Gardasil® 20mcg/0.5mL+40mcg/0.5mL+40mcg/0.5mL+20mcg/0.5mL suspenzija za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Gardasil je vakcina za primenu kod osoba uzrasta od 9 godina i starijih, za prevenciju:

• premalignih genitalnih lezija (cervikalnih, vulvarnih i vaginalnih), premalignih analnih lezija, kancera cerviksa i kancera anusa povezanih sa određenim onkogenim tipovima humanog papilomavirusa (HPV).
• genitalnih kondiloma (condyloma acuminata) povezanih sa određenim tipovima HPV-a. Za važne informacije o podacima koji podržavaju ove indikacije, videti odeljke 4.4 i 5.1.

Primena vakcine Gardasil treba da bude u skladu sa zvaničnim preporukama nacionalnih referentnih institucija.

Doziranje

Osobe uzrasta od 9 do, uključujući i 13 godina

Vakcina Gardasil se može primeniti prema rasporedu za 2 doze (0,5 mL u 0. i 6. mesecu) (videti odeljak 5.1).

Ukoliko se druga doza vakcine primeni nakon manje od 6 meseci od primene prve doze, mora se uvek primeniti i treća doza.

Alternativno, vakcina Gardasil se može primeniti prema rasporedu za 3 doze (0,5 mL u 0., 2. i 6. mesecu). Drugu dozu treba primeniti najmanje jedan mesec nakon prve doze, a treću dozu najmanje 3 meseca nakon druge doze. Sve tri doze treba primeniti u roku od 1 godine.

Osobe uzrasta od 14 godina i stariji

Vakcinu Gardasil treba primeniti prema rasporedu za 3 doze (0,5 mL u 0., 2. i 6. mesecu).

Drugu dozu treba primeniti najmanje jedan mesec nakon prve doze, a treću dozu najmanje 3 meseca nakon druge doze. Sve tri doze treba primeniti u roku od 1 godine.

Primena vakcine Gardasil treba da bude u skladu sa zvaničnim preporukama nacionalnih referentnih institucija.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost vakcine Gardasil kod dece mlađe od 9 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka (videti odeljak 5.1).

Preporučuje se da osobe koje prime prvu dozu vakcine Gardasil do kraja sprovedu ciklus vakcinacije vakcinom Gardasil (videti odeljak 4.4).

Potreba za dodatnom (engl. booster) dozom vakcine nije utvrđena. Način primene

Vakcinu treba primeniti intramuskularnom injekcijom. Najpogodniji deo tela je deltoidna regija nadlaktice ili gornja anterolateralna regija butine.

Vakcina Gardasil se ne sme primenjivati intravaskularno. Supkutana i intradermalna primena nisu ispitivane. Ovi načini primene se ne preporučuju (videti odeljak 6.6).

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Osobe kod kojih se posle primene vakcine Gardasil jave simptomi preosetljivosti ne smeju da prime sledeće doze vakcine Gardasil.

Primena vakcine Gardasil mora biti odložena kod osoba koje imaju teško akutno febrilno stanje. Međutim, prisustvo manje infekcije, kao što je blaga infekcija gornjeg dela respiratornog trakta i blago povišena telesna temperatura, ne predstavljaju kontraindikaciju za imunizaciju.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati naziv leka i broj serije primenjenog leka.

Odluku da se osoba vakciniše treba doneti uz prethodno razmatranje rizika od prethodne izloženosti HPV i moguće koristi od vakcinacije.

Kao i kod svih vakcina koje se primenjuju putem injekcije, neophodno je da uvek bude dostupna odgovarajuća medicinska terapija u slučaju nastanka retkih anafilaktičkih reakcija nakon primene vakcine.

Sinkopa (nesvestica), ponekad udružena sa padom, se može javiti nakon ili čak pre bilo koje vakcinacije, naročito kod adolescenata, kao psihogeni odgovor na ubod iglom. Može biti propraćena sa nekoliko neuroloških znakova kao što su prolazni poremećaj vida, parestezija i tonično-klonični pokreti udova tokom oporavka. Stoga je vakcinisanu osobu potrebno pažljivo nadgledati otprilike 15 minuta nakon primene vakcine. Važno je obezbediti odgovarajuće mere zaštite kako bi se izbegle povrede prilikom gubitka svesti.

Kao i kod primene drugih vakcina, vakcinacija vakcinom Gardasil možda neće zaštiti sve koji su primili vakcinu.

Gardasil će zaštititi samo od onih bolesti koje su uzrokovane HPV tipovima 6, 11, 16 i 18 i u ograničenoj meri protiv bolesti koje su uzrokovane određenim povezanim HPV tipovima (videti odeljak 5.1). Iz tog razloga, treba nastaviti sa adekvatnim merama predostrožnosti u cilju sprečavanja bolesti koje se prenose seksualnim putem.

Vakcina Gardasil je namenjena samo za profilaktičku primenu i ne deluje na aktivne HPV infekcije ili utvrđeno kliničko oboljenje. Nije utvrđeno da Gardasil ima terapijski efekat. Stoga ova vakcina nije indikovana za terapiju kancera cerviksa, displastičnih lezija visokog stepena na cerviksu, vulvi i vaginalnih displastičnih lezija ili genitalnih kondiloma. Takođe, vakcina nije namenjena za sprečavanje progresije drugih, već postojećih lezija povezanih sa HPV-om.

Gardasil ne sprečava pojavu lezija izazvanih tipom HPV-a kod osoba koje su u vreme vakcinacije već bile inficirane tim tipom HPV-a (videti odeljak 5.1).

Pri upotrebi vakcine Gardasil kod odraslih žena treba uzeti u obzir prevalencu različitih tipova HPV-a u odnosu na geografsku regiju.

Vakcina nije zamena za rutinski pregled cerviksa. Budući da nijedna vakcina nije 100% efektivna i da Gardasil neće pružiti zaštitu od svih tipova HPV-a ili infekcija HPV-om koje su prisutne u vreme vakcinacije, rutinski pregled cerviksa je i dalje od ključne važnosti i treba ga sprovoditi u skladu sa lokalnim preporukama.

Bezbednost i imunogenost vakcine je procenjivana kod osoba uzrasta od 7 do 12 godina kod kojih je potvrđena infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV) (videti odeljak 5.1).

Osobe sa poremećenim imunološkim odgovorom, bilo zbog primene jake imunosupresivne terapije, genetskog oštećenja ili nekog drugog razloga, možda neće odgovoriti na vakcinu.

Ovu vakcinu treba davati sa oprezom osobama sa trombocitopenijom ili bilo kojim poremećajem zgrušavanja krvi jer intramuskularna primena vakcine kod ovih osoba može dovesti do krvarenja.

Sprovedena su ispitivanja sa dugotrajnim praćenjem kako bi se utvrdila dužina trajanja zaštite. (Videti odeljak 5.1).

Nema podataka o bezbednosti, imunogenosti ili efikasnosti koji bi išli u prilog zameni vakcine Gardasil drugim HPV vakcinama koje ne pokrivaju iste tipove HPV-a. Zbog toga je važno da se tokom celog režima doziranja propisuje ista vakcina.

Natrijum

Ova vakcina sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Osobe koje su primale imunoglobulin ili derivate krvi u periodu od šest meseci pre prve doze vakcine su bile isključene iz svih kliničkih ispitivanja.

Primena sa drugim vakcinama

Istovremena primena vakcine Gardasil sa hepatitis B (rekombinantnom) vakcinom (ali na drugom mestu primene, za vakcine koje se primenjuju putem injekcije) nije dovela do promene imunološkog odgovora na HPV tipove. Seroprotektivni odnos (određeni broj osoba koje su postigle seroprotektivni nivo anti-HBs ≥ 10 mi.j./mL) nije bio poremećen (96,5% za istovremenu vakcinaciju i 97,5% samo za vakcinaciju hepatitits B vakcinom). Geometrijska srednja vrednost titra anti-HBs-antitela je bila niža pri istovremenoj primeni, ali klinička značajnost nije poznata.

Vakcina Gardasil se može istovremeno primeniti sa kombinovanom buster vakcinom koja sadrži toksoid difterije (d) i tetanusa (T), zajedno sa pertusisom [acelularni, komponentni] (ap) i/ili poliomijelitisom [inaktivisanim] (IPV) (dTap, dT-IPV, dTap-IPV vakcine), pri čemu odgovor antitela ni na jednu komponentu jedne ili druge vakcine neće biti značajno promenjen. Međutim, pojava niže geometrijske srednje vrednosti titra anti-HPV je primećena u grupi koja je primala obe vakcine. Klinički značaj ove pojave nije poznat. Ovo se bazira na rezultatima kliničkog ispitivanja u kojem je kombinovana vakcina dTap-IPV istovremeno primenjena sa prvom dozom vakcine Gardasil (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena vakcine Gardasil sa drugim vakcinama izuzev gore navedenih nije ispitivana. Primena sa hormonskim kontraceptivima

U kliničkim ispitivanjima je 57,5% žena uzrasta između 16 i 26 godina i 31,2% žena uzrasta između 24 i 45 godina koje su primile Gardasil je koristilo hormonske kontraceptive tokom perioda vakcinacije. Izgleda da primena hormonskih kontraceptiva nije uticala na imunološki odgovor na vakcinu Gardasil.

Trudnoća

Nisu sprovedena posebna ispitivanja delovanja vakcine kod tudnica. Tokom programa kliničkog razvoja, 3819 žena (vakcina = 1894 u odnosu na placebo = 1925) prijavilo je bar jednu trudnoću. Nije bilo značajnih razlika u vrsti anomalija ili odnosu trudnoća sa neželjenim ishodom između pojedinaca koji su primili Gardasil i koji su primili placebo. Ovi podaci o primeni kod trudica (više od 1000 izloženih ishoda) ne ukazuju na malformativnu ni feto/neonatalnu toksičnost.

Podaci o primeni vakcine Gardasil tokom trudnoće nisu doveli do promene u njenom bezbednosnom profilu. Međutim, ovi podaci nisu dovoljni da bi se preporučila primena vakcine Gardasil tokom trudnoće. Vakcinaciju treba odložiti do završetka trudnoće.

Dojenje

Tokom vakcinacije u okviru kliničkih ispitivanja bilo vakcinom Gardasil ili placebom, stepen pojave neželjenih reakcija kod dojilja i odojčadi bio je uporediv u grupi koje su primile vakcinu i onima koje su primile placebo. Dodatno, imunogenost vakcine bila je uporediva između dojilja i žena koje nisu dojile tokom primene vakcine.

Stoga, vakcina Gardasil se može primeniti tokom dojenja. Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne uticaje u smislu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Nisu primećeni uticaji na plodnost kod mužjaka pacova (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

• Sažetak bezbednosnog profila

U 7 kliničkih ispitivanja (6 placebo kontrolisanih), osobe su primile Gardasil ili placebo na dan uključenja u ispitivanja i približno 2 i 6 meseci nakon toga. Nekoliko osoba (0,2%) je prekinulo ispitivanje zbog neželjenih reakcija. Bezbednost je procenjivana ili u celokupnoj populaciji u studijama (6 studija) ili u prethodno definisanoj podgrupi (jedna studija) populacije u studiji pomoću kartona vakcinacija tokom 14 dana nakon svake injekcije vakcine Gardasil ili placeba. Kontrolisanim nadzorom pomoću kartona vakcinacije obuhvaćeno je 10088 osoba (6995 ženskog pola uzrasta od 9 do 45 godina i 3093 muškarca uzrasta od 9 do 26 godina u trenutku uključivanja) koji su primili vakcinu Gardasil i 7995 osoba (5692 ženskog i 2303 muškog pola) koji su primili placebo.

Najčešće primećene neželjene reakcije su bile reakcije na mestu primene injekcije (77,1% vakcinisanih osoba u periodu od 5 dana nakon bilo koje posete zbog vakcinacije) i glavobolja (16,6% vakcinisanih osoba). Ove neželjene reakcije su obično bile blagog ili umerenog intenziteta.

• Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Klinička ispitivanja

Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije povezane sa primenom vakcine, primećene kod osoba koje su primile vakcinu Gardasil sa učestalošću od najmanje 1,0% i takođe sa većom učestalošću nego što je primećena kod osoba koje su primile placebo.

Svrstane su u kategorije učestalosti prema sledećoj konvenciji:

veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), retke (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retke (<1/10000).

Iskustva nakon stavljanja leka u promet

Tabela 1 takođe uključuje dodatne neželjene događaje spontano prijavljivane nakon stavljanja vakcine Gardasil u promet širom sveta. Kako su ovi događaji dobrovoljno prijavljivani u populaciji čija veličina nije određena, nije moguće uvek pouzdano proceniti njihovu učestalost ili ustanoviti uzročno-posledičnu povezanost sa izloženosti vakcini. Posledično, učestalost ovih neželjenih događaja je kvalifikovana kao "nepoznata".

Tabela 1: Neželjeni događaji koji su se javili nakon primene vakcine Gardasil u kliničkim ispitivanjima i praćenjem nakon stavljanja u promet

* Neželjeni događaji nakon stavljanja u promet (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

1U toku kliničkih ispitivanja, vrtoglavica je primećena kao česta neželjena reakcija kod žena. Kod muškaraca, vrtoglavica nije češće primećena kod osoba koje su primile vakcinu u odnosu na osobe koje su primile placebo.

Dodatno, u kliničkim ispitivanjima uočene su neželjene reakcije sa učestalošću manjom od 1%, a za koje su ispitivači procenili da su povezane sa vakcinom ili placebom:

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

veoma retke: bronhospazam.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

retke: urtikarija.

Devet slučajeva urtikarije (0,06%) je prijavljeno u grupi koja je primala vakcinu Gardasil i 20 slučajeva (0,15%) u grupi koja je primala placebo koji sadrži adjuvans.

U kliničkim studijama, pojedinci iz populacije u kojoj je praćena bezbednost primene su prijavljivali bilo koje nove promene u svom zdravstvenom stanju tokom perioda praćenja. Među 15706 pojedinaca koji su primili Gardasil i 13617 pojedinaca koji su primili placebo, bilo je 39 prijavljenih slučajeva nespecifičnog artritisa/artropatije, od kojih 24 u grupi koja je primila Gardasil i 15 u grupi koja je primila placebo.

U kliničkoj studiji na 843 zdrava adolescenta (muškog i ženskog pola) uzrasta od 11 do 17 godina, pokazalo se da je, pri primeni prve doze vakcine Gardasil istovremeno sa kombinovanom buster vakcinom protiv difterije, tetanusa, pertusisa [acelularno, komponentno] i poliomijelitisa [inaktivisano], prijavljena češća pojava oticanja na mestu primene injekcije i glavobolja koje su pratile istovremenu primenu. Primećena razlika iznosila je < 10% i kod najvećeg broja ispitanika, prijavljeni neželjeni događaji su bili blagog do umerenog intenziteta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Postoje izveštaji o primeni većih doza vakcine Gardasil od preporučenih.

Uopšteno, profil neželjenih događaja prijavljen kod predoziranja odgovarao je profilu opisanom kod primene preporučenih pojedinačnih doza vakcine Gardasil.

Farmakoterapijska grupa: virusne vakcine, papilomavirus vakcine

ATC šifra: J07BM01

Mehanizam dejstva

Vakcina Gardasil je adjuvantna neinfektivna rekombinantna kvadrivalentna vakcina pripremljena od visokoprečišćenih čestica nalik virusu glavnog L1 proteina kapsida HPV-a tipova 6, 11, 16 i 18. Čestice nalik virusu ne sadrže virusnu DNK, tako da ne mogu da inficiraju ćelije, niti mogu da se reprodukuju ili izazovu bolest. HPV-om mogu da se inficiraju samo ljudi, ali studije na životinjama sa analognim papilomavirusima pokazuju da je efikasnost vakcina sa L1 česticama nalik virusu posredovana razvojem humoralnog imunskog odgovora.

Procenjuje se da su HPV 16 i HPV 18 odgovorni za nastanak približno 70% kancera cerviksa i 75-80% kancera anusa; 80% adenokarcinoma in situ (AIS); 45-70% cervikalnih intraepitelnih neoplazija visokog stepena (CIN 2/3); 25% cervikalnih intraepitelnih neoplazija niskog stepena (CIN 1); približno 70% vulvarnih intraepitelnih neoplazija visokog stepena (VIN 2/3) povezanih sa HPV-om, i vaginalnih intraepitelnih neoplazija visokog stepena (VaIN 2/3) povezanih sa HPV-om, kao i 80% analnih intraepitelnih neoplazija visokog stepena (AIN 2/3) povezanih sa HPV-om. HPV 6 i 11 su odgovorni za približno 90% genitalnih kondiloma i 10% cervikalnih intraepitelnih neoplazija niskog stepena (CIN 1). CIN 3 i AIS su prihvaćeni kao neposredni prekursori invazivnog kancera cerviksa.

Termin „premaligne genitalne lezije“ u odeljku 4.1 odgovara cervikalnim intraepitelnim neoplazijama visokog stepena (CIN 2/3), vulvarnim intraepitelnim neoplazijama visokog stepena (VIN 2/3) i vaginalnim intraepitelnim neoplazijama visokog stepena (VaIN 2/3).

Termin „premaligne analne lezije“ u odeljku 4.1 odgovara analnim intraepitelnim neoplazijama visokog stepena (AIN 2/3).

Indikacija je zasnovana na pokazanoj efikasnosti vakcine Gardasil kod žena starosti od 16 do 45 godina i kod muškaraca starosti od 16 do 26 godina i na pokazanoj imunogenosti vakcine Gardasil kod dece i adolescenata uzrasta od 9 do 15 godina.

