FORDIABIK® COMBO 1000mg+50mg film tableta

Lek FORDIABIK COMBO je namenjen za odrasle pacijente sa dijabetes melitusom tip 2.

Lek FORDIABIK COMBO je indikovan kao dopuna režimu ishrane i fizičkoj aktivnosti u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata kod kojih glikemija nije adekvatno kontrolisana monoterapijom maksimalnom dozom metformina koju pacijent dobro podnosi, ili kod pacijenata koji se već leče kombinacijom metformina i sitagliptina.

Lek FORDIABIK COMBO je indikovan kao deo kombinovane terapije sa derivatima sulfoniluree (tj. kao deo trostruke kombinovane terapije), kao dopuna režimu ishrane i fizičkoj aktivnosti kod pacijenata kod kojih glikemija nije adekvatno kontrolisana terapijom maksimalnom dozom metformina i derivata sulfoniluree koje pacijent dobro podnosi.

Lek FORDIABIK COMBO je indikovan i kao deo trostruke kombinovane terapije sa agonistima peroksizom proliferator- aktiviranih gama receptora (PPARgama) (na primer: tiazolidindion) kao dodatak režimu ishrane i fizičkoj aktivnosti kod pacijenata kod kojih glikemija nije adekvatno kontrolisana terapijom maksimalnom dozom metformina i PPARgama agoniste koje pacijent dobro podnosi.

Lek FORDIABIK COMBO je, takođe, indikovan kao dopuna terapiji insulinom (tj. kao deo trostruke kombinovane terapije), a kao dopuna režimu ishrane i fizičkoj aktivnosti u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata kod kojih stabilna doza samo insulina i metformina ne dovodi do adekvatne kontrole glikemije.

Doziranje

Dozu antihiperglikemijske terapije lekom FORDIABIK COMBO treba individualno odrediti za svakog pacijenta na osnovu trenutnog režima terapije, efikasnosti i podnošljivosti, ne prelazeći pritom maksimalnu preporučenu dnevnu dozu od 100 mg sitagliptina.

Odrasli sa očuvanom funkcijom bubrega (GFR ≥ 90 mL/min)

Za pacijente sa glikemijom koja nije adekvatno kontrolisana monoterapijom maksimalnom dozi metformina koju pacijent dobro podnosi.

Kod pacijenata kod kojih glikemija nije adekvatno kontrolisana samo metforminom, uobičajena početna doza treba da obezbedi sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) plus doza metformina koja se već uzima.

Za pacijente koji prelaze sa istovremene primene metformina i sitagliptina

Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primene sitagliptina i metformina, lek FORDIABIK COMBO treba započeti u dozama metformina i sitagliptina koje se već uzimaju.

Za pacijente sa glikemijom koja nije adekvatno kontrolisana pri kombinovanoj terapiji maksimalnom dozom metformina i derivata sulfoniluree koju pacijent dobro podnosi.

Dozom leka FORDIABIK COMBO treba obezbediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi koja se već uzima. Kada se lek FORDIABIK COMBO koristi u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree, može biti potrebna manja doza derivata sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljak 4.4).

Za pacijente sa glikemijom koja nije adekvatno kontrolisana kombinovanom terapijom maksimalnom dozom metformina i PPARgama agoniste koju pacijent dobro podnosi.

Dozom leka FORDIABIK COMBO treba obezbediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi koja se već uzima.

Za pacijente sa glikemijom koja nije adekvatno kontrolisana kombinovanom terapijom insulinom i maksimalnom metformina koju pacijent dobro podnosi.

Dozom leka FORDIABIK COMBO treba obezbediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi koja se već uzima. Pri upotrebi leka FORDIABIK COMBO u kombinaciji sa insulinom, može biti potrebna manja doza insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljak 4.4).

Zbog različitog doziranja metformina, lek FORDIABIK COMBO dostupan je u jačinama od 850 mg metformin-hidrohlorida ili 1000 mg metformin-hidrohlorida i 50 mg sitagliptina.

Svi pacijenti treba da nastave da se pridržavaju preporučenog režima ishrane uz adekvatnu raspodelu unosa ugljenih hidrata u toku dana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR] ≥ 60mL/min). Treba proceniti GFR pre početka terapije lekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije

oštećenja funkcije bubrega i kod starijih osoba, funkciju bubrega treba procenjivati češće, na primer svakih 3- 6 meseci.

Poželjno je da se maksimalna dnevna doza metformina podeli na 2-3 dnevne doze. Pre razmatranja uvođenja metformina kod pacijenata sa GFR < 60 mL/min, treba proveriti faktore koji mogu povećati rizik od laktoacidoze (videti odeljak 4.4).

Ukoliko nije dostupna odgovarajuća jačina leka FORDIABIK COMBO, potrebno je koristiti pojedinačne komponente zasebno umesto fiksne kombinacije.

Oštećenje funkcije jetre

Lek FORDIABIK COMBO ne sme se koristiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Starije osobe

S obzirom na to da se metformin i sitagliptin izlučuju preko bubrega, primena leka FORDIABIK COMBO kod starijih osoba mora biti sa oprezom. Neophodno je praćenje funkcije bubrega kao pomoć u prevenciji laktoacidoze povezane sa metforminom, naročito kod starijih osoba (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Lek FORDIABIK COMBO ne treba koristiti kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina zbog nedovoljne efikasnosti. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2.

Primena fiksne kombinacije metformina i sitagliptina nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Način primene

Lek FORDIABIK COMBO treba uzimati dva puta dnevno u toku obroka kako bi se smanjile gastrointestinalne neželjene reakcije povezane sa metforminom.

Lek FORDIABIK COMBO je kontraindikovan kod pacijenata:

• sa preosetljivošću na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 (videti odeljke 4.4 i 4.8);
• sa bilo kojim tipom akutne metaboličke acidoze (kao što je laktoacidoza, dijabetesna ketoacidoza);
• sa dijabetesnom prekomom;
• sa teškom bubrežnom insuficijencijom (GFR < 30 mL/min) (videti odeljak 4.4);
• sa akutnim stanjima koja mogu izmeniti funkciju bubrega kao što su:
• dehidratacija,
• teška infekcija,
• šok,
• intravaskularna primena kontrastnih sredstava na bazi joda (videti odeljak 4.4);
• sa akutnim ili hroničnim oboljenjem koje može izazvati hipoksiju tkiva kao što je:
• srčana insuficijencija ili insuficijencija pluća,
• skoriji infarkt miokarda,
• šok;
• sa oštećenjem funkcije jetre;
• sa akutnim trovanjem alkoholom, alkoholizmom;
• tokom dojenja.

Generalno

Lek FORDIABIK COMBO ne bi trebalo koristiti kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 i ne sme se koristiti za lečenje dijabetesne ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primena DPP-4 inhibitora povezana je sa povećanim rizikom od pojave akutnog pankreatitisa. Pacijenti treba da budu informisani o simptomima karakterisitičnim za akutni pankreatitis: perzistentan, jak abdominalni bol. Primećeno je povlačenje pankreatitisa nakon obustavljanja terapije sitagliptinom (sa suportivnom terapijom ili bez suportivne terapije), ali su prijavljeni i vrlo retki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrtnog ishoda. Ukoliko se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti sa primenom leka FORDIABIK COMBO i drugih lekova za koje se sumnja da bi mogli izazvati pankreatitis; ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, lek FORDIABIK COMBO se ne sme ponovo uvesti. Oprez je neophodan kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.

Laktoacidoza

Laktoacidoza, retka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, se najčešče javlja usled akutnog pogoršanja funkcije bubrega ili kardiorespiratornih bolesti ili sepse. Akumulacija metformina se javlja kod akutnog pogoršanja funkcije bubrega i povećava rizik od laktoacidoze.

U slučaju dehidratacije (teško povraćanje, dijareja, povišena telesna temperatura ili smanjen unos tečnosti), primenu metformina treba privremeno prekinuti i preporučuje se odlazak kod lekara.

Lekovi koji mogu akutno da pogoršaju funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba uvesti sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju metformin. Ostali faktori rizika za laktoacidozu su preterano unošenje alkohola, insuficijencija jetre, loše kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i bilo koja stanja povezana sa hipoksijom, kao i istovremena upotreba lekova koji mogu izazvati laktoacidozu (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pacijenti i/ili njihovi staratelji treba da budu informisani o riziku od laktoacidoze. Laktocidoza se karakteriše acidoznom dispnejom, bolom u abdomenu, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom praćenom komom. U slučaju sumnje na opisane simptome, pacijent treba da prestane sa uzimanjem metformina i da odmah potraži pomoć lekara. Dijagnostički laboratorijski nalazi su smanjen pH vrednost krvi (< 7,35), povećana koncentracija laktata u plazmi (>5 mmol/L) i povećan anjonski gap i odnos laktata/piruvata.

