Fromilid® uno 500mg film tableta sa modifikovanim oslobađanjem

Antibiotiketreba propisivatiiprimenjivatiu skladu sa zvaničnimvodičima.

Lek Fromiliduno, filmtabletesa modifikovanimoslobađanjem, indikovan jeza primenu kod odraslihidece starijeod12 godina.

Klaritromicin jeantibiotikkojije indikovanza lečenje infekcija izazvanihosetljivimbakterijama, koje uključuju:

- infekcije donjegrespiratornogtrakta kaoštosu akutnii hroničnibronhitis, pneumonija, - infekcije gornjegrespiratornogtrakta kaoštosusinuzitis ifaringitis,

- lakšeiumerenoteške infekcije kože i mekihtkiva kao štosu folikulitis, celulitis ierizipel.

Film tablete sa modifikovanim oslobađanjem leka Fromilid uno se ne smeju lomiti ni žvakati. Lek se uzima uz obrok.

Odrasli i deca starija od 12 godina

Kod odraslih i dece starijeod 12 godina preporučena doza je jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem od 500 mg dnevno, uz obrok. Kod ozbiljnijih infekcija, doza se može povećati do 2 tablete od 500 mg dnevno.

Uobičajeno trajanje terapije je 6 do 14 dana.

Lek Fromilid uno ne treba da koriste pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom bubrega (klirensom kreatinina < 30 mL/min), obzirom da nije moguće odgovarajuće smanjenje doze ovim oblikom. Kod ove grupe pacijenata može se primeniti klaritromicin u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem (videti odeljak

1 od 18

4.3). Dozu klaritromicina potrebno je smanjiti na pola, tj. na 250 mg jednom dnevno ili 250 mg dva puta dnevno kod ozbiljnijih infekcija.

Terapija ne treba da traje duže od 14 dana kod tih pacijenata.

Kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijombubrega (klirensom kreatinina 30-60 mL/min) može se primeniti smanjenje doze od 50% odnosno da maksimalna doza bude jedna Fromilid uno, 500 mg, film tableta sa modifikovanim oslobađanjem dnevno.

Deca mlađa od 12 godina

Upotreba leka Fromilid uno, 500 mg, film tableta sa modifikovanim oslobađanjem, ne preporučuje se deci mlađoj od 12 godina. Kliničke studije kod dece uzrasta od 6 meseci do 12 godina su bile sprovedene sa klaritromicin suspenzijom. Zato se preporučuje da se kod dece mlađe od 12 godina koristi klaritromicin suspenzija za decu (granule za oralnu suspenziju).

Preosetljivost na makrolidne antibiotike ili na bilo koju od pomoćnih supstancinavedenih u odeljku 6.1.

Kako primena klaritromicina u dozi manjoj od 500 mg nije moguća sa lekom Fromilid uno, 500 mg, film tabletesa modifikovanim oslobađanjem, njegova primena je kontraindikovana kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 30 mL/min. Kod ovih pacijenata mogu sekoristiti druge dostupneformulacije odgovarajuće jačine.

Istovremena upotreba klaritromicina i ergot alkaloida (ergotamina ili dihidroergotamina) je kontraindikovana, jer može dovesti do ispoljavanja toksičnosti ergotamina (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Kontraindikovana je istovremena upotreba klaritromicina ioralnoprimenjenog midazolama (videti odeljak 4.5).

Istovremena upotreba klaritromicina i lomitapida je kontraindikovana (videti odeljak 4.5).

Istovremena upotreba klaritromicina i bilo kog od sledećih lekova je kontraindikovana: astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin, budući da može doći do produžavanja QT intervala i srčanih aritmija uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (videti odeljke4.4 i 4.5).

Klaritromicin ne treba primenjivati kodpacijenata sa produženim QT intervalom u anamnezi(kongenitalno ili potvrđeno produženje QT intervala) ili ventikularnim srčanim aritmijama, uključujući „torsades de pointes“ (videti odeljke4.4 i 4.5).

Istovremena primena sa tikagreloromili ranolizinomje kontraindikovana.

Klaritromicin se ne sme koristiti istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statinima), koji se intenzivno metabolišu putem CYP3A4 (lovastatin ili simvastatin), zbog povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu (videti odeljak 4.5).

Kao i sa ostalim snažnim CYP3A4 inhibitorima, klaritromicin se ne sme primenjivati kod pacijenata koji uzimaju kolhicin(videti odeljke4.4 i 4.5).

Primena klaritromicina kontraindikovana je kod osoba sa poremećenom ravnotežom elektrolita (hipokalemijomili hipomagnezemijom zbogrizika od produženja QT intervala).

Klaritromicin se ne sme koristiti kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre u kombinaciji sa oštećenjem funkcije bubrega.

2 od 18

Lekari ne smeju da propisuju klaritromicin trudnicama bez pažljive procene odnosa koristi i rizika, posebno tokom prva tri meseca trudnoće (videti deo 4.6).

Klaritromicin se uglavnom metaboliše u jetri. Zbog toga, treba obratitipažnju kada se ovaj antibiotik primenjuje kodpacijenata sa oštećenomfunkcijomjetre (videti odeljak 4.2).

Takođe je potrebno obratiti pažnju kada se klaritromicin primenjuje kodpacijenata koji imaju umereno do teško oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.2)

Tokomprimene klaritromicina prijavljenisu slučajevi poremećaja funkcije jetre, uključujućipovećane vrednostienzima jetre, ihepatocelularnogi/iliholestatskoghepatitisa, sa ilibez žutice. Ovajporemećaj funkcijejetre možebititežak, a običnojereverzibilan. Prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetresa smrtnim ishodom(videti odeljak 4.8). Neki pacijenti su možda prethodno imali prisutnu bolest jetre ili su možda uzimali druge hepatotoksične lekove. Pacijente treba savetovatida prekinu terapiju i da se odmah obrate svomlekaru ako se jave znakovi i simptomi poremećaja funkcije jetre, kao štosu anoreksija, žutica, izlučivanje tamnog urina, pruritis ili meki stomak.

Pseudomembranozni kolitis je zabeležen kod primene skoro svih antibakterijskih lekova, uključujući makrolide, a njegova težina može biti u opsegu od blagog do životno ugrožavajućeg oblika. Kod primene skoro svih antibakterijskih lekova, uključujući klaritromicinprijavljena je dijareja udružena sa Clostridium difficile(engl. Clostridioides difficile associated diarrhoea, CDAD), a težina možeda varira od blage dijareje do kolitisa sa smrtnim ishodom. Terapija antibakterijskim lekovima menja normalnu floru debelog creva, što može da dovede do prekomernog rasta C. difficile. CDAD se mora razmotritikod svih pacijenata koji se jave sa dijarejom nakon upotrebe antibiotika. Potrebna je detaljna anamneza pacijenta jer je prijavljeno da se dijareja izazvana C.difficile javljala i dva meseca nakonzavršetka terapije antibioticima. Iz navedenog razloga, treba razmotriti prekid primene terapije klaritromicinom bez obzira na indikaciju. Treba uraditi mikrobiološke analize i započeti odgovarajuću terapiju. Lekove koji inhibiraju peristaltiku treba izbegavati.

Postoje postmarketinški izveštaji o toksičnosti kolhicina kada je primenjen istovremeno sa klaritromicinom i to posebno kod starijih pacijenata, od kojih su se neki javili kodpacijenata sa insuficijencijombubrega. Kod nekih od tih pacijenata prijavljeni su smrtni ishodi(videti odeljak 4.5). Istovremena upotreba klaritromicina i kolhicina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Posebna pažnja se savetuje kod istovremene upotrebe klaritromicina i triazolobenzodiazepina, kao što su triazolam, i midazolamprimenjen intravenski ili oromukozalno(videti odeljak4.5).

Posebna pažnja se savetuje za paralelnu upotrebu klaritromicina i ostalih ototoksičnih lekova, posebno aminoglikozida. Praćenje vestibularne i auditorne funkcije treba sprovesti tokom i nakon prekida terapije.

Kardiovaskularni događaji

Produžena srčana repolarizacija i QT interval, povećavaju rizik od nastanka srčanih aritmija i torsades de pointes i primećeni su pri lečenju makrolidima, uključujući klaritromicin (videti odeljak 4.8). Zbog povećanog rizika od produženja QT intervala i ventrikularnih aritmija (uključujući torsades de pointes), upotreba klaritromicina je kontraindikovana kod: pacijenata koji uzimaju astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin: pacijenata sa hipokalemijom; pacijenata sa produženim QT intervalom ili ventrikularnimaritmijama uanamnezi(videtiodeljak4.3).

Osimtoga, klaritromicintreba primenjivatiuz oprez kod:

- pacijenata sa oboljenjemkoronarniharterija, teškomsrčanominsuficijencijom, poremećajem provodljivostiilikliničkiznačajnombradikardijom;

- pacijenata sa hipomagnezemijom

- pacijenata koji istovremeno uzimaju druge lekove koji su povezani sa produženjem QT intervala sa izuzetkom onih čija je primena kontraindikovana.

3 od 18

Epidemiološke studije koje su ispitivale rizik od neželjenih kardiovaskularnih događaja sa makrolidima dale su varijabilne rezultate. Neke opservacione studije ukazale su na kratkotrajan rizik od aritmija, infarkta miokarda i kardiovaskularne smrtnosti povezane sa makrolidima, uključujući klaritromicin. Kada se propisuje klaritromicin neophodno je razmotriti ove nalaze u odnosu na koristi terapije.

Pneumonija:

S obzirom na pojavu rastuće rezistencije Streptococcus pneumonie na makrolide, važno je da se uradi test osetljivosti kada se klaritromicin propisuje za vanbolničku pneumoniju. Kod bolnički stečenihpneumonija, klaritromicin treba koristiti sa drugim odgovarajućim antibioticima.

Blage do umerene infekcije kože i mekog tkiva

Ove infekcije su najčešćeizazvane bakterijama Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, koje mogu biti rezistentni na makrolide. Zato je važno da se sprovede ispitivanje osetljivosti na antibiotike. U slučajevima gdebeta-laktamski antibiotici ne mogu da se koriste (na primer alergija), drugi antibiotici, kao što je klindamicin, mogu biti lekovi prvog izbora. Trenutno se smatra da jedino makrolidi mogu imati dejstvo kod nekih infekcija kože i mekih tkiva, kao što su infekcije koje su izazvane bakterijom Corynebacterium minutissimum, akne vulgaris i erizepel i u situacijama kada se terapija penicilinom ne može koristiti.

U slučaju nastanka ozbiljnih akutnih reakcija preosetljivosti, kao što je anafilaksa, teške kožne neželjene reakcije (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR) (npr. akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)), terapiju klaritromicinomtreba odmah prekinuti i hitno započeti odgovarajuću terapiju.

Klaritromicin treba koristiti sa oprezom ukoliko se primenjuje istovremenosa lekovima koji indukuju enzime CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini):

Istovremena upotreba klaritromicina sa lovastatinom ili simvastatinom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). potrebno je obratitipažnju prilikom istovremene primene klaritromicina sa ostalim statinima. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji su uzimali klaritromicin sa statinima. Pacijenti treba da su pod stalnim nadzorom zbog eventualne pojave znakova i simptoma miopatije.

U situacijama kada se istovremena upotreba klaritromicina sa statinima ne može izbeći, preporučuje se propisivanje najmanje doza leka statina. Možeserazmotriti upotreba statina čiji metabolizam ne zavisi od CYP3A4 (na primer fluvastatin) (videti odeljak 4.5).

Oralni hipoglikemici/Insulin:

Istovremena upotreba klaritromicina i oralnih hipoglikemika (kao što je sulfonilurea) i/ili insulina može da dovede do pojave značajnehipoglikemije. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije glukoze(videti odeljak 4.5).

Oralni antikoagulansi:

Postoji rizik od ozbiljnogkrvarenja i značajnog povećanja vrednosti INR (engl. International Normalized Ratio –internacionalni normalizovani odnos) i protrombinskog vremena kada se klaritomicin primenjuje istovremeno sa lekom varfarin (videti odeljak 4.5). INR i protrombinsko vreme se moraju često kontrolisati sve dok pacijenti primaju klaritromicin i antikoagulanse istovremeno.

Potreban je oprez kada se klaritromicin primenjuje istovremeno sa direktno delujućim oralnim antikoagulansima kao što su dabigatran, rivaroksaban i apiksaban, posebno kod pacijenata sa velikim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.5).

4 od 18

Kao i kod ostalih antibiotika, dugotrajna upotreba može da dovede do kolonizacije povećanog broja bakterija i gljivica koje nisu osetljive na dejstvo leka. U slučaju nastanka superinfekcija, treba primeniti odgovarajuću terapiju.

Potrebno je obratiti pažnju na mogućnost ukrštene rezistencije između klaritromicina i drugih makrolida, kao i linkomicina i klindamicina.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Fromilid uno sadrži laktozu. Pacijenti sa retkimnaslednimoboljenjemintolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznommalapsorpcijomne smeju koristiti ovaj lek.

Jedna tableta leka Fromilid uno sadrži 12,85 mg natrijuma.Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijetiu kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Primena sledećih lekova je izričito kontraindikovana zbog mogućih teških neželjenih efekata usled interakcija:

Astemizol, cisaprid, pimozid, i terfenadin:

Povećane koncentracijecisaprida prijavljenesu kod pacijenata koji su istovremeno uzimali cisaprid i klaritromicin. To može dovesti do produženja QT intervala i srčanih aritmija uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes. Slični efektisu uočenikod pacijenata koji istovremeno koriste klaritromicin i pimozid (videti odeljak 4.3).

Zabeleženo je da makrolidi menjaju metabolizam terfenadina štodovodi do povećanihkoncentracija terfenadina, koje su ponekad bile udružene sa srčanim aritmijama, kao što su produženje QT intervala, ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija i torsades de pointes (videti odeljak 4.3). U jednoj studiji sprovedenoj kod14 zdravih dobrovoljaca istovremena primena klaritromicina i terfenadina dovela je do dvostrukog ili trostrukog povećanja koncentracije kiselog metabolita terfenadina u serumu i produženja QT intervala što nije dovelo do prepoznatljivihkliničkih dejstava. Slični efekti primećeni su pri istovremenoj primeni astemizola i drugih makrolida.

Ergot alkaloidi:

U postmarketinškim izveštajima je istovremena primena klaritromicina i ergotamina ili dihidroergotamina dovedena u vezu sa akutnom toksičnošću ergotamina koju karakteriše vazospazam, ishemija ekstremiteta i drugih tkiva uključujući centralni nervni sistem. Istovremena primena klaritromicina i ovih lekova je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Oralno primenjen midazolam

Kada je midazolam bio istovremeno primenjen sa klaritromicin tabletama (u dozi od 500 mg dva puta dnevno), površina ispod krive (vrednost PIK) midazolama je 7 puta bila povećana nakon oralne primene midazolama. Kontraindikovana je istovremena primena klaritromicina i midazolama primenjenog oralno (videti odeljak 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)

Istovremena upotreba klaritromicina sa lovastatinom ili simvastatinom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Ovi statini se u velikoj meri metabolišu putem CYP3A4 enzima, iistovremena upotreba sa klaritromicinom dovodi do porasta koncentracije statina u plazmi, što povećava rizik od nastanka miopatije, uključujući i rabdomiolizu. Prijavljivani su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji su istovremeno primenjivali klaritromicini ove statina. Ukoliko je primena klaritromicina neophodna, terapija lovastatinom ili simvastatinom se mora obustaviti tokom lečenja klaritromicinom.

Oprez je potreban kada se klaritromicin propisuje sa statinima. U situacijama kada se istovremena primena klaritromicina i statina ne može izbeći, preporučuje se primena najmanjihdoza statina. Potrebno je razmotriti upotrebu statina čiji metabolizam ne zavisi od CYP3A enzima (npr. fluvastatin). Pacijenti treba da budu pod stalnim nadzorom zbog eventualne pojave znakova i simptoma miopatije.

5 od 18

Uticaj drugih lekova na klaritromicin:

Lekovi koji indukuju CYP3A (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, kantarion) mogu da indukuju metabolizam klaritromicina. Ovo može imati za posledicu supterapijskekoncentracije klaritromicina, što dovodi do smanjene efikasnosti. Pored toga, može biti potrebno da se prate koncentracije CYP3A induktora u plazmi, koje mogu da se povećaju usled inhibicije CYP3A klaritromicinom (videti takođe Sažetak karakteristika leka za primenjeni CYP3A4 induktor). Istovremena upotreba rifabutina i klaritromicina dovodi do povećanja koncentracije rifabutina i smanjenja koncentracije klaritromicina u serumu zajedno sa povećenim rizikom od uveitisa.

Za sledeće lekove je poznato ili se sumnja da utiču na koncentracije klaritromicina u cirkulaciji, može biti potrebno prilagođavanje doze klaritromicina ili uvođenje druge vrsteterapije.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin

Jaki induktori sistema enzima citohrom P450 kaošto su efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin mogu da ubrzaju metabolizam klaritromicina i da smanje koncentracije klaritromicina u plazmi, dok dolazi do povećavanja koncentracije 14-OH-klaritromicina, metabolita koji je takođe mikrobiološki aktivan. Budući da je mikrobiološka aktivnost klaritromicina i 14-OH-klaritromicina različita za različite bakterije, željeni terapijski efekat može da bude narušen tokom istovremene upotrebe klaritromicina i induktora enzima.

Etravirin

Izloženost klaritromicinu je smanjena kod istovremene primene sa etravirinom, međutim, koncentracija aktivnog metabolita 14-OH-klaritromicina je povećana. Kako 14-OH-klaritromicin ima manju aktivnost za lečenje infekcija kompleksomMycobacterium avium (engl. mycobacterium avium complex, MAC), ukupna aktivnost protivovogpatogenoguzročnika može biti izmenjena. Zato treba razmotriti upotrebu drugih lekova u lečenju MAC.

Flukonazol

Istovremena upotreba flukonazola u dozi od 200 mg dnevno i klaritromicina u dozi od 500 mg dva puta dnevno kod 21 zdravog dobrovoljca dovela je do povećanja srednje vrednosti minimalne ravnotežne koncentracije (Cmin) za 33% i površine ispod krive (PIK) za 18%. Na koncentracije aktivnog metabolita 14-OH-klaritromicina u stanju ravnoteže nije značajnije uticala istovremena primena flukonazola. Prilagođavanje doze klaritromicina nije neophodno.

Ritonavir

Farmakokinetička studija je pokazala da je istovremena upotreba ritonavira u dozi od 200 mg svakih 8 sati i klaritromicina u dozi od 500 mg svakih 12 sati dovela do značajne inhibicije metabolizma klaritromicina. Maksimalna koncentracija (Cmax) klaritromicina je povećana za 31%, minimalna koncentracija (Cmin) je povećana za 182%, a površina ispod krive (PIK) je povećana za 77% kod istovremene upotrebe sa ritonavirom. Primećena je kompletna inhibicija formiranja 14-OH-klaritromicina. Zbog velikogterapijskog opsega klaritromicina, nije potrebno smanjivanje doze kod pacijenata sa očuvanomfunkcijombubrega. Ali, kod pacijenata sa oštećenom funkcijombubrega, potrebno je razmotriti sledeće prilagođavanje doze: za pacijente sa CLCR 30 do 60 mL/min dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 50%; za pacijente sa CLCR < 30mL/min dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 75%. Doze klaritromicina veće od 1 grama/dnevno ne treba koristiti u kombinaciji sa ritonavirom.

Slična prilagođavanja doze treba razmotriti kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač sa drugim inhibitorima HIV proteaze uključujući atazanavir i sakvinavir (videti odeljak u nastavku, Interakcije lekova u oba smera).

Uticaj klaritromicina na druge lekove

Interakcije zasnovane na CYP3A

6 od 18

Istovremena upotreba klaritromicina, za koji se zna da inhibira CYP3A, i lekova čiji se metabolizam primarno odvija preko CYP3A može da bude povezana sa povećanjem koncentracije leka i to može da dovede do povećanja ili produženja i terapijskog efekta i neželjenih dejstava istovremeno primenjenog leka.

Primena klaritromicina je kontraindikovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin zbog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Takođe je kontraindikovana istovremena primena klaritromicina sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji je uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena klaritromicina sa lomitapidom je kontraindikovana jer može doći do značajnog povećanja vrednosti transaminaza (videti odeljak 4.3).

Potreban je oprez kada se klaritromicinuzima istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju uzakterapijski opseg(npr. karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti prilagođavanje doze, i kada je moguće, treba pratiti koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3Au serumu. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (ova lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metadon, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban), atipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin.

Lekovi koji intereaguju putem sličnih mehanizama preko ostalih izoenzimima unutar citohrom P450 sistema uključuju fenitoin, teofilin i valproat.

Antiaritmici

Bilo je postmarketinških izveštaja o nastanku torsades de pointestokom istovremene upotrebe klaritromicina i hinidina ili dizopiramida. Na elektrokardiogramu treba pratiti pojavu produženja QT intervala tokom upotrebe klaritromicina sa ovimlekovima. Treba pratiti koncentracije hinidina i dizopiramida u serumu tokom terapije klaritromicinom.

Upostmarketinškomperiodu prijavljenisu slučajevihipoglikemijetokomistovremeneprimene klaritromicina idizopiramida. Stoga je potrebno praćenje koncentracije glukoze u krvi, tokom istovremene primene klaritromicina i dizopiramida.

Oralni hipoglikemici/Insulin

Ukoliko se određeni hipoglikemici, kao što su nateglinid i repaglinid upotrebljavaju istovremeno sa klaritromicinom, može doći do hipoglikemije zbog inhibicije CYP3A enzima od strane klaritromicina. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije glukoze u krvi.

Omeprazol

Klaritromicin (u dozi od 500 mg svakih 8 sati) je primenjivan u kombinaciji sa omeprazolom (dozi od 40 mg dnevno) kodzdravih odraslih osoba. Ravnotežna koncentracija omeprazola u plazmi je povećana (vrednosti Cmax, PIK0-24 i poluvreme t1/2 eliminacije su povećaneza 30%, 89% i 34%, redom), tokom istovremene primene klaritromicina. Srednja pH vrednost u želucu tokom 24 sata je bila 5,2 kada je omeprazol primenjivan samostalnoi 5,7 kada je omeprazol primenjivan u kombinaciji sa klaritromicinom.

Direktno delujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOACs)

Direktno delujući oralni antikoagulans dabigatran je supstrat za efluksni transporter P-gp (engl. efflux transporter). Rivaroksaban i apiksaban se metabolišu putem CYP 3A4, i takođe su supstrati za P-gp. Potreban je oprez kada se klaritromicin primenjuje u kombinaciji sa ovim lekovima, naročito kod pacijenata sa velikim rizikom od krvarenja (videti odeljak4.4)

7 od 18

Sildenafil, tadalafil i vardenafil

Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem delimično preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremeno primenjenimklaritromicinom. Istovremena upotreba klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom verovatno bi dovela do povećenog izlaganja inhibitorima fosfodiesteraze. Smanjenje doze sildenafila, tadalafila i vardenafila treba razmotriti kada se navedeni lekovi primenjuju istovremeno sa klaritromicinom.

Teofilin, karbamazepin

Rezultati kliničkih studija ukazuju da postoji blago, ali statistički značajno(p≤0,05) povećanje koncentracije teofilina i karbamazepina u cirkulaciji kada se bilo koji od ovih lekova istovremeno koristisa klaritromicinom. Možda će biti potrebno da se razmotri smanjenje doze.

Tolterodin

Primarni put metabolizma tolterodina se odvija preko 2D6 izoforme citohroma P450 (CYP2D6). Međutim, u podskupu populacije koja nema CYP2D6, utvrđenje put metabolizma putem CYP3A izoforme. Kod ove podgrupe populacije, inhibicija CYP3A dovodi do značajno većih koncentracija tolterodina u serumu. Smanjenje doze tolterodina može biti neophodno u prisustvu inhibitora CYP3A, kao što je klaritromicin kod populacije koji su slabi metabolizeri CYP2D6.

Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam)

Kada se istovremeno primenjuje midazolam sa klaritromicinom (u dozi od 500 mg dva puta dnevno), površina ispod krive (PIK) midazolama se povećava za 2,7 puta nakon intravenske primene midazolama. Ako se istovremeno primenjuju midazolam intravenski i klaritromicin, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se omogućilo prilagođavanje doze. Oromukozalno primenjen midazolam će verovatno imati sličnije interakcije intravenski primenjenom midazolamu, nego kod oralno primenjenog leka. Isti oprez je potrebno primeniti kod drugih benzodiazepina koji se metabolišu putem CYP3A, uključujući triazolam i alprazolam. Kod benzodiazepina čija eliminacija nezavisiod CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajneinterakcije sa klaritromicinom su malo verovatne.

Postoje postmarketinški izveštaji o interakcijama lekova i efekata na centralni nervni sistem (CNS) (npr. somnolencija i konfuzija) u toku istovremene primene klaritromicina i triazolama. Predlaže se da se pacijenti prate radi povećanih farmakoloških dejstava na CNS.

Interakcije sa drugim lekovima Aminoglikozidi

Oprez je neophodan prilikom istovremene primene klaritromicina i drugih ototoksičnih lekova, posebno aminoglikozida (videti odeljak 4.4)

Kolhicin

Kolhicin je supstrat i za CYP3A i za efluksni transporter P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin i drugi makrolidi inhibišu CYP3A i Pgp. Kada se istovremeno primenjuju klaritromicin i kolhicin, inhibicija Pgp i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja kolhicinu. (videti odeljak 4.4).

Digoksin

Smatra se da je digoksin supstrat za efluksni transporter, P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin inhibira Pgp. Kada se klaritromicin i digoksin istovremeno primenjuju, inhibicija Pgp od strane klaritromicina može dovesti do povećane izloženosti digoksinu. Povećane koncentracije digoksina u serumu kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin i digoksin su takođe zabeležene tokom postmarketinškog praćenja. Neki pacijenti su pokazali kliničke znake karakteristične za toksičnost digoksina, uključujući aritmijekoje mogu biti sa smrtnim ishodom. Potrebno je pažljivo pratiti koncentracije digoksina u serumu pacijenata koji su istovremeno na terapiji klaritromicinom i digoksinom.

Zidovudin

Istovremena oralna primena klaritromicintableta i zidovudina kod odraslih pacijenata sa HIV-om može da dovede do smanjenih koncentracija zidovudina u stanju ravnoteže. S obzirom na to da klaritromicin utiče na

8 od 18

resorpciju istovremeno primenjenog oralnog zidovudina, ova interakcija se u velikoj meri može izbeći ukoliko se doze klaritromicina i zidovudina primenjuju u razmaku od 4 sata. Ova interakcija se ne dešava kod pedijatrijskih HIV pacijenata koji uzimaju klaritromicin suspenziju sa zidovudinom ili dideoksiinozinom. Ova interakcija je malo verovatna ukoliko se klaritromicin primenjujeputem intravenske infuzije.

Fenitoin i valproat

Bilo je spontanih ili publikovanih izveštaja interakcija inhibitora CYP3A, uključujući klaritromicin sa lekovima za koje se smatra da se ne metabolišu putem CYP3A (na primer fenitoin i valproat). Određivanje koncentracijeu serumu se preporučuje kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Povećane koncentracijeu serumu su prijavljene.

Obostrane međusobne interakcije lekova Atazanavir

I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A, i postoji dokaz o obostranim međusobnim interakcijama lekova. Istovremena primena klaritromicina (u dozi od 500 mg dva puta dnevno) sa lekom atazanavir (u dozi od 400 mg jednom dnevno) dovodi do dvostrukog povećanja izloženosti klaritromicinu i 70% manje izloženosti 14- OH- klaritromicinu, sa 28% većomvrednošću PIK atazanavira. Zbog velikog terapijskogopsega klaritromicina, nije neophodno smanjenjedoze kod pacijenata sa očuvanomfunkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijombubrega (klirens kreatinina od 30 do 60 mL/min), dozu klaritromicina bi shodno tome trebalo smanjiti za 50%. Za pacijente čiji je klirens kreatinina

<30 mL/min, dozu klaritromicina treba smanjiti za 75%, koristeći odgovarajuću dostupnu jačinu i farmaceutski oblik klaritromicina. Doze klaritromicina veće od 1000 mg po danu ne treba primenjivati zajedno sa inhibitorima proteaza.

Blokatori kalcijumskih kanala

Savetuje se oprez prilikom istovremene primene klaritromicina i blokatora kalcijumskih kanala koji se metabolišu putem CYP3A4 enzima (npr. verapamil, amlodipin, diltiazem), zbog rizika od nastanka hipotenzije. Koncentracije kako klaritromicina tako iblokatora kalcijumskih kanala u plazmi mogu biti povećanezbog interakcije. Hipotenzija, bradiaritmija i laktatna acidoza su zabeležene kod pacijenata koji su stovremenouzimaliklaritromicin i verapamil.

Itrakonazol

Klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, što dovodi do obostrane međusobne interakcije lekova. Klaritromicin može da poveća koncentraciju itrakonazola u plazmi, dok itrakonazol može da poveća koncentracije klaritromicina u plazmi. Pacijenti koji istovremeno primenjuju itrakonazol i klaritromicin moraju da budu pažljivo praćeni da bi se uočili znakovi i simptomi povećenog ili produženog farmakološkog efekta.

Sakvinavir

Klaritromicin i sakvinavir su supstrati i inhibitori CYP3A, i postoje dokazi obostrane međusobne interakcije među njima. Istovremena upotreba klaritromicina (u dozi od 500 mg dva puta dnevno) i sakvinavira (meke želatinske kapsule, u dozi od 1200 mg tri puta dnevno) kod 12 zdravih dobrovoljaca rezultovala je da su u ravnotežnom stanju vrednosti PIK i maksimalna koncentracija (Cmax) sakvinavira bile 177% i 187% veće nego kada je sakvinavir primenjivansamostalno. Vrednosti PIK i Cmax klaritromicina su bile otprilike 40% veće nego kada je klaritromicinprimenjivansamostalno. Nije potrebno prilagođavanje doze kad se ta dva leka primenjuju istovremeno tokom ograničenog vremenskog perioda u ispitivanim dozama/formulacijama. Zapažanja iz studija interakcija lekova u kojima su korišćene meke želatinske kapsule ne moraju biti karakreristična za dejstva koja su zabeležena sa tvrdim želatinskim kapsulama sakvinavira. Zapažanja iz studija interakcije lekova sprovedenih sa sakvinavirom primenjenim samostalno, ne moraju biti karakteristična za dejstva koja se viđaju kod terapijekombinacijomsakvinavir/ritonavir. Kada se sakvinavir primenjujeu kombinacijisa ritonavirom, potrebno je razmotriti potencijalni uticajritonavira na klaritromicin (videti odeljak 4.5: Ritonavir).

Pacijentkinje koji uzimaju oralne kontraceptive treba upozoriti da, ukoliko im se pojavi dijareja, povraćanje ili probojno krvarenje, postoji mogućnost da je kontracepcija neuspešna.

9 od 18

Trudnoća

Nijeutvrdena bezbednost primene klaritromicina tokomtrudnoće. Na osnovu različitihpodataka kojisu dobijeniiz studija na životinjama i iskustva sa ljudima, ne možeisključiti mogućnost neželjenih efekata na embriofetalnirazvoj. Neke opservacione studije koje su procenjivale izloženost klaritromicinu tokom prvog i drugog trimestra trudnoće ukazale su na povećan rizik od pobačaja u poređenju sa primenom drugog antibiotika ili bez antibiotika tokom istog perioda. Dostupne epidemiološke studije o riziku od velikih urođenih malformacija izazvanih upotrebom makrolida uključujući klaritromicin tokom trudnoće daju oprečne rezultate. Zato se ne savetuje primena ovog leka tokom trudnoće, bez pažljiveprocene koristi i rizika (videti odeljak5.3).

Dojenje

Bezbednost primene klaritromicina tokomdojenja novorođenčadinijeutvrđena. Klaritromicin se izlučuje u majčino mlekou malim količinama. Procenjeno je da će odojče koje isključivo doji dobiti oko 1,7% doze klaritromicina koju je primila majka prilagođeno telesnoj masi.

Plodnost

Studijama plodnostikodpacova nisu dokazaninikakvi štetni efekti(videti odeljak5.3).

Ne postoje podacio uticaju klaritromicina na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Tokom terapije mogu da nastanu vrtoglavica, vertigo, konfuzija i dezorijentacija, što treba uzeti u obzir pre nego što pacijenti krenu da voze ili da upravljaju mašinama.

a. Sažetakbezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije koje su vezane za terapiju klaritromicinomza odraslu i pedijatrijsku populaciju su abdominalni bol, dijareja, mučnina, povraćanje i promena ukusa. Ove neželjene reakcije su obično blagog intenziteta i u skladu su sa bezbednosnim profilom makrolidnih antibiotika (videti odeljak 4.8. b).

Nije bilo značajnije razlike u incidenci gastrointestinalnih neželjenih efekata tokom kliničkih studija sa populacijom pacijenata sa ili bez postojeće mikobakterijske infekcije.

b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije koje su prijavljene u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja klaritromicina u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem, granula za oralnu suspenziju, praška za rastvor za injekcije, tableta sa produženim oslobađanjem i tableta sa modifikovanim oslobađanjem.

Reakcije za koje se smatralo da potencijalno mogu da budu u vezi sa primenom klaritromicina su prikazane po klasama sistema organa i učestalosti upotrebom sledećih kategorija: veoma često(≥1/10), često(≥ 1/100 do < 1/10), povremeno(≥1/1000 do < 1/100) i nije poznato(neželjene reakcije zabeležene tokom postmarketinškog iskustva; učestalost se ne može proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti, ukoliko je ozbiljnost mogla da se proceni.

10 od 18

11 od 18

12 od 18

1 – neželjene reakcije prijavljene samo kod praška za rastvor za injekciju

2 – neželjene reakcije prijavljene samo kod tableta sa produženim oslobađanjem 3 – neželjene reakcije prijavljene samo kod granula za oralnu suspenziju

4 – neželjene reakcije prijavljene samo kod tableta sa trenutnim oslobađanjem 5, 6– pogledati deo c)

* Budući da su ove reakcije spontano prijavljene iz populacije nepoznate veličine, nije uvek moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost ili ustanoviti uzročnu vezu sa izloženošću leku. Procenjenoje da je izloženost pacijenata klaritromicinu veća od 1 milijardu pacijent -dana.

c. Opis odabranih neželjenih reakcija

Flebitis na mestu primene injekcije, bol na mestu primene, bol na mestu uboda u venu, inflamacija na mestu primene su neželjene reakcije specifične za formulaciju klaritromicina namenjenu za intravensku primenu.

U nekim slučajevima rabdomiolize, klaritromicin je bio primenjen istovremeno sa statinima, fibratima, kolhicinom ili alopurinolom (videti odeljke 4.3. i 4.4).

Bilo je postmarketinških izveštaja o interakcijama pri istovremenoj upotrebi klaritromicina i triazolama, pri čemu je dolazilo do dejstava na centralni nervni sistem (CNS), kao što su somnolencija i konfuzija. Prilikom terapije klaritromicinom, preporučuje se praćenjepacijenta, kako bi se ustanovila eventualna pojava pojačanog farmakološkog uticaja na CNS (videti odeljak 4.5).

Bilo je retkih izveštaja o prisustvu tableta sa produženim oslobađanjem klaritromicina u stolici, od kojih su mnogi bili prisutni kod pacijenata sa anatomskim (uključujući ileostomu ili kolostomu) ili funkcionalnim gastrointestinalnim poremećajima sa skraćenjem vremena prolaska kroz gastrointestinalni trakt. U nekoliko izveštaja, ostaci tableta su primećeni tokom dijareje. Preporučuje se da pacijenti kod kojih se delovi tableta nađu u stolici i ne pokazuju znakove poboljšanja, budu prevedeni na drugu formulaciju leka klaritromicin (na primer suspenzija) ili na drugi antibiotik.

Posebna populacija: Neželjene reakcije kod imunokompromitovanih pacijenata (videti odeljak e u nastavku

).

d. Pedijatrijska populacija

Kliničke studije su bile sprovedene koristeći pedijatrijsku suspenziju klaritromicina kod dece uzrasta od 6 meseci do 12 godina. Stoga, deca mlađa od 12 godina treba da koriste klaritromicin u obliku granula za oralnu suspenziju.

Očekuje se da učestalost, vrsta i težina neželjenih dejstava kod dece budu isti kao i kod odraslih pacijenata.

e. Ostale specijalne populacije

Imunokompromitovani pacijenti

Kod pacijenata sa AIDS-om i drugih imunokompromitovanih pacijenata koji se leče većim dozama klaritromicina tokom dužeg vremenskog perioda radi terapije mikobakterijskih infekcija, često je teško napraviti razliku između neželjenih događaja koji bi mogli da budu u vezi sa primenom klaritromicina i simptoma bolesti izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili nekom istovremeno prisutnom bolešću.

Kod odraslih pacijenata najčešće zabeležene neželjene reakcije među pacijentima koji su lečeni ukupnim dnevnim dozama od 1000 mg i 2000 mg klaritromicina bile su: mučnina, povraćanje, promena ukusa, bol u abdomenu, dijareja, osip, flatulencija, glavobolja, konstipacija, poremećaj sluha, povećanjevrednosti ALT i AST. Dodatni događaji manje učestalosti obuhvataju dispneju, insomniju i suva usta. Incidence ovih događaja su bile slične kod pacijenata lečenih dozama od 1000 mg i 2000 mg, ali su generalno bile 3 do 4 puta češće kod onih pacijenata kojisu dobijali ukupne dnevne doze klaritromicina od 4000 mg.

13 od 18

Kod imunokompromitovanih pacijenata, ispitivanje laboratorijskih vrednosti vršeno je analizom vrednosti koje nisu bile u opsegu značajno izmenjenih vrednosti (tj. ekstremno velike ili malevrednosti) za određenu analizu. Na osnovu ovih kriterijuma, oko 2% do 3% onih pacijenata koji su primali1000 mg ili 2000 mg klaritromicina dnevno, imali su ozbiljno povećane vrednosti ALT i AST i izrazito mali broj belih krvnih zrnaca i trombocita. Manji broj pacijenata iz grupa koje su primale ove dve doze, takođe, je imalo povećanu koncentraciju uree u krvi. Neznatno veće incidence izmenjenihvrednosti svih parametara osim broja belih krvnih zrnaca zabeležene su kod pacijenata koji su primali4000 mg na dan.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Izveštaji o predoziranju ukazuju da se može očekivati da će uzimanje velikih količina klaritromicina dovesti do gastrointestinalnih smetnji. Kod jednog pacijenta sa anamnezom bipolarnog poremećaja koji je uneo

8 grama klaritromicina došlo je do promene u mentalnom statusu, paranoidnog ponašanja, hipokalemije i hipoksemije.

Neželjene reakcije kojesejavljaju prilikompredoziranja treba lečitibrzomeliminacijomneresorbovanog leka isuportivnimmerama. Kao i kod drugih makrolida, ne očekuje se da hemodijaliza ili peritonealna dijaliza značajno utiču na koncentraciju klaritromicina u serumu.

Farmakoterapijskagrupa: Antibakterijskilekoviza sistemsku primenu, makrolidi ATC šifra: J01FA09

Mehanizam delovanja

Klaritromicin je antibiotik koji pripada grupi makrolidnih antibiotika. On ispoljava svoje antibakterijsko delovanje selektivnim vezivanjem za 50s ribozomalnu subjedinicu osetljive bakterije i na taj način sprečava translokaciju aktiviranih aminokiselina. Klaritromicin inhibira intracelularnu sintezu proteina osetljivih bakterija.

Antimikrobnu aktivnost pokazuje i 14-hidroksi metabolit klaritromicina. Metabolit je manje aktivan od samog klaritromicina prema većini mikroorganizama, uključujući Mycobacterium spp. Izuzetak je Haemophilus influenzae, gde je metabolit 2 puta efikasniji od samog klaritromicina.

Klaritromicin je najčešće aktivan protiv sledećih mikroorganizama u in vitro uslovima:

14 od 18

Gram-pozitivne bakterije: Staphylococcus aureus (osetljiv na meticilin); Streptococcus pyogenes (grupa A betahemolitičkih streptokoka); alfa-hemolitičke streptokoke (grupa viridans); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Gram-negativne bakterije: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni.

Mikoplasme: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Ostali mikroorganizmi: Chiamydia trachomatis; Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae; Mycobacterum kansasii; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium intracellulare, Chlamydia pneumoniea.

Anaerobi: Clostridium perfringens; Peptococcus species; Peptostreptococcus species; Propionibacterium acnes.

Klaritromicin ima baktericidnu aktivnost protiv nekoliko bakterijskih sojeva: Među tim organizmima su i Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae i Campylobacter spp.

Granične vrednosti

Evropski komitet za testiranje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee for AntimicrobialSusceptibilityTesting, EUCAST) jeutvrdiosledećegraničnevrednosti.

1 Granične vrednosti su bazirane na epidemiološkim vrednostima (engl. epidemiological cut-off values, ECOFFs), koje se razlikuju za izolate divljeg tipa od onih sa smanjenom osetljivošću

„IE“ (engl. insufficient evidence) označava nedostatak dokaza da sojevi dobro odgovaraju na terapiju lekom.

Kinetika oralno primenjenog klaritromicina sa modifikovanim oslobađanjem ispitivana je kod odraslih osoba i poređena sa klaritromicinomu dozi od250 mg i 500 mg primenjenim u formulacijitablete sa trenutnim oslobađanjem. Utvrđeno je da je stepen resorpcije bio isti kada su primenjene iste ukupne dnevne doze. Apsolutna bioraspoloživost je približno50%. Utvrđena je mala ili nemerljiva akumulacija i posle primene više doza metabolička dispozicija se nije menjala kod bilo koje vrste. Na osnovu utvrđenog istog stepena resorpcije, sledeći in vitroi in vivo podaci se mogu primeniti na tablete sa modifikovanim oslobađanjem.

In vitro: Rezultatiin vitrostudija pokazuju da je vezivanje klaritromicina za proteine plazme u humanoj plazmi u proseku oko 70% pri koncentraciji 0,45-4,5 mikrograma/mL. Smanjenje vezivanja na 41% pri koncentraciji od 45,0 mikrograma/mL ukazuje da mesta vezivanja mogu postati saturisana, ali ovo se javlja samo kada koncentracije daleko prevazilaze terapijske vrednosti.

In vivo: Vrednosti klaritromicina u svim tkivima, osim u centralnom nervnom sistemu, bile su nekoliko puta većenego u cirkulaciji. Najvećekoncentracije su pronađene u tkivu jetre i pluća, gde je odnos tkivo: plazma bio između 10-20.

15 od 18

Farmakokinetika klaritromicin nije linearna. Kod pacijenata koji su nakon obroka uzimali 500 mg klaritromicina u formulaciji modifikovanim oslobađanjem, maksimalna koncentracija klaritromicina u stanju ravnoteže i 14-hidroksi klaritromicina bila je 1,3 i 0,48 mikrograma /mL. Kada je doza povećana do 1000 mg dnevno, ovevrednosti u stanju ravnoteže su bile2,4 mikrograma /mL i 0,67 mikrograma /mL. Poluvreme eliminacije izvornogleka i metabolita je bilo približno 5,3 i 7,7 sati, redom. Prividno poluvreme eliminacije klaritromicina i njegovog hidroksi metabolita ima tendenciju da se produžava kod primene većih doza.

Približno40% doze klaritromicina se izlučuje putem urina, dok se približno 30% izlučuje putem fecesa.

U studijama sa ponavljanim dozama, toksičnost klaritromicina zavisila je od primenjene doze i dužine terapije. Primarni ciljni organ kod svih vrsta bio je jetra, sa lezijom jetre zabeležene kod pasa i majmuna posle 14 dana. Nisu poznate sistemske vrednosti izloženosti klaritromicinu koje su povezane sa ovom toksičnošću, toksične doze mg/kg bile su veće nego preporučene doze za terapiju pacijenata.

Dokazi o mutagenom potencijalu klaritromicina nisu uočeni tokom većeg broja in vitroi in vivostudija.

Plodnost, reprodukcija i teratogenost

Ispitivanja sprovedena na pacovima koji su primali oralnu dozu do 500 mg/kg/dan (najveća doza povezana sa očitom bubrežnom toksičnošću) nisu pružila dokaze o štetnom uticaju klaritromicina na plodnost mužjaka. Ova doza odgovara ekvivalentnoj humanoj dozi (engl. human equivalent dose, HED) otprilike 5 puta većoj od maksimalno preporučene doze kod ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) izražene po mg/m2 za pojedinca od 60 kg.

Reproduktivne i studije plodnosti na ženkama pacova nisu pokazale da dnevna doza od 150mg/kg/dan (najveća testirana doza), ima štetne efekte na estrusni ciklus, plodnost, rađanje i broj i održivost potomstva. Oralne studije teratogenosti na pacovima (Wistari Spraque-Dawley), kunićima (novozelandskibeli) i cinomoglus majmunima nisu pokazale nikakvu teratogenost klaritromicina u najvećim testiranim dozama do 1.5, 2.4 i 1.5 puta većimod maksimalno preporučene doze za ljude (MRHD) izražene po mg/m2 u odnosu na dotičnu vrstu. Međutim, slična studija na Spraque-Dawley pacovima ukazuje na nisku (6%) incidencu kardiovaskularnih anomalija za koje se čini da su uzrokovane spontanom ekspresijom genetskih promena. Dve studije na miševima su pokazale varijabilnu incidencu (3-30%) nastanka rascepa nepca primenom ~5 puta veće doze od maksimalno preporučene doze kod ljudi izražene na mg/m2 za pojedinca od 60 kg. Gubitak embriona je zabeležen kod majmuna, ali samo kod primene doza za koje je jasno pokazano da su toksične za ženke.

Ne postoje drugi toksikološki nalazi koji se mogu smatrati relevantnim za doze leka koje se preporučuju pacijentima.

Jezgro tablete:

natrijum-alginat (E401); natrijum-kalcijum-alginat; laktoza, monohidrat; povidon;

polisorbat 80 (E433);

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; talk (E553b);

magnezijum-stearat (E572).

16 od 18

Film oblogatablete: Hipromeloza;

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171); propilenglikol (E1520);

talk (E553b).

Inkompatibilije nisu poznate.

3 godine.

Čuvatina temperaturido30°C, uoriginalnompakovanju radizaštiteod vlage.

Fromilid uno, film tablete sa modifikovanim oslobađanjem, 7 x (500 mg) Unutrašnjepakovanjejeblister (PVC/PVDC//Al) sa 7 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem.

Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi1 blister sa 7 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem (ukupno7 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem) i Uputstvoza lek.

Fromilid uno, film tablete sa modifikovanim oslobađanjem, 14x (500 mg) Unutrašnjepakovanjejeblister (PVC/PVDC//Al) sa 7 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem. Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalaze2 blistera sa po 7 film tableta sa

modifikovanim oslobađanjem(ukupno14 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem) iUputstvoza lek.

Svu neupotrebljenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Fromilid uno sadrži aktivnu supstancu klaritromicin. Klaritromicin pripada grupi lekova koji se zovu makrolidniantibiotici. Antibiotici zaustavljaju rast bakterija koje izazivaju infekcije.

Lek Fromilid uno, tablete sa modifikovanim oslobađanjemse koriste za lečenje infekcija kao što su:

- infekcija donjih disajnih puteva, kao što su akutni i hronični bronhitis i zapaljenje pluća (pneumonija), - infekcija gornjih disajnih puteva kao što su infekcije grla i sinusa,

- blage do umereno teške infekcije kože i mekih tkiva, kao što su celulitis, folikulitis ili erizipel.

Lek Fromilid uno je namenjen odraslima i deci starijoj od 12 godina.

Lek Fromilid uno ne smete uzimati:

- ukolikoste alergični (preosetljivi) na klaritromicin, na druge antibiotike iz grupe makrolida (kao što su eritromicin ili azitromicin) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

- ukoliko uzimate lekove koji se zovu ergot alkaloidi (npr. sadrže ergotamin ili dihidroergotamin) ili inhalacione preparate ergotamina za lečenje migrene;

- ukolikouzimate lekove terfenadin ili astemizol (lekove koji se često koriste kodpolenske groznice i alergija) ili cisapridili domperidon(lekovi za lečenje stomačnih poremećaja), ili pimozid (lek za lečenje psihijatrijskih poremećaja), jer kombinacija ovih lekova sa klaritromicinom ponekad može izazvati ozbiljne poremećaje srčanog ritma. Obratite se Vašem lekaru da Vam predloži drugi tip lečenja;

- ukolikouzimate midazolam oralno (sedativ);

- ukolikokoristite lovastatin ili simvastatin (inhibitori HMG-CoA reduktaze, poznati pod nazivom statini, koji se koriste za smanjenje nivoa holesterola (tip masti) u krvi),

- ukolikoimate malu koncentraciju kalijuma u krvi (stanje poznato kao hipokalemija) ili malu koncentraciju magnezijuma u krvi (stanje poznato kao hipomagnezemija);

- ukoliko imate teško oboljenje bubrega;

- ukolikoimate teška oboljenja jetre u kombinaciji sa oboljenjem bubrega;

- ukolikoste Viili je nekou Vašojporodiciimaoporemećajesrčanogritma (ventrikularna srčana aritmija, uključujućitorsades depointes) ilinepravilnostiu elektrokardiogramu (EKG) kojese nazivaju „sindromproduženogQT intervala “;

- ukolikouzimate lekove koji sadrže tikagrelor ili ranilazin (lekovi koji se koriste za lečenjesrčanog udara, bola u grudima ili anginepektoris);

- ukolikouzimate druge lekove za koje je poznato da dovode do ozbiljnog poremećaja srčanog ritma; - ukolikouzimate kolhicin (obično se uzima za lečenjegihta);

- ukoliko uzimate lomitapid(lek koji se koristi za lečenje ozbiljnih i retkih genetskih poremećaja holesterola).

Lek Fromilid uno tablete nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 12 godina.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ilifarmaceutom pre nego što uzmete lek Fromilid uno: - ukolikoimate oboljenjejetreili bubrega;

- ukolikoimate ili ste skloni gljivičnim infekcijama (npr. sor);

- ukolikose kod Vas razvije težak ili dugotrajan proliv tokom ili nakon terapije lekom Fromilid uno, odmah se obratite lekaru. To može biti simptom mnogo ozbiljnijeg stanja kao što je pseudomembranozni kolitis ili proliv povezan sa bakterijom Clostridium difficale;

- ukolikoimate bilo koje oboljenje srca;

- ukolikoimate usporen srčani rad (bradikardija);

- ukolikoimatesnižene koncentracije magnezijuma u Vašoj krvi; - ukolikoste trudni ili dojite.

2 od 7

Upotreba lekova kao što je klaritromicin, za terapiju infekcija H. pylori može da dovede do razvoja mikroorganizama koji su neosetljivi na lek.

Ukolikosekod Vasrazvijeteška akutna reakcija preosetljivosti(manifestujesenpr. kaokratakdah, otok lica, grla ilijezika, osip ililjuštenje kože), a povezana jesa primenomleka Fromiliduno, molimo Vas da odmahprestanetesa uzimanjemleka, ida obavestite Vašeg lekara, kojiće Vamdatiodgovarajuću terapiju.

Dugotrajna upotreba, kao i kod ostalih antibiotika, može da dovede do kolonizacije povećanog broja bakterija i gljivica koje nisu osetljive na dejstvo leka. U slučaju nastanka superinfekcija, treba da se obratite lekaru kako bi Vam propisao odgovarajuću terapiju.

Potrebno je obratiti pažnju na mogućnost ukrštene rezistencije između klaritromicina i drugih makrolida, kao i linkomicina i klindamicina.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obratite se Vašem lekaru pre nego što uzmetelek Fromilid uno.

Drugi lekovi i lek Fromilid uno

Ne uzimajte lek Fromilid uno ako upotrebljavate neki od lekova navedenih u delu Lek Fromilid uno ne smete koristiti:

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimatibilo koje druge lekove, jer će lekar možda promeniti dozu leka ili će Vam biti potrebna određena ispitivanja. Ovo se posebno odnosi na sledeće lekove:

- digoksin, hinidin ili dizopiramid (lekovi za lečenje oboljenja srca); - varfarin ili drugi antikoagulansi (lekovi protiv zgrušavanja krvi);

- karbamazepin, valproat, fenobarbital ili fenitoin (lekovi za epilepsiju);

- atorvastatin, rosuvastatin (inhibitori HMG-CoA reduktaze, poznati pod nazivom statini, a koji se koriste za snižavanje nivoa holesterola u krvi). Statini mogu prouzrokovati rabdomiolozu (stanje u kome dolazi do oštećenja mišićnog tkiva što posledično može dovesti do oštećenja bubrega). Potrebno je medicinsko praćenje radi eventualno pojave znakova miopatije (bol u mišićima i mišićna slabost);

- nateglinid, pioglitazon, repaglinid, rosiglitazon ili insulin (lekovi za snižavanje koncentracije šećera u krvi);

- teofilin (lek koji koriste pacijenti kojiimaju otežanodisanje, npr. kod astme);

- triazolam, alprazolam ili intravenski ili oromukozno primenjen midazolam (sedativi); - cilostazol (lek za lečenje lošecirkulacije);

- omeprazol (lek za lečenje lošeg varenja i čira na želucu); - metadon (koristi se za lečenje zavisnosti od opioda);

- metilprednizolon (kortikosteroid);

- vinblastin, ibrutinib (koristese za lečenje kancera (raka));

- ciklosporin, sirolimus, takrolimus (lekovi za smanjenje imunog odgovora);

- etravirin, efavirenz, nevirapin, ritonavir, zidovudin, atazanavir, sakvinavir (antivirusni lekovi za lečenje HIV infekcije);

- rifabutin, rifampicin, rifapentin, flukonazol, itrakonazol (lekovi za lečenje određenih bakterijskih infekcija);

- tolterodin (za lečenje poremećaja bešike);

- verapamil, amlodipin, diltiazem (za lečenje visokog krvnog pritiska);

- sildenafil, vardenafil i tadalafil (lek za lečenje impotencije kod muškaraca ili lečenje visokog pritiska u krvnim sudovima pluća);

- kantarion (koristi seza lečenje depresije); - kvetiapin ili drugi antipsihotici;

- drugi makrolidni antibiotici kao i linkomicin i klindamicin;

- aminoglikozidi(vrsta antibiotika kojisekoristeu terapiji nekihbakterijskihinfekcija, kaoštosu gentamicin, neomicin) i drugilekovikoji mogu imatitoksičnodejstvo na sluh.

Molimo Vas da obavestite svog lekara ukoliko uzimateoralne kontraceptive a pojave Vam se proliv ili povraćanje, jer bi možda trebalo da koristite dodatne kontraceptivne mere kao što je korišćenje prezervativa.

3 od 7

Uzimanje leka Fromilid uno sa hranomipićima Lek Fromilid uno uzimajte uz obrok.

Trudnoćaidojenje

Ukolikoste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek jer bezbednost primene leka Fromilid uno u trudnoći ili tokom dojenja nije utvrđena.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Lek Fromilid uno može izazvati vrtoglavicu i pospanost. U slučaju da lek Fromilid uno ima ovakvo dejstvo na Vas, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Lek Fromilid uno sadrži laktozu i natrijum

U slučaju intolerancije na pojedinešećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Jedna tableta Fromilid uno sadrži 12,85 mg natrijuma.Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijetiu kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Nemojte davati lek Fromilid uno, film tabletesa modifikovanim oslobađanjem deci mlađoj od 12 godina. Lekar će propisati drugi lek koji je odgovarajući za Vaše dete.

Uvekuzimajte ovaj lektačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukolikoniste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Fromilid uno, 500 mg, film tableta sa modifikovanim oslobađanjem za odrasle i decu stariju od 12 godina je jedna tableta dnevno tokom 6 do 14 dana.

Kod teških infekcija Vaš lekar Vam može povećati dozu na dve tablete od 500 mg dnevno.

Vaš lekar će Vas posavetovati koliko dugo da uzimate lek Fromilid uno 500 mg film tablete sa modifikovanim oslobađanjem. Ne prekidajte terapiju bez prethodne konsultacije sa lekarom, jer se simptomi mogu ponovo javiti.

Lek Fromilid uno, film tabletesa modifikovanim oslobađanjem se uzimaju uz obrok. Tabletu progutajte celu sa bar pola čaše tečnosti, nemojte je lomiti ni žvakati.

Ako ste uzeli više leka Fromilid uno nego što treba

Ako slučajno uzmete više leka u toku dana od onoga što Vam je lekar propisao, ili ako Vaše dete slučajno proguta tablete leka klaritromicin, odmah se obratite Vašem lekaru ili potražite hitnu medicinsku pomoć. Predoziranje ovim lekom će verovatno izazvatipovraćanjei boloveu stomaku.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Fromilid uno

Ako ste zaboravili da uzmete lek, uzmite ga čim se setite. Nemojte uzimati više tableta u toku dana od onoga kako Vam je lekar propisao.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Fromilid uno

Nemojte sami prekidati sa uzimanjem leka čak i ako se osećate bolje. Važno je da lek uzimate onoliko dugo koliko je lekar popisao, inače se tegobe mogu ponovno javiti.

Ako imate dodatnihpitanja o upotrebiovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

4 od 7

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako tokom primene leka Fromilid uno primetite sledeće reakcije, odmah prestanite sa upotrebom leka i javite se svom lekaru:

- teška i produžena dijareja (proliv), koja može sadržati krvi ili sluzi. Prolivse može javiti i dva meseca nakon prestanka lečenja klaritromicinom i tada treba da se javite svom lekaru;

- osip, otežano disanje, nesvestica ili oticanje lica, jezika, usana, očiju i grla. Ovo je znak da sekod Vas razvila alergijska reakcija;

- žuta prebojenost kože (žutica), iritacija kože, bleda stolica, tamna mokraća, osetljiv stomak, gubitak apetita. Ovo mogu biti znaci da Vaša jetra neradi kako treba;

- teške kožne reakcije kao što su plikovi na koži, u usnoj duplji, usnama, očima i genitalijama (simptomi retke alergijske reakcije koja se naziva Stevens-Johnson-ov sindrom/ toksična epidermalna nekroliza);

- crven, perutavi osip sa ispupčenjima ispod kože i plikovima (simptomi egzantematozne pustuloze). učestalost ovih neželjenih efekata je nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka);

- retke alergijske reakcije koje mogu izazvati teško oboljenje sa čirevima u usnoj duplji, usnama i koži, osipom, povišenom telesnom temperaturom i zapaljenjem unutrašnjih ogana poznato kao DRESS sindrom);

- bolu mišićima ilislabost, stanjepoznatokaorabdomioliza (ovostanjedovodidoprekomernog propadanja mišića što može dovestido oštećenja bubrega).

-

Ostala neželjena dejstva

Česta neželjena dejstva (mogu da sejave kodnajviše1 na 10 pacijenata kojiuzimaju lek): - glavobolja,

- nesanica,

- promene čula ukusa,

- stomačne tegobe kao što su mučnina, povraćanje, bolu stomaku, gorušica, dijareja (proliv), - promene u radu jetre,

- osip po koži,

- pojačano znojenje.

Povremena neželjena dejstva (mogu da sejavekod najviše1 na 100 pacijenata kojiuzimaju leka): - visoka telesna temperatura,slabost, iscrpljenost, oticanje, crvenilo ili svrab kože,

- oralni ili vaginalni sor (gljivična infekcija),

- smanjenje broja krvnih pločica (pomažu u zaustavljanju krvarenja), - smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukopenija),

- smanjenje broja neutrofila (neutropenija), - ukočenost,

- drhtavica,

- povećanje broja eozinofila (bele krvne ćelije uključene u imunitet), - preterani imunski odgovor na strane agense,

- gubitak apetita, podrigivanje, nadimanje, otežano pražnjenje creva, gasovi, - rektalni bol,

- uznemirenost, nervoza, pospanost, umor, vrtoglavica, tremor ili drhtavica, - nevoljni pokreti mišića,

- zvonjenje u ušima ili poremećaj čula sluha, - vertigo,

- bol u grudima ili promene srčanog ritma (palpitacije),

- astma: oboljenje pluća povezano sa suženjem disajnih puteva, uz otežano disanje, - krvarenje iz nosa,

- krvni ugrušak koji dovodi do začepljenja plućne arterije (plućna embolija),

5 od 7

- zapaljenje sluzokože jednjaka ili želuca,

- curenje krvi iz krvnih sudova (hemoragija), - zapaljenje usne dupljeili jezika,

- suva usta,

- bol u zglobovima,

- zapaljenje kože koje karakterišu prisustvo mehurova ispunjenih tečnošću, svrab, koprivnjača, i bolni osip,

- bol i grčenje mišića. Ako bolujete od mijastenije gravis (stanja u kome mišićipostaju slabi i brzo se umaraju), ili rabdomiolize (stanje koje dovodi do pucanja mišića), klaritromicin može pogoršati ove simptome,

- promena u nivou enzima jetre, otežano izlučivanje žuči (holestaza), zapaljenje jetre.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti(ne može se procenitina osnovu dostupnihpodataka): - zapaljenje debelog creva,

- bakterijska infekcija spoljašnjih slojeva kože,

- smanjenje broja određenih ćelija krvi (što može učiniti infekciju verovatnijom ili da poveća rizik za pojavu modrica i krvarenja),

- konfuzija, dezorijentacija, halucinacije, promena osećaja za stvarnost ili panika, depresija, neuobičajeni snovi ili noćne more i manija (osećaj ushićenja ili preteranog uzbuđenja),

- konvulzije (epileptični napadi),

- parestezija, koja se opisuje kao osećaj „trnjenja i bockanja“,

- gubitak čula ukusa ili mirisa ili nemogućnost osećaja adekvatnog mirisa, - gubitak čula sluha,

- poremećaj srčanog ritma (Torsade de pointes, ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija), - gubitak krvi(hemoragija),

- zapaljenje pankreasa (gušterače), - promena boje jezika ili zuba,

- akne,

- oslabljena funkcija jetre, žutica,

- zapaljenje bubrega ili oslabljena funkcija bubrega (možete primetiti umor, oticanje lica, stomaka, bedara ili članaka ili da imate problema sa mokrenjem).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti lek Fromilid unoposle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon“Važido:”. Datumisteka roka upotrebeseodnosina poslednjidan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

6 od 7

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da seu toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Fromilid uno

- Aktivna supstanca je klaritromicin. Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 500 mg klaritromicina

- Pomoćne supstancesu:

- jezgrotablete:natrijum-alginat (E401), natrijum-kalcijum-alginat, laktoza monohidrat, povidon, polisorbat 80 (E433), silicijum-dioksid koloidni bezvodni, talk (E553b) i magnezijum-stearat (E572). - filmoblogatablete:hipromeloza, gvožđe(III)-oksid, žuti (E172), titan-dioksid (E171), propilenglikol (E1520) i talk (E553b).

Kako izgleda lek Fromilid uno i sadržaj pakovanja

Ovalne, bikonveksne film tablete žuto-smeđe boje, sa utisnutim znakom U na jednoj strani.

Fromilid uno, film tablete sa modifikovanim oslobađanjem, 7 x (500 mg): Unutrašnjepakovanjejeblister (PVC/PVDC//Al) sa 7 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem.

Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi1 blister sa 7 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem(ukupno7 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem) i Uputstvoza lek.

Fromilid uno, film tablete sa modifikovanim oslobađanjem, 14x (500 mg): Unutrašnjepakovanjejeblister (PVC/PVDC//Al) sa 7 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem. Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalaze2 blistera sa po 7 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem(ukupno14 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem) iUputstvoza lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Fromilid uno, film tablete sa modifikovanim oslobađanjem, 7 x (500 mg): 515-01-02516-20-001 od 03.06.2021.

Fromilid uno, film tablete sa modifikovanim oslobađanjem, 14x (500 mg): 515-01-02518-20-001 od 03.06.2021.

7 od 7