Harvoni® 400mg+90mg film tableta

Lek Harvoni je indikovan za terapiju hroničnog hepatitisa C (engl. chronic hepatitis C, CHC) kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za detalje o aktivnosti specifičnoj za genotip hepatitis C virusa (HCV), videti odeljke 4.4 i 5.1.

Potrebno je da terapiju lekom Harvoni započne i prati lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa CHC.

Doziranje

Preporučena doza leka Harvoni je jedna tableta jednom dnevno uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljak 5.2).

Tabela 1: Preporučeno trajanje terapije lekom Harvoni i preporučena upotreba istovremeno primenjenog ribavirina za određene podgrupe

A Odrasli: primena ribavirina zasnovana na telesnoj masi, (< 75 kg = 1000 mg i ≥ 75 kg = 1200 mg), primenjuje se oralno, podeljeno u dve doze, sa hranom. Adolescenti: za preporučeno doziranje ribavarina videti tabelu 3 u nastavku.

B Za preporučeno doziranje ribavarina kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom, videti tabelu 2 u nastavku.

Tabela 2: Smernice za doziranje ribavirina kada se primenjuje istovremeno sa lekom Harvoni kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom

* - Ako se ne može dostići stabilna doza ribavirina (prema telesnoj masi i renalnoj funkciji) usled nepodnošljivosti, treba razmotriti 24- nedeljnu terapiju Harvoni+ribavirin da bi se minimizovao rizik od relapsa.

Kada se ribavirin uzima sa lekom Harvoni, videti i Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Kod adolescenata uzrasta 12 do < 18 godina, preporučuje se sledeća doza ribavirina, u kojoj se ribavirin deli u dve doze i daje uz obrok:

Tabela 3: Smernice za doziranje ribavirina kada se primenjuje u terapiji sa lekom Harvoni adolescentima uzrasta od 12 do < 18 godina.

* Dnevna doza ribavirina zasniva se na telesnoj masi i primenjuje se oralno u dve podeljene doze, uz obrok.

Prilagođavanje doze ribavarina kod odraslih koji uzimaju 1000-1200 mg na dan

Ako se lek Harvoni primenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, a pacijent ima ozbiljno neželjeno dejstvo potencijalno povezano sa ribavirinom, potrebno je dozu ribavirina prilagoditi ili ga obustaviti, ako je moguće, dok se neželjeno dejstvo ne smanji ili ne umanji njegova težina. Tabela 4 prikazuje smernice za prilagođavanje doze i prekid na osnovu koncentracije hemoglobina i kardiološkog statusa pacijenta.

Tabela 4: Smernice za prilagođavanje doze ribavirina za istovremenu primenu sa lekom Harvoni kod odraslih

Nakon što se prekine primena ribavirina bilo zbog odstupanja u laboratorijskim nalazima ili kliničkih manifestacija, može se pokušati ponovno sa primenom ribavirina u dozi od 600 mg na dan i da se nakon toga poveća doza na 800 mg na dan. Međutim, ne preporučuje se povećanje doze ribavirina na prvobitno propisanu dozu (1000 mg do 1200 mg na dan).

Pedijatrijska populacija

Adolescenti uzrasta od 12 i više godina i telesne mase 35 kg ili više

Preporučena doza leka Harvoni je jedna tableta jednom dnevno uz obrok ili nezavisno od njega.

Deca uzrasta 3-12 ili deca čija je telesna masa manja od 35 kg

Primena leka Harvoni u ovoj populaciji nije indikovana, jer lek Harvoni u Republici Srbiji nije registrovan u obliku obloženih granula jačine 150 mg/ 33,75 mg i 200 mg/45 mg, kao ni film tableta jačine 200 mg/45 mg, farmaceutskih oblika i jačina, koji omogućavaju primenu i adekvatno doziranje u navedenoj populaciji. Za dostupne podatke videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2.

Deca uzrasta ispod 3 godine

Bezbednost i efikasnost leka Harvoni kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta < 3 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Propuštena doza

Potrebno je pacijente uputiti da, u slučaju povraćanja unutar 5 sati od doziranja, uzmu dodatnu tabletu. Ako se povraćanje javi više od 5 sati nakon doziranja, nije potrebna dodatna doza (videti odeljak 5.1).

