Farmorubicin® RD 10mg/5mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Epirubicin je indikovan za lečenje:

• karcinoma prelaznih ćelija mokraćne bešike
• ranog karcinoma dojke
• metastatskog/uznapredovalog karcinoma dojke
• gastro-ezofagealnog karcinoma
• karcinoma glave i vrata
• primarnog hepatocelularnog karcinoma
• akutne leukemije
• nemikrocelularnog karcinoma pluća
• mikrocelularnog karcinoma pluća
• non-Hodgkin-ovog limfoma
• Hodgkin-ovog limfoma
• multiplog mijeloma
• karcinoma ovarijuma
• karcinoma pankreasa
• hormon refraktornog karcinoma prostate
• karcinoma rektuma
• sarkoma mekih tkiva i kostiju

Epirubicin se obično primenjuje u obliku intravenske injekcije. Intravezikalna primena daje pozitivne rezultate u lečenju površinskog karcinoma mokraćne bešike, kao i u prevenciji ponovne pojave tumora posle transuretralne resekcije. Intraarterijska primena leka je takođe korišćena za izazivanje intenzivnog lokalnog dejstva uz istovremenu redukciju sistemske toksičnosti (videti odeljak 4.4).

Intravenska (i.v.) primena

Ukupna doza epirubicina primenjena u jednom ciklusu može da varira u odnosu na specifični terapijski protokol (npr. primena u obliku monoterapije ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima) i u skladu sa indikacijom za koju je lek propisan.

Epirubicin treba primeniti u sistem slobodnog toka intravenske infuzije (rastvor 0,9% natrijum-hlorida ili 5% glukoze). U cilju smanjenja rizika od tromboze ili perivenske ekstravazacije, uobičajeno vreme primene infuzije iznosi između 3 i 20 minuta, što zavisi od primenjene doze i volumena infuzionog rastvora. Primena epirubicina u obliku direktne intravenske injekcije se ne preporučuje usled rizika od ekstravazacije, koja se može pojaviti čak i u slučaju adekvatnog vraćanja krvi posle aspiracije (videti odeljak 4.4).

Standardno doziranje na početku primene leka. Ukoliko se epirubicin koristi kao monoterapija, kod odraslih se u jednom ciklusu preporučuje primena početne doze od 60 do 120 mg/m2 telesne površine. Kada se epirubicin primenjuje kao jedna od komponenti adjuvantne terapije karcinoma dojke sa pozitivnim nalazom aksilarnih limfnih žlezdi, preporučuje se primena inicijalne doze od 100 do 120 mg/m2. Ukupna početna doza predviđena za jedan ciklus se može primeniti u obliku pojedinačne doze ili podeljeno u toku 2-3 uzastopna dana. U uslovima normalnog oporavka od toksičnih dejstava izazvanih lekom (posebno depresije koštane srži i stomatitisa), svaki sledeći ciklus primene epirubicina se može ponavljati na svake 3 do 4 nedelje. Ukoliko se epirubicin primenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima, koji imaju slična toksična dejstva, preporučenu dozu epirubicina za jedan ciklus treba smanjiti (videti specifične indikacije).

Primena velikih početnih doza. Velike početne doze epirubicina se mogu primeniti u lečenju karcinoma dojke i pluća. Ukoliko se epirubicin koristi kao monoterapija, kod odraslih se u jednom ciklusu preporučuje primena velikih početnih doza (do 135 mg/m2) u obliku jednokratne doze (dan 1) ili podeljeno u toku 3 uzastopna dana (dan 1, 2 i 3), na svake 3 do 4 nedelje. U kombinovanoj terapiji, preporučenu veliku početnu dozu (do 120 mg/m2) treba jednokratno primeniti u toku prvog dana, a ciklus ponoviti na svake 3 do 4 nedelje.

Prilagođavanje doze

Poremećaj funkcije bubrega. Iako se specifične preporuke za doziranje ne mogu sačiniti na osnovu ograničenog broja raspoloživih podataka vezanih za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega, smanjenje početne doze epirubicina treba razmotriti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (kreatinin u serumu >5 mg/dL).

Poremećaj funkcije jetre. Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata sa sledećim vrednostima bilirubina i AST u serumu:

Bilirubin 1,2 do 3,0 mg/dL ili AST 2 do 4 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti:

½ preporučene početne doze

Bilirubin >3,0 mg/dL ili AST >4 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti:

¼ preporučene početne doze.

Ostale posebne populacije. Inicijalnu primenu manjih doza ili produžavanje vremenskog intervala između ciklusa primene leka treba razmotriti kod pacijenata prethodno lečenih velikim dozama ili kod onih sa neoplastičnom infiltracijom koštane srži (videti odeljak 4.4). Kod starijih pacijenata se primenjuju standardne početne doze i režim doziranja.

Intravezikalna primena

Instilacija epirubicina u mokraćnu bešiku se obavlja uz pomoć katetera i zadržava se intravezikalno u toku jednog sata. Tokom procesa instilacije neophodno je da se pacijent rotira u cilju obezbeđivanja što boljeg kontakta mukoze mokraćne bešike i rastvora leka. Da bi se izbeglo dodatno razblaživanje rastvora leka urinom, pacijentu treba naložiti da obustavi unos bilo koje tečnosti na 12 sati pre instilacije leka. Pacijenta treba uputiti da na kraju instilacije isprazni bešiku. Intravezikalna primena nije pogodna za terapiju invazivnog tumora koji penetrira u muskularni sloj zida bešike.

Superficijalni tumori mokraćne bešike

Pojedinačna instilacija: Jednokratna instilacija leka u dozi od 80 do 100 mg se preporučuje neposredno posle transuretralne resekcije (TUR).

Ciklus od 4 do 8 nedelja praćen mesečnim instilacijama: Primena osam instilacija od 50 mg (u 25-50 mL fiziološkog rastvora) preporučuje se počev od drugog do sedmog dana posle transuretralne resekcije aplikovanih na svakih nedelju dana. U slučaju lokalne toksičnosti (hemijski cistitis) dozu treba redukovati na 30 mg. Pacijenti takođe mogu da prime četiri instilacije od 50 mg primenjenih na svakih nedelju dana, a zatim 11 instilacija u istoj dozi na svakih mesec dana.

Intraarterijska primena

Pacijenti sa hepatocelularnim karcinomom mogu da prime bolus infuziju u glavnu hepatičku arteriju u dozama od 60 do 90 mg/m2 u intervalima od 3 nedelje do 3 meseca, ili u dozama od 40 do 60 mg/m2 na svake četiri nedelje.

Preosetljivost na epirubicin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1, na druge antracikline ili antracendione.

• Tokom dojenja

Intravenska primena:

• perzistentna mijelosupresija
• teško oštećenje funkcije jetre
• teška srčana insuficijencija
• kardiomiopatija
• nedavni infarkt miokarda
• teške aritmije
• prethodno lečenje maksimalnim kumulativnim dozama epirubicina i/ili drugim antraciklinima i antracendionima (videti odeljak 4.4)
• pacijenti sa akutnim sistemskim infekcijama
• nestabilna angina pektoris.

Intravezikalna primena:

• infekcije urinarnog trakta
• zapaljenje mokraćne bešike
• hematurija
• invazivni tumori sa penetracijom kroz mokraćnu bešiku
• problemi sa kateterizacijom.

Opšte upozorenje. Epirubicin treba primenjivati isključivo pod nadzorom kvalifikovanih lekara specijalista sa iskustvom u primeni citotoksičnih lekova.

Pre početka terapije epirubicinom pacijenti treba da se oporave od akutnih toksičnih dejstava (kao što su stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije) prethodne primene citotoksičnih lekova.

S obzirom na to da primena velikih doza epirubicina (npr. ≥90 mg/m2 na svake 3 do 4 nedelje) uzrokuje neželjene događaje u osnovi slične onima primećenim pri primeni standardnih doza (<90 mg/m2 na svake 3 do 4 nedelje), može se javiti dodatno pogoršanje postojeće neutropenije i stomatitisa/mukozitisa. Primena velikih doza epirubicina zahteva posebnu pažnju zbog mogućih kliničkih komplikacija uzrokovanih izraženom mijelosupresijom.

Srčana funkcija. Primena antraciklina nosi rizik za razvoj kardiotoksičnosti, koja se može manifestovati u obliku ranih (tj. akutnih) ili kasnih (tj. odloženih) događaja.

Rani (tj. akutni) događaji. Rana kardiotoksičnost izazvana epirubicinom se uglavnom karakteriše sinusnom tahikardijom i/ili promenama u elektrokardiogramu (EKG), kao što su nespecifične promene ST-T talasa. Takođe su prijavljene i tahiaritmije, uključujući prevremene ventrikularne kontrakcije, ventrikularnu tahikardiju i bradikardiju, kao i atrioventrikularni blok i blok grane Hisovog snopa. Ovi efekti obično ne ukazuju na to da će kasnije doći do razvoja odložene kardiotoksičnosti, retko su od kliničkog značaja i generalno ne predstavljaju razlog za obustavljanje primene epirubicina.

Kasni (tj. odloženi) događaji. Odložena kardiotoksičnost se obično razvija u kasnijim fazama terapijske primene epirubicina ili u toku od 2 do 3 meseca posle prekida primene leka, ali su takođe prijavljeni kasniji događaji (nekoliko meseci do nekoliko godina posle završene terapije). Odložena kardiomiopatija se manifestuje redukovanom ejekcionom frakcijom leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije (engl. congestive heart failure, CHF), kao što su dispnea, plućni edem, drugi edemi, kardiomegalija i hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralne efuzije i ritam galopa. Kongestivna srčana insuficijencija, koja direktno ugrožava život, najteži je oblik kardiomiopatije uzrokovane antraciklinima i pokazatelj je kumulativne toksičnosti leka koja ograničava povećanje doze.

Rizik za razvoj kongestivne srčane insuficijencije se rapidno povećava sa povećanjem ukupne kumulativne doze epirubicina iznad 900 mg/m2; ova kumulativna doza može da se prekorači isključivo uz krajnji oprez (videti odeljak 5.1).

