Gemcitabin Ebewe® 40mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

Gemcitabin je indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom pankreasa.

Gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelulamim karcinomom pluća (eng. non-small cell lung cancer, NSCLC). Monoterapija gemcitabinom se može razmotriti kod starijih pacijenata ili kod pacijenata kod kojih je prisutanperformans status 2.

Gemcitabin je indikovan u terapiji pacijentkinja lokalno uznapredovalim ili metastatskim epitelijalnim karcinomom ovarijuma, u kombinaciji sa karboplatinorn, kod pacijenata sa relapsom bolesti nakon perioda od najmanje 6 meseci bez ponovnog javljanja bolesti posle terapije prve linije na bazi platine.

Gemcitabin u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa neresektabilnim, lokalno rekurentnim, ili metastatskim karcinomom dojke sa relapsom bolesti nakon primene adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije. Prethodno sprovedena hemioterapija treba da sadrži neki od antraciklina, ako nije klinički kontraindikovan.

Lečenje lekom GemcitabinEbewe počinje lekar onkolog specijalizovan za lečenje antitumorskom terapijom.

1 od 17

Doziranje:

Karcinom mokraćne bešike Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2, u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta. Doza se daje prvog, osmog i petnaestog dana ciklusa od 28 dana u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin se daje u preporučenoj dozi od 70 mg/m2, prvog dana posle primene gemcitabina, odnosno drugog dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenetoksičnosti kod pacijenta.

Karcinom pankreasa Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2 površine tela, primenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedeljno tokom perioda od 7 nedelja, nakon čega sledi pauza od nedelju dana. U sledećim ciklusima, gemcitabin se daje jednom nedeljno tokom 3 uzastopne nedelje, posle čega sledi pauza od nedelju dana. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualnoispoljene toksičnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina je1000 mg/m2 i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta.

Ovaj postupa se mora ponoviti jednom nedeljno tokom perioda od 3 nedelje, posle čega sledi pauza od nedelju dana. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina je 1250 mg/m2 površine tela i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta, prvog i osmog dana terapijskog ciklusa koji traje 21 dan u kombinaciji sa cisplatinom. Redukcija doze može da se izvrši u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Cisplatin se primenjuje u dozama od 75-100 mg/m2 jednom svake treće nedelje.

Karcinom dojke Kombinovana primena

Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa paklitakselom u okviru koje se paklitaksel (175 mg/m2) daje prvog dana u obliku intravenske infuzije u trajanju od približno 3 sata, a potom se gemcitabin (1250 mg/m2) daje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta prvog i osmog dana ciklusa od 21. dana. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljene toksičnosti kod pacijenta. Pre početka terapije kombinacijom gemcitabin + paklitaksel, apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x 106/L).

Karcinom ovarijuma Kombinovana primena

Gemcitabin u kombinaciji sa karboplatinom, preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 , a daje se prvog i osmog dana svakog ciklusa od 21 dana, intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Posle gemcitabina, karboplatin se daje prvog dana da bi se postigla ciljna površina ispod krive (PIK) od 4,0 mg/mL/min. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje se može redukovati na osnovu ispoljene toksičnosti kod pacijenta.

Kontrola toksičnosti i prilagođavanje doze zbog toksičnosti Prilagođavanje doze kod nehematološke toksičnosti

Treba uraditi periodičan pregled i kontrolu funkcije bubrega i jetre da bi se otkrili znaci nehematološke toksičnosti. Može se izvršiti redukcija doze sa svakim ciklusom na osnovu ispoljenog stepena toksičnosti kod pacijenta.

2 od 17

Generalno, kod teške, nehematološke toksičnosti (stepen 3 ili 4), izuzimajući mučninu/povraćanje, terapiju gemcitabinom treba obustaviti ili smanjiti dozu u zavisnosti od procene ordinirajućeg lekara. Doziranje treba obustaviti dok toksičnost ne prođepo mišljenju ordinirajućeglekara.

Za prilagođavanje doze cisplatine, karboplatinei paklitaksela u kombinovanoj terapiji molimo Vas da pogledate odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti

Započinjanje ciklusa:

U svim indikacijama kod pacijenta se mora kontrolisati apsolutni broj trombocita i granulocita pre primene svake doze. Apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x106/L), a broj

trombocita mora biti 100000 (x106/L) pre započinjanja ciklusa.

Tokom ciklusa

Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa moraju se sprovoditi saglasno smernicama iz sledećih tabela:

Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa kod karcinoma mokraćne bešike, NSCLC i karcinoma pankreasa, primenjene kao monoterapija ili u kombinaciji sa cisplatinom

Apsolutni broj granulocita Broj trombocita (x106/L) % standardne doze (x106/L)

>1000 i >100000 100 500-1000 i 50000-100000 75

<500 ili <50000 Prekinuti terapiju*

٭ Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa pre nego što ukupan broj granulocita ne dostigne najmanje 500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 50000 (x106/L).

*Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti prvog dana narednog ciklusa, onda kada ukupan broj granulocita dostigne najmanje 1500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 100000 (x106/L).

٭ Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti prvog dana narednog ciklusa, onda kada ukupan broj granulocita dostigne najmanje 1500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 100000 (x106/L).

3 od 17

Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti u narednim ciklusima, u svim indikacijama

Dozu gemcitabina treba redukovati na 75% inicijalne doze ciklusa ukoliko se pojave sledeće manifestacije hematološke toksičnosti:

Apsolutni broj granulocita < 500 x 106/L, duže od 5 dana Apsolutni broj granulocita < 100 x 106/L, duže od 3 dana Febrilna neutropenija

Broj trombocita < 25000 x 106/L

Odlaganje terapijskog ciklusa duže od nedelju dana zbog toksičnosti.

Način primene

Podnošljivost leka gemcitabin tokom infuzije je dobra i lek se može primenjivati i u ambulantnim uslovima. Ukoliko dođe do ekstravazacije, infuzija se mora odmah prekinuti, zatim ponovo započeti, ali u drugi krvni sud. Posle primene pacijent mora biti pod strogimnadzorom.

Lek Gemcitabin Ebewe 40 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju je potrebno razblažiti pre upotrebe (videti odeljak 4.4. i 6.6) Preporučuje se da se tako pripremljen rastvor ubrizgava putem infuzije u velike vene kao bi se sprečilo oštećenje vena i ekstravazacija.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak 6.6..

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti sa oštećenjemfunkcije bubrega i jetre

Gemcitabintreba oprezno primenjivatikod pacijenata oštećenjem funkcije bubrega i jetrezbog nedovoljno podataka iz kliničkih studija koji bi dali jasne smernice za doziranje kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 4.4, 4.8i 5.2).

Starijipacijenti(>65 godina)

Gemcitabin se dobro podnosi kod pacijenata preko 65 godina starosti. Nema dokaza koji ukazuju na to da je potrebno dodatno prilagođavanje doze, izuzev već preporučenog za sve pacijente (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija (< 18 godina)

Ne preporučuje se primena gemcitabina kod dece mlađe od18 godina usled nedovoljnopodataka o bezbednosti i efikasnosti.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Dojenje (videti odeljak 4.6.).

Pokazano je da produženje vremena infuzije i povećanje učestalosti doziranja dovode do pojačanja toksičnosti.

Lek Gemcitabin Ebewe 40 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju mora serazblažiti pre upotrebe (videti odeljak 4.2. i 6.6). Preporučujese upotreba velikih vena za infuziju, radi prevencije oštećenja krvnog suda i ekstravazacije.

Hematološka toksičnost

Gemcitabin može da suprimira funkciju koštane srži, što se ispoljava leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom.

