Femara® 2.5mg film tableta

- Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, sa pozitivnim hormonskim receptorima.

- Produžena adjuvantna terapija hormon-zavisnog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi koje su u prethodnih 5 godina dobijale standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifenom.

- Prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa hormon-zavisnim uznapredovalim karcinomom dojke.

- Uznapredovali karcinom dojke nakon relapsa ili progresije bolesti, kod žena sa prirodno ili veštački indukovanim postmenopauzalnim endokrinim statusom, koje su prethodno lečene antiestrogenom terapijom.

- Neoadjuvantna terapija kod žena u postmenopauzi sa HER- 2 negativnim karcinomom dojke sa pozitivnim hormonskim receptorima, kod kojih nije pogodno primeniti hemioterapiju i kod kojih nije indikovana hitna hirurška intervencija.

Efikasnost nije pokazana kod pacijenata sa karcinomomdojke sa negativnim hormonskim receptorima.

Doziranje

Odrasli i stariji pacijenti

Preporučena doza leka Femara je 2,5 mg jednom dnevno. Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

1 od 18

Kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskimkarcinomom dojke, terapiju lekomFemara treba nastaviti sve dok progresija tumora ne postane evidentna.

Kada se primenjuje kao adjuvantna i produžena adjuvantna terapija, terapiju lekom Femara treba nastaviti tokom 5 godina ili do pojave relapsa, u zavisnosti šta prvo nastupi.

Kada se letrozol primenjuje kao adjuvantna terapija, treba takođe razmotriti sekvencijalnu terapijsku shemu (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 godine) (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Kada se lek Femara primenjuje kao neoadjuvantna terapija, lečenje ovim lekom treba nastaviti tokom 4 do 8 meseci u cilju postizanja optimalnog smanjenja tumora. Ako odgovor na terapiju nije odgovarajuć, terapiju lekom Femara treba obustaviti i razmotriti sa pacijentom hiruršku intervenciju i/ili dalje terapijske mogućnosti.

Pedijatrijska populacija

Lek Femara nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata. Nije utvrđena bezbednost i efikasnost leka Femara kod dece i adolescenata uzrasta do 17 godina. Dostupni su ograničeni podaci i ne mogu se dati preporuke o doziranju kod ove grupe pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Femara kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega kod kojih je klirens kreatinina ≥10 mL/min. Nema dovoljno podataka u slučajevima insuficijencije bubrega sa klirensom kreatinina manjim od 10 mL/min (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Femara kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh A ili B). Nema dovoljno podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) zahtevaju pažljivo praćenje (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Način primene

Lek Femara treba uzimati oralnim putem sa ili bez hrane.

Ako pacijent propusti dozu leka, treba da je uzme čim se seti. Ipak, ako se približilo vreme za uzimanje sledeće doze (u toku naredna 2-3 sata), nemojte uzimati prethodno propuštenu dozu, već nastavite sa uzimanjem leka po preporučenom režimu. Doze ne treba duplirati zato što je primenom dnevne doze koja premašuje preporučenu dozu od 2,5 mg, zabeležena prekomerna proporcionalnost u sistemskoj izloženosti (videti odeljak 5.2).

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. - Premenopauzalni endokrinistatus.

- Trudnoća (videti odeljak 4.6). - Dojenje (videti odeljak 4.6).

Status menopauze

Kod pacijentkinja kod kojih nije jasan status menopauze, potrebno je odrediti vrednosti luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estradiola pre započinjanja terapije lekom Femara. Lek Femara treba da dobijaju samo žene sa postmenopauzalnim endokrinim statusom.

2 od 18

Oštećenjefunkcije bubrega

Lek Femara nije ispitivan kod dovoljnog broja pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od10 mL/min. Pre primene leka Femara, kod ovih pacijenata je potrebno pažljivo razmotriti potencijalni rizik u odnosu na korist od primene leka.

Oštećenjefunkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C), sistemska izloženost i poluvreme eliminacije bili su skoro dvostruko veći u odnosu na vrednosti izmerene kod zdravih dobrovoljaca. Zbog toga je potrebno pažljivo nadzirati ove pacijente (videti odeljak 5.2).

Efektina kosti

Lek Femara je snažan lek za smanjenje vrednosti estrogena. Ženama sa osteoporozom i/ili frakturom u anamnezi ili onima koje su pod povećanim rizikom za pojavu osteoporoze, potrebno je odrediti mineralnu gustinu kostiju pre početka adjuvantne i produžene adjuvantne terapije, kao i da se ona prati tokom i nakon terapije letrozolom. Po potrebi treba započeti terapiju ili profilaksu osteoporoze i pažljivo je pratiti. Kada se lek primenjuje kao adjuvantna terapija treba takođe razmotriti sekvencijalnu terapijsku shemu (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 godine) u zavisnosti od bezbednosnog profila pacijenta (videti odeljke 4.2, 4.8. i 5.1).

Tendonitis i rupture tetive

Moguća je pojava tendonitisa i ruptura tetiva (retko). Pacijenti se moraju pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajućemereza zbrinjavanje zahvaćene tetive(npr. imobilizacija) (videti odeljak 4.8).

Ostala upozorenja

Istovremenu primenu letrozola sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili lekovima koji sadrže estrogen treba izbegavati s obzirom na to da ove supstance mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola (videti odeljak 4.5).

Lek Feamara sadrži laktozu

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Femara sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Metabolizam letrozola je delimično posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP450 enzima, ne utiče na koncentracije letrozola u plazmi. Efekat snažnih inhibitora CYP450 enzima nije poznat.

Do danas nema kliničkog iskustva o upotrebi leka Femara u kombinaciji sa estrogenima ili drugim antikancerskim lekovima, izuzev tamoksifena. Tamoksifen, ostali antiestrogeni ili lekovi koje sadrže estrogen mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola. Pored toga, pokazano je da istovremena primena tamoksifena i letrozola značajno smanjuje koncentracije letrozola u plazmi. Istovremenu primenu letrozola sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili estrogenima treba izbegavati.