Pre početka terapije epirubicinom potrebno je proceniti funkciju srca pacijenta i ona se mora pratiti tokom čitave terapije kako bi se smanjio rizik od pojave teškog oštećenja funkcije srca. Ovaj rizik se može smanjiti redovnim praćenjem LVEF tokom terapije uz momentalni prekid primene epirubicina na prvi znak oštećenja funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procenu srčane funkcije (evaluacija LVEF) podrazumeva višekanalnu radionuklidnu angiografiju (engl. multi-gated radionuclide angiography, MUGA) ili ehokardiografiju (ECHO). Preporučuje se početna procena srčane funkcije uz pomoć EKG-a, MUGA skenera ili ECHO-a, naročito kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu kardiotoksičnost. U cilju procene ejekcione LVEF treba obaviti ponovljene MUGA ili ECHO preglede, naročito kod primene većih kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procenu ejekcione frakcije leve komore ne treba menjati u toku redovnih kontrola pacijenta.

Uzimajući u obzir rizik za pojavu kardiomiopatije, kumulativna doza epirubicina od 900 mg/m2 može da se prekorači isključivo uz krajnji oprez.

Faktori rizika za kardiotoksičnost obuhvataju: postojeće ili latentno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili istovremenu radioterapiju u području medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili antracendionima, istovremenu primenu drugih lekova koji imaju sposobnost da suprimiraju kontraktilnost srca ili kardiotoksičnih lekova (npr. trastuzumab) (videti odeljak 4.5) sa povećanim rizikom kod starijih osoba.

Srčana insuficijencija (New York Heart Association [NYHA] klasa II – IV) primećena je kod pacijenata koji primaju trastuzumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa antraciklinima kao što je epirubicin. Srčana insuficijencija može biti umerena do teška i može dovesti do smrtnog ishoda.

Trastuzumab i antracikline kao što je epirubicin ne treba istovremeno koristiti u kombinovanoj terapiji, izuzev u dobro kontrolisanoj kliničkoj studiji u kojoj se vrši monitoring funkcije srca. Pacijenti koji su

prethodno primali antracikline takođe imaju povećan rizik od kardiotoksičnih efekata terapije trastuzumabom, ali je rizik manji nego kod istovremene primene trastuzumaba i antraciklina.

Trastuzumab ima varijabilno poluvreme eliminacije. Ova supstanca se može nalaziti u cirkulaciji do 7 meseci. Stoga, kada je moguće, lekari treba da izbegavaju terapiju zasnovanu na antraciklinima do 7 meseci nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ukoliko to nije moguće, neophodno je pažljivo praćenje srčane funkcije pacijenta.

Ako se tokom terapije trastuzumabom nakon terapije epirubicinom razvije simptomatska srčana insuficijencija treba je lečiti standardnom terapijom za tu indikaciju.

Monitoring srčane funkcije mora da bude posebno rigorozan kod pacijenata koji primaju kumulativne doze leka i kod onih sa postojećim faktorima rizika. Međutim, kardiotoksičnost uzrokovana epirubicinom se može pojaviti i sa manjim kumulativnim dozama, bez obzira na to da li su srčani faktori rizika prisutni ili ne.

Postoje sporadični izveštaji o kardiotoksičnim događajima kod fetusa/novorođenčeta, koji uključuju i smrt fetusa, nakon in utero izloženosti epirubicinu (videti odeljk 4.6).

Verovatno je da je toksičnost epirubicina i drugih antraciklina ili antracendiona aditivna.

Hematološka toksičnost. Kao što je to slučaj kod drugih citotoksičnih lekova, i epirubicin može da uzrokuje mijelosupresiju. Procenu hematoloških parametara treba vršiti pred početak i u toku svakog ciklusa primene epirubicina, uključujući i diferencijalni broj belih krvnih ćelija. Dozno zavisna, reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) predstavlja najčešću manifestaciju hematološke toksičnosti uzrokovane epirubicinom i najčešće je akutno toksično dejstvo ovog leka koje ograničava povećanje doze. Leukopenija i neutropenija su generalno izraženije posle primene protokola sa velikim dozama i u najvećem broju slučajeva broj leukocita i neutrofila dostiže najmanje vrednosti (nadir) između 10-og i 14-og dana od početka primene leka; ovo je obično prolaznog karaktera i kod najvećeg broja pacijenata broj belih krvnih ćelija/neutrofila se vraća na fiziološke vrednosti do 21. dana. Trombocitopenija i anemija se takođe mogu pojaviti. Kliničke posledice teške mijelosupresije uključuju povišenu telesnu temperaturu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, hemoragiju, hipoksiju tkiva ili smrtni ishod.

Sekundarna leukemija. Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemijske faze, prijavljena je kod pacijenata lečenih antraciklinima, uključujući i epirubicin. Sekundarna leukemija je češća ukoliko se ovi lekovi primenjuju u kombinaciji sa antineoplastičnim lekovima koji uzrokuju oštećenje DNK, u kombinaciji sa radioterapijom, kod pacijenata prethodno lečenih velikim dozama citotoksičnih lekova ili kod naglog povećanja doza antraciklina. Ove leukemije mogu da imaju latentni period u trajanju od 1 do 3 godine (videti odeljak 5.1).

Gastrointestinalni sistem. Epirubicin može da prouzrokuje povraćanje. U ranim fazama primene leka mogu se javiti mukozitis/stomatitis koji, ukoliko su teškog stepena, mogu da u toku nekoliko dana progrediraju u mukozne ulceracije. Kod najvećeg broja pacijenata ovi neželjeni događaji se povlače do treće nedelje terapije.

Funkcija jetre. Glavni put eliminacije epirubicina je preko hepatobilijarnog sistema. Pre početka i u toku primene epirubicina je neophodna procena vrednosti ukupnog bilirubina i AST u serumu. Kod pacijenata sa povećanom koncentracijom bilirubina ili AST, klirens leka može biti usporen sa istovremenim povećanjem ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuje primena manjih doza (videti odeljke 4.2 i 5.2). Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne bi smeli da budu na terapiji epirubicinom (videti odeljak 4.3).

Funkcija bubrega. Neophodno je kontrolisati klirens kreatinina pre i u toku primene leka. Dozu je neophodno prilagoditi kod pacijenata sa vrednostima kreatinina u serumu >5 mg/dL (videti odeljak 4.2).

Reakcije na mestu primene injekcije. Kao rezultat primene injekcije u krvne sudove malog dijametra ili ponovljene primene u istu venu može se javiti fleboskleroza. Poštovanje preporuka o primeni leka može smanjiti rizik za flebitis/tromboflebitis na mestu primene injekcije (videti odeljak 4.2).

Ekstravazacija. Ekstravazacija epirubicina u toku primene intravenske injekcije može da izazove lokalni bol, teška oštećenja tkiva (pojava vezikula na koži, težak celulitis) i nekrozu. Ukoliko se u toku intravenske primene epirubicina pojave znaci i simptomi ekstravazacije, primenu leka infuzijom treba odmah prekinuti. Neželjena dejstva ekstravazacije antraciklina mogu se sprečiti ili smanjiti neposrednom primenom specifične terapije npr. deksrazoksanom (videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka). Bol kod pacijenta se može

ublažiti hlađenjem zahvaćene površine, kao i upotrebom hijaluronske kiseline ili dimetil sulfoksida (DMSO). Pacijente treba pažljivo pratiti tokom dovoljno dugog vremenskog perioda, pošto se nekroza može javiti i nekoliko nedelja nakon pojave ekstravazacije, treba konsultovati hirurga da bi se utvrdilo da li je potrebna ekscizija.

Ostalo. Kao i kod primene drugih citotoksičnih lekova, pri primeni epirubicina spontano su prijavljeni slučajevi tromboflebitisa i tromboembolijskih pojava, uključujući i plućnu emboliju (u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom).

Sindrom lize tumorskih ćelija. Epirubicin može da izazove hiperurikemiju usled katabolizma purina u velikoj meri koju prati ubrzano liziranje neoplastičnih ćelija (engl. tumor-lysis syndrome) izazvano lekom. Na početku terapije treba proceniti vrednosti mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum-fosfata i kreatinina u krvi. Hidratacija, alkalizacija urina i profilaktička primena alopurinola u cilju sprečavanja hiperurikemije, mogu da umanje potencijalne komplikacije sindroma lize tumorskih ćelija.

Imunosupresivni efekti/Povećana osetljivost na infekcije. Primena živih ili živih atenuisanih vakcina, kod pacijenata koji su imunokompromitovani primenom hemioterapeutskih agenasa uključujući i epirubicin, može dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija (videti odeljak 4.5). Treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama kod pacijenata koji primaju epirubicin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primenjivati, međutim odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen.

Reproduktivni sistem. Epirubicin može prouzrokovati genotoksičnost. Muškarci i žene koji su na terapiji epirubicinom treba da primenjuju adekvatne metode kontracepcije tokom lečenja, kao i tokom izvesnog vremenskog perioda nakon prekida terapije epirubicinom (videti odeljak 4.6). Pacijente koji planiraju potomstvo nakon završetka terapije, treba uputiti u genetsko savetovalište, ukoliko je odgovarajuće i ukoliko je takvo savetovalište dostupno.

Dodatna upozorenja i mere opreza kod drugih načina primene

Intravezikalna primena. Intravezikalna primena epirubicina može da izazove simptome hemijskog cistitisa (kao što su dizurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neprijatni osećaj u predelu mokraćne bešike, nekroza zida mokraćne bešike) i konstrikcija mokraćne bešike. Posebna pažnja je neophodna prilikom aplikacije katetera (npr. opstrukcija uretera usled obimnih intravezikalnih tumora).

Intraarterijska primena. Intraarterijska primena epirubicina (transkateterska arterijska embolizacija u lokalnoj ili regionalnoj terapiji primarnog hepatocelularnog karcinoma ili metastaza u jetri) može da uzrokuje (uz sistemsku toksičnost kvalitativno sličnu onoj zabeleženoj posle intravenske primene epirubicina) lokalizovane ili regionalne neželjene događaje, koji obuhvataju gastro-duodenalne ulkuse (najverovatnije usled refluksa leka u želudačnu arteriju) i suženje bilijarnih puteva usled sklerozirajućeg holangitisa izazvanog lekom. Ovaj način primene može da dovede do rasprostranjene nekroze perfundovanih tkiva.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lek Farmorubicin RD sadrži pomoćnu supstancu metilparahidroksibenzoat, koji može izazvati alergijske reakcije, čak i odložene, a izuzetno i bronhospazam.

Za pripremu ovog leka mogu se koristiti rastvori koji sadrže natrijum (videti odeljke 4.2 i 6.6), što treba uzeti u obzir kada se posmatra ukupna količina natrijuma koju će pacijent primiti.

Epirubicin se najčešće primenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Stoga je moguća pojava aditivne toksičnosti, i to posebno mijelosupresivnih/hematoloških i gastrointestinalnih neželjenih dejstava (videti odeljak 4.4). Primena epirubicina u kombinovanoj hemioterapiji sa drugim potencijalno kardiotoksičnim lekovima, kao i istovremena primena drugih lekova koji imaju dejstva na srce (npr. blokatora kalcijumskih kanala), zahteva praćenje funkcije srca tokom kompletne terapije.

Epirubicin se u velikoj meri metaboliše u jetri. Promene funkcije jetre izazvane istovremenom primenom drugih lekova mogu da utiču na metabolizam, farmakokinetiku, terapijsku efikasnost i/ili toksičnost epirubicina (videti odeljak 4.4).

Antracikline, uključujući epirubicin, ne treba primenjivati u kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim agensima osim ako se ne sprovodi pažljivo praćenje funkcije srca pacijenta. Pacijenti koji primaju antracikline nakon prestanka terapije drugim kardiotoksičnim agensima, posebno onima sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba, takođe mogu biti pod većim rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. Trastuzumab ima varijabilno poluvreme eliminacije. Ova supstanca se može nalaziti u cirkulaciji do 7 meseci. Zbog toga, ako je moguće, lekari bi trebali da izbegavaju terapiju zasnovanu na antraciklinima do 7 meseci nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ukoliko to nije moguće, neophodno je pažljivo praćenje srčane funkcije pacijenta.

Treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama kod pacijenata koji primaju epirubicin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primenjivati, međutim odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen.

Cimetidin povećava vrednost PIK epirubicina za 50% i njegovu primenu treba obustaviti u toku terapije epirubicinom.

Kada se primenjuje pre epirubicina, paklitaksel može da uzrokuje povećanje koncentracije nepromenjenog epirubicina i njegovih metabolita u plazmi. Međutim, metaboliti epirubicina nisu aktivni, niti su toksični. Istovremena primena paklitaksela ili docetaksela ne utiče na farmakokinetiku epirubicina primenjenog pre početka upotrebe taksana.

Ova kombinacija može se koristiti ukoliko se ovi lekovi primenjuju naizmenično. Infuziju epirubicina i paklitaksela treba primenjivati sa razmakom od najmanje 24 sata između primena ova dva leka.

Deksverapamil može izmeniti farmakokinetiku epirubicina i verovatno povećati njegove efekte na depresiju koštane srži.

Jedno ispitivanje je pokazalo da docetaksel može povećati koncentraciju metabolita epirubicina u plazmi ukoliko je primenjen odmah nakon epirubicina.

Hinin može ubrzati početnu distribuciju epirubicina iz krvi u tkiva i može uticati na odvajanje epirubicina od eritrocita.

Istovremena primena interferona alfa-2b može prouzrokovati smanjenje i terminalnog poluvremena eliminacije i ukupnog klirensa epirubicina.

Mogućnost pojave značajnog poremećaja hematopoeze treba imati na umu prilikom (pre) terapije lekovima koji utiču na koštanu srž (tj. citostatici, sulfonamidi, hloramfenikol, difenilhidantoin, derivati amidopirina, antiretrovirusni lekovi).

Povećanje mijelosupresije se može pojaviti kod pacijenata koji primaju kombinovanu terapiju antraciklina i deksrazoksana.

Trudnoća

Nisu sprovedena ispitivanja kod trudnica. Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju da epirubicin može da uzrokuje oštećenje fetusa ukoliko se primeni kod trudnica, posebno tokom prvog trimestra.

Ukoliko se epirubicin primenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni dok prima ovaj lek, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnom riziku po fetus. Postoje sporadični izveštaji o prolaznoj ventrikularnoj hipokineziji i prolaznom povećanju vrednosti srčanih enzima kod fetusa i/ili novorođenčeta, kao i o smrti fetusa, za koje se sumnja da mogu biti indukovani kardiotoksičnošću antraciklina nakon in utero izloženosti epirubicinu tokom drugog i trećeg trimestra (videti odeljk 4.4). Potrebno je praćenje kardiotoksičnosti kod fetusa i/ili novorođenčeta primenom metoda koje su u skladu sa standardnim protokolima zdravstvene zaštite.

Epirubicin treba koristiti tokom trudnoće samo ukoliko potencijalna korist za majku opravdava potencijalni rizik po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se epirubicin izlučuje u majčino mleko. Uzimajući u obzir da se veliki broj lekova, uključujući i druge antracikline, izlučuje u majčino mleko i imajući u vidu potencijal ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčadi majki lečenih epirubicinom, žene koje doje svoju decu treba savetovati da prestanu sa dojenjem tokom terapije epirubicinom i najmanje 7 dana nakon primene poslednje doze.

Plodnost

Epirubicin može da dovede do oštećenja hromozoma u humanim spermatozoidima. Muškarci koji se leče epirubicinom treba da zatraže savet u vezi sa čuvanjem sperme zbog moguće ireverzibilne neplodnosti prouzrokovane terapijom.

Epirubicin može da uzrokuje amenoreju ili prevremenu menopauzu kod žena u premenopauzi. Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju da zatrudne tokom lečenja, kao i da koriste efektivne mere kontracepcije tokom terapije i najmanje 6,5 meseci od primene poslednje doze.

Muškarce koji se leče epirubicinom treba savetovati da koriste efektivne mere kontracepcije tokom terapije i najmanje 3,5 meseca od primene poslednje doze.

Nije bilo izveštaja o određenim neželjenim događajima koji se odnose na uticaje epirubicina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sledeća neželjena dejstva uočena su i prijavljena tokom terapije epirubicinom sa sledećom učestalošću:

Ostale neželjene reakcije

Sledeće neželjene reakcije javljale su se na mestu primene leka, sa nepoznatom učestalošću: fleboskleroza, lokalni bol, težak celulitis, nekroza tkiva nakon slučajne paravenske injekcije.

Intravezikalna primena

Imajući u vidu da se samo mala količina aktivne supstance resorbuje nakon intravezikalne instilacije, teške sistemske neželjene reakcije na lek, kao i alergijske reakcije, su retke. Najčešće su prijavljene lokalne reakcije poput osećaja pečenja i učestalog mokrenja (polakisurija). Povremeno su prijavljivani bakterijski ili hemijski cistitis (videti odeljak 4.4). Ove neželjene reakcije na lek su u većini slučajeva reverzibilne.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Akutno predoziranje epirubicinom za posledicu ima tešku mijelosupresiju (uglavnom leukopeniju i trombocitopeniju), gastrointestinalne toksične efekte (uglavnom mukozitis) i akutne komplikacije na srcu. Latentna insuficijencija srca uočena je kod primene antraciklina nekoliko meseci do godina nakon završetka terapije (videti odeljak 4.4). Pacijente je potrebno pažljivo pratiti. Ukoliko se jave znaci srčane insuficijencije, pacijente treba lečiti u skladu sa konvencionalnim smernicama.

Terapija: Simptomatska. Epirubicin se ne može ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; antraciklini i srodne supstance

ATC šifra: L01DB03

Epirubicin je citotoksični antibiotik iz grupe antraciklina. Iako je poznato da antraciklini mogu da izazovu promene brojnih biohemijskih i bioloških funkcija u eukariotskim ćelijama, precizni mehanizmi nastanka citotoksičnih i/ili antiproliferativnih dejstava epirubicina još uvek nisu u potpunosti razjašnjeni.

Epirubicin formira kompleks sa DNK interkalacijom njegovih planarnih prstenova između parova nukleotidnih baza, posledica čega je inhibicija sinteze nukleinske kiseline (DNK i RNK) i sinteze proteina. Ova interkalacija epirubicina dovodi do cepanja DNK dejstvom topoizomeraze II što rezultuje citocidnom aktivnošću. Epirubicin takođe inhibira aktivnost DNK-helikaze i time sprečava enzimsko odvajanje dvostruko uvrnutih lanaca DNK, čime ometa procese replikacije i transkripcije. Epirubicin je takođe uključen u reakcije oksidacije/redukcije stvaranjem slobodnih radikala sa citotoksičnim dejstvom. Smatra se da su antiproliferativna i citotoksična aktivnost epirubicina rezultat prethodno opisanih ili nekih drugih mogućih mehanizama.

Epirubicin, u in vitro uslovima, ispoljava citotoksično dejstvo na različitim i do sada često korišćenim ćelijskim linijama miševa i ljudi, kao i primarnim kulturama tumora kod ljudi. Takođe, u in vivo uslovima, je aktivan protiv različitih tumora miševa i humanih ksenograftova kod miševa sa odstranjenim timusom, uključujući i tumore dojke.

