Gavreto® 100mg kapsula, tvrda

Lek Gavreto je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim kancerom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na fuziju gena RET (engl. rearranged during transfection) koji prethodno nisu lečeni RET inhibitorom.

Lečenje treba da započne lekar sa iskustvom u primeni lekova za lečenje kancera.

Izbor pacijenata za lečenje NSCLC pozitivnog na RET fuziju treba da se zasniva na potvrđenim validiranim testovima.

Doziranje

Preporučena doza je 400 mg pralsetiniba jednom dnevno na prazan stomak (videti „Način primene“). Lečenje treba nastaviti sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Ukoliko dođe do povraćanja nakon što se uzme doza pralsetiniba, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već da nastavi dalje sa uzimanjem doza prema uobičajenom rasporedu.

Propuštene doze

Ukoliko se propusti doza pralsetiniba, pacijent treba da nadoknadi propuštenu dozu što je moguće pre istog dana. Sledećeg dana treba nastaviti sa uobičajenim rasporedom dnevnih doza.

Prilagođavanje doze zbog neželjenih reakcija

Privremeni prekid lečenja sa smanjenjem doze ili bez smanjenja doze može se razmotriti radi zbrinjavanja neželjenih reakcija na osnovu stepena težine i kliničke slike.

Pacijentima se može smanjivati doza u koracima od 100 mg do minimalne doze od 100 mg jednom dnevno. Primenu leka Gavreto treba trajno prekinuti ukoliko je loša tolerancija doze od 100 mg, jednom dnevno.

Preporučena prilagođavanja doze leka zbog neželjenih reakcija navedene su u Tabeli 1.

Tabela 1. Preporučena prilagođavanja doze leka Gavreto zbog neželjenih reakcija

a Neželjeni događaji stepenovani prema Uobičajenim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za lečenje karcinoma (NCI-CTCAE) verzija 4.03

Prilagođavanje doze za upotrebu sa snažnim inhibitorima citohroma P-450 (CYP)3A4 ili kombinovanim P-glikoproteinom (P-gp) i snažnim inhibitorima CYP3A4

Treba izbegavati istovremenu primenu pralsetiniba sa poznatim snažnim inhibitorima CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko nije moguće izbeći istovremenu primenu pralsetiniba sa snažnim inhibitorom CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i snažnim inhibitorom CYP3A4, trenutnu dozu pralsetiniba treba smanjiti onako kako je preporučeno u Tabeli 2. Nakon što se snažni inhibitor CYP3A4 ili kombinovani P-gp i snažni inhibitor CYP3A4 privremeno prekinu na period od 3 do 5 poluvremena eliminacije, treba nastaviti sa dozom pralsetiniba koju je pacijent uzimao pre upotrebe inhibitora.

Tabela 2. Preporučena prilagođavanja doze za lek Gavreto kod istovremene primene sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i snažnim inhibitorima CYP3A4

Prilagođavanje doze za upotrebu sa snažnim induktorima CYP3A4

Treba izbegavati istovremenu primenu pralsetiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko se ne može izbeći istovremena primena sa snažnim induktorom CYP3A4, dozu pralsetiniba treba udvostručiti u odnosu na trenutnu dozu pralsetiniba počevši od 7. dana istovremene primene pralsetiniba sa snažnim induktorom CYP3A4. Nakon prekida primene snažnog induktora CYP3A4 na period od najmanje 14 dana, treba nastaviti sa dozom pralsetiniba koju je pacijent uzimao pre upotrebe induktora.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CLcr] 30 do 89 mL/min na osnovu procene Cockcroft-Gault). Primena pralsetiniba nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 15 do 29 mL/min) ili bolešću bubrega u terminalnom stadijumu (CLcr < 15 mL/min). Pošto je eliminacija pralsetiniba putem bubrega zanemarljiva, nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili bolešću bubrega u terminalnom stadijumu (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornje granice normale [ULN] i AST > ULN ili ukupni bilirubin > 1 do 1,5 puta od ULN i AST).

Pralsetinib nije ispitivan kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, stoga se ne preporučuje njegova upotreba kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata od 65 godina i starijih (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost pralsetiniba kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina sa NSCLC pozitivnim na RET fuziju nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Gavreto je namenjen za oralnu primenu. Pacijenti treba da progutaju cele tvrde kapsule sa čašom vode, na prazan stomak. Pacijenti ne treba da jedu barem dva sata pre i barem jedan sat nakon uzimanja pralsetiniba (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pneumonitis/ILD

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali pralsetinib zabeleženi su teški, opasni po život slučajevi pneumonitisa/ILD ili slučajevi sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se javio simptomatski pneumonitis ili ILD bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.

Pacijentima treba preporučiti da se odmah obrate svom lekaru kako bi prijavili nove ili pogoršane respiratorne simptome.

Pacijente kod kojih se jave akutni ili pogoršani respiratorni simptomi koji ukazuju na pneumonitis/ILD (npr. dispneja, kašalj i povišena telesna temperatura) treba ispitati kako bi se isključili drugi potencijalni uzroci. Ukoliko se smatra da su pneumonitis/ILD povezani sa pralsetinibom, dozu leka Gavreto treba privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti na osnovu stepena težine potvrđenog pneumonitisa/ILD (videti odeljak 4.2).

Hipertenzija

Hipertenzija je zabeležena kod pacijenata lečenih pralsetinibom u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8). Hipertenzija povezana sa terapijom najčešće je lečena antihipertenzivima.

Lečenje lekom Gavreto ne treba započinjati kod pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom. Već postojeću hipertenziju treba adekvatno kontrolisati pre početka terapije lekom Gavreto. Praćenje krvnog pritiska se preporučuje nakon jedne nedelje, a nakon toga barem jednom mesečno i prema kliničkim indikacijama. Antihipertenzivnu terapiju treba uvesti ili podesiti po potrebi. Dozu treba privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti u zavisnosti od težine hipertenzije zabeležene tokom terapije lekom Gavreto (videti odeljak 4.2).

Povećane koncentracije transaminaza

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali pralsetinib zabeleženi su teški slučajevi povećanih koncentracija transaminaza (videti odeljak 4.8).

Koncentracije ALT i AST treba pratiti pre uvođenja leka Gavreto, svake 2 nedelje tokom prva 3 meseca, a nakon toga jednom mesečno i prema kliničkim indikacijama. Lečenje lekom Gavreto treba privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti u zavisnosti od povećanja koncentracija transaminaza zabeleženih

tokom terapije lekom Gavreto (videti odeljak 4.2). Hemoragijski događaji

Tokom primene leka Gavreto mogu se javiti teški hemoragijski događaji, uključujući smrtni ishod. Kod pacijenata sa rekurentnom ili hemoragijom opasnom po život treba trajno prekinuti primenu leka Gavreto (videti odeljak 4.2).

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala je zabeleženo kod pacijenata koji su primali lek Gavreto u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8). Stoga bi pre početka terapije lekom Gavreto pacijenti trebalo da imaju interval QTc ≤ 470 ms i koncentraciju elektrolita u serumu u normalnom rasponu. Pre i tokom lečenja lekom Gavreto treba korigovati hipokalemiju, hipomagnezemiju i hipokalcemiju. Elektrokardiograme (EKG) i koncentracije elektrolita u serumu treba pratiti na kraju prve nedelje i prvog meseca lečenja lekom Gavreto, a onda periodično, kako je klinički indikovano, takođe u zavisnosti od ostalih faktora rizika (npr. interkurentna dijareja, povraćanje, mučnina, lekovi za istovremenu primenu).