U in vitro uslovima letrozol inhibira izoenzime citohroma P450- 2A6 i umereno 2C19, ali klinički značaj nije poznat. Zbog toga je neophodan oprez kada se letrozol primenjuje istovremeno sa lekovima čija eliminacija u velikoj meri zavisi od ovih izoenzima i čija je terapijska širina mala (npr. fenitoin, klopidogrel).

Žene sa perimenopauzalnim statusom ili u generativnomdobu

3 od 18

Lek Femara treba primenjivati samo kod žena sa jasno utvrđenim postmenopauzalnim statusom (videti odeljak 4.4). S obzirom na to da postoje izveštaji o ženama kod kojih je, uprkos jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, ponovo uspostavljena funkcija jajnika tokom terapije lekom Femara, potrebno je da lekar, po potrebi, razmotri sa pacijentkinjom odgovarajuće mere kontracepcije.

Trudnoća

Na osnovu iskustva kod ljudi, postoje izolovani slučajevi defekta novorođenčeta (labijalna fuzija, dvoznačne genitalije). Lek Femara može uzrokovati kongenitalne malformacije kada se primenjuje tokom trudnoće. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lek Femara je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljke 4.3 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se letrozol i njegovi metaboliti izlučuju u humano mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.

Primena leka Femara je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak4.3).

Plodnost

Farmakološko delovanje letrozola bazira se na smanjenju stvaranja estrogena, inhibicijom aromataza. Kod žena u premenopauzi, inhibicija sinteze estrogena dovodi do posledičnog povećanja vrednosti gonadotropina (LH, FSH). Povećane vrednosti FSH zauzvrat dovode do stimulacije rasta folikula i mogu indukovati ovulaciju.

Lek Femara ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. S obziromna to da su prilikom upotrebe ovog leka uočeni zamor i ošamućenost, a povremeno je prijavljena i pospanost, savetuje se oprez prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbedonosnog profila

Učestalost neželjenih reakcija za lek Femara se uglavnom bazira na podacima dobijenim iz kliničkih studija.

Neželjene reakcije su se javile kod približno jedne trećine pacijenata sa metastazama koji su lečeni lekom Femara i kod približno 80% pacijenata koji su dobijali letrozol kao adjuvantnu terapiju, kao i kod pacijenata koji su dobijali produženu adjuvantnu terapiju. Većina neželjenih reakcija javile su se tokom prvih nekoliko nedelja terapije.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama bile su naleti vrućine, hiperholesterolemija, artralgija, zamor, pojačano znojenje i mučnina.

Značajne dodatne neželjene reakcije koje se mogu javiti prilikom primene leka Femara su: neželjeni uticaji na koštani sistem, kao što su osteoporoza i/ili prelomi kostiju ili kardiovaskularni događaji (uključujući cerebrovaskularne i tromboembolijske događaje). Kategorija učestalosti za ove neželjene reakcije navedena je u Tabeli 1.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija na lek Femara uglavnom se bazira na podacima dobijenim iz kliničkih studija.

Sledeće neželjene reakcije, prikazane u Tabeli 1, navedene su na osnovu prijava u kliničkimstudijama, kao i na osnovu postmarketinškog iskustva sa lekom Femara.

4 od 18

Tabela 1

Neželjene reakcije navedene su prema učestalosti, počevši od najčešćih, prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do 1/100); retko (≥ 1/10000 do 1/1000); veoma retko(1/10000); nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

5 od 18

1neželjene reakcijeprijavljene samo kod pacijenata sa metastazama

Neke neželjene reakcije su prijavljene sa značajno različitom učestalošću kao adjuvantnom terapijom. U narednim tabelama prikazane su informacije o značajnim razlikama u primeni leka Femara u odnosu na monoterapiju tamoksifenom i lek Femara-tamoksifen sekvencijalnu terapiju.

Tabela 2 Adjuvantna monoterapija lekom Femara u odnosu na monoterapiju tamoksifenom- neželjeni događaji sa značajnimrazlikama

6 od 18

Napomena: „Tokom lečenja“ obuhvata 30 dana nakon poslednje doze. „Svaki put“ obuhvata period praćenja nakon završetka ili prekida lečenja u studiji.

Razlike su bile zasnovane na odnosu rizika (eng. risk ratios, RR) i intervala pouzdanostiod 95%.

Tabela 3 Sekvencijalno lečenje u odnosu na monoterapiju lekom Femara - neželjeni događaji sa značajnim razlikama

Opis određenih neželjenih reakcija

Kardiološke neželjene reakcije

Kod adjuvantne terapije, pored podataka navedenih u Tabeli 2, sledeća neželjena dejstva su bila zabeležena pri primeni leka Femara i tamoksifena, redom (medijana trajanja terapije od 60 meseci plus 30 dana): angina koja zahteva hiruršku intervenciju (1,0% prema 1,0%); srčana slabost (1,1% prema 0,6%); hipertenzija (5,6% prema 5,7%); cerebrovaskularni insult/tranzitorniishemijski atak(2,1% prema 1,9%).

Kada se primenjuje kao produžena adjuvantna terapija, za lek Femara (medijana vremena trajanja terapije 5 godina) i placebo (medijana vremena trajanja terapije 3 godine) prijavljeni su: angina koja zahteva hiruršku intervenciju (0,8% prema 0,6%); nova ili pogoršanje postojeće angine (1,4% prema 1,0%); infarkt miokarda (1,0% prema 0,7%); tromboembolijski događaj* (0,9% prema 0,3%); moždani udar/tranzitorni ishemijski atak*(1,5% prema 0,8%).

Događaji obeleženi * bili su statistički značajno različiti u dve terapijske grupe.

Neželjene reakcije na koštani sistem

Za bezbednosne podatke vezane za koštani sistem, kod primene letrozola kao adjuvantne terapije, videti Tabelu 2.

Kada se lek Femara primenjuje kao produžena adjuvantna terapija, značajno više pacijenata lečenih lekom Femara imali su frakturu kostiju ili osteoporozu (fraktura kostiju, 10,4% i osteoporoza 12,2%) u odnosu na pacijente u grupi koja je dobijala placebo (5,8% odnosno 6,4%). Medijana vremena trajanja terapije bila je 5 godina za lek Femara, u poređenju sa 3 godine za placebo.

7 od 18

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovajlekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljenisu izolovani slučajevi predoziranja lekom Femara.