Funkcija bubrega

Treba proceniti GFR pre početka terapije i redovno nakon toga (videti odeljak 4.2). Primena leka FORDIABIK COMBO je kontraindikovana kod pacijenata sa GFR < 30 mL/min i treba je privremeno obustaviti tokom stanja koja mogu da izmene funkciju bubrega (videti odeljak 4.3).

Hipoglikemija

Pacijenti koji uzimaju lek FORDIABIK COMBO u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree ili sa insulinom mogu biti izloženi riziku od hipoglikemije. Zbog toga može biti neophodno smanjenje doze derivata sulfoniluree ili insulina.

Reakcije preosetljivosti

Postmarketinški su prijavljene ozbiljne reakcije preosetljivosti kod pacijenata lečenih sitagliptinom. Te reakcije obuhvataju anafilaksu, angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući i Stevens-Johnson-ov sindrom. Ove reakcije su se javile u prva 3 meseca po uvođenju terapije sitagliptinom, pri čemu su se neke reakcije javile posle prve doze. Ukoliko se sumnja na reakciju preosetljivosti, uzimanje leka FORDIABIK COMBO bi trebalo prekinuti, trebalo bi izvršiti procenu drugih potencijalnih uzroka ove reakcije i trebalo bi uvesti drugu terapijsku opciju za lečenje dijabetesa (videti odeljak 4.8).

Bulozni pemfigoid

Prijavljeni su post-marketinški izveštaji o buloznom pemfigoidu kod pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP- 4 uključujući sitagliptin. Ukoliko postoji sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primenom leka FORDIABIK COMBO.

Hirurška intervencija

Upotreba leka FORDIABIK COMBO se mora prekinuti tokom hirurške intervencije koja se radi u opštoj, spinalnoj ili epiduralnoj anesteziji. Terapija se može nastaviti, ali ne pre isteka 48 sati nakon intervencije ili povratka oralne ishrane i to tek nakon što se ponovo proceni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna.

Primena kontrastnog sredstva na bazi joda

Intravaskularna primena kontrastnog sredstva na bazi joda može dovesti do nefropatije indukovane kontrastom, što dovodi do akumulacije metformina i povećanog rizika od laktoacidoze. Upotrebu leka FORDIABIK COMBO treba prekinuti, pre ili tokom procedure snimanja i ne uvoditi ga dok ne prođe najmanje 48 sati, i tek nakon što se ponovo proceni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Promena kliničkog statusa kod pacijenata sa ranije kontrolisanim dijabetesom tip 2

Kod pacijenta sa dijabetesom tip 2 koji je ranije bio dobro kontrolisan lekom FORDIABIK COMBO i kod koga su se razvile atipične laboratorijske vrednosti ili kliničko oboljenje (naročito neodređena ili nedovoljno defininsana bolest) treba odmah izvršiti procenu radi otkrivanja znakova ketoacidoze ili laktoacidoze. Procena treba da obuhvati određivanje koncentracije elektrolita i ketona u serumu, koncentracije šećera u krvi i ukoliko je indikovano, pH vrednost krvi, koncentracije laktata, piruvata i metformina. Ukoliko se javi acidoza u bilo kom obliku, treba odmah prekinuti terapiju i uvesti druge odgovarajuće korektivne mere.

Ovaj proizvod sadrži manje od 1 mmoL natrijuma (23 mg) po tableti tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Istovremena primena više doza metformina (1000 mg dva puta dnevno) i sitagliptina (50 mg dva puta dnevno) nije značajno izmenila farmakokinetiku ni metformina ni sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Nisu sprovođene farmakokinetičke studije interakcije sa kombinacijom metformin/sitagliptin; međutim, takva ispitivanja su vršena sa pojedinačnim aktivnim supstancama, sitagliptinom i metforminom.

Istovremena upotreba se ne preporučuje

Alkohol

Trovanje alkoholom je povezano sa povećanim rizikom od laktoacidoze, naročito u slučajevima gladovanja, malnutricije ili oštećenja funkcije jetre.

Kontrasna sredstva na bazi joda

Terapija lekom FORDIABIK COMBO se mora prekinuti pre ili u vreme procedure snimanja i ne započinjati je ponovo pre isteka najmanje 48 sati, i tek nakon što se ponovo proceni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Kombinacije koje pri upotrebi zahtevaju mere opreza

Neki lekovi mogu nepovoljno da utiču na funkciju bubrega, što može da poveća rizik od laktoacidoze, npr. Lekovi iz grupe NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzin II i diuretike, posebno diuretike Henleove petlje. Kada se započinje terapija ovim lekovima ili se koriste u kombinaciji sa metforminom, neophodno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Istovremena upotreba lekova koji utiču na zajedničke tubularnim transportnim sistemima u bubrezima koji učestvuju u renalnoj eliminaciji metformina (npr. inhibitori transportera organskih katjona-2 [engl. organic cationic transporter-2, OCT2]/transportera za istiskivanje više lekova i toksina [eng. multidrug and toxin extrusion, MATE] kao što su ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) može povećati sistemsku izloženost metforminu i rizik od laktoacidoze. Razmotrite koristi i rizike istovremene primene. Kada se takvi lekovi primenjuju istovremeno, potrebno je razmotriti pažljivo praćenje kontrole glikemije, prilagođavanje doze unutar preporučenog režima doziranja i izmene u lečenju dijabetesa.

Glukokortikoidi (koji se primenjuju sistemski i lokalno), beta-2-agonisti i diuretici imaju svojstveno hiperglikemijsko dejstvo. O tome treba informisati pacijenta i treba češće vršiti kontrolu koncentracije glukoze u krvi, naročito na početku terapije tim lekovima. Ukoliko je potrebno, dozu antihiperglikemijskog leka treba korigovati u toku terapije drugim lekom i pri njegovom ukidanju.

ACE inhibitori mogu sniziti koncentraciju glukoze u krvi. Ukoliko je neophodno, u toku terapije drugim lekom i po njegovom ukidanju treba korigovati dozu antihiperglikemijskog leka.

Uticaj drugih lekova na sitagliptin

In vitro i klinički podaci navedeni u daljem tekstu ukazuju na mali rizik od klinički značajnih interakcija pri istovremenoj primeni drugih lekova.

Studije in vitro pokazale su da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za ograničen metabolizam sitagliptina, uz pomoć CYP2C8. Metabolizam, uključujući i onaj preko CYP3A4, igra malu ulogu u klirensu sitagliptina kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Metabolizam može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega ili završnog stadijuma bolesti bubrega (engl. end- stage renal disease - ESRD). Zato je moguće da snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da izmene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili ESRD. Efekti snažnih inhibitora CYP3A4 u slučaju oštećenja funkcije bubrega nisu procenjeni u kliničkom ispitivanju.

In vitro studije prenosa leka pokazale su da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina i organskog anjonskog transportera-3 (OAT3). Transport sitagliptina posredovan OAT3 je inhibiran in vitro probenecidom, iako se smatra da je rizik od klinički značajnih interakcija mali. Istovremena primena inhibitora OAT3 nije procenjivana in vivo.

Ciklosporin: Urađena je studija u cilju procene dejstva ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Istovremena primena jedne oralne doze sitagliptina od 100 mg i jedne oralne doze ciklosporina od 600 mg povećala je vrednost PIK sitagliptina za približno 29% i Cmax sitagliptina za približno 68%. Nije se smatralo da su ove promene u farmakokinetici sitagliptina od kliničkog značaja. Renalni klirens sitagliptina nije bio značajno izmenjen. Prema tome, značajne interakcije sa drugim inhibitorima p- glikoproteina se ne očekuju.

Uticaj sitagliptina na druge lekove

Digoksin: Sitagliptin je imao mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi. Nakon primene 0,25 mg digoksina istovremeno sa 100 mg sitagliptina dnevno tokom 10 dana, vrednost PIK digoksina u plazmi se prosečno povećala za 11%, a Cmax za 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Međutim, kada se istovremeno primenjuju sitagliptin i digoksin, treba pratiti stanje pacijenata sa rizikom od toksičnosti digoksina.

Podaci dobijeni in vitro ukazuju da sitagliptin ne inhibira niti indukuje izoenzime CYP450. Sitagliptin u kliničkim studijama nije značajno izmenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina,

rosiglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, pružajući in vivo dokaz o maloj sklonosti ka izazivanju interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskim katjonskim transporterom (OCT). Sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina in vivo.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o upotrebi sitaglitpina kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost pri primeni velikih doza sitagliptina (videti odeljak 5.3).

Ograničeni podaci ukazuju da upotreba metformina kod trudnica nije povezana sa povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija. Ispitivanja na životinjama sa metforminom ne ukazuju na štetne efekte koji se odnose na trudnoću, razvoj embriona i fetusa, porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Lek FORDIABIK COMBO ne treba koristiti u toku trudnoće. Ukoliko pacijentkinja želi da zatrudni ili ako dođe do trudnoće, treba prekinuti terapiju i što pre pacijenta prevesti na insulinsku terapiju.

Dojenje

Ispitivanja primene kombinacije aktivnih supstanci ovog leka nisu vršena na životinjama u periodu laktacije. U studijama spovedenim sa pojedinačnim aktivnim supstancama, pokazano je da se i sitagliptin i metformin izlučuju u mleko pacova. Metformin se u malim količinama izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Lek FORDIABIK COMBO se, zbog toga, ne sme koristiti kod žena tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Podaci dobijeni iz studija sprovedenih na životinjama ne ukazuju na to da lečenje sitagliptinom utiče na plodnost kod mužjaka i ženki. Podaci koji se odnose na ljude nisu dostupni.

Lek FORDIABIK COMBO nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da su kod pacijenata na terapiji sitagliptinom prijavljene vrtoglavica i pospanost.

Pored toga, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se lek FORDIABIK COMBO koristi u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree ili sa insulinom.

Sažetak bezbednosnog profila

Nisu sprovedena terapijska klinička ispitivanja kombinacije metformin/sitagliptin u tabletama, ali je utvrđena bioekvivalencija kombinacije metformin/sitagliptin i istovremeno primenjenog metformina i sitagliptina (videti odeljak 5.2).

Prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i reakcije preosetljivosti. Prijavljena je hipoglikemija u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree (13,8%) i insulinom (10,9%).

Metformin i sitagliptin

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u nastavku na osnovu preporučene terminologije MedDRA, prema klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti (Tabela 1). Učestalosti se definišu kao: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); retke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retke (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebom-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima samih metformina i sitagliptina i u periodu nakon stavljanja leka u promet

*Neželjene reakcije su uočene nakon stavljanja leka u promet.

†Videti odeljak 4.4.

‡Videti u nastavku teksta “TECOS kardiovaskularna studija bezbednosti”

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neke neželjene reakcije su uočene češće u studijama u kojima su metformin i sitagliptin primenjivani u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa nego u studijama u kojima su primenjivani samo metformin i sitagliptin. To je uključivalo hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa derivatima sulfoniluree ili insulinom), konstipaciju (često sa derivatima sulfoniluree), periferni edem (često sa pioglitazonom), i glavobolju i suva usta (povremeno sa insulinom).

Metformin

Gastrointestinalni simptomi su prijavljivani veoma često u kliničkim studijama i nakon stavljanja metformina u promet. Gastrointestinalni simptomi kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita javljaju se najčešće na početku terapije i povlače se spontano u većini slučajeva. Dodatne neželjene reakcije povezane sa primenom metformina uključuju metalni ukus (često), laktoacidozu, poremećaj funkcije jetre, hepatitis, urtikariju, eritem i pruritus (veoma retko). Dugotrajna terapija sa metforminom se dovodi u vezu sa smanjenjem resorpcije vitamina B12, što može veoma retko dovesti do klinički značajnog nedostatka vitamina B12 (npr. megaloblastna anemija).

Kategorije učestalosti zasnovane su na podacima koje se nalaze u Sažetku karakteristika leka za metformin koji je na raspolaganju u Evropskoj Uniji.

Sitagliptin

U ispitivanjima sitagliptina primenjenog u vidu monoterapije u dozi od 100 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom, prijavljene neželjene reakcije bile su glavobolja, hipoglikemija, konstipacija i vrtoglavica.

Među ovim pacijentima, kod 5% su zabeležene neželjene reakcije koje su uključivale infekcije gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis, bez obzira da li su bile povezane sa primenom ispitivanog leka ili ne. Pored toga, osteoartritis i bol u ekstremitetima zabeleženi su sa povremenom učestalošću (kod pacijenata koji su primali sitagliptin učestalost je bila veća za > 0,5 %, nego u kontrolnoj grupi).

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima kombinacije metformin/sitagliptin sprovedenim kod pedijatrijskih pacijenata a dijabetes melitusom tipa 2 uzrasta od 10 do 17 godina profil neželjenih reakcija je generalno bio uporediv sa onim uočenim kod odraslih. Kod pedijatrijskih pacijenata lečenje sitagliptinom je bilo povezano sa povećanim rizikom od hipoglikemije, nezavisno od toga jesu li primali insulin kao osnovnu terapiju ili ne.

TECOS kardiovaskularna studija bezbednosti

Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primene sitagliptina (engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) uključivala je 7332 pacijenta lečena sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početna procenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerulat filtration rate, eGFR) bila ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijanata predviđenoj za lečenje. Oba terapijska režima su bila dodata standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrednosti HbA1c i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidenca ozbiljnih neželjenih efekata kod pacijenata lečenih sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.

U populaciji pacijenata predviđenoj za lečenje, incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja primali insulin i/ili derivate sulfoniluree iznosila je 2,7% kod pacijenata lečenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo; incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nisu primali insulin i/ili derivate sulfoniluree na početku ispitivanja iznosila je 1,0% kod pacijenata lečenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata lečenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Izrazito predoziranje metforminom (ili već postojeći rizici od laktoacidoze) mogu dovesti do laktoacidoze koja predstavlja hitan medicinski slučaj i mora se lečiti u bolnici. Najefikasniji način odstranjivanja laktata i metformina jeste hemodijaliza.

Tokom kontrolisanih kliničkih studija sprovedenih kod zdravih ispitanika, primenjivane su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj studiji, pri primeni doze od 800 mg sitagliptina je primećeno minimalno povećanje QTc intervala, za koje se smatra da nije klinički značajno. U kliničkim studijama nema iskustva sa dozama preko 800 mg. U ispitivanjima više doza faze I, nisu primećene dozno-zavisne neželjene reakcije sitagliptina pri primeni doza do 600 mg/dan tokom najduže 10 dana i doza do 400 mg/dan tokom najduže 28 dana.

U kliničkim studijama, hemodijalizom u trajanju od 3-4 sata je odstranjeno oko 13,5% doze metformina. Može se razmotriti produžena dijaliza ukoliko je klinički opravdano. Nije poznato da li se sitagliptin može odstraniti peritonealnom dijalizom.

U slučaju predoziranja treba preduzeti uobičajene suportivne mere, odnosno ukloniti neresorbovan materijal iz gastroitestinalnog trakta, uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); kombinacije lekova koji snižavaju glukozu u krvi za oralnu primenu.

ATC šifra: A10BD07

Lek FORDIABIK COMBO je kombinacija dva antihiperglikemijska leka sa komplementarnim mehanizmima dejstva u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2: metformin- hidrohlorid, lek iz klase bigvanida i sitagliptin-fosfat, inhibitor dipeptidil peptidaze - 4 (DPP-4).

Metformin

Mehanizam dejstva

Metformin je bigvanidin sa antihiperglikemijskim dejstvom koji snižava i bazalnu i postprandijalnu koncentraciju glukoze u plazmi. On ne stimuliše lučenje insulina i zato ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može da deluje preko tri mehanizma:

• smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri putem inhibicije glukoneogeneze i glikogenolize;
• u mišićima, umerenim povećanjem osetljivosti na insulin, poboljšavajući periferno preuzimanje i korišćenje glukoze;
• odlaganjem intenstinalne resorpcije glukoze.

Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena delovanjem na glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

Klinička efikasnost i bezbednost

Kod ljudi, nezavisno od njegovog uticaja na glikemiju, metformin ima povoljna dejstva na metabolizam lipida. U kontrolisanim kliničkim studijama srednjeg ili dugog trajanja pri terapijskim dozama, pokazalo se da metformin smanjuje nivo ukupnog holesterola, LDL holesterola i nivo triglicerida.

Prospektivnom randomizovanom (UKPDS) studijom utvrđena je dugoročna korist od intenzivne kontrole glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom tip 2. Analiza rezultata pacijenata sa prekomernom telesnom masom lečenih metforminom nakon što režim ishrane samostalno nije dao rezultate, pokazala je:

• značajno smanjenje apsolutnog rizika svih komplikacija povezanih sa dijabetesom u grupi koja je dobijala metformin (29,8 događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je primenjivala samo poseban režim ishrane (43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023, i u odnosu na objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici primenjivali ili derivate sulfoniluree ili insulin kao monoterapiju (40,1 događaj/1000 pacijent-godina), p=0,0034;
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta povezanog sa dijabetesom: metformin (7,5 događaja/1000 pacijent-godina), samo režim ishrane (12,7 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,017;
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: metformin (13,5 događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na primenu samo režima ishrane (20,6 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,011) i u odnosu na objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici primenjivali ili derivate sulfoniluree ili insulin kao monoterapiju (18,9 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,021)
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin (11 događaja/1000 pacijent- godina), samo režim ishrane (18 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,01).

Sitagliptin

Mehanizam dejstva

Sitagliptin-fosfat predstavlja oralno aktivan, snažan i veoma selektivan inhibitor enzima dipeptidil peptidaze- 4 (DPP-4) za lečenje dijabetesa tip 2. DPP-4 inhibitori su klasa lekova koji deluju kao pojačivači inkretina.

Inhibiranjem enzima DPP-4, sitagliptin povećava vrednosti dva poznata aktivna hormona inkretina, glukagonu sličnog peptida 1 (engl. glucagon –like peptide-1, GLP-1) i insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretini su deo endogenog sistema uključenog u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Kada su koncentracije glukoze u krvi u fiziološkim granicama ili povećane, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo oslobađanje iz beta ćelija pankreasa. GLP-1 takođe smanjuje i sekreciju glukagona iz alfa ćelija pankreasa, što dovodi do smanjene proizvodnje glukoze u jetri. Kada je koncentracija glukoze u krvi mala, ne pojačava se oslobađanje insulina i ne sprečava se sekrecija glukagona. Sitagliptin je snažan i veoma selektivan inhibitor enzima DPP-4 i u terapijskim koncentracijama ne inhibira srodne enzime DPP-8 ili DPP-9. Sitagliptin se po hemijskoj strukturi i farmakološkom dejstvu razlikuje od analoga GLP-1, insulina, derivata sulfoniluree ili meglitinida, bigvanida, agonista gama receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPARgama), inhibitora alfa- glukozidaze i analoga amilina.

U dvodnevnom ispitivanju sprovedenom na zdravim osobama, samostalno primenjen sitagliptin povećao je koncentracije aktivnog GLP-1, dok je samostalno metformin povećao koncentracije aktivnog i ukupnog GLP-1u sličnoj meri.

Istovremena primena sitagliptina i metformina pokazala je zbirni efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin, ali ne i metformin, je povećao koncentracije aktivnog GIP.

Klinička efikasnost i bezbednost

Uopšteno, sitagliptin je poboljšao kontrolu glikemije kada se koristio kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji dijabetesa tipa 2 kod odraslih pacijenata.

Sitagliptin je kao monoterapija u kliničkim ispitivanjima poboljšao kontrolu glikemije uz znatno smanjenje hemoglobina A1c (HbA1c) i natašte i postprandijalne koncentracije glukoze. Smanjenje koncentracije glukoze natašte u plazmi (engl. fasting plasma glucose, FPG) uočeno je 3. nedelje, u prvoj vremenskoj tački u kojoj

je merena FPG. Incidenca hipoglikemije uočena kod pacijenata lečenih sitagliptinom bila je slična kao i kod pacijenata koji su uzimali placebo. Nije bilo povećanja telesne mase uz terapiju sitagliptinom u odnosu na početne vrednosti. Uočeno je poboljšanje surogat pokazatelja funkcije beta ćelija, uključujući i procenu modela homeostaze beta (engl. Homeostasis Model Assessment-beta, HOMA-beta), odnosa proinsulina i insulina, i izmerenih odgovora beta ćelija na osnovu često uzimanih uzoraka za ispitivanje podnošljivosti obroka.

Ispitivanje sitagliptina u kombinaciji sa metforminom

U 24-nedeljnoj placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji u cilju evaluacije efikasnosti i bezbednosti dodatka sitagliptina od 100 mg jednom dnevno postojećoj terapiji metforminom sitagliptin je omogućio znatno poboljšanje glikemijskih parametara u odnosu na placebo. Promena početnih vrednosti telesne mase kod pacijenata lečenih sitagliptinom bila je slična kao i kod pacijenata iz placebo grupe. U ovoj studiji prijavljena je slična incidenca hipoglikemije kod pacijenata lečenih sitagliptinom i kod pacijenata koji su primali placebo.

U 24-nedeljnoj placebo kontrolisanoj faktorijalnoj studiji inicijalne terapije sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg dva puta dnevno) doveo je do znatnog poboljšanja glikemijskih parametara u odnosu na monoterapiju svakim od tih lekova. Smanjenje telesne mase kod kombinacije sitagliptina i metformina bilo je slično kao i ono uočeno kod metformina kao monoterapije ili placebo grupe; kod pacijenata lečenih sitagliptinom kao monoterapijom nije bilo promene u odnosu na početne vrednosti. Incidenca hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.

Ispitivanje sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i derivatima sulfoniluree

U 24-nedeljnoj placebo kontrolisanoj studiji procenjivane su efikasnost i bezbednost sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog glimepiridu (kao monoterapiji ili u kombinaciji sa metforminom). Dodavanjem sitagliptina glimepiridu i metforminu omogućeno je znatno poboljšanje glikemijskih parametara. Pacijenti lečeni sitagliptinom imali su umereno povećanje telesne mase (+1,1 kg) u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo.

Ispitivanje sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i PPARgama agonistom

26-nedeljna placebom kontrolisana studija je za cilj imala da proceni efikasnost i bezbednost sitagliptina (100 mg jednom dnevno) kada se dodaje kombinaciji pioglitazona i metformina. Dodavanje sitagliptina kombinaciji pioglitazon i metformin dovelo je do značajnog poboljšanja glikemijskih parametara. Promena telesne mase u odnosu na početnu bila je slična kod pacijenata lečenih sitagliptinom u odnosu na placebo.

Učestalost hipoglikemije takođe je bila slična kod pacijenata lečenih sitagliptinom u odnosu na placebo.

Ispitivanje sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i insulinom

24-nedeljna placebo kontrolisana je imala za cilj procenu efikasnosti i bezbednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog insulinu (u stabilnoj dozi za period od najmanje 10 nedelja) sa ili bez metformina (najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su primali fiksnu mešavinu insulina ("pre- mixed"), srednja dnevna doza 70,9 jedinica/dnevno. Kod pacijenata koji nisu primali fiksnu mešavinu insulina ("non-pre-mixed"), već su primali srednjedelujući ili dugodelujući insulin, srednja dnevna doza je bila 44,3 jedinica/dnevno. Podaci dobijeni od 73% pacijenata koji su uzimali i metformin prikazani su u Tabeli 2.

Dodavanjem sitagliptina terapiji insulinom omogućeno je znatno poboljšanje glikemijskih parametara. Promena telesne mase u odnosu na početnu bila je slična u obe grupe.

Tabela 2: Rezultati HbA1c u placebo-kontrolisanim ispitivanjima kombinovane terapije metformina i sitagliptina*

* Analiza podataka svih lečenih pacijenata (engl. intention-to-treat analysis).

† Vrednost najmanjih srednjih kvadrata prilagođena za status antihiperglikemijske terapije i početnu vrednost.

‡ p < 0,001 u odnosu na placebo ili placebo + kombinovana terapija.

% HbA1c (%) u 24. nedelji

¶ HbA1c (%) u i 26. nedelji

§ Vrednost najmanjih srednjih kvadrata prilagođenih s obzirom na primenu insulina pri 1. poseti ("pre- mixed" prema "non- pre-mixed" [srednjedelujući ili dugodelujući insulin]), i vrednosti na početku terapije.

U 52-nedeljnoj studiji koja je upoređivala efikasnost i bezbednost dodavanja sitagliptina od 100 mg jednom dnevno ili glipizida derivata sulfoniluree) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije koji su bili na monoterapiji metforminom, učinak sitagliptina bio je sličan glipizidu u smanjivanju HbA1c (-0,7% srednje promene u odnosu na početne vrednosti u 52. nedelji, uz početni HbA1c od približno 7,5% u obe grupe). Prosečna doza glipizida koja se koristila u kontrolnoj grupi za upoređivanje iznosila je 10 mg na dan, a oko 40% pacijenata je u toku čitave studije zahtevalo dozu glipizida ≤ 5 mg na dan. Međutim, više pacijenata je prekinulo terapiju usled neefikasnosti u grupi sa sitagliptinom nego u grupi na terapiji glipizidom. Pacijenti lečeni sitagliptinom pokazivali su znatno smanjenje srednje vrednosti telesne mase u odnosu na početne vrednosti (-1,5 kg) u odnosu na značajno povećanje telesne mase kod pacijenata koji su dobijali glipizid (+1,1 kg). Primenom sitagliptina u ovoj studiji poboljšan je odnos proinsulina i insulina, marker efikasnosti sinteze i oslobađanja insulina, a pogoršan primenom glipizida. Incidenca hipoglikemije u grupi sa sitagliptinom (4,9%) bila je znatno manja u odnosu na incidencu hipoglikemije u grupi sa glipizidom (32,0%).

24-nedeljno placebom kontrolosano ispitivanje, koje je uključivalo 660 pacijenata, procenjivane su efikasnost kroz „uštedu“ insulina i bezbednost primene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom dnevno) kada je korišćen kao dodatak terapiji insulinom glarginom, sa metforminom ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u toku intenziviranja insulinske terapije. Među pacijentima koji su uzimali metformin, početna vrednost HbA1c bila je 8,70%, a početna doza insulina 37 jedinica/dnevno. Pacijentima je data instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu koncentracije glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. Među

pacijentima koji su primali metformin, u 24. nedelji, povećanje dnevne doze insulina bilo je 19 jedinica/dnevno kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 jedinice/dnevno kod pacijenata koji su dobijali placebo. Smanjenje vrednosti HbA1c kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom bilo je -1,35% u poređenju sa -0,90% kod pacijenata lečenih placebom, metforminom i insulinom, razlika od - 0,45% [95%CI: -0,62, -0.29]. Učestalost pojave hipoglikemije bila je 24,9% kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom i 37,8% kod pacijenata na terapiji placebom, metforminom i insulinom. Razlika je uglavnom posledica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživeli tri ili više epizoda hipoglikemije (9,1 prema 19,8%). Nema razlike u učestalosti pojave teških hipoglikemija.

Studija TECOS je bila randomizovana studija u kojoj je učestvovalo 14 671 pacijent, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za lečenje (engl. intention-to-treat), sa vrednostima HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV bolešću, raspoređenih tako da su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji za postizanje standardnih regionalnih vrednosti HbA1c i faktora KV rizika. U studiju nisu bili uključeni pacijenti kojima je eGFR bio < 30 mL/min/1,73 m2. Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta starosti od ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2).

Tokom studije, ukupna procenjena srednja razlika (SD) vrednosti HbA1c između grupe lečene sitagliptinom i one koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Primarni kardiovaskularni parametar praćenja ispitivanja predstavljao je kombinaciju prvog potvrđenog događaja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni parametri praćenja ispitivanja obuhvatali su prvi potvrđen slučaj smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili nastupa moždanog udara bez smrtnog ishoda; prva pojava pojedinih događaja primarnog parametra praćenja ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne srčane insuficijencije.

Uz medijanu praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak uobičajenom lečenju nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 u poređenju sa uobičajenim lečenjem bez sitagliptina (Tabela 3).

Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih sekundarnih ishoda

* Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 × (ukupan broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom izabranog perioda izloženosti po ukupnom broju pacijent-godina praćenja).

† Zasnivano na Cox-ovom modelu stratificiranom prema regijama. Za kombinovani parametar praćenja, p- vrednosti odgovaraju ispitivanju neinferiornosti kojim se želi dokazati da je hazard ratio manji od 1,3. Za sve ostale parametre praćenja, p-vrednosti odgovaraju ispitivanju razlika u vrednosti hazard ratio.

‡ Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je anamnezi srčane insuficijencije na početku ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja kombinacije metformin/sitagliptin u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tip 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji).

Bezbednost i efikasnost dodavanja sitagliptina kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetesom tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije na terapiji metforminom, u kombinaciji sa insulinom ili bez njega, procenjivane su u dve studije tokom 54 nedelje. Dodavanje sitagliptina (koji je primenjivan u kombinaciji sitagliptin/metformin ili sitagliptin/metformin sa produženim oslobađanjem) upoređivano je sa dodatkom placeba metforminu ili metforminu sa produženim oslobađanjem.

Iako je analizom objedinjenih podataka iz ove dve studije dokazano da je kombinacija sitagliptin/metformin i sitagliptin/metformin sa produženim oslobađanjem bila superiorna u odnosu na metformin s obzirom na smanjenje vriednosti HbA1c u 20. nedelji, rezultati pojedinačne studije nisu bili dosledni. Osim toga, veća efikasnost kombinacije sitagliptin/metformin i sitagliptin/metformin sa produženim oslobađanjem u odnosu na metformin nije primećena u 54. nedelji. Zbog toga lek FORDIABIK COMBO ne treba koristiti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina zbog nedovoljne efikasnosti (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Kombinacija metformin/sitagliptin

Studija bioekvivalencije sprovedena kod zdravih osoba pokazala je da kombinacija metformin/sitagliptin

u jednoj tableti je bioekvivalentna istovremenoj primeni sitagliptin fosfata i metformin hidrohlorida u obliku pojedinačnih tableta.

U nastavku teksta navode se farmakokinetičke osobine pojedinačnih aktivnih supstanci leka FORDIABIK COMBO.

Metformin

Resorpcija

Vrednost Tmax se dostiže 2,5 sati nakon oralne doze metformina. Apsolutna bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina iznosi oko 50-60% kod zdravih ispitanika. Posle oralne doze, neresorbovana frakcija izlučena fecesom iznosila je 20-30%.

Resorpcija metformina nakon oralne primene je zasićena i nepotpuna. Pretpostavlja se da je farmakokinetika resorpcije metformina nelinearna. Tokom uobičajenog doziranja metformina, ravnotežna koncentracija u plazmi dostiže se između 24 i 48 sati i generalno je manja od 1 mikrogram/mL. U kontrolisanim kliničkim studijama, maksimalna koncentracija metformina u plazmi (Cmax) nije prelazila 5 mikrograma/mL, čak ni pri maksimalnim dozama.

Hrana smanjuje stepen i blago usporava resorpciju metformina. Nakon primene doze od 850 mg, primećeno je smanjenje za 40% maksimalne koncentracije u plazmi, smanjenje za 25% PIK vrednosti i produženo vreme za 35 minuta do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi. Klinički značaj pomenutih smanjenja nije poznat.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je manja od maksimalne koncentracije u plazmi i do njih dolazi skoro u isto vreme. Eritrociti najverovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji volumen distribucije (Vd) kreće se između 63 - 276 L.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje nepromenjen u urin. Kod ljudi nisu otkriveni metaboliti.

Eliminacija

Renalni klirens metformina iznosi > 400 mL/min, što ukazuje na to da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Prividno terminalno poluvreme eliminacije nakon oralne doze iznosi oko 6,5 sati. Kada je oštećena funkcija bubrega, smanjuje se renalni klirens proporcionalno klirensu kreatinina, tako da se produžava poluvreme eliminacije što dovodi do povećanih koncentracija metformina u plazmi.

Sitagliptin

Resorpcija

Sitagliptin se brzo resorbovao nakon oralne primene doze od 100 mg kod zdravih ispitanika, uz dostizanje maksimalne koncentracije u plazmi (medijana Tmax) u periodu od 1 do 4 sata nakon uzimanja doze, srednja vrednost PIK sitagliptina u plazmi iznosila je 8,52 mikroM·h, Cmax je iznosila 950 nanoM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko 87%. Pošto istovremena primena obroka bogatog mastima uz sitagliptin nije imala uticaja na farmakokinetiku, sitagliptin se može primenjivati uz hranu ili bez nje.

PIK vrednosti sitagliptina u plazmi su se povećavale proporcionalno dozi. Proporcionalnost u odnosu na dozu nije utvrđena kod Cmax i C24h (Cmax se povećala više nego proporcionalno dozi, a C24h se povećala manje nego proporcionalno dozi).

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže nakon primene jedne intravenske doze sitagliptina od 100 mg kod zdravih ispitanika, iznosio je oko 198 litara. Deo sitagliptina koji se reverzibilno vezuje za proteine iz plazme je mali (38%).

Biotransformacija

Sitagliptin se primarno eliminiše urinom u neizmenjenom obliku, a metabolizam predstavlja sporedni put eliminacije. Oko 79% sitagliptina se izlučuje urinom u neizmenjenom obliku.

Približno 16% radioaktivnosti izlučivalo se u obliku metabolita sitagliptina nakon oralne doze radioaktivno obeležnog [14C]sitagliptina. Otkriveno je šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da će oni doprineti inhibitornom dejstvu sitagliptina na DDP-4 u plazmi. Studije in vitro ukazale su da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos enzima CYP2C8.

Podaci dobijeni in vitro pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 i da nije induktor CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacija

Približno 100% primenjene radioaktivnosti izlučivalo se preko fecesa (13%) ili urina (87%) u periodu od jedne nedelje nakon primene oralne doze radioaktivno obeleženog [14C]sitagliptina kod zdravih ispitanika. Prividno terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) nakon primene oralne doze sitagliptina od 100 mg iznosilo je oko 12,4 sata. Sitagliptin se minimalno akumulira tek kod višestrukog doziranja. Renalni klirens je iznosio približno 350 mL/min.

Eliminacija sitagliptina primarno se odvija putem renalne ekskrecije i uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat za humani organski anjonski transporter-3 (hOAT-3), koji bi mogao da bude uključen u renalnu eliminaciju sitagliptina. Nije utvrđen klinički značaj hOAT-3 u transportu sitagliptina. Sitagliptin je supstrat i p-glikoproteina, koji bi takođe mogao biti uključen u posredovanje renalne eliminacije sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije smanjio renalni klirens sitagliptina.

Sitagliptin nije supstrat za transportere OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin in vitro nije inhibirao OAT3 (IC50=160 mikroM) ili p-glikoproteinom (do 250 mikroM) posredovani transport pri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi. Sitagiliptin je u kliničkoj studiji imao mali uticaj na koncentracije digoksina što je ukazivalo da sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina.

Karakteristike kod pacijenata

Farmakokinetika sitagliptina bila je generalno slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Oštećenje funkcije bubrega

Otvorena studija pojedinačne doze sprovedena je u cilju procene farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa različitim stepenom hroničnog oštećenja funkcije bubrega u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike. Studija je obuhvatala pacijente sa blagim, umerenim i teškim oštećenjima funkcije bubrega kao i pacijente sa ESRD na hemodijalizi. Dodatno, uticaji oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući ESRD) bili su procenjeni koriščenjem populacione farmakokinetičke analize.

U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima PIK sitagliptina u plazmi bio je povećan približno 1,2 puta kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥60 do < 90mL/min) i 1,6 puta kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥45 do < 60mL/min). S obzirom na to da ova povećanja nisu klinički značajna, kod ovih pacijenata nije neophodno prilagođavanje doze.

Vrednost PIK sitagliptina u plazmi bila je povećana približno 2 puta kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45mL/min) i približno 4 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR< 30mL/min) uključujući pacijenate sa ESRD na hemodijalizi. Sitagliptin se umereno odstranjivao hemodijalizom (13,5% u toku tročasovne do četvoročasovne hemodijalize koja počinje 4 sata nakon primenjene doze).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 9) nije neophodna korekcija doze sitagliptina. Nema kliničkog iskustva sa pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, pošto se sitagliptin primarno eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da teška oštećenja funkcije jetre utiču na farmakokinetiku sitagliptina.

Starije osobe

Nije potrebna korekcija doze u zavisnosti od životnog doba. Sudeći po podacima iz populacione farmakokinetičke analize faze I i faze II, životno doba nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina. Koncentracije sitagliptina u plazmi bile su oko 19% veće kod starijih ispitanika (od 65 do 80 godina) nego kod mlađih ispitanika.

Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetika sitagliptina (nakon jedne doze od 50 mg, 100 mg ili 200 mg) je ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) sa dijabetesom tipa 2. U ovoj populaciji doza je prilagođena vrednost PIK sitagliptina u plazmi je bila približno 18% manja u poređenju sa odraslim pacijentima sa dijabetesom tipa 2 nakon primene doze od 100 mg. Nisu sprovedene studije sa sitagliptinom kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Ostale karakteristike pacijenata

Nisu neophodne korekcije doza u zavisnosti od pola, rase ili indeksa telesne mase (BMI). Prema kombinovanoj analizi farmakokinetičkih podataka faze I i podataka iz farmakokinetičke populacione studije u fazi I i fazi II, ove karakteristike nisu imale klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.

Nisu sprovedene studije sa kombinacijom metformin/sitagliptin na životinjama.

Nije primećena dodatna toksičnost kombinacije metformina i sitagliptina u odnosu na sam metformin, u 16- nedeljnim studijama sprovedenim na psima. U tim studijama nivo bez uočenog efekta (engl. No Observed Effect Level, NOEL) zapažen je pri izloženosti sitagliptinu koja je oko 6 puta veća od izloženosti kod ljudi i pri izloženosti metforminu oko 2,5 većoj od izloženosti kod ljudi.

Sledeći podaci predstavljaju saznanja dobijena u studijama koje su sprovođene pojedinačno sa sitagliptinom ili metforminom.

Metformin

Pretklinički podaci o bezbednosti metformina zasnovani na konvencionalnim studijama bezbednosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Sitagliptin

Kod glodara je primećena toksičnost po bubrege i jetru pri sistemskoj izloženosti 58 puta većoj od izloženosti kod ljudi, a otkriveno je da izloženost 19 puta veća od izloženosti kod ljudi, nije imala efekta. Kod pacova su primećene abnormalnosti sekutića pri izloženosti 67 puta većoj od nivoa kliničke izloženosti; na osnovu podataka iz 14- nedeljne studije sprovedene na pacovima izloženost bez uticaja je bila 58 puta veća. Nije poznat značaj ovih saznanja za ljude. Pri izloženosti oko 23 puta višoj od nivoa kliničke izloženosti, kod pasa su primećeni prolazni fizički znaci u vezi sa terapijom, od kojih neki navode na zaključak o neurotoksičnosti, kao što su disanje otvorenih usta, pojačana salivacija, povraćanje penastog belog sadržaja, ataksija, drhtanje, smanjena aktivnost i/ili pogureno držanje. Osim toga, histološki je primećena i vrlo blaga ili blaga degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su dovodile do sistemske izloženosti oko 23 puta veće od one kod ljudi.

Nivo leka bez uticaja na ovaj rezultat zapažen je pri izloženosti koja je 6 puta veća od nivoa kliničke izloženosti.

U pretkliničkim studijama nije pokazana genotoksičnost sitagliptina. Sitagliptin nije bio karcinogen kod miševa. Kod pacova je bila povećana incidenca adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj izloženosti 58 puta većoj od izloženosti kod ljudi. Pošto je utvrđena korelacija između hepatotoksičnosti leka i nastanka neoplazija u jetri pacova, pri tako velikoj dozi verovatno je povećana učestalost tumora jetre posledica hroničnog toksičnog delovanja na jetru. Budući da su bezbednosne granice velike (19 puta veće od nivoa bez uočenog efekta), ove se neoplazije ne smatraju značajnim za primenu leka kod ljudi.

Kod mužjaka i ženki pacova koji su sitagliptin primali pre i u toku parenja nisu primećeni uticaji na plodnost u vezi sa primenom leka.

Sitagliptin nije pokazivao neželjena dejstva u studiji prenatalnog/postnatalnog razvoja sprovedenoj na pacovima.

Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su neznatno povećanu učestalost perinatalnih malformacija povezanih sa primenom leka (nedostatak rebara, hipoplastična ili talasasta rebra) kod mladunčadi pacova pri sistemskoj izloženosti 29 puta većoj od izloženosti koja se postiže kod ljudi. Toksičnost po majku uočena je kod kunića pri 29 puta većem nivou izloženosti nego kod ljudi. Budući da je granica bezbednosti visoka, ova saznanja ne upućuju na to da postoji značajan rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se u znatnim količinama izlučuje u mleko ženki pacova (odnos mleko/plazma: 4:1).

FORDIABIK COMBO, 850 mg/50 mg, film tablete:

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna 102 (E460) kroskarmeloza natrijum

povidone, K 30 (E1201) natrijum-laurilsulfat natrijum-stearilfumarat

Film (obloga) tablete:

Opadry Pink 85F240170, sastava: polivinilalkohol (E1203)

titan-dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) talk (E553b)

gvožđe-oksid, crveni (E172) gvožđe-oksid, crni (E172)

FORDIABIK COMBO, 1000 mg/50 mg, film tablete:

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna 102 (E460) kroskarmeloza natrijum

povidone, K 30 (E1201) natrijum-laurilsulfat natrijum-stearilfumarat

Film (obloga) tablete:

Opadry Red 85F250070, sastava: polivinilalkohol (E1203)

titan-dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) talk (E553b)

gvožđe-oksid, crveni (E172) gvožđe-oksid, crni (E172)

Nije primenljivo.

18 meseci

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PE/PVDC i aluminijum) koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek FORDIABIK COMBO sadrži dve različite aktivne supstance: metformin i sitagliptin.

• metformin pripada grupi lekova koji se nazivaju bigvanidini;
• sitagliptin pripada grupi lekova koji se nazivaju DPP-4 inhibitori (inhibitori dipeptidil- peptidaze-4).

Oni zajedničkim dejstvom regulišu koncentraciju šećera u krvi kod odraslih pacijenata sa oblikom dijabetesa koji se zove "dijabetes melitus tip 2". Ovaj lek pomaže u povećanju koncentracije insulina koji se stvara posle jela i snižava količinu šećera koji stvara Vaše telo.

