Flukozol® 50mg kapsula, tvrda

Lek Flukozol je indikovan za lečenje gljivičnih infekcija navedenih u nastavku (videti odeljak 5.1). Lek Flukozol je indikovan kod odraslih za lečenje:

• Kriptokoknog meningitisa (videti odeljak 4.4)
• Kokcidioidomikoze (videti odeljak 4.4)
• Invazivne kandidijaze
• Mukozne kandidijaze, uključujući orofaringealnu, ezofagealnu kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu
• Hronične oralne atrofične kandidijaze (zapaljenje zbog korišćenja zubne proteze) ukoliko oralna higijena ili lokalna terapija ne pokazuju efikasnost
• Vaginalne kandidijaze, akutne ili rekurentne; kada lokalna terapija nije odgovarajuća
• Balanitis izazvan kandidom kada lokalna terapija nije odgovarajuća
• Dermatomikoze uključujući tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor i kožne infekcije kandidom kada je indikovana sistemska terapija
• Tinea unguinium (onihomikoza) kada se primena drugih lekova smatra neodgovarajućom

Lek Flukozol je indikovan kod odraslih za:

• Profilaksu recidiva kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa velikim rizikom od recidiva
• Profilaksu recidiva orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata inficiranih HIV-om koji imaju veliki rizik od pojave relapsa
• Smanjenje incidencije rekurentne vaginalne kandidijaze (4 ili više epizoda godišnje)
• Profilaksu infekcija kandidom kod pacijenata sa produženom neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetima koji su na hemioterapiji ili pacijenti koji su imali transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 5.1)).

Lek Flukozol je indikovan kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, dece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:

Lek Flukozol se primenjuje za lečenje mukozne kandidijaze (orofaringealne, ezofagealne), invanzivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i u profilaksi infekcija kandidom kod imunokompromitovanih pacijenata. Lek Flukozol se može koristiti kao terapija održavanja u prevenciji relapsa kriptokoknog meningitisa kod dece pod velikim rizikom od ponovne pojave bolesti (videti odeljak 4.4).

Terapija se može započeti pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati; Međutim, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa dobijenim rezultatima.

Treba uzeti u obzir zvanične smernice za odgovarajuću primenu antigljivičnih lekova.

Doziranje

Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije. Terapija infekcija koje zahtevaju lečenje ponavljanim dozama treba da se nastavi sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neodgovarajuće trajanje terapije može dovesti do recidiva aktivne infekcije.

Odrasli

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Doziranje treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (videti „Oštećenje funkcije bubrega”).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek se pretežno izlučuje putem urina kao aktivna supstanca u nepromenjenom obliku. U terapiji pojedinačnom dozom leka nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (uključujući pedijatrijsku populaciju) koji treba da prime ponovljene doze flukonazola, potrebno je primeniti početnu dozu od 50 mg do 400 mg na osnovu preporučene dnevne doze za indikaciju. Nakon ove početne udarne doze, dnevna doza (u skladu sa indikacijom) treba da bude zasnovana na sledećoj tabeli:

Pacijenti koji su na hemodijalizi treba da prime 100% preporučene doze nakon svake hemodijalize. Danima kada nisu na dijalizi, pacijenti treba da prime smanjenu dozu koja je u skladu sa njihovim klirensom kreatinina.

Oštećenje funkcije jetre

Za pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre dostupni su ograničeni podaci, i zbog toga je flukonazol potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji ne sme se premašiti maksimalna doza od 400 mg dnevno.

Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje terapije se zasniva na kliničkom i mikološkom odgovoru. Lek Flukozol se primenjuje kao pojedinačna dnevna doza.

Za pedijatrijske pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega videti doziranje pod „Oštećenje funkcije bubrega”. Farmakokinetika flukonazola nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji sa insuficijencijom bubrega

(za upotrebu kod novorođenčadi rođene u terminu, kod koje se često javlja primarna nezrelost bubrega videti niže navedene informacije u odeljku „Novorođenčad rođena u terminu”).

Odojčad i deca (uzrasta od 28 dana do 11 godina):

Adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina):

U zavisnosti od telesne mase i razvoja puberteta, lekar koji propisuje lek trebalo bi da proceni koje je doziranje (za odrasle ili decu) najadekvatnije. Klinički podaci ukazuju da deca imaju veći klirens flukonazola od onog zabeleženog kod odraslih. Doza od 100, 200 i 400 mg kod odraslih odgovara dozi od 3, 6 i 12 mg/kg kod dece da bi se dobila uporediva sistemska izloženost.

Bezbednost i efikasnost primene leka u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju genitalne kandidijaze nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci o bezbednosti za druge pedijatrijske indikacije opisani su u odeljku 4.8. Ukoliko je terapija genitalne kandidijaze neophodna kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina), doziranje treba da bude isto kao za odrasle osobe.

Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27 dana):

Izlučivanje flukonazola kod novorođenčadi je sporo. Postoji malo farmakokinetičkih podataka u prilog ovom doziranju kod novorođenčadi rođene u terminu (videti odeljak 5.2).

Način primene

Flukonazol se može primenjivati oralno (kapsule) ili putem intravenske infuzije (rastvor za infuziju), a način primene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskog na oralni način primene, ili obrnuto, nema potrebe za promenom dnevne doze.

Lekar treba da propiše farmaceutski oblik i jačinu, koja najviše odgovara pacijentu, u zavisnosti od uzrasta, telesne mase i doze. Kapsule flukonazola nisu namenjene za primenu kod odojčadi i male dece.U navedenoj populaciji flukonazol u obliku oralnog rastvora je pogodniji za primenu, ukoliko je dostupan.

Kapsule treba progutati cele i nezavisno od unosa hrane.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, druge supstance iz grupe azola ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena terfenadina kontraindikovana je kod pacijenata koji uzimaju lek Flukozol u ponovljenim dozama od 400 mg dnevno ili većim, zasnovano na rezultatima studije interakcija pri ponovljenom doziranju. Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4, kao što su cisaprid, astemizol, pimozid, hinidin, i eritromicin, kontraindikovana je kod pacijenata koji primaju flukonazol (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Tinea capitis

Flukonazol je ispitivan u terapiji tinea capitis kod dece. Pokazano je da nije superioran u poređenju sa grizeofulvinom, dok je ukupni procenat uspešnosti iznosio manje od 20%. Zbog toga, lek Flukozol ne treba primenjivati u lečenju tinea capitis.

Kriptokokoza

Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji kriptokokoze druge lokalizacije (npr. plućna i kožna kriptokokoza) su ograničeni, zbog čega se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Duboke endemske mikoze

Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji drugih oblika endemske mikoze, kao što su parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza i histoplazmoza su ograničeni, što sprečava davanje specifičnih preporuka za doziranje.

Renalni sistem

Lek Flukozol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Insuficijencija nadbubrežnih žlezda

Poznato je da primena ketokonazola dovodi do insuficijencije nadbubrežnih žlezda, i iako se retko javlja, može biti primenljivo i na flukonazol. Insuficijencija nadbubrežnih žlezda, koja se javlja prilikom istovremene primene flukonazola i prednizona opisana je u odeljku 4.5 u podnaslovu „Uticaj flukonazola na druge lekove”.

Hepatobilijarni sistem

Lek Flukozol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre.

Lek Flukozol se dovodi u vezu sa retkim slučajevima teške hepatotoksičnosti uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, prvenstveno kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima. Nema jasnih dokaza da je hepatotoksičnost flukonazola uslovljena ukupnom dnevnom dozom, trajanjem terapije, polom ili starošću pacijenata. Hepatotoksičnost flukonazola je obično reverzibilna po prekidu terapije.

Pacijente kod kojih dođe do poremećaja funkcionalnih testova jetre tokom terapije flukonazolom treba pažljivo pratiti da bi se prepoznao razvoj težeg oštećenja jetre.

Pacijente treba upoznati sa simptomima koji ukazuju na ozbiljan uticaj leka na jetru (značajna astenija, anoreksija, dugotrajna mučnina, povraćanje i žutica). Terapiju flukonazolom treba odmah obustaviti a pacijent treba da se javi lekaru.

Kardiovaskularni sistem

Neki azoli, uključujući i flukonazol, dovedeni su u vezu sa produžetkom QT intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol produžava QT interval inhibicijom ispravljačkih kalijumovih kanala (engl. Rectifier Potassium Channel current, Ikr). Produženje QT intervala uzrokovano drugim lekovima (kao što je amiodaron) potenciran je inhibicijom citohroma P450 (CYP) 3A4.