Nije poznata specifična terapija kod predoziranja ovim lekom. Terapija treba da bude simptomatska i suportivna.

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, hormonski antagonisti i srodni lekovi: inhibitori enzima aromataze

ATC šifra: L02BG04

Farmakodinamsko dejstvoEliminacija estrogen-posredovanih stimulatornih efekta je preduslov za tumorski odgovor u slučajevima gde rast tumorskog tkiva zavisi od prisustva estrogena i primene endokrinološke terapije. Kod žena u postmenopauzi, estrogen se uglavnom dobija aktivnošću enzima aromataze, koji konvertuje adrenalne androgene, primarno androstendion i testosteron, u estron i estradiol. Zbog toga se supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima i samom tkivu tumora može postići specifičnom inhibicijom enzima aromataze.

Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. On inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezivanjem za hem subjedinicu citohrom P450 aromataze, što dovodi do smanjenja biosinteze estrogena u svim tkivima gde je prisutan.

Kod zdravih žena u postmenopauzi, pojedinačne doze od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozola suprimiraju estron u serumu i estradiol za 75%, 78% i 78% u odnosu na bazične vrednosti. Maksimalna supresija se postiže za 48-78 sati.

Kod pacijentkinja u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, dnevne doze od 0,1 mg do 5 mg suprimiraju koncentracije estradiola, estrona i estron-sulfata u plazmi za 75-95% u odnosu na početne vrednosti kod svih lečenih pacijenata. Pri dozama od 0,5 mg i većim, mnoge vrednosti estrona i estron-sulfata su ispod graničnih vrednosti koje se mogu detektovati u testovima, što ukazuje da se sa ovim dozama postiže veća supresija estrogena. Supresija estrogena se održava tokom terapijekod svihovih pacijenata.

Letrozol je visoko specifičan u inhibiciji aktivnosti aromataze. Nije zabeleženo oštećenje adrenalne steroidogeneze. Nisu otkrivene klinički značajne promene u koncentracijama kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH ili aktivnosti renina u plazmi kod pacijenata u postmenopauzi koji su lečeni dnevnim dozama letrozola od 0,1 mg do 5 mg. Testovi stimulacije ACTH koji su sprovedeni nakon6 i 12 nedelja terapije, sa dnevnim dozama od 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg,

8 od 18

2,5 mg i 5 mg nisu ukazali na smanjeno stvaranje aldosterona ili kortizola. Zbog toga nije potrebna suplementacija glukokortikoidima i mineralokortikoidima.

Nisu zabeležene promene u koncentracijama androgena u plazmi (androstendiona i testosterona) kod žena u postmenopauzi nakon primene 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, pojedinačne doze letrozola, niti u koncentracijama androstendiona u plazmi, kod pacijentkinja u postmenopauzi lečenih dnevnim dozama od 0,1 mg do 5 mg, što ukazuje da blokada biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije androgenih prekursora. Kod pacijenata letrozol ne utiče na vrednost LH i FSH, niti na funkciju tireoidne žlezde, na osnovu procene vrednostiTSH, T4 i testa preuzimanja T3.

Adjuvantna terapija

Studija BIG 1-98

BIG 1-98 je bila multicentrična, dvostruko-slepa studija u kojoj je preko 8000 žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima randomizirano u jednu od sledećih terapijskih grupa:

A. Tamoksifentokom 5 godina; B. Lek Femara tokom 5 godina;

C. Tamoksifen tokom 2 godine, nakon toga lek Femara tokom 3 godine; D. Lek Femara tokom 2 godine, nakon toga tamoksifen tokom 3 godine.

Primarni ishod studije bio je preživljavanje bez bolesti (eng. disease-free survival, DFS), sekundarni ishod efikasnosti bio je vreme do pojave udaljenih metastaza (eng. time to distant metastasis, TDM), preživljavanje bez povratka udaljenebolesti (eng. distant disease-free survival, DDFS), ukupno preživljavanje (eng. overall survival, OS), preživljavanje bez sistemske bolesti (eng. systemic disease-free survival, SDFS), invazivni kontralateralni karcinom dojke i vreme do ponovne pojave karcinoma dojke.

Rezultati efikasnosti pri medijani vremena praćenja od 26 do 60 meseci

U Tabeli 4 su prikazani rezultati primarne osnovne analize (engl. Primary Core Analysis, PCA) na osnovu podataka iz grupe koje su dobijale monoterapiju (A i B) i iz dve grupe koje su prelazile na drugu terapiju (C i D), pri medijani vremena trajanja terapije od 24 meseca i medijani vremena praćenja od 26 meseci i pri medijani vremena trajanja terapije od 32 meseca i medijanivremena praćenja od 60 meseci.

Petogodišnje DFS vrednosti bile su 84% za lek Femara i 81,4% za tamoksifen.

Tabela 4. Primary Core Analysis, (PCA): Preživljavanje bez bolesti i ukupno preživljavanje, pri medijani vremena praćenja od 26 meseci i pri medijani vremena praćenja od 60 meseci (ITT populacija)

9 od 18

Rezultati medijane vremena praćenja od 96meseci (samo grupe koje su dobijale monoterapiju)

Analiza grupa koje su dobijale monoterapiju (eng. The Monotherapy Arms Analysis, MAA) u smislu dugotrajne efikasnosti monoterapije lekom Femara u poređenju sa monterapijom tamoksifenom (medijana vremena trajanja adjuvantne terapije: 5 godina) je prikazana u Tabeli 5.

Tabela 5. Analiza grupa koje su dobijale monoterapiju: Preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS), pri medijanivremena praćenja od 96 meseci (ITT populacija)

Analiza sekvencijalnih terapija (eng. Sequential Treatments Analysis,STA)

Analiza sekvencijalne terapije se odnosi na drugo primarno pitanje iz studije BIG 1-98, naime da li je sekvencijalno davanje tamoksifena i letrozola u kombinaciji superiornije u odnosu na monoterapiju. Nije bilo značajnih razlika u DFS, OS, SDFS ili DDFS kod prelaska sa jedne na drugu terapiju, u odnosu na primenu monoterapije (Tabela 6).