Pralsetinib treba pažljivo koristiti kod pacijenata sa srčanim aritmijama ili produženjem QT intervala u anamnezi, kao i kod pacijenata na jakim inhibitorima CYP3A4 ili na lekovima za koje se zna da su povezani sa produženjem QT/QTc.

Primena leka Gavreto može zahtevati privremen prekid, prilagođavanje doze ili trajan prekid (videti odeljak 4.2).

Interakcije sa drugim lekovima

Treba izbegavati istovremenu primenu leka Gavreto sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i snažnim inhibitorima CYP3A4, jer oni mogu da povećaju koncentraciju pralsetiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Treba izbegavati istovremenu primenu leka Gavreto sa snažnim induktorima CYP3A4, jer oni mogu da smanje koncentraciju pralsetiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Plodnost i trudnoća

Pacijenti čije su partnerke u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom terapije lekom Gavreto i najmanje jednu nedelju nakon poslednje doze (videti odeljak 4.6).

Ženama u reproduktivnom periodu treba preporučiti da izbegavaju da ostanu u drugom stanju dok primaju lek Gavreto. Visoko efikasna metoda nehormonske kontracepcije neophodna je za pacijentkinje tokom terapije pralsetinibom, jer pralsetinib može da učini hormonska kontraceptivna sredstva nedelotvornim. Ukoliko je hormonska metoda kontracepcije neizbežna, onda se mora koristiti prezervativ u kombinaciji sa hormonskom metodom. Korišćenje delotvorne kontracepcije mora se nastaviti najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze (videti odeljak 4.6).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u jednoj kapsuli, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro podaci pokazuju da pralsetinib prvenstveno metaboliše CYP3A4, a da ga transportuje P-gp. Stoga induktori i inhibitori CYP3A4 i P-gp mogu da menjaju koncentracije pralsetiniba u plazmi.

Aktivne supstance koje mogu da imaju dejstvo na pralsetinib

Snažni inhibitori CYP3A4 ili kombinovani P-gp i snažni inhibitori CYP3A4

Istovremena primena pralsetiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i snažnim inhibitorima CYP3A4 može da poveća koncentracije pralsetiniba u plazmi, što može da poveća incidencu ili stepen težine neželjenih reakcija na pralsetinib. Istovremena primena 200 mg pralsetiniba jednom dnevno sa itrakonazolom 200 mg jednom dnevno (snažni inhibitor CYP3A4 i P-gp) povećala je Cmax pralsetiniba za 84% i PIK0-∞ za 251%, u poređenju sa koncentracijama kada je pralsetinib primenjivan samostalno.

Stoga treba izbegavati istovremenu primenu pralsetiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i snažnim inhibitorima CYP3A4 (uključujući, između ostalog, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol nefazodon, grejpfrut ili gorke pomorandže) (videti odeljak 4.4). Ukoliko nije moguće izbeći istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i snažnim inhibitorima CYP3A4, postojeću dozu pralsetiniba treba smanjiti (videti odeljak 4.2).

Snažni induktori CYP3A4

Istovremena primena pralsetiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 može da smanji koncentracije pralsetiniba u plazmi, što može da smanji efikasnost pralsetiniba. Istovremena primena 400 mg pralsetiniba kao jedne doze sa rifampicinom od 600 mg jednom dnevno (snažni induktor CYP3A4) smanjila je Cmax pralsetiniba za 30% i PIK0-∞ za 68%. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, slabi induktori CYP3A4 smanjili su izloženost pralsetinibu, ali nisu bili klinički značajni kod pacijenata sa NSCLC. Stoga treba izbegavati istovremenu primenu pralsetiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (uključujući, između ostalog, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i kantarion [Hypericum perforatum]) (videti odeljak 4.4). Ukoliko je nemoguće izbeći istovremenu primenu, povećajte dozu pralsetiniba (videti odeljak 4.2).

Osetljivi supstrati CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1,

MATE1 i MATE2-K sa uskim terapijskim indeksom

Istovremena primena pralsetiniba može da izmeni izloženost osetljivim supstratima CYP enzima (CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C8) i transportera (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 i

MATE2-K). Treba izbegavati primenu lekova koju su supstrati ovih CYP enzima i transportera sa uskim terapijskim indeksom (uključujući, između ostalog, ciklosporin, paklitaksel i varfarin).

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba obavestiti da pralsetinib može da ošteti fetus (videti odeljak 5.3).

Status trudnoće pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba potvrditi pre uvođenja terapije lekom Gavreto.

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju da koriste visokoefikasne metode nehormonske kontracepcije tokom lečenja i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze leka Gavreto (videti odeljak 4.4).

Pacijenti čije su partnerke u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja lekom Gavreto i još najmanje jednu nedelju nakon poslednje doze leka Gavreto.

Pacijentima treba preporučiti da se odmah obrate svom lekaru ukoliko zatrudne ili u slučaju sumnje na trudnoću dok uzimaju lek Gavreto.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primeni pralsetiniba kod trudnica. Na osnovu studija na životinjama pokazalana je reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Na osnovu mehanizma dejstva i ispitivanja na životinjama, pralsetinib može da ošteti fetus kada se daje trudnicama.

Lek Gavreto ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko je zbog kliničkog stanja žene terapija pralsetinibom neophodna.

Dojenje

Nije poznato da li se pralsetinib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Rizik za dete koje se doji se ne može isključiti.

Tokom terapije lekom Gavreto i još nedelju nakon konačne doze treba prekinuti sa dojenjem.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o eventualnim uticajima pralsetiniba na plodnost.

Na osnovu nekliničkih nalaza u pogledu bezbednosti, plodnost može biti ugrožena tokom terapije pralsetinibom (videti odeljak 5.3). Muškarci i žene trebalo bi da potraže savet o delotvornom očuvanju plodnosti pre lečenja.

Lek Gavreto ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Treba biti pažljiv prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, jer kod pacijenata može doći do pojave zamora dok uzimaju lek Gavreto (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije bile su anemija (47,2%), povećana koncentracija aspartat aminotransferaze (46,0%), neutropenija (43,9%), konstipacija (41,9%), muskuloskeletni bol (39,8%), zamor (37,3%), leukopenija (35,4%), povećana koncentracija alanin aminotransferaze (33,9%) i hipertenzija (33,0%). Najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su pneumonija (11,7%), pneumonitis (5,3%) i anemija (3,8%).

Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja, odnos izloženosti i odgovora za svaku neželjenu reakciju Gradusa 3 ili 4 bio je zabeležen pri višim izloženostima, sa bržim početkom neželjenih reakcija što je izloženost pralsetinibu bila veća.

Do redukcija doze zbog neželjene reakcije došlo je kod 41,5% pacijenata lečenih lekom Gavreto. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do redukcija doze bile su neutropenija (14,0%), anemija (8,5%), limfopenija (5,3%), pneumonitis (5,3%), leukopenija (4,2%), povišena koncentracija fosfokinaze u krvi (4,0%), hipertenzija (4,0%) i zamor (3,8%).

Do trajnog prekida primene zbog neželjene reakcije došlo je kod 8,1% pacijenata lečenih lekom Gavreto. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do trajnog prekida primene leka Gavreto su bile pneumonija i pneumonitis (po 1,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Populacija kod koje je proučavana bezbednost obuhvata ukupno 528 pacijenata, uključujući 281 pacijenta sa uznapredovalim NCSLC, kao i pacijente sa drugim solidnim tumorima (uključujući karcinom tireoidee sa RET fuzijom i medularni karcinom tireoidee sa RET mutacijom), koji su primali pralsetinib u početnoj dozi od 400 mg (videti odeljak 5.1). Nisu zabeležene klinički relevantne razlike u

bezbednosnom profilu u indikacijama.

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih lekom Gavreto u ispitivanju ARROW navedene su u nastavku (Tabela 3), prema klasi sistema organa i učestalosti MedDRA.

Učestalost neželjenih reakcija se definiše prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10, povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U svakoj klasi sistema organa prikazane su neželjene reakcije po opadajućoj učestalosti.

Tabela 3. Neželjene reakcije prijavljene kod svih pacijenata lečenih lekom Gavreto 400 mg u ispitivanju ARROW (N = 528)

1 obuhvata pneumoniju, pneumocystis jirovecii pneumoniju, citomegalovirusnu pneumoniju, atipičnu pneumoniju, infekciju pluća, bakterijsku pneumoniju, pneumoniju koju izaziva hemofilus, pneumoniju koju izaziva influenca, pneumoniju koju izaziva streptokoka, pneumoniju koju izaziva moraxella, pneumoniju koju izaziva stafilokok, pneumoniju koju izaziva pseudomonas, atipičnu mikobakterijsku pneumoniju, pneumoniju koju izaziva legionella

2 obuhvata anemiju, smanjenu vrednost hematokrita, smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, smanjenu vrednost hemoglobina, aplastičnu anemiju

3 obuhvata smanjen broj neutrofila, neutropeniju

4 obuhvata smanjen broj belih krvnih zrnaca, leukopeniju

5 obuhvata limfopeniju, smanjen broj limfocita

6 obuhvata trombocitopeniju, smanjen broj trombocita

7 obuhvata ageuziju, disgeuziju

8 obuhvata glavobolju, tenzionu glavobolju

9 obuhvata hipertenziju, povišen krvni pritisak

10 obuhvata 39 poželjnih termina iz uže terminologije SMQ za hemoragije (bez laboratorijskih termina), isključujući termine koji se odnose na invazivnu primenu leka, termine koji se odnose na rupturu, diseminovanu intravaskularnu koagulopatiju, termine koji se odnose na traumatske hemoragije i hemoragijske termine koji se odnose na trudnoću, porođaj ili neonatalne pojmove

11 obuhvata kašalj, produktivni kašalj

12 obuhvata pneumonitis, intersticijalnu bolest pluća

13 obuhvata bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena

14 obuhvata stomatitis, aftozni ulcer

15 obuhvata povećanu koncentraciju bilirubina u krvi, hiperbilirubinemiju, povećanu koncentraciju konjugovanog bilirubina, povećanu koncentraciju nekonjugovanog bilirubina u krvi

16 obuhvata osip, makulo-papularni osip, akneiformni dermatitis, eritem, generalizovani osip, papularni osip, pustularni osip, makularni osip, eritematozni osip

17 obuhvata muskuloskeletni bol u grudima, mialgiju, artralgiju, bol u ekstremitetima, bol u vratu, muskuloskeletni bol, bol u leđima, bol u kostima, bol u kičmi, muskuloskeletnu ukočenost

18 obuhvata asteniju, zamor

19 obuhvata edem, oticanje lica, periferno oticanje, periferni edem, edem lica, periorbitalni edem, edem očnih kapaka, generalizovani edem, oticanje, lokalizovani edem

20 obuhvata produženi QT na elektrokardiogramu, sindrom dugog QT

* pored toga, prijavljeno je 3,0% povećanih transaminaza (0,6% Gradusa 3–4)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Pneumonitis/ILD

Pneumonitis i ILD javili su se kod 11,6% od 528 pacijenata sa NSCLC ili drugim solidnim tumorima koji su učestvovali u studiji ARROW i primali lek Gavreto (videti odeljak 4.4). Među pacijentima koji su imali pneumonitis/ILD, medijana vremena do početka iznosila je 15,6 nedelja.

Ozbiljne neželjene reakcije kao što su pneumonitis/ILD zabeležene su kod 5,3% pacijenata, uključujući događaje Gradusa 3 (2,5%), Gradusa 4 (0,6%) i jedan događaj gradusa 5 sa smrtnim ishodom (0,2%).

U kliničkim ispitivanjima većina pacijenata sa pneumonitisom gradusa 1 ili gradusa 2 mogla je da nastavi terapiju rekurentnog pneumonitisa/ILD nakon privremenog prekida i smanjenja doze. Do privremenog prekida doziranja došlo je kod 8,9 pacijenata, smanjenja doze kod 5,3% i do trajnog prekida doziranja došlo je kod 1,9% pacijenata zbog ILD/pneumonitisa. Medijana vremena do otklanjanja bila je 3,7 nedelja.

Hipertenzija

Hipertenzija (uključujući povišeni krvni pritisak) se javila kod 33,0% od 528 pacijenata sa NSCLC ili drugim solidnim tumorima, uključujući događaje gradusa ≤ 2 kod 16,9% i Gradusa 3 kod 16,1% pacijenata. Nisu prijavljeni događaji Gradusa 4 ili Gradusa 5. Među pacijentima koji su imali hipertenziju, medijana vremena do pojave bila je 2,1 nedelju.

Ozbiljne neželjene reakcije hipertenzije zabeležene su kod 1,3% svih pacijenata (svi događaji Gradusa 3).

Do privremenog prekida doziranja došlo je kod 7,4 pacijenata, smanjenja doze kod 4,0%, a kod jednog pacijenta (0,2%) bio je neophodan trajni prekid doziranja. Medijana vremena do otklanjanja bila je 3,1 nedelju.

Povećana koncentracija transaminaza

Povećana koncentracija AST se javila kod 46,0% od 528 pacijenata, uključujući događaje Gradusa 3 ili

4 kod 5,7% pacijenata. Povećana koncentracija AST se javila kod 33,9% pacijenata, uključujući događaje Gradusa 3 ili 4 kod 4,2% pacijenata. Medijana vremena do prvog početka za povećanu koncentraciju AST bila je 2,1 nedelju, a za povećane koncentracije ALT 3,1 nedelju.

Ozbiljne neželjene reakcije povećane koncentracije AST ili ALT zabeležene su kod po 0,6% svih pacijenata.

Do privremenog prekida doziranja zbog povećane koncentracije AST ili ALT došlo je kod 4,4% odnosno 3,4% pacijenata, a do smanjenja doze kod 1,3% za oba događaja. Ni kod jednog pacijenta nije bio potreban trajan prekid doziranja. Medijana vremena do otklanjanja bila je 5,3 za AST i 4,1 nedelju za ALT.

Hemoragijski događaji

Hemoragijski događaji su se javili kod 18,8% od 528 pacijenata, uključujući događaje Gradusa 3 u 2,8% pacijenata ili Gradusa 4 ili sa smrtnim ishodom (Gradusa 5) od kojih se svaki javio kod po jednog pacijenta (0,2%).

Ozbiljne neželjene reakcije hemoragije zabeležene su za 3,2% pacijenata.

Kod četrnaest pacijenata (2,7%) bio je neophodan privremen prekid doziranja, a do smanjenja doziranja ili trajnog prekida doziranja zbog hemoragije došlo je kod po jednog pacijenta.

Produženje QT intervala

Produženje QT javilo se kod 5,1% od 528 pacijenata sa NSCLC ili drugim solidnim tumorima. Kod 2 pacijenta (0,4%) događaj je procenjen kao ozbiljan. Većina pacijenata doživela je događaje koji nisu bili teški – tj. Gradusa 1 kod 21 (4,0%) i Gradusa 2 kod 4 pacijenta (0,8%). Kod dva pacijenta (0,4%) javili su

se događaji produžetka QT intervala na elektrokardiogramu Gradusa 3 i otklonjeni su. Nije bilo produžetka QT sa smrtnim ishodom ili koji je ugrozio život pacijenta. Tri pacijenta (0,6%) imala su događaj koji nije otklonjen do trenutka preseka podataka. Smanjenja ili privremeni prekidi doziranja bili su neophodni kod po jednog pacijenta sa produžetkom QT intervala na elektrokardiogramu. Nijedan događaj produžetka QT nije doveo do trajnog prekida primene pralsetiniba.

Infekcije

Infekcije su bile uobičajene kod 57,2% od 528 pacijenata tokom medijane lečenja od 9,5 meseci. Najčešće (> 10%) prijavljivani preporučeni termini su pneumonija i infekcije urinarnog trakta (14,2% odnosno 12,7%). Većina infekcija je bila blaga (Gradusa 1 ili 2) i prošle su; teška infekcija (Gradusa ≥ 3) javila se kod 23,5% pacijenata (sa smrtnim ishodima zabeleženim kod 1,9%).

Infekcije prijavljene kao ozbiljne javile su se kod 24,2% pacijenata. Najčešće (> 2%) prijavljen preporučeni termin ozbiljnih infekcija bila je pneumonija (9,8%), nakon čega sledi infekcija urinarnog trakta (3,4%) i sepsa (2,8%). Kod većine pacijenata sa sepsom zabeleženi su istovremena pneumonija ili infekcija urinarnog trakta.

Do privremenog prekida primene leka zbog infekcije došlo je kod 19,5% pacijenata (pretežno zbog preporučenih termina pneumonije [6,8%] i infekcije urinarnog trakta [2,7%]). Doza je smanjena zbog infekcije kod 3,2% pacijenata (pretežno zbog preporučenog termina pneumonije [1,9%]). Trajan prekid primene leka bio je neophodan kod 3,4% pacijenata zbog infekcija (pretežno zbog preporučenog termina pneumonije [1,7%]).

Stariji pacijenti

U ispitivanju ARROW (N = 528), 37,8% pacijenata imalo je 65 godina i više. U poređenju sa mlađim pacijentima (mlađim od 65 godina), više pacijenata ≥ 65 godina imalo je neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida doze (25,8% u poređenju sa 13,4%). Od obično prijavljivanih događaja sa većom incidencom kod starijih pacijenata (≥ 65), najveća razlika je u slučaju hipertenzije u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. Ipak, hipertenzija se i inače očekuje češće kod starije populacije. Kod starijih pacijenata zabeleženo je više neželjenih reakcija Gradusa 3 ili višeg u poređenju sa mlađim pacijentima (87,1% u poređenju sa 72,3%).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

U kliničkim ispitivanjima pralsetiniba nisu zabeleženi slučajevi predoziranja. Maksimalna doza pralsetiniba koja je klinički proučavana iznosi 600 mg oralno jednom dnevno. Neželjene reakcije zabeležene za ovu dozu su bile u skladu sa bezbednosnim profilom za 400 mg jednom dnevno (videti

odeljak 4.8). Lečenje

Ne postoji poznati antidot za predoziranje lekom Gavreto. U slučaju sumnje na predoziranje, lek Gavreto treba privremeno prekinuti i treba uvesti suportivnu terapiju. Na osnovu velike zapremine distribucije pralsetiniba i ekstenzivnog vezivanja proteina, dijaliza ne bi trebalo da dovede do značajnog uklanjanja pralsetiniba.

Farmakoterapeutska grupa: antineoplastici; ostali inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EX23 Mehanizam dejstva

Pralsetinib je snažan inhibitor protein kinaze koji selektivno i ciljano deluje na onkogene RET fuzije (KIF5B-RET i CCDC6-RET). U slučaju NSCLC, RET fuzije predstavljaju neke od glavnih onkogenih pokretača. In vitro, pralsetinib je inhibirao nekoliko onkogenih RET fuzija jače nego kinaze koje nisu ciljane u klinički relevantnim koncentracijama (npr. selektivnost 81 puta veća u odnosu na VEGFR2). Pralsetinib je pokazao antitumorsku aktivnost u kultivisanim ćelijama i životinjskim modelima implantacije tumora koji predstavljaju brojne tipove tumora koji nose onkogene RET fuzije (KIF5B- RET, CCDC6-RET).

Farmakodinamsko dejstvo

Elektrofiziologija srca

Potencijal pralsetiniba za produženje QT intervala procenjivana je kod 34 pacijenta sa solidnim tumorima pozitivnim na RET fuziju kojima je davan u dozi od 400 mg jednom dnevno u formalnoj EKG podstudiji.

Kod pacijenata koji su primali pralsetinib u studiji ARROW zabeleženo je produženje QT (videti odeljak 4.8). Stoga bi mogli da budu potrebni privremeni prekidi ili prilagođavanje doze kod pacijenata lečenih pralsetinibom (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Gavreto ispitivana je kod pacijenata sa NSCLC-om pozitivnim na RET fuziju u studiji BLU-667-1101 (ARROW), multicentričnom, nerandomizovanom, otvorenom kliničkom ispitivanju faze I/II sa više kohorti. U odvojenim kohortama u studiju su uključeni pacijenti sa uznapredovalim NSCLC pozitivnim na RET fuziju kod kojih je došlo do napredovanja tokom hemioterapije na bazi platine, kao i pacijenti kod kojih je došlo do napredovanja na prethodnoj terapiji koja nije bila na bazi platine ili koji ranije nisu bili sistemski lečeni. Studija je bila u toku u vreme odobrenja.

Bilo je neophodno da svi pacijenti sa NSCLC-om imaju lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest koja je mogla da se izmeri na osnovu verzije 1.1. (v1.1) Kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluable Criteria in Solid Tumours, RECIST) i sa prisustvom RET fuzije utvrđene testiranjem na lokalnom nivou (sekvenciranje nove generacije (engl. Next Generation Sequencing, NGS), fluorescentne in situ hibridizacije (engl. fluorescence in situ hybridization, FISH) ili nekom drugom metodom). U ispitivanje su uključeni pacijenti sa asimptomatskim metastazama u centralnom nervnom

sistemu (CNS), uključujući pacijente sa stabilnom ili opadajućom upotrebom steroida u roku od 2 nedelje pre ulaska u studiju. Protokol je isključio pacijente sa poznatom primarnom alteracijom pokretača osim RET fuzija, pacijente sa sindromom produženja QT intervala ili Torsades de pointes u anamnezi, ili sindromom produženja QT u porodičnoj anamnezi, klinički simptomatičnim pneumonitisom i bilo kojim prethodnim ili sadašnjim klinički značajnim medicinskim stanjem koje bi moglo da utiče na bezbednost pacijenta.

Primarni parametar praćenja ishoda bila je stopa objektivnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) i prema RECIST v1.1. procenjena na osnovu slepe nezavisne centralne procene (engl. Blinded Independent Central Review, BICR). Sekundarni parametri praćenja ishoda obuhvatili su trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS).

Ukupna populacija sa NSCLC-om pozitivnim na RET fuziju

Populacija kod koje je procenjivana efikasnost sastojala se od 233 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC- om pozitivnim na RET fuziju koji su lečeni početnom dozom od 400 mg jednom dnevno oralnim putem, uključujući 75 koji ranije nisu primali terapiju i 136 koji su prethodno primali hemioterapiju na bazi platine. U vreme preseka podataka medijana praćenja iznosila je 17,1 mesec.

Demografske karakteristike kod 233 pacijenta bile su: 52,4% ženskog pola, 51,9% belci, 39,5% Azijati, 3,9% hispanskog/latinoameričkog porekla, a medijana starosti iznosila je 60,0 godina (raspon: 26 do 87) sa 37,8% ≥ 65 godina. Većina pacijenata na početku je imala funkcionalni status ECOG 0 (33,5%) ili 1 (63,9%), imala je metastatsku bolest (97,4%), nikada nije pušila (62,2%), ili su to bili bivši pušači (33,5%) i imali su adenokarcinom (96,1%). Metastaze na mozgu su zabeležene kod 37,3% pacijenata. Pacijenti prethodno lečeni hemioterapijom na bazi platine (N = 136), primali su medijanu od 2 prethodne linije terapije (raspon: 1–8). Pored hemioterapije na bazi platine, 40,4% je primalo PD-1/PD-L1 inhibitore, 27,9% je primalo inhibitore multikinaze (MKI), a 47,8% je ranije primilo terapiju zračenjem. 21,3% pacijenata koji nisu ranije primali sistemsku terapiju (N = 75) prethodno je primalo terapiju zračenjem. RET fuzije su detektovane kod 79,4% pacijenata pomoću NGS (42,9% uzoraka tumora; 15,9% uzoraka krvi ili plazme, 20,6% nepoznato), 18,0% pomoću FISH i 2,6% drugim metodama. Najčešći partneri RET fuzije bili su KIF5B (70,4%) i CCD6 (17,6%).

Kratak pregled rezultata efikasnosti prikazan je u Tabeli 4. Medijana vremena do prvog odgovora bila je 1,8 meseci za sveukupnu populaciju (raspon: 0,9 – 11,4 meseca), kao i za pacijente prethodno lečene platinskom hemioterapijom (raspon: 1,3 – 11,4 meseca) i pacijente koji ranije nisu primali terapiju (raspon: 0,9 – 6,1 mesec).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti za uznapredovali NSCLC pozitivan na RET fuziju (ARROW) (populacija kod koje je procenjivana efikasnost)

ND = Nije dostignuto

a Potvrđena ukupna stopa odgovora koju je potvrdio BICR

b Izračunato pomoću procenta respondenata sa zabeleženim trajanjem odgovora od najmanje 6 meseci ili dužim

ORR i medijana DOR za 233 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC pozitivnim na RET fuziju u populaciji u kojoj je procenjivana efikasnost iznosila je 64,4% (95% CI: 57,9; 70,5) i 22,3 meseca (95% CI: 14,7; NR), redom.

Nije zabeležena klinički relevantna razlika u efikasnosti kod pacijenata sa fuzionim partnerom KIF5B ili CCDC6. BICR stope odgovora iznosile su: ORR = 67,7% (95% CI: 59,9; 74,8) kod 164 pacijenta sa fuzionim partnerom KIF5B; ORR = 68,3% (95% CI: 51,9; 81,9) kod 41 pacijenta sa fuzionim partnerom CCDC6.

Intrakranijalna ORR koju je procenio BICR iznosila je 70,0% (95% CI: 34,8; 93,3) kod 10 pacijenata kod kojih je bilo moguće proceniti odgovor, a koji su imali metastaze na mozgu na početku, uključujući i 3 pacijenta sa potpunim odgovorom. Svi pacijenti su imali smanjenje ciljane lezije u mozgu tokom terapije pralsetinibom.

Stariji pacijenti

U ispitivanju ARROW (N = 528), 37,8% pacijenata imalo je 65 godina i više. Nisu zabeležene opšte razlike u farmakokinetici, bezbednosti ili efikasnosti u poređenju sa mlađim pacijentima.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Gavreto u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje kancera pluća (mikrocelularnog i nemikrocelularnog kancera pluća) (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Uslovna dozvola

Za ovaj lek je izdata „uslovna dozvola za lek“. To znači da se čekaju dodatni podaci o ovom leku. Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko je neophodno.

Cmax i PIK pralsetiniba nekonzistentno su se povećavali u rasponu doza od 60 mg do 600 mg jednom dnevno (0,15 do 1,5 puta veće od preporučene doze); farmakokinetika je bila linearna u rasponu doza od 200 i 400 mg kod zdravih dobrovoljaca. Koncentracije pralsetiniba u plazmi dostigle su stabilno stanje za 3 do 5 dana.

U preporučenoj dozi od 400 mg jednom dnevno natašte, srednja vrednost Cmax pralsetiniba u stabilnom stanju je bila 2830 nanograma/mL, a srednja vrednost oblasti ispod krive vremena koncentracije (PIK0– 24 sata) u stanju ravnoteže iznosila je 43900 sat•nanogram/mL. Srednja srazmera akumulacije bila je ~ 2 puta veća nakon ponovljenog doziranja.

Resorpcija

Medijana vremena do vršne vrednosti koncentracije (Tmax) bila je u rasponu od 2,0 do 4,0 sata nakon pojedinačnih doza pralsetiniba od 60 mg do 600 mg (0,15 do 1,5 većih od odobrene preporučene doze). Apsolutna bioraspoloživost pralsetiniba nije utvrđena.

Uticaj hrane

Nakon davanja jedne doze od 200 mg leka Gavreto uz obrok sa visokim sadržajem masti (otprilike 800 do 1000 kalorija sa 50 do 60% kalorija iz masti), srednja vrednost (90% CI) Cmax pralsetiniba povećana je za 104% (65%; 153%), srednja vrednost (90% CI) PIK0-∞ povećana je za 122% (96%, 152%), a medijana Tmax odložena je sa 4 na 8,5 sati u poređenju sa stanjem natašte.

Distribucija

Srednji prividni volumen distribucije pralsetiniba iznosi 3,8 L/kg (268 L). Vezivanje za proteine plazme kada je u pitanju pralsetinib iznosi 97,1% i ne zavisi od koncentracije. Odnos koncentracije u celoj krvi i plazmi iznosi 0,6 do 0,7.

Biotransformacija

Pralsetinib prvenstveno metabolišu CYP3A4 i UGT1A4, a u manjoj meri CYP2D6 i CYP1A2 in vitro. Nakon oralne primene jedne doze od približno 310 mg radiooznačenog pralsetiniba zdravim ispitanicima, metaboliti pralsetiniba nastali oksidacijom (M531, M453, M549b) i glukuronidacijom (M709) detektovani su u malim količinama do količina u tragovima (~ 5%).

Eliminacija

Srednje poluvreme eliminacije pralsetiniba iz plazme bilo je 14,7 sati nakon jedne doze od 400 mg (preporučene doze) pralsetiniba i 22,2 sata nakon više doza od 400 mg pralsetiniba.

Srednja vrednost prividnog klirensa pralsetiniba nakon oralne primene u stanju ravnoteže (CL/F) iznosi 9,1 L/sat.

Nakon oralne primene jedne doze radiooznačenog pralsetiniba zdravim ispitanicima, 72,5% radioaktivne doze nađeno je u fecesu (66% u nepromenjenom obliku) i 6,1% u urinu (4,8% u nepromenjenom obliku).

Interakcija sa CYP supstratima

In vitro studije pokazuju da je pralsetinib vremenski zavisni inhibitor CYP3A4/5 u klinički relevantnim koncentracijama. Pralsetinib može da ima potencijal da inhibira ili indukuje CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4/5 u klinički relevantnim koncentracijama.

Interakcija sa transportnim proteinima

In vitro studije pokazuju da pralsetinib može da ima potencijal da inhibira P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 i MATE2-K u klinički relevantnim koncentracijama. Pralsetinib predstavlja supstrat P-gp (videti odeljak 4.5).

In vitro studije sa transporterima leka

In vitro studije pokazuju da pralsetinib može da bude potencijalni supstrat P-glikoproteina (P-gp) i BCRP u klinički relevantnim koncentracijama.

Posebne populacije

Nisu zabeležene klinički relevantne razlike u farmakokinetici pralsetiniba na osnovu godina života (19

do 87 godina), pola, rase (belci, crnci ili Azijati), telesne mase (34,9 do 128 kg), blagog do umerenog (CLCR 30 do 89 ml/min na osnovu procene Cockcroft-Gault) oštećenja funkcije bubrega ili blagog oštećenja funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ ULN i AST > ULN ili ukupni bilirubin > 1 do 1,5 puta od ULN i AST). Uticaj teškog oštećenja funkcije bubrega (CLCR 15 do 29 ml/min), bolest bubrega u krajnjem stadijumu (CLCR < 15 ml/min), ili umerenog do teškog oštećenja funkcije jetre (ukupni bilirubin

> 1,5 puta od ULN i AST) na farmakokinetiku pralsetiniba nije poznato (videti odeljak 4.2). Stoga nisu potrebna prilagođavanja doza u gorenavedenim posebnim populacijama.

Studije toksičnosti ponovljenih doza

U studijama koje su trajale do 13 nedelja sa pacovima i makaki (ciynomolgus) majmunima, primarni nalazi pri izloženostima sličnim izloženosti ljudi (PIK) u stanju ravnoteže primenom doze od 400 mg jednom dnevno kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC obuhvatili su fizealnu displaziju kod pacova (2 puta veću od granične vrednosti) i hematološka dejstva (1 put veća od granične vrednosti) kod obe vrste. Dodatni neželjeni nalazi pri višim izloženostima obuhvataju degenerativne promene reproduktivnih organa mužjaka i ženki (2 puta veće od granične vrednosti) i povećanu koncentraciju fosfora i krvi sa odgovarajućom mineralizacijom u mekim tkivima pacova (≥ 2 puta od granične vrednosti) i miokardijalnom hemoragijom kod pacova (4,4 puta veća od granične vrednosti). Povišen krvni pritisak zabeležen je kod pacova nakon jedne doze od 25 mg/kg (2 puta). Koncentracija bez zabeleženog neželjenog dejstva (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) pralsetiniba u studijama od 13 nedelja bila je 10 mg/kg/dan za obe vrste, pri čemu je granična vrednost izloženosti (PIK) odgovarala 100% izloženosti kod ljudi.

Što se tiče lokalne izloženosti i toksičnosti, nije bilo dokaza o gastrointestinalnim smetnjama kod bilo koje od dve vrste do doze od 10 mg/kg (0,9 veća od margine kod ljudi) kojom se postiže NOAEL. Kod majmuna su u većim dozama zabeležene gastrointestinalne ulceracije i krvarenja.

Embriotoksičnosti/teratogenost

U studiji embriofetalnog razvoja, davanje pralsetiniba pacovima tokom perioda organogeneze bila je teratogena i embriotoksična pri izlaganju ispod kliničkog izlaganja ljudi (PIK) pri stanju ravnoteže doze od 400 mg jednom dnevno. Malformacije, uključujući viscelarne (pretežno bubrega i uretera) i skeletne (vertebralne, vertebralne centralne anomalije i anomalije rebara i hrskavice rebara) zabeležene su pri izlaganju većem približno 0,2 puta od izloženosti ljudi. Do gubitka ploda nakon implantacije dolazilo je pri izlaganju većem 0,5 puta od izloženosti ljudi i poraslo je na incidencu od 100% pri izlaganju većem 1,5 puta od izloženosti ljudi.

Reproduktivna toksičnost

U posebnoj studiji plodnosti i ranog razvoja embriona koja je sprovedena na mužjacima pacova koji su se parili sa tretiranim ženkama, pralsetinib nije imao uticaj na uspešnost parenja mužjaka i ženki ili sposobnost začeća. Ipak, u skladu sa nalazima studije toksikologije embriofetalnog razvoja došlo je do gubitka ploda nakon implantacije u dozama od 5 mg/kg (približno 0,3 puta veće od izloženosti ljudi (PIK) u kliničkoj dozi od 400 mg na osnovu toksikokinetskih podataka iz toksikološke studije na pacovima u trajanju od 13 nedelja). Pri koncentraciji doze od 20 mg/kg (približno 2,5 – 3,6 puta veća od izloženosti ljudi) 82% ženki pacova je totalno resorbovalo okot, sa 92% gubitka ploda nakon implantacije (rane resorpcije).

U toksikološkoj studiji ponovljene doze od 13 nedelja, mužjaci pacovi su imali mikroskopske dokaze tubularne degeneracije/atrofije u testisu sa sekundarnim ćelijskim ostacima i smanjenom spermom u lumenu epididimisa, što je bilo u korelaciji sa manjim težinama testisa i epididimisa i opštim opservacijama mekog i malog testisa. Kod ženki pacova došlo je do degeneracije corpus luteuma u jajniku. Za oba pola zabeležena su dejstva pri dozama pralsetiniba ≥ 10 mg/kg/dan, što je približno 0,9 puta više od izloženosti ljudi na osnovu PIK pri kliničkoj dozi od 400 mg.

U 13-nedeljnoj studiji toksičnosti ponovljenih doza na majmunima nisu zabeleženi bilo kakvi nalazi u reproduktivnim organima pri koncentracijama doze do 10 mg/kg/dan (izloženost koja odgovara približno 100% izloženosti kod ljudi pri primeni doze od 400 mg jednom dnevno).

Genotoksičnost i kancerogenost

Pralsetinib nije bio mutagen na in vitro testu bakterijske reverzne mutacije (Ames-ov test) i bio je negativan i na in vitro testu aberacije hromozoma humanog limfocita i na in vivo testovima mikronukleusa koštane srži.

Nisu sprovedene studije kancerogenosti pralsetiniba.

Sadržaj kapsule:

Hipromeloza

Celuloza, mikrokristalna (Avicel PH-102) Natrijum-hidrogenkarbonat

Limunska kiselina Magnezijum-stearat Skrob, preželatinizovan

Omotač kapsule:

Boja Brilliant Blue FCF (E133) Hipromeloza

Titan-dioksid (E171)

Boja za štampu:

Šelak

Propilenglikol (E1520) Kalijum-hidroksid Titan-dioksid (E171)

Nije primenljivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena velike gustine (HDPE) sa sigurnosnim (polipropilenskim) zatvaračem i indukcionom zaptivnom oblogom od folije, koja sadrži 120 kapsula i kesicu desikanta (silika gel).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadži jednu bocu sa 120 kapsula i Uputstvo za

lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba odložiti, u skladu s važećim propisima.

Lek Gavreto je lek za lečenje kancera (raka) koji sadrži aktivnu supstancu pod nazivom pralsetinib.

Čemu je namenjen lek Gavreto

Lek Gavreto se koristi za lečenje odraslih osoba sa kancerom pluća koji se naziva nemikroćelijski (nemikrocelularni) kancer pluća (NSCLC) u uznapredovalom stadijumu, kod koga je prisutno specifično rearanžiranje u genu koji se zove „rearanžiran tokom transfekcije“ (RET) i to ukoliko ranije niste lečeni nekim drugim lekom koji je inhibitor RET.

Kako lek Gavreto deluje

Kod pacijenata čiji se kancer javlja zbog izmenjenog RET gena, promena u genu dovodi do toga da organizam stvara abnormalni protein koji se naziva RET fuzioni protein, što može da dovede do nekontrolisanog rasta ćelija i razvoja kancera. Lek Gavreto blokira dejstvo RET fuzionog proteina i može da pomogne ili uspori rast kancera pluća. Takođe može pomoći u smanjivanju veličine kancera.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek Gavreto deluje ili zašto je ovaj lek propisan Vama, obratite se svom lekaru.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na pralsetinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre uzimanja leka Gavreto:

• ako ste ranije imali probleme sa plućima ili disanjem koji nisu u vezi sa kancerom pluća
• ukoliko ste ranije imali visok krvni pritisak
• ukoliko ste ranije imali probleme sa jetrom
• ukoliko ste ranije imali probleme sa krvarenjem

Lek Gavreto može da izazove neželjena dejstva o kojima odmah morate obavestiti svog lekara. To može obuhvatiti sledeće:

• zapaljenje pluća (pneumonitis). Lek Gavreto može da izazove teško, opasno po život ili smrtonosno oticanje (zapaljenje) pluća tokom lečenja. Znaci mogu biti slični znacima kancera pluća koji imate. Odmah obavestite svog lekara ukoliko se kod Vas jave neki novi ili pogoršani znaci, uključujući otežano disanje, gubitak daha ili kašalj sa ili bez sadržaja, ili povišenu telesnu temperaturu.
• visok krvni pritisak (hipertenzija). Lek Gavreto može da dovede do pojave visokog krvnog pritiska. Vaš lekar može da proveri Vaš krvni pritisak pre nego što počnete da primate terapiju, zatim nakon jedne nedelje terapije i onda prema potrebi. Ako imate visok krvni pritisak koji nije dobro kontrolisan lekovima za krvni pritisak, obratite se svom lekaru, jer je važno da je Vaš krvni pritisak pod kontrolom pre nego što počnete sa lečenjem lekom Gavreto.
• oštećenje jetre (povećane koncentracije transaminaza). Vaš lekar će uraditi analize krvi pre nego što počnete da primate terapiju, a onda na svake 2 nedelje tokom prva 3 meseca Vašeg lečenja, a onda po potrebi. Na taj način se vrši provera da li imate nekih problema sa jetrom dok uzimate lek Gavreto. Obavestite svog lekara odmah ako dobijete bilo koji od sledećih znkova: žutu prebojenost kože ili beonjača, bol u predelu desne strane stomaka, pojava tamne mokraće, svrab kože, osećaj manje gladi nego obično, mučnina ili povraćanje, osećaj zamora, krvarenje ili

lakša pojava modrica nego obično.

• problemi sa krvarenjem. Tokom lečenja lekom Gavreto može doći do ozbiljnog krvarenja. Odmah obavestite svog lekara ako imate bilo koji od ovih simptoma: povraćate krv ili sadržaj koji povratite izgleda kao talog kafe, iskašljavate krv ili krvne ugruške, imate ružičastu ili braon mokraću, crvenu ili crnu (izgleda kao katran) stolicu, neuobičajeno krvarenje ili modrice na koži, menstrualno krvarenje koje je jače od normalnog, neuobičajeno vaginalno krvarenje, krvarenje iz nosa koje se često dešava, pospanost ili teškoće pri buđenju.
• promene na EKG nalazu. Lek Gavreto može da uzrokuje izmenjen EKG nalaz. Biće Vam urađen EKG pre i tokom lečenja lekom Gavreto. Odmah recite svom lekaru ukoliko osetite vrtoglavicu ili lupanje srca jer to može biti simptom izmenjenog EKG-a.

Povedite računa o tome dok uzimate lek Gavreto. Za više informacija pogledajte odeljak „Neželjena dejstva”.

Deca i adolescenti

Lek Gavreto nije proučavan kod dece ili adolescenata. Lek Gavreto nemojte davati deci ili adolescentima mlađim od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Gavreto

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Lek Gavreto može da utiče na dejstvo drugih lekova, a određeni drugi lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Gavreto.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta pre nego što uzmete lek Gavreto ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

Sledeći lekovi mogu da povećaju koncentraciju leka Gavreto u krvi:

• lekovi koji se koriste za lečenje HIV infekcije (SIDA) (npr. ritonavir, sakvinavir)
• lekovi za lečenje infekcija. Oni obuhvataju lekove za lečenje gljivičnih infekcija (antimikotike kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) i lekove koji leče određene tipove bakterijskih infekcija (antibiotike poput telitromicina)
• nefazodon, lek za lečenje depresije

Sledeći lekovi mogu da smanje efikasnost leka Gavreto:

• lekovi za sprečavanje epileptičnih napada (antiepileptici kao što su fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital)
• lekovi za lečenje tuberkuloze (npr. rifampicin, rifabutin)
• kantarion, biljni lek za lečenje depresije

Lek Gavreto može da utiče na način na koji neki drugi lekovi deluju, uključujući:

• ciklosporin
• paklitaksel
• varfarin

Lekovi koji su ovde navedeni možda nisu jedini koji mogu da stupe u interakciju sa lekom Gavreto. Pitajte svog lekara ili farmaceuta za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Uzimanje leka Gavreto sa hranom ili pićima

Treba da izbegavate da pijete sok od grejpfruta i jedete grejpfrut ili gorku pomorandžu dok ste na terapiji lekom Gavreto.

Trudnoća, dojenje i kontracepcija

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Kontracepcija kod žena:

Trebalo bi da izbegavate da ostanete u drugom stanju dok uzimate ovaj lek. Ukoliko možete zatrudneti, morate da koristite visoko efikasnu kontracepciju (kao što je kontraceptivna metoda dvostruke barijere kao što su kondom i dijafragma) dok ste na terapiji i još najmanje 2 nedelje nakon što prestanete sa terapijom. Lek Gavreto može da smanji efikasnost hormonskih metoda kontracepcije (na primer, pilule za kontrolu rađanja); stoga se hormonski kontraceptivi ne mogu smatrati visoko delotvornim. Ukoliko je hormonska metoda kontracepcije neizbežna, onda se mora koristiti u kombinaciji sa kondomom.

Kontracepcija kod muškaraca:

Muškarci sa partnerkama koje mogu da zatrudne moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja i još jednu nedelju nakon završetka lečenja.

Razgovarajte sa svojim lekarom o odgovarajućim metodama za kontracepcije za Vas i Vašeg partnera. Trudnoća:

Ovaj lek se ne preporučuje za upotrebu u trudnoći osim ukoliko je to apsolutno neophodno. Izbegavajte da zatrudnite dok ste na terapiji ovim lekom jer može naštetiti vašoj nerođenoj bebi. Vaš lekar će sa Vama razgovarati o mogućim rizicima uzimanja leka Gavreto u trudnoći.

Vaš lekar će možda proveriti da li ste trudni pre početka terapije ovim lekom. Dojenje:

Obavestite svog lekara ako dojite ili planirate da dojite. Nije poznato da li lek Gavreto prolazi u majčino mleko. Ne treba da dojite tokom lečenja ovim lekom i najmanje jednu nedelju nakon poslednje doze.

Razgovarajte sa svojim lekarom o najboljem načinu za hranjenje bebe tokom tog perioda. Plodnost:

Moguće je da ovaj lek može trajno uticati na Vašu sposobnost da imate decu. Slobodno porazgovarajte sa lekarom o tome da sačuvate spermu ili jajne ćelije pre upotrebe leka Gavreto.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Gavreto može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Lek Gavreto može da izazove osećaj zamora kod Vas. Ukoliko do toga dođe, ne treba da vozite, niti da upravljate teškim mašinama sve dok Vaši simptomi ne prođu. Razgovarajte sa svojim lekarom o tome da li je u redu da vozite ili rukujete mašinama.

Lek Gavreto sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u jednoj kapsuli, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je rekao lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza iznosi 400 mg (4 kapsule) i uzima se jednom dnevno.

Ukoliko se kod Vas jave neželjena dejstva, Vaš lekar može da promeni dozu, ili da privremeno ili trajno prekine terapiju. Nemojte da menjate svoju dozu ili da prekidate sa uzimanjem leka Gavreto ukoliko Vam to nije rekao Vaš lekar.

Lek Gavreto je namenjen za oralnu primenu. Progutajte cele kapsule sa čašom vode, na prazan stomak. Nemojte da jedete barem dva sata pre i barem sat nakon uzimanja leka Gavreto.

Ukoliko povratite nakon uzimanja doze leka Gavreto, nemojte da uzimate dodatnu dozu. Uzmite svoju redovnu dozu leka Gavreto sledećeg dana.

Ako ste uzeli više leka Gavreto nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli previše kapsula, odmah se obratite svom lekaru. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Gavreto

Ako zaboravite da uzmete dozu leka Gavreto, uzmite je čim se setite istog dana. Uzmite svoju redovnu dozu leka Gavreto sledećeg dana.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Najozbiljnija neželjena dejstva

Neka neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna. Recite svom lekaru odmah ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava (pogledajte i odeljak „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Gavreto“):

• Novi ili pogoršani postojeći znaci koji uključuju otežano disanje, gubitak daha, produktivan ili suvi kašalj ili povišenu telesnu temperaturu.
• Visok krvni pritisak;
• Žuta prebojenost kože ili beonjača, bol na desnoj strani stomaka, tamna mokraća, svrab kože, osećaj manje gladi nego obično, mučnina ili povraćanje, osećaj zamora, veća sklonost krvarenju ili pojavi modrica nego obično (potencijalni znaci problema sa jetrom).
• Krvarenje sa simptomima kao što je iskašljavanje krvi.

Ostala neželjena dejstva:

Obavestite lekara ili farmaceuta ukoliko primetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcija pluća
• Infekcija mokraćne bešike
• Analize krvi koje pokazuju smanjen broj crvenih krvnih zrnaca
• Analize krvi koje pokazuju smanjen broj jednog tipa belih krvnih zrnaca (npr. neutrofila, limfocita itd.)
• Nizak broj trombocita
• Analize krvi koje pokazuju smanjene ili povećane koncentracije minerala u krvi
• Izmenjen osećaj ukusa
• Glavobolja
• Povišen krvni pritisak
• Krvarenje
• Zapaljenje pluća
• Kašalj
• Kratak dah
• Otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• Proliv (dijareja)
• Suve oči, usta i koža
• Bol u stomaku
• Povraćanje
• Žuta prebojenost kože i očiju
• Osip
• Bol u mišićima ili kostima
• Nedostatak energije
• Oticanje (npr. stopala, zglobova na nogama, lica, očiju, zglobova na rukama)
• Povišena telesna temperatura
• Analize krvi koje pokazuju izmenjene količine supstance koju proizvodi jetra (aspartat aminotransferaza, alanin aminotransferaza, alkalna fosfataza, bilirubin)
• Analize krvi koje pokazuju povećane koncentracije važne supstance koja se koristi za procenu funkcije bubrega (kreatinin)
• Analize krvi koje pokazuju povećane koncentracije enzima u Vašoj krvi koji je važan za funkcionisanje mišića (kreatin fosfokinaza)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Bolni otoci i ranice u ustima
• Produženje QT intervala na Vašem EKG-u Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvajte lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Gavreto posle isteka roka upotrebe naznačenog na etiketi bočice i spoljašnjoj kartonskoj kutiji nakon „Važi do:“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Nemojte da koristite ovaj lek ukoliko primetite da je bočica oštećena ili ako postoje znaci da je neko

pokušao da je otvori.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je pralsetinib. Jedna tvrda kapsula sadrži 100 mg pralsetiniba.
• Pomoćne materije su:
• Sadržaj kapsule: hipromeloza; celuloza, mikrokristalna; skrob, preželatinizovan; natrijum-hidrogenkarbonat; limunska kiselina i magnezijum-stearat (vidite u odeljku 2

„Lek Gavreto sadrži natrijum”).

• Omotač kapsule: boja Brilliant Blue FCF (E133); hipromeloza i titan-dioksid (E171).
• Boja za štampu: šelak; propilenglikol (E1520); kalijum-hidroksid i titan-dioksid (E171).

Kako izgleda lek Gavreto i sadržaj pakovanja

Lek Gavreto su svetloplave, neprovidne tvrde kapsule (dimenzija 22 mm x 7 mm) sa belom štampanom oznakom „BLU-667” na telu kapsule i belom štampanom oznakom „100 mg” na kapici.

Unutrašnje pakovanje je plastična boca sa sigurnosnim zatvaračem koja sadrži 120 tvrdih kapsula i kesicu desikanta (silika gel).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadži jednu bocu i Uputstvo za lek.

Držite kesicu sa desikantom u boci. Desikant je materijal koji upija vlagu, a koji se nalazi u kesici i štiti kapsule od vlage. Nemojte da gutate desikant.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE DOO BEOGRAD

Vladimira Popovića 8a, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD,

Viaduktstrasse 33, Bazel, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2023.

Za ovaj lek je izdata “uslovna dozvola za lek”, na period od 12 meseci. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku.

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko je neophodno.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole:

515-01-00445-22-001 od 12.04.2023.