Kod pacijenata koji dobijaju gemcitabin, pre svake primene doze leka potrebno je proveriti broj trombocita, leukocita i granulocita. Kada se otkrije supresija koštane srži izazvana lekom, treba razmotriti privremeni prekid ili modifikaciju terapije (videti odeljak 4.2). Međutim, mijelosupresija je kratkotrajna, obično ne zahteva smanjenje doze i retko dovodi doprekida terapije.

4 od 17

Broj ćelija u perifernoj krvi može nastaviti da se smanjuje posle prestanka primene gemcitabina. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom koštane srži, terapiju treba započeti sa oprezom.. Kao i kod primene drugih citotoksičnih lekova, treba razmotriti mogućnost pojave kumulativne supresije funkcije koštane srži kada se gemcitabin primenjujeistovremeno sa nekom drugom hemioterapijom.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Gemcitabin treba primenjivati sa oprezomkod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, jer ne postoji dovoljno podataka iz kliničkih studija da bi se dala jasna preporuka za doziranje kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Primena gemcitabina kod pacijenata sa istovremeno prisutnim metastazama na jetri, ili anamnestičkim podatkom o ranijem hepatitisu, alkoholizmu ili cirozi jetre, može dovesti do pogoršanja već postojećeg oštećenja funkcijejetre.

Potrebno je periodično sprovoditi laboratorijsku kontrolu funkcije jetre i bubrega (uključujući i testove na viruse).

Istovremena primena radioterapije

Istovremena primena radioterapije (primenjena u isto vreme ili u razmaku od ≤ 7 dana): Prijavljena je toksičnost (videti odeljak 4.5 radi detalja i preporuka za upotrebu).

Žive vakcine

Vakcina protiv žute groznice, kao i primena ostalih živih atenuisanih vakcina se ne preporučuju se kod pacijenata na terapijigemcitabinom (videti odeljak 4.5).

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije

Kod pacijenata koji su gemcitabin primali kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeuticima prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) sa potencijalno teškim posledicama. Akutna hipertenzija i epileptični napadi prijavljeni su kod većine pacijenata na terapiji gemcitabinom kod kojih se razvioPRES, ali mogu biti prisutni i drugi simptomi kao što su glavobolja, letargija, konfuzija i slepoća. Dijagnozu je najbolje potvrditi magnetnom rezonancom (MR). PRES je obično revezibilan i povlači se primenom odgovarajućih suportivnih mera. Ako se razvije PRES tokom terapije, treba trajno obustaviti dalju primenu gemcitabina i preduzeti suportivne mere, uključujući kontrolu krvnogpritiska i antiepiletičnu terapiju.

Kardiovaskularni sistem

Zbog rizika od pojave kardioloških i/ili vaskularnih oboljenja tokom primene gemcitabinom, potreban je dodatni oprez kod sa anamnestičkim podatkom o ranijem kardiovaskularnom događaju.

Sindrom povećane kapilarne propustljivosti (Capillary leak syndrom)

Sindrom povećane kapilarne propustljivosti bio je prijavljen kod pacijenata koji su dobijali gemcitabin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima (videti odeljak 4.8). Stanje je obično izlečivo ukoliko se rano prepozna i odgovarajuće leči, ali su prijavljeni i smrtni ishodi. Stanje obuhvata sistemsku hiperpermeabilnost kapilara u toku koje tečnost i proteini iz intravaskularnog prostora izlaze u intersticijum. Klinički znaci su generalizovani edem, porast telesne mase, hipoalbuminemija, teška hipotenzija, akutna oštećenje funkcije bubrega i edem pluća. Ukoliko u toku terapije dođe do pojave sindroma povećane kapilarnepropustljivosti gemcitabin se mora obustaviti i primeniti odgovarajuća suportivna terapija. Sindrom povećane kapilarne propustljivosti može da nastane u kasnijim ciklusima i u literaturi se povezuje sa respiratornim distres sindromom kod odraslih.

Respiratorni sistem

Zabeležena su neželjena dejstva na plućima, koja ponekad mogu biti teška (kao što su pulmonalni edem, intersticijalni pneumonitis ili respiratomi distres sindrom kod odraslih (eng. adult respiratory distress syndrome, ARDS)), udržena sa terapijom gemcitabinom. Ukoliko se jave treba razmotriti mogućnost prekida terapije. Rana primena suportivnih mera može pomoći u poboljšanju stanja.

5 od 17

Renalni sistem

Hemolitički uremijski sindrom

Kod pacijenata koji su primali gemcitabin retko su prijavljeni (podaci prikupljeni nakon stavljanja leka u promet) klinički nalazi koji odgovaraju hemolitičko- uremijskom sindromu (HUS) (videti odeljak 4.8). HUS može biti po život opasan poremećaj. Terapija gemcitabinom se mora prekinuti čim se uoče prvi znaci mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što su naglo opadanje koncentracije hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, porast serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, koncentracije azota iz uree u krvi ili LDH. Bubrežna insuficijencija ne mora biti reverzibilna i može biti potrebna dijaliza.

Plodnost

U studijama plodnosti, gemcitabin prouzrokovao pojavu hipospermatogenezu kod mužjaka miševa (videti odeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima ne preporučuje planiranje potomstva za vreme terapije i 6 meseci posle terapije gemcitabinom, a zbog moguće neplodnosti usled primene gemcitabina treba razmotriti i mogućnost kriokonzervacije sperme pre terapije gemcitabinom (videti odeljak 4.6).

Nisu sprovedene specifične studije interakcija (videti odeljak 5.2).

Radioterapija

Istovremena radioterapija (primenjena istovremeno ili u razmaku od ≤ 7 dana) - toksičnost povezana sa ovom višestrukom terapijom zavisi od mnogo različitih faktora, uključujući dozu gemcitabina, učestalost primene gemcitabina, dozu radijacije, tehniku planiranja radioterapije, vrstu ciljnog tkiva i njegovu zapreminu. Prekliničke i kliničke studije su pokazale da gemcitabin povećava osetljivost na radioterapiju. U jednom ispitivanju, gde je gemcitabin primenjivan u dozi od 1000 mg/m2 tokom 6 uzastopnih nedelja istovremeno sa radijacionom terapijom toraksa kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, primećena je značajna toksičnost u vidu ozbiljnog i potencijalno životno ugrožavajućeg mukozitisa, posebno ezofagitisa i pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji su primali radioterapiju većeg volumena (medijana terapijskog volumena 4,795 cm³). Studije koje su potom obavljene su pokazale da je izvodljivo primeniti gemcitabin u manjoj dozi sa pratećom radioterapijom uz mogućnost da se predvidi toksičnost, kao u studiji faze II kod nemikrocelularnog karcinoma pluća kada je primenjeno torakalno zračenje u dozi od 66 Gy uz primenu gemcitabina (600 mg/m2, četiri puta) i cisplatina (80 mg/m2, dva puta) tokom 6 nedelja. Optimalni režim doziranja za bezbednu primenu gemcitabina sa terapijskim dozama zračenja još uvek nije utvrđena za svetipove tumora.

Sukcesivna radioterapija (primenjena u razmaku većim od 7 dana): Analiza podataka ne pokazuje povećanje toksičnosti kada se gemcitabin primeni u periodu dužem od 7 dana pre ili posle zračenja, izuzev neželjenih reakcija izazvanih samom terapijom (engl.radiation recall).. Podaci pokazuju da se sa primenom gemcitabina može početi nakon povlačenja akutnih dejstava zračenja ili najmanje nedelju dana nakon zračenja.