10 od 18

Tabela 6. Analiza sekvencijalne terapije preživljavanja bez bolesti sa letrozolom kao početnim endokrinološkim lekom (populacija sa sekvencijalnom terapijom)

Nije bilo značajne razlike u DFS, OS, SDFS ili DDFS u bilo kojoj STA randomiziranih uporednih komparacija (Tabela 7).

Tabela 7. STA randomiziranog (STA- R) preživljvanjabezbolesti (ITT STA- R populacija)

Studija D2407

Studija D2407 je otvorena, randomizovana, multicentrična bezbednosna studija, sprovedena nakon dobijanja dozvole za lek, dizajnirana tako da poredi efekte adjuvatne terapije sa letrozolom i tamoksifenomna gustinu koštane mase (engl. bone mineral density, BMD) i profile lipida u serumu. Ukupno 262 pacijenata je određeno da dobija ili letrozol tokom 5 godina ili tamoksifentokom 2 godine, a nakon toga letrozol tokom 3 godine.

Nakon 24 meseca postojala je značajna statistička razlika u primarnom ishodu; BMD lumbalne kičme (L2-L4) pokazao je medijanu smanjenja od 4,1% za letrozol u odnosu na medijanu povećanja od 0,3 % za tamoksifen.

Nijedan pacijent sa normalnom BMD na početku terapije, nije razvio osteoporozu tokom 2 godine terapije i samo je jedan pacijent, koji je na početku lečenja imao osteopeniju (T skor -1,9), razvio osteoporozu tokom perioda lečenja (procena prema centralnom pregledu).

Rezultati BMD celog kuka bili su slični onima za lumbalnu kičmu ali manje naglašeni.

11 od 18

Nije bilo statistički značajne razlike između terapije u smislu učestalosti fraktura -15% za grupu koja je dobijala letrozol i 17 % za grupu koja je dobijala tamoksifen.

Medijana ukupnog holesterola u grupi koja je dobijala tamoksifen se smanjila za 16% posle 6 meseci, u poređenju sa vrednostima pre početka primene terapije, i ovo smanjenje se održavalo i prilikom kasnijih poseta lekaru do 24 meseca. U grupi koja je dobijala letrozol, vrednosti ukupnog holesterola bile su relativno stabilne tokom vremena, što daje statistički značajnu razliku u korist tamoksifena u bilo kom periodu praćenja.

Produžena adjuvantna terapija (MA-17)

U multicentričnoj, dvostruko slepoj, randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji (MA-17), više od 5100 žena u postmenopauzi koje su receptor-pozitivne ili imaju primarni karcinom dojke sa nepoznatim afinitetom za receptore, a koje su dobile kompletnu adjuvantnu terpiju tamoksifenom (4,5 do 6 godina), bile su randomizovane ili u grupu koja je dobijala lek Femara ili u grupu koja je primala placebo, tokom 5 godina.

Primarni ishod bio je preživljavanje bez bolesti, definisano kao interval između randomizacije i najranije ponovne pojave loko-regionalne bolesti, udaljene metastaze ili kontralateralnog karcinoma dojke.

Prva planirana analiza tokom studije, pri medijani vremena praćenja približno 28 meseci (25% pacijenata praćeno je najmanje 38 meseci), pokazala je da lek Femara značajno smanjuje rizik od ponovne pojave karcinoma dojke za 42% u poređenju sa placebom (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Korist od primene letrozola uočen je bez obzira na nodalni status. Nije bilo statističke razlike u ukupnom preživljavanju: (letrozol 51 smrtna slučaja; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56;1,19).

Posledično, nakon ove analize, studija više nije bila slepa i nastavljena je kao otvorena studija, a pacijentima iz grupe koja je dobijala placebo bilo je dozvoljeno da pređu na lek Femara do 5 godina. Više od 60% podobnih pacijenata (oni koji prilikom otvaranja studije nisu imali oboljenje) izabralo je da pređe na lek Femara. Konačna analiza uključila je 1551 ženu, koje su sa placeba prešle na lek Femara pri medijani vremena terapije od 31 meseca (raspon od 12 do 106 meseci), nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom. Medijana vremena trajanja terapije letrozolom, nakon prelaska, bilo je 40 meseci.

Finalna analiza sprovedena pri medijani vremena praćenja od 62 meseca potvrdila je značajno smanjenje rizika od ponovne pojave karcinoma dojke pri primeni leka Femara.

Tabela 8. Preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS) (modifikovana ITT populacija)

12 od 18

U MA-17 podstudiji kostiju, u kojoj su istovremeno primenjeni kalcijum i vitamin D, javilo se veće smanjenje BMD u poređenju sa vrednostima pre terapije, kada je primenjivan lek Femara u odnosu na primenu placeba. Jedina statistički značajna razlika se javila druge godine i odnosila se na BMD celog kuka (medijana smanjenja za letrozol 3,8% u odnosu na medijanu smanjenja za placebo 2,0%).

U MA-17 podstudiji lipida nije bilo značajnih razlika između letrozola i placeba u vrednostima ukupnog holesterola ili bilo koje frakcije lipida.

U ažuriranoj podstudiji kvaliteta života nije bilo značajnih razlika između terapija, u smislu zbirnog skora fizičke komponente ili zbirnog skora mentalne komponente, ili u smislu skora bilo kog segmenta SF-36 skale. Prema MENQOL skali, značajno više žena u grupi koja je dobijala lek Femara nego u grupi koja je dobijala placebo, su bile više uznemirene (generalno u prvoj godini lečenja) simptomima koji su posledica deprivacije estrogena; naleti vrućine i suvoća vagine. Simptomi koji su uznemiravali većinu pacijenata u obe terapijske grupe bili su bol u mišićima, sa statistički značajnom razlikom u korist placeba.

Neoadjuvantna terapija

Dvostruko slepa studija (P024) sprovedena je kod 337 žena u postmenopauzi sa karcinomom dojke koje su randomizovano raspoređene da dobijaju lek Femara 2,5 mg tokom 4 meseca ili tamoksifen tokom 4 meseca. Pre započinjanja terapije svi pacijenti su imali stadijum tumora T2-T4c, N0-2, M0, ER i/ili PgR pozitivan i nijedan pacijent nije bio kvalifikovan za poštednu operaciju dojke. Na osnovu kliničke procene bilo je 55% objektivnih odgovora u grupi koja je dobijala lek Femara u poređenju sa 36% u grupi koja je dobijala tamoksifen (p<0,001). Ovaj nalaz je dosledno potvrđen ultrazvukom (lek Femara 35% prema tamoksifen 25%, p= 0,04) i mamografijom (lek Femara 34% prema tamoksifen 16%, p< 0,001). Ukupno 45% pacijenata u grupi koja je dobijala lek Femara prema 35% pacijenata u grupi koja je dobijala tamoksifen (p=0,02) podvrgnuto je poštednoj terapiji dojke. Tokom četvoromesečnog perioda preoperativne pripreme, kod 12%

13 od 18

pacijenata lečenih lekom Femara i 17% pacijenata lečenih tamoksifenom, tokom kliničke procene, došlo je do progresije bolesti.

Prva linija terapije

Sprovedena je jedna kontrolisana, dvostruko slepa studija radi poređenja leka Femara (letrozol) 2,5 mg u odnosu na tamoksifen 20 mg kao prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke. Kod 907 žena, letrozol je bio superiorniji u odnosu na tamoksifen u smislu vremena do progresijebolesti (primarni ishod) i u smislu ukupnog objektivnogodgovora (objective response rate, ORR), vremenu doprestanka delovanja leka i kliničke koristi.

Rezultati su navedeniu tabeli 9.

Tabela 9 Rezultati kod medijane vremena praćenja od 32 meseca

Vreme do progresije bolesti bilo je značajno duže, a stepen odgovora značajno viši za letrozol, bez obzira na to da li je primenjivana adjuvantna anti-estrogena terapija ili ne. Vreme do progresije bolesti bilo je značajno duže za letrozol bez obzira na dominantno mesto oboljenja. Medijana vremena do progresije bolesti bilo je 12,1 mesec za letrozol i 6,4 meseca za tamoksifen, samo kod pacijenta sa oboljenjem mekog tkiva, i medijane vremena od 8,3 meseca za letrozol i 4,6 meseci za tamoksifen, kod pacijenta sa visceralnim metastazama.

Dizajn studije dozvoljavao je pacijentima da usled progresije bolesti unakrsno prelaze u drugu terapijsku grupu ili da izađu iz studije. Približno 50% pacijenta prešlo je u suprotnu terapijsku grupu, a unakrsno prelaženje je virtuelno bilo završeno za 36 meseci. Medijana vremena do prelaska bila je 17 meseci (iz grupe sa lekom Femara u tamoksifen grupu) i 13 meseci (iz tamoksifen grupe u grupu sa lekom Femara).

Lečenje lekom Femara kao prvom linijom terapije, uznapredovalog karcinom dojke, dovelo je do medijane ukupnog preživljavanja od 34 meseca u poređenju sa 30 meseci za tamoksifen (logrank test p=0,53, nije značajno). Odsustvo prednosti letrozola koje se odnosi na ukupno preživljavanja može se objasniti dizajnom studije koji je omogućavao unakrsno prelaženje.

Druga linija terapije

Sprovedene su dve dobro kontrolisane kliničke studije radi poređenja dve doze letrozola (0,5 mg i 2,5 mg) u odnosu na megestrol-acetat i u odnosu na aminoglutetimid, kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke koje su ranijelečene anti-estrogenima.

Vreme do progresije bolesti nije bilo značajno različito između letrozola 2,5 mg i megestrol-acetata (p=0,07) Statistički značajne razlike uočene su u korist letrozola 2,5 mg u poređenju sa megestrol-acetatom, u smislu stepena ukupnog objektivnog odgovora tumora (24% prema 16%, p=0,04), i u vremenu do prestanka delovanja leka (p=0,04). Ukupno preživljavanje nije bilo značajano različito između ove dve grupe (p=0,2).

14 od 18

U drugoj studiji, stepen odgovora nije bio statistički značajan između letrozola 2,5 mg i aminoglutetimida (p=0,06). Letrozol 2,5 mg je bio statistički superiorniji u odnosu na aminoglutetimid u smislu vremena do progresije bolesti (p=0,008), vremena do prestanka delovanja leka (p=0,003) i ukupnog preživljavanja (p=0,002).

Karcinom dojke kod muškaraca

Primena leka Femara kod muškaraca sa karcinomom dojke nije ispitivana.

Resorpcija

Letrozol se brzo i kompletno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta (srednja apsolutna bioraspoloživost: 99,9%). Hrana blago smanjuje stepen resorpcije (medijana tmax: 1 sat našte prema 2 sata nakon obroka; i srednja Cmax: 129 20,3 nanomol/L našte prema 98,7 18,6 nanomol/L nakon obroka), ali obim resorpcije (PIK) nije izmenjen. Smatra se da manji efekti na stepen resorpcije nisu od kliničkog značaja i zbog toga se letrozol može uzimati nezavisno od obroka.

Distribucija

Procenat vezivanja za proteine plazme je približno 60%, uglavnom za albumine (55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima je otprilike 80% u odnosu na koncentraciju u plazmi. Nakon primene 2,5 mg 14C-obeleženog letrozola, približno 82% radioaktivnosti u plazmi poticalo je od neizmenjenog jedinjenja, zbog čega je mala sistemska izloženost metabolitu. Letrozol se brzo i u velikoj meri distribuira u tkiva. Njegov volumen distribucije u stanju ravnoteže je otprilike1,87 0,47 L/kg.

Biotransformacija

Metabolički klirens do farmakološki inaktivnog karbinol metabolita je glavni put eliminacije letrozola (CLm=2,1 L/h) ali je relativno spor u poređenju sa protokom krvi kroz jetru (otprilike 90 L/h). Pokazano je da su izoenzimi citohroma P450, 3A4 i 2A6 sposobni da konvertuju letrozol do njegovog metabolita. Formiranje manjih neidentifikovanih metabolita i direktna renalna i fekalna ekskrecija igra samo malu ulogu u ukupnoj eliminaciji letrozola. Tokom 2 nedelje nakon primene 2,5 mg 14C-obeleženog letrozola kod zdravih dobrovoljaca u postmenopauzi, 88,2 7,6% radioaktivnosti se pojavilo u urinu i 3,8 0,9% u fecesu. Najmanje 75% radioakivnosti koja se pojavila u urinu do 216 sati (84,7 7,8%) je pripisana glukuronidu karbinol metabolita, otprilike 9% dvoma neidentifikovanim metabolitima i 6% neizmenjenom letrozolu.