Kliničke studije

Adjuvantna terapija kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke

Primena epirubicin-hidrohlorida u dozi od 100 do 120 mg/m2 u kombinaciji sa ciklofosfamidom i fluorouracilom u adjuvantnoj terapiji kod pacijentkinja sa karcinomom dojke i pozitivnim nalazom aksilarnih limfnih žlezda, ali bez nalaza udaljenih metastaza (gradus II ili III), procenjena je u dve randomizovane, otvorene i multicentrične studije. U studiji MA-5 procenjeno je dejstvo epirubicin-hidrohlorida u dozi od 120 mg/m2 po jednom ciklusu u kombinaciji sa ciklofosfamidom i fluorouracilom (protokol CEF-120). U ovoj studiji žene u premenopauzi i perimenopauzi sa nalazom jednog ili više limfnih nodusa su randomizovane u grupu koja je primala epirubicin-hidrohlorid u okviru terapijskog protokola CEF-120 ili u grupu koja je primala kombinaciju ciklofosfamid/metotreksat/ fluorouracil (protokol CMF). U studiji GFEA- 05 procenjeno je dejstvo epirubicin-hidrohlorida u dozi od 100 mg/m2 po jednom ciklusu u kombinaciji sa fluorouracilom i ciklofosfamidom (protokol FEC-100). U ovom ispitivanju žene u pre- i postmenopauzi su randomizovane u grupu u okviru FEC-100 protokola ili u grupu koja je primala manju dozu epirubicin- hidrohlorida (50 mg/m2) u okviru terapijskog protokola FEC-50. Kriterijumi za uključivanje pacijentkinja u studiju GFEA-05 su bili sledeći: dijagnostikovan tumor i nalaz 4 ili više nodusa ili ukoliko je prisutno 1 do 3 nodusa, histološki verifikovan tumor gradusa 2 ili 3 i negativni nalaz estrogenih i progesteronskih receptora. Navedene studije su obuhvatile ukupno 1281 ispitanicu. Pacijentkinje sa T4 tumorom nisu bile prikladne ni za jednu studiju.

U Tabeli 1 su prikazani terapijski protokoli koje su pacijentkinje primale. Primarni ishod ispitivanja je bio određivanje vremena preživljavanja bez ponovne pojave tumora (engl. relapse-free survival – RFS), tj. vreme do pojave lokalnih, regionalnih ili udaljenih metastaza, kao i vreme do smrtnog ishoda uzrokovanog bolešću. Pacijentkinje kod kojih je pri poslednjoj kontroli dijagnostikovan kontralateralni karcinom dojke, drugi primarni malignitet ili kod kojih je u međuvremenu došlo do smrtnog ishoda, koji nije bio u korelaciji sa karcinomom dojke nisu uzimane u obzir.

Tabela 1. Terapijski protokoli primenjivani u kliničkim studijama Faze 3 kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke

1 Kod žena kod kojih je izvršena parcijalna mastektomija, predviđeno je dalje zračenje dojke posle završetka hemioterapije.

2 Tokom primene hemioterapije, pacijentkinje su takođe profilaktički primale antibiotsku terapiju, koja je obuhvatala trimetoprim-sulfometoksazol ili fluorohinolone.

3 Kod svih žena je posle završetka hemioterapije predviđeno dalje zračenje dojke.

U studiji MA-5 medijana uzrasta ispitivane populacije je iznosila 45 godina. Oko 60% pacijentkinja su bile sa nalazom od 1 do 3 limfna nodusa, a oko 40% sa nalazom 4 ili više nodusa povezanih sa tumorom. U studiji GFEA-05, medijana uzrasta je iznosila 51 godinu i oko polovine pacijentkinja je bilo u postmenopauzi. Oko 17% pacijentkinja je bilo sa nalazom od 1 do 3 pozitivna limfna nodusa, a oko 80% pacijentkinja sa nalazom 4 ili više limfnih nodusa. Faktori demografskih karakteristika i osobina tumora su bili dobro izbalansirani između ispitivanih grupa žena u svakoj studiji.

Procena parametra praćenja efikasnosti je u svakoj studiji vršena utvrđivanjem vremena preživljavanja bez ponovne pojave tumora (engl. relapse-free survival – RFS) i vremena ukupnog preživljavanja (engl. overall survival – OS), a zatim njihovom analizom Kaplan-Meier-ovom metodom kod pacijentkinja uključenih u ispitivanje (engl. intent-to-treat – ITT). Rezultati ishoda ispitivanja su inicijalno analizirani nakon 5 godina praćenja i ovi finalni rezultati su prikazani u daljem tekstu i u Tabeli 2. Rezultati posle 10 godina praćenja su predstavljeni u Tabeli 2. U studiji MA-5, kombinovanom terapijom koja je uključivala epirubicin-hidrohlorid (CEF-120) je postignuto značajno duže vreme RFS u odnosu na protokol CMF (petogodišnje procene su iznosile 62% za CEF-120 prema 53% za CMF, stratifikovani logrank za ukupni RFS p = 0,013). Procenjeno smanjenje rizika za ponovnu pojavu tumora bilo je 24% na 5 godina. Vreme ukupnog preživljavanja (OS) je takođe bilo duže u grupi koja je primala epirubicin-hidrohlorid (protokol CEF-120) u odnosu na onu lečenu CMF protokolom (petogodišnje procene su iznosile 77% za CEF-120 prema 70% za CMF, stratifikovani logrank za OS p = 0,043, a nestratifikovani logrank p = 0,13). Procenjeno smanjenje rizika za smrtni ishod bilo je 29% na 5 godina.

U studiji GFEA-05, pacijentkinje na terapiji protokolom sa većom dozom epirubicin-hidrohlorida (FEC-100) imale su značajno duži petogodišnji RFS (procenjen 65% prema 52%, logrank za ukupni RFS p = 0,007) i OS (procenjen 76% prema 65%, logrank za ukupno preživljavanje p = 0,007) u odnosu na pacijentkinje lečene po protokolu sa manjom dozom (FEC-50). Procenjeno smanjenje rizika za ponovnu pojavu tumora bilo je 32% na 5 godina. Procenjeno smanjenje rizika za smrtni ishod bilo je 31% na 5 godina.

Rezultati desetogodišnjeg praćenja (medijana praćenja = 8,8 godina, odnosno 8,3 godine u studiji MA-5, odnosno studiji GFEA-05) prikazani su u Tabeli 2.

Iako opisana ispitivanja nisu imala dovoljnu statističku snagu za posebnu analizu podgrupa ispitanica, u studiji MA-5 su uočena poboljšanja RFS i OS posle primene CEF-120 protokola u odnosu na protokol CMF, kako kod pacijentkinja sa pozitivnim nalazom 1 do 3 nodusa, tako i kod pacijentkinja sa nalazom 4 ili više nodusa udruženih sa tumorom. U studiji GFEA-05 uočena su poboljšanja RFS i OS posle primene FEC-100 protokola u odnosu na protokol FEC-50, kako kod pacijentkinja u premenopauzi, tako i kod onih u postmenopauzi.

Tabela 2. Rezultati efikasnosti u kliničkim ispitivanjima Faze 3 kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke*

* Bazirano na Kaplan-Meier-ovoj analizi

** Pacijentkinje u studiji MA-5 stratifikovane prema broju limfnih nodusa (1-3, 4-10 i >10 nodusa), prema tipu inicijalnog hirurškog zahvata (parcijalna u odnosu na kompletnu mastektomiju) i prema pozitivnom nalazu estrogenih

- ER ili progesteronskih - PR receptora (ER ili PR pozitivne (≥10 fmol), ER i PR negativne (<10 fmol), ili nepoznat status). Pacijentkinje u studiji GFEA-05 stratifikovane prema broju limfnih nodusa (1-3, 4-10 i >10 nodusa).

† Hazard ratio: CMF:CEF-120 u MA-5; FEC-50:FEC-100 u GFEA-05

RFS - vreme preživljavanja bez ponovne pojave tumora; OS - vreme ukupnog preživljavanja; CI - interval poverenja

Kaplan-Meier-ove krive za RFS i OS u studiji MA-5 prikazane su na slikama 1 i 2 i u studiji GFEA-05 prikazane su na slikama 3 i 4.

Slika 1. Vreme preživljavanja bez ponovne pojave tumora (RFS) u studiji MA-5

Epirubicin - CTN 068103-999 - 10-ogodišnje praćenje Vreme preživljavanja bez ponovne pojave tumora (RFS) Kaplan-Meier-ove krive za lečenje (ITT populacija)

Slika 2. Vreme ukupnog preživljavanja u studiji MA-5

Epirubicin - CTN 068103-999 - 10-ogodišnje praćenje Vreme ukupnog preživljavanja (OS)

Kaplan-Meier-ove krive za lečenje (ITT populacija)

Slika 3. Vreme preživljavanja bez ponovne pojave tumora (RFS) u studiji GFEA-05

Epirubicin - GFEA 05 - 10-ogodišnje praćenje Vreme preživljavanja bez ponovne pojave tumora (RFS)

Kaplan-Meier-ove krive za lečenje (ITT populacija)

Slika 4. Vreme ukupnog preživljavanja u studiji GFEA-05

Epirubicin - GFEA-05 - 10-ogodišnje praćenje Vreme ukupnog preživljavanja (OS)

Kaplan-Meier-ove krive za lečenje (ITT populacija)

Videti Tabelu 2 za statistički prikaz petogodišnje i desetogodišnje analize.

Srčana funkcija

U retrospektivnom ispitivanju koje je obuhvatilo 9144 pacijenta, i to većinom sa solidnim tumorima u poodmaklim fazama, utvrđeno je da porast verovatnoće razvoja kongestivne srčane insuficijencije korelira sa

povećanjem kumulativnih doza epirubicin-hidrohlorida (Slika 5). Procenjeni rizik za razvoj klinički evidentne kongestivne srčane insuficijencije je kod pacijenata lečenih epirubicin-hidrohloridom iznosio 0,9% za kumulativnu dozu od 550 mg/m2, 1,6% za kumulativnu dozu od 700 mg/m2, odnosno 3,3% za kumulativnu dozu od 900 mg/m2. U adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke maksimalna kumulativna doza primenjivana u kliničkim studijama je iznosila 720 mg/m2. Rizik razvoja kongestivne srčane insuficijencije, u odsustvu drugih faktora rizika za srčane bolesti, naglo se povećavao posle primene epirubicin-hidrohlorida u kumulativnoj dozi od 900 mg/m2.

Slika 5. Rizik za kongestivnu srčanu insuficijenciju kod 9144 pacijenata lečenih epirubicin-hidrohloridom

U drugom retrospektivnom ispitivanju 469 pacijentkinja sa metastaziranim ili ranim karcinomom dojke je lečeno epirubicin-hidrohloridom, prijavljeni rizik za razvoj kongestivne srčane insuficijencije je bio uporediv sa onim primećenim u velikoj studiji sa preko 9000 pacijenata.

Sekundarna leukemija

Rezultati kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod ukupno 7110 pacijentkinja, koje su primale adjuvantnu terapiju epirubicin-hidrohloridom u sklopu terapijskih protokola sa drugim hemioterapijskim lekovima za terapiju ranog karcinoma dojke, pokazali su da je kumulativni rizik za sekundarnu akutnu mijeloidnu leukemiju ili mijeloidni displastički sindrom (AML/MDS) iznosio oko 0,27% (0,14-0,40, CI oko 95%) na 3 godine, 0,46% (0,28-0,65, CI oko 95%) na 5 godina i 0,55% (0,33-0,78, CI oko 95%) na 8 godina. Rizik za razvoj AML/MDS se povećavao sa povećanjem kumulativnih doza epirubicin-hidrohlorida kao što je prikazano na slici 6.

Slika 6. Rizik za AML/MDS kod 7110 pacijentkinja lečenih epirubicin-hidrohloridom

Stopa pojave AML/MDS se povećavala sa povećanjem doze epirubicin-hidrohlorida po ciklusu i u odnosu na kumulativnu dozu. Tako je na primer kod pacijentkinja koje su primale velike doze epirubicin- hidrohlorida (120 mg/m2), u okviru studije MA-5, incidencija AML/MDS iznosila je 1,1% za 5 godina i nisu zabeleženi dodatni slučajevi tokom sledećih 5 godina (šesta do deseta godina) praćenja.

Kumulativna verovatnoća za razvoj AML/MDS je bila naročito povećana kod pacijentkinja koje su primile doze veće od maksimalne preporučene kumulativne doze epirubicin-hidrohlorida (720 mg/m2) ili ciklofosfamida (6300 mg/m2), kao što je prikazano u Tabeli 3.

Tabela 3. Kumulativna verovatnoća za razvoj akutne mijeloidne leukemije ili mijeloidnog displastičkog sindroma (AML/MDS) u odnosu na kumulativne doze epirubicin-hidrohlorida i ciklofosfamida

Farmakokinetika epirubicin-hidrohlorida primenjenog u rasponu doza od 60 do 150 mg/m2 je linearnog tipa i na njegov klirens iz plazme ne utiču trajanje primene infuzije, niti režim doziranja.

Distribucija

Posle intravenske primene, epirubicin se brzo i široko raspodeljuje u tkiva. Od primenjene doze epirubicina oko 77% se vezuje za proteine plazme, pretežno albumin, i na procenat vezivanja ne utiče koncentracija leka. Izgleda da se epirubicin takođe koncentriše u eritrocitima; koncentracija u punoj krvi je oko dva puta veća u odnosu na plazmu.

Biotransformacija

Epirubicin se u velikoj meri i brzo metaboliše u jetri, a takođe se metaboliše i u drugim organima i ćelijama, uključujući i eritrocite. Identifikovana su četiri osnovna metabolička puta:

• redukcija keto grupe na položaju C-13 do 13(S)-dihidro derivata, epirubicinola;
• konjugacija i nepromenjenog leka i epirubicinola sa glukuronskom kiselinom;
• gubitak amino šećerne grupe kroz hidrolizu epirubicina do doksorubicina i doksorubicinol aglikona i
• gubitak amino šećerne grupe kroz reakcije oksidoredukcije do 7-deoksi-doksorubicin aglikona i 7-deoksi- doksorubicinol aglikona.

U in vitro uslovima, epirubicinol pokazuje deseti deo citotoksičnog dejstva epirubicina. S obzirom na to da je količina epirubicinola u plazmi manja u odnosu na nepromenjeni lek, mala je verovatnoća da koncentracija epirubicinola dostigne nivo neophodan za ispoljavanje citotoksične aktivnosti. Druga značajna farmakološka ili toksična dejstva ostalih metabolita epirubicina nisu prijavljena.

Eliminacija

Epirubicin i njegovi glavni metaboliti se primarno eliminišu izlučivanjem putem žuči, a u manjoj meri i putem urina. Aplikacijom radioaktivno obeleženog leka je kod jednog pacijenta utvrđeno da se od ukupno 60%, 34% unete radioaktivno obeležene doze eliminiše putem fecesa, a 27% putem urina. Ovi podaci su u saglasnosti sa onima dobijenim kod 3 pacijenta sa ekstrahepatičnom opstrukcijom i perkutanom drenažom, kod kojih je četiri dana posle terapije detektovano oko 35% primenjene doze u žuči i oko 20% u urinu u obliku epirubicina ili njegovih glavnih metabolita.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Oštećenje funkcije jetre. Epirubicin se eliminiše metabolizmom u jetri i izlučivanjem putem žuči i klirens epirubicina je smanjen kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre. U ispitivanju efekata poremećaja funkcije jetre, pacijenti sa solidnim tumorima su raspoređeni u tri grupe. Pacijenti u grupi 1 (n = 22) koji su imali povećane vrednosti AST (SGOT) u serumu iznad gornje granice normalnih vrednosti (medijana: 93 i.j./L) i vrednosti bilirubina u serumu u granicama normalnih vrednosti (medijana: 0,5 mg/dL), primali su epirubicin-hidrohlorid u dozama od 12,5 do 90 mg/m2. Pacijenti u grupi 2, kod kojih su zabeleženi poremećaji vrednosti AST u serumu (medijana: 175 i.j./L) i bilirubina (medijana: 2,7 mg/dL) su lečeni epirubicin-hidrohloridom u dozi od 25 mg/m2 (n = 8). Farmakokinetički profil je poređen između ovih grupa i grupe pacijenata sa vrednostima AST i bilirubina u serumu u granicama normale, kod kojih je epirubicin- hidrohlorid primenjivan u dozama od 12,5 do 120 mg/m2. Medijana klirensa epirubicin-hidrohlorida iz plazme je u grupi 1 bila manja za oko 30%, odnosno u grupi 2 za oko 50% manja u odnosu na pacijente sa očuvanom funkcijom jetre. Pacijenti sa težim poremećajem funkcije jetre nisu procenjivani (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega. Nisu zabeleženi značajni poremećaji u farmakokinetici epirubicin-hidrohlorida ili njegovog glavnog metabolita, epirubicinola, kod pacijenata sa koncentracijom kreatinina u serumu

<5 mg/dL. Smanjenje klirensa iz plazme za 50% prijavljeno je kod 4 pacijenta sa koncentracijom kreatinina u serumu ≥5 mg/dL (videti odeljke 4.2 i 4.4). Pacijenti na dijalizi nisu ispitivani.

Kod životinja epirubicin ima mutageno dejstvo, izaziva hromozomske aberacije i ispoljava karcinogeno dejstvo.

Prašak za rastvor za injekciju:

metilparahidroksibenzoat; laktoza.

Rastvarač za rastvor za injekciju:

voda za injekcije.

Epirubicin ne treba mešati sa drugim lekovima. Treba izbegavati kontakt sa alkalnim rastvorima, jer to može dovesti do hidrolize epirubicina. Epirubicin ne treba mešati sa heparinom usled hemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do precipitacije.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: tri (3) godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije: upotrebiti odmah. Rastvor leka koji nije iskorišćen treba baciti.

Nakon rekonstitucije, potvrđena je hemijska i fizička stabilnost proizvoda do 24 sata na sobnoj temperaturi i do 48 sati ako se čuva u frižideru.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja nakon razblaživanja i uslovi pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Uslovi čuvanja rekonstituisanog rastvora na temperaturi od 2 °C do 8 °C, u frižideru mogu da dovedu do formiranja želatinoznog proizvoda. Taj želatinozni proizvod će se opet pretvoriti u blago viskozni do mobilni rastvor posle dva do maksimalno četiri sata temperiranja na kontrolisanoj sobnoj temperaturi do 25 °C.

Uslovi čuvanja pre prvog otvaranja:

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja/rekonstitucije, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je za:

• prašak: bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, zatvorena čepom od hlorbutil gume i aluminijumskim zatvaračem sa poklopcem od polipropilena:
• rastvarač (voda za injekcije): ampula od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, sa sistemom otvaranja OPC (One point cut).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom za rastvor za injekciju (1 x 10 mg), jednu ampulu sa rastvaračem za rastvor za injekciju (1 x 5mL) i Uputstvo za lek.

Rekonstitucija liofiliziranog praška prilikom pripreme rastvora za intravensku primenu

Rastvoriti prašak u 5 mL dostavljenog rastvarača (vode za injekcije) ili fiziološkog rastvora (0,9% rastvor natrijum-hlorida), kako bi se dobila koncentracija od 2 mg/mL. Sadržaj bočice je pod negativnim pritiskom. U cilju smanjenja formiranja aerosola tokom rekonstitucije praška, neophodna je posebna pažnja kada se igla nalazi u bočici. Inhalacija aerosola nastalog u toku rekonstitucije mora se izbeći.