Na ciljnim tkivima su zabeležena oštećenja izazvana zračenjem (na primer: ezofagitis, kolitis i pneumonitis) zbog istovremene ili sekvencijalne primene gemcitabina.

Ostale interakcije

Vakcina protiv žute groznice i druge žive atenuisane vakcine se ne preporučuju zbog rizika od sistemskih bolesti, sa mogućim smrtnimishodom, naročito kod pacijenata sa oslabljenim imunitetom.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni gemcitabina kod trudnica. Istraživanja na životinjama su utvrdila da lek ispoljava reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma delovanja gemcitabina, ovu supstancu ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista neophodno. Ženama treba savetovati da ne zatrudne tokom terapije gemcitabinom i da ako ipak dođe do trudnoće odmah obaveste svog lekara o tome.

6 od 17

Dojenje

Nije poznato da li se gemcitabin izlučuje u majčino mleko tako da se neželjena dejstva kod odojčeta ne mogu isključiti. Tokom terapije gemcitabinom dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

U studijama fertiliteta, gemcitabin je kod miševa mužjaka uzrokovao hipospermatogenezu (videti odeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji gemcitabinom ne savetuje potomstvo tokom i 6 meseci posle terapije, kao i da potraže savete o kriokonzervaciji sperme pre terapije zbog mogućeg steriliteta usled terapije gemcitabinom.

Ne postoje studije ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, zabeleženo je da gemcitabin može da izazove blagu do umerenu pospanost, posebno u kombinaciji sa alkoholom. Pacijentima treba skrenuti pažnju da ne upravljaju vozilom i ne koriste mašine dok ne utvrde da li lek kod njih izaziva pospanost.

Najčešće prijavljenje neželjene reakcije vezane za terapiju gemcitabinom su: mučnina, sa ili bez povraćanja, povećanje vrednosti transaminaza jetre (AST/ALT) i alkalne fosfataze, registrovani kod približno 60% pacijenata; proteinurija i hematurija su se javljale kod približno 50% pacijenata; dispneja je uočena kod 10-40% pacijenata (učestalost najviša kod pacijenata sa karcinomom pluća); alergijske reakcije na koži javljaju se kod približno25% pacijenata,a kod približno10% pacijenata su praćene svrabom.

Na učestalost i težinu neželjenih reakcija utiču veličina doze, brzina infuzije i intervali između doza (videti odeljak 4.4). Neželjene reakcije koje ograničavaju dozu su smanjenje broja trombocita, leukocita i granulocita (videti odeljak 4.2).

Podaci iz kliničkih studija

Učestalost neželjenih dejstava se definiše na sledeći način: veoma često(≥1/10), često(≥1/100 do<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne možese proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U sledećoj tabeli navedena neželjena dejstva i njihova učestalost bazira se na podacima iz kliničkih studija. Uokviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu težine:

7 od 17

8 od 17

9 od 17

Kombinovana primena kod karcinoma dojke

Učestalost hematološke toksičnosti gradusa 3 i 4, naročito neutropenije, bila je povećana kada se gemcitabin primenjivao u kombinaciji sa paklitakselom. Međutim, povećana učestalost ovih neželjenih reakcija nije povezana sa povećanom pojavom infekcija ili hemoragijskih poremećaja. Povećana je incidenca pojave zamora i febrilne neutropenije kada se gemcitabin koristio u kombinaciji sa paklitakselom. Kada nije udružen sa anemijom, zamor obično nestaje posle prvog ciklusa.

*Neutropenija gradusa 4 koja traje duže od 7 dana javlja se kod 12,6% pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju, odnosno kod 5% pacijenata na monoterapijipaklitakselom.

10 od 17

Kombinovana primena kod karcinoma mokraćne bešike

Kombinovanaprimenakodkarcinomaovarijuma

Senzorna neuropatijasetakođečešćejavlja ugrupi koja jedobijala kombinovanuterapiju u odnosu na grupu kojajeprimalasamokarboplatinu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

11 od 17

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema poznatog antidota za predoziranje gemcitabinom. Pojedinačne doze od 5700 mg/m² su intravenski davane u trajanju od 30 minuta na svake dve nedelje, sa klinički prihvatljivom toksičnošću. Ukoliko se sumnja na predoziranje, treba pratiti broj krvnih zrnaca pacijenata i ako je potrebno, dati potpornu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; analozi pirimidina

ATC šifra: L01BC05

Citotoksičnaaktivnostućelijskimkulturama

Gemcitabin pokazuje značajno citoksično dejstvo na razne kulture tumorskih ćelija mišjeg i humanog porekla. Dejstvo gemcitabina je fazno-specifično, prvenstveno ubija ćelije koje se nalaze u procesu sinteze DNK (S-faza) i pod određenim uslovima blokira progresiju ćelija iz G1 u S fazu. In vitro, citotoksično dejstvogemcitabinazavisiodkoncentracijeivremena.

Antitumorskaaktivnostupretkliničkimmodelima

U modelima tumora kod životinja, antitumorsko dejstvo gemcitabina zavisi od režima primene. Kada se primenjuje svakodnevno, zabeležen je visok mortalitet kod životinja, ali sa minimalnom antitumorskom aktivnošću. Međutim, kada se primenjuje svakog trećeg ili četvrtog dana, gemcitabin se može davati u dozi koja nije letalna, pri čemu ima značajno antitumorsku aktivnost na široki spektar tumorakod miševa.

Mehanizam delovanja

Ćelijski metabolizam i mehanizam delovanja: Gemcitabin (dFdC), koji je pirimidinski antimetabolit, metaboliše se intracelularno, posredstvom nukleozid kinaza do aktivnih difosfat- (dFdCDP) i trifosfat-(dFdCTP) nukleozida. Citotoksično dejstvo gemcitabina nastaje usled inhibicije sinteze DNK dvostrukim mehanizmom, putem dFdCDP i dFdCTP. Prvo, dFdCDP inhibira ribonukleotid reduktazu, koja je jedina odgovorna za katalizu reakcija kojima se generišu deoksinukleozidni trifosfati (dCTP) za sintezu DNK. Inhibicija ovog enzima pomoću dFdCDP prouzrokuje smanjenje koncentracija deoksinukleozida uopšte, a posebnodCTP. Drugo,dFdCTPulaziu kompeticiju sadCTP zainkorporaciju uDNK (samopotenciranje).

Na istinačin, mala količina gemcitabina setakođe možeugraditi u RNK. Zato, smanjenjeintracelularne koncentracije dCTP pojačava inkorporisanje dFdCTP u DNK. Enzim DNK polimeraza epsilon nije u stanju da eliminiše gemcitabin i obnovi formiranje lanca DNK. Posle inkorporacije gemcitabina u DNK, lanac DNK se uvećava za jedan dodatni nukleotid. Ovo uvećanje je esencijalno i dovodi do potpune inhibicije dalje sinteze DNK (maskirana terminacija lanca). Posle inkorporacije u DNK, čini se da gemcitabin izaziva programiranućelijskusmrtipoznatukaoapoptoza.

Kliničkipodaci

Karcinommokraćnebešike

Randomizovana studija III faze na 405 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom urotelialnih prelaznih ćelija nije pokazala razlike između dve terapijske grupe, gemcitabin/cisplatin u

12 od 17

odnosu na metotreksat/vinblastin/adriamicin/cisplatin (MVAC), gledano prema medijani vremena preživljavanja (12,8 odnosno 14,8 meseci, p=0,547), vremenu do progresije bolesti (7,4 prema 7,6 meseci, p=0,842) i odgovoru na terapiju (49,4% odnosno 45,7%, p=0,512). Međutim, kombinacija gemcitabina i cisplatina imala je bolji profil toksičnosti odMVAC.

Karcinom pankreasa

U randomizovanoj studiji III faze koja je uključila 126 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pankreasa, pokazano je statistički značajno veći povoljan klinički odgovor kod terapije gemcitabinom u odnosu na terapiju 5-fluorouracilom (23,8% odnosno 4,8%, p=0,0022). Takođe, pokazano je statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti sa 0,9 na 2,3 meseca, (log-rank p<0,0002) i statistički značajno produženje medijane vremena preživljavanja od 4,4 na 5,7 meseci (log-rank p<0,0024) kod pacijenata lečenih gemcitabinom, u poređenju sa pacijentima lečenim sa 5-fluorouracilom.

Nemikrocelularni karcinompluća

U randomizovanoj studiji faze III koja je uključila 522 pacijenta sa inoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom pokazao je statistički značajno veći povoljan klinički odgovor nego kada se cisplatin primenjuje kao monoterapija (31,0% odnosno 12,0%, p<0,0001). Pokazano je statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti sa 3,7 na 5,6 meseci (log-rank p<0,0012) i statistički značajno produženje medijane vremena preživljavanja od 7,6 na 9,1 meseci (log-rank p<0.004) kod pacijenata lečenih kombinacijom gemcitabin/cisplatin u poređenju sa pacijentima koji su lečeni samo cisplatinom.

U drugoj randomizovanoj studiji faze III koja je uključila 135 pacijenata sa stadijumom IIIB ili IV nemikrocelularnog karcinoma pluća, kombinovana terapija gemcitabin/cisplatin je pokazala statistički značajno veću stopu odgovora nego kombinacija cisplatin/etoposid (40,6% odnosno 21,2%, p=0,025). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti sa 4,3 na 6,9 meseci (p=0,014) bilo je primećeno kod pacijenata koji su bili lečeni kombinacijom gemcitabin/cisplatin u poređenju sa pacijentima koji su bili lečeni kombinacijom etopozid/cisplatin. U obestudije utvrđeno je da jepodnošljivost jebila slična u ispitivanim grupama.

Karcinom ovarijuma

U randomizovanoj studiji faze III, 356 pacijenata sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom ovarijuma sa relapsom od najmanje 6 meseci po završetku terapije koja je bila na bazi platine su bili randomizovani na grupu koja je dobijala terapiju gemcitabin i karboplatin (GCb) i na grupu koja je dobijala monoterapiju karboplatinom (Cb). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti sa 5,8 na 8,6 meseci (log- rank p=0,0038) zabeleženo je kod pacijentkinja lečenih sa GCb, u poređenju sa pacijentkinjama koje su lečene Cb. Razlike u stopi odgovora od 47,2% u GCb grupi naspram 30,9% u Cb grupi (p=0,0016) i medijana preživljavanja od 18 meseci (GCb) naspram 17,3 (Cb)(p=0,73),favorizujeGCb grupu.

Karcinomdojke

U randomizovanoj studiji faze III koja je uključila 529 pacijenata sa inoperabilnim, lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom dojke sa relapsom nakon adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije, gemcitabin je u kombinaciji sa paklitakselom pokazao statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti sa 3,98 na 6,14 meseci (log-rank p=0,0002) u odnosu na monoterapiju paklitakselom. Posle 377 smrtnih ishoda, ukupno preživljavanje je bilo 18,6 meseci u odnosu na 15,8 meseci (log-rank p=0,0489, HR 0,82) kod pacijenata lečenih kombinacijom gemcitabin/paklitaksel u odnosu na pacijente lečene monoterapijom paklitakselom, a ukupna stopa odgovora na terapiju je iznosila 41,4% odnosno26,2% (p=0,0002).

Farmakokinetika gemcitabina je ispitivana na 353 pacijenta u okviru sedam studija, od čega je bilo 121 žena i 232 muškarca, životnog doba između 29 do 79 godina. Od ovih pacijenata, približno 45% je

13 od 17

imalo nemikrocelularni karcinom pluća, dok je karcinom pankreasa imalo 35%. Sledeći

farmakokinetički parametri su dobijeni za doze koje su bile u rasponu od 500 do 2592 mg/m2, i koje su primenjivane pacijentima puteminfuzije u trajanju od0,4 do1,2 sata.

Resorpcija

Maksimalna koncentracija u plazmi (postignuta u roku od 5 minuta po prestanku infuzije) je 3,2 do 45,5 mikrograma/mL. Posle doze od 1000 mg/m /30 minuta, koncentracija osnovnog leka u plazmi je veća od 5 mikrograma /mL u periodu od približno 30 minuta po završetku infuzije, a veća od 0,4

mikrograma/mL nakondodatnih satvremena.

Distribucija

Volumen distribucije centralnog prostora je iznosio 12,4 L/m2 kod žena i 17,5 L/m2 kod muškaraca

(interindividualna varijabilnost među ispitanicima bila je 91,9%). Volumen distribucije perifernog

prostora je iznosio 47,4 L/m2 i nijebilo razlika izmedu ženaimuškaraca. Vezivanjezaproteineplazmejebilozanemarljivo.

Poluvreme eliminacije: kreće se u rasponu od 42 do 94 minuta zavisno od životnog doba i pola. Za preporučeni režim doziranja, eliminacija gemcitabina bi trebalo da bude završena u roku od 5 do 11 sati od početka infuzije. Kadaseprimenjujejednomnedeljno gemcitabinseneakumulira.

Biotransformacija

Gemcitabin sebrzo metabolišedelovanjem citidin deaminazeu jetri,bubrezima, krvi i ostalimtkivima. Intracelularnim metabolizmom gemcitabina nastaje gemcitabin monofosfat, difosfat i trifosfat (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), od kojih se dFdCDP i dFdCTP smatraju aktivnim. Ovi intracelularni metaboliti nisu detektovani u plazmi ili urinu. Primarni metabolit, 2’-deoksi-2’,2’-difluorouridin (dFdU) nijeaktivan i nalaziseu plazmi iurinu.

Eliminacija

Sistemski klirens je u rasponu od 29,2 L/sat/m² do 92,2 L/sat/m² u zavisnosti od pola i životnog doba (inter- individualna varijabilnost je bila 52,2%). Vrednost klirensa kod žena je približno 25% manji nego kod muškaraca. Iako je visok, klirens opada i kod muškaraca i kod žena sa godinama života. Za preporučenu dozu gemcitabina od 1000 mg/m² datu putem infuzije u trajanju od 30 minuta, manjevrednostiklirensa kodžena imuškaracanezahtevajusmanjenjedozegemcitabina. Urinarnaekskrecija: manjeod10% seizlučujekao neizmenjenilek.

Renalni klirens bio je2 do 7 L/sat/m².

Tokom jedne nedelje nakon primene leka, 92-98% doze gemcitabina se eliminiše, i to 99% putem urina, uglavnomu obliku dFdU,a 1% dozeseizlučujeputem fecesa.

Kinetika dFdCTP

Ovaj metabolit se može naći u mononuklearnim ćelijama periferne krvi; sledeće informacije se odnose na ove ćelije. Intracelularna koncentracija se povećava proporcionalno sa dozama gemcitabina od 35-350 mg/m²/30minuta, što daje koncentracije u stanju ravnoteže od 0,4-5 mikrograma/mL. Pri koncentraciji gemcitabina u plazmi većoj od 5 mikrograma/mL, vrednosti dFdCTP se ne povećavaju, što ukazuje da je u ovim ćelijama došlo do saturacije.

Poluvremeeliminacije:0,7– 12časova.

Kinetika dFdU

Maksimalna koncentracija u plazmi (3-15 minuta nakon završetka 30-minutneinfuzije, 1000 mg/m2): 28-52 mikrograma /mL. Najmanja koncentracija nakon doziranja jednom nedeljno: 0,07-1,12 mikrograma /mL, bez vidljive akumulacije leka. Na trofaznoj krivoj koja pokazuje koncentraciju leka u plazmi u vremenu, prosečnopoluvreme eliminacijeterminalne fazeiznosi 65 sati (raspon od33 do 84 sata). FormiranjedFdU odosnovnogjedinjenja:91–98%.

Srednji volumen distribucije centralnog prostora: 18 L/m² (raspon 11-22L/m²).

Srednjivolumen distribucijeu stanju ravnoteže(Vss):150L/ m² (raspon96-228 L/m²) Distribucijautkiva:obimna

Srednji prividni klirens: 2,5 L/sat/m² (raspon 1-4L/sat/m²). Urinarnaekskrecija:potpuna.

14 od 17

Kombinovanaterapijagemcitabinomipaklitakselom Kombinovanaterapijanemenjafarmakokinetikunigemcitabinanipaklitaksela.

Kombinovanaterapijagemcitabinomikarboplatinom

Kadajebioprimenjen ukombinacijisakarboplatinom, farmakokinetikagemcitabinasenijemenjala.

Oštećenjefunkcijebubrega

Blaga do umerena insuficijencija bubrega (GFR od 30 mL/min do 80 mL/min) nije imala konzistentno, značajano dejstvonafarmakokinetikugemcitabina.

U studijama ponovljenih doza u trajanju do 6 meseci kod miševa i pasa, glavni nalaz je bio očekivana i doznozavisnasupresijahematopoeze,kojajebilareverzibilna.

Gemcitabin je mutagen u in vitro testovima mutacije i u in vivo mikronukleusnom testu koštane srži. Nisu sprovedenadugotrajnaispitivanjakancerogenogpotencijalanaživotinjama.

U studijama fertiliteta, gemcitabin je uzrokovao reverzibilnu hipospermatogenezu kod miševa mužjaka. Nije zabeleženuticajnafertilitetženki.

Procena eksperimentalnih studija na životinjama pokazala je reproduktivnu toksičnost, npr. defekti na rođenju idrugiuticajinarazvoj embriona ilifetusa,tok gestacijeiliperinatalniipostnatalnirazvoj.

Hlorovodoničnakiselina,razblažena; Voda zainjekcije.

Ovajlek senesme mešatisa drugimlekovima osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranjaleka:

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah nakon otvaranja. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja preupotrebe odgovornost su korisnika inormalno nebi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osimakoserazblaživanjene vršipodkontrolisanimivalidiranim aseptičnim uslovima.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Dokazano je da je lek hemijski i fizički stabilan tokom 28 dana na temperaturi od od 2°C do 8°C i na sobnoj temperaturi (od 15°C do 25°C), u rastvoru glukoze 5% ili rastvoru NaCl 0,9% (1,0 mg/mL; 7,0 mg/mLi25 mg/mL).

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba odmah iskoristiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako serazblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

15 od 17

Čuvatiu frižideru (natemperaturi od2°C do 8°C). Nezamrzavati.

Zauslovečuvanja nakonprvog otvaranja irazblaživanja leka, videti odeljak6.3.

Gemcitabin Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 5mL, (40 mg/mL)

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena sa sivimfluoropolimer obloženim halobutil gumenim čepom(Ph.Eur.tip I),sailibezzaštitnogplastičnogomotača (Onco-Safe) sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju. „Onco-Safe“nedolaziukontakt salekomipružadodatnu zaštitu tokomtransporta,štopovećava bezbednostlekaifarmaceutskogosoblja.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Gemcitabin Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 25mL, (40 mg/mL)

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena sa sivimfluoropolimer obloženim halobutil gumenim čepom(Ph.Eur.tip I),sailibezzaštitnogplastičnogomotača (Onco-Safe) sa 25 mL koncentrata za rastvor za infuziju. „Onco-Safe“nedolaziukontakt salekomipružadodatnu zaštitu tokomtransporta,štopovećava bezbednostlekaifarmaceutskogosoblja.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 25 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvoza lek.

Kada god rastvor i pakovanje leka dozvoljavaju, pre primene lekova za parenteralnu primenu, potrebno ih je vizuelno pregledati na prisustvo čestica ili promena boje leka. Ako se čini da je rastvor izmenjenebojeili sadržividljivečestice,potrebnoga jeodbaciti.

Lek Gemcitabin Ebewe 40 mg/mL je potrebno razblažiti pre upotrebe (videti odeljak 4.2 i 4.4). Preporučuje se da se tako pripremljen rastvor ubrizgava putem infuzije u velike vene kao bi se sprečilo oštećenjevena i ekstravazacija.

Prebacite, pod aseptičnim uslovima, odgovarajuću količinu koncentrata za rastvor za infuziju u odgovarajuću infuzionu kesu ili bocu koja sadrži rastvor NaCl 0,9% ili rastvor glukoze 5%. Rastvor se može primeniti kao tako pripremljen ili se naknadno može još razblažiti sa rastvorom NaCl 0,9% ili rastvorom glukoze5% na odgovarajućinačin.Dobroizmešajtetečnostikružnimpokretimaruke.

Rukovanje

Prilikom pripreme i odlaganja rastvora za infuziju potrebno je pridržavati se uobičajenih bezbedonosnih mera opreza za rukovanje sa citostaticima. Pripremu rastvora gemcitabina treba sprovoditi u izolovanom prostoru ili kabinama za bezbednu pripremu citostatika. Po potrebi, treba koristitizaštitnu odeću (zaštitni mantil,rukavice, maska,zaštitnenaočare).

Ako lek dođe u kontakt sa očima, može izazvati ozbiljnu iritaciju. Oči odmah treba temeljno isprati vodom. Ako iritacija i dalje postoji, treba se posavetovati sa lekarom. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom, temeljnoisprativodom.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala, koji je korišćen za rekonstituciju, razblaživanje i primenu leka, nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa standardnim bolničkim procedurama za citotoksične lekove i u skladu sa važećim propisima Republike Srbije, koji se odnose na opasan otpad.

16 od 17

Lek Gemcitabin Ebewe pripada grupi lekova koji se nazivaju „citotoksični lekovi ili citostatici”. Ovi lekovi ubijaju ćelije koje se dele, uključujući maligne ćelije (ćelije raka).

Lek Gemcitabin Ebewe se može primenjivati sam ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima, u zavisnostiod vrstetumora

Lek Gemcitabin Ebewe se primenjuje u terapiji uterapijisledećihvrstakarcinoma (raka): - nemikrocelulami karcinom pluća (NSCLC), sam ili u kombinaciji sa cisplatinom

- karcinom pankreasa

- karcinom dojke, u kombinaciji sa paklitakselom

- karcinom jajnika, u kombinaciji sa karboplatinom

- karcinom mokraćne bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

Lek Gemcitabin Ebewe ne smete primati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na gemcitabin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

- ako dojite

Upozorenja i mere opreza

Pre primene prve infuzije leka biće potrebno da Vam se uradi analiza krvi kako bi se procenilo da li imate dovoljno dobru funkciju jetre ili bubrega da biste primili ovaj lek. Takođe, pre svake infuzije vršiće se analiza krvi kako bi se utvrdilo da li imate dovoljan broj krvnih ćelija da bi mogli da primate lek Gemcitabin Ebewe. Vaš lekar može da odluči da promeni dozu ili odloži terapiju u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja, kao i ako imate mali broj krvnih ćelija. Biće potrebno da periodično dajete krv na analizu kako bi se pratila funkcija jetre i bubrega.

Razgovarajte sa svojim lekarom, medicinskom sestrom ili bolničkim farmaceutom pre nego što primite lek Gemcitabin Ebewe:

- ako imate ili ste nekada imali oboljenje jetre, srca, krvnih sudova, probleme sa plućima ili bubrezima, jer možda nećete smeti da primite lek Gemcitabin Ebewe.

- ako ste nedavno primali radioterapiju (zračenje), ili treba da dobijate radioterapiju zato što može doći do rane ili kasne reakcije na zračenjesa lekom Gemcitabin Ebewe

- ako ste nedavno vakcinisani (posebno protiv žute groznice) zato što to može loše uticati na lek Gemcitabin Ebewe

- ako imate teškoće sa disanjem, ili se osećate veoma slabo i veoma ste bledi, jer ovo mogu biti znaci bubrežne slabosti ili problema sa plućima.

- ako primetite oticanjelica, kratakdaha i dobijanje na telesnoj masi, zato što ovo može ukazivati na to da tečnost iz vaših krvih sudova prelazi u tkiva.

Ukoliko se tokom lečenja ovim lekom pojave simptomi kao što su glavobolja praćena zbunjenošću, konvulzijama (napadima) ili poremećajem vida, odmah se obratite Vašem lekaru. Ovo može biti veoma retko neželjeno dejstvo na nervni sistem koje se zove sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena ovog leka kod dece mlađe od 18 godina zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

2 od 12

Drugi lekovi i lek GemcitabinEbewe

Obavestite Vašeg lekara, medicinsku sestru ili bolničkog farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Trudnoća, dojenje iplodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Primenu leka Gemcitabin Ebewe treba izbegavati tokom trudnoće. Vaš lekar će sa Vama razgovarati o potencijalnom riziku kodprimene leka Gemcitabin Ebewetokom trudnoće.

Dojenje

Ako dojite, obavestite svog lekara.

Tokom terapije lekom Gemcitabin Ebewe morate prekinuti sa dojenjem.

Plodnost

Muškarcima se ne savetuje potomstvo tokom terapije ii do 6 meseci nakon terapije lekom Gemcitabin Ebewe. Ako u periodu terapije ipak to želite, ili tokom 6 meseci nakon lečenja,, potražite savet lekara ili farmaceuta. Pre početka terapije možete se posavetovati o deponovanju sperme.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Gemcitabin Ebewe može da izazove pospanost, naročito ako ste uzimali alkohol.

Nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama dok ne budete sigurni da se kod Vas ne javlja pospanost tokom lečenja lekom Gemcitabin Ebewe.

Uvek ćete primitiovaj lektačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Uobičajena doza leka Gemcitabin Ebewe je 1000 – 1250 miligrama po kvadratnom metru telesne površine. Biće Vam izmerene telesna visina i telesna masa kako bi se utvrdilo kolika Vam je površina tela. Vaš lekar će na osnovu površine tela odrediti dozu koju ćete primati. Ova doza se može prilagođavati ili se terapija može odložiti u zavisnosti odnalaza krvne slike (od broja Vaših krvnih ćelija) i Vašeg opšteg stanja.

Učestalost primene infuzije leka Gemcitabin Ebewe zavisi od toga koju vrstu karcinoma imate.

Uvek ćete primiti lek Gemcitabin Ebewe nakon razblaživanja u vidu infuzije u jednu od vena. Primena infuzije će trajati najmanje 30 minuta.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

3 od 12

Obavestite odmah svog lekara ako imate neke od dole navedenih simptoma:

- krvarenje iz desni, nosa ili usta ili bilo koje drugo krvarenje koje se ne može zaustaviti, crvenkastu ili ružičastu prebojena mokraće, neuobičajene modrice (s obzirom na to da možete imati manje krvnih pločica nego što je uobićajeno, što je veoma često)

- zamor, osećaj slabosti, ako brzo ostajete bez daha ili ako ste bledi u licu (s obzirom da možete imati manju vrednost hemoglobina nego što je uobičajeno, što je veoma često)

- blag do umeren osip kože (veoma često)/svrab (često), ili povišenu telesnu temperaturu (veoma često); (alergijske reakcije).

- telesnu temperaturu od 38ºC ili veća; preznojavanje ili drugi znaci infekcije (s obzirom na to da možete imati manji broj belih krvnih zrnaca nego što je uobičajeno, što je praćeno povišenom telesnom temperaturom, takođe poznato i kao febrilna neutropenija) (često).

- bol, crvenilo, otok ili ranice u ustima (stomatitis)(često); - nepravilan ritamsrca (aritmije) (povremeno).

- Izrazit zamor i slabost, purpura (tačkasto krvarenje na koži) ili male površine kože u kojima se javlja krvarenje (modrice), akutna insuficijencija bubrega (izbacivanje male količine urina/nemogućnost mokrenja), kao i znaci infekcije. To mogu biti znaci trombotičke mikroangiopatije (stvaranje ugrušaka u malim krvnim sudovima) (veoma retko) i hemolitički uremijski sindrom (povremeno) koji može biti smrtonosan

- otežano disanje (veoma često se javljaju blage teškoće sa disanjem ubrzo nakon infuzije leka Gemcitabin Ebewe koje brzo prolaze, međutim povremeno ili retko mogu se javiti teži problemi sa plućima)

- jak bol u grudima (infarkt miokarda) (retko)

- ozbiljna reakcija preosetljivosti/alergijska reakcija sa teškim osipom koei, uključujući crvenilo i svrab, oticanje šaka, stopala članaka, lica, usana ili grla (koje može otežati gutanje i disanje), zviždanje u plućima, ubrzan rad srcai možete imati osećaj da ćete se onesvestiti (anafilaktička reakcija) (veoma retko).

- Generalizovani otok (otok celog tela), kratak dah ili porast telesne mase, jer može doći do izlaska tečnosti iz malih krvnih sudova u tkiva (sindrom povećanekapilarne propustljivosti) (veoma retko)

- glavobolja praćena promenom vida, zbunjenošću, konvulzijama ili napadima (sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije) (veoma retko)

- težak osip praćen svrabom, plikovima ili ljuštenjem kože (Stevens-Johnson-ov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza) (veoma retko)

Ostala neželjena dejstvaleka Gemcitabin Ebewe:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - smanjen broj belih krvnih zrnaca

- povraćanje - mučnina

- gubitak kose

- problemi sa jetrom: utvrđeno na osnovu izmenjenih rezultata vrednostitestova krvi - krv u mokraći

- izmenjene vrednosti testova mokraće: proteini u mokraći

- simptomi slični gripu uklučujućipovišenu telesnu temperaturu - otok gležnjeva, prstiju, stopala, lica ( edem)

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - smanjen apetit (anoreksija)

- glavobolja - pospanost - nesanica

- kašalj

4 od 12

- curenje iz nosa

- otežano pražnjenje creva - proliv

- svrab

- preznojavanje - bol u mišićima - bol u leđima

- povišena telesna temperatura - slabost

- drhtavica

- povišene vrednosti testova funkcije jetre (bilirubin) - infekcije

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - stvaranje ožiljaka na alveolama pluća (intersticijalni pneumonitis)

- zviždanjeu grudima (spazam disajnih puteva )

- ožiljci na plućima (izmenjenrendgenski snimak pluća ) - moždani udar

- srčana slabost

- bubrežna slabost

- teško oštećenje funkcije jetre, uključujući slabost jetrei smrt

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - nizak krvni pritisak

- ljušćenje kože, ulceracije ili stvaranje plikova

- perutanje kože i teži oblikstvaranja plikova na koži - reakcije na mestu injekcije

- teško zapaljenje pluća koje dovodi do respiratorne slabosti (respiratorni distres sindrom kod odraslih) - osip kože sličan teškim opekotinama izazvan sunčevim zracima koja se može javiti na koži koja je

prethodnobila izložena terapiji zračenjem - nakupljanje tečnosti u plućima

- stvaranje ožiljaka na alveolama zbog terapije zračenjem (toksičnost usled terapije zračenjem) - gangrena prstiju šaka ili stopala

- zapaljenje krvnih sudova

- povećane vrednosti enzima jetre gama-glutaril transferaze (GGT)

Veoma retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): - povećan broj krvnih pločica

- zapaljenje sluzokože debelog creva uzrokovano smanjenim dotokom krvi (ishemijski kolitis) - trombotička mikroangiopatija: stvaranje ugrušaka u malim krvnim sudovima

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

- Sepsa: kada bakterije i njjihovi toksini dospeju u cirkulaciju krvi i počnu da oštećuju organe - Pseudo-celulitis: Crvenilo kože sa oticanjem

Smanjena vrednost hemoglobina (anemija), smanjen broj belih krvnih zrnaca i promena u broju krvnih pločica (trombocita) biće ustanovljeni u analizi krvi.

Može imati bilo bilo koji od navedenih simptoma i/ili stanja. Kada osetite bilo koji od navedenih neželjenih dejstava, obavestite lekara što je pre moguće.

Ako ste zabrinuti zbog bilo kog neželjenog dejstva, razgovarajte sasvojim lekarom.

5 od 12

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Gemcitabin Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaživanja leka, videti tekst u nastavku.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka: Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebitiodmah nakon otvaranja. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebeodgovornost sukorisnika i normalno ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Dokazano je da je lek hemijski i fizički stabilan tokom 28 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i na sobnoj temperaturi (od 15°C do 25°C), u rastvoru glukoze 5% ili rastvoru NaCl 0,9% (1,0 mg/mL, 7,0 mg/mL i 25 mg/mL).

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba odmah iskoristiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8ºC, osim ako se razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala, koji je korišćen za rekonstituciju, razblaživanje i primenu leka, nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa standardnim bolničkim procedurama za citotoksične lekove i u skladu sa važećim propisima Republike Srbije, koji se odnose na opasan otpad.

Šta sadrži lek Gemcitabin Ebewe

Aktivna supstanca:

Aktivna supstanca je: gemcitabin- hidrohlorid.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 40 mg gemcitabina (u obliku gemcitabin- hidrohlorida). Gemcitabin Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 5mL, (40 mg/mL):

Jedna bočica od 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 200 mg gemcitabina u obliku gemcitabin-hidrohlorida.

6 od 12

Gemcitabin Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 25mL, (40 mg/mL):

Jedna bočica od 25 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 1000 mg gemcitabina u obliku gemcitabin-hidrohlorida.

Pomoćne supstance su: hlorovodonična kiselina, razblažena; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Gemcitabin Ebewe i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju. Bistar, bezbojan do bledo žut rastvor.

Gemcitabin Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 5mL, (40 mg/mL)

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena sa sivimfluoropolimer obloženim halobutil gumenim čepom(Ph.Eur.tip I),sailibezzaštitnogplastičnogomotača (Onco-Safe) sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju. „Onco-Safe“nedolaziukontakt salekomipružadodatnu zaštitu tokomtransporta,štopovećava bezbednostlekaifarmaceutskogosoblja.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Gemcitabin Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 25mL, (40 mg/mL)

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena sa sivimfluoropolimer obloženim halobutil gumenim čepom(Ph.Eur.tip I),sailibezzaštitnogplastičnogomotača (Onco-Safe) sa 25 mL koncentrata za rastvor za infuziju. „Onco-Safe“nedolaziukontakt salekomipružadodatnu zaštitu tokomtransporta,štopovećava bezbednostlekaifarmaceutskogosoblja.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 25 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač:

EBEWE PHARMA GES.M.B.H NFG. KG Mondseestrasse 11 , Unterach am Attersee, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

April, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Gemcitabin Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 5mL, (40 mg/mL): 515-01-02580-19-001 od16.04.2020.

Gemcitabin Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 25mL, (40 mg/mL): 515-01-02581-19-001 od 16.04.2020.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA: Terapijske indikacije

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma bešike, u

7 od 12

kombinaciji sa cisplatinom.

Gemcitabin je indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom pankreasa.

Gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelulamim karcinomom pluća (eng. non-small cell lung cancer, NSCLC). Monoterapija gemcitabinom se može razmotriti kod starijih pacijenata ili kod pacijenata kod kojih je prisutanperformans status 2.

Gemcitabin je indikovan u terapiji pacijentkinja lokalno uznapredovalim ili metastatskim epitelijalnim karcinomom ovarijuma, u kombinaciji sa karboplatinorn, kod pacijenata sa relapsom bolesti nakon perioda od najmanje 6 meseci bez ponovnog javljanja bolesti posle terapije prve linije na bazi platine.

Gemcitabin u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa neresektabilnim, lokalno rekurentnim, ili metastatskim karcinomom dojke sa relapsom bolesti nakon primene adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije. Prethodno sprovedena hemioterapija treba da sadrži neki od antraciklina, ako nije klinički kontraindikovan.

Doziranje i način primene

Lečenje lekom GemcitabinEbewe počinje lekar onkologspecijalizovan za lečenje antitumorskom terapijom.

Doziranje:

Karcinom mokraćne bešike Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2, u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta. Doza se daje prvog, osmog i petnaestog dana ciklusa od 28 dana u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin se daje u preporučenoj dozi od 70 mg/m2, prvog dana posle primene gemcitabina, odnosno drugog dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenetoksičnosti kod pacijenta.

Karcinom pankreasa Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2 površine tela, primenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedeljno tokom perioda od 7 nedelja, nakon čega sledi pauza od nedelju dana. U sledećim ciklusima, gemcitabin se daje jednom nedeljno tokom 3 uzastopne nedelje, posle čega sledi pauza od nedelju dana. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualnoispoljene toksičnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina je1000 mg/m2 i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta.

Ovaj postupa se mora ponoviti jednom nedeljno tokom perioda od 3 nedelje, posle čega sledi pauza od nedelju dana. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina je 1250 mg/m2 površine tela i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta, prvog i osmog dana terapijskog ciklusa koji traje 21 dan u kombinaciji sa cisplatinom. Redukcija doze može da se izvrši u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Cisplatin se primenjuje u dozama od 75-100 mg/m2 jednom svake treće nedelje.

8 od 12

Karcinom dojke Kombinovana primena

Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa paklitakselom u okviru koje se paklitaksel (175 mg/m2) daje prvog dana u obliku intravenske infuzije u trajanju od približno 3 sata, a potom se gemcitabin (1250 mg/m2) daje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta prvog i osmog dana ciklusa od 21. dana. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljene toksičnosti kod pacijenta. Pre početka terapije kombinacijom gemcitabin + paklitaksel, apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x 106/L).