Eliminacija

Prividno poluvreme eliminacije u plazmi je oko 2 do 4 dana. Nakon primene 2,5 mg letrozola dnevno stanje ravnoteže se dostiže u periodu od 2 do 6 nedelja. Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže su približno 7 puta veće od koncentracija izmerenih nakon primene jedne doze od 2,5 mg, dok su 1,5 do 2 puta veće od vrednosti u stanju ravnoteže predviđenih na osnovu merenja koncentracija nakon primene pojedinačne doze, ukazujući na blagu nelinearnost u farmakokinetici letrozola usled dnevne primene od 2,5 mg. S obzirom da se koncentracije u stanju ravnoteže održavaju tokom vremena, može se zaključiti da ne dolazi do kontinuiraneakumulacija letrozola.

Linearnost/ne-linearnost

Farmakokinetika letrozola je dozno proporcionalna posle jednokratne oralne doze od 10 mg (raspon doze: 0,01 do 30 mg) i posle dnevne doze do 1,0 mg (raspon doze: 0,1 do 5 mg). Posle pojedinačne oralne doze od 30 mg došlo je do blagog povećanja PIK-a zbog prekomerne proprocionalnosti doze. Prekomerna proporcionalnost doze je najverovatnije nastala kao rezultat saturacije metaboličkog procesa eliminacije. Koncentracije u stanju ravnoteže su postignute posle 1 do 2 meseca u svim testiranim doznim režimima

(0,1 –5,0 mg dnevno).

15 od 18

Posebne populacije

Starijipacijenti

Životno doba neutičena farmakokinetiku letrozola.

Oštećenje funkcije bubrega

U studiji koja je uključivala 19 dobrovoljaca sa različitim stepenom funkcije bubrega (24-satni klirens kreatinina 9-116 mL/min), nakon primene pojedinačne doze od 2,5 mg, nisu utvrđeni uticaji na farmakokinetiku letrozola. Dodatno uz navedenu studiju u kojoj se procenjuje uticaj oštećenja funkcije bubrega na letrozol, analiza kovarijante je izvedena na podacima iz dve pivotalne studije (Studija AR/BC2 i Studija AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CLCr) [Studija AR/BC2 raspon: 19 do 187 mL/min; Studija AR/BC3 raspon: 10 do 180 mL/min] nije pokazao statistički značajnu povezanost između minimalnih koncentracija letrozola u plazmi u stanju ravnoteže (Cmin). Nadalje, podaci iz Studije AR/BC2 i Studije AR/BC3 u drugoj liniji metastatskih karcinoma dojke nisu pokazali dokaze neželjenog dejstva letrozola na CLCr ili štetno delovanje na funkciju bubrega.

Zbog toga nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (CLCr ≥10 mL/min). Malo informacija je dostupno o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCr <10 mL/min).

Oštećenje funkcije jetre

U sličnoj studiji koja je uključivala ispitanike sa različitim stepenom funkcije jetre, srednje vrednosti PIK-a kod dobrovoljaca sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) bile su 37% više u odnosu na ispitanike sa očuvanom funkcijom jetre, ali su i dalje bile u opsegu zabeleženih kod ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. U studiji u kojoj su upoređivane farmakokinetike letrozola nakon primene jedne oralne doze kod osam muških ispitanika sa cirozom jetre i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), vrednost PIK i poluvreme eliminacije su bili veći za 95% odnosno 187%. Zbog toga, lek Femara treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre uzimajući u obzir odnos rizika i koristi kod svakog pacijenata ponaosob.

U različitim pretkliničkim studijama bezbednosti sprovedenim kod standardnih životinjskih vrsta, nije bilo dokaza o sistemskoj toksičnosti, kao nitoksičnosti na ciljnimorganima.

Letrozol je pokazao malistepen akutne toksičnosti kod glodara koji su bili izloženi dozi do 2000 mg/kg. Kod pasa, letrozol je uzrokovao pojavu znakova umerene toksičnosti pri dozi od 100 mg/kg.

U studijama toksičnosti nakon primene ponavljanih doza kod pacova i pasa do 12 meseci, glavni nalazi se mogu pripisati farmakološkoj aktivnosti supstance. Doza koja nije uzrokovala neželjena dejstva bila je 0,3 mg/kg, kod obe vrste.

Oralna primena letrozola kod ženki pacova dovela je do smanjenja parenja i stope trudnoća i do povećanja pre-implantacijskog gubitka.

I in vivo i in vitro ispitivanja mutagenog potencijala letrozola nisu otkrila indikacije za bilo koji oblik genotoksičnosti.

U studiji karcinogenosti kod pacova, koja je trajala 104 nedelje, nisu uočeni tumori povezani sa terapijom kod mužjaka pacova. Kod ženki pacova, uočeno jesmanjenje incidence benignihi malignih tumora dojke pri primeni svih doza letrozola.

U studiji karcinogenosti na miševima koja je trajala 104 nedelje, nisu zableženi tumori povezani sa primenom leka kod mužjaka. Kod ženki miševa, generalno je povećana dozno-zavisna incidenca benignih tumora granuloza teka ćelija jajnika pri svim testiranim dozama letrozola. Za ove tumore se smatra da su povezani sa farmakološkom inhibicijom sinteze estrogena i mogu nastati zbog povećanja vrednosti LH koje nastaje zbog smanjenja cirkulišućeg estrogena.

16 od 18

Letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan kod gravidnih pacova i kunića nakon oralne primene u klinički relevantnim dozama. Kod pacova koji su imali žive fetuse, postojala je povećana incidenca fetalnih malformacija uključujući kupolastu glavu i cervikalnu/centralnu vertebralnu fuziju. Kod kunića nije uočena povećana incidenca fetalnih malformacija. Nije poznato da li je ovo bila indirektna posledica farmakoloških karakteristika (inhibicija biosinteze estrogena) ili direktnih uticaja leka (videti odeljke 4.3. i 4.6).