Zaštitne mere

Date su sledeće zaštitne preporuke zbog toksične prirode ove supstance:

• Osoblje treba da bude dobro obučeno za procedure rekonstitucije i rukovanja;
• Trudne žene, koje su deo osoblja, ne bi smele da dolaze u dodir sa ovim lekom;
• Osoblje koje rukuje epirubicinom treba da nosi zaštitnu odeću: zaštitne naočare, mantil, rukavice i masku za jednokratnu upotrebu;
• Neophodno je da se obezbedi odvojen prostor za rekonstituciju (najbolje koristeći sistem sa laminarnim protokom vazduha); radna površina treba da bude pokrivena absorbujućim papirom sa plastificiranim naličjem za jednokratnu upotrebu;
• Svi predmeti korišćeni za rekonstituciju, primenu ili čišćenje, uključujući i zaštitne rukavice, treba da budu odloženi u kese namenjene odlaganju otpada sa visokim rizikom, koje će kasnije biti uništene spaljivanjem;
• U slučaju prosipanja ili curenja leka, izdašno isprati rastvorom natrijum-hipohlorita (1% slobodnog hlora), a zatim vodom;
• Sav korišćeni materijal treba odložiti na prethodno opisani način;
• U slučaju dodira leka sa kožom, zahvaćeno područje dobro oprati sapunom i vodom ili rastvorom natrijum-bikarbonata. Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože;
• U slučaju dodira leka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i oko izdašno ispirati vodom najmanje 15 minuta. Posle ovog postupka neophodna je dodatna kontrola kod lekara;
• Uvek treba oprati ruke posle skidanja zaštitnih rukavica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Farmorubicin RD je prašak i rastvarač za rastvor za injekciju koji sadrži aktivnu supstancu epirubicin- hidrohlorid. Pripada grupi lekova koji se nazivaju citotoksični lekovi i koji se primenjuju u hemioterapiji. Lek Farmorubicin RD usporava ili zaustavlja rast ćelija koje aktivno rastu, poput ćelija kancera (raka). Na taj način se selektivno uništava tkivo raka, ali ne i normalna, zdrava tkiva.

Lek Farmorubicin RD se primenjuje u lečenju različitih tipova raka, bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Način na koji se ovaj lek primenjuje zavisi od vrste raka koji se leči.

Lek Farmorubicin RD se koristi za lečenje: raka prelaznih ćelija mokraćne bešike, raka dojke (ranog ili metastatskog/uznapredovalog), gastro-ezofagealnog raka (zahvaćen želudac i/ili jednjak), raka glave i vrata, primarnog hepatocelularnog raka (primarnog raka jetre), raka pluća (nemikrocelularnog i mikrocelularnog), raka jajnika, gušterače, prostate i rektuma, sarkoma mekih tkiva i kostiju. Pored toga, ovaj lek se može primenjivati za lečenje raka tkiva koja stvaraju krv, poput malignih limfoma, leukemija i multiplog mijeloma.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na epirubicin-hidrohlorid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6) ili na druge antracikline (npr. doksorubicin i daunorubicin);
• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na antracendione (grupa lekova koja se koristi za lečenje raka);
• ukoliko dojite.

Kod intravenske primene, lek Farmorubicin RD ne smete primiti:

• ukoliko imate smanjenu proizvodnju krvnih ćelija u koštanoj srži usled prethodne terapije drugim citotoksičnim lekovima ili radioterapije, pošto primena leka Farmorubicin RD može dodatno smanjiti njihov broj;
• ukoliko ste ranije primali maksimalnu dozu epirubicina i/ili drugih antraciklina (poput doksorubicina ili daunorubicina) i antracendiona, pošto prethodna terapija ovim ili sličnim lekovima može povećati rizik od neželjenih dejstava na lek Farmorubicin RD;
• ukoliko imate ili ste prethodno imali teških problema sa srcem (npr. poremećaj srčanog ritma, srčani udar, kardiomiopatiju (bolest koja zahvata srčani mišić), nestabilnu anginu pektoris);
• ukoliko imate težak poremećaj funkcije jetre;
• ukoliko imate akutnu sistemsku infekciju.

Kod primene leka direktno u mokraćnu bešiku, lek Farmorubicin RD ne smete primiti:

• ukoliko imate infekciju urinarnog trakta (mokraćni putevi);
• ukoliko imate zapaljenje mokraćne bešike;
• ukoliko imate krv u mokraći;
• ukoliko je tumor probio zid mokraćne bešike;
• ukoliko postoji problem da Vam se postavi kateter u bešiku.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Farmorubicin RD:

• ukoliko imate poremećaj funkcije jetre ili bubrega;
• ukoliko ste primili ili treba da primite bilo kakvu vakcinu;
• ukoliko Vam je broj crvenih i belih krvnih zrnaca, kao i krvnih pločica smanjen;
• ukoliko ste prethodno primili neki lek koji može da ima neželjena dejstva na Vaše srce;
• ukoliko ste prethodno primali ili primate trastuzumab (lek koji se koristi za lečenje određenih tumora). Trastuzumab se može zadržati u Vašem organizmu i do 7 meseci. Kako trastuzumab može da ošteti srce, ne smete primati lek Farmorubicin RD do 7 meseci nakon završetka terapije trastuzumabom. Ukoliko se lek Farmorubicin RD primenjuje pre isteka ovog perioda, neophodno je pažljivo praćenje Vaše srčane funkcije;
• ukoliko imate stomatitis ili mukozitis (sor ili ranice u ustima ili na sluznici usne duplje);
• ukoliko imate neku sistemsku infekciju;
• ukoliko primetite osećaj nelagodnosti blizu ili na mestu primene injekcije.

Pre početka lečenja lekom Farmorubicin RD lekar će Vas pregledati da bi procenio srčanu funkciju, i nastaviće da je prati tokom primene leka da bi se smanjio rizik od teškog oštećenja funkcije srca.

Kao i kod primene drugih citotoksičnih lekova tokom primene ovog leka može doći do zapaljenja površinskih vena i krvnih sudova u plućima, kao i do povećanja koncentracije mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum-fosfata i kreatinina u krvi usled raspadanja tumorskih ćelija.

Kod trudnica je bilo nekoliko izveštaja o povezanosti primene leka Farmorubicin RD sa srčanim problemima kod novorođene ili još nerođene dece, uključujući smrt fetusa.

Ove informacije će pomoći Vašem lekaru da odluči da li je ovaj lek odgovarajući za Vas.

Drugi lekovi i lek Farmorubicin RD

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To se naročito odnosi na:

• druge lekove koji utiču na funkciju srca (npr. blokatore kalcijumskih kanala),
• trastuzumab (lek za lečenje nekih vrsta raka). Vaš lekar će voditi računa o tome da epirubicin ne primite isteka 7 meseci od završetka terapije trastuzumabom. Ukoliko to nije moguće, Vaš lekar će pratiti srčanu funkciju tokom terapije;
• žive vakcine,
• cimetidin (lek koji se koristi za lečenje čira na želucu i/ili gorušice),
• paklitaksel ili docetaksel (lekovi za lečenje određenih tipova raka),
• deksverapamil (lek koji se koristi kod određenih srčanih oboljenja),
• hinin (lek koji se koristi za lečenje malarije),
• interferon alfa-2b (lek koji se koristi kod određenih tipova raka i limfoma i kod određenih oblika hepatitisa),
• lekove koji utiču na koštanu srž (npr. citostatici, sulfonamidi i hloramfenikol (za lečenje infekcija), difenilhidantoin (lek koji se koristi za lečenje epilepsije), derivati amidopirina (lekovi protiv bolova), antiretrovirusni lekovi (koji se koriste u terapiji HIV infekcije),
• deksrazoksan (lek koji se koristi sa antraciklinima za smanjenje rizika od oboljenja srca).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Trudnoća

I muškarci i žene koji planiraju potomstvo treba da pre početka lečenja lekom Farmorubicin RD potraže savet o zamrzavanju sperme, odnosno jajnih ćelija. Lek Farmorubicin RD može da ošteti plod tokom trudnoće. Ne bi trebalo da zatrudnite dok Vi ili Vaš partner primate terapiju lekom Farmorubicin RD. Ukoliko ste seksualno aktivni, preporučuje Vam se upotreba efektivne metode kontracepcije da biste sprečili trudnoću. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivne metode kontracepcije tokom lečenja lekom Farmorubicin RD, kao i najmanje 6,5 meseci od primene poslednje doze. Muškarci treba da koriste efektivne metode kontracepcije tokom lečenja lekom Farmorubicin RD, kao i najmanje 3,5 meseca od

primene poslednje doze. Lek može prouzrokovati urođene mane, i zbog toga je važno da saopštite Vašem lekaru ukoliko mislite da ste trudni.

Dojenje

Pre nego što počnete lečenje ovim lekom potrebno je da prestanete da dojite, pošto deo leka može dospeti u mleko i može naškoditi Vašem detetu. Ne treba da dojite dok primate lek Farmorubicin RD, kao i najmanje 7 dana od primene poslednje doze.

Plodnost

I muškarci i žene koji planiraju potomstvo treba da pre početka lečenja lekom Farmorubicin RD potraže savet o zamrzavanju sperme, odnosno jajnih ćelija.

Muškarci: Primena leka Farmorubicin RD može izazvati sterilitet, pa se muškarcima savetuje da razmotre zamrzavanje sperme pre započinjanja terapije ovim lekom. Muškarci treba da koriste efektivne metode kontracepcije tokom lečenja lekom Farmorubicin RD, kao i najmanje 3,5 meseca od primene poslednje doze.

Žene: Primena leka Farmorubicin RD kod žena u premenopauzi može izazvati izostanak menstrualnih ciklusa ili prevremeni ulazak u menopauzu. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivne metode kontracepcije tokom lečenja lekom Farmorubicin RD, kao i najmanje 6,5 meseci od primene poslednje doze.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Uticaj epirubicina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije procenjivan. Ne postoje posebne mere opreza, i možete da upravljate vozilima i rukujete mašinama sve dok se osećate u potpunosti oporavljeno nakon Vaše terapije u bolnici.

Lek Farmorubicin RD sadrži metilparahidroksibenzoat

Lek Farmorubicin RD sadrži pomoćnu supstancu metilparahidroksibenzoat, koji može izazvati alergijske reakcije, čak i odložene, a izuzetno i bronhospazam.

Za pripremu leka Farmorubicin RD mogu se koristiti rastvori koji sadrže natrijum

Za pripremu ovog leka mogu se koristiti rastvori koji sadrže natrijum. Obavestite Vašeg lekara ako ste na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Ukoliko Vam je propisan lek Farmorubicin RD, primićete ga isključivo pod nadzorom lekara ili medicinske sestre sa iskustvom u primeni hemioterapije.

Lek Farmorubicin RD će Vam biti dat putem infuzije u venu. Doza se određuje uzimajući u obzir Vašu bolest, visinu i telesnu masu. Lekar će na osnovu Vaše visine i telesne mase izračunati površinu Vašeg tela, a na osnovu tog podatka će izračunati dozu (doza se obično izračunava kao „miligrami po kvadratnom metru“

- mg/m2). Vaš lekar će propisati potrebnu količinu leka (dozu) i broj dana terapije u zavisnosti od Vašeg stanja i druge terapije koju možda primate.

Lek Farmorubicin RD se takođe može ubrizgati direktno u mokraćnu bešiku, kod lečenja karcinoma mokraćne bešike, ili radi sprečavanja njegovog ponovnog nastanka. Doza zavisi od toga koju vrstu karcinoma mokraćne bešike imate. Kada se ovaj lek ubrizgava direktno u mokraćnu bešiku, savetuje se da ne pijete nikakvu tečnost 12 sati pre početka terapije kako bi se izbeglo razblaživanje leka urinom u mokraćnoj bešici.

Mada ponekad jedan ciklus terapije može biti dovoljan, uobičajeno je da Vaš lekar preporuči nastavak terapije posle 3 do 4 nedelje. Možda će biti potrebno nekoliko ciklusa terapije da bi se Vaša bolest stavila pod kontrolu i da biste se Vi bolje osećali.

Dozu bi trebalo smanjiti, ukoliko imate smanjen broj belih krvnih ćelija i trombocita, ukoliko imate problema sa funkcijom jetre ili bubrega ili ukoliko se ovaj lek koristi u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima.

Redovni pregledi kod Vašeg lekara dok ste na terapiji lekom Farmorubicin RD

Tokom lečenja Vaš lekar će redovno vršiti sledeće preglede:

• Krvi – da bi se utvrdilo da li postoji manji broj krvnih ćelija, a to je stanje koje može zahtevati lečenje;
• Funkcije srca – oštećenje funkcije srca se može javiti kod primene velikih doza leka Farmorubicin RD, ali može da bude neotkriveno tokom više nedelja. Zato je potrebno da se praćenje funkcije srca nastavi i nekoliko nedelja nakon završetka terapije lekom Farmorubicin RD;
• Funkcija jetre – vrše se analize (testovi funkcije jetre) u krvi da bi se utvrdio mogući štetan uticaj leka Farmorubicin RD na funkciju Vaše jetre;
• Vrednosti mokraćne kiseline u krvi – lek Farmorubicin RD može povećati koncentracije mokraćne kiseline u krvi što može prouzrokovati nastanak gihta. Ukoliko je koncentracija mokraćne kiseline prevelika može Vam biti propisan još jedan lek za kontrolu ovog stanja.

Ako ste primili više leka Farmorubicin RD nego što treba

Primena velikih doza može pogoršati neželjena dejstva poput rana u ustima ili može smanjiti broj belih krvnih ćelija (koje se bore protiv infekcije) i krvnih pločica (koje pomažu u zgrušavanju krvi) u Vašoj krvi. Ukoliko se ovo dogodi, možda će biti potrebno da primite antibiotike ili transfuziju krvi. Rane u ustima se mogu lečiti tako da budu manje neprijatne dok ne zarastu.

Ako ste zaboravili da primite lek Farmorubicin RD

Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lek, tako da nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako naglo prestanete da primate lek Farmorubicin RD

Lek Farmorubicin RD u obliku intravenske injekcije primaćete isključivo u zdravstvenoj ustanovi koja ima obučeno osoblje i neophodne uslove za primenu leka. Vaš lekar će izračunati neophodnu dozu leka i vreme primene, a u skladu sa Vašim stanjem.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcije;
• Zapaljenje oka praćeno crvenilom i suzenjem oka;
• Mali broj crvenih krvnih ćelija (anemija) zbog čega se možete osećati umorno i letargično;
• Smanjenje broja belih krvnih ćelija (leukopenija), što povećava verovatnoću nastanka infekcija i groznice (povišene telesne temperature);
• Smanjenje broja krvnih pločica (ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi), što može dovesti do toga da Vam se nakon povrede lakše stvaraju modrice ili da krvarite;
• Smanjenje broja određenih belih krvnih ćelija – neutrofila (neutropenija), koje može biti udruženo sa povišenom telesnom temperaturom (febrilna neutropenija);
• Zapaljenje providnog dela oka – rožnjače;
• Naleti vrućine;
• Zapaljenje vena;
• Mučnina;
• Povraćanje;
• Zapaljenje sluzokože u usnoj duplji;
• Proliv;
• Opadanje kose;
• Ranice na koži;
• Crvena prebojenost urina 1 do 2 dana nakon primene epirubicina;
• Odsustvo menstruacije;
• Bolno zapaljenje i ulceracije sluzokože digestivnog trakta;
• Osećaj opšte slabosti;
• Groznica (povišena telesna temperatura);
• Promene u vrednostima određenih enzima jetre;
• Moguća je pojava zapaljenja mokraćne bešike (cistitis), nakon primene leka direktno u bešiku.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Smanjen apetit/gubitak apetita;
• Gubitak vode ili telesnih tečnosti (dehidratacija);
• Teški poremećaji srčanog ritma (ventrikularna aritmija);
• Poremećaj sprovodnog sistema srca;
• Određeni poremećaji ritma srca (AV blok, blok Hisovog snopa);
• Usporen srčani ritam (bradikardija);
• Nemogućnost srca da pumpa dovoljno krvi, što može da dovede do nedostatka vazduha, nakupljanja tečnosti i poremećaja srčanog ritma;
• Krvarenje;
• Napadi crvenila;
• Bol ili osećaj žarenja u gastrointestinalnom traktu (organima za varenje);
• Zapaljenje sluzokože i ulceracije u gastrointestinalnom traktu;
• Osip, svrab;
• Promena boje noktiju;
• Promene na koži;
• Promena boje kože;
• Učestalo mokrenje nakon primene leka direktno u bešiku;
• Jeza;
• Lokalne reakcije kao što je osećaj pečenja nakon primene leka direktno u bešiku;
• Slabljenje funkcije srca.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Simptomi trovanja krvi: groznica, jeza, opšta slabost, hladne ruke ili noge;
• Zapaljenje pluća (pneumonija);
• Određene vrste raka belih krvnih zrnaca (akutna limfocitna leukemija, akutna mijeloidna leukemija);
• Začepljenje krvnih sudova;
• Zapaljenje krvnog suda koje dovodi do otoka i bola u nogama ili rukama, a može biti izazvano i krvnim ugruškom;
• Začepljenje krvnih sudova pluća krvnim ugruškom, što dovodi do bola u plućima i gubljenje daha;
• Krvarenje u gastrointestinalnom traktu;
• Koprivnjača;
• Crvenilo kože;
• Osećaj slabosti (astenija).

Molimo Vas odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite neko od sledećih neželjenih dejstava.

Iako su retka neželjena dejstva, ovi simptomi mogu biti ozbiljni:

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Iznenadna alergijska reakcija koja ugrožava život. Simptomi obuhvataju iznenadne znake alergije kao što su osip i svrab na koži ili koprivnjača, otok lica, usana, jezika ili drugih delova tela, nedostatak vazduha, zviždanje u grudima ili otežano disanje;
• Povišen nivo mokraćne kiseline u krvi.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Stanje šoka, koje se manifestuje izrazito niskim krvnim pritiskom i može ugroziti život;
• Pojava tamnih mrlja u ustima;
• Osećaj nelagodnosti u stomaku;
• Pojava crvenila ili drugih kožnih reakcija prilikom izlaganja sučevoj svetlosti ili UV zračenju;
• Promene na prethodno ozračenoj koži;
• Crvenilo, bol i zapaljenje na mestu primene injekcije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Farmorubicin RD posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja pre prvog otvaranja:

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije: upotrebiti odmah. Rastvor leka koji nije iskorišćen treba baciti.

Nakon rekonstitucije, potvrđena je hemijska i fizička stabilnost proizvoda do 24 sata na sobnoj temperaturi i do 48 sati ako se čuva u frižideru.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja nakon razblaživanja i uslovi pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Uslovi čuvanja rekonstituisanog rastvora na temperaturi od 2 °C do 8 °C, u frižideru mogu da dovedu do

formiranja želatinoznog proizvoda. Taj želatinozni proizvod će se opet pretvoriti u blago viskozni do mobilni rastvor posle dva do maksimalno četiri sata temperiranja na kontrolisanoj sobnoj temperaturi do 25 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je epirubicin-hidrohlorid. Jedna bočica sadrži 10 mg epirubicin-hidrohlorida.

Jedna ampula rastvarača za rastvor za injekciju sadrži 5 mL vode za injekcije.

Jedan mililitar rastvora za injekciju nakon rekonstitucije sadrži 2 mg epirubicin-hidrohlorida.

• Pomoćne supstance:

Prašak za rastvor za injekciju: metilparahidroksibenzoat; laktoza. Rastvarač za rastvor za injekciju: voda za injekcije.

Kako izgleda lek Farmorubicin RD i sadržaj pakovanja

Prašak: porozni liofilizat crvene boje. Rastvarač: bistar, bezbojan rastvor.

Rekonstituisani rastvor: bistar rastvor crvene boje bez mehaničkih onečišćenja.

