Fabrazyme® 35mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Fabrazyme je indikovan za dugoročnu terapiju nadoknade enzima kod pacijenata kojima je potvrđena dijagnoza Fabrijeve bolesti (nedostatak α-galaktozidaze A).

Lek Fabrazyme je indikovan kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 8 godina i starijih.

Terapiju lekom Fabrazyme mora da nadgleda lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata obolelih od Fabrijeve bolesti ili nekog drugog naslednog metaboličkog oboljenja.

Doziranje

Preporučena doza leka Fabrazyme je 1mg/kg telesne mase, koja se primenjuje jednom u 2 nedelje putem intravenske infuzije.

Niži režimi doziranja korišćeni su u kliničkim studijama. U jednoj od tih studija, u kojoj su bili uključeni odrasli muški pacijenti, primećeno je da posle početne doze od 1 mg/kg date jednom u 2 nedelje tokom 6 meseci, doza od 0,3 mg/kg data jednom u 2 nedelje može da održava klirens GL-3 kod određenih tipova ćelija kod pojedinih pacijenata; međutim, nije ustanovljen dugoročni klinički značaj ovih nalaza (videti odeljak 5.1).

Početna brzina infuzije ne sme da bude veća od 0,25 mg/min (15 mg/sat), kako bi mogućnost pojave neželjenih reakcija koje su u vezi sa davanjem infuzije bila svedena na najmanju moguću meru. Nakon što se kod pacijenata uspostavi dobra podnošljivost, brzina infuzije se može postepeno povećavati prilikom primene narednih infuzija.

Primena infuzije leka Fabrazyme kod kuće može se razmatrati kod pacijenata koji dobro podnose svoju infuziju. Odluku o prebacivanju pacijenta na kućno lečenje treba doneti nakon procene i preporuke od strane lekara koji vodi terapiju. Pacijenti kod kojih dođe do ispoljavanja neželjenih dejstava leka tokom kućnog lečenja moraju odmah da prekinu primenu infuzije i da zatraže pomoć zdravstvenih radnika. Može biti potrebno da se sledeća infuzija primeni u kliničkim uslovima. Kada se infuzija primenjuje kod kuće, potrebno je da doza i brzina infuzije ostanu konstantne i ne smeju se menjati bez nadzora zdravstvenog radnika.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedene studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Starije osobe

Bezbednost i efikasnost leka Fabrazyme nije ustanovljena kod pacijenata starijih od 65 godina pa se trenutno ne može preporučiti režim doziranja kod ovih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost leka Fabrazyme nije utvrđena kod dece uzrasta do 7 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 5.1 i 5.2, ali nema preporuka za doziranje leka kod dece uzrasta od 5 do 7 godina. Nema dostupnih podataka za uzrast do 4 godine.

Nije neophodno prilagođavanje doze kod dece uzrasta od 8 do 16 godina. Način primene

Za instrukcije vezane za rekonstituciju i razblaživanje leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Po život opasna preosetljivost (anafilaktička reakcija) na aktivnu suspstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka, navedenih u odeljku 6.1.

Imunogenost

Pošto je agalzidaza beta (r-hαGAL) rekombinantni protein, očekuje se razvoj IgG antitela kod pacijenata sa malo preostale enzimske aktivnosti ili kod pacijenata koji je uopšte nemaju. Kod većine pacijenata razvila su se IgG antitela na r-hαGAL, obično u roku od 3 meseca od prve infuzije u kojoj je dat lek Fabrazyme. Vremenom se kod većine seropozitivnih pacijenata koji su učestvovali u kliničkim studijama pojavila ili tendencija smanjenja titra (na osnovu ≥ 4 puta manjeg titra merenog od najviše izmerene vrednosti do poslednjeg merenja) (40% pacijenata), ili tolerancija (kada nema detektovanih antitela na dva uzastopna testa radioimunoprecipitacije (RIP)) (14% pacijenata) ili stagnacija (35% pacijenata).

Reakcije povezane sa davanjem infuzije

Pacijenti sa antitelima na r-hαGAL imaju veći potencijal da iskuse reakcije koje su povezane sa davanjem infuzije, a koje su definisane kao bilo koji neželjeni događaj koji se desi na dan infuzije. Treba biti obazriv kod ovih pacijenata pri ponovnom davanju agalzidaze beta (videti odeljak 4.8).

Status antitela bi trebalo redovno pratiti.

U kliničkim studijama, šezdeset sedam procenata (67%) pacijenata doživelo je bar jednu reakciju koja je povezana sa davanjem infuzije (videti odeljak 4.8). Učestalost reakcija koje su povezane sa davanjem infuzije se vremenom smanjivala. Kod pacijenata koji su doživljavali blage do umerene reakcije koje su povezane sa infuzijom kada su lečeni agalzidazom beta tokom kliničkih studija, terapija je nastavljena

posle smanjenja brzine infuzije (~0.15 mg/min; 10 mg/sat) i/ili sa pred-terapijom antihistaminicima, paracetamolom, ibuprofenom i/ili kortikosteroidima.

Preosetljivost

Kao i kod bilo kog drugog proteinskog proizvoda koji se daje intravenski, moguće su reakcije preosetljivosti alergijskog tipa.

Kod malog broja pacijenata su se pojavile reakcije koje ukazuju na ranu preosetljivost (Tipa I). Ako se jave ozbiljne alergijske reakcije ili reakcije anafilaktičkog tipa, neophodno je razmotriti hitan prekid primene leka Fabrazyme i započeti odgovarajuću terapiju. Treba se pridržavati trenutno važećih medicinskih standarda za urgentne terapije. U jednoj kliničkoj studiji, lek Fabrazyme je sa pažljivim preispitivanjem ponovo primenjivan kod svih 6 pacijenata kod kojih je testovima utvrđeno prisustvo IgE antitela ili koji su imali pozitivan test kože na lek Fabrazyme. U ovoj studiji, inicijalna ponovna primena leka bila je u malim dozama i sa manjom brzinom infuzije (½ terapijske doze sa 1/25 od početne standardne preporučene brzine infuzije). Ukoliko pacijent podnosi infuziju doza se može povećati kako bi se postigla terapijska doza od 1 mg/kg, a brzina infuzije može se postepeno povećavati, onoliko koliko je pacijent podnosi.

Pacijenti sa oboljenjem bubrega u poodmakloj fazi

Dejstvo terapije lekom Fabrazyme na bubrege može biti ograničeno kod pacijenata sa oboljenjem bubrega u poodmakloj fazi.

Nisu obavljane studije interakcija niti studije metabolizma in vitro. Na osnovu metabolizma agalzidaze beta, nije verovatno da postoji mogućnost za citohromom P450 posredovanu lek-lek interakciju.

Lek Fabrazyme ne bi trebalo davati u kombinaciji sa hlorohinom, amjodaronom, benokvinom ili gentamicinom zbog teoretskog rizika inhibicije intracelularne aktivnosti α-galaktozidaze.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi agalzidaze beta kod trudnica.

Studije na životinjama nisu pokazale ni direktna niti indirektna štetna dejstva na razvoj embriona/fetusa (videti odeljak 5.3).

Lek Fabrazyme ne bi trebalo koristiti u trudnoći ukoliko to nije apsolutno neophodno. Dojenje

Agalzidaza beta se može izlučiti u majčino mleko. Budući da ne postoje podaci o dejstvima na novoronenčad koja su izložena agalzidazi beta putem majčinog mleka, preporučuje se prekid dojenja ukoliko se koristi lek Fabrazyme.

Plodnost

Nisu obavljane studije kojima bi se procenilo potencijalno dejstvo leka Fabrazyme na oštećenje plodnosti.

Lek Fabrazyme može imati slab uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama na dan primene leka, zbog moguće pojave nesvestice, pospanosti, vrtoglavice i sinkope (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Budući da je agalzidaza beta (r-hαGAL) rekombinantni protein, očekuje se razvoj IgG antitela kod pacijenata kod kojih je rezidualna enzimska aktivnost niska ili ne postoji. Kod pacijenata sa antitelima na r-hαGAL veća je verovatnoća pojave reakcija povezanih s infuzijom. Kod malog broja pacijenata prijavljene su reakcije koje upućuju na akutnu preosetljivost (tipa I) (videti odeljak 4.4).

Veoma česta neželjena dejstva uključivala su drhtavicu, pireksiju, osećaj hladnoće, mučninu, povraćanje, glavobolju i paresteziju. Kod šezdeset i sedam procenata (67%) pacijenata došlo je do pojave najmanje jedne reakcije povezane sa infuzijom. U postmarketinškom praćenju leka prijavljena je pojava anafilaktičke reakcija.

Tabelarni pregled neželjenih dejstava

Neželjene reakcije na lek, koje su zabeležene u kliničkim studijama, u kojima je lek Fabrazyme, primenjivan u dozi od 1 mg/kg na svake 2 nedelje kod ukupno 168 pacijenata (154 muškarca i 14 žena) kod kojih je lek primenjivan od najmanje jedne infuzije pa do maksimalnog broja infuzija koji se može primeniti za period od 5 godina, navedene su u donjoj tabeli prema klasi sistema organa i učestalosti (veoma česte ≥ 1/10; česte ≥ 1/100 do < 1/10 i povremene ≥ 1/1000 do < 1/100). Pojava neželjene reakcije na lek kod jednog pacijenta je definisana kao povremena, uzimajući u obzir relativno mali broj lečenih pacijenata. Neželjene reakcije na lek koje su prijavljene samo tokom postmarketinškog perioda su takođe navedene u tabeli ispod pod kategorijom “nepoznate učestalosti” (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka). Neželjene reakcije na lek su prema intenzitetu bile uglavnom blage do umerene:

Učestalost neželjenih dejstava koja su povezana sa terapijom lekom Fabrazyme

Za potrebe ove tabele, ≥1% se definiše kao učesalost događaja koji se javljaju kod 2 ili više pacijenata. Terminologija neželjenih dejstava je zasnovana na Medicinskom rečniku regulatornih aktivnosti (engl. Medical Dictionary for Regulatory Activities – MedDRA)

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reakcije povezane sa davanjem infuzije

Najčešće reakcije povezane sa davanjem infuzije bile su groznica i drhtavica. Ostali simptomi su bili: blaga ili umerena dispneja, hipoksija (smanjena saturacija kiseonikom), stezanje u grlu, tegobe u grudima, naleti crvenila lica, pruritus, urtikarija, edem lica, angioneurotski edem, rinitis, bronhospazam, tahipneja, zviždanje u grudima (vizing), hipertenzija, hipotenzija, tahikardija, lupanje srca, bol u stomaku, mučnina, povraćanje, bol u vezi sa infuzijom uključujući bol u ekstremitetima, mijalgija i glavobolja.

Reakcije koje su povezane sa davanjem infuzije su rešavane smanjenjem brzine infuzije i istovremenom primenom nesteroidnih aniinflamatornih lekova, antihistaminika i/ili kortikosteroida. Šezdeset sedam procenata (67%) pacijenata iskusilo je bar jednu reakciju koja je bila povezana sa davanjem infuzije.

Učestalost ovih reakcija vremenom se smanjivala. Većina ovih reakcija može se pripisati nastanku IgG antitela i/ili aktiviranju komplementa. Kod pojedinih pacijenata došlo je do pojave IgE antitela (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ograničeni podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja ukazuju o tome da se bezbednosni profil leka Fabrazyme kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta iznad 5-7 godina koji su dobijali 0,5 mg/kg svake dve nedelje ili 1,0 mg/kg svake 4 nedelje ne razlikuje od profila kod pacijenata starijih od 7 godina koji su dobijali 1,0 mg/kg svake dve nedelje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim studijama primenjivane su doze do 3mg/kg telesne mase.

Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji deluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma; Enzimi

ATC šifra: A16AB04 Fabrijeva bolest

Fabrijeva bolest je nasledna heterogena i multisistemska progresivna bolest koja pogađa i muškarce i žene. Karakteriše je nedostatak α-galaktozidaze. Smanjena ili nepostojeća aktivnost α-galaktozidaze za posledicu ima nagomilavanje GL-3 u lizozomima mnogih tipova ćelija, uključujući ćelije endotela i parenhima, što na kraju vodi ka kliničkim pogoršanjima zdravstvenog stanja opasnim po život usled bubrežnih, srčanih i cerebrovaskularnih komplikacija.

Mehanizam dejstva

Cilj enzimske supstitucione terapije je obnavljanje nivoa enzimske aktivnosti, koja bi bila dovoljna da se ukloni nagomilani supstrat u tkivima organa; time se sprečava, stabilizuje ili ublažava progresivno smanjenje funkcije ovih organa pre nego što dođe do ireverzibilnih oštećenja.

Posle intravenske infuzije, agalzidaza beta biva brzo uklonjena iz krvotoka tako što je preuzimaju ćelije vaskularnog endotela i parenhima u svoje lizozome, najverovatnije preko receptora za manozu-6 fosfat, manozu i azialoglikoprotein.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost leka Fabrazyme je procenjivana u dve pedijatrijske studije, u jednoj studiji koja je proučavala doze, u dve dvostruko slepe placebom kontrolisane studije i u jednoj produženoj otvorenoj studiji kod pacijenata muškog i ženskog pola.

U studiji utvrđivanja doza, procenjivana su dejstva sledećih doza: 0,3, 1 i 3 mg/kg jednom u 2 nedelje i 1 i 3 mg/kg jednom na svaka 2 dana. Primećeno je smanjenje nivoa GL-3 u bubrezima, srcu, koži i plazmi prilikom primene svih navedenih doza. Klirens GL-3 iz plazme je zavisio od date doze. Primećeno je da je klirens GL-3 iz plazme bio manje postojan pri dozi od 0,3 mg/kg. Dodatno, reakcije koje su povezane sa davanjem infuzije zavisile su od date doze.

U prvoj placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji, lek Fabrazyme bio je efikasan u uklanjanju GL-3 iz vaskularnog endotela bubrega nakon 20 nedelja terapije. Klirens GL-3 je postignut kod 69% (20/29) pacijenata lečenih lekom Fabrazyme, dok nije postignut ni kod jednog od pacijenata koji su primali placebo (p<0,001). Ovaj nalaz je dodatno potvrđen statistički značajnim smanjenjem ukupnih inkluzija GL-3 u bubrezima, srcu i koži, kao i smanjenjem inkluzija u pojedinačnim organima kod pacijenata na terapiji agalzidazom beta u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (p<0,001). Održiva dinamika klirensa GL-3 iz vaskularnog endotela bubrega prilikom terapije agalzidazom beta je dokazana u otvorenom produžetku ove studije. To je postignuto kod 47 od 49 pacijenata (96%) kod kojih su informacije bile dostupne u šestom mesecu terapije, odnosno kod 8 od 8 pacijenata (100%) kod kojih su informacije bile dostupne na kraju studije (do ukupno 5 godina terapije). Klirens GL-3 je takođe postignut kod nekoliko drugih tipova ćelija bubrega. Terapijom su nivoi GL-3 u plazmi brzo normalizovani i zadržani su u normali tokom perioda od 5 godina.

Bubrežna funkcija, procenjena brzinom gromerularne filtracije i koncentracijom kreatinina u serumu, te proteinurijom, ostala je stabilne kod većine pacijenata. Međutim, dejstvo terapije lekom Fabrazyme na funkciju bubrega bilo je ograničeno kod pojedinih pacijenata sa uznapredovalom bolešću bubrega.

Mada nije sprovedena nijedna specifična studija kojom bi bilo procenjeno dejstvo na neurološke znakove i simptome, rezultati takođe ukazuju na činjenicu da se može postići smanjenje bola i poboljšati kvalitet života kod pacijenata koji primaju enzimsku supstitucionu terapiju.

Sprovedena je još jedna dvostruko slepa placebom kontrolisana studija, u kojoj su učestvovala 82 pacijenta. Studija je sprovedena sa ciljem da se ustanovi da li bi lek Fabrazyme mogao da smanji stopu bubrežnih, srčanih ili cerebrovaskularnih oboljenja ili smrti. Stopa kliničkih manifestacija bila je značajno niža kod pacijenata koji su lečeni lekom Fabrazyme u odnosu na pacijente koji su primali placebo (smanjenje rizika = 53% u populaciji sa namerom lečenja: engl. intent-to-treat population (p=0,0577); smanjenje rizika = 61% populacije po protokolu (p=0,0341)). Ovaj rezultat je bio ujednačen za bubrežne, srčane i cerebrovaskularne kliničke manifestacije.

Rezultati ovih studija pokazali su da lečenje lekom Fabrazyme u dozi od 1 mg/kg, svake druge nedelje poboljšava ključne parametre kliničkih ishoda kod pacijenata koji boluju od Fabrijeve bolesti u ranoj i uznapredovaloj fazi. Pošto je ova bolest sporo napredujuća, rano otkrivanje i lečenje su od ključne važnosti za postizanje najboljih rezultata.

U dodatnu studiju bio je uključen 21 pacijent muškog pola, pri čemu je praćen klirens GL-3 iz tkiva bubrega i kože pri alternativniom režimimu doziranja. Nakon terapije od 1 mg/kg svake druge nedelje tokom perioda od 24 nedelje, režim doziranja od 0,3 mg/kg na svake 2 nedelje tokom 18 meseci omogućio je održavanje klirensa ćelijskog GL-3 iz kapilarnog endotela bubrega, iz drugih tipova ćelija bubrega i iz kože (iz kapilarnog endotela površinskog dela kože) kod većine pacijenata. Međutim, prilikom davanja nižih doza, IgG antitela mogu uticati na klirens GL-3 kod nekih pacijenata. S obzirom na ograničenja u dizajnu studije (mali broj pacijenata), ne može se doneti konačan zaključak u vezi sa režimom doziranja terapije održavanja, ali ovi nalazi nagoveštavaju da nakon inicijalne doze od 1 mg/kg na svake 2 nedelje, doza od 0,3 mg/kg na svake 2 nedelje može biti dovoljna da obezbedi održavanje klirensa GL-3 kod nekih pacijenata.

U postmarketinškom praćenju leka, zabeležena su iskustva u lečenju pacijenata kod kojih je početna doza bila 1 mg/kg na svake 2 nedelje, a nakon toga su duži vremenski period dobijali smanjenu dozu. Kod određenog broja pomenutih pacijenata, spontano je prijavljeno povećanje nekih od sledećih simptoma: bol, parestezija i dijareja, kao i kardiološke, bubrežne i manifestacije centralnog nervnog sistema. Ovi zabeleženi simptomi liče na prirodni tok Fabrijeve bolesti.

Pedijatrijska populacija

U jednoj otvorenoj pedijatrijskoj studiji, šesnaest pacijenata obolelih od Fabrijeve bolesti (uzrasta od 8 do 16 godina; 14 muškog, 2 ženskog pola) lečeno je u periodu od godinu dana dozom od 1 mg/kg svake dve nedelje. Klirens GL-3 iz vaskularnog endotela površinskog dela kože postignut je kod svih

pacijenata kod kojih je postojala akumulacija GL-3 na početku. Dva pacijenta ženskog pola su na početku terapije imala malo akumuliranog GL-3 ili ga uopšte nije bilo u vaskularnom endotelu površinskog dela kože, zbog čega se ovaj zaključak odnosi samo na pacijente muškog pola.

U dodatnoj otvorenoj pedijatrijskoj studiji u trajanju od 5 godina, 31 muški pacijent uzrasta od 5 do 18 godina randomizovan je pre pojave kliničkih simptoma koji su oduhvatali velike organe. Pacijenti su lečeni pomoću dva niža režima doziranja agalzidaze beta, 0,5 mg/kg svake dve nedelje ili 1 mg/kg svake četiri nedelje. Rezultati su bili slični između dve tretirane grupe. Rezultati GL-3 iz vaskularnog endotela površinskog dela kože smanjeni su na nulu ili održavani na nuli u svim vremenskim tačkama nakon početka lečenja kod 19/27 pacijenata koji su završili studiju bez povećanja doze. Rezultati biopsije bubrega na početku studije i posle 5 godina, dobijeni u podgrupi od 6 pacijenata, pokazali su smanjenje GL-3 u endotelu bubrežnih kapilara na nulu, ali pokazana je visoka varijabilnost u nivou GL-3 u

podocitima, sa redukcijom kod tri pacijenta. Deset pacijenata je dostiglo kriterijume, po protokolu, za povećanje doze, a kod dva pacijenta je doza povećana na preporučenu dozu od 1 mg/kg svake dve nedelje.

Posle intravenske primene agalzidaze beta kod odraslih u dozama od 0,3 mg, 1 mg i 3 mg/kg telesne mase, vrednosti površine ispod krive (PIK) povećale su se nesrezmerno u odnosu na date doze, usled smanjenja klirensa, što ukazujuje na saturaciju klirensa. Poluvreme eliminacije nije zavisilo od doze i kretalo se od 45 do 100 minuta.

Nakon intravenske primene agalzidaze beta kod odraslih uz vreme trajanja infuzije od oko 300 minuta i u dozi od 1 mg/kg telesne mase, jednom u dve nedelje, srednja vrednost Cmax u plazmi se kretala od 2.000 do 3.500 nanograma/mL, dok se vrednost PIKinf kretala od 370 do 780 mikrograma min/mL. Volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss) kretao se od 8,3 do 40,8 L, klirens plazme od 119 do 345 mL/min i srednje poluvreme eliminacije od 80 do 120 minuta.

Agalzidaza beta je protein i očekuje se da će biti metabolički razložen hidrolizom peptidnih veza. Zbog toga se ne očekuje da oštećenje funkcije jetre klinički značajno utiče na farmakokinetiku agalzidaze beta. Eliminacija agalzidaze beta putem bubrega se smatra sporednim putem eliminacije.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika leka Fabrazyme ispitivana je i u dve pedijatrijske studije. U jednoj od tih studija, 15 pedijatrijskih pacijenata sa dostupnim farmakokinetičkim podacima, uzrasta od 8,5 do 16 godina, telesne mase od 27,1 do 64,9 kg, dobijalo je 1 mg/kg jednom u dve nedelje. Telesna masa nije uticala na klirens agalzidaze beta u ovoj populaciji. Početna vrednost klirensa (CL) bila je 77 mL/min sa Vss od 2,6 L; poluvreme eliminacije bilo je 55 min. Posle serokonverzije IgG, CL se smanjio na 35 mL/min, Vss se povećao na 5,4 L i poluvreme eliminacije se povećalo na 240 min. Prema vrednostima za PIK i Cmax, neto efekat ovih promena nakon serokonverzije, bio je povećanje izloženosti 2 do 3 puta. Nisu zabeleženi neočekivani problemi u vezi sa bezbednosnim profilom leka kod pacijenata kod kojih je došlo do povećanja ekspozicije nakon serokonverzije.

U drugoj studiji sa 30 pedijatrijskih pacijenata sa dostupnim farmakokinetičkim podacima, uzrasta od 5 do 18 godina, lečenih pomoću dva niža režima doziranja od 0,5 mg/kg svake dve nedelje, odnosno 1 mg/kg svake četiri nedelje, srednji CL je bio, redom, 4,6 i 2,3 mL/min/kg, srednji Vss bio je 0,27 i 0,22 L/kg i srednje poluvreme eliminacije bilo je 88 i 107 minuta. Nakon IgG serokonverzije, nije bilo očiglednih promena u CL (+24% i +6%, redom), dok je Vss bio 1,8 odnosno 2,2 puta viši, sa neto efektom malog pada u Cmax vrednostima (do - 34% i -11%) i bez razlike u PIK vrednostima (-19% i -6%).

Pretklinički podaci, bazirani na studijama bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza i toksičnosti po embrion/fetus, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. Studije u vezi sa ostalim fazama razvoja nisu sprovedene. Ne očekuje se da lek ima genotoksični i karcinogeni potencijal.

Manitol;

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; Dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat. Azot

S obzirom na to da ne postoje studije o kompatibilnosti, lek Fabrazyme se ne sme mešati sa drugim lekovima u istoj infuziji.

3 godine.

Rekonstituisani i razblaženi rastvor

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba iskoristiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, čuvanje tokom upotrebe i uslovi pod kojima se lek čuva pre upotrebe predstavljaju odgovornost korisnika.

Rekonstituisani rastvor se ne sme čuvati i trebalo bi ga odmah razblažiti; samo razblaženi rastvor se može čuvati do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C)

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja leka videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka Fabrazyme, jačine 35 mg je providna staklena (staklo Tip I) bočica od 20 mL. Zatvarač se sastoji od silikonizovanog butil čepa i aluminijumske kapice sa lako skidajućim plastičnim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju se mora rekonstituisati vodom za injekcije, razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za intravensku upotrebu i onda dati u intravenskoj infuziji. Koristiti aseptičnu tehniku

Odrediti broj bočica koje je potrebno rekonstituisati, na osnovu individualne mase pacijenta i izvaditi bočice iz frižidera kako bi se zagrejale do sobne temperature (za oko 30 minuta). Svaka bočica leka Fabrazyme je namenjena za jednokratnu upotrebu.

Rekonstituisanje

Rekonstituisati svaku bočicu leka Fabrazyme jačine 35 mg sa 7,2 mL vode za injekcije. Izbegavati naglo sipanje vode za injekcije na prašak i izbegavati stvaranje pene u rastvoru. To se može učiniti tako što se voda za injekcije sipa polako, kap po kap, na unutrašnji zid bočice, a ne direktno na liofilizovani prašak. Svaku bočicu blago zakotrljati i nagnuti. Ne okretati, ne vrteti i ne mućkati bočicu.

Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, a sadrži 5 mg agalzidaze beta po mililitru rastvora. pH rekonstituisanog rastvora je oko 7,0. Pre daljeg razblaživanja, vizuelno pregledati rekonstituisani rastvor u svakoj bočici kako bi se isključilo prisustvo čestica i promena boje. Ne koristiti rastvor ako su primećene strane čestice ili ako je rastvor promenio boju.

Preporuka je da se posle rekonstitucije sadržaj bočice odmah razblaži kako bi se stvaranje čestica proteina usled stajanja svelo na najmanju moguću meru.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

Razblaživanje

Pre dodavanja doze rekonstituisanog rastvora leka Fabrazyme koja je potrebna za određenog pacijenta, preporučuje se da se prethodno ukloni odgovarajuća zapremina 0,9% rastvora natrijum hlorida za intravensku upotrebu iz boce za infuziju.

Ukloniti vazduh iz boce za infuziju kako bi mešanje vazduha i tečnosti bilo svedeno na najmanju moguću meru.

Polako izvući 7,0 mL rekonstituisanog rastvora (što odgovara 35 mg agalzidaze beta) iz svake bočice do ukupne količine potrebne za dozu za pacijenta. Ne koristiti igle sa filterom i izbegavati stvaranje pene.

Zatim polako ubrzigajte rekonstituisani rastvor direktno u 0,9% rastvor natrijum-hlorida za intravensku upotrebu (ne u prostor gde je eventualno preostali vazduh) do konačne koncentracije koja treba da bude između 0,05 mg/mL i 0,7 mg/mL. Odrediti ukupnu zapreminu 0,9% rastvora natrijum-hlorida (između 50 i 500 mL) na osnovu individualne doze. Za doze manje od 35 mg upotrebiti najmanje 50 mL, za doze od 35 do 70 mg upotrebiti najmanje 100 mL, za doze od 70 do 100 mg upotrebiti najmanje 250 mL, a za doze veće od 100 mg upotrebiti isključivo 500 mL. Blago okrenuti i lagano pritisnuti kesu za infuziju kako biste izmešali razblaženi rastvor. Ne sme se mućkati niti naglo pomerati kesa za infuziju.

Davanje leka

Preporučuje se da se razblaženi rastvor daje kroz in-line filter sa malim afinitetom za vezivanje proteina, sa porama veličine 0,2 mikrometra, sa ciljem da se uklone čestice proteina, a da ne dođe do gubitka aktivnosti agalzidaze beta. Početna brzina infuzije ne bi trebalo da bude veća od 0,25 mg/min (15 mg/sat), kako bi se eventualna pojava reakcija koje su povezane sa davanjem infuzije svela na najmanju moguću meru. Pošto se ustanovi da pacijent dobro podnosi infuziju, brzina infuzije se može postepeno povećavati pri davanju narednih infuzija.

Lek Fabrazyme sadrži aktivnu supstancu agalzidaza beta koja se koristi kao terapija zamene enzima kod Fabrijeve bolesti, gde nema aktivnosti enzima α-galaktozidaze ili je nivo aktivnosti niži od uobičajenog. Ako patite od Fabrijeve bolesti, masna supstanca, zvana globotrijaosilceramid (GL-3), se ne eliminiše iz ćelija organizma i počinje da se nagomilava u zidovima krvnih sudova organa.

Indikacija za upotrebu leka Fabrazyme je dugoročna terapija zamene enzima kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom Fabrijeve bolesti.

Lek Fabrazyme je indikovan kod odraslih, dece uzrasta od 8 godina, adolescenata i starijih.

– Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na agalzidazu beta ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka (navedenih u delu 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Fabrazyme.

Ako ste na terapiji lekom Fabrazyme mogu se pojaviti reakcije koje su u vezi sa davanjem infuzije. Reakcije koje su u vezi sa davanjem infuzije predstavljaju bilo koje neželjene reakcije koje se ispolje tokom davanja infuzije ili do kraja onog dana kada ste primili infuziju (videti odeljak 4). U slučaju da iskusite navedene reakcije morate odmah da obavestite Vašeg lekara. Možda će biti potrebno da Vam se da dodatni lek kako bi se predupredile ove reakcije.

Deca i adolescenti

Nisu sprovedene kliničke studije kod dece uzrasta od 0 do 4 godine. Rizici i koristi upotrebe leka Fabrazyme kod dece uzrasta od 5 do 7 godina nisu utvrđeni, pa se zbog toga ne mogu preporučiti doze za ovaj uzrast.

Drugi lekovi i Fabrazyme

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko koristite bilo koji lek koji sadrži hlorohin, amjodaron, benokvin ili gentamicin. Postoji teoretski rizik da on smanjenje aktivnosti agalzidaze beta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upotreba leka Fabrazyme tokom trudnoće se ne preporučuje. Ne postoji iskustvo u vezi sa korišćenjem leka Fabrazyme kod trudnica. Lek Fabrazyme se može naći u majčinom mleku. Korišćenje leka Fabrazyme se ne preporučuje tokom dojenja. Nisu sprovedene studije kojima bi se procenilo dejstvo leka Fabrazyme na plodnost.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte upravljati motornim vozilima niti rukovati mašinama ukoliko osetite omaglicu, pospanost, vrtoglavicu ili nesvesticu tokom ili ubrzo nakon primene leka Fabrazyme (videti odeljak 4). Prvo porazgovarajte sa Vašim lekarom.

Lek Fabrazyme se daje intravenskom infuzijom kap po kap direktno u venu. Dostupan je u obliku praška koji treba pre upotrebe rastvoriti u sterilnoj vodi (videti informacije za zdravstvene radnike na kraju ovog uputstva).

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Fabrazyme se upotrebljava isključivo pod nadzorom lekara specijaliste koji ima iskustva i znanje u lečenju Fabrijeve bolesti. Vaš lekar Vas može posavetovati da se lečite kod kuće, pod uslovom da ispunjavate određene kriterijume. Obratite se Vašem lekaru ukoliko želite da se lečite kod kuće.

Preporučena doza leka Fabrazyme za odrasle je 1 mg/kg telesne mase, jednom na svake 2 nedelje. Nije potrebno podešavati doze kod pacijenata koji imaju oboljenje bubrega.

Primena kod dece i adolescenata

Preporučena doza leka Fabrazyme za decu od 8 do 16 godina je 1 mg/kg telesne mase, jednom na svake 2 nedelje. Nije potrebno podešavati doze kod pacijenata koji imaju oboljenje bubrega.

Ako ste primili više leka Fabrazyme nego što treba Pokazalo se da su doze do 3 mg/kg telesne mase bezbedne. Ako ste zaboravili da primite lek Fabrazyme

Obavestite Vašeg lekara u slučaju da ste propustili da primite infuziju leka Fabrazyme. Ukoliko imate bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom ovog leka pitajte svog lekara.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

U kliničkim studijama, neželjena dejstva su uglavnom zabeležena za vreme ili malo posle primene leka ("reakcije povezane sa infuzijom"). Teške, po život opasne alergijske reakcije ("anafilaktoidne reakcije") su prijavljene kod nekoliko pacijenata. U slučaju da iskusite bilo koje ozbiljno neželjeno dejstvo, odmah obavestite Vašeg lekara o tome.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju drhtavicu, groznicu, osećaj hladnoće, mučninu, povraćanje, glavobolju i pojačan osećaj dodira (žmarci i trnjenje). Vaš lekar će odlučiti da li da smanji brzinu davanja infuzije ili da vam da dodatne lekove kako bi sprečio pojavu ovakvih reakcija.

Lista ostalih neželjenih dejstava:

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol u grudima
• otežano disanje
• bledilo
• svrab
• pojačano lučenje suza
• zamor
• zujanje u ušima
• zapušen nos
• proliv
• crvenilo
• bol u mišićima
• povećan krvni pritisak
• iznenadno oticanje lica ili grla
• otoci u udovima
• vrtoglavica
• tegobe u želucu
• grčevi mišića
• pospanost
• pojačani rad srca
• bol u stomaku
• bol u leđima
• osip
• usporen rad srca
• mrzovolja
• kašalj
• stomačne tegobe
• oticanje u licu
• bol u zglobovima
• snižen krvni pritisak
• tegobe u grudima
• otoci u licu
• pogoršano, otežano disanje
• zategnutost mišića
• slabost
• crvenilo praćeno osećajem vrućine
• bol
• stezanje u grlu
• vrtoglavica
• palpitacije
• smanjen osećaj bola
• osećaj pečenja
• zviždanje u grudima
• koprivnjača
• bol u udovima
• zapaljenje sluzokože nosa ili ždrela
• talasi vrućine
• osećanje vrućine

·povišena telesna temperatura

• smanjenje osećaja u ustima
• mišično-skeletna ukočenost

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• ​

drhtavica

·crvenilo očiju

·bol u ušima

·bol u grlu

·ubrzano disanje

·osip sa svrabom

·osećaj vrućine i hladnoće

·otežano gutanje

·bol na mestu uboda radi davanja infuzije

• reakcije na mestu uboda
• svrab očiju
• oticanje ušiju
• bronhospazam
• curenje nosa
• gorušica
• nelagodni osećaj na koži
• mišićno-skeletni bol
• zapaljenje sinusa
• bolest nalik na grip
• nelagodnost
• usporen rad srca zbog poremećene sprovodljivosti
• pojačan osećaj bola

·kongestija gornjih disajnih puteva

·crveni osip

·(šareno-modra) diskoloracija (promena boje) kože

• hladni udovi
• zgrušavanje krvi na mestu uboda

·diskoloracija (promena boje) kože

·otoci

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): niže vrednosti kiseonika u krvi

ozbiljna zapaljenja krvnih sudova

Kod nekih pacijenata kod kojih je terapija započeta u preporučenim dozama pa su im kasnije doze snižene za duži vremenski period, češće su prijavljivani pojedini simptomi Fabrijeve bolesti.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Fabrazyme posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja neotvorene bočice

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Uslovi čuvanja rekonstituisanog i razblaženog leka

Rekonstituisani rastvor se ne sme čuvati i treba ga odmah pravilno razblažiti. Razblaženi rastvor se može čuvati do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je agalzidaza beta. Jedna bočica sadrži 35 mg agalzidaze beta.
• Pomoćne supstance su manitol; natrijum-dihidrogen fosfat, monohidrat; dinatrijum- hidrogenfosfat, heptahidrat; azot.

Kako izgleda lek Fabrazyme i sadržaj pakovanja

Lek Fabrazyme je beli do skoro beli prašak. Posle rekonstitucije je bistra, bezbojna tečnost bez prisutnih stranih čestica. Rekonstituisani rastvor mora dalje da se razblažuje.

Unutrašnje pakovanje leka Fabrazyme, jačine 35 mg je providna staklena (staklo Tip I) bočica od 20 mL. Zatvarač se sastoji od silikonizovanog butil čepa i aluminijumske kapice sa lako skidajućim plastičnim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

SANOFI-AVENTIS D.O.O. BEOGRAD,

Španskih boraca 3/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

GENZYME LIMITED, 37 Hollands Road, Haverhill, Velika Britanija

GENZYME IRELAND LIMITED, IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole: 515-01-03173-19-001 od 11.06.2020.

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Uputstvo za upotrebu - rekonstitucija, razblaživanje i primena

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju mora da se rekonstituiše sa vodom za injekcije, razblaži sa 0,9%

rastvorom natrijum hlorida za intravensku primenu i zatim primeni intravenskom infuzijom.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika. Rekonstituisani rastvor ne može da se čuva i mora odmah da se razblaži; samo razblaženi rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

Primenite aseptični postupak

• Na osnovu telesne mase svakog pacijenta pojedinačno odredite broj bočica koje treba rekonstituisati i izvadite ih iz frižidera da se ugreju na sobnu temperaturu (otprilike 30 minuta). Jedna bočica leka

Fabrazyme namenjena je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Rekonstitucija

• Jednu bočicu leka Fabrazyme od 35 mg rekonstituišite sa 7,2 mL vode za injekcije. Izbegavajte naglo izlivanje vode za injekcije na prašak i izbegavajte stvaranje pene. To se postiže laganim ulivanjem vode za injekcije kap po kap niz unutrašnju stranu bočice, a ne direktno na liofilizirani kolač. Bočicu lagano njišite i nagnite. Bočicu nemojte okretati, vrteti ni tresti.
• Rekonstituisani rastvor je bistar, bezbojan rastvor koji sadrži 5 mg agalzidaze beta po mL. pH vrednost rekonstituisanog rastvora je otprilike 7,0. Pre daljeg razblaživanja vizuelno pregledajte rekonstituisani rastvor u svakoj bočici, da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ne smete upotrebiti rastvor u kom ima stranih čestica ili ako je promenio boju.
• Nakon rekonstitucije preporučuje se da se odmah razblaži sadržaj bočica kako bi se stvaranje čestica

proteina s vremenom svelo na najmanju moguću meru.

• Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal potrebno je ukloniti u skladu sa nacionalnim propisima.

Razblaživanje

• Pre dodavanja rekonstituisane zapremine leka Fabrazyme potrebne za dozu pacijenta preporučuje se da se iz infuzijske kesice ukloni ista zapremina 0,9% rastvora natrijum hlorida za intravensku primenu.
• Uklonite vazduh iz infuzijske kesice da bi kontakt između vazduha i tečnosti bio što manji.
• Polako izvucite 7,0 mL (što odgovara 35 mg) rekonstituisanog rastvora iz svake bočice do ukupne zapremine potrebne za dozu pacijenta. Nemojte koristiti filter igle i izbegavajte stvaranje pene.
• Zatim polako ubrizgajte rekonstituisani rastvor direktno u 0,9% rastvor natrijum hlorida za intravensku primenu (ne u prostor ispunjen vazduhom) do konačne koncentracije između 0,05 mg/mL i 0,7 mg/mL. Odredite ukupnu zapreminu 0,9% rastvora natrijum hlorida za infuziju (između 50 i 500 mL) na osnovu pojedinačne doze. Za doze manje od 35 mg uzmite najmanje 50 mL, za doze od 35 do 70 mg najmanje 100 mL, za doze od 70 do 100 mg najmanje 250 mL, a za doze iznad 100 mg uzmite isključivo 500 mL. Lagano okrenite ili protrljajte infuzijsku kesicu kako biste promešali razrblaženi rastvor. Nemojte da tresete ni da preterano protresate infuzijsku kesicu.

Primena

• Da bi se uklonile čestice proteina preporučuje se primena razblaženog rastvora putem „in-line” filtera male sposobnosti vezivanja proteina sa porama veličine 0,2 mikrometra. To neće dovesti do smanjenja aktivnosti agalzidaze beta. Kako bi se pojava reakcija povezanih sa infuzijom svela na najmanju moguću meru, početna brzina infuzije ne sme biti veća od 0,25 mg/min (15 mg/sat). Kada se utvrdi da pacijent dobro podnosi infuziju, njena brzina se može u sledećim infuzijama postepeno povećavati.