Ovaj lek Vam uz posebna režim ishrane i fizičku aktivnost pomaže da smanjite koncentraciju šećera u krvi. Ovaj lek se može koristiti sam ili sa nekim drugim lekovima za lečenje dijabetesa (insulin, sulfonilurea ili glitazoni).

Šta je dijabetes tip 2?

Dijabetes tip 2 predstavlja stanje u kojem Vaše telo ne proizvodi dovoljno insulina i insulin koji proizvede Vaše telo ne deluje kako bi trebalo. Vaše telo takođe može da proizvodi i previše šećera. Kada se to desi, šećer (glukoza) se nagomilava u krvi. Ovo može dovesti do ozbiljnih zdravstvenih problema kao što su oboljenje srca, oboljenje bubrega, slepilo ili amputacija.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na metformin ili sitagliptin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako imate ozbiljno oslabljenu funkciju bubrega;
• ako imate nekontrolisani dijabetes, sa na primer, teškom hiperglikemijom (visoka koncentracija glukoze u krvi), mučninom, povraćanjem, prolivom, brzim gubitkom telesne mase, laktoacidozom (videti u nastavku teksta "Rizik od laktoacidoze") ili ketoacidozom. Ketoacidoza je stanje u kojem se supstance pod nazivom 'ketonska tela' akumuliraju u krvi i koje može dovesti do dijabetesne prekome. Simptomi uključuju bol u stomaku, brzo i duboko disanje, pospanost ili Vaš dah dobija neobičan voćni miris;
• ako imate tešku infekciju ili ako ste dehidrirali;
• ako treba da idete na snimanje rendgenom pri čemu treba da Vam ubrizgaju kontrastno sredstvo na bazi joda. Moraćete da prestanete da uzimate lek FORDIABIK COMBO za vreme snimanja i 2 ili više dana posle snimanja, kako Vam je rekao lekar zavisno od toga kako Vam rade bubrezi;
• ako ste nedavno imali srčani udar ili ako imate ozbiljne probleme sa cirkulacijom, kao što je "šok" ili teškoće u disanju;
• ako imate problema sa jetrom;
• ako preterano pijete alkohol (bilo svakog dana bilo povremeno);
• ako dojite.

Nemojte uzimati lek FORDIABIK COMBO ako se nešto od navedenog odnosi na Vas i razgovarajte sa Vašim lekarom o drugim načinima na koje možete da kontrolišete Vaš dijabetes. Ako niste sigurni, porazgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek FORDIABIK COMBO.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek FORDIABIK COMBO.

Slučajevi zapaljenja pankreasa (pankreatitis) zabeleženi su kod pacijenata koji su uzimali kombinaciju metformin/sitagliptin u tabletama (videti odeljak 4).

Ukoliko uočite pojavu plikova na koži to može biti znak za stanje koje se naziva bulozni pemfigoid. Vaš lekar može zahtevati da prestanete sa uzimanjem leka FORDIABIK COMBO.

Rizik od laktoacidoze

Lek FORDIABIK COMBO može izazvati veoma retko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se naziva laktoacidoza, naročito ako postoji poremećaj u radu Vaših bubrega. Rizik od razvoja laktoacidoze je takođe povećan i kod nekontrolisanog dijabetesa, ozbiljnih infekcija, produženog gladovanja ili konzumiranja alkohola, dehidratacije (za dodatne informacije videti u nastavku teksta), problema sa jetrom i bilo kojih medicinskih stanja u kojima deo tela ima smanjeno snabdevanje kiseonikom (kao što je teška akutna bolest srca).

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim lekarom za dalje instrukcije.

Prestanite sa uzimanjem leka FORDIABIK COMBO na kratko vreme ukoliko imate stanje koje može biti praćeno dehidratacijom (značajan gubitak tečnosti organizma) kao što je teško povraćanje, proliv, povišena telesna temperatura, izlaganje toploti ili ukoliko pijete manje tečnosti nego što je potrebno. Razgovarajte sa Vašim lekarom za dalje instrukcije.

Prestanite sa uzimanjem leka FORDIABIK COMBO i odmah kontaktirajte lekara ili najbližu bolnicu ukoliko osetite neke od simptoma laktoacidoze, s obzirom na to da ovo stanje može dovesti do kome.

Simptomi lakotoacidoze uključuju:

• povraćanje,
• bol u stomaku (abdominalni bol),
• grčeve u mišićima,
• opštu slabost sa izraženim osećajem umora,
• otežano disanje,
• smanjenu telesnu temperaturu i otkucaje srca .

Laktoacidoza je urgentno medicinsko stanje i mora se lečiti u bolnici.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili faramaceutom pre nego što uzmete lek FORDIABIK COMBO:

• ako imate ili ste imali oboljenje pankreasa (kao što je pankreatitis);
• ako imate ili ste imali kamen u žuči, ako ste zavisni od alkohola ili imate veoma velike vrednosti triglicerida u krvi. Ova medicinska stanja mogu povećati šanse da dobijete pankreatitis (videti odeljak 4);
• ako imate dijabetes tip 1. On se ponekad naziva insulin zavisni dijabetes;
• ako imate ili ste imali alergijske reakcije na metformin, sitagliptin ili lek FORDIABIK COMBO (videti odeljak 4);
• ako zajedno sa lekom FORDIABIK COMBO uzimate derivate sulfoniluree ili insulin, lekove protiv dijabetesa, zato što Vam se može javiti smanjena koncentracija šećera (hipoglikemija). Lekar Vam može smanjiti dozu derivata sulfoniluree ili insulina.

Ukoliko bi trebalo da imate ozbiljnu hiruršku intervenciju, morate prestati da uzimate lek FORDIABIK COMBO, u toku i neko vreme nakon intervencije. Vaš lekar će odlučiti kada morate da prestanete da uzimate lek i kada ponovo da počnete sa uzimanjem leka FORDIABIK COMBO.

Ukoliko niste sigurni da li se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek FORDIABIK COMBO.

Lekar će Vam u toku terapije lekom FORDIABIK COMBO proveravati funkciju bubrega najmanje jednom godišnje ili češće ukoliko ste starija osoba i/ili imate oštećenu funkciju bubrega.

Deca i adolescenti

Deca i adolescenti mlađi od 18 godina ne bi trebalo da koriste ovaj lek. On nije efikasan kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina. Nije poznato da li je ovaj lek bezbedan i efikasan kada se koristi kod dece mlađe od 10 godina.

Drugi lekovi i lek FORDIABIK COMBO

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ukoliko je potrebno da u Vaš krvni sud primite injekciju kontrastnog sredstva koje sadrži jod, na primer, u slučaju rendgena ili skenera, morate prestati sa uzimanjem leka FORDIABIK COMBO pre ili za vreme primene kotrastnog sredstva. Vaš lekar će odlučiti kada morate da prekinete i kada ponovo da počnete Vašu terapiju lekom FORDIABIK COMBO.

Možda ćete morati češće da radite proveru koncentracije glukozu u krvi i proveru funkcije bubrega ili će možda biti potrebno da Vaš lekar prilagodi doziranje leka FORDIABIK COMBO. Ovo je posebno značajno kada su u pitanju sledeći lekovi:

• lekovi (koji se uzimaju na usta, udisanjem ili putem injekcija) koji se koriste za lečenje oboljenja koja obuhvataju zapaljenja, kao što je astma ili artritis (kortikosteroidi);
• lekovi koji povećavaju stvaranje mokraće (diuretici);
• lekovi koji se koriste za lečenje bola i zapaljenja (NSAIL i inhibitori COX-2, kao što je ibuprofen i celekoksib);
• određeni lekovi za terapiju visokog krvnog pritiska (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II);
• specifični lekovi za lečenje bronhijalne astme (beta-simpatomimetici);
• kontrastna sredstva na bazi joda ili lekovi koji sadrže alkohol;
• određeni lekovi koji se koriste za lečenje problema sa želucem kao što je cimetidin;
• ranolazin, lek koji se koristi za lečenje angine;
• dolutegravir, lek koji se koristi za lečenje HIV infekcije;
• vandetanib, lek koji se koristi za lečenje specifičnog karcinoma štitaste žlezde (medularni karcinom štitaste žlezde);
• digoksin (lek koji se koristi za lečenje nepravilnog rada srca i drugih srčanih problema). Možda će biti neophodna kontrola koncentracije digoksina u Vašoj krvi ukoliko ga uzimate sa lekom FORDIABIK COMBO.

Uzimanje leka FORDIABIK COMBO sa alkoholom

Izbegavati prekomeran unos alkohola za vreme terapije lekom FORDIABIK COMBO jer alkohol može da poveća rizik od laktoacidoze (videti odeljak "Upozorenja i mere opreza").