Karcinom ovarijuma Kombinovana primena

Gemcitabin u kombinaciji sa karboplatinom, preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 , a daje se prvog i osmog dana svakog ciklusa od 21 dana, intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Posle gemcitabina, karboplatin se daje prvog dana da bi se postigla ciljna površina ispod krive (PIK) od 4,0 mg/mL/min. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje se može redukovati na osnovu ispoljene toksičnosti kod pacijenta.

Kontrola toksičnosti i prilagođavanje doze zbog toksičnosti Prilagođavanje doze kod nehematološke toksičnosti

Treba uraditi periodičan pregled i kontrolu funkcije bubrega i jetre da bi se otkrili znaci nehematološke toksičnosti. Može se izvršiti redukcija doze sa svakim ciklusom na osnovu ispoljenog stepena toksičnosti kod pacijenta.

Generalno, kod teške, nehematološke toksičnosti (stepen 3 ili 4), izuzimajući mučninu/povraćanje, terapiju gemcitabinom treba obustaviti ili smanjiti dozu u zavisnosti od procene ordinirajućeg lekara. Doziranje treba obustaviti dok toksičnost ne prođepo mišljenju ordinirajućeglekara.

Za prilagođavanje doze cisplatine, karboplatinei paklitaksela u kombinovanoj terapiji molimo Vas da pogledate odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti

Započinjanje ciklusa:

U svim indikacijama kod pacijenta se mora kontrolisati apsolutni broj trombocita i granulocita pre primene svake doze. Apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x106/L), a broj

trombocita mora biti 100000 (x106/L) pre započinjanja ciklusa.

Tokom ciklusa

Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa moraju se sprovoditi saglasno smernicama iz sledećih tabela:

Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa kod karcinoma mokraćne bešike, NSCLC i karcinoma pankreasa, primenjene kao monoterapija ili u kombinaciji sa cisplatinom

Apsolutni broj granulocita Broj trombocita (x106/L) % standardne doze (x106/L)

>1000 i >100000 100 500-1000 i 50000-100000 75 <500 ili <50000 Prekinuti terapiju*

٭ Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa pre nego što ukupan broj granulocita ne dostigne najmanje 500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 50000 (x106/L).

Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa kod karcinoma dojke,

primenjene kombinaciji sa paklitakselom

9 od 12

*Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti prvog dana narednog ciklusa, onda kada ukupan broj granulocita dostigne najmanje 1500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 100000 (x106/L).

٭ Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti prvog dana narednog ciklusa, onda kada ukupan broj granulocita dostigne najmanje 1500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 100000 (x106/L).

Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti u narednim ciklusima, u svim indikacijama

Dozu gemcitabina treba redukovati na 75% inicijalne doze ciklusa ukoliko se pojave sledeće manifestacije hematološke toksičnosti:

Apsolutni broj granulocita < 500 x 106/L, duže od 5 dana Apsolutni broj granulocita < 100 x 106/L, duže od 3 dana Febrilna neutropenija

Broj trombocita < 25000 x 106/L

Odlaganje terapijskog ciklusa duže od nedelju dana zbog toksičnosti.

Način primene

Podnošljivost leka gemcitabin tokom infuzije je dobra i lek se može primenjivati i u ambulantnim uslovima. Ukoliko dođe do ekstravazacije, infuzija se mora odmah prekinuti, zatim ponovo započeti, ali u drugi krvni sud. Posle primene pacijent mora biti pod strogimnadzorom.

Lek Gemcitabin Ebewe 40 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju je potrebno razblažiti pre upotrebe (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka. i Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Preporučuje se da se tako pripremljen rastvor ubrizgava putem infuzije u velike vene kao bi se sprečilo oštećenje vena i ekstravazacija.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre

Gemcitabintreba oprezno primenjivatikod pacijenata oštećenjem funkcije bubrega i jetrezbog nedovoljno podataka iz kliničkih studija koji bi dali jasne smernice za doziranje kod ove populacije pacijenata (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka, Neželjena dejstva u Sažetku karakteristika lekai Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

10 od 12

Starijipacijenti(>65 godina)

Gemcitabin se dobro podnosi kod pacijenata preko 65 godina starosti. Nema dokaza koji ukazuju na to da je potrebno dodatno prilagođavanje doze, izuzev već preporučenog za sve pacijente (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija (< 18 godina)

Ne preporučuje se primena gemcitabina kod dece mlađe od18 godina usled nedovoljnopodataka o bezbednosti i efikasnosti.

Lista pomoćnih supstanci

Hlorovodonična kiselina, razblažena; Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

2 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka:

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah nakon otvaranja. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Dokazano je da je lek hemijski i fizički stabilan tokom 28 dana na temperaturi od od 2°C do 8°C i na sobnoj temperaturi (od 15°C do 25°C), u rastvoru glukoze 5% ili rastvoru NaCl 0,9% (1,0 mg/mL; 7,0 mg/mL i 25 mg/mL).

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba odmah iskoristiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Gemcitabin Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 5mL, (40 mg/mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena sa sivim fluoropolimer obloženim halobutil gumenim čepom (Ph.Eur. tip I), sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (Onco-Safe) sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju. „Onco-Safe“ ne dolazi u kontakt sa lekom i pruža dodatnu zaštitu tokom transporta, što povećava bezbednost leka i farmaceutskog osoblja.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Gemcitabin Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 25mL, (40 mg/mL):

11 od 12

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena sa sivim fluoropolimer obloženim halobutil gumenim čepom (Ph.Eur. tip I), sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (Onco-Safe) sa 25 mL koncentrata za rastvor za infuziju. „Onco-Safe“ ne dolazi u kontakt sa lekom i pruža dodatnu zaštitu tokom transporta, što povećava bezbednost leka i farmaceutskog osoblja.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 25 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Kada god rastvor i pakovanje leka dozvoljavaju, pre primene lekova za parenteralnu primenu, potrebno ih je vizuelno pregledati na prisustvo čestica ili promena boje leka. Ako se čini da je rastvor izmenjene boje ili sadrži vidljive čestice, potrebno ga je odbaciti.

Lek Gemcitabin Ebewe 40 mg/mL je potrebno razblažiti pre upotrebe (videti odeljak Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Preporučuje se da se tako pripremljen rastvor ubrizgava putem infuzije u velike vene kao bi se sprečilo oštećenje vena i ekstravazacija.

Prebacite, pod aseptičnim uslovima, odgovarajuću količinu koncentrata za rastvor za infuziju u odgovarajuću infuzionu kesu ili bocu koja sadrži rastvor NaCl 0,9% ili rastvor glukoze 5%. Rastvor se može primeniti kao tako pripremljen ili se naknadno može još razblažiti sa rastvorom NaCl 0,9% ili rastvorom glukoze 5% na odgovarajući način. Dobro izmešajte tečnosti kružnim pokretima ruke.

Rukovanje

Prilikom pripreme i odlaganja rastvora za infuziju potrebno je pridržavati se uobičajenih bezbedonosnih mera opreza za rukovanje sa citostaticima. Pripremu rastvora gemcitabina treba sprovoditi u izolovanom prostoru ili kabinama za bezbednu pripremu citostatika. Po potrebi, treba koristiti zaštitnu odeću (zaštitni mantil, rukavice, maska, zaštitne naočare).

Ako lek dođe u kontakt sa očima, može izazvati ozbiljnu iritaciju. Oči odmah treba temeljno isprati vodom. Ako iritacija i dalje postoji, treba se posavetovati sa lekarom. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom, temeljno isprati vodom.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala, koji je korišćen za rekonstituciju, razblaživanje i primenu leka, nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa standardnim bolničkim procedurama za citotoksične lekove i u skladu sa važećim propisima Republike Srbije, koji se odnose na opasan otpad.

12 od 12