Pretklinička posmatranja bila su ograničena na ona koja su povezana sa prepoznatim farmakološkim dejstvima, što je jedino bezbednosno pitanje koje se tiče primene kod ljudi, a dobija se iz studija na životinjama.

Jezgrotablete: Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna; Skrob, kukuruzni; Natrijum-skrobglikolat; Magnezijum-stearat;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

Film (obloga) tablete: Hipromeloza (E464); Talk; Makrogol8000;

Titan-dioksid (E 171);

Gvožđe (III)-oksid, žuti(E 172).

Nema poznatih inkompatibilnosti.

5 godina.

Čuvati na temperaturi do30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PE/PVDC –aluminijumski) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 fim tableta) i Uputstvo za lek.

Prema važećim propisima.

17 od 18

Šta je lek Femara i na koji način deluje

Letrozol, aktivna supstanca leka Femara, je jedan od lekova iz grupe inhibitora aromataze. Letrozol se primenjuje kao hormonalna (ili „endokrina“) terapija karcinoma dojke. Rast karcinoma dojke je često stimulisan estrogenima, odnosno ženskim polnim hormonima. Lek Femara smanjuje količinu estrogena tako što blokira enzim(„aromataza“) koji je uključen u stvaranje estrogena i time može da blokira rast karcinoma dojke za čiji rast je ovaj hormon neophodan. Kao posledica toga, ćelije tumora sporije rastu ili prestaju sa rastom i/ili sa širenjem na druge delove tela.

Kada se koristi lek Femara

Lek Femara se primenjuje u lečenju karcinoma dojke kod žena koje su prošle kroz menopauzu.

Primenjuje se za sprečavanje ponovne pojave karcinoma. Može se primenjivati kao prva linija terapije pre hirurške intervencije karcinoma dojke u slučaju da hitna hirurška intervencija nije moguća, ili se može primenjivati kao prva linija terapije nakon hirurške intervencije karcinoma dojke ili nakon pet godina terapije sa tamoksifenom.

Lek Femara se takođe primenjuje kako bi se sprečilo širenje karcinoma dojke na druge delove tela kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom dojke.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek Femara deluje ili zašto je ovaj lek propisan Vama, pitajte svog lekara.

Pažljivo se pridržavajate svih uputstava koje dobijete od svog lekara. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija kojesu navedene u ovomUputstvu.

LekFemara ne smete uzimati:

- ako ste alergični(preosetljivi) na letrozol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),

- ako i dalje imate menstrualne cikluse, tj. ako još uvek niste prošliperiod menopauze, - ako ste trudni,

- ako dojite.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati ovaj lek i razgovarajte sa Vašim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre uzimanja ovog leka ako: - imate teško oboljenje bubrega,

- imate teško oboljenje jetre,

- ste nekada imali osteoporozu ili prelome kostiju (vidite takođe ,,Praćenje tokom terapije lekom Femara” u odeljku 3).

Ako se bilo koje od prethodno navedenih stanja odnosi na Vas, obavestite svog lekara. Vaš lekar će uzetito u obzir tokom Vaše terapije lekom Femara.

Letrozol može da dovede do zapaljenja tetiva ili do povrede tetive (vidite odeljak 4). U slučaju bilo kog znaka bola u tetivi ili oticanja tetiva – odmarajte bolno područje i obratite se lekaru.

Deca i adolescenti (mlađi od 18 godina)

Primena ovogleka se ne preporučuje kod dece i adolescenata.

2 od 7

Stariji pacijenti ( 65 godina i stariji)

Pacijenti životnog doba 65 godina i stariji mogu da koriste lek Femara u istoj dozi kao i odrasli pacijenti.

Drugilekovi i lek Femara

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one kojise mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Uzimanje leka Femara sa hranom i pićima

Lek Femara se može uzimatisa hranom ili bez nje.

Trudnoćaidojenje

- LekFemara smete da uzimatesamoakosteprošli period menopauze. Međutim, Vaš lekar ćerazgovaratisa Vama o primeni pouzdanih metoda kontracepcije, jer i dalje postoji mogućnost da ostanete trudni tokom terapije ovimlekom.

- Ovajlek nesmeteuzimatiakostetrudniiliako dojite, jer može delovatištetno na Vašu bebu.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Ako osećate vrtoglavicu, zamor, pospanost ili se osećate loše, nemojte voziti ili rukovati alatom ili mašinama, svedokse nebudete ponovoosećalidobro.

LekFemarasadržilaktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratitese Vašemlekaru preupotrebeovogleka.

Lek Femara sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ako niste sigurni, proverite sa Vašimlekarom ili farmacetom.

Uobičajena doza je jedna tableta leka Femara na dan. Uzimanje leka Femara u isto vreme svakog dana pomoćiće Vamda zapamtite kada tabletu treba da uzmete.

Tableta se može uzimatisa ili bez hrane i treba je progutati celu uz čašu vode ili sa nekom drugom tečnošću.

Koliko dugo treba uzimati lek Femara

Lek Femara treba da uzimate svakog dana onoliko dugo koliko Vam je lekar rekao. Možda ćete morati da ga uzimatetokom nekoliko meseci ili godina. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru..

Praćenje tokom terapije lekom Femara

Ovaj lek treba da uzimate samo pod strogim medicinskim nadzorom. Vaš lekar će redovno pratiti Vaše zdravstveno stanje kako bi proveravao da li terapija koju dobijate postiže odgovarajuće efekte.

Lek Femara može da dovede do istanjivanja ili propadanja kostiju (osteoporoza) zbog smanjenja stvaranja estrogena u Vašem organizmu. Vaš lekar može da odluči da će vršiti merenja gustine koštane mase (način praćenja osteporoze) pre, tokom i nakon terapije.

3 od 7

Ako ste uzeliviše leka Femara nego što treba

Ako ste uzeli više leka Femara nego što treba, ili ako neko drugi slučajno uzme Vaše tablete, odmah se obratite svom lekaru ili bolnici za savet. Pokažite im pakovanje leka. Možda će biti potrebno primeniti određenu medicinsku terapiju.

Ako ste zaboravili da uzmete lekFemara

- Ako se približilo vreme za uzimanje sledeće doze (u toku naredna 2-3 sata), nemojte uzimati prethodno propuštenu dozu, već nastavite sa uzimanjem leka po preporučenom režimu.