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek FORDIABIK COMBO ne treba uzimati u toku trudnoće. Ukoliko dojite ne smete uzimati ovaj lek. Vidite odeljak 2 „Lek FORDIABIK COMBO ne smete uzimati”.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, pri uzimanju sitagliptina, prijavljeni su vrtoglavica i pospanost, što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Uzimanje ovog leka u kombinaciji sa lekovima koji se nazivaju derivati sulfoniluree ili sa insulinom može izazvati hipoglikemiju koja može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama ili prilikom rada bez sigurnog oslonca.

Ovaj proizvod sadrži manje od 1 mmoL natrijuma (23 mg) po tableti tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

• Uzmite jednu tabletu:
• dva puta dnevno oralno (na usta)
• uz obrok da bi se smanjila mogućnost pojave stomačnih problema.
• Vaš lekar će možda morati da poveća dozu leka radi postizanja bolje kontrole šećera u krvi.
• Ukoliko imate oštećenu funkciju bubrega, Vaš lekar može da Vam propiše manju dozu.

U toku terapije ovim lekom treba da nastavite režim ishrane koji Vam je preporučio lekar i vodite računa da Vam unos ugljenih hidrata bude jednako raspoređen u toku dana.

Ovaj lek sam verovatno neće izazvati neuobičajeno malu koncentraciju šećera u krvi (hipoglikemiju). Mala koncentracija šećera u krvi se može javiti kada se ovaj lek uzima sa lekom iz grupe derivati sulfoniluree ili insulinom, pa lekar može da Vam smanji dozu derivata sulfoniluree ili insulina.

Ako ste uzeli više leka FORDIABIK COMBO nego što treba

Ako uzmete više od propisane doze ovog leka, odmah se obratite lekaru. Idite u bolnicu ako imate simptome laktoacidoze kao što su osećaj hladnoće ili nelagodnosti, jaka mučnina ili povraćanje, bol u stomaku, neobjašnjiv gubitak telesne mase, grčevi u mišićima ili ubrzano disanje (videti odeljak "Upozorenja i mere opreza").

Ako ste zaboravili da uzmete lek FORDIABIK COMBO

Ako propustite da uzmete dozu, uzmite je čim se setite. Ukoliko se setite tek kada bude vreme za Vašu sledeću dozu, preskočite propuštenu dozu i vratite se na redovan raspored uzimanja leka.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek FORDIABIK COMBO

Sve dok Vam lekar propisuje, uzimajte ovaj lek da biste i dalje mogli da kontrolišete šećer u krvi. Ne treba da prestanete sa uzimanjem ovog leka pre nego što se prvo posavetujete sa svojim lekarom. Ako prestanete da uzimate lek FORDIABIK COMBO, može ponovo da Vam se poveća koncentracija šećera u krvi.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

PRESTANITE sa uzimanjem leka FORDIABIK COMBO i odmah se obratite lekaru ukoliko primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• jak i uporan bol u abdomenu (predeo stomaka), koji može da se proširi na leđa, sa ili bez mučnine i povraćanja, zato što ovo mogu biti znakovi zapaljenja pankreasa (pankreatitisa).

Lek FORDIABIK COMBO može izazvati veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek), ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se zove laktoacidoza (videti deo "Upozorenja i mere opreza"). Ukoliko se ovo dogodi morate prestati da uzimate lek FORDIABIK COMBO i odmah se obratite lekaru ili najbližoj bolnici, s obzirom na to da laktoacidoza može dovesti do kome.

Prekinite sa uzimanjem ovog leka i odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko dobijete ozbiljnu alergijsku reakciju (nepoznata učestalost), uključujući osip, koprivnjaču, plikove na koži/ljuštenje kože i oticanje lica, usana, jezika i grla koje može da uzrokuje otežano disanje ili gutanje. Lekar može da Vam propiše lek za lečenje ove alergijske reakcije, kao i neki drugi lek za lečenje Vašeg dijabetesa.

Kod nekih pacijenata koji su uzimali metformin pojavile su se sledeće neželjene reakcije nakon uvođenja terapije sitagliptinom:

česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): mala koncentracija šećera u krvi, mučnina, nadutost, povraćanje;

povremene neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): bol u stomaku, proliv, otežano pražnjenje creva, pospanost.

Kod nekih pacijenata, prilikom započinjanja istovremene terapije metforminom i sitagliptinom, pojavili su se proliv, mučnina, nadutost, otežano pražnjenje creva, bol u stomaku ili povraćanje (učestalost je česta).

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog leka zajedno sa nekim derivatom sulfoniluree, poput glimepirida, pojavile su se sledeće neželjene reakcije:

veoma česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): mala koncentracija šećera u krvi;

česte: zatvor.

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog leka zajedno sa pioglitazonom, pojavile su se sledeće neželjene reakcije:

Česte neželjene reakcije: oticanje šaka ili nogu.

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog leka zajedno sa insulinom, pojavile su se sledeće neželjene reakcije:

veoma česte neželjene reakcije: niska koncentracija šećera u krvi; povremene neželjene reakcije: suva usta, glavobolja.

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su kod nekih pacijenata tokom kliničkih ispitivanja kada su uzimali sitagliptin sam (jedan od aktivnih supstanci leka FORDIABIK COMBO) ili tokom upotrebe nakon stavljanja leka u promet kada su uzimali kombinaciju metformin/sitagliptin u tabletama ili sitagliptin sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa:

Česte neželjene reakcije: mala koncentracija šećera u krvi, glavobolja, infekcija gornjih delova organa za disanje, zapušen nos ili curenje iz nosa i bolno grlo, osteoartritis, bol u rukama ili nogama;

povremene neželjene reakcije: vrtoglavica, otežano pražnjenje creva, svrab; retke neželjene reakcije: smanjeni broj trombocita;

učestalost nije poznata: problemi sa bubrezima (koji ponekad zahtevaju dijalizu), povraćanje, bol u zglobovima, bol u mišićima, bol u leđima, intersticijalna bolest pluća, bulozni pemfigoid (tip promena na koži sa plikovima).

Kod nekih pacijenata zabeležene su sledeće neželjene reakcije tokom uzimanja samog metformina:

veoma česte neželjene reakcije: mučnina, povraćanje, proliv, bol u stomaku i gubitak apetita. Ovi simptomi mogu da se pojave kada počnete da uzimate metformin, ali obično nestaju;

česte neželjene reakcije: metalni ukus;

veoma retke neželjene reakcije: smanjena koncentracija vitamina B12, hepatitis (problem sa Vašom jetrom), koprivnjača, crenilo kože (osip) ili svrab.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek FORDIABIK COMBO posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su metformin i sitagliptin.

FORDIABIK COMBO, 850 mg/50 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 850 mg metformin-hidrohlorida i 50 mg sitagliptina u obliku sitagliptin-hidrohlorid, monohidrata.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna 102 (E460); kroskarmeloza natrijum; povidone, K 30 (E1201); natrijum-laurilsulfat; natrijum-stearilfumarat.

Film (obloga) tablete: Opadry Pink 85F240170, sastava: polivinilalkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b) gvožđe-oksid, crveni (E172); gvožđe-oksid, crni (E172).

FORDIABIK COMBO, 1000 mg /50 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 1000 mg metformin-hidrohlorida i 50 mg sitagliptina u obliku sitagliptin- hidrohlorid, monohidrata.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna 102 (E460); kroskarmeloza natrijum; povidone, K 30 (E1201); natrijum-laurilsulfat; natrijum-stearilfumarat.

Film (obloga) tablete: Opadry Red 85F250070, sastava: polivinilalkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b) gvožđe-oksid, crveni (E172); gvožđe-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek FORDIABIK COMBO i sadržaj pakovanja

Film tableta.

FORDIABIK COMBO, 850 mg/50 mg, film tablete:

Ružičaste film tablete u obliku kapsule sa utisnutom oznakom „L50” sa jedne strane, a ravna sa druge strane, dimenzija 20,2 mm x 9,9 mm.

FORDIABIK COMBO, 1000 mg/50 mg, film tablete:

Crvene film tablete u obliku kapsule sa utisnutom oznakom „H50” sa jedne strane, a ravna sa druge strane, dimenzija 21,4 mm x 10,5 mm.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PE/PVDC i aluminijum) koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD

Batajnički drum 5A, Beograd

Proizvođač:

• REMEDICA LTD.

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, Kipar

• BAUSCH HEALTH POLAND SP. Z O.O.

ul. Przemysłowa 2, Rzeszów, Poljska

• PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD

Batajnički drum 5A, Beograd, Republika Srbija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

FORDIABIK COMBO, 850 mg/50 mg, film tablete: 515-01-01421-21-001 od 29.12.2022.

FORDIABIK COMBO, 1000 mg/50 mg, film tablete: 515-01-01422-21-001 od 29.12.2022.