Tokom postmarketinškog praćenja zabeleženi su veoma retki slučajevi produženja QT intervala i torsades de pointes kod pacijenata koji su uzimali lek Flukozol. Ovi slučajevi uključivali su teško obolele pacijente sa višestrukim faktorima rizika, kao što je strukturno oboljenje srca, poremećaj elektrolita i istovremena terapija, koji su mogli doprineti pojavi ovih promena. Pacijenti sa hipokalijemijom i uznapredovalom srčanom slabošću imaju povećan rizik od dobijanja životno ugrožavajuće ventrikularne aritmije i torsades de pointes.

Lek Flukozol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predispozicijom aritmijskih stanja.

Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4 je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Halofantrin

Pokazano je da halofantrin produžava QTc interval u preporučenoj terapijskoj dozi, a supstrat je CYP3A4. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena flukonazola i halofantrina (videti odeljak 4.5).

Dermatološke reakcije

Pacijenti su retko razvijali eksfolijativne reakcije kože, kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza tokom terapije flukonazolom. Prijavljena je reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS). Pacijenti oboleli od AIDS-a imaju pojačanu sklonost ka razvoju teških kožnih reakcija na mnoge lekove. Ako se osip koji bi se mogao pripisati flukonazolu razvije kod pacijenta sa površinskom gljivičnom infekcijom, treba prekinuti dalju terapiju ovim lekom. Ako se kod pacijenata sa invazivnom/sistemskom gljivičnom infekcijom razvije osip, treba ih pažljivo pratiti i prekinuti terapiju flukonazolom u slučaju pojave buloznih lezija ili eritema multiforme.

Preosetljivost

U retkim slučajevima prijavljena je anafilaksa (videti odeljak 4.3).

Citohrom P450

Flukonazol je umereni inhibitor CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol je takođe snažan inhibitor CYP2C19. Potrebno je pratiti pacijente lečene lekom Flukozol, koji su istovremeno lečeni lekovima sa malom terapijskom širinom, a koji se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Terfenadin

Potrebno je pažljivo pratiti istovremenu primenu flukonazola u dozama manjim od 400 mg dnevno sa terfenadinom (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Kandidijaza

Studije su pokazale povećanu prevalencu infekcijom Candida vrstama, koje nisu Candida albicans. To su uglavnom inherentno rezistentni sojevi (npr. C. krusei i C. auris) ili sojevi koji pokazuju smanjenu osetljivost na flukonazol (C. glabrata). Takve infekcije, nastale nakon neuspeha postojeće terapije, mogu zahtevati drugu antigljivičnu terapijsku opciju. Zbog toga se lekari savetuju da itekako uzmu u obzir prevalencu rezistencije različitih Candida vrsta na flukonazol.

Pomoćne supstance

Kapsule sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Flukozol, kapsule sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tj. suštinski je bez natrijuma.

Kontraindikovana je istovremena primena sledećih lekova:

Cisaprid: postoje izveštaji o kardiološkim događajima, uključujući torsades de pointes kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i cisaprid. Kontrolisano ispitivanje je otkrilo da su istovremeno primenjeni flukonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno i cisaprid u dozi od 20 mg četiri puta dnevno doveli do značajnog povećanja koncentracije cisaprida u plazmi i produženja QTc intervala. Istovremena terapija cisapridom i flukonazolom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Terfenadin: ispitivanja interakcija sprovedena su zbog pojave ozbiljnih srčanih aritmija koje su posledica produženja QTc intervala kod pacijenata koji su primali antigljivične lekove iz grupe azola zajedno sa terfenadinom. Jedno ispitivanje flukonazola primenjenog u dozi od 200 mg dnevno nije pokazalo produženje QTc intervala. Drugo ispitivanje sa dnevnim dozama flukonazola od 400 mg i 800 mg pokazalo je da flukonazol primenjen u dozi od 400 mg dnevno ili većoj značajno povećava koncentracije terfenadina u plazmi, kada se primene istovremeno. Kontraindikovana je kombinovana primena flukonazola u dozama od 400 mg i većim sa terfenadinom (videti odeljak 4.3). Istovremenu primenu flukonazola u dozama manjim od 400 mg dnevno sa terfenadinom potrebno je pažljivo pratiti.

Astemizol: istovremena primena flukonazola i astemizola može smanjiti klirens astemizola. Kao rezultat toga, povećane koncentracije astemizola u plazmi mogu dovesti do produženja QT intervala i retko do pojave torsades de pointes. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i astemizola (videti odeljak 4.3).

Pimozid: iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola i pimozida može dovesti do inhibicije metabolizma pimozida. Povećanje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do produženja QT intervala i retko do pojave torsades de pointes. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i pimozida (videti odeljak 4.3).

Hinidin: iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola i hinidina može dovesti do inhibicije metabolizma hinidina. Primena hinidina povezana je sa produženjem QT intervala i retko sa pojavom torsades de pointes. Kontraindikovana je istovremena primena flukonazola i hinidina (videti odeljak 4.3).

Eritromicin: istovremena primena flukonazola i eritromicina ima potencijal da poveća rizik od kardiotoksičnosti (produženje QT intervala, torsades de pointes) i posledično dovesti do iznenadne srčane smrti. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i eritromicina (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena sledećih lekova se ne preporučuje:

Halofantrin: flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u plazmi usled inhibitornog efekta na CYP 3A4. Istovremena primena flukonazola i halofantrina ima potencijal da poveća rizik od kardiotoksičnosti (produženi QT interval, torsades de pointes) i posledično da dovede do iznenadne srčane smrti. Ovu kombinaciju treba izbegavati (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena koja zahteva oprez:

Amjodaron: istovremena primena flukonazola i amjodarona može dovesti do produženja QT intervala. Ako je potrebna istovremena primena flukonazola i amiodarona, uzima se sa velikim oprezom, posebno pri velikim dozama flukonazola (800 mg)

Istovremena primena sledećih lekova zahteva oprez i prilagođavanje doze:

Uticaj drugih lekova na flukonazol

Rifampicin: istovremena primena flukonazola i rifampicina dovela je do smanjenja PIK od 25% i 20% kraćeg poluvremena eliminacije flukonazola. Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin potrebno je razmotriti povećanje doze flukonazola.

Ispitivanja interakcija pokazala su da kada se flukonazol primenjuje oralno istovremeno sa hranom, cimetidinom, antacidima ili nakon totalnog zračenja tela radi transplantacije koštane srži, ne dolazi do klinički značajnog smanjenja resorpcije flukonazola.

Hidrohlortiazid: u ispitivanju farmakokinetičke interakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su uzimali flukonazol, istovremena primena ponovljenih doza hidrohlortiazida, dovela je do povećanja koncentracije flukonazola u plazmi za 40 %. Ovakav uticaj ne zahteva promenu režima doziranja flukonazola kod osoba koje istovremeno koriste diuretike.

Uticaj flukonazola na druge lekove

Flukonazol je umeren inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 2C9 i 3A4. Takođe, flukonazol je snažni inhibitor izoenzima CYP2C19. Pored u nastavku navedenih zabeleženih/dokumentovanih interakcija, postoji rizik od povećanja koncentracija u plazmi drugih supstanci koje se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ukoliko se primene istovremeno sa flukonazolom. Zbog toga, ove kombinacije potrebno je primenjivati sa oprezom, a pacijente pažljivo pratiti. Zbog dugog poluvremena eliminacije flukonazola, efekat flukonazola na inhibiciju enzima traje 4-5 dana nakon prekida terapije flukonazolom (videti odeljak 4.3).

Abrocitinib: Flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) povećava izloženost aktivnih oblika abrocitiniba za 155%. U slučaju istovremene primene sa flukonazolom podesiti dozu abrocitiniba, kao što je to navedeno u Uputstvu za upotrebu ovog leka.

Alfentanil: tokom istovremene primene flukonazola (400 mg) i intravenskog alfentanila (20 mikrograma/kg) kod zdravih dobrovoljaca, PIK10 alfentanila povećala se 2 puta, verovatno zbog inhibicije CYP3A4. Prilagođavanje doze alfentanila može biti potrebno.

Amitriptilin, nortriptilin: flukonazol pojačava dejstvo amitriptilina i nortriptilina. Koncentracije 5- nortriptilina i/ili S-amitriptilina treba izmeriti na početku kombinovane terapije i nakon jedne nedelje. Ukoliko je potrebno, dozu amitriptilina/nortriptilina treba prilagoditi.

Amfotericin B: istovremena primena flukonazola i amfotericina B kod inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa dala je sledeće rezulate: mali aditivni antigljivični efekat kod sistemske infekcije sa

C. albicans, bez interakcije kod intrakranijalne infekcije sa Cryptococcus neoformans, i antagonizam ova dva leka kod sistemske infekcije sa Aspergillus fumigatus. Klinički značaj rezultata dobijenih u ovim ispitivanjima nije poznat.

Antikoagulansi: tokom postmarketinškog iskustva, kao i kod ostalih azola koji deluju antifungalno, zabeležene su epizode krvarenja (modrice, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hematurija i melena), sa produžetkom protrombinskog vremena kod pacijenata koji primaju flukonazol istovremeno sa varfarinom. Protrombinsko vreme bilo je produženo do 2 puta tokom istovremene primene flukonazola i varfarina, verovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina putem CYP2C9. Treba pažljivo pratiti protrombinsko vreme kod pacijenata koji primaju kumarinske ili indandionske antikoagulanse istovremeno sa flukonazolom. Ponekad može biti potrebno prilagođavanje doze antikoagulansa.

Benzodiazepini (kratkog dejstva), tj. midazolam, triazolam: nakon oralne primene midazolama, flukonazol je doveo do znatnog povećanja koncentracije midazolama i njegovog psihomotornog dejstva. Istovremena oralna primena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama dovela je do povećanja PIK midazolama za 3,7

puta i poluvremena eliminacije za 2,2 puta. Flukonazol u dozi od 200 mg dnevno, primenjen istovremeno sa 0,25 mg triazolama, oralno, povećao je PIK triazolama za 4,4 puta, a poluvreme eliminacije za 2,3 puta. Potencirani i produženi efekti triazolama zabeleženi su prilikom istovremene terapije flukonazolom. Ako je neophodna istovremena terapija benzodiazepinima kod pacijenata koji primaju flukonazol, treba razmisliti o smanjenju doze benzodiazepina, a pacijente treba pratiti.

Karbamazepin: flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i zabeleženo je povećanje koncentracije karbamazepina u serumu od 30%. Postoji rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina. Prilagođavanje doze karbamazepina može biti potrebno u zavisnosti od izmerene koncentracije/efekta leka.

Blokatori kalcijumskih kanala: određeni antagonisti kalcijumskih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metabolišu se putem CYP3A4. Flukonazol ima potencijal da dovede do povećanja sistemske izloženosti antagonistima kalcijumskih kanala. Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja.

Celekoksib: tokom istovremene terapije flukonazolom (200 mg dnevno) i celekoksibom (200 mg), Cmax celekoksiba se povećala za 68%, a vrednost PIK za 134%. Kada se kombinuje sa flukonazolom, može biti potrebno smanjenje doze celekoksiba za polovinu.

Ciklofosfamid: kombinovana terapija ciklofosfamidom i flukonazolom dovodi do povećanja bilirubina i kreatinina u serumu. Ova kombinacija može se primenjivati uz pojačan oprez zbog rizika od povećanja vrednosti bilirubina i kreatinina u serumu.

Fentanil: zabeležen je jedan smrtni slučaj intoksikacije fentanilom usled moguće interakcije između fentanila i flukonazola. Pored toga, pokazano je kod zdravih dobrovoljaca da flukonazol značajno odlaže eliminaciju fentanila. Povećana koncentracija fentanila može dovesti do depresije disanja. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog potencijalnog rizika od depresije disanja. Prilagođavanje doze fentanila može biti potrebno.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze: rizik od miopatije i rabdomiolize raste kada se flukonazol primenjuje sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4, kao što su atorvastatin i simvastatin, ili putem CYP2C9, kao što je fluvastatin (smanjen metabolizam statina u jetri). Ukoliko je istovremena terapija neophodna, pacijenta treba pratiti u cilju otkrivanja simptoma miopatije i rabdomiolize i treba pratiti nivo kreatin kinaze. Primenu inhibitora HMG-CoA reduktaze treba prekinuti ukoliko je zabeleženo značajno povećanje vrednosti kreatin kinaze ili ukoliko je miopatija/rabdomioliza dijagnostikovana ili se sumnja na nju. Manje doze inhibitora HMG-CoA reduktaze mogu biti neophodne kao što je naglašeno u informacijama o propisivanju statina.

Ibrutinib: Umereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju koncentraciju ibrutiniba u plazmi i mogu povećati rizik od toksičnosti. Ako se kombinacija ne može izbeći, smanjite dozu ibrutiniba na 280 mg jednom dnevno (dve kapsule) tokom trajanja upotrebe inhibitora i obezbedite pažljivo kliničko praćenje.

Ivakaftor (primenjen samostalno ili u kombinaciji sa lekovima iz iste terapijske grupe): prilikom istovremene primene sa ivakaftorom, potencijatorom CFTR (regulator transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi, engl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), izloženost ivakaftoru je povećana 3 puta, a izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) 1,9 puta. Neophodno je smanjenje doze ivakaftora (primenjenog samostalno ili u kombinaciji), u skladu sa preprukama datim u sažetku karakteristika leka za ivakaftor (primenjen samostalno ili u kombinaciji).

Olaparib: Umereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju koncentraciju olapariba u plazmi; ne preporučuje se istovremena upotreba. Ako se kombinacija ne može izbeći, ograničite dozu olapariba na 200 mg dva puta dnevno.

Imunosupresivi (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):

Ciklosporin: flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK ciklosporina. Tokom istovremene primene flukonazola u dozi od 200 mg dnevno i ciklosporina (2,7 mg/kg/dnevno), zabeleženo je povećanje PIK ciklosporina od 1,8 puta. Ova kombinacija može se primenjivati uz smanjenje doze ciklosporina, u zavisnosti od koncentracije ciklosporina.

Everolimus: iako nije ispitivano in vivo ili in vitro, flukonazol može dovesti do povećanja koncentracije everolimusa u serumu putem inhibicije CYP3A4.

Sirolimus: flukonazol povećava koncentracije sirolimusa u plazmi, pretpostavlja se zbog inhibicije metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Ova kombinacija može se primenjivati uz prilagođavanje doze sirolimusa, u zavisnosti od efekta/izmerene koncentracije.

Takrolimus: flukonazol može povećati koncentracije oralno primenjenog takrolimusa u serumu do 5 puta, zbog inhibicije metabolizma takrolimusa putem CYP3A4 u crevima. Kada je takrolimus primenjen intravenski, nisu zabeležene značajne farmakokinetičke promene. Povećanje koncentracije takrolimusa povezano je sa slučajevima nefrotoksičnosti. Dozu oralno primenjenog takrolimusa potrebno je smanjiti u zavisnosti od njegove koncentracije.

Losartan: flukonazol inhibira metabolizam losartana do njegovog aktivnog metabolita (E-31 74), koji je odgovoran za veći deo antagonizma angiotenzin II-receptora koji se javlja tokom terapije losartanom. Potrebno je stalno praćenje krvnog pritiska kod pacijenata.

Lurasidon: Umereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, mogu povećati koncentraciju lurasidona u plazmi. Ako se istovremena upotreba ne može izbeći, smanjite dozu lurasidona prema uputstvima u informacijama o propisivanju lurasidona.

Metadon: flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Prilagođavanje doze metadona može biti potrebno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi: Cmax i PIK flurbiprofena povećali su se, za 23%, odnosno 81%, kada je flurbiprofen primenjen istovremeno sa flukonazolom, u poređenju sa samostalno primenjenim flurbiprofenom. Slično tome, Cmax i PIK farmakološki aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofena] povećani su, za 15%, odnosno 82% kada je flukonazol primenjen sa ibuprofenom racematom (400 mg) u poređenju sa samostalno primenjenim ibuprofenom racematom.

Iako nije posebno ispitivano, flukonazol potencijalno može povećati sistemsku izloženost drugim NSAIL koji se metabolišu putem CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja i toksičnosti povezanih sa NSAIL. Prilagođavanje doze NSAIL može biti potrebno.

Fenitoin: flukonazol inhibira metabolizam fenitoina u jetri. Istovremena ponovljena primena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenski dovela je do povećanja PIK24 fenitoina za 75% i Cmin za 128%. Prilikom istovremene primene potrebno je pratiti serumsku koncentraciju fenitoina da bi se izbegla toksičnost fenitoina.

Prednizon: objavljen je izveštaj o slučaju kod jednog pacijenta sa transplantacijom jetre, lečenim prednizonom, kod koga se javila akutna insuficijencija kore nadbubrežnih žlezda, kada je prekinuta tromesečna terapija flukonazolom. Pretpostavlja se da je prekid terapije flukonazolom izazvao pojačanu CYP3A4 aktivnost koja je dovela do povećanja metabolizma prednizona. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata na dugotrajnoj terapiji flukonazolom i prednizonom, prilikom prekida terapije flukonazolom, zbog moguće pojave insuficijencije kore nadbubrežnih žlezda.

Rifabutin: flukonazol povećava koncentracije rifabutina u serumu, što dovodi do povećanja PIK rifabutina za do 80%. Postoje izveštaji o uveitisu kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i rifabutin. Kod kombinovane terapije treba imati u vidu simptome toksičnosti rifabutina.

Sakvinavir: flukonazol povećava PIK sakvinavira za 50% i Cmax za 55%, zbog inhibicije metabolizma sakvinavira u jetri od strane CYP3A4 i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa sakvinavirom/ritonavirom nije ispitivana i možda je treba podrobnije ispitati. Prilagođavanje doze sakvinavira može biti potrebno.

Derivati sulfoniluree: pokazano je da flukonazol produžava poluvreme eliminacije iz seruma istovremeno primenjenih oralnih derivata sulfoniluree (npr. hlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) kod zdravih dobrovoljaca. Često praćenje nivoa glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze sufoniluree preporučuje se prilikom istovremene primene.

Teofilin: u jednom placebo-kontrolisanom ispitivanju interakcija, primena 200 mg flukonazola tokom 14 dana dovela je do 18% smanjenja prosečne brzine eliminacije teofilina iz plazme. Pacijente koji primaju velike doze teofilina ili koji su inače izloženi velikom riziku od toksičnosti teofilina treba pratiti ako istovremeno uzimaju i flukonazol da bi se prepoznali znaci toksičnosti teofilina. Ako se znaci toksičnosti razviju, terapiju treba prilagoditi na odgovarajući način.

Tofacitinib: Izloženost tofacitinibu se povećava kada se tofacitinib primenjuje istovremeno sa lekovima koji imaju umerenu inhibiciju CYP3A4 i snažnu inhibiciju CYP2C19 (npr. flukonazol). Zbog toga se preporučuje smanjenje doze tofacitiniba na 5 mg jednom dnevno kada se kombinuje sa ovim lekovima.

Tolvaptan: Izloženost tolvaptanu je značajno povećana (vrednost PIK za 200%; Cmax za 80%) kada se tolvaptan, supstrat CYP3A4, primenjuje istovremeno sa flukonazolom, umerenim inhibitorom CYP3A4, sa rizikom od značajnog povećanja neželjenih reakcija, posebno diureze, dehidracije i akutne bubrežne insuficijencije. U slučaju istovremene upotrebe, dozu tolvaptana treba smanjiti u skladu sa uputstvima za propisivanje tolvaptana, a pacijenta treba često pratiti zbog neželjenih reakcija povezanih sa tolvaptanom.

Vinka alkaloidi: iako nije ispitivano, flukonazol može povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi (npr. vinkristin i vinblastin) i dovesti do pojave neurotoksičnosti, koja se verovatno javlja zbog inhibitornog efekta na CYP3A4.

Vitamin A: na osnovu izveštaja o slučaju jednog pacijenta koji je primao kombinovanu terapiju sa all-trans- retinoinskom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, došlo je do razvoja neželjenih dejstava povezanih sa CNS-om, u obliku pseudotumora cerebri, koji je nestao nakon prekida terapije flukonazolom. Ova kombinacija se može koristiti, ali treba imati u vidu incidenciju neželjenih dejstava povezanih sa CNS-om.

Vorikonazol: (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor): istovremena oralna primena vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom 1 dana, a zatim 200 mg na svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralna primena flukonazola (400 mg 1. dana, a zatim 200 mg na svaka 24 sata tokom 4 dana) kod 8 zdravih ispitanika muškog pola dovela je do povećanja Cmax i PIK vorikonazola za prosečno 57% (90% interval pouzdanosti: 20%, 107%), odnosno 79% (90% interval pouzdanosti: 40%, 128%). Nije dokazano da će smanjenje doze i/ili učestalosti doziranja vorikonazola i flukonazola dovesti do nestanka ovog efekta. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ukoliko se vorikonazol primenjuje sekvencijalno nakon flukonazola.

Zidovudin: flukonazol povećava Cmax i PIK zidovudina za 84%, odnosno 74%, zbog smanjenja klirensa oralnog zidovudina za približno 45%. Takođe, poluvreme eliminacije zidovudina je produženo za oko 128% nakon kombinovane terapije sa flukonazolom. Potrebno je pratiti pacijente koji primaju ovu kombinaciju u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze zidovudina.

Azitromicin: u otvorenom, randomizovanom, trostruko unakrsnom ispitivanju sprovedenom kod 18 zdravih dobrovoljaca procenjivano je dejstvo jedne oralne doze azitromicina od 1200 mg na farmakokinetiku jedne

oralne doze flukonazola od 800 mg, kao i dejstvo flukonazola na farmakokinetiku azitromicina. Nije bilo značajnih farmakokinetičkih interakcija između flukonazola i azitromicina.

Oralni kontraceptivi: sprovedene su dve farmakokinetičke studije sa kombinovanim oralnim kontraceptivima i paralelnom primenom višestrukih doza flukonazola. Nije bilo značajnog dejstva na vrednosti hormona u studiji gde je korišćeno 50 mg flukonazola, dok je pri dozi od 200 mg dnevno, PIK etinil-estradiola bila povećana za 40%, a levonorgestrela za 24%. Prema tome, nije verovatno da će upotreba flukonazola u višestrukim dozama imati dejstva na efikasnost kombinovane oralne kontraceptivne terapije.

Trudnoća

U jednoj opservacionoj studiji je pokazano da postoji povećan rizik od spontanog pobačaja kod žena koje su lečene flukonazolom tokom prvog trimestra.

Podaci dobijeni kod nekoliko hiljada trudnica lečenih kumulativnom dozom od ≤ 150 mg flukonazola, primenjenom u prvom trimestru, ne pokazuju povećanje ukupnog rizika od malformacija kod fetusa. U jednoj velikoj opservacionoj kohortnoj studiji, izloženost oralno primenjenom flukonazolu u prvom trimestru bila je povezana sa malo povećanim rizikom od mišićno-skeletnih malformacija, što odgovara približno jednom dodatnom slučaju na 1000 žena koje su lečene kumulativnim dozama ≤ 450 mg u poređenju sa ženama koje su primale topikalne azole i približno 4 dodatna slučaja na 1000 žena lečenih kumulativnim dozama preko 450 mg. Relativni rizik bio je 1,29 (95% CI 1,05 do 1,58) za 150 mg oralnog flukonazola i 1,98 (95% CI 1,23 do 3,17) za doze veće od 450 mg flukonazola

Postoje izveštaji o višestrukim kongenitalnim anomalijama (uključujući brahicefaliju, displaziju uha, gigantsku anteriornu fontanelu, femoralnu anteverziju i radio-humeralnu sinostozu) kod odojčadi čije su majke lečene najmanje tri ili više meseci sa velikim dozama (400-800 mg dnevno) flukonazola zbog kokcidioidomikoze. Veza između primene flukonazola i ovih događaja nije jasna.

Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Pre nego što pacijentkinja zatrudni, preporučuje se da se obezbedi wash out period od približno 1 nedelje (period eliminacije leka iz organizma, što odgovara 5-6 poluvremena eliminacije) nakon jednokratne doze ili prekida terapije (videti odeljak 5.2).

Flukonazol u standardnim dozama i kratkoročnim terapijama ne treba primenjivati u trudnoći, izuzev ukoliko je to nedvosmisleno neophodno.

Flukonazol u velikim dozama i/ili produženim terapijskim režimima ne sme se primenjivati u trudnoći, izuzev u slučaju potencijalno životno-ugrožavajućih infekcija.

Dojenje

Flukonazol prelazi u majčino mleko i dostiže koncentracije slične onima u plazmi (videti odeljka 5.2). Dojenje se može nastaviti nakon pojedinačne primene doze od 150 mg mg flukonazola. Dojenje se ne preporučuje nakon ponovljene primene ili nakon velike doze flukonazola. Treba uzeti u obzir prednosti dojenja za razvoj i zdravlje deteta zajedno sa kliničkom potrebom majke za terapijom lekom Flukozol i svim potencijalnim štetnim efektima leka Flukozol ili osnovnog stanja majke na odojče.

Plodnost

Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja flukonazola na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice ili konvulzija (videti odeljak 4.8) dok uzimaju lek Flukozol i treba ih savetovati da ne upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko se javi bilo koji od ovih simptoma.

Sažetak bezbednosnog profila

Reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) su prijavljene tokom terapije flukonazolom (videti odeljak 4.4).

Najčešće (≥1/100 do ≤1/10) prijavljene neželjene reakcije su glavobolja, bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje, povećanje vrednosti alanin-aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze i alkalne-fosfataze u krvi, kao i osip.

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su i prijavljene tokom terapije flukonazolom sa sledećom učestalošću: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); retke (≥1/10000 do

<1/1000); veoma retke (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* uključujući reakciju na koži koja se javlja uvek na istoj lokalizaciji pri ponovljenoj primeni leka (engl. fixed drug eruption)

Pedijatrijska populacija

Obrazac i učestalost neželjenih reakcija i laboratorijskih poremećaja zabeleženih tokom kliničkih ispitivanja kod pedijatrijske populacije, izuzev indikacije genitalna kandidijaza, su slični onima zabeleženim kod odraslih osoba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Zabeleženi su slučajevi predoziranja flukonazolom i istovremeno su zabeležene halucinacije i paranoidno ponašanje.

U slučaju predoziranja, treba primeniti simptomatsku terapiju (uz suportivne mere i ispiranje želuca ako je neophodno).

Flukonazol se uglavnom izlučuje putem urina; forsirana diureza bi verovatno ubrzala eliminaciju. Tročasovna hemodijaliza smanjuje koncentracije u plazmi za približno 50%.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu; derivati triazola

ATC šifra: J02AC01 Mehanizam dejstva

Flukonazol je antimikotik iz grupe triazola. Njegovo primarno dejstvo je inhibicija demetilacije 14-alfa-

lanosterola preko glivičnog citohroma P-450, esencijalnog koraka u biosintezi gljivičnog ergosterola. Nakupljanje 14-alfa-metil sterola je u korelaciji sa posledičnim gubitkom ergosterola u ćelijskoj membrani gljivica i može biti odgovorno za antigljivično delovanje flukonazola. Pokazano je da je flukonazol selektivniji za fungalne citohrom P-450 enzime u odnosu na različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.

Pokazano je da primena flukonazola u dozi od 50 mg dnevno u periodu do 28 dana ne utiče na koncentracije testosterona u plazmi muškaraca, niti na koncentracije steroida u plazmi žena u reproduktivnom periodu. Flukonazol u dozi od 200 mg do 400 mg dnevno nema klinički značajan uticaj na nivoe endogenih steroida ili na odgovor stimulisan ACTH kod zdravih dobrovoljaca muškog pola. Ispitivanja interakcije sa antipirinom ukazuju da pojedinačne ili višestruke doze flukonazola od 50 mg ne utiču na njegov metabolizam.

Osetljivost in vitro

In vitro, flukonazol ispoljava antigljivičnu aktivnost protiv većine klinički čestih Candida vrsta (uključujući C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje smanjenu osetljivost, dok su C. krusei i C. auris rezistentne na flukonazol. Minimalna inhibitorna koncentracija (engl. minimal inhibitory concentration, MIC) i epidemiološka cut off vrednost flukonazola (engl. epidemiological cut-off value, ECOFF) je za C. guilliermondi veća nego za C. albicans.

Flukonazol takođe ispoljava aktivnost in vitro protiv Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, kao i endemskih plesni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

U ispitivanjima na životinjama ustanovljena je korelacija između MIC (minimalna inhibitorna koncentracija) vrednosti i efikasnosti protiv eksperimentalnih mikoza izazvanih gljivicom Candida spp. U kliničkim ispitivanjima ustanovljena je skoro 1:1 linearna veza između PIK i doze flukonazola. Takođe, postoji direktna ali nesavršena veza između PIK ili doze i uspešnog kliničkog odgovora na oralnu kandidijazu i, u manjoj meri, veza između kandidemije i terapije. Prema tome, izlečenje je manje verovatno kod infekcija prouzrokovanih sojevima sa većim MIC vrednostima za flukonazol.

Mehanizmi rezistencije

Candida spp. su razvile više sistema rezistencije na antigljivične lekove iz grupe azola. Poznato je da sojevi gljivica koji su razvili jedan ili više ovih mehanizama rezistencije imaju veće vrednosti MIC za flukonazol, što negativno utiče na in vivo i kliničku efikasnost.

Kod Candida vrsta, koje su najčešće osetljive, mehanizam razvoja rezistencije koji se najčešće javlja obuhvata ciljne enzime azola, koji su odgovorni za biosintezu ergosterola. Rezistencija može biti uzrokovana mutacijom, povećanom proizvodnjom enzima, mehanizmom izbacivanja leka iz ćelija (engl. drug efflux) ili razvojem kompenzatornih puteva.

Postoje izveštaji o slučajevima superinfekcije sa Candida vrstama koje nisu C. albicans, koje često imaju smanjenu osetljivost na flukonazol (C. glabrata) ili rezistentne na flukonazol (npr. C. krusei, C. auris). Takve infekcije mogu zahtevati drugu antigljivičnu terapijsku opciju. Mehanizmi rezistencije nisu potpuno razjašnjeni kod nekih intrizički rezistentnih vrsta ( C. krusei) ili novonastalih vrsta Candida vrsta (C. auris).

Granične vrednosti (prema EUCAST)

Na osnovu analize farmakokinetičko/farmakodinamskih (PK/PD) podataka, osetljivosti in vitro i kliničkog odgovora, EUCAST-AFST (Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti – podkomitet za ispitivanje antigljivične osetljivosti - engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing‑Subcommitte on Antifungal Susceptibility Testing) je odredio granične vrednosti za flukonazol za Candida vrste (EUCAST Fluconazole rational document (2020) – version 3; Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti, antigljivičnih agenasa, tablice sa graničnim vrednostima za tumačenje MIC, verzija 10.0, od 04.02.2020.). One su podeljene u granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstom; koje su određene uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIC distribucije za specifične vrste, i granične vrednosti koje su povezane sa vrstom, za one vrste koje se najčešće vezuju za infekciju kod ljudi. Ove granične vrednosti su date u dole navedenoj tabeli:

S=osetljiv, R=rezistentan

A= Granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstom određene su uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIC distribucije za specifične vrste. One su za primenu samo za organizme koji nemaju specifične granične vrednosti.

-- = Ispitivanje osetljivosti se ne preporučuje zbog toga što lek nema adekvatno dejstvo na ovu vrstu.

* = Cela vrsta C. glabrata je u I kategoriji. Kada je MIC za C. glabrata iznad 16 mg/ml to treba tumačiti kao otporan soj. Kod osetljive kategorije (≤0,001 mg/L) je jednostavnije da se izbegne pogrešna klasifikacija "I" sojeva kao "S" sojeva. I – Osetljiva, povećana izloženost: mikroorganizam se kategoriše kao osetljiv, povećana izloženost kada postoji velika verovatnoća terapeutskog uspeha jer se izloženost agensu povećava prilagođavanjem režima doziranja ili njegovom koncentracijom na mestu infekcije.

Farmakokinetičke osobine flukonazola su slične bez obzira da li se primenjuje oralno ili intravenski. Resorpcija

Flukonazol se dobro resorbuje nakon oralne primene, a postignute koncentracije leka u plazmi (i sistemska

biološka raspoloživost) iznose preko 90% od koncentracija koje se postižu nakon intravenske primene.

Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na resorpciju nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije u plazmi u stanju gladovanja postižu se 0,5 do 1,5 sati po uzimanju doze. Koncentracije leka u plazmi su proporcionalne primenjenoj dozi. Od koncentracija koje se postižu u stanju ravnoteže, 90% se dostigne za 4 do 5 dana višestrukom primenom doze jednom dnevno. Davanjem udarne doze (prvog dana) koja je dvostruko veća od uobičajene dnevne doze omogućava se da koncentracije leka u plazmi dostignu približno 90% koncentracije u stanju ravnoteže do drugog dana.

Distribucija

Prividni volumen distribucije približno dostiže ukupnu količinu vode u organizmu. Vezivanje za proteine plazme je slabo (11-12%).

Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane telesne tečnosti. Koncentracije flukonazola u pljuvački i u sputumu su slične koncentracijama u plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom, koncentracije flukonazola u cerebrospinalnoj tečnosti iznose otprilike 80% od odgovarajućih koncentracija u plazmi.

Velike koncentracije flukonazola u koži, veće nego u serumu, postižu se u stratumu corneum-u, epidermisu- dermisu i u ekrinom znoju. Flukonazol se nagomilava u stratum corneum-u. Pri dozama od 50 mg jednom dnevno, koncentracija flukonazola posle 12 dana iznosila je 73 mikrograma/g, a 7 dana po obustavljanju terapije koncentracija je i dalje bila 5,8 mikrograma/g. Pri doziranju 150 mg jednom nedeljno, koncentracija flukonazola u stratum corneum-u sedmog dana iznosila je 23,4 mikrograma/g, a 7 dana po drugoj dozi bila je i dalje 7,1 mikrograma/g.

Koncentracija flukonazola u noktima posle 4 meseca uzimanja 150 mg jednom nedeljno iznosila je 4,05 mikrograma/g u zdravim i 1,8 mikrograma/g u obolelim noktima. Štaviše, merljivi nivoi flukonazola nalaženi su u uzorcima noktiju 6 meseci po prekidu terapije.

Biotransformacija

Flukonazol se metaboliše samo u manjoj meri. Od radioaktivne doze, samo 11% se izluči urinom u promenjenom obliku. Flukonazol je umereni inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 (videti odeljak 4.5). Takođe, flukonazol je snažan inhibitor izoenzima CYP2C19.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme iznosi oko 30 sati. Glavni put izlučivanja je preko bubrega. U urinu se pojavljuje približno 80% unete doze u obliku nepromenjenog leka. Klirens flukonazola je proporcionalan klirensu kreatinina. Nema podataka o metabolitima u cirkulaciji.

Dugo poluvreme eliminacije iz plazme daje osnovu za terapiju jednom dozom u slučajevima vaginalne kandidijaze, a jednom dnevno i jednom nedeljno za sve druge indikacije.

Farmakokinetika kod oštećenja funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne filtracije, GFR<20 mL/min), poluvreme eliminacije je povećano sa 30 na 98 sati. Posledično je potrebno smanjenje doze. Flukonazol se uklanja hemodijalizom i u manjoj meri peritonealnom dijalizom. Nakon hemodijalize u trajanju od 3 sata, oko 50% flukonazola se eliminiše iz krvi.

Farmakokinetika za vreme laktacije

U farmakokinetičkoj studiji koja je sprovedena kod deset žena koje su dojile, koje su privremeno ili trajno prestale da doje svoju bebu, procenjivana je koncentracija flukonazola u plazmi i majčinom mleku tokom 48 sati nakon jedne doze od 150 mg flukonazola. Flukonazol je otkriven u majčinom mleku u prosečnoj koncentraciji od približno 98% onih u plazmi majke. Srednja maksimalna koncentracija u majčinom mleku bila je 2,61 mg/L 5,2 sata nakon primene doze. Procenjena dnevna doza flukonazola kod novorođenčadi koja potiče iz majčinog mleka (pod pretpostavkom da je srednja potrošnja mleka od 150 mL/kg/dan) zasnovana na srednjoj maksimalnoj koncentraciji mleka je 0,39 mg/kg/dan, što je približno 40% preporučene doze za novorođenčad (uzrasta < 2 nedelje) ili 13% preporučene doze za odojče kod kandidijaze sluzokože.

Farmakokinetika kod dece

Farmakokinetički podaci procenjivani su za 113 pedijatrijskih pacijenata u 5 kliničkih ispitivanja: 2 ispitivanja sa pojedinačnom dozom, 2 ispitivanja sa višestrukom dozom i ispitivanje kod prevremeno rođene dece. Podaci iz jednog ispitivanja ne mogu se interpretirati zbog promena u predviđenoj formulaciji tokom ispitivanja. Dodatni podaci bili su dostupni iz compassionate use ispitivanja.

Nakon primene 2-8 mg/kg flukonazola deci uzrasta od 9 meseci do 15 godina, izmeren je PIK od oko 38 mikrograma·h/mL po doznoj jedinici od 1 mg/kg. Prosečno poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme je variralo između 15 i 18 sati, a volumen distribucije bio je oko 880 mL/kg nakon višestrukih doza. Duže poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme od oko 24 sata zabeleženo je nakon pojedinačne doze. Ovo se može uporediti sa poluvremenom eliminacije flukonazola nakon pojedinačne primene 3 mg/kg i.v. kod dece uzrasta od 11 dana do 11 meseci. Volumen distribucije u ovoj uzrasnoj grupi iznosio je oko 950 mL/kg.

Iskustvo sa flukonazolom kod novorođenčadi ograničeno je na farmakokinetička ispitivanja kod prevremeno rođene dece. Srednja vrednost uzrasta u vreme primene prve doze iznosila je 24 sata (raspon od 9 do 36 sati) a prosečna telesna masa na rođenju iznosila je 0,9 kg (raspon od 0,75 do 1,10 kg) za 12 prevremeno rođenih beba prosečne gestacione starosti oko 28 nedelja. Sedam pacijenata je završilo protokol; maksimalno pet intravenskih infuzija flukonazola od 6 mg/kg primenjeno je na svaka 72 sata. Srednja vrednost poluvremena eliminacije u satima iznosila je 74 (raspon od 44-185) prvog dana koja se smanjivala tokom vremena do srednje vrednosti od 53 (raspon od 30-131) sedmog dana i 47 (raspon od 27-68) trinaestog dana. Površina ispod krive (mikrogram·h/mL) iznosila je 271 (raspon od 173-385) prvog dana i rasla je do srednje vrednosti od 490 (raspon od 292-734) sedmog dana, a zatim opadala do srednje vrednosti od 360 (raspon 167-566) trinaestog dana. Volumen distribucije (mL/kg) iznosio je 1183 (raspon od 1070-1470) prvog dana i rastao tokom vremena do srednje vrednosti od 1184 (raspon od 510-2130) sedmog dana i 1328 (raspon od 1040- 1680) trinaestog dana.

Farmakokinetika kod starijih osoba

Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je na 22 ispitanika starosti 65 ili više godina, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu od 50 mg flukonazola. Deset od ovih pacijenata istovremeno je primalo diuretike. Cmax iznosila je 1,54 mikrograma/mL i javila se 1,3 sata nakon doze. Srednja vrednost PIK iznosila je 76,4 ± 20,3 mikrograma·h/mL, a srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je 46,2 sata. Ove vrednosti farmakokinetičkih parametara veće su od analognih vrednosti zabeleženih kod zdravih mladih dobrovoljaca muškog pola. Istovremena primena diuretika nije značajno menjala vrednosti PIK ili Cmax. Pored toga, klirens kreatinina (74 mL/min), procenat nepromenjenog leka koji je detektovan u urinu (0-24 sata, 22%) i procenjena vrednost renalnog klirensa flukonazola (0,124 mL/min/kg) kod starijih osoba, koji su se pokazali manji u odnosu na rezultate kod mladih dobrovoljaca, izgleda da su povezani sa smanjenom funkcijom bubrega koja je karakteristična za ovu grupu.

Efekti u pretkliničkim ispitivanjima zabeleženi su samo prilikom izloženosti koja se smatra značajno većom od izloženosti kod ljudi, ukazujući na mali značaj za kliničku primenu.

Karcinogenost

Nema dokaza o karcinogenom potencijalu flukonazola kod miševa i pacova koji su primali oralno tokom 24 meseca doze od 2,5; 5 ili 10 mg/kg/dan (približno 2-7 puta veće od preporučenih doza za ljude). Pacovi muškog pola koji su tretirani dozama od 5 i 10 mg/kg/dan imali su povećanu incidenciju hepatocelularnih adenoma.

Mutagenost

Rezultati testova mutagenosti za flukonazol, sa ili bez metaboličke aktivacije, su bili negativni kod 4 soja bakterije Salmonella typhimurium, kao i u limfnom sistemu L5178Y miša. Citogenetske studije in vivo (na

ćelijama koštane srži miša nakon oralne primene flukonazola) i in vitro (na humanim limfocitima izloženim dozi flukonazola od 1000 mikrograma/mL) nisu pokazale prisustvo hromozomskih mutacija.

Reproduktivna toksičnost

Flukonazol nije uticao na plodnost pacova muškog i ženskog pola koji su primali oralno dnevne doze od 5, 10 ili 20 mg/kg ili parenteralne doze od 5, 25 ili 75 mg/kg.

Nije bilo uticaja na fetus u dozama od 5 ili 10 mg/kg; povećana učestalost fetalnih anatomskih varijanti (veći broj rebara, dilatacija bubrežne karlice) i odložena osifikacija zabeleženi su prilikom primene doza od 25 i 50 mg/kg i viših. Prilikom primene doza u rasponu od 80 mg/kg do 320 mg/kg zabeleženo je povećanje embrioletaliteta i poremećaji fetusa uključujući talasasta rebra, rascep nepca i poremećaj kranio-facijalne osifikacije.

Neznatno odlaganje porođaja zabeleženo je pri dozi od 20 mg/kg oralno, a distocija i produženje porođaja zabeleženi kod nekolicine ženki pri intravenskoj primeni doza od 20 mg/kg i 40 mg/kg. Poremećaj porođaja se manifestovao kao neznatno povećanje broja mrtvorođenih mladunaca i smanjenje neonatalnog preživljavanja pri ovim doznim nivoima. Dejstvo na porođaj je u skladu sa specifičnim dejstvom velikih doza flukonazola na smanjenje vrednosti estrogena. Ovakva hormonska promena nije zapažena kod žena lečenih flukonazolom (videti odeljak 5.1).

Flukozol; 50 mg; kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

Laktoza, monohidrat Skrob, kukuruzni

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Natrijum-laurilsulfat

Sastav kape i tela kapsule: Patent blue V (E 131) Quinoline yellow (E 104)

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172) Titan-dioksid (E 171) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172) Želatin

Flukozol; 150 mg; kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

Laktoza, monohidrat Skrob, kukuruzni

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Natrijum-laurilsulfat

Sastav kape i tela kapsule: Titan-dioksid (E 171) Želatin

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju.

Flukozol; 50 mg; kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister sa 7 kapsula (ukupno 7 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Flukozol; 150 mg; kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister koji sadrži 1 kapsulu, tvrdu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister sa 1 kapsulom (ukupno 1 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Flukozol sadrži aktivnu supstancu flukonazol i pripada grupi antigljivičnih lekova za sistemsku primenu.

Lek Flukozol se koristi za lečenje infekcija prouzrokovanih gljivicama i takođe se može koristiti za sprečavanje infekcija kandidom. Najveći uzročnik gljivičnih infekcija je kvasnica koja se nazica Candida.

Lek Flukozol se koristi kod odraslih za lečenje:

• kriptokoknog meningitisa- gljivične infekcije mozga;
• kokcidioidomikoze – oboljenja pluća i bronhija;
• invazivne kandidijaze (infekcije koje izaziva gljivica Candida)
• kandidijaze sluzokože uključujući orofaringealnu kandidijazu (infekcije koja zahvata unutrašnjost usne duplje i grla), ezofagealnu kandidijazu (zahvata jednjak), kandiduriju (prisustvo Candida-e u mokraći) i hroničnu kandidijazu koja se javlja na prelazu kože u sluzokožu na telesnim otvorima;
• hronične oralne atrofične kandidijaze (rane izazvane zubnom protezom) ukoliko higijena usne duplje ili lokalna terapija ne daju rezultate;
• vaginalne kandidijaze (akutne gljivične infekcije vagine ili ponovne pojave ove infekcije), kada lokalna terapija nije prikladna;
• balanitisa (gljivične infekcije penisa) izazvanog kandidom, kada lokalna terapija nije odgovarajuća;
• dermatomikoze (kožne infekcije) npr. atletsko stopalo, gljivična infekcija u obliku prstena, gljivična infekcija pregibnih površina, kožne infekcije kandidom koje zahtevaju sistemsku terapiju;
• Tinea unguinium (onihomikoza, gljivična infekcija nokta, i/ili ležišta nokta) kada se primena drugih lekova smatra neodgovarajućom.

Lek Flukozol se takođe koristi kod odraslih za:

• sprečavanje ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa velikim rizikom od ponavljanja;
• sprečavanje ponovne pojave orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata zaraženih HIV-om koji imaju veliki rizik od ponovne pojave bolesti;
• smanjenje učestalosti ponovne pojave vaginalne kandidijaze (4 ili više epizoda godišnje);
• sprečavanje infekcija koje izaziva Candida kod pacijenata sa produženom neutropenijom (smanjenim brojem jedne vrste belih krvnih zrnaca, kao što su pacijenti sa malignim oboljenjima krvi koji su na hemioterapiji ili pacijenti koji su imali transplantaciju matičnih ćelija).

Lek Flukozol se koristi kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, dece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:

• za lečenje kandidijaze sluzokože usne duplje i grla, invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i sprečavanje ponovne pojave infekcija koje izaziva Candida ukoliko je imunski sistem oslabljen i ne funkcioniše kako treba;
• kao terapija održavanja u sprečavanju ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod dece sa velikim rizikom od ponovne pojave infekcije.

Terapija se može započeti pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati; ali, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa dobijenim rezultatima.

Treba uzeti u obzir zvanične smernice za odgovarajuću primenu antigljivičnih lekova.

• ako ste alergični (preosetljivi) na flukonazol ili na druge antigljivične lekove ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ovi simtomi uključuju: svrab, crvenilo kože ili otežano disanje;
• ako uzimate astemizol, terfenadin (antihistaminske lekove koji se koriste za lečenje alergija);
• ako uzimate cisaprid (koristi se za lečenje želudačnih tegoba);
• ako uzimate pimozid (koristi se za lečenje mentalnih bolesti);
• ako uzimate hinidin (koristi se za lečenje srčanih aritimija);
• ako uzimate eritromicin (antibiotik koji se koristi za lečenje infekcije).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Flukozol:

• ako imate probleme sa jetrom ili bubrezima;
• ako imate oboljenje srca, uključujući probleme sa srčanim ritmom;
• ako imate izmenjene koncentracije kalijuma, kalcijuma ili magnezijuma u krvi;
• ako se razviju teške reakcije na koži (svrab, crvenilo kože ili otežano disanje);
• ako se razviju znaci insuficijencije nadbubrežnih žlezda; stanje u kojem nadbubrežne žlezde ne luče odgovarajuću količinu određenih steroidnih hormona, kao što je kortizol (hroničan ili dugotrajan umor, mišićna slabost, gubitak apetita, smanjenje telesne mase, bol u stomaku);
• ako ste bilo kada imali težak osip na koži ili ljuštenje kože, praćeno stvaranjem plikova i/ili afti u ustima nakon primene flukonazola.

Prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, uključujući stanje koje se naziva reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), povezane sa primenom flukonazola. Prestanite da uzimate lek Flukozola I odmah potražite medicinsku pomoć, ako primetite bilo koje od simptoma ovih ozbiljnih kožnih rekacija navedenih u odeljku 4.

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu, ukoliko gljivicna infekcija ne prolazi, jer može biti potrebna primena druge terapijske opcije antigljivičnih lekova.

Lek Flukozol ne treba primenjivati za lečenje površinskog gljivičnog oboljenja kose (tinea capitis) kod dece.

Lek Flukozol se ne može preporučiti za lečenje kriptokokoze na drugim mestima (npr. plućna i kožna kriptokokoza), kao ni za lečenje drugih formi endemskih mikoza.

Drugi lekovi i lek Flukozol

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate astemizol, terfenadin (antihistaminici, koriste se za lečenje alergija), ili cisaprid (koristi se za lečenje želudačnih tegoba), ili pimozid (koristi se za lečenje mentalnih bolesti) ili hinidin (koristi se za lečenje srčanih aritmija) ili eritromicin (antibiotik za lečenje infekcije), pošto se navedeni lekovi ne smeju uzimati istovremeno sa lekom Flukozol (videti odeljak „Lek Flukozol ne smete uzimati”).

Neki lekovi stupaju u interakciju sa lekom Flukozol. Obavestite Vašeg lekara, ako uzimate neki od lekova navedenih u nastavku, jer može biti potrebno prilagođavanje doze ili praćenje postignutog terapijskog dejstva ovih lekova:

• rifampicin ili rifabutin (antibiotici za lečenje infekcija);
• abrocitinib (koristi se za lečenje atopijskog dermatitisa, takođe poznatog i kao atopijski ekcem);
• alfentanil, fentanil (anestetici);
• amitriptilin, nortriptilin (koriste se za lečenje depresije);
• amfotericin B, vorikonazol (antigljivični lekovi);
• lekovi za razređivanje krvi koji sprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka (varfarin ili slični lekovi);
• benzodiazepini (midazolam, triazolam ili slični lekovi) koji se koriste za lečenje nesanice i anksioznosti (uznemirenosti);
• karbamazepin, fenitoin (koriste se za lečenje epilepsije);
• nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil, felodipin i losartan (koriste se za lečenje hipertenzije - visokog krvnog pritiska);
• olaparib (koristi se za lečenje karcinoma jajnika);
• ciklosporin, everolimus, sirolimus ili takrolimus (koriste se za sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa);
• ciklofosfamid, vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin ili slični lekovi) koji se koriste za lečenje kancera (raka);
• halofantrin (koristi se za lečenje malarije);
• statini (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin ili slični lekovi) koji se koriste za snižavanje velikih vrednosti holesterola
• metadon (koristi se za lečenje bolova);
• celekoksib, flurbiprofen, naproksen, ibuprofen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak (nesteroidni antiinflamatorni lekovi - NSAIL);
• oralni kontraceptivi;
• prednizon (steroid);
• zidovudin (takođe poznat i kao AZT); sakvinavir (koriste se za lečenje pacijenata sa HIV-om);
• lekovi za lečenje šećerne bolesti kao što su hlorpropamid, glibenklamid, glipizid ili tolbutamid;
• teofilin (koristi se za kontrolu astme);
• tofacitinib (koristi se za lečenje reumatoidnog artritisa);
• tolvaptan (koristi se za lečenje hiponatremije, odnosno smanjene koncentracije natrijuma u krvi, kao i da uspori slabljenje bubrežne funkcije);
• vitamin A (dodatak ishrani);
• ivakaftor (sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima, koristi se za lečenje cistične fibroze);
• amjodaron (koristi se za lečenje neujednačenih otkucaja srca- aritmija);
• hidrohlortiazid (diuretik, koristi se za izbacinje tečnosti iz organizma);
• ibrutinib(koristi se za lečenje malignih bolesti krvi);
• lurasidon (koristi se za lečenje šizofrenije).

Uzimanje leka Flukozol sa hranom i pićima

Lek Flukozol se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne treba da uzimate lek Flukozol ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću osim ako Vam je lekar rekao suprotno.

Ako zatrudnite u toku terapije ovim lekom ili u roku od nedelju dana od poslednje uzete doze, obratite se Vašem lekaru. Primena leka Flukozol tokom prvog trimestra trudnoće može povećati rizik od spontanog pobačaja. Primena malih doza leka Flukozol tokom prvog trimestra može dovesti do blago povećanog rizika da se dete rodi sa defektima kostiju i/ili mišića.

Možete nastaviti da dojite nakon unosa pojedinačne doze leka Flukozol od 150 mg. Ne treba da nastavite sa dojenjem ukoliko uzimate ponovljenu dozu leka Flukozol.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama treba imati na umu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili konvulzije (epileptični napadi).

Lek Flukozol kapsule sadrže laktozu, monohidrat i natrijum (so)

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Flukozol, kapsule tvrde sadrže manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar . Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Progutajte kapsulu celu sa dovoljnom količinom vode. Najbolje je da uzimate kapsule svakog dana u isto vreme.

Preporučene doze leka Flukozol za lečenje različitih infekcija navedene su u sledećoj tabeli:

Odrasli

Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina

Pridržavajte se doze koju Vam je propisao Vaš lekar (lekar Vam može propisati doze koje se primenjuju kod odraslih ili doze koje se primenjuju kod dece).

Deca uzrasta do 11 godina

Maksimalna doza kod dece je 400 mg dnevno.

Doziranje se određuje na osnovu telesne mase deteta u kilogramima.

Upotreba kod dece uzrasta od 0 do 4 nedelje

Upotreba kod dece uzrasta od 3 do 4 nedelje:

Treba primenjivati istu dozu koja je navedena u predhodnoj tabeli, ali jednom u dva dana. Maksimalna doza iznosi 12 mg po kg telesne mase na svakih 48 sati.

Upotreba kod dece mlađe od 2 nedelje:

Treba primenjivati istu dozu koja je navedena u predhodnoj tabeli, ali jednom u tri dana. Maksimalna doza iznosi 12 mg po kg na svaka 72 sata.

Upotreba kod starijih pacijenata

Primenjuje se uobičajena doza za odrasle, osim ukoliko pacijent ima poremećaj funkcije bubrega.

Upotreba kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega

Vaš lekar će prilagoditi dozu u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega.

Ako ste uzeli više leka Flukozol nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Flukozol nego što bi trebalo, moguće je da ćete se loše osećati. Odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili najbliže odeljenje hitne pomoći. Simptomi mogućeg predoziranja mogu biti halucinacije i paranoidno ponašanje (kada čujete, osećate i umišljate stvari koje nisu realne). U slučaju predoziranja, treba primeniti simptomatsku terapiju (uz suportivne mere i ispiranje želuca ako je potrebno).

Ako ste zaboravili da uzmete lek Flukozol

Nikada ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu! Ako ste zaboravili da uzmete lek, uzmite ga čim se setite, osim ako je vreme za uzimanje sledeće doze. Ukoliko se približilo vreme za uzimanje sledeće doze, nemojte nadoknađivati propuštenu dozu, već samo nastavite sa redovnim uzimanjem leka.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah prekinite uzimanje leka Flukozol i potražite medicinsku pomoć ako primetite bilo koji od sledećih simptoma:

• osip koji se širi na velike površine kože, visoka telesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosetljivosti na lek).

Kod malog broja pacijenata mogu se razviti alergijske reakcije, mada su ozbiljne alergijske reakcije retke. Ukoliko se kod Vas javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se lekaru ili farmaceutu, uključujući i neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom Uputstvu. Ako primetite bilo koji od sledećih simptoma, odmah se javite Vašem lekaru:

• iznenadno zviždanje u grudima, teškoće pri disanju ili stezanje u grudima;
• oticanje očnih kapaka, lica ili usana;
• svrab po celom telu, crvenilo kože ili pojava crvenih tačkica koje svrbe;
• osip na koži;
• teške kožne reakcije kao što je osip sa pojavom plikova (može se pojaviti u ustima i na jeziku).

Lek Flukozol može uticati na funkciju jetre. Znaci koji ukazuju na probleme sa jetrom su:

• zamor,
• gubitak apetita,
• povraćanje,
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica).

Ukoliko se dogodi bilo šta od navedenog, prekinite terapiju lekom Flukozol i odmah obavestite vašeg lekara.

Ostala neželjena dejstva:

Ukoliko neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno, ili ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije pomenuto u ovom uputstvu, obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja;
• nelagodnost u želucu, proliv, mučnina, povraćanje;
• povećanje vrednosti parametara funkcije jetre u laboratorijskim analizama krvi (povećanje vrednosti enzima jetre alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze);
• povećanje vrednosti alkalne fosfataze u krvi;
• osip.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• anemija (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca koji dovodi do bledila kože i može izazvati slabost ili nedostatak vazduha);
• smanjen apetit;
• nesanica, pospanost;
• konvulzije (epileptični napadi), vrtoglavica, nesvestica, osećaj peckanja, bockanja ili utrnulosti, promene čula ukusa, vertigo (osećaj vrtenja);
• otežano pražnjenje creva, otežano varenje, gasovi, suva usta;
• bol u mišićima;
• otežano oticanje žuči (holestaza), povećana vrednost bilirubina i žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);
• koprivnjača, svrab, pojačano znojenje, reakcije na koži koje se javljaju na istom mestu pri ponovljenoj primeni leka;
• zamor, opšti osećaj pacijenta da se ne oseća dobro, groznica.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• agranulocitoza (smanjen broj jedne vrste belih krvnih zrnaca koji se nazivaju granulociti), leukopenija (smanjen broj belih krvnih zrnaca koji se nazivaju leukociti), neutropenija (smanjen broj belih krvnih zrnaca koji se nazivaju neutrofili), a ova stanja dovode do povećanog rizika od infekcije; trombocitopenija (smanjen broj krvnih pločica, trombocita, koje pomažu u sprečavanju krvarenja);
• promene hemijskih parametara u krvi (velike vrednosti holesterola, masti);
• smanjena koncentracija kalijuma u krvi;
• drhtavica;
• promene na elektrokardiogramu (EKG), promena brzine otkucaja srca ili srčanog ritma;
• insuficijencija (slabost) jetre, zapaljenje jetre i drugi poremećaji funkcije jetre;
• alergijske reakcije (ponekad teške), uključujući široko rasprostranjeni osip sa plikovima i ljuštenjem kože, ozbiljne kožne reakcije (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom, akutna generalizovana egzantemozna pustuloza, eksfolijativni dermatitis), otok lica ili angioedem (praćen otokom lica, usana ili vrata);
• gubitak kose

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti iz trenutno dostupnih podataka)

• reakcija preosetljivosti praćena kožnim osipom, groznicom, otečenim limfnim čvorovima, povećanjem broja jedne vrste belih krvnih zrnaca (eozinofilija) i zapaljenjem unutrašnjih organa (jetra, pluća, srce, bubrezi i debelo crevo) (stanje koje se naziva reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Flukozol posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

- Aktivna supstanca je flukonazol.

Flukozol; 50 mg; kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži flukonazol u dozi od 50 mg.

Flukozol; 150 mg; kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži flukonazol u dozi od 150 mg.

- Pomoćne supstance:

Flukozol; 50 mg; kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum- stearat; natrijum-laurilsulfat.

Sastav kape i tela kapsule: Patent blue V (E 131); Quinoline yellow (E 104); gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172), želatin.

Flukozol; 150 mg; kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum- stearat; natrijum-laurilsulfat.

Sastav kape i tela kapsule: titan-dioksid (E 171); želatin. Kako izgleda lek Flukozol i sadržaj pakovanja Kapsula, tvrda.

Flukozol; 50 mg; kapsule, tvrde:

Tvrda želatinska kapsula No 2, tamnozelene kape i tela, koja sadrži homogeni prašak bele boje.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 7 kapsula (ukupno 7 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Flukozol; 150 mg; kapsule, tvrde:

Tvrda želatinska kapsula No 1, bele kape i tela, koja sadrži homogeni prašak bele boje.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister koji sadrži 1 kapsulu, tvrdu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 1 kapsulom (ukupno 1 kapsula tvrda) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: AVE & VETMEDIC DOO BEOGRAD, Petra Lekovića 6, sprat 3, stan 26, Beograd- Čukarica.

Proizvođač: AVE&VETMEDIC DOO BEOGRAD, Petra Lekovića 6, sprat 3, stan 26, Beograd – Čukarica, Republika Srbija; mesto proizvodnje AVE&VETMEDIC D.O.O. – OGRANAK 2, Tehnološki park, Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Flukozol; 50 mg; kapsule, tvrde: 000457662 2023 59010 007 000 515 002 04 001 od 09.01.2024.

Flukozol; 150 mg; kapsule, tvrde: 000457663 2023 59010 007 000 515 002 04 001 od 09.01.2024.