Kliničke studije

Efikasnost kod žena starosti od 16 do 26 godina

Efikasnost vakcine Gardasil kod žena starosti od 16 do 26 godina procenjivana je u 4 placebo kontrolisane, dvostruko slepe, randomizovane kliničke studije faze II i III kojima je obuhvaćeno ukupno 20541 žena , koje su uključene i vakcinisane bez prethodne provere na postojanje HPV infekcije.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je uključivao lezije vulve i vagine (genitalni kondilomi, VIN, VaIN) i CIN bilo kog stepena i kancere cerviksa povezane sa HPV 6, 11, 16 ili 18 (protokol 013, FUTURE I), CIN 2/3 i AIS i kancere cerviksa povezane sa HPV 16 ili 18 (protokol 015, FUTURE II), perzistentnu infekciju i bolest povezane sa HPV 6, 11, 16 ili 18 (protokol 007) i perzistentnu infekciju povezanu sa HPV 16 (protokol 005). Primarne analize efikasnosti vezane za tipove HPV-a sadržane u vakcini (HPV 6, 11, 16 i 18) su sprovedene u populaciji prema protokolu za efikasnost (engl. per-protocol efficacy, PPE) (tj. sve 3 doze

vakcine su primenjene u roku od 1 godine od uključenja, nije bilo velikih odstupanja od protokola i ispitanici nisu bili izloženi relevantnim tipovima HPV-a pre 1. doze i do jednog meseca nakon 3. doze (7. mesec)).

Prikazani rezultati efikasnosti objedinjuju analize više protokola studija. Efikasnost protiv CIN 2/3 ili AIS povezanih sa HPV 16/18 je zasnovana na podacima iz protokola 005 (parametri praćenja vezani samo za tip 16), 007, 013 i 015. Efikasnost za sve ostale parametre praćenja je zasnovana na protokolima 007, 013 i 015. Medijana trajanja praćenja za ove studije je bila 4,0 godine u protokolu 005; 3,0 godine u protokolu 007; 3,0 godine u protokolu 013 i 3,0 godine u protokolu 015. Medijana trajanja praćenja za kombinovane protokole (005, 007, 013 i 015) je bila 3,6 godina. Rezultati pojedinačnih studija podržavaju rezultate iz kombinovane analize. Vakcina Gardasil je bila efikasna protiv bolesti izazvanih bilo kojim od četiri tipa HPV-a sadržana u vakcini. Na kraju studije, ispitanici uključeni u dve studije faze III (protokol 013 i protokol 015), praćeni su do 4 godine (medijana 3,7 godina).

Cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN) stepena 2/3 (displazija umerenog do visokog stepena) i adenokarcinom in situ (AIS) su korišćeni u kliničkim studijama kao surogat marker za kancer cerviksa.

U dugotrajnom produžetku studije prema Protokolu 015 praćeno je 2536 žena koje su u vreme vakcinacije vakcinom Gardasil u osnovnoj studiji bile starosti 16-23 godine. U PPE populaciji nisu zabeleženi slučajevi HPV bolesti (CIN visokog stepena povezan sa tipovima 6/11/16/18) u periodu od približno 14 godina (medijana perioda praćenja od 11,9 godina). U ovoj studiji je statistički pokazano da je dužina trajanja zaštite približno 12 godina.

Efikasnost kod žena koje nisu bile izložene relevantnim tipovima HPV-a sadržanim u vakcini

Efikasnost je merena počev od posete u 7. mesecu. Ukupno, 73% žena nije bilo izloženo (PCR negativno i seronegativno) ni u jednom od 4 tipa HPV-a u trenutnku uključenja u studiju.

Rezultati efikasnosti za relevantne parametre praćenja analizirane 2 godine nakon uključenja u studiju i na kraju studije (medijana trajanja praćenja = 3,6 godina) u populaciji prema protokolu prikazani su u tabeli 2.

U dopunskoj analizi, efikasnost vakcine Gardasil je procenjivana protiv CIN 3 i AIS povezanih sa HPV 16/18.

Tabela 2: Analiza efikasnosti vakcine Gardasil protiv cervikalnih lezija visokog stepena u PPE populaciji

* Broj ispitanika sa najmanje jednim kontrolnim pregledom nakon 7. meseca studije

** Na osnovu virusoloških dokaza, prvi CIN 3 slučaj kod pacijenta hronično inficiranog HPV 52 je verovatno uzročno povezan sa HPV 52. HPV 16 je nađen (u 32,5. mesecu) u samo jednom uzorku od 11 i nije detektovan u tkivu dobijenog ekscizijom tokom LEEP (engl. Loop Electro-Excision Procedure). U drugom CIN 3 slučaju uočenom kod pacijenta inficiranog sa HPV 51 prvog dana studije (u 2 od 9 uzoraka); HPV 16 je detektovan biopsijom u 51. mesecu (u 1 od 9 uzoraka) i HPV 56 je detektovan u 3 od 9 uzoraka u

52. mesecu u tkivu dobijenom ekscizijom tokom LEEP.

*** Pacijenti su praćeni do 4 godine (medijana 3,6 godina).

Napomena: Tačke procene i intervali pouzdanosti su prilagođeni osobi-vremenu praćenja.

Na kraju studije i u kombinovanim protokolima:

• efikasnost vakcine Gardasil protiv CIN 1 povezanog sa HPV 6, 11, 16 i 18 je iznosila 95,9% (95%

CI: 91,4, 98,4),

• efikasnost vakcine Gardasil protiv CIN (1, 2, 3) ili AIS povezanih sa HPV 6, 11, 16 i 18 je iznosila

96,0% (95% CI: 92,3, 98,2),

• efikasnost vakcine Gardasil protiv VIN2/3 i VaIN 2/3 povezanih sa HPV 6, 11, 16 i 18 je iznosila 100 % (95% CI: 67,2, 100), odnosno 100% (95% CI, 55,4, 100),
• efikasnost vakcine Gardasil protiv genitalnih kondiloma povezanih sa HPV 6, 11, 16 i 18 je iznosila 99,0% (95% CI: 96,2, 99,9).

U protokolu 012 efikasnost vakcine Gardasil protiv perzistentne infekcije u trajanju od 6 meseci po definiciji [uzorci pozitivni tokom 2 ili više uzastopnih pregleda u razmaku od 6 meseci (±1 mesec) ili duže] povezane sa HPV 16 je iznosila 98,7% (95% CI: 95,1, 99,8) i 100,0% (95% CI: 93,2, 100,0) za HPV 18, posle praćenja u trajanju do 4 godine (prosečno 3,6 godina). Kod perzistentne infekcije u trajanju od 12 meseci po definiciji, efikasnost protiv HPV 16 je iznosila 100,0% (95% CI: 93,9, 100,0) i 100,0% (95% CI: 79,9, 100,0) za HPV

18.

Efikasnost kod žena sa dokazanom HPV 6, 11, 16 ili 18 infekcijom ili bolešću 1. dana studije

Nije bilo dokaza o zaštiti od bolesti izazvane tipovima HPV-a sadržanim u vakcini na koje su žene bile PCR pozitivne 1. dana studije. Žene koje su pre vakcinacije već bile inficirane sa jednim ili više tipova HPV-a sadržanih u vakcini su bile zaštićene od nastanka kliničkih bolesti izazvanih preostalim tipovima HPV-a sadržanih u vakcini.

Efikasnost kod žena sa ili bez prethodne infekcije ili bolesti zbog HPV 6, 11, 16 ili 18

Modifikovana ITT (engl. intention to treat) populacija je uključivala žene koje su primile najmanje jednu dozu vakcine bez obzira na početni HPV status 1. dana studije, i kod kojih je brojanje slučajeva počelo jedan mesec nakon 1. doze. S obzirom na prevalencu HPV infekcije ili bolesti u trenutku uključivanja, ova populacija je približno odgovarala opštoj populaciji žena. Rezultati su sažeti u tabeli 3.

Tabela 3: Efikasnost vakcine Gardasil protiv cervikalnih lezija visokog stepena u modifikovanoj ITT- populaciji uključujući žene bez obzira na početni HPV status

* Broj ispitanika sa najmanje jednim kontrolnim pregledom nakon 30 dana posle 1. dana studije

** Procentualna efikasnost je izračunata na osnovu kombinovanih protokola. Efikasnost za CIN 2/3 ili AIS povezanih sa HPV-om 16/18 je zasnovana na podacima iz protokola 005 (parametri praćenja vezani samo za tip 16), 007, 013 i 015. Pacijenti su praćeni do 4 godine (medijana 3,6 godina).

Napomena: Tačke procene i intervali pouzdanosti su prilagođeni osobi-vremenu praćenja.

Efikasnost protiv VIN 2/3 povezane sa HPV 6, 11, 16 i 18 je iznosila 73,3% (95% CI: 40,3, 89,4), VaIN 2/3

povezane sa HPV 6, 11, 16 i 18 je iznosila 85,7% (95% CI: 37,6, 98,4) i genitalnih kondiloma povezanih sa

HPV 6, 11, 16 i 18 je iznosila 80,3% (95% CI: 73,9, 85,3) u kombinovanim protokolima na kraju studije.

Ukupno 12 % populacije iz kombinovanih studija je 1. dana studije imalo patološke nalaze Papa testa koji su ukazivali na CIN. Među ženama sa patološkim nalazima Papa testa 1. dan studije, a koje su 1. dana studije bile negativne na prisustvo tipova HPV-a sadržanih u vakcini, efikasnost vakcine je ostala velika. Nije uočena efikasnost vakcine među ženama sa patološkim nalazima Papa testa 1. dana studije koje su već bile inficirane relevantnim tipovima HPV-a sadržanim u vakcini.

Zaštita od ukupnog opterećenja HPV bolešću cerviksa kod žena starosti od 16 do 26 godina

Uticaj vakcine Gardasil na ukupni rizik pojave HPV bolesti cerviksa (tj. bolest izazvana bilo kojim tipom HPV-a) je počeo da se procenjuje 30 dana nakon prve doze kod 17599 osoba uključenih u dve studije efikasnosti faze III (Protokoli 013 i 015). Među ženama koje nisu bile izložene ni jednom od 14 uobičajenih tipova HPV-a i imale su negativan Papa test 1. dana, primena vakcine Gardasil je na kraju studije smanjila incidencu pojave CIN 2/3 ili AIS izazvanih HPV-om, bez obzira da li su u pitanju tipovi HPV-a sadržani u vakcini ili ne, za 42,7% (95% CI: 23,7, 57,3) i genitalnih kondiloma za 82,8% (95 % CI: 74,3, 88,8).

U modifikovanoj ITT populaciji, korist od vakcine u odnosu na ukupnu incidencu CIN 2/3 ili AIS (izazvanih bilo kojim tipom HPV-a) i u odnosu na genitalne kondilome je bila znatno manja, sa smanjenjem od 18,4% (95% CI: 7,0, 28,4), odnosno 62,5% (95% CI: 54,0, 69,5), jer vakcina Gardasil ne utiče na tok infekcije ili bolesti prisutnih u trenutku započinjanja vakcinacije.

Uticaj na konačane terapijske postupke na cerviksu

Uticaj vakcine Gardasil na stope konačnih terapijskih postupaka na cerviksu, nezavisno od uzročnih tipova HPV-a, procenjivan je kod 18150 osoba uključenih u protokol 007, protokole 013 i 015. U populaciji koja nikad nije bila izložena HPV-u (bez prethodne izloženosti ni jednom od 14 uobičajenih tipova HPV-a i sa negativnim Papa testom 1. dana studije), vakcina Gardasil je smanjila udeo žena koje su bile podvrgnute konačnom terapijskom postupku na cerviksu [postupak elektrohirurške ekscizije petljom (LEEP) ili klasična konizacija (engl. Cold-Knife Conization)] za 41,9% (95% CI: 27,7, 53,5) na kraju studije. U ITT populaciji, odgovarajuće smanjenje je iznosilo 23,9% (95% CI: 15,2, 31,7).

Efikasnost unakrsne zaštite

Efikasnost vakcine Gardasil protiv CIN (bilo kog stepena) i CIN 2/3 ili AIS uzrokovanih od strane 10 tipova HPV-a koji nisu sadržani u vakcini (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59). a koji su strukturno povezani sa HPV 16 ili HPV 18, procenjena je u kombinovanoj bazi podataka o efikasnosti studija faze III (N = 17599) posle medijane praćenja od 3,7 godina (na kraju studije). Mereni su parametri praćenja efikasnosti protiv bolesti izazvanih od strane prethodno definisanih kombinacija tipova HPV-a koji nisu sadržani u vakcini. Studije nisu imale snagu da procene efikasnosti protiv bolesti izazvanih pojedinačnim tipovima HPV-a.

Primarna analiza je rađena u u populacijama prema specifičnom tipu HPV-a, u kojima je zahtevano da žene budu negativne na tip za koji se analiziraju, ali su mogle biti pozitivne na druge tipove HPV-a (96% ukupne populacije). Primarna analiza u vremenskoj tački nakon 3 godine nije postigla statističku značajnost za sve prethodno definisane parametre praćenja. Finalni rezultati dobijeni na kraju studije za kombinovanu incidencu CIN 2/3 ili AIS u ovoj populaciji posle medijane praćenja od 3,7 godina su prikazani u Tabeli 4. Za složene parametre praćenja, statistički značajna efikasnost protiv bolesti, bila je pokazana protiv tipova HPV-a filogenetski povezanih sa HPV 16 (primarno HPV 31) dok nije pokazana statistički značajna

efikasnost za tipove HPV-a filogenetski povezane sa HPV 18 (uključujući i HPV 45). Za 10 pojedinačnih tipova HPV-a, statistička značajnost je postignuta samo za HPV 31.

Tabela 4: Rezultati za CIN 2/3 ili AIS kod osoba koje nisu bile izložene specifičnom tipu HPV-a† (rezultati na kraju studije)

Efikasnost kod žena starosti od 24 do 45 godina

Efikasnost vakcine Gardasil kod žena starosti od 24 do 45 godina je procenjena u 1 placebo kontrolisanoj, dvostruko slepoj, randomizovanoj, kliničkoj studiji Faze III (Protokol 019, FUTURE III) kojoj je obuhvaćeno ukupno 3817 žena, koje su uključene i vakcinisane bez prethodne provere na postojanje HPV infekcije.

Primarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali kombinovanu incidencu perzistentne infekcije (u trajanju 6 meseci po definiciji), genitalnih kondiloma, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN-a bilo kog stepena, AIS-a i kancera cerviksa povezanih sa HPV 6, 11, 16 ili 18 i kombinovanu incidencu tih promena povezanih sa HPV 16 ili HPV 18. Medijana trajanja praćenja za ovu studiju je bila 4,0 godine.

U dugotrajnom produžetku studije prema Protokolu 019, praćeno je 685 žena koje su u vreme vakcinacije vakcinom Gardasil u osnovnoj studiji bile starosti 24-45 godina. U PPE populaciji, nisu zabeleženi slučajevi HPV bolesti (CIN bilo kog stepena i genitalni kondilomi povezani sa HPV 6/11/16/18) tokom 10,1 godina (medijana praćenja od 8,7 godina).

Efikasnost kod žena koje nisu bile izložene relevantnim tipovima HPV-a sadržanim u vakcini

Primarne analize efikasnosti su sprovedene u populaciji prema protokolu za efikasnost (PPE) (tj. sve 3 doze vakcine su primenjene u roku od 1 godine od uključenja, nije bilo velikih odstupanja od protokola i ispitanici nisu bili izloženi relevantnim tipovima HPV-a pre 1. doze i do jednog meseca nakon doze 3. doze (7.

mesec)). Efikasnost je merena počev od posete u 7. mesecu. Ukupno, 67% osoba nije bilo izloženo (PCR negativno i seronegativno) ni jednom od 4 tipa HPV-a u trenutku uključenja u studiju.

Efikasnost vakcine Gardasil prema kombinovanoj incidenci perzistentne infekcije, genitalnih kondiloma, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN-a bilo kog stepena, AIS-a i kancera cerviksa povezanih sa HPV 6, 11, 16 ili 18 je iznosila 88,7% (95% CI: 78,1, 94,8).

Efikasnost vakcine Gardasil prema kombinovanoj incidenci perzistentne infekcije, genitalnih kondiloma, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN-a bilo kog stepena, AIS-a i kancera cerviksa povezanih sa HPV 16 ili 18 je iznosila 84,7% (95% CI: 67,5, 93,7).

Efikasnost kod žena sa ili bez prethodne infekcije ili bolesti zbog HPV 6, 11, 16 ili 18

Populacija za analizu svih podataka [engl. Full Analysis Set (FAS) population] (takođe poznata i kao ITT populacija) je uključivala žene koje su primile najmanje jednu dozu bez obzira na početni HPV status 1. dana studije i kod kojih je brojenje slučajeva počelo od 1. dana studije. S obzirom na prevalencu HPV infekcije ili bolesti u trenutku uključivanja, ova populacija je približno odgovarala opštoj populaciji žena.

Efikasnost vakcine Gardasil prema kombinovanoj incidenci perzistentne infekcije, genitalnih kondiloma, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN-a bilo kog stepena, AIS-a i kancera cerviksa povezanih sa HPV 6, 11, 16 ili 18 je iznosila 47,2% (95% CI: 33,5, 58,2).

Efikasnost vakcine Gardasil prema kombinovanoj incidenci perzistentne infekcije, genitalnih kondiloma, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN-a bilo kog stepena, AIS-a i kancera cerviksa povezanih sa HPV 16 ili 18 je iznosila 41,6% (95% CI: 24,3, 55,2).

Efikasnost kod žena (starosti od 16 do 45 godina) kod kojih postoji dokaz o prethodnoj infekciji nekim od HPV-a sadržanih u vakcini (seropozitivne) koja više nije bila detektabilna na početku vakcinacije (PCR negativne)

U post hoc analizama osoba (koje su primile najmanje jednu dozu vakcine) kod kojih postoji dokaz o prethodnoj infekciji nekim od tipova HPV-a sadržanih u vakcini (seropozitivne) koja više nije bila detektabilna na početku vakcinacije (PCR negativne), efikasnost vakcine Gardasil u prevenciji stanja izazvanih ponovnom pojavom istog tipa HPV-a iznosila je 100% (95% CI: 62,8, 100,0; 0 u odnosu na 12 slučajeva [n = 2572 iz objedinjenih studija kod mladih žena]) prema CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 i genitalnim kondilomima povezanih sa HPV 6, 11, 16 i 18, kod žena starosti od 16 do 26 godina. Efikasnost

je iznosila 68,2% (95% CI: 17,9, 89,5; 6 u odnosu na 20 slučajeva [n = 832 iz studija kod mladih i odraslih žena zajedno]) prema perzistentnim infekcijama povezanim sa HPV 16 i 18 kod žena uzrasta od 16 do 45 godina.

Efikasnost kod muškaraca starosti od 16 do 26 godina

Efikasnost je procenjivana protiv spoljašnjih genitalnih kondiloma, penilne/perinealne/perianalne intraepitalne neoplazije (PIN) stepena 1/2/3 i perzistentne infekcije povezanih sa HPV 6, 11, 16, 18.

Efikasnost vakcine Gardasil kod muškaraca starosti od 16 do 26 godina je procenjivana u 1 placebo kontrolisanoj, dvostruko slepoj, randomizovanoj kliničkoj studiji faze III (Protokol 020) kojom je obuhvaćeno ukupno 4055 muškaraca, koji su uključeni i vakcinisani bez prethodne provere na postojanje HPV infekcije. Medijana trajanja praćenja je bila 2,9 godina.

U podgrupi od 598 muškaraca (Gardasil = 299; placebo = 299) u Protokolu 020 koji su se izjasnili da imaju seksualne odnose sa muškarcima (MSM), procenjivana je efikasnost protiv analne intraepitalne neoplazije (AIN stepena 1/2/3) i kancera anusa, i intraanalne perzistentne infekcije.

MSM su u većem riziku od analne HPV infekcije u poređenju sa opštom populacijom; apsolutna korist od vakcinacije u smislu prevencije nastanka kancera anusa u opštoj populaciji se očekuje da je veoma niska.

HIV infekcija je bila kriterijum za isključenje iz studije (videti odeljak 4.4).

Efikasnost kod muškaraca koji nisu bili izloženi relevantnim tipovima HPV-a sadržanim u vakcini

Primarne analize efikasnosti u pogledu tipova HPV-a sadržanih u vakcini (HPV 6, 11, 16 ili 18), su sprovedene u populaciji prema protokolu za efikasnost (PPE) (tj. sve 3 doze vakcine su primljene u roku od 1 godine od uključenja, nije bilo velikih odstupanje od protokola i ispitanici nisu bili izloženi relevantnim tipovima HPV-a pre 1. doze, i do jednog meseca nakon 3. doze (7. mesec)). Efikasnost je merena počev od posete u 7. mesecu. Ukupno, 83% muškaraca (87% heteroseksualnih ispitanika i 61% MSM ispitanika) nije bilo izloženo ni jednom od 4 tipa HPV-a u trenutnku uključenja u studiju.

Analna intraepitelna neoplazija (AIN) stepena 2/3 (displazija umerenog do visokog stepena) je korišćena u kliničkim ispitivanjima kao surogat marker za kancer anusa.

Rezultati efikasnosti za relevantne parametre praćenja analizirane na kraju studije (medijana trajanja praćenja 2,4 godine) u populaciji prema protokolu prikazani su u tabeli 5. Efikasnost protiv PIN-a stepena 1/2/3 nije demonstrirana.

Tabela 5: Efikasnost vakcine Gardasil protiv spoljašnjih genitalnih lezija u PPE* populaciji muškaraca uzrasta od 16 do 26 godina

* Osobe u PPE populaciji su primile sve 3 doze vakcine u roku od 1 godine od uključivanja u studiju, nisu pokazale veliko odstupanje od protokola i nisu bile izložene relevantnim tipovima HPV-a pre 1. doze, i do jednog meseca nakon 3. doze (7. mesec).

U analizi analnih lezija na kraju studije u MSM populaciji (medijana trajanja praćenja od 2,15 godina), efekat prevencije protiv AIN 2/3 povezanih sa HPV 6, 11, 16, 18 je iznosio 74,9 % (95 % CI: 8,8, 95,4; 3/194 u odnosu na 13/208) i protiv AIN 2/3 povezanih sa HPV 16 ili 18 je iznosio 86,6 % (95 % CI: 0,0, 99,7; 1/194 u odnosu na 8/208).

Trenutno nije poznato koliko traje zaštita od kancera anusa. U dugotrajnom produžetku studije prema Protokolu 020, praćeno je 917 muškaraca koji su u vreme vakcinacije vakcinom Gardasil u osnovnoj studiji bili starosti 16-26 godina. U PPE populaciji, nisu zabeleženi slučajevi genitalnh kondiloma povezanih sa HPV 6/11, spoljašnjih genitalnih lezija povezanih sa HPV 6/11/16/18 ili AIN-a visokog stepena povezanih sa HPV 6/11/16/18 kod MSM tokom 11,5 godina (medijana praćenja od 9,5 godina).

Efikasnost kod muškaraca sa ili bez prethodne infekcije ili bolesti zbog HPV 6, 11, 16 ili 18

Populacije za analizu svih podataka (FAS populacija) je uključivala muškarce koji su primili najmanje jednu dozu vakcine bez obzira na početni HPV status u 1. dana studije, i kod kojih je brojanje slučajeva počelo od

1. dana studije. S obzirom na prevalencu HPV infekcije ili bolesti u trenutku uključivanja ova populacija je približno odgovarala opštoj populaciji muškarca.

Efikasnost vakcine Gardasil protiv spoljašnjih genitalnih kondiloma povezanih sa HPV 6, 11, 16, 18 je iznosila 68,1 % (95 % CI: 48,8, 79,3).

Efikasnost vakcine Gardasil protiv AIN 2/3 povezanih sa HPV 6, 11, 16, 18 i AIN 2/3 povezanih sa HPV 16 ili 18, u podstudiji sa MSM, iznosila je 54,2 % (95 % CI: 18,0, 75,3; 18/275 u odnosu na 39/276), odnosno 57,5 % (95 % CI: -1,8, 83,9; 8/275 u odnosu na 19/276 slučajeva).

Zaštita od ukupnog opterećenja HPV bolešću kod muškaraca starosti od 16 do 26 godina

Uticaj vakcine Gardasil na ukupni rizik pojave spoljašnjih genitalnih lezija je procenjivan nakon prve doze kod 2545 osoba uključenih u studiju efikasnosti Faze III (Protokol 020). Među muškarcima koji nisu bili izloženi ni jednom od 14 uobičajenih tipova HPV-a, primena vakcine Gardasil je smanjila incidencu pojave spoljašnjih genitalnih lezija izazvanih HPV-om bez obzira na to da li su u pitanju tipovi HPV-a sadržani u vakcini ili ne, za 81,5 % (95 % CI: 58,0, 93,0). U populaciji za analizu svih podataka (FAS populaciji), korist vakcine u odnosu na ukupnu incidencu spoljašnjih genitalnih kondiloma je bila manja, sa smanjenjem od 59,3% (95 % CI: 40,0, 72,9), jer vakcina Gardasil ne utiče na tok infekcije ili bolesti koji su prisutnih u trenutku započinjanja vakcinacije.

Uticaj na biopsiju i konačne terapijske postupke

Uticaj vakcine Gardasil na stope biopsija i terapija spoljašnjih genitalnih kondiloma, nezavisno od uzročnih tipova HPV-a, procenjivan je kod 2545 osoba uključenih u Protokol 020. U populaciji koja nije bila izložena HPV-u (bez prethodne izloženosti ni jednom od 14 uobičajenih tipova HPV-a); vakcina Gardasil je smanjila udeo muškaraca koji su bili podvrgnuti biopsiji za 54,2% (95% CI: 28,3, 71,4) i onih koji su bili lečeni za 47,7% (95% CI: 18,4, 67,1) na kraju studije. U FAS populaciji, odgovarajuće smanjenje je iznosilo 45,7%

(95% CI: 29,0, 58,7) i 38,1% (95% CI: 19,4, 52,6).

Imunogenost

Testovi za merenje imunskog odgovora

Nije utvrđen minimalni nivo antitela koji je povezan sa zaštitom kod vakcina protiv HPV-a.

Imunogenost vakcine Gardasil je procenjena kod 20132 (Gardasil n = 10723; placebo n = 9409) devojčica i žena starosti od 9 do 26 godina, 5417 (Gardasil n = 3109; placebo n = 2308) dečaka i muškaraca starosti od 9 do 26 godina i 3819 žena starosti od 24 do 45 godina (Gardasil n = 1911; placebo n = 1908).

Za procenu imunogenosti protiv svakog od tipova HPV-a sadržanih u vakcini koristili su se tipsko-specifični imunski testovi, kompetitivni Luminex imunski test (engl. competitive Luminex-based immunoassay, cLIA), sa tipsko-specifičnim standardima. Ovaj test je merio antitela na pojedinačne neutrališuće epitope za svaki od tipova HPV-a pojedinačno.

Imunološki odgovori na vakcinu Gardasil u prvom mesecu posle 3. doze

U kliničkim studijama kod žena starosti od 16 do 26 godina, 99,8%, 99,8%, 99,8% i 99,5% osoba koje su primile vakcinu Gardasil postale su anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, odnosno anti-HPV 18 seropozitivne, u roku od jednog meseca posle 3. doze. U kliničkoj studiji kod žena starosti od 24 do 45 godina, 98,4%, 98,1%, 98,8%, i 97,4% žena koje su primile vakcinu Gardasil su postale seropozitivne na HPV 6, HPV 11, HPV 16, odnosno HPV 18, u roku od jednog meseca posle 3. doze. U kliničkoj studiji kod muškarca starosti od 16 do 26 godina, 98,9%, 99,2%, 98,8% i 97,4% osoba koje su primile vakcinu Gardasil postale su anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, odnosno anti-HPV 18 seropozitivne, u roku od jednog meseca nakon 3. doze. Vakcina Gardasil je indukovala povećanje geometrijskog srednjeg titra (engl. Geometric Mean Titres, GMT) anti-HPV antitela jedan mesec posle 3. doze u svim ispitivanim starosnim grupama.

Kao što se očekivalo kod žena uzrasta od 24 do 45 godina (Protokol 019), uočeni titri antitela su bili niži nego oni primećeni kod žena starosti od 16 do 26 godina.

Nivoi anti-HPV antitela kod osoba koje su primile placebo kod kojih više nije postojala HPV infekcija (seropozitivni i PCR negativni) bili su značajno niži nego oni indukovani vakcinom. Osim toga, nivoi anti- HPV antitela (GMT-ovi) kod vakcinisanih osoba su ostali na ili iznad granične vrednosti za seropozitivnost tokom dugotrajnog praćenja u studijama faze III (videti u nastavku Dužina trajanja imunskog odgovora na vakcinu Gardasil).

Premošćavanje (engl. bridging) efikasnosti vakcine Gardasil od žena do devojčica

Klinička studija (Protokol 016) je poredila imunogenost vakcine Gardasil kod devojčica uzrasta od 10 do 15 godina i žena starosti od 16 do 23 godine. Među osobama koje su primile vakcinu, 99,1 do 100% je postalo seropozitivno na sve serotipove vakcine u roku od jednog meseca posle 3. doze.

Tabela 6 upoređuje GMT-ove antitela na HPV 6, 11, 16 i 18 kod devojčica uzrasta od 9 do 15 godina i žena starosti od 16 do 26 godina, prvi mesec posle 3. doze.

Tabela 6: Povezivanje dokaza imunogenosti između devojčica uzrasta od 9 do 15 godina i žena starosti od 16 do 26 godina (populacija prema protokolu) na osnovu titra merenog sa cLIA

GMT - Geometrijski srednji titar u mMj./mL (mMj.=mili-Merck jedinice)

Anti-HPV odgovori u 7. mesecu među devojčicama uzrasta od 9 do 15 godina su bili neinferiorni u odnosu na anti-HPV odgovore kod žena starosti od 16 do 26 godina, kod kojih je efikasnost potvrđena u kliničkim studijama faze III. Imunogenost je bila povezana sa životnom dobi i nivoi anti-HPV antitela u 7. mesecu su bili značajno viši kod osoba mlađih od 12 godina u odnosu na one starosti preko 12 godina.

Na osnovu ovog premošćivanja imunogenosti, izvedena je efikasnost vakcine Gardasil kod devojčica uzrasta od 9 do 15 godina.

U dugotrajnom produžetku studije prema Protokol 018, praćeno je 369 devojčica koje su u vreme vakcinacije vakcinom Gardasil u osnovnoj studiji bile uzrasta od 9 do 15 godina. U PPE populaciji, nisu zabeleženi slučajevi HPV bolesti (CIN bilo kog stepena i genitalni kondilomi povezani sa HPV 6/11/16/18) tokom 10,7 godina (medijana praćenja od 10,0 godina).

Premošćavanje (engl. bridging) dokaza o efikasnosti vakcine Gardasil od muškaraca do dečaka

Tri kliničke studije (Protokoli 016, 018 i 020) su korišćene da porede imunogenost vakcine Gardasil kod dečaka uzrasta od 9 do 15 godina i muškaraca starosti od 16 do 26 godina. U grupi koja je primila vakcinu, 97,4 do 99,9% je postalo seropozitivno na sve serotipove vakcine u roku od mesec dana posle 3. doze.

Tabela 7 upoređuje GMT-ove antitela na HPV 6, 11, 16 i 18 kod dečaka uzrasta od 9 do 15 godina sa onima kod muškaraca starosti od 16 do 26 godina, prvi mesec posle 3. doze.

Tabela 7: Premošćavanje imunogenosti između dečaka uzrasta od 9 do 15 godina i muškaraca starosti od 16 do 26 godina (populacija prema protokolu) na osnovu titra merenog cLIA

GMT – Geometrijski srednji titar u mMj./mL (mMj. = mili-Merck jedinice)

Anti-HPV odgovori u 7. mesecu među dečacima uzrasta od 9 do15 godina su bili neinferiorni u odnosu na anti-HPV odgovore kod muškarca starosti od 16 do 26 godina, kod kojih je efikasnost potvrđena u kliničkim studijama faze III. Imunogenost je bila povezana sa životnom dobi i nivoi anti-HPV antitela u 7. mesecu su bili značajno viši kod mlađih osoba.

Na osnovu ovog premošćavanja imunogenosti, izvedena je efikasnost vakcine Gardasil kod dečaka uzrasta od 9 do 15 godina.

U dugotrajnom produžetku studije prema Protokolu 018, praćeno je 326 dečaka koji su u vreme vakcinacije vakcinom Gardasil u osnovnoj studiji bili uzrasta od 9 do 15 godina. U PPE populaciji, nisu zabeleženi slučajevi HPV bolesti (spoljašnje genitalne lezije povezane sa HPV tipovima 6/11/16/18) tokom 10,6 godina (medijana praćenja od 9,9 godina).

Dužina trajanja imunskog odgovora na vakcinu Gardasil

Podgrupa osoba uključenih u studije faze III praćena je tokom dugotrajnog perioda zbog bezbednosti, imunogenosti i efektivnosti. Pored cLIA testa, za procenu dužine trajanja imunskog odgovora koristio se i Luminex imunski test za određivanje ukupnih IgG (IgG LIA).

U svim populacijama (žene starosti 9-45 godina, muškarci starosti 9-26 godina) maksimalne vrednosti GMT- ova anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 i anti-HPV 18 antitela merene cLIA su bile uočene u 7. mesecu. Nakon toga, GMT vrednosti su opadale od 24. do 48. meseca nakon čega je generalno došlo do stabilizacije vrednosti. Nakon serije od 3 doze zabeleženo je trajanje imunosti do 14 godina nakon vakcinacije.

Devojčice i dečaci koji su vakcinisani vakcinom Gardasil u uzrastu od 9 do 15 godina u osnovnoj studiji prema Protokolu 018, su praćeni u produžetku studije. Zavisno od tipa HPV-a, 60-96% i 78-98% ispitanika je 10 godina nakon vakcinacije bilo seropozitivno prema cLIA, odnosno IgG LIA testiranju (videti Tabelu 8).

Tabela 8: Podaci o dugotrajnoj imunogenosti (populacija prema protokolu) na osnovu procenta seropozitivnih ispitanika prema merenjima cLIA i IgG LIA (Protokol 018) nakon 10 godina, kod devojčica i dečaka uzrasta od 9 do 15 godina

Žene koje su vakcinisane vakcinom Gardasil u dobi od 16 do 23 godine u osnovnoj studiji prema Protokolu 015, su praćene u produžetku studije. Četrnaest godina nakon vakcinacije, 91%, 91%, 98% i 52% je bilo anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, odnosno anti-HPV 18 seropozitivno prema cLIA, a 98%, 98%,

100% i 94% je bilo anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, odnosno anti-HPV 18 seropozitivno prema IgG LIA.

Žene koje su vakcinisane vakcinom Gardasil u dobi od 24 do 45 godina u osnovnoj studiji prema Protokolu 019, su praćene u produžetku studije. Deset godina nakon vakcinacije, 79%, 85% , 94%, i 36% je bilo anti- HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, odnosno anti-HPV 18 seropozitivno prema cLIA, a 86%, 79%, 100% i

83% je bilo anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, odnosno anti-HPV 18 seropozitivno prema IgG LIA.

Muškarci koji su vakcinisani vakcinom Gardasil u dobi od 16 do 26 godina u osnovnoj studiji prema Protokolu 020 su praćeni u produžetku studije. Deset godina nakon vakcinacije, 79%, 80%, 95% i 40% je bilo anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, odnosno anti-HPV 18 seropozitivno prema cLIA, a 92%, 92%,

100% i 92% je anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, odnosno anti-HPV 18 seropozitivno prema IgG LIA.

U ovim studijama, osobe koje su bile seronegativne za anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, odnosno anti- HPV 18 u cLIA su i dalje bile zaštićene od pojave kliničke bolesti nakon perioda praćenja od 14 godina kod žena starosti od 16 do 23 godine, 10 godina kod žena starosti od 24 do 45 godina i 10 godina kod muškaraca starosti od 16 do 26 godina.

Dokaz anamnestičkog (memorijskog imunskog) odgovora

Dokaz anamnestičkog odgovora je uočen kod vakcinisanih žena koje su bile seropozitivne na relevantni tip (relevantne tipove) HPV-a. Osim toga, podgrupa vakcinisanih žena koja je primila provokacionu (engl. challenge) dozu vakcine Gardasil 5 godina nakon početka vakcinacije, pokazala je brz i snažan anamnestički odgovor koji je premašio GMT-ove anti-HPV antitela uočene jedan mesec posle 3. doze.

Osobe inficirane HIV-om

Akademska studija koje je dokumentovala bezbednost i imunogenost vakcine Gardasil sprovedena je kod 126 ispitanika inficiranih HIV-ov uzrasta od 7 do 12 godina (od kojih je 96 primilo vakcinu Gardasil). Serokonverzija za sva četiri antigena javila se kod više od 96% ispitanika. GMT-ovi su bili nešto niži od onih prijavljenih kod ispitanika istog uzrasta koji nisu bili inficirani HIV-om. Klinički značaj nižeg odgovora nije poznat. Bezbednosni profil je bio sličan onom zabeleženom u drugim studijama kod ispitanika koji nisu bili inficirani HIV-om. Vakcinacija nije uticala na CD 4% ili vrednosti RNK HIV-a u plazmi.

Imunski odgovori na vakcinu Gardasil primenjenu prema rasporedu za 2 doze kod osoba uzrasta od 9 do 13 godina

Klinička studija je pokazala da su odgovori antitela na sva 4 tipa HPV-a, jedan mesec nakon poslednje doze među devojčicama koje su primile 2 doze vakcine protiv HPV-a u razmaku od 6 meseci, bilo neinferiorni u odnosu na one među mladim ženama koje su primile 3 doze vakcine uroku od 6 meseci.

U 7. mesecu, u populaciji prema protokolu, imunski odgovor kod devojčica uzrasta od 9 do 13 godina (n=241) koje su primile dve doze vakcine Gardasil (u 0. i 6. mesecu) je bio neinferioran i brojčano viši od imunskog odgovora kod žena starosti od 16 do 26 godina (n=246) koje su primile 3 doze vakcine Gardasil (u 0., 2. i 6. mesecu).

Nakon 36 meseci praćenja, GMT kod devojčica (2 doze, n=86) ostao je neinferioran u odnosu na GMT kod žena (3 doze, n=86) za sva četiri tipa HPV-a.

U istoj studiji, kod devojčica uzrasta od 9 do 13 godina, nakon primanja vakcine prema rasporedu za 2 doze, imunski odgovor bio je brojčano niži nego nakon primanja vakcine prema rasporedu za 3 doze (n=248 u 7. mesecu; n=82 u 36. mesecu). Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Sprovedene su post-hoc analize nakon 120 meseci praćenja kod devojčica (2 doze, n = 35; 3 doze, n = 38) i žena (3 doze, n = 30). Odnosi GMT-a (devojčice koje su primile 2 doze / žene koje su primile 3 doze) bili su u rasponu od 0,99 do 2,02 za sva 4 tipa HPV-a. Odnosi GMT-a (devojčice koje su primile 2 doze / devojčice koje su primile 3 doze) bili su u rasponu od 0,72 do 1,21 za sva 4 tipa HPV-a. Donja granica 95 % CI za sve odnose GMT-a ostala je > 0,5 do 120. meseca (osim HPV 18 kod devojčica koje su primile 2 doze / devojčica koje su primile 3 doze).

Stope seropozitivnosti kod devojčica i žena iznosili su > 95 % za HPV 6, 11 i 16, dok su stope seropozitivnosti za HPV 18 iznosile > 80 % kod devojčica koje su primile 2 doze, > 90 % kod devojčica koje su primile 3 doze, i > 60 % kod žena koje su primile 3 doze, prema cLIA.

Trajanje zaštite nakon primene vakcine Gardasil prema rasporedu za 2 doze nije utvrđeno.

Nije primenjivo.

Studije toksičnosti pojedinačne doza i ponovljenih doza i lokalne podnošljivosti ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Vakcina Gardasil je indukovala stvaranje specifičnih antitela protiv tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a kod skotnih pacova, posle jedne kao i posle više intramuskularnih injekcija. Antitela na sva 4 tipa HPV-a prenošena su na mladunce tokom gestacije, a moguće čak i tokom dojenja. Nije bilo dejstava na znake razvoja, ponašanje, reproduktivnu sposobnost ili plodnost mladunaca, a koja su povezana sa terapijom.

Vakcina Gardasil primenjena kod mužjaka pacova u punoj dozi za ljude (120 mikrograma ukupnih proteina) nije imala uticaja na reproduktivne sposobnosti pacova, uključujući plodnost, broj spermatozoida i pokretljivost spermatozoida, a takođe nije bilo ni sa vakcinom povezanih makroskopskih ili histomorfoloških promena na testisima, niti efekata na masu testisa.

Natrijum-hlorid; Histidin; Polisorbat 80; Boraks;

Voda za injekcije.

Za adjuvans, videti odeljak 2.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

3 godine.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC).

Ne zamrzavati. Čuvati napunjeni injekcioni špric u spoljašnjoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti. Gardasil treba primeniti što je pre moguće nakon što se izvadi iz frižidera.

Podaci o stabilnosti pokazuju da su komponente vakcine stabilne 96 sati kada se vakcina čuva na temperaturi od 8°C do 40°C. Kada prođe ovaj period, vakcinu Gardasil treba iskoristiti ili odbaciti. Ovi podaci su namenjeni isključivo kao vodič za zdravstvene radnike u slučajevima privremenog temperaturnog odstupanja prilikom čuvanja leka.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric (staklo), sa 0,5 mL suspenzije za injekciju, sa klipom (silikonom obloženi FluoroTec bromobutil elastomer ili neobloženi hlorobutil elastomer) i kapicom na vrhu (bromobutil) sa dve igle.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjeni injekcioni špric i Uputstvo za lek.

• Pre resuspendovanja, Gardasil može izgledati kao bistra tečnost sa belim talogom.
• Pre primene dobro promućkajte napunjeni injekcioni špric kako bi se dobila suspenzija. Nakon što se dobro promućka, tečnost je bela i zamućena.
• Pre primene, vizualno pregledajte suspenziju da ne sadrži vidljive čestice i da nije promenila boju. Odbacite vakcinu ako ste opazili čestice i/ili promenu boje.
• U pakovanju su priložene dve igle različitih dužina, odaberite odgovarajuću iglu u zavisnosti od veličine i telesne mase pacijenta kako biste osigurali intramuskularnu (i.m.) primenu.
• Iglu spojite zavrtanjem u smeru kazaljke na satu sve dok ne bude čvrsto spojena sa špricem. Primenite celu dozu prema standardnom protokolu.
• Odmah ubrizgajte intramuskularnim (i.m.) putem, po mogućnosti u deltoidno područje nadlaktice ili gornje anterolateralno područje butine.
• Vakcinu treba primeniti u dostavljenom obliku. Potrebno je primeniti celu preporučenu dozu vakcine.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Gardasil je vakcina. Vakcinacija vakcinom Gardasil je namenjena zaštiti od bolesti uzrokovanih humanim papilomavirusom (HPV) tipovi 6, 11, 16 i 18.

Ove bolesti uključuju oštećenja koja prethode raku (premaligne lezije) ženskih polnih organa (grlić materice, stidne usne i vagina); premaligne lezije anusa i genitalne kondilome (bradavice) kod muškaraca i žena; rak grlića materice i anusa. HPV tipovi 16 i 18 su odgovorni za približno 70% slučajeva raka grlića materice, 75- 80% slučajeva raka anusa; 70% premalignih lezija stidnih usana i vagine povezanih sa HPV-om; 80% premalignih lezija anusa povezanih sa HPV-om. HPV tipovi 6 i 11 su odgovorni za približno 90% slučajeva genitalnih kondiloma.

Gardasil je namenjen da spreči nastanak ovih bolesti. Ova vakcina se ne koristi za lečenje bolesti koje izaziva HPV. Vakcina Gardasil nema nikakvo dejstvo kod osoba koje već imaju trajnu infekciju ili bolest izazvanu nekim od tipova HPV-a koji se nalazi u vakcini. Međutim, pojedince koji su već zaraženi jednim ili više tipova HPV-a sadržanim u vakcini, Gardasil i dalje može zaštititi od bolesti prouzrokovanih preostalim tipovima HPV-a sadržanih u vakcini.

Gardasil ne može da prouzrokuje bolesti od kojih Vas štiti.

Gardasil podstiče stvaranje antitela specifičnih za tip virusa i, kako je pokazano u kliničkim ispitivanjima, sprečava nastanak bolesti povezanih sa HPV tipovima 6, 11, 16 i 18 kod žena uzrasta od 16 do 45 godina i muškaraca uzrasta od 16 do 26 godina. Vakcina takođe podstiče stvaranje antitela specifičnih za tip virusa kod dece i adolescenata uzrasta od 9 do 15 godina.

Gardasil treba da se primenjuje u skladu sa zvaničnim preporukama nacionalnih referentnih institucija.

Lek Gardasil ne smete primati:

• ukoliko ste Vi ili Vaše dete alergični (preosetljivi) na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci vakcine Gardasil (navedene pod „Pomoćne supstance su:“ u odeljku 6).
• ukoliko se kod Vas ili Vašeg deteta razvila alergijska reakcija nakon primljene doze vakcine Gardasil.
• ukoliko Vi ili Vaše dete patite od bolesti koju prati visoka telesna temperatura. Međutim, blaga temperatura ili infekcija gornjih disajnih puteva (na primer prehlada) nisu razlog za odlaganje vakcinacije.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ukoliko Vi ili Vaše dete:

• imate poremećaj krvarenja (bolest zbog koje krvarite duže nego što je normalno), na primer hemofiliju;
• imate oslabljen imunski sistem, na primer usled urođenog nedostatka, infekcije HIV-om ili primene lekova koji utiču na imunski sistem.