Ako se doza propusti u roku od 18 sati od predviđenog vremena uzimanja, pacijente treba uputiti da uzmu tabletu što pre i da sledeću dozu uzmu u uobičajeno vreme. Ako je prošlo više od 18 sati pacijente treba uputiti da sačekaju i da sledeću dozu uzmu u uobičajeno vreme. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne zahteva se prilagođavanje doze leka Harvoni kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Podaci o bezbednosti su ograničeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) i sa završnim stadijumom bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) koji zahteva dijalizu. Lek Harvoni se kod ovih pacijenata, kada nema drugih relevantnih terapijskih opcija, može koristiti bez prilagođavanja doze (videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne zahteva se prilagođavanje doze leka Harvoni kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klasa A, B ili C) (videti odeljak 5.2). Bezbednost i efikasnost kombinacije sofosbuvir/ledipasvir ustanovljene su kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (videti odeljak 5.1).

Način primene

Za oralnu primenu.

Pacijentima treba savetovati da progutaju celu tabletu(e), uz obrok ili nezavisno do njega. Zbog gorkog ukusa, ne preporučuje se žvakanje ili drobljenje film tablete (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Istovremena primena sa rosuvastatinom (videti odeljak 4.5).

Upotreba sa snažnim P-gp induktorima

Lekovi koji su snažni induktori P-glikoproteina (P-gp) u crevima (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, rifabutin i kantarion). Istovremena primena će značajno smanjiti koncentraciju sofosbuvira i ledipasvira u plazmi i može da dovede do gubitka efikasnosti leka Harvoni (videti odeljak 4.5).

Lek Harvoni se ne sme primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže sofosbuvir. Delovanje specifično za određene genotipe

Za preporučene režime kod različitih genotipova HCV-a, videti odeljak 4.2. Za virusološku i kliničku aktivnost specifičnu za genotip, videti odeljak 5.1.

Klinički podaci koji podržavaju upotrebu leka Harvoni kod odraslih inficiranih HCV-om genotipa 3 su ograničeni (videti odeljak 5.1). Relativna efikasnost 12-nedeljnog režima koji se sastoji od kombinacije sofosbuvir/ledipasvir + ribavarin u poređenju sa 24-nedeljnim režimom kombinacije sofosbuvira + ribavirin nije ispitana. Konzervativna 24-nedeljna terapija savetuje se kod svih prethodno lečenih pacijenata sa genotipom 3 i pacijenata sa genotipom 3 i cirozom koji prethodno nisu bili lečeni (videti odeljak 4.2). Kod infekcije sa genotipom 3, upotreba leka Harvoni (uvek u kombinaciji sa ribavirinom) treba da se razmotri samo za pacijente kod kojih se smatra da su pod velikim rizikom napredovanja kliničke bolesti i koji nemaju druge terapijske opcije.

Klinički podaci koji podržavaju upotrebu leka Harvoni kod odraslih inficiranih HCV-om genotipa 2 i 6 su ograničeni (videti odeljak 5.1).

Teška bradikardija i srčani blok

Po život opasni slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka zabeleženi su kada se terapija koja sadrži sofosbuvir koristi u kombinaciji sa amiodaronom. Bradikardija se obično javljala u roku od nekoliko sati do nekoliko dana, ali zabeleženi su slučajevi pojave uglavnom do 2 nedelje nakon uvođenja HCV terapije.

Amiodaron treba koristiti samo kod pacijenata koji primaju lek Harvoni u slučajevima kada pacijent ne podnosi druge antiaritmike ili su kontraindikovani.

Ako se istovremena primena amiodarona smatra neophodnom, preporučuje se da se pacijenti podvrgnu praćenju rada srca u bolničkom okruženju tokom prvih 48 sati istovremene primene, nakon čega sledi svakodnevno praćenje rada srca u ambulantnom okruženju ili samostalno praćenje na dnevnoj bazi tokom najmanje prve 2 nedelje terapije.

Zbog dugog poluvremena eliminacije amiodarona, treba takođe sprovesti opisano praćenje srčanih funkcija pacijenata koji su prekinuli uzimanje amiodarona unutar nekoliko prethodnih meseci, a započeće terapiju lekom Harvoni.

Sve pacijente koji su istovremeno ili nedavno uzimali amiodaron treba upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka i treba im savetovati da hitno potraže lekarski savet ukoliko ih osete.

