiju, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopeniju, eozinofiliju, ubrzanu sedimentaciju eritrocita, artritis i artralgiju, urtikariju, reakciju fotoosetljivosti, pireksiju, nalete crvenila praćene osećajem vrućine, dispneju i malaksalost.

Povećanja vrednosti HbA1c i koncentracija glukoze u serumu natašte prijavljena su pri primeni statina, uključujući simvastatin.

U postmarketinškom periodu nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su retki slučajevi kognitivnog oštećenje (npr. gubitak pamćenja, zaboravnost, amnezija, poremećaj pamćenja, stanje konfuzije) povezano sa primenom statina, uključujući simvastatin. Ove neželjene reakcije obično nisu bile ozbiljne i bile su reverzibilne nakon prekida primene statina, uz razlike u vremenu proteklom do pojave simptoma (1 dan do više godina) i vremenu proteklom do povlačenja simptoma (medijana od 3 nedelje).

Sledeće neželjene reakcije su bile prijavljene pri primenu nekih statina:

• poremećaji spavanja, uključujući noćne more
• poremećaj seksualne funkcije
• dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora rizika (koncentracija glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećani nivoi trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Kombinacija simvastatin/ezetimib

U slučaju predoziranja moraju se primeniti simptomatske i suportivne mere. U studijama akutne, oralne toksičnosti na miševima i pacovima, podnošljivost istovremene primene ezetimiba (1000 mg/kg) i simvastatina (1000 mg/kg) je bila dobra. Kod ovih životinja nisu primećeni klinički znaci toksičnosti. Procenjena oralna LD50 i za ezetimib i za simvastatin kod obe vrste bila je ≥1000 mg/kg.

Simvastatin

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja, a najveća primenjena doza bila je 3,6 g. Svi pacijenti su se oporavili bez posledica.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima na 15 zdravih ispitanika koji su primali ezetimib u dozi od 50 mg na dan u trajanju do 14 dana i kod 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom koji su primali ezetimib u dozi od 40 mg na dan u trajanju do 56 dana, uglavnom je bila dobra podnošljivost za ezetimib. Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja. Većina ih nije bila povezana sa neželjenim dejstvima. Prijavljena neželjena dejstva nisu bila ozbiljna. Kod životinja nije primećen toksičan efekat nakon jednokratne primene ezetimiba u dozi od 5000 mg/kg kod pacova i miševa, odnosno od 3000 mg/kg kod pasa.

Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG CoA reduktaze u kombinaciji sa lekovima koji smanjuju lipide u serumu

ATC šifra: C10BA02

Lek Ezvastix (simvastatin/ezetimib) je hipolipemik koji selektivno inhibira resorpciju holesterola i pripadajućih biljnih sterola u crevima, kao i endogenu sintezu holesterola.

Mehanizam dejstva

Simvastatin/ezetimib

Prisustvo holesterola u plazmi posledica je resorpcije u crevima i endogene sinteze. Lek Ezvastix sadrži simvastatin i ezetimib, dva hipolipemika sa komplementarnim mehanizmom dejstva. Lek Ezvastix smanjuje povećane nivoe ukupnog holesterola, LDL holesterola, apolipoproteina B, triglicerida (TG) i ne-HDL holesterola i povećava nivo HDL holesterola putem inhibicije resorpcije i sinteze holesterola.

Simvastatin

Nakon oralne primene, simvastatin (koji je u obliku inaktivnog laktona) se u jetri hidrolizuje u odgovarajući aktivni oblik beta-hidroksi kiseline, koja je potentni inhibitor HMG-CoA reduktaze (3-hidroksi-3- metilglutaril-koenzim A reduktaza). Ovaj enzim katalizira pretvaranje HMG-CoA u mevalonat, koji usporava biosintezu u ranoj fazi.

Dokazano je da simvastatin smanjuje normalni i povećani nivo LDL holesterola. LDL nastaje iz lipoproteina veoma male gustine (VLDL – od engl. very-low-density lipoprotein) i razgrađuje se dominantno putem LDL receptora koji imaju veliki afinitet za LDL. Mehanizam kojim simvastatin smanjuje nivo LDL može da

obuhvata kako smanjenje nivoa VLDL holesterola tako i indukciju LDL receptora, što dovodi do smanjenog stvaranja i pojačane razgradnje LDL holesterola. Tokom terapije simvastatinom takođe se značajno smanjuje nivo apolipoproteina B. Simvastatin, osim toga, umereno povećava nivo HDL holesterola i smanjuje nivo triglicerida u plazmi. Kao rezultat ovih promena smanjuje se odnos ukupnog holesterola prema HDL-C i odnos LDL i HDL holesterola.

Ezetimib

Ezetimib inhibira resorpciju holesterola u crevima. Ezetimib je lek za oralnu primenu a njegov mehanizam dejstva se razlikuje od mehanizma dejstva drugih grupa lekova koji smanjuju nivo holesterola (npr. statina, sekvestranata žučnih kiselina [smola], derivata fibrinske kiseline i biljnih stanola). Na molekularnom nivou ezetimib deluje na nosače sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji su odgovorni za preuzimanje holesterola i fitosterola iz creva.

Ezetimib se vezuje za resice tankoga creva i inhibira resorpciju holesterola, što dovodi do smanjenog prenosa holesterola iz creva u jetru. Statini smanjuju sintezu holesterola u jetri, tako da zajedno, različitim mehanizmima dejstva, dovode do komplementarnog smanjenja nivoa holesterola. U dvonedeljnom kliničkom ispitivanju na 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom, ezetimib je u poređenju sa placebom inhibirao resorpciju holesterola iz creva za 54%.

Sproveden je niz pretkliničkih istraživanja kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju resorpcije holesterola. Ezetimib je inhibirao resorpciju holesterola označenog radioaktivnim izotopom 14C, a da pritom nije uticao na resorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinil estradiola ili liposolubilnih vitamina A i D.

Klinička efikasnost i bezbednost

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, simvastatin/ezetimib je kod pacijenata sa hiperholesterolemijom doveo do značajnog smanjenja nivoa ukupnog holesterola, LDL holesterola, apolipoproteina B, triglicerida i ne-HDL holesterola, a povećao nivo HDL holesterola.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Dokazano je da simvastatin/ezetimib smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca i AKS događajem u anamnezi.

Ispitivanje „Poboljšano smanjenje ishoda: međunarodno ispitivanje efikasnosti leka Vytorin” (engl. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial, IMPROVE-IT) je multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje sa aktivnom kontrolom kod 18144 pacijenta uključenih unutar 10 dana od hospitalizacije zbog akutnog koronarnog sindroma (AKS, ili akutni infarkt miokarda [IM] ili nestabilna angina [NA]). Pacijenti su u vreme prisustva AKS imali LDL holesterol ≤125 mg/dL (≤3,2 mmol/L) ako nisu uzimali hipolipemičku terapiju ili ≤100 mg/dL (≤2,6 mmol/L) ako su uzimali hipolipemičku terapiju. Svi pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primili ili simvastatin/ezetimib u dozi od 40/10 mg (n=9067) ili simvastatin u dozi od 40 mg (n=9077) i praćeni su tokom medijane od 6,0 godina.

Pacijenti su imali prosečno 63,6 godina, 76% su bili muškarci, 84% su bili bele rase i 27% je imalo dijabetes melitus. Prosečna vrednost LDL holesterola u vreme događaja na osnovu kog je pacijent bio uključen u ispitivanje iznosila je 80 mg/dL (2,1 mmol/L za pacijente na hipolipemičkoj terapiji (n=6390) i 101 mg/dL (2,6 mmol/L) kod pacijenata koji prethodno nisu uzimali hipolipemičku terapiju (n=11594). Pre hospitalizacije zbog AKS događaja, na osnovu kog su bili uključeni u ispitivanje, 34% pacijenata je bilo na terapiji statinom. Nakon godinu dana, prosečn nivo LDL holesterola kod pacijenata koji su i dalje uzimali terapiju iznosila je 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) u grupi koja je primala simvastatin/ezetimib i 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) u grupi koja je primala monoterapiju simvastatinom. Vrednosti lipida dobijene su uglavnom za pacijente koji su ostali na ispitivanoj terapiji.

Primarni parametar praćenja je bio kompozitan i sastojao se od kardiovaskularne smrti, velikog koronarnog događaja (VKD, definisanog kao infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, dokumentovana nestabilna angina zbog koje je bila potrebna hospitalizacija ili bilo koji postupak koronarne revaskularizacije sproveden najmanje 30 dana nakon randomizovane raspodele lečenja) i moždanog udara bez smrtnog ishoda.

Ispitivanje je pokazalo da terapija simvastatin/ezetimibom pruža dodatnu korist u smanjenju primarnog kompozitnog parametra praćenja koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, velikog koronarnog događaja i moždanog udara bez smrtnog ishoda, u poređenju sa monoterapijom statinom (smanjenje relativnog rizika za 6,4%, p=0,016). Primarni parameter praćenja dogodio se kod 2572 od 9067 pacijenata (7-godišnja Kaplan- Meierova [KM] stopa od 32,72%) u grupi koja je primala simvastatin/ezetimib i 2742 od 9077 pacijenata (7- godišnja KM stopa od 34,67%) u grupi koja je primala samo simvastatin (videti sliku 1 i tabelu 2). U ovoj grupi visokog rizika ukupna smrtnost nije bila promenjena (videti tabelu 2).

Primećena je ukupna korist za sve moždane udare, međutim, u grupi lečenoj kombinacijom simvastatin/ezetimib u odnosu na monoterapiju simvastatinom, došlo je do malog povećanja hemoragijskog moždanog udara, koje nije bilo značajno (videti tabelu 2). Rizik od hemoragijskog moždanog udara kod istovremene primene ezetimiba i potentnijih statina nije procenjen u dugoročnim ispitivanjima.

Terapijski efekat kombinacije simvastatin/ezetimib generalno je bio u skladu sa ukupnim rezultatima u mnogim podgrupama, uključujući podgrupe po polu, uzrastu, rasi, dijabetes melitusu u anamnezi, početnim nivoima lipida, prethodnoj terapiji statinom, prethodnom moždanom udaru i hipertenziji.

Sika 1: Efekat simvastatin/ezetimiba na primarni kompozitni parametar praćenja koji uključuje kardiovaskularnu smrt, veliki koronarni događaj i moždani udar bez smrtnog ishoda

Tabela 2

Veliki kardiovaskularni događaji po terapijskim grupama kod svih randomizovanih pacijenata u ispitivanju IMPROVE-IT

a Kod 6% doza simvastatin/ezetimib bila je povećana na 80/10 mg.

b Kod 27% doza simvastatina bila je povećana na 80 mg.

c Kaplan-Meierova procena nakon 7 godina.

d Uključuje ishemijski moždani udar ili moždani udar neodređenog tipa.

Primarna hiperholesterolemija

U dvostruko slepom placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju u trajanju od 8 nedelja, 240 pacijenata sa hiperholesterolemijom koji su već primali simvastatin kao monoterapiju, a nisu ostvarili željeni nivo LDL holesterola prema Nacionalnom programu za edukaciju o holesterolu (engl. National Cholesterol Education Program, NCEP) (2,6 do 4,1 mmol/L [100 do 160 mg/dL], zavisno od početnih vrednosti) su randomizovani u grupu koja je primala 10 mg ezetimiba ili grupu koja je primala placebo kao dodatak postojećoj terapiji simvastatinom. Kod pacijenata na terapiji simvastatinom koji u početku ispitivanja nisu imali željeni nivo LDL holesterola (~80% ispitanika), željeni nivo LDL holesterol je postignut kod 76% pacijenata koji su dodatno primali ezetimib, što je značajno više od 21,5% ispitanika koji su dodatno primali placebo.

Smanjenje nivoa LDL holesterola kada su ezetimib ili placebo primenjeni istovremeno sa simvastatinom takođe se značajno razlikovalo (smanjenje od 27% kod primene ezetimiba odnosno 3% kod primene placeba). Uz to, ezetimib primenjen istovremeno sa simvastatinom značajno je smanjio nivo ukupnog holesterola, apolipoproteina B i triglicerida u poređenju sa placebom primenjenim istovremeno sa simvastatinom.

U multicentričnom, dvostruko slepom kliničkom ispitivanju u trajanju od 24 nedelje, 214 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, sa prosečnim vrednostima LDL holesterola od 2,4 mmol/L (93 mg/dL) koji su primali tiazolidindion (rosiglitazon ili pioglitazon) najmanje tri meseca, i simvastatin u dozi od 20 mg najmanje šest nedelja, randomizovani su u grupu koja je primala simvastatin u dozi od 40 mg ili u grupu koja je primala kombinaciju simvastatin/ezetimib dozi 20 mg/10 mg. Kombinacija simvastatin/ezetimib u dozi od 20 mg/10 mg bila je značajno efikasniji u daljem smanjenju nivoa LDL holesterola nego udvostručene doze simvastatina na 40 mg (-21% odnosno 0%), ukupnog holesterola (-14% odnosno -1%), apolipoproteina B (- 14% odnosno -2%) i ne-HDL holesterola (-20% odnosno -2%) s obzirom na smanjenja zabeležena pri primeni simvastatina u dozi od 20 mg. Rezultati za HDL holesterol i trigliceride nisu se značajno razlikovali između ove dve terapijske grupe. Izbor leka iz grupe tiazolidindiona nije uticao na ove rezultate.

U drugom multicentričnom, dvostruko slepom placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju, u trajanju od 12 nedelja, bila je ispitana efikasnost različitih jačina doza fiksne kombinacije simvastatin/ezetimib (od 10/10 mg do 80/10 mg na dan) i odgovarajućih doza simvastatina. Poređenjem pacijenata koji su primali sve doze fiksne kombinacije simvastatin/ezetimib i onih koji su primali sve doze simvastatina, fiksna kombinacija simvastatin/ezetimib je bila značajno efikasnija u smanjenju nivoa ukupnoga holesterola, LDL holesterola i triglicerida (vidi tabelu 3), kao i apolipoproteina B (-42% odnosno -29%, respektivno), ne-HDL holesterola (-49% odnosno -34%, respektivno) i C-reaktivnog proteina (-33% odnosno -9%, respektivno). Efekat fiksne kombinacije simvastatin/ezetimib na nivoe HDL holesterola bio je sličan efektu simvastatina. Dalja analiza je pokazala da je, u poređenju sa placebom, fiksna kombinacija simvastatin/ezetimib značajno povećala nivoe HDL holesterola.

Tabela 3

Odgovor na terapiju fiksnom kombinacijom simvastatin/ezetimib kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom

(prosečnia % promene u odnosu na početne vrednosti pre terapijeb)

a Za trigliceride, medijan % promene u odnosu na početne vrednosti.

b Početna vrednost – bez uzimanja hipolipemika.

c Sve doze leka Ezvastix zajedno (10/10-80/10) značajno su smanjile vrednost ukupnog holesterola, LDL holesterola i triglicerida u poređenju sa simvastatinom i značajno povećale vrednosti HDL holesterola u poređenju sa placebom.

U slično dizajniranom kliničkom ispitivanju rezultati za sve lipidne parametre bili su uopšteno konzistentni. Zbirna analiza podataka iz ova dva ispitivanja pokazala je sličan odgovor na terapiju simvastatin/ezetimibom u regulisanju nivoa lipida kod pacijenata čije su vrednosti triglicerida bile veće ili manje od 200 mg/dL.

U multicentričnom, dvostruko slepom, kontrolisanom kliničkom ispitivanju (ENHANCE), 720 pacijenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom bilo je randomizovano u grupu koja je primala ezetimib u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 80 mg (n=357) ili u grupu koja je primala simvastatin u dozi od 80 mg (n=363) tokom 2 godine. Primarni cilj ispitivanja bio je ispitati efekat kombinovane terapije simvastatin/ezetimibom na debljinu intime medije (IMT) karotidne arterije u odnosu na efekat monoterapije simvastatinom. Uticaj ovog zamenskog markera na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet još nije dokazan.

Primarni parametar praćenja bio je promena prosečne debljine intime medije izmerena B-mod ultrazvukom kod svih šest segmenata karotide i nije se značajno razlikovala (p=0,29) između dve terapijske grupe. Tokom 2 godine trajanja ispitivanja, sa terapijom ezetimibom u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 80 mg došlo je do povećanja debljine intime medije za 0,0111 mm, a uz primenu monoterapije simvastatinom u dozi od 80 mg došlo je do povećanja debljine intime medije za 0,0058 mm (prosečna debljina intime medije karotide na početku ispitivanja: 0,68 mm odnosno 0,69 mm).

Smanjenje nivoa LDL holesterola, ukupnog holesterola, apolipoproteina B i triglicerida bilo je značajno veće kod primene ezetimiba u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 80 mg nego kod primene simvastatina u dozi od 80 mg. Procenat povećanja nivoa HDL holesterola bio je sličan u obe terapijske grupe. Neželjene reakcije prijavljene pri primeni ezetimiba u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 80 mg bile su u skladu sa njegovim već poznatim bezbednosnim profilom.

Lek Ezvastix sadrži simvastatin. U dva velika, placebo kontrolisana, klinička ispitivanja, takozvanoj Skadinavskoj studiji preživljavanja (engl. Scandinavian Simvastatin Survival Study) (simvastatin u dozama od 20-40 mg, n=4444 ispitanika) i Studiji zaštite srca (engl. Heart Protection Study) (simvastatin u dozi od 40 mg, n=20536 ispitanika), procenjen je efekat terapije simvastatinom kod pacijenata sa velikim rizikom od koronarnih događaja zbog postojeće koronarne bolesti srca, dijabetesa, bolesti perifernih krvnih sudova, moždanog udara u anamnezi ili druge cerebrovaskularne bolesti. Dokazano je da simvastatin smanjuje: rizik od ukupne smrtnosti smanjujući rizik od koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom, rizik od infarkta

miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara, potrebu za postupcima koronarne i nekoronarne revaskularizacije.

Studija efikasnosti dodatnog smanjivanja nivoa holesterola i homocisteina (engl. Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine – SEARCH) je procenivala efekat terapije simvastatinom u dozi od 80 mg u odnosu na dozu od 20 mg (medijana perioda praćenja: 6,7 godina) na velike vaskularne događaje (MVE, definisani kao koronarnu bolest srca sa smrtnim ishodom (CHD), infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, postupak koronarne revaskularizacije, moždani udar sa smrtnim ishodom i bez smrtnog ishoda ili postupak revaskularizacije perifernih krvnih sudova) kod 12064 pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi. Nije bilo značajne razlike u incidenci velikih vaskularnih događaja između ove dve grupe, tj. one koja je primala simvastatin u dozi od 20 mg (n=1553, 25,7%) i one koja je primala simvastatin u dozi od 80 mg (n=1477, 24,5%), RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Apsolutna razlika u nivou LDL holesterola između dve grupe za vreme ispitivanja bila je 0,35 ± 0,01 mmol/L. Bezbednosni profili bili su slični u obe terapijske grupe, osim što je učestalost miopatije bila približno 1,0% kod pacijenata koji su primali simvastatin u dozi od 80 mg, u poređenju sa 0,02% kod pacijenata koji su primali simvastatin u dozi od 20 mg. Kod približno polovine ovih slučajeva miopatija je nastala tokom prve godine terapije. Učestalost miopatije tokom svake sledeće godine terapije iznosila je približno 0,1%.

Pedijatrijska populacija

U multicentričnom, dvostruko slepom, kontrolisanom ispitivanju, 142 dečaka (Tanner-ov stepen II i veći) i 106 devojčica nakon menarhe, uzrasta od 10 do 17 godina (prosečan uzrast: 14,2 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (HeFH) sa početnim nivoima LDL holesterola između 4,1 i 10,4 mmol/L randomizovano je u grupu koja je primala ezetimib u dozi od 10 mg istovremeno sa simvastatinom (u dozi od 10, 20 ili 40 mg) ili u grupu koja je primala samo simvastatin (u dozi od 10, 20 ili 40 mg) tokom 6 nedelja, potom ezetimib istovremeno sa 40 mg simvastatina ili 40 mg samo simvastatina tokom sledećih 27 nedelja i na kraju u otvorenom delu ispitivanja ezetimib istovremeno sa simvastatinom (u dozi od 10 mg, 20 mg ili 40 mg) tokom 20 nedelja.

U 6. nedelji, kod istovremene primene ezetimiba i simvastatina (sve doze) značajno su smanjeni nivoi ukupnog holesterola (38% prema 26%), LDL holesterola (49% prema 34%), apolipoproteina B (39% prema 27%) i ne-HDL holesterola (47% prema 33%) u poređenju sa primenom samo simvastatina (sve doze). Rezultati u te dve terapijske grupe bili su slični za trigliceride i HDL holesterol (-17% prema -12% odnosno

+7% prema +6%, respektivno). U 33. nedelji, rezultati su bili u skladu sa rezultatima u 6. nedelji i značajno veći broj pacijenata koji su primali ezetimib i 40 mg simvastatina (62%) je postiglo idealne ciljne vrednosti prema NCEP (engl. National Cholesterol Education Program) i AAP (engl. American Academy of Pediatrics) (<2,8 mmol/L[110 mg/dL]) za LDL holesterol u poređenju sa pacijentima koji su primali 40 mg simvastatina (25%). U 53. nedelji, na kraju otvorenog produžetka ispitivanja, efekti na lipidne parametre bili su održani.

Bezbednost i efikasnost istovremene primene ezetimiba i simvastatina u dozama većim od 40 mg na dan nisu ispitane u pedijatrijskoj populaciji, u uzrastu od 10 do 17 godina. Nije ispitana dugoročna efikasnost terapije ezetimibom kod pacijenata mlađih od 17 godina na smanjenje morbitideta i mortaliteta u odraslom životnom dobu.

Evropska agencija za lekove je ukinula obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja leka Ezvastix u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa hiperholesterolemijom (videti odeljak 4.2. za informacije o primeni kod pedijatrijske populacije).

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija (HoFH)

Sprovedeno je dvostruko slepo, randomizovano ispitivanje u trajanju od 12 nedelja koje je uključilo pacijente sa kliničkom i/ili genotipskom dijagnozom homozigotne familijarne hiperholesterolemije. Analizirani su podaci u podgrupi pacijenata (n=14) koji su pre početka ispitivanja primali simvastatin u dozi od 40 mg. Povećanje doze simvastatina sa 40 na 80 mg (n=5) dovelo je do smanjenja nivoa LDL holesterola od 13% u odnosu na početnu vrednost pri primeni simvastatina od 40 mg. Istovremena primena ezetimiba i simvastatina koja odgovara dozama fiksne kombinacije simvastatin/ezetimiba (40 mg/10 mg i 80 mg/10 mg, zbirni podaci, n=9) dovela je do smanjenja nivoa LDL holesterola od 23% u odnosu na početnu vrednost pri

primeni simvastatina od 40 mg. Kod pacijenata koji su istovremeno primali ezetimib i simvastatin u dozama koje odgovaraju leku Ezvastix (80 mg/10 mg, n=5) smanjenje nivoa LDL holesterola u odnosu na početnu vrednost pri primeni simvastatina od 40 mg iznosilo je 29%.

Prevencija velikih vaskularnih događaja kod hronične bolesti bubrega (HBB)

Ispitivanje zaštite srca i bubrega (engl. Study of Heart and Renal Protection, SHARP) bilo je multinacionalno, randomizirano, placebo kontrolisano, dvostruko slepo ispitivanje sprovedeno kod 9438 pacijenta sa hroničnom bolešću bubrega, od kojih je trećina na početku ispitivanja bila na dijalizi. Ukupno 4650 pacijenata je bilo svrstano u grupu koja je primala simvastatin/ezetimib 20/10, a 4620 u grupu koja je primala placebo, i praćeni su tokom medijane od 4,9 godina. Prosečan uzrast pacijenata iznosio je 62 godine, 63 % su bili muškarci, 72 % bele rase, 23 % imalo je dijabetes, a kod onih koji nisu bili na dijalizi, srednja vrednost procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) je bila 26,5 mL/min/1,73 m2. Nivo lipida nije bio među kriterijumima za uključivanje. Srednja vrednost LDL holesterola na početku bila je 108 mg/dL. Nakon godinu dana, uključujući pacijente koji više nisu uzimali ispitivani lek, nivo LDL holesterola bio je smanjen za 26 % u odnosu na placebo kod pacijenata koji su primali samo simvastatina u dozi od 20 mg i za 38 % kod pacijenata koji su bili na terapiji simvastatin/ezetimibom u dozi od 20/10 mg.

Primarno poređenje definisano protokolom ispitivanja SHARP bilo je analiza populacije predviđene za lečenje „velikih vaskularnih događaja” (MVE, definisani kao infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili srčana smrt, moždani udar ili bilo koji postupak revaskularizacije) samo kod onih pacijenata koji su prvobitno bili randomizovani u grupu koja je primala simvastatin/ezetimib (n=4193) odnosno placebo (n=4191). Sekundarne analize uključile su istu kombinaciju analiziranu za celu randomizovanu kohortu (na početku ispitivanja ili nakon 1 godine) u grupi koja je primala simvastatin/ezetimib (n=4650) ili grupi koja je primala placebo (n=4620), kao i komponente od kojih se sastojala ta kombinacija.

Analiza primarnog parametra praćenja pokazala je da je fiksna kombinacija simvastatin/ezetimib značajno smanjila rizik od velikih vaskularnih događaja (749 pacijenata sa događajima u grupi koja je primala placebo u odnosu na 639 u grupi koja je primala simvastatin/ezetimib) uz smanjenje relativnog rizika za 16 % (p=0,001).

Ipak, dizajn ovog ispitivanja nije omogućio procenu pojedinačnog doprinosa monokomponente ezetimib u efikasnosti da značajno smanji rizik od velikih vaskularnih događaja kod pacijenata sa HBB.

Pojedine komponente MVE kod svih randomizovanih pacijenata prikazane su u tabeli 3. Kombinacija simvastatin/ezetimib je značajno smanjila rizik od moždanog udara i bilo kakve revaskularizacije, ali nije bilo značajne brojčane razlike u korist kombinacije simvastatin/ezetimib za infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i srčanu smrt.

Tabela 3

Veliki vaskularni događaji prema terapijskim grupama kod svih randomizovanih pacijenata u ispitivanju SHARPa

a Analiza populacije predviđene za lečenje svih pacijenata u ispitivanju SHARP randomizovanih u grupu koja je primala simvastatin/ezetimib ili grupu koja je primala placebo, bilo na početku ispitivanja ili nakon 1 godine.

b VAD, definisan kao kombinacija infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, koronarne smrti, nehemoragijskog moždanog udara ili bilo koje revaskularizacije.

Apsolutno smanjenje nivoa LDL holesterola postignuto simvastatin/ezetimibom bilo je manje kod pacijenata sa manjim početnim nivoom LDL holesterola (<2,5 mmol/L) i pacijenata koji su na početku ispitivanja bili na dijalizi nego kod drugih pacijenata, a odgovarajuća smanjenja rizika u te dve grupe su bila slabija.

Aortna stenoza

Ispitivanje efekata simvastatina i ezetimiba u terapiji aortne stenoze (engl. The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis – SEAS) bilo je multicentričn, dvostruko slepo, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje sa medijanom praćenja od 4,4 godine, koje je uključilo 1873 pacijenata sa asimptomatskom aortnom stenozom (AS), koja je potvrđena vrednošću maksimalne brzine protoka kroz aortu u rasponu od 2,5 do 4,0 m/s, mereno dopler metodom. U ispitivanje su bili uključeni samo pacijenti za koje se smatralo da ne moraju da primaju terapiju statinima u svrhu smanjenja rizika od aterosklerotske kardiovaskularne bolesti. Pacijenti su bili randomizovani 1:1 u grupu koja je primala placebo ili grupu koja je primala ezetimib u dozi od 10 mg istovremeno sa simvastatinom od 40 mg na dan.

Primarni parametar praćenja se sastojao od velikih kardiovaskularnih događaja (engl. major cardiovascular events, MCE) a uključivali su kardiovaskularnu smrt, hiruršku intervenciju zamene aortne valvule (engl. aortic valve replacement, AVR), kongestivnu insuficijenciju srca (engl. congestive heart failure, CHF) kao posledicu progresije aortne stenoze, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, hiruršku intervenciju premošćavanja koronarne arterije graftom (engl. coronary artery bypass grafting, CABG), perkutanu koronarnu intervenciju (engl. percutaneous coronary intervention, PCI), hospitalizaciju zbog nestabilne angine i nehemoragijski moždani udar. Ključni sekundarni parametri praćenja su predstavljali kombinaciju podgrupa koje pripadaju kategorijama događaja primarnog parametra praćenja.

U poređenju sa placebom, simvastatin/ezetimib u dozi od 40/10 mg nije doveo do značajnog smanjenja rizika od velikih kardiovaskularnih događaja (MCE).

Primarni ishod bio je utvrđen kod 333 pacijenta (35,3%) u grupi koja je primala simvastatin/ezetimib i 355 pacijenata (38,2%) u grupi koja je primala placebo (hazard ratio u grupi koja je primala simvastatin/ezetimib, 0,96: 95% interval pouzdanosti, 0,83 do 1,12, p=0,59). Zamena aortne valvule sprovedena je kod 267 pacijenata (28,3%) u grupi koja je primala simvastatin/ezetimib i kod 278 pacijenata (29,9%) u grupi koja je primala placebo (hazard ratio, 1,00, 95% CI, 0,84 do 1,18, p=0,97). Manji broj pacijenata je imao ishemijski kardiovaskularni događaj u grupi koja je primala simvastatin/ezetimib (n=148) nego u grupi koja je primala placebo (n=187) (hazard ratio, 0,78; 95% CI, 0,63 do 0,97, p=0,02), uglavnom zbog manjeg broja pacijenata koji su podvrgnuti operaciji premošćavanja koronarne arterije graftom.

Kancer se češće javljao u grupi koja je primala simvastatin/ezetimib (105 prema 70, p=0,01). Klinički značaj ovog nalaza nije izvestan, jer se u većem ispitivanju SHARP ukupan broj pacijenata sa pojavom bilo koje vrste kancera (438 u grupi koja je primala simvastatin/ezetimib prema 439 pacijenata u grupi koja je primala placebo) nije razlikovao. Dodatno, u ispitivanju IMPROVE-IT ukupan broj pacijenata sa bilo kojim novim malignitetom (853 u grupi koja je primala simvastatin/ezetimib prema 863 pacijenta u grupi koja je primala simvastatin) nije se značajno razlikovao, pa se zaključak SEAS studije ne može potvrditi SHARP ili IMPROVE-IT studijom .

Nisu primećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije kod istovremene primene ezetimiba i simvastatina.

Resorpcija

Lek Ezvastix

Lek Ezvastix je bioekvivalentan istovremenoj primeni ezetimiba i simvastatina.

Simvastatin

Bioraspoloživost beta-hidroksi kiseline, aktivnog oblika simvastatina, u sistemskoj cirkulaciji nakon oralne primene leka manja je od 5% primenjene doze, što je u skladu sa snažnim uticajem prvog prolaska kroz jetru. Glavni metaboliti simvastatina prisutni u ljudskoj plazmi su beta-hidroksi kiselina i još četiri druga aktivna metabolita.

Primena simvastatina neposredno pre obroka (test obrok) nije uticala na koncentracije aktivnih i ukupnih inhibitora u plazmi u odnosu na vrednosti izmerene natašte.

Ezetimib

Nakon oralne primene, ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj meri konjuguje u farmakološki aktivni fenol glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja najveća koncentracija ezetimib-glukoronida u plazmi (Cmax) postiže se za 1 do 2 sata, a ezetimiba za 4 do 12 sati. Apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba nije moguće odrediti jer ovo jedinjenje gotovo uopšte nije rastvorljivo u vodenim rastvorima pogodnim za injektovanje.

Istovremena primena sa hranom (hrana sa velikim sadržajem masti ili nemasni obroci) nije uticala na bioraspoloživost ezetimiba nakon oralne primene tableta od 10 mg.

Distribucija

Simvastatin

I simvastatin i beta-hidroksilna kiselina se vezuju za proteine ljudske plazme (95%).

Farmakokinetika pojedinačnih i višestrukih doza simvastatina je pokazala da se lek ne nakuplja nakon višestrukog doziranja. U svim navedenim farmakokinetičkim ispitivanjima najveća koncentracija inhibitora u plazmi bila je zabeležena 1,3 do 2,4 sata nakon primene leka.

Ezetimib

Ezetimib se vezuje za proteine ljudske plazme 99,7%, a ezetimib-glukuronid 88% do 92%. Biotransformacija

Simvastatin

Simvastatin se kao inaktivni lakton hidrolizuje in vivo u odgovarajuću beta-hidroksi kiselinu koja je potentni inhibitor HMG-CoA reduktaze. Hidroliza se uglavnom odvija u jetri. Hidroliza je u ljudskoj plazmi veoma spora.

Simvastatin se kod ljudi dobro resorbuje i podložan je snažnom uticaju prvog prolaska kroz jetru. Prolaz kroz jetru zavisi od njene prokrvljenosti. Jetra je primarno mesto delovanja, nakon čega sledi izlučivanje metabolita u žuč. To je i razlog za malu raspoloživost aktivnoga oblika leka u krvotoku.

Poluvreme eliminacije beta-hidroksi kiseline nakon intravenske primene iznosi u proseku 1,9 sati.

Ezetimib

Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crevu i jetri konjugacijom sa glukuronidom (reakcija II faze), a zatim se izlučuje u žuč. Kod svih ispitivanih vrsta uočen je minimalan oksidativni metabolizam (reakcija I

faze). Ezetimib i ezetimib-glukuronid su najvažniji metaboliti leka nađeni u plazmi. Ezetimib čini približno 10-20%, a ezetimib-glukuronid 80-90% ukupnoga leka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid se sporo eliminišu iz plazme, a dokazana je i njihova značajna enterohepatička recirkulacija. Poluvreme eliminacije ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi za oba jedinjenja približno 22 sata.

Eliminacija

Simvastatin

Simvastatinska kiselina ulazi u hepatocite aktivnim prenosom preko transportera OATP1B1. Simvastatin je supstrat efluksnog prenosnika BCRP.

U okviru 96 sati od oralne primene simvastatina označenog radioaktivnim izotopom 14C kod ljudi približno 13% radioaktivnosti izlučuje se putem urina i približno 60% putem fecesa. Količina leka u fecesu obuhvata resorbovane metabolite izlučene putem žuči i neresorbovani lek. Nakon intravenske primene metabolita beta- hidroksi kiseline u proseku se samo 0,3% primenjene doze izluči u obliku inhibitora putem urina.

Ezetimib

Nakon oralne primene ezetimiba označenog radioaktivnim izotopom 14C (u dozi od 20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je približno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Naknadno je u periodu od 10 dana približno 78% radioaktivnosti pronađeno u fecesu, a oko 11% u urinu. Nakon 48 sati nivo radioaktivnosti u plazmi nije se mogao izmeriti.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Resorpcija i metabolizam ezetimiba kod dece i adolescenata (uzrasta od 10 do 18 godina) slični su onima kod odraslih. S obzirom na ukupan ezetimib, nisu uočene razlike u farmakokinetici između adolescenata i odraslih. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici leka kod dece mlađe od 10 godina. Kliničko iskustvo kod dece i adolescenata uključuje pacijente sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom ili sitosterolemijom (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su približno dva puta veće kod starijih pacijenata (urasta od ≥65 godina) nego kod mlađih pacijenata (uzrasta od 18 do 45 godina). Smanjenje nivoa LDL holesterola i bezbednosni profil ezetimiba podjednaki su kod mlađih i starijih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primene pojedinačne doze od 10 mg ezetimiba, srednja vrednost PIK ukupnog ezetimiba kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 ili 6) bila je približno 1,7 puta veća u odnosu na zdrave ispitanike. Prvog i poslednjega dana četrnaestodnevnog ispitivanja sa ponovljenim dozama ezetimiba (10 mg na dan) kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7-9) srednja vrednost PIK ukupnoga ezetimiba bila je približno četiri puta veća od onog kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Budući da nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor >9), kod tih pacijenata se ne preporučuje primena ezetimiba (videti odeljke 4.2. i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega Simvastatin

Nakon primene pojedinačne doze odgovarajućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) koncentracije ukupnih inhibitora u plazmi povećale su se približno dva puta u odnosu na zdrave ispitanike.

Ezetimib

Nakon primene pojedinačne doze ezetimiba od 10 mg kod pacijenata sa teškim oboljenjem bubrega (n=8, srednja vrednost klirensa kreatinina ≤ 30 mL/min), srednja vrednost PIK za ukupni ezetimib bila je približno 1,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike (n=9) (videti odeljak 4.2).

U ovoj studiji, jedan naknadno uključen pacijent (nakon transplantacije bubrega, a koji je primao više različitih lekova, uključujući i ciklosporin) imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu.

Pol

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su veće (približno 20%) kod žena nego kod muškaraca. Efekat na smanjenje nivoa LDL holesterola i bezbednosni profil ezetimiba podjednaki su za oba pola.

SLCO1B1 polimorfizam

Nosioci alela c.521T>C gena SLCO1B1 imaju smanjenu aktivnost OATP1B1. Srednja vrednost izloženosti (PIK) glavnom aktivnom metabolitu, simvastatinskoj kiselini je 120% kod heterozigotnih nosilaca (CT) alela C, a 221% kod homozigotnih (CC) nosilaca u odnosu na pacijente koji imaju najčešći genotip (TT). Učestalost alela C je 18% u evropskoj populaciji. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti simvastatinskoj kiselini, koja može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4).

Simvastatin/ezetimib

U ispitivanjima istovremene primene ezetimiba i simvastatina uočeni toksični efekti uglavnom su se odnosili na one karakteristično povezane sa primenom statina. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od onih zabeleženih kod primene statina u monoterapiji. Ovo se objašnjava farmakokinetičkim i/ili farmakodinamičkim interakcijama zbog istovremene primene. U kliničkim ispitivanjima nisu bile uočene ovakve interakcije. Kod pacova je uočena pojava miopatija samo nakon izloženosti dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijske doze za ljude (približno 20 puta veće od vrednosti PIK-a simvastatina i 1800 puta veće od vrednosti PIK-a aktivnih metabolita). Nije bilo pokazatelja da se toksični efekat simvastatina na mišiće menja zbog istovremene primene ezetimiba.

Kod pasa koji su istovremeno primili ezetimib i statine u malim dozama (≤1 puta od vrednosti PIK-a kod ljudi) bili su primećeni efekti na jetru. Uočeno je značajno povećanje vrednosti enzima jetre (ALT, AST) bez nekroze tkiva. Histopatološki nalazi jetre (hiperplazija žučnog kanala, nakupljanje pigmenta, infiltracija mononuklearnih ćelija i malih hepatocita) primećeni su kod pasa koji su istovremeno primali ezetimib i simvastatin. Ove promene nisu napredovale sa produženjem terapije u trajanju do 14 meseci. Nakon prestanka primene leka po pravilu je primećen oporavak jetre. Ova zapažanja bila su u skladu sa onima opisanim kod primene inhibitora HMG-CoA reduktaze ili su bila pripisana postignutim veoma malim nivoima holesterola kod pasa kod kojih su uočene promene.

Istovremena primena ezetimiba i simvastatina nije imala teratogene efekte kod pacova. Kod gravidnih ženki kunića uočeni su manji deformiteti skeleta ploda (srasli repni pršljenovi, smanjen broj repnih pršljenova).

U nizu ispitivanja in vivo i in vitro ezetimib, primenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa simvastatinom, nije pokazao genotoksični potencijal.

Simvastatin

Na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakodinamike, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti na životinjama, ne postoje drugi rizici za ljude osim onih koji očekivano proizilaze iz farmakološkog mehanizma dejstva. Nakon primene maksimalno podnošljive doze simvastatina kod pacova i kunića nije došlo do pojave malformacija fetusa i nije bilo uticaja na plodnost, reproduktivnu funkciju ili neonatalni razvoj.

Ezetimib

Istraživanja hronične toksičnosti ezetimiba na životinjama nisu utvrdila postojanje ciljnog organa za toksične efekte. Kod pasa koji su ezetimib primali četiri nedelje (u dozi od ≥ 0,03 mg/kg na dan) nivo holesterola u žuči iz žučne kese je povećan sa faktora 2,5 na 3,5. Međutim, jednogodišnje ispitivanje sa dozama ezetimiba

i do 300 mg/kg/dan, kod pasa nije pokazalo povećanu učestalost holelitijaze ili drugih efekata na jetru i žuč. Nije poznat značaj ovih podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje rizika od nastanka žučnih kamenaca povezanog sa primenom ezetimiba u terapijskim dozama.

Dugoročni testovi kancerogenosti ezetimiba bili su negativni.

Ezetimib nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova, niti se pokazao teratogenim kod pacova ili kunića, i nije uticao ni na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio krvno-placentarnu barijeru kod gravidnih ženki pacova i kunića koje su primale višestruke doze leka od 1000 mg/kg/dan.

Laktoza, monohidrat, Hipromeloza, Kroskarmeloza-natrijum, Celuloza, mikrokristalna, Askorbinska kiselina,

Limunska kiselina, bezvodna, Butilhidroksianizol, Propilgalat,

Magnezijum-stearat,

Smeša pigmenata PB-220001 Yellow:

• Laktoza, monohidrat
• Gvožđe oksid, žuti (E172)
• Gvožđe oksid, crveni (E172)
• Gvožđe oksid, crni (E172)

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Al blister u kome se nalazi 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Ezvastix sadrži aktivne supstance simvastatin i ezetimib. Lek Ezvastix se koristi za snižavanje nivoa ukupnog holesterola, „lošeg” holesterola (LDL holesterol) i masnih supstanci koje se zovu trigliceridi u krvi. Lek Ezvastix takođe povećava nivo „dobrog” holesterola (HDL holesterol).

Lek Ezvastix deluje na smanjenje nivo holesterola na dva načina. Aktivna supstanca ezetimib smanjuje resorpciju holesterola u Vašem digestivnom sistemu. Aktivna supstanca simvastatin pripada grupi lekova koji se nazivaju „statina” i inhibira proizvodnju holesterola koje Vaše telo stvara samo.

Holesterol je jedna od nekoliko masnih supstanci koje se nalaze u krvotoku. Vaš ukupni holesterol sastoji se uglavnom od LDL i HDL holesterola.

LDL holesterol se često naziva „lošim” holesterolom zato što može da se nakuplja u zidovima Vaših arterija i da formira plak. Nakupljeni plak na kraju može da dovede do suženja arterija. Suženje arterija može da uspori ili prekine protok krvi do vitalnih organa, kao što su srce i mozak. Takav prekid protoka krvi može da dovede do srčanog ili moždanog udara.

HDL holesterol se često naziva „dobrim” holesterolom, zato što pomaže u sprečavanju da se „loš“ holesterol nakuplja u arterijama i štiti od bolesti srca.

Trigliceridi su još jedan oblik masti u krvi koje mogu da povećaju rizik od nastanka bolesti srca.

Lek Ezvastix se koristi kod pacijenata koji ne mogu da regulišu nivo holesterola samo dijetom. Tokom uzimanja ovog leka neophodno je da nastavite sa dijetom za smanjenje nivoa holesterola (režim ishran koji doprinosi smanjenju nivoa holesterola).

Lek Ezvastix se koristi uporedo sa redukovanim načinom ishrane, koji smanjuje nivo holesterola, ukoliko imate:

• povećan nivo holesterola u krvi (primarna hiperholesterolemija [heterozigotna familijarna i nenasledna]) ili povećane nivoe masnoća u krvi (mešovita hiperlipidemija):
• koje nisu dobro kontrolisane samo statinom,
• za koje ste već koristili statin i ezetimib kao odvojene tablete.
• naslednu bolest (homozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju) koja povećava nivo holesterola u krvi. Za lečenje ove bolesti možda će Vam biti potrebni i neki drugi dodatni lekovi.
• bolest srca. Lek Ezvastix smanjuje rizik od srčanog udara, moždanog udara, hirurške intervencije za poboljšanje srčanog krvotoka ili hospitalizacije zbog bola u grudima.

Lek Ezvastix ne može da Vam pomogne u smanjenju telesne mase.

• ako ste alergični (preosetljivi) na simvastatin, ezetimib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ako trenutno imate neki problem sa jetrom,
• ako ste trudni ili dojite,
• ako uzimate lek (lekove) koji sadrže jednu ili više sledećih aktivnih supstanci:
• itrakonazol, ketokonazol, posakonazol ili vorikonazol (koriste se za lečenje gljivičnih infekcija),
• eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (koriste se za lečenje bakterijskih infekcija),
• inhibitore HIV proteaze kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (inhibitori HIV proteaze koriste se za lečenje HIV infekcije),
• boceprevir ili telaprevir (koriste se za lečenje infekcija virusom hepatitisa C),
• nefazodon (koriste se za lečenje depresije),
• kobicistat,
• gemfibrozil (koriste se za smanjenje nivoa holesterola),
• ciklosporin (lek koji se često koristi kod pacijenata sa transplantiranim organima),
• danazol (sintetski hormon koji se koristi za lečenje endometrioze, stanja kod kojeg sluzokoža materice raste izvan materice).
• ako uzimate ili ste u proteklih 7 dana uzeli lek koji se naziva fusidinska kiselina (lek koji se koristi za lečenje bakterijske infekcije) oralno ili primenjen putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i leka Ezvastix može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza).

Nemojte uzimati lek Ezvastix u dozi većoj od 40/10 mg na dan ako uzimate lomitapid (koristi se za lečenje ozbiljne i retke nasledne bolesti holesterola).

Ako niste sigurni da li se lek koji Vi uzimate nalazi na gore navedenoj listi, pitajte Vašeg lekara.

Upozorenja i mere opreza

Obavestite svog lekara ili farmaceuta pre nego što uzmete lek Ezvastix.

• o svim zdravstvenim stanjima koje imate, uključujući alergije,
• ukoliko konzumirate velike količine alkohola ili ste ikada imali neko oboljenje jetre. Lek Ezvastix možda nije odgovarajući lek za Vas,
• ukoliko je potrebno da se podvrgnete hirurškoj intervenciji. Možda će biti potrebno da privremeno prekinete uzimanje leka Ezvastix,
• ukoliko ste azijskog porekla, zato što je možda drugačija doza leka pogodna za Vas.

Pre nego što počnete sa uzimanjem leka Ezvastix, Vaš lekar će Vas uputiti da uradite laboratorijske analize krvi. Njih je potrebno uraditi i ako tokom uzimanja leka Ezvastix imate bilo koji od simptoma koji ukazuje na probleme sa jetrom. Ovi laboratorijski testovi se rade da bi se utvrdilo koliko je očuvana funkcija Vaše jetre.

Takođe, nakon početka uzimanja leka Ezvastix, Vaš lekar će može od Vas da zatraži da ponovo uradite pomenute testove krvi da bi se utvrdilo koliko dobro funkcioniše Vaša jetra.

Dok uzimate ovaj lek, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti, ako imate šećernu bolest ili imate rizik za razvoj šećerne bolesti.Verovatno ćete biti izloženi riziku za razvoj šećerne bolesti ukoliko imate velike vrednosti šećera i masti u krvi, ako imate prekomernu telesnu masu ili ako imate visok krvni pritisak.

Obavestite Vašeg lekara ako imate težak oblik bolesti pluća.

Istovremenu primenu leka Ezvastix i fibrata (određeni lekovi koji se koriste za smanjenje nivoa holesterola) treba izbegavati, jer istovremena primena leka Ezvastix i fibrata nije utvrđena.

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko osetite bol, osetljivost ili slabost u mišićima nepoznatog uzroka. Ovo se zahteva zbog toga što u retkim slučajevima problemi sa mišićima mogu biti ozbiljni, uključujući i razgradnju mišićnog tkiva koja može dovesti do oštećenja bubrega, a veoma retko su bili zabeleženi i smrtni ishodi.

Rizik od razgradnje mišićnog tkiva se povećava sa povećanjem doze leka Ezvastix, posebno pri uzimanju doze od 80/10 mg, a povećan rizik postoji i kod određenih pacijenata. Obavestite Vašeg lekara ako se nešto od sledećeg odnosi na Vas:

• imate problem sa bubrezima,
• imate problem sa štitastom žlezdom,
• imate 65 ili više godina,
• ženskog ste pola,
• imali ranije probleme sa mišićima tokom lečenja drugim lekovima za smanjenje nivoa holesterola koji se nazivaju „statini” (kao što su simvastatin, atorvastatin i rosuvastatin) ili fibrati (kao što su gemfibrozil i bezafibrat),
• Vi ili neko od članova Vaše uže porodice ima neki mišićni poremećaj.

Takođe obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako osećate slabost mišića koja je konstantna. Možda će biti potrebni dodatni testovi i lekovi kako bi se to dijagnostikovalo i lečilo ovo stanje.

Deca i adolescenti

Lek Ezvastix se ne preporučuje kod dece mlađe od 10 godina.

Drugi lekovi i lek Ezvastix

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove sa dole navedenim aktivnim supstancama. Uzimanje leka Ezvastix istovremeno sa bilo kojim od ovih lekova može povećati rizik od nastanka problema sa mišićima (neki od ovih lekova su već navedeni u prethodnom odeljku „Lek Ezvastix ne smete uzimati”):

• ako morate da uzimate oralno (uzeta na usta) fusidinsku kiselinu za lečenje bakterijske infekcije moraćete privremeno prekinuti primenu ovog leka. Vaš lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo započnete sa uzimanjem leka Ezvastix. Uzimanje leka Ezvastix sa fusidinskom kiselinom može u retkim slučajevima da dovede do slabosti, osetljivosti ili bola u mišićima (rabdomioliza). Videti odeljak 4. za više informacija o rabdomiolizi.
• ciklosporin (lek koji se često koristi kod pacijenata sa transplantiranim organima),
• danazol (sintetski hormon koji se koristi za lečenje endometrioze, stanja kod kojeg sluzokoža materice raste izvan materice),
• lekovi koji sadrže aktivne supstance kao što je itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol ili vorikonazol (koriste se za lečenje gljivičnih infekcija),
• fibrati koji sadrže aktivne supstance kao što su gemfibrozil i bezafibrat (koriste se za smanjenje nivoa holesterola),
• eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (koriste se za lečenje bakterijskih infekcija),
• inhibitori HIV proteaze kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (koriste se za lečenje HIV infekcije),
• antivirusni lekovi za lečenje hepatitisa C, kao što su boceprevir, telaprevir, elbasvir ili grazoprevir (koriste se za lečenje infekcija virusom hepatitisa C),
• nefazodon (koristi se za lečenje depresije),
• lekovi koji sadrže aktivnu supstancu kobicistat,
• amjodaron (koristi se za lečenje nepravilnih otkucaja srca),
• verapamil, diltiazem ili amlodipin (koriste se za lečenje visokog krvnog pritiska, bola u grudima povezanog s bolešću srca ili drugih oboljenja srca),
• lomitapid (koristi se za lečenje ozbiljnog i retkog naslednog poremećaja nivoa holesterola),
• daptomicin (lek koji se koristi za lečenje komplikovanih infekcija kože i kožnih struktura i bakteriemije). Moguće je da neželjena dejstva koja zahvataju mišiće mogu biti teža kada se ovaj lek koristi tokom lečenja simvastatinom (npr. lekom Ezvastix). Vaš lekar može odlučiti da prekinete da uzimate lek Ezvastix na neko vreme.
• velike doze (1 g ili više svaki dan) niacina ili nikotinske kiseline (koriste se za smanjenje nivoa holesterola),
• kolhicin (koristi se za lečenje gihta).

Kao i za prethodno navedene lekove, takođe obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Posebno je važno da obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate lekove koji sadrže bilo koji od sledećih aktivnih sastojaka:

• lekove s aktivnom supstancom koja sprečava zgrušavanje krvi kao što su varfarin, fluindion, fenprokumon ili acenokumarol (antikoagulansi),
• holestiramin (takođe se koristi za smanjenje nivoa holesterola), jer on utiče na dejstvo leka Ezvastix,
• fenofibrat (takođe se koristi za smanjenje nivoa holesterola),
• rifampicin (koristi se za lečenje tuberkuloze),
• tikagrelor (lekovi koji se koriste za sprečavanje zgrušavanja krvi (antitrombocitni lekovi)). Takođe, svakom lekaru koji Vam propisuje neki novi lek morate reći da uzimate lek Ezvastix.

Uzimanje leka Ezvastix sa hranom i pićima

Sok od grejpfruta sadrži jedan ili više sastojaka koji utiču na metabolizam nekih lekova, uključujući i lek Ezvastix. Potrebno je da izbegavate uzimanje soka od grejpfruta, jer on može povećati rizik za pojavu problema sa mišićima.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ne smete da uzimate lek Ezvastix ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Ako zatrudnite tokom lečenja lekom Ezvastix, odmah prekinite sa uzimanjem leka i obratite se Vašem lekaru.

Ne smete da uzimate lek Ezvastix ako dojite, zato što nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko. Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete bilo koji lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lek Ezvastix može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, treba uzeti u obzir da se kod nekih ljudi nakon uzimanja leka Ezvastix može javiti vrtoglavica.

Lek Ezvastix sadrži laktozu, monohidrat

Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite neke vrste šećera, obratite se svom lekaru pre nego što počnete sa primenom ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će utvrditi koja je doza najbolja za vas na osnovu terapije koju trenutno uzimate i na osnovu toga kakav je vaš lični status rizika.

Nemojte lomiti tabletu.

• Pre nego što započnete terapiju lekom Ezvastix, treba da budete na odgovarajućoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola (režim ishran koji doprinosi smanjenju nivoa holesterola).
• Trebalo bi da se pridržavate ove dijete za smanjenje nivoa holesterola (režim ishran koji doprinosi smanjenju nivoa holesterola) i tokom lečenja lekom Ezvastix.

Odrasli: Preporučena doza leka Ezvastix je 1 tableta jednom na dan, uzeta na usta (oralnim putem).

Primena kod dece i adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina): Preporučena doza leka Ezvastix je 1 tableta jednom na dan, uzeta na usta (oralnim putem) (ne sme se prekoračiti maksimalna doza od 40 mg/10 mg jednom na dan).

Leka Ezvastix u dozi od 80 mg/10 mg preporučuje se samo odraslim pacijentima sa veoma velikim nivoom holesterola i sa velikim rizikom za razvoj bolesti srca, koji nisu postigli ciljnu vrednost holesterola uzimajući manje doze leka.

Primena kombinacije simvastatin/ezetimib u dozi od 80/10 mg ne može se postići primenom leka Ezvastix. Za primenu leka u dozi od 80/10 mg, potrebno je koristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji je dostupan na tržištu u Republici Srbiji.

Lek Ezvastix uzimajte uveče. Možete ga uzimati sa hranom ili bez nje.

Ako Vam je Vaš lekar propisao da uzimate lek Ezvastix zajedno sa drugim lekom za smanjenje nivoa holesterola koji sadrži aktivnu supstancu holestiramin ili bilo koji drugi sekvestrant žučnih kiselina (grupe lekova koji vezuju žučne kiseline), lek Ezvastix treba uzimati najmanje 2 sata pre ili 4 sata nakon uzimanja sekvestranta žučnih kiselina.

Ako ste uzeli više leka Ezvastix nego što treba

Molimo Vas obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu, nastavite sa uobičajenim uzimanjem leka

Ezvastix prema utvrđenom redosledu doziranja narednog dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Ezvastix

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu, zato što Vam se nivo holesterola opet može povećati. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, lek Ezvastix može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek (videti odeljak 2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Ezvastix).

Prijavljena su sledeća česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• bolovi u mišićima,
• povećane vrednosti nekih laboratorijskih testova funkcije jetre (transaminaze) i/ili mišićne funkcije (kreatin kinaza).

Prijavljena su sledeća povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećane vrednosti nekih laboratorijskih testova funkcije jetre; povećane vrednosti mokraćne kiseline u krvi; produženo vreme zgrušavanja krvi; prisustvo proteina u mokraći; gubitak telesne mase,
• vrtoglavica; glavobolja; osećaj peckanja,
• bol u stomaku; poremećaj varenja; gasovi; mučnina; povraćanje; stomačna nadutost; proliv; suva usta; gorušica,
• osip na koži; svrab; koprivnjača,
• bol u zglobovima; bol, osetljivost, slabost ili grčevi u mišićima; bol u vratu; bol u rukama i nogama; bol u leđima,
• neuobičajeni zamor ili slabost; zamor; bol u grudima; oticanje, posebno šaka i stopala,
• poremećaj spavanja; problemi sa spavanjem.

Sledeća neželjena dejstva su takođe prijavljena kod pacijenata koji su uzimli fiksnu kombinaciju simvastatin/ezetimib ili lekove koji sadrže aktivne supstance simvastatin ili ezetimib:

• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija); smanjen broj krvnih ćelija, što može da izazove stvaranje modrica/krvarenje (trombocitopenija),
• utrnulost ili slabost ruku i nogu; slabo pamćenje, gubitak pamćenja, stanje konfuzije (zbunjenost),
• problemi sa disanjem uključujući uporan kašalj i/ili nedostatak daha ili povišena telesna temperatura,
• otežano pražnjenje creva,
• zapaljenje gušterače (pankreasa) često praćeno jakim bolovima u trbuhu,
• zapaljenje jetre sa sledećim simptomima: žuta prebojenost kože i beonjača; svrab, tamno prebojena mokraća ili svetla boja stolice, zamor ili slabost, gubitak apetita; slabost jetre; kamen u žuči ili zapaljenje žučne kese (koje može uzrokovati bol u trbuhu, mučninu, povraćanje),
• gubitak kose; izdignuti crveni osip, ponekad sa lezijama u obliku mete (multiformni eritem),
• zamućen i oštećen vid (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek),
• osip koji se može pojaviti na koži ili rane u ustima (lihenoidne reakcije na koži uzrokovane lekom ) (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),
• reakcije preosetljivosti uključujući sledeće: alergijske reakcije uključujući otok lica, usana, jezika i/ili grla, što može uzrokovati otežano disanje ili gutanje i zahteva hitno lečenje (angioedem), bol ili zapaljenje zglobova, zapaljenje krvnih sudova, neuobičajeno stvaranje modrica, burne reakcije na koži i otok, koprivnjača, povećana osetljivost kože na sunce, povišena telesna temperatura, naleti crvenila praćeni osećajem vrućine, nedostatak daha i subjektivni osećaj pacijenta da se ne oseća dobro, simptomi bolesti slične lupusu (uključujući osip, poremećaj u zglobovima i poremećaj belih krvnih ćelija). Veoma retko se može javiti ozbiljna alergijska reakcija (može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) koja uzrokuje otežano disanje ili vrtoglavicu i zahteva hitno lečenje (anafilaksa).
• bol, osetljivost, slabost ili grčevi u mišićima; razgradnja mišićnog tkiva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek); problemi sa tetivama, ponekad komplikovane rupturom tetive,
• ginekomastija (povećanje grudi kod muškaraca) (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),
• smanjen apetit,
• naleti vrućine; visok krvni pritisak,
• bol,
• poremećaj erektilne funkcije,
• depresija,
• poremećene vrednosti laboratorijskih testova funkcije jetre.

Dodatna moguća neželjena dejstva su prijavljena prilikom upotrebe u kombinaciji sa statinom:

• poremećaj spavanja, uključujući noćne more,
• poremećaji seksualne funkcije,
• šećerna bolest. Verovatnoća pojave šećerne bolesti je veća ako imate povećane vrednosti šećera i masti u krvi, prekomernu telesnu masu i visok krvni pritisak. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti dok uzimate ovaj lek,
• bol, osetljivost ili slabost mišića koja je konstantna i ne prestaje nakon prestanka primene leka Ezvastix (nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)).

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko osetite bol, osetljivost ili slabost u mišićima nepoznatog uzroka. Ovo se zahteva zbog toga što u retkim slučajevima problemi sa mišićima mogu biti ozbiljni, uključujući i razgradnju mišićnog tkiva koja može dovesti do oštećenja bubrega, a veoma retko su bili zabeleženi i smrtni ishodi.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Ezvastix posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

,,Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju

neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su simvastatin i ezetimib.

Ezvastix, 10 mg/10 mg, tablete: Jedna tableta sadrži 10 mg sivastatina i 10 mg ezetimiba. Ezvastix, 20 mg/10 mg, tablete: Jedna tableta sadrži 20 mg sivastatina i 10 mg ezetimiba. Ezvastix, 40 mg/10 mg, tablete: Jedna tableta sadrži 40 mg sivastatina i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; hipromeloza; kroskarmeloza-natrijum; celuloza, mikrokristalna; askorbinska kiselina; liminska kiselina, bezvodna; butilhidroksianizol; propilgalat; magnezijum-stearat; Smeša pigmenata PB-220001 Yellow: laktoza, monohidrat, gvožđe oksid, žuti (E172), gvožđe oksid, crveni (E172), gvožđe oksid, crni (E172)

Kako izgleda lek Ezvastix i sadržaj pakovanja

Tableta.

Ezvastix, 10 mg/10 mg, tablete: svetlo bež, prošarane, okrugle, bikonveksne tablete prečnika 6 mm, sa utisnutom oznakom „511” na jednoj strani.

Ezvastix, 20 mg/10 mg, tablete: svetlo bež, prošarane, okrugle, bikonveksne tablete prečnika 8 mm, sa utisnutom oznakom „512” na jednoj strani.

Ezvastix, 40 mg/10 mg, tablete: svetlo bež, prošarane, okrugle, bikonveksne tablete prečnika 10 mm, sa utisnutom oznakom „513” na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Al blister u kome se nalazi 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole :

ZENTIVA PHARMA D.O.O.

Milentija Popovića 5v, sprat 2, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

BALKANPHARMA-DUPNITSA AD,

3, Samokovsko Shosse Str, Dupnitsa , Bugarska Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Januar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Ezvastix, 10 mg/10 mg, tablete: 515-01-04478-19-001 od 31.01.2022.

Ezvastix, 20 mg/10 mg, tablete: 515-01-04479-19-001 od 31.01.2022.

Ezvastix, 40 mg/10 mg, tablete: 515-01-04480-19-001 od 31.01.2022.