- U suprotnom, uzmite dozu leka čim se setite, a zatim uzmite narednu tabletu u predviđeno vreme. - Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Femara

Nemojte prestajati sa uzimanjem leka Femara, osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar. Vidite takođe odeljak ,,Koliko dugo treba uzimatilek Femara“.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena i mogu se povući nakon nekoliko dana do nekoliko nedelja terapije.

Neka od ovih neželjenih dejstava, kao što su naleti vrućine, gubitak kose ili vaginalno krvarenje, mogu biti posledica nedostatka estrogena u organizmu.

Ne plašite se zbog liste mogućih neželjenih dejstava. Možda nećete imati ni jedno od njih.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna:

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - slabost, paraliza ili gubitak osećaja u bilo kom delu tela (naročito ruku ili nogu), gubitak

koordinacije, mučnina, ili teškoće sa govorom ili disanjem (znaci poremećaja u mozgu, npr. šlog); - iznenadni bol u grudima u vidu pritiska (znaci srčanog poremećaja);

- oticanje i crvenilo duž vene koja je izuzetno osetljiva i moguće bolna na dodir;

- jako visoka telesna temperatura, drhtavica ili čirevi (ranice) u usnoj duplji usled infekcije (smanjenje broja belih krvnih zrnaca);

- izrazito zamućenje vida koje ne prolazi;

- zapaljenje tetive ili tendonitis (vezivna tkiva koja povezuju mišiće i kosti).

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

- teškoće u disanju, bol u grudima, padanje u nesvest, ubrzan rad srca, plavičasta prebojenost kože, ili iznenadni bol u ruci, nozi ili stopalu (znaci koji mogu ukazati na formiranje tromba (ugrušak u krvi)).

- ruptura (kidanje) tetive (vezivna tkiva koja povezuju mišiće i kosti).

Ako se nešto od prethodno navedenog javi kod Vas, odmah posetite lekara.

Takođe bi odmah trebalo da obavestite svog lekara ako se kod Vas, tokom terapije ovim lekom, jave neki od dole navedenih simptoma:

- oticanje uglavnom lica i grla (znaci alergijske reakcije);

4 od 7

- žuta prebojenost kože i beonjača, mučnina, gubitak apetita, tamno prebojena mokraća (znaci hepatitisa - zapaljenja jetre);

- osip, crvenilo kože, plikovi na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, povišena telesna temperatura (znaci oboljenja kože).

Neka neželjena dejstva su veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - naleti vrućine;

- povišene vrednosti holesterola (hiperholesterolemija); - zamor;

- pojačano znojenje;

- bol u kostima i zglobovima (artralgija);

Ako su neki od navedenih simptoma izraženi, obavestitesvog lekara.

Neka neželjena dejstva su česta(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata kojiuzimaju lek): - osip po koži;

- glavobolja; - vrtoglavica;

- malaksalost (opšte loše osećanje);

- gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, otežano varenje, otežano pražnjenje creva, dijareja (proliv);

- pojačan ili gubitak apetita; - bol u mišićima;

- istanjivanje ili propadanje kostiju (osteoporoza) što u nekim slučajevima dovodi do preloma kostiju (videti takođe „Praćenje tokom terapije lekom Femara” u odeljku 3);

- oticanje ruku, šaka, stopala, članaka (edem); - depresija,

- povećanjetelesne mase; - gubitak kose;

- povišeni krvnipritisak(hipertenzija); - bol u stomaku;

- suva koža;

- vaginalno krvarenje;

- osećaj lupanja srca, ubrzani otkucaji srca; - ukočenost zglobova (artritis);

- bol u grudima.

Ako su neki od navedenih simptoma izraženi, obavestite svog lekara.

Ostala neželjena dejstva su povremena(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - poremećaji nervnog sistema kao što su uznemirenost, nervoza, razdražljivost, pospanost, problemi sa

pamćenjem, sanjivost, nesanica;

- osećaj bola ili pečenja u šakama ili ručnom zglobu (sindrom karpalnog tunela); - oštećenje čula, naročito čula dodira;

- poremećaji oka kao što su zamućenje vida, iritacija oka; - poremećaji kože kao što je svrab (urtikarija);

- vaginalni sekret ili suvoća; - bol u dojkama;

- povišena telesna temperatura,

- žeđ, poremećaj čula ukusa, suva usta;

- suvoća mukoznih membrana (sluzokože); - smanjenje telesne mase;

- infekcija urinarnog trakta, povećana učestalost mokrenja; - kašalj;

- povećanevrednosti enzima;

- žuta prebojenost kože i očiju;

5 od 7

- velike vrednostibilirubina u krvi (produkt koji nastaje raspadanjem crvenih krvnih zrnaca)

Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću(ne možeseproceniti na osnovu dostupnih podataka): „Škljocavi prst”, stanje u kome Vaš prst ili palac ostaju u savijenom položaju.

Ako su neki od navedenih simptoma izraženi, obavestite svog lekara.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Femara posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Nemojte koristiti pakovanje ako je oštećeno.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekFemara Aktivna supstanca je letrozol.

Jedna film tableta sadrži 2,5 mg letrozola.

Pomoćnesupstance su: Jezgro tablete Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna; Skrob, kukuruzni; Natrijum-skrobglikolat. Magnezijum-stearat;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

Film (obloga) tablete Hipromeloza (E464); Talk;

6 od 7

Makrogol8000;

Titan-dioksid (E 171);

Gvožđe (III)-oksid, žuti(E 172).

Kako izgledalekFemaraisadržaj pakovanja

Film tableta.

Okrugle, blago bikonveksne film tablete tamno žute boje koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „FV“, a sa druge strane „CG“.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PE/PVDC –aluminijumski) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD) Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

NOVARTIS PHARMA STEIN AG Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska

NOVARTIS FARMA S.P.A., Via Provinciale Schito 131 Torre Annunziata

Italija

Napomena: Štampano Uputstvo za pacijenta u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi , tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Jul, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek seizdaje uz lekarski recept.

Broj idatumdozvole:

000457555 2023 od 29.07.2024.

7 od 7