Upotreba kod pacijenata dijabetičara

Zbog poboljšane kontrole koncentracije glukoze, kod dijabetičara se potencijalno može javiti simptomatska hipoglikemija, nakon započinjanja direktno delujuće antivirusne terapije za lečenje HCV-a. Koncentracije glukoze kod pacijenata dijabetičara koji započinju direktno delujuću antivirusnu terapiju treba pažljivo pratiti, naročito u toku prva 3 meseca, a njihova terapija za dijabetes treba da se prilagodi kada je to neophodno. Lekar zadužen za lečenje dijabetesa treba da bude obavešten kada pacijent započne direktno delujuću antivirusnu terapiju.

Istovremena infekcija HCV/HBV (virusom hepatitisa B)

Slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), od kojih su neki bili i sa smrtnim ishodom, prijavljeni su tokom ili nakon lečenja direktno delujućim antivirusnim lekovima. Kod svih pacijenata treba obaviti testiranje na HBV pre početka lečenja. Pacijenti sa istovremenom infekcijom HBV/HCV pod rizikom su od reaktivacije HBV i treba ih pratiti i lečiti u skladu sa važećim kliničkim smernicama.

Terapija pacijenata prethodno izloženih antivirusnim lekovima sa direktnim delovanjem na HCV

U većini slučajeva, kod pacijenata kod kojih je lečenje kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir bilo neuspešno vidi se selekcija mutacija rezistentnih na NS5A, koje značajno smanjuju osetljivost na ledipasvir (videti odeljak 5.1). Ograničeni podaci pokazuju da takve NS5A mutacije ne nestaju tokom dugoročnog praćenja. Trenutno nema podataka koji podržavaju efikasnost ponovnog lečenja pacijenata kod kojih je kombinacija sofosbuvir/ledipasvir bila neuspešna pomoću narednog režima koji sadrži inhibitor NS5A. Slično tome, trenutno nema podataka koji podržavaju efikasnost inhibitora proteaze NS3/4A kod pacijenata kod kojih je prethodna terapija koja je uključivala inhibitor proteaze NS3/4A bila neuspešna. Zbog toga takvi pacijenti mogu zavisiti od lekova drugih klasa za lečenje infekcije HCV-om. Stoga treba razmotriti dugotrajnije lečenje pacijenata kod kojih dalja mogućnost ponovnog lečenja nije sigurna.

Oštećenje funkcije bubrega

Bezbednosni podaci su ograničeni za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) i završnim stadijumom bolesti bubrega (eng. end stage renal disease, ESRD) koji zahteva hemodijalizu. Lek Harvoni se kod ovih pacijenata, kada nema drugih relevantnih terapijskih opcija, može koristiti bez prilagođavanja doze (videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2). Kada se lek Harvoni koristi u kombinaciji sa ribavirinom, pročitajte takođe Sažetak karakteristika leka za ribavirin kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 mL/min (videti odeljak 5.2).

Odrasli sa dekompenzovanom cirozom i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili posle transplantacije jetre

Nije ispitana efikasnost kombinacije sofosbuvir/ledipasvir kod pacijenata koji su inficirani genotipom 5 i genotipom 6 HCV-a i koji imaju dekompenzovanu cirozu jetre i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili nakon transplantacije. Terapiju lekom Harvoni treba odrediti prema proceni potencijalne koristi i rizika kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Primena sa umerenim induktorima P-gp

Lekovi koji su umereni induktori P-glikoproteina (P-gp) u crevima (npr. okskarbazepin) mogu da smanje koncentraciju sofosbuvira i ledipasvira u plazmi, što može dovesti do smanjenog terapijskog efekta leka Harvoni. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova i leka Harvoni (videti odeljak 4.5).

Primena sa određenim antiretrovirusnim režimima lečenja HIV-a

Pokazalo se da lek Harvoni povećava izloženost tenofoviru, naročito kada se primenjuje zajedno sa režimom lečenja HIV-a koji sadrži tenofovirdizoproksil-fumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Bezbednost tenofovirdizoproksil-fumarata kada se primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je uzeti u obzir moguće rizike i koristi povezane sa istovremenom primenom leka Harvoni i tablete sa fiksnom kombinacijom doza elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofovirdizoproksil- fumarata ili tenofovirdizoproksil-fumarata koji se daje zajedno sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Pacijente koji primaju lek Harvoni istovremeno sa kombinacijom elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir dizoproksil-fumarat ili tenofovirdizoproksil-fumaratom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti zbog neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirom. Pročitajte Sažetke karakteristika leka za tenofovirdizoproksil-fumarat, kombinaciju emtricitabin/tenofovirdizoproksil-fumarat ili kombinaciju elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksil-fumarat za preporuke o praćenju funkcije bubrega.