Unutrašnje pakovanje je za:

• prašak: bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, zatvorena čepom od hlorbutil gume i aluminijumskim zatvaračem sa poklopcem od polipropilena.
• rastvarač (voda za injekcije): ampula od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, sa sistemom otvaranja OPC (One point cut).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom za rastvor za injekciju (1 x 10 mg), jednu ampulu sa rastvaračem za rastvor za injekciju (1 x 5mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

CORDEN PHARMA LATINA S.P.A.,

Via Murillo, 7, Sermoneta (LT) , Italija Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Februar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-05181-21-001 od 02.02.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Epirubicin je indikovan za lečenje:

• karcinoma prelaznih ćelija mokraćne bešike
• ranog karcinoma dojke
• metastatskog/uznapredovalog karcinoma dojke
• gastro-ezofagealnog karcinoma
• karcinoma glave i vrata
• primarnog hepatocelularnog karcinoma
• akutne leukemije
• nemikrocelularnog karcinoma pluća
• mikrocelularnog karcinoma pluća
• non-Hodgkin-ovog limfoma
• Hodgkin-ovog limfoma
• multiplog mijeloma
• karcinoma ovarijuma
• karcinoma pankreasa
• hormon refraktornog karcinoma prostate
• karcinoma rektuma
• sarkoma mekih tkiva i kostiju

Doziranje i način primene

Epirubicin se obično primenjuje u obliku intravenske injekcije. Intravezikalna primena daje pozitivne rezultate u lečenju površinskog karcinoma mokraćne bešike, kao i u prevenciji ponovne pojave tumora posle transuretralne resekcije. Intraarterijska primena leka je takođe korišćena za izazivanje intenzivnog lokalnog dejstva uz istovremenu redukciju sistemske toksičnosti (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Intravenska (i.v.) primena

Ukupna doza epirubicina primenjena u jednom ciklusu može da varira u odnosu na specifični terapijski protokol (npr. primena u obliku monoterapije ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima) i u skladu sa indikacijom za koju je lek propisan.

Epirubicin treba primeniti u sistem slobodnog toka intravenske infuzije (rastvor 0,9% natrijum-hlorida ili 5% glukoze). U cilju smanjenja rizika od tromboze ili perivenske ekstravazacije, uobičajeno vreme primene infuzije iznosi između 3 i 20 minuta, što zavisi od primenjene doze i volumena infuzionog rastvora. Primena epirubicina u obliku direktne intravenske injekcije se ne preporučuje usled rizika od ekstravazacije, koja se može pojaviti čak i u slučaju adekvatnog vraćanja krvi posle aspiracije (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Standardno doziranje na početku primene leka. Ukoliko se epirubicin koristi kao monoterapija, kod odraslih se u jednom ciklusu preporučuje primena početne doze od 60 do 120 mg/m2 telesne površine. Kada se epirubicin primenjuje kao jedna od komponenti adjuvantne terapije karcinoma dojke sa pozitivnim nalazom aksilarnih limfnih žlezdi, preporučuje se primena inicijalne doze od 100 do 120 mg/m2. Ukupna početna doza predviđena za jedan ciklus se može primeniti u obliku pojedinačne doze ili podeljeno u toku 2-3 uzastopna dana. U uslovima normalnog oporavka od toksičnih dejstava izazvanih lekom (posebno depresije koštane srži i stomatitisa), svaki sledeći ciklus primene epirubicina se može ponavljati na svake 3 do 4

nedelje. Ukoliko se epirubicin primenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima, koji imaju slična toksična dejstva, preporučenu dozu epirubicina za jedan ciklus treba smanjiti (videti specifične indikacije).

Primena velikih početnih doza. Velike početne doze epirubicina se mogu primeniti u lečenju karcinoma dojke i pluća. Ukoliko se epirubicin koristi kao monoterapija, kod odraslih se u jednom ciklusu preporučuje primena velikih početnih doza (do 135 mg/m2) u obliku jednokratne doze (dan 1) ili podeljeno u toku 3 uzastopna dana (dan 1, 2 i 3), na svake 3 do 4 nedelje. U kombinovanoj terapiji, preporučenu veliku početnu dozu (do 120 mg/m2) treba jednokratno primeniti u toku prvog dana, a ciklus ponoviti na svake 3 do 4 nedelje.

Prilagođavanje doze

Poremećaj funkcije bubrega. Iako se specifične preporuke za doziranje ne mogu sačiniti na osnovu ograničenog broja raspoloživih podataka vezanih za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega, smanjenje početne doze epirubicina treba razmotriti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (kreatinin u serumu >5 mg/dL).

Poremećaj funkcije jetre. Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata sa sledećim vrednostima bilirubina i AST u serumu:

Bilirubin 1,2 do 3,0 mg/dL ili AST 2 do 4 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti:

½ preporučene početne doze

Bilirubin >3,0 mg/dL ili AST >4 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti:

¼ preporučene početne doze.

Ostale posebne populacije. Inicijalnu primenu manjih doza ili produžavanje vremenskog intervala između ciklusa primene leka treba razmotriti kod pacijenata prethodno lečenih velikim dozama ili kod onih sa neoplastičnom infiltracijom koštane srži (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka). Kod starijih pacijenata se primenjuju standardne početne doze i režim doziranja.

Intravezikalna primena

Instilacija epirubicina u mokraćnu bešiku se obavlja uz pomoć katetera i zadržava se intravezikalno u toku jednog sata. Tokom procesa instilacije neophodno je da se pacijent rotira u cilju obezbeđivanja što boljeg kontakta mukoze mokraćne bešike i rastvora leka. Da bi se izbeglo dodatno razblaživanje rastvora leka urinom, pacijentu treba naložiti da obustavi unos bilo koje tečnosti na 12 sati pre instilacije leka. Pacijenta treba uputiti da na kraju instilacije isprazni bešiku. Intravezikalna primena nije pogodna za terapiju invazivnog tumora koji penetrira u muskularni sloj zida bešike.

Superficijalni tumori mokraćne bešike

Pojedinačna instilacija: Jednokratna instilacija leka u dozi od 80 do 100 mg se preporučuje neposredno posle transuretralne resekcije (TUR).

Ciklus od 4 do 8 nedelja praćen mesečnim instilacijama: Primena osam instilacija od 50 mg (u 25-50 mL fiziološkog rastvora) preporučuje se počev od drugog do sedmog dana posle transuretralne resekcije aplikovanih na svakih nedelju dana. U slučaju lokalne toksičnosti (hemijski cistitis) dozu treba redukovati na 30 mg. Pacijenti takođe mogu da prime četiri instilacije od 50 mg primenjenih na svakih nedelju dana, a zatim 11 instilacija u istoj dozi na svakih mesec dana.

Intraarterijska primena

Pacijenti sa hepatocelularnim karcinomom mogu da prime bolus infuziju u glavnu hepatičku arteriju u dozama od 60 do 90 mg/m2 u intervalima od 3 nedelje do 3 meseca, ili u dozama od 40 do 60 mg/m2 na svake četiri nedelje.

Lista pomoćnih supstanci

Prašak za rastvor za injekciju:

metilparahidroksibenzoat; laktoza.

Rastvarač za rastvor za injekciju:

voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Epirubicin ne treba mešati sa drugim lekovima. Treba izbegavati kontakt sa alkalnim rastvorima, jer to može dovesti do hidrolize epirubicina. Epirubicin ne treba mešati sa heparinom usled hemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do precipitacije.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: tri (3) godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije: upotrebiti odmah. Rastvor leka koji nije iskorišćen treba baciti.

Nakon rekonstitucije, potvrđena je hemijska i fizička stabilnost proizvoda do 24 sata na sobnoj temperaturi i do 48 sati ako se čuva u frižideru.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja nakon razblaživanja i uslovi pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Uslovi čuvanja rekonstituisanog rastvora na temperaturi od 2 °C do 8 °C, u frižideru mogu da dovedu do formiranja želatinoznog proizvoda. Taj želatinozni proizvod će se opet pretvoriti u blago viskozni do mobilni rastvor posle dva do maksimalno četiri sata temperiranja na kontrolisanoj sobnoj temperaturi do 25 °C.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Uslovi čuvanja pre prvog otvaranja:

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja/rekonstitucije, videti odeljak „Rok upotrebe“.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je za:

• prašak: bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, zatvorena čepom od hlorbutil gume i aluminijumskim zatvaračem sa poklopcem od polipropilena;
• rastvarač (voda za injekcije): ampula od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, sa sistemom otvaranja OPC (One point cut).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom za rastvor za injekciju (1 x 10 mg), jednu ampulu sa rastvaračem za rastvor za injekciju (1 x 5mL) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rekonstitucija liofiliziranog praška prilikom pripreme rastvora za intravensku primenu

Rastvoriti prašak u 5 mL dostavljenog rastvarača (vode za injekcije) ili fiziološkog rastvora (0,9% rastvor natrijum-hlorida), kako bi se dobila koncentracija od 2 mg/mL. Sadržaj bočice je pod negativnim pritiskom.

U cilju smanjenja formiranja aerosola tokom rekonstitucije praška, neophodna je posebna pažnja kada se igla nalazi u bočici. Inhalacija aerosola nastalog u toku rekonstitucije mora se izbeći.

Zaštitne mere

Date su sledeće zaštitne preporuke zbog toksične prirode ove supstance:

• Osoblje treba da bude dobro obučeno za procedure rekonstitucije i rukovanja;
• Trudne žene, koje su deo osoblja, ne bi smele da dolaze u dodir sa ovim lekom;
• Osoblje koje rukuje epirubicinom treba da nosi zaštitnu odeću: zaštitne naočare, mantil, rukavice i masku za jednokratnu upotrebu;
• Neophodno je da se obezbedi odvojen prostor za rekonstituciju (najbolje koristeći sistem sa laminarnim protokom vazduha); radna površina treba da bude pokrivena absorbujućim papirom sa plastificiranim naličjem za jednokratnu upotrebu;
• Svi predmeti korišćeni za rekonstituciju, primenu ili čišćenje, uključujući i zaštitne rukavice, treba da budu odloženi u kese namenjene odlaganju otpada sa visokim rizikom, koje će kasnije biti uništene spaljivanjem;
• U slučaju prosipanja ili curenja leka, izdašno isprati rastvorom natrijum-hipohlorita (1% slobodnog hlora), a zatim vodom;
• Sav korišćeni materijal treba odložiti na prethodno opisani način;
• U slučaju dodira leka sa kožom, zahvaćeno područje dobro oprati sapunom i vodom ili rastvorom natrijum-bikarbonata. Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože;
• U slučaju dodira leka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i oko izdašno ispirati vodom najmanje 15 minuta. Posle ovog postupka neophodna je dodatna kontrola kod lekara;
• Uvek treba oprati ruke posle skidanja zaštitnih rukavica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.