Gubitak svesti, ponekad praćen padom, može da se javi (većinom kod adolescenata) nakon bilo kog uboda injekcionom iglom. Stoga, obavestite lekara ili medicinsku sestru ako ste se onesvestili prilikom primanja prethodnih injekcija.

Kao i ostale vakcine, Gardasil možda neće potpuno zaštiti sve osobe koje su primile vakcinu.

Vakcina Gardasil ne pruža zaštitu od svih tipova humanog papilomavirusa. Stoga i dalje treba primenjivati odgovarajuću zaštitu od polno prenosivih bolesti.

Vakcina Gardasil ne štiti od drugih bolesti koje ne uzrokuje humani papilomavirus.

Vakcinacija nije zamena za rutinski pregled grlića materice. Treba da nastavite da sledite savete Vašeg lekara o uzimanju brisa grlića materice/Papa testa, kao i za preventivne i zaštitne mere.

Koje još važne informacije Vi ili Vaše dete treba da znate u vezi vakcine Gardasil

Sprovedena su dugotrajna ispitivanja da bi se odredilo trajanje zaštite. Nije utvrđena potreba za povećanjem doze.

Drugi lekovi i Gardasil

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko Vi ili Vaše dete uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

Gardasil se može davati istovremeno sa vakcinom protiv hepatitisa B ili sa kombinovanom buster vakcinom protiv difterije (d) i tetanusa (T) sa ili pertusisom [acelularna, komponentna] (ap) i/ili poliomijelitisom [inaktivisana] (IPV) (dTap, dT-IPV, dTap-IPV vakcine) na drugom injekcionom mestu (drugi deo tela, npr. druga ruka ili noga) u toku iste posete lekaru.

Optimalni efekat vakcine Gardasil možda neće biti postignut ako:

• se koristi sa lekovima koji oslabljuju imunski sistem.

U kliničkim ispitivanjima, oralni ili drugi kontraceptivi (npr. pilula) nisu smanjili nivo zaštite koju pruža Gardasil.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovu vakcinu.

Vakcina Gardasil se može dati ženi koja doji ili namerava da doji.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Gardasil sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Gardasil Vam daje lekar kao injekciju. Gardasil je namenjen za adolescente i odrasle, uzrasta od 9 godina i starije.

Ako ste uzrasta od 9 do, uključujući i 13 godina

Gardasil se može primeniti prema rasporedu za 2 doze:

• Prva injekcija: na odabrani datum;
• Druga injekcija: 6 meseci nakon prve injekcije.

Ako se druga doza vakcine primeni ranije od 6 meseci nakon prve doze, uvek se mora primeniti i treća doza.

Takođe, Gardasil se može primeniti prema rasporedu za 3 doze: Prva injekcija: na odabrani datum;

Druga injekcija: 2 meseca nakon prve injekcije; Treća injekcija: 6 meseci nakon prve injekcije.

Drugu dozu treba primeniti najmanje jedan mesec nakon prve doze, a treću dozu treba primeniti najmanje 3 meseca nakon druge doze. Sve tri doze treba dati u periodu od 1 godine. Obratite se lekaru za dodatne informacije.

Ako ste uzrasta 14 godina i stariji

Gardasil treba primeniti prema rasporedu za 3 doze:

• Prva injekcija: na odabrani datum;
• Druga injekcija: 2 meseca nakon prve injekcije;
• Treća injekcija: 6 meseci nakon prve injekcije.

Drugu dozu treba primeniti najmanje mesec dana nakon prve doze, a treću dozu treba primeniti najmanje 3 meseca nakon druge doze. Sve tri doze treba dati u periodu od 1 godine. Obratite se lekaru za dodatne informacije.

Preporučuje se da osobe koje prime prvu dozu vakcine Gardasil i dovrše vakcinaciju vakcinom Gardasil. Gardasil se daje u obliku injekcije kroz kožu u mišić (po mogućnosti u mišić nadlaktice ili butine).

Vakcinu ne treba mešati sa drugim vakcinama ili rastvorima u istom špricu.

Ako ste zaboravili da primite lek Gardasil

Ukoliko propustite zakazano vakcinisanje, Vaš lekar će odlučiti kada će Vam dati propuštenu dozu.

Važno je da se pridržavate uputstva Vašeg lekara ili medicinske sestre vezano za ponovne posete radi vakcinacije narednim dozama. Ukoliko zaboravite ili ste sprečeni da se javite lekaru u zakazanom terminu, pitajte Vašeg lekara za savet. Kada Vam je vakcina Gardasil data kao prva doza, ciklus vakcinacije treba i dovršiti vakcinom Gardasil, a ne nekom drugom HPV vakcinom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i sve vakcine, ova vakcina može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Nakon primene vakcine Gardasil primećena su sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): neželjena dejstva na mestu primene injekcije uključuju: bol, oticanje i crvenilo. Takođe je primećena i glavobolja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): neželjena dejstva na mestu primene injekcije uključuju: podlive, svrab, bol u ekstremitetima. Takođe su prijavljeni povišena telesna temperatura i mučnina.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): koprivnjača (urtikarija).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): teškoće pri disanju (bronhospazam).

Kada je vakcina Gardasil tokom iste posete lekaru bila istovremeno primenjena sa kombinovanom buster vakcinom protiv difterije, tetanusa, velikog kašlja [acelularna, komponentna] i poliomijelitisa [inaktivisana], prijavljeno je više slučajeva glavobolje i oticanja na mestu primene.

Neželjena dejstva prijavljena nakon stavljanja leka u promet uključuju:

Prijavljen je gubitak svesti, ponekad praćen drhtanjem ili ukočenošću. Iako su epizode gubitka svesti povremene, pacijente treba posmatrati 15 minuta nakon što prime HPV vakcinu.

Prijavljene su alergijske reakcije koje mogu uključivati otežano disanje, zviždanje u plućima (bronhospazam), koprivnjaču i osip. Neke od ovih reakcija su bile teške.

Kao i kod drugih vakcina, neželjena dejstva prijavljena tokom opšte primene uključuju: otečene žlezde (vrat, pazuh ili prepone); slabost mišića, neuobičajene senzacije, trnjenje u rukama, nogama i gornjem delu tela ili zbunjenost (Guillain-Barré-ov sindrom, akutni diseminovani encefalomijelitis); vrtoglavicu, povraćanje, bol u zglobovima, bolove u mišićima, neuobičajen umor ili slabost, jezu, opšti osećaj slabosti, veću sklonost krvarenju i podlivima nego što je uobičajeno i infekciju kože na mestu primene injekcije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti vakcinu Gardasil posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i nalepnici na špricu nakon „EXP”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC).

Ne zamrzavati. Čuvati napunjeni injekcioni špric u spoljašnjoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti. Gardasil treba primeniti što je pre moguće nakon što se izvadi iz frižidera.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Gardasil

Aktivne supstance su: visoko prečišćeni neinfektivni protein za svaki tip humanog papilomavirusa (6, 11, 16 i 18).

Jedna doza (0,5 mL) sadrži približno:

humani papilomavirus1 tip 6, L1 protein2,3 20 mikrograma humani papilomavirus1 tip 11, L1 protein2,3 40 mikrograma humani papilomavirus1 tip 16, L1 protein2,3 40 mikrograma humani papilomavirus1 tip 18, L1 protein2,3 20 mikrograma

1 Humani papilomavirus = HPV.

2 L1 protein u obliku čestica nalik virusu proizvedenih u ćelijama kvasca (Saccharomyces cerevisiae

CANADE 3C-5 (soj 1895)) rekombinantnom DNK tehnologijom.

3 adsorbovan na adjuvans aluminijum-hidroksifosfat-sulfat, amorfni (0,225 miligrama Al).

Ova vakcina sadrži amorfni aluminijum-hidroksifosfat sulfat kao adjuvans. Adjuvansi su supstance

koje se nalaze u sastavu određenih vakcina kako bi se ubrzala, poboljšala i/ili produžila zaštitna svojstva vakcine.

Pomoćne supstance su: natrijum-hlorid, histidin, polisorbat 80, boraks i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Gardasil i sadržaj pakovanja

Jedna doza vakcine Gardasil suspenzije za injekciju u napunjenom injekcionom špricu sadrži 0,5 mL.

Pre mućkanja, Gardasil je bistra tečnost sa belim precipitatom. Nakon što se dobro promućka, tečnost je bela i zamućena.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.

Omladinskih brigada 90a/1400, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

MERCK SHARP & DOHME B.V.

Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04089-21-001 od 18.10.2022.

< >

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

• Vakcina Gardasil je dostupna u obliku napunjenog injekcionog šprica spremnom za intramuskularnu injekciju (i.m.), poželjno u deltoidnu regiju ruke.
• 2 igle različite dužune su dostupne u pakovanju, odaberite odgovarajuću iglu kako biste osigurali

i.m. primenu zavisno od veličine i telesne mase pacijenta.

• Pareneteralne lekove bi trebalo vizuelno pregledati za postojanje čestica i diskoloraciju pre administracije. Odbacite proizvod ukoliko su prisutne čestice ili je uočljiva diskoloracija. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Dobro protresti pre upotrebe. Pričvrstite iglu okretanjem u smeru kazaljke na satu dok igla bezbedno ne stane na špric. Dajte celu dozu prema standardnom protokolu.