Primena sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze

Istovremena upotreba leka Harvoni i inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) može značajno povećati koncentraciju statina, što povećava rizik od miopatije i rabdomiolize (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Deca uzrasta 3-12 ili deca čija je telesna masa manja od 35 kg

Primena leka Harvoni u ovoj populaciji nije indikovana, jer lek Harvoni u Republici Srbiji nije

registrovan u obliku obloženih granula jačine 150 mg/ 33,75 mg i 200 mg/45 mg, kao ni film tableta jačine 200 mg/45 mg, farmaceutskih oblika i jačina, koji omogućavaju primenu i adekvatno doziranje u navedenoj populaciji. Za dostupne podatke videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2.

Deca uzrasta ispod 3 godine

Bezbednost i efikasnost leka Harvoni kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta < 3 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Pomoćne supstance

Lek Harvoni sadrži azo boju Sunset Yellow FCF (E110) koja može da izazove alergijske reakcije. Ovaj lek takođe sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je ’bez natrijuma’.

Budući da lek Harvoni sadrži sofosbuvir i ledipasvir, sve interakcije koje su utvrđene sa ove dve aktivne supstance zasebno mogu nastati i sa lekom Harvoni.

Mogućnost uticaja leka Harvoni na druge lekove

Ledipasvir je in vitro inhibitor transportera lekova P-gp i proteina rezistencije na kancer dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) te može da poveća crevnu resorpciju istovremeno primenjenih supstrata ovih transportera.

Mogućnost uticaja drugih lekova na lek Harvoni

Sofosbuvir i ledipasvir su supstrati transportera lekova P-gp i BCRP, dok GS-331007 to nije.

Lekovi koji su snažni induktori P-gp (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, rifabutin i kantarion) mogu značajno da smanje koncentracije sofosbuvira i ledipasvira u plazmi i tako da dovedu do smanjenog terapijskog dejstva kombinacije sofosbuvir/ledipasvir i zato su kontraindikovani za primenu sa lekom Harvoni (videti odeljak 4.3). Lekovi koji su umereni induktori P-gp u crevima (npr. okskarbazepin) mogu da smanje koncentraciju sofosbuvira i ledipasvira u plazmi, što može dovesti do smanjenog terapijskog dejstva leka Harvoni. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova i leka Harvoni (videti odeljak 4.4). Istovremena primena sa lekovima koji inhibiraju P-gp i/ili BCRP može da poveća koncentracije sofosbuvira i ledipasvira u plazmi bez povećanja koncentracije GS-331007 u plazmi; lek Harvoni se može istovremeno primenjivati sa inhibitorima P-gp i/ili BCRP. Ne očekuju se klinički značajne interakcije lekova sa kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir posredovane enzimima CYP450 ili UGT1A1.

Pacijenti lečeni antagonistima vitamina K

Kako se funkcija jetre može menjati tokom lečenja lekom Harvoni, preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti Internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR).

Uticaj direktno delujućih antivirusnih lekova (engl. direct-acting antiviral, DAA) na lekove koji se metabolišu u jetri

Farmakokinetika lekova koji se metabolišu u jetri (npr. imunosupresivni agensi kao što su inhibitori kalcineurina) može biti pod uticajem promena funkcije jetre tokom DAA terapije, povezanih sa lečenjem HCV virusa.

Interakcije između leka Harvoni i drugih lekova

U tabeli 5 prikazana je lista ustanovljenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija lekova (gde je 90%-tni interval pouzdanosti [engl. confidence interval, CI] odnos geometrijske srednje vrednosti najmanjih kvadrata [engl. geometric least-squares mean, GLSM] bio unutar „↔“, iznad „↑“, ili ispod „↓“ unapred određenih granica ekvivalencije). Opisane interakcije lekova zasnivaju se na ispitivanjima sprovedenim sa kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir ili sofosbuvirom i ledipasvirom kao pojedinačnim supstancama, ili su predviđene interakcije lekova koje mogu da nastanu sa kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir. Tabela nije sveobuhvatna.

Tabela 5: Interakcije između leka Harvoni i drugih lekova

• Srednji odnos (IP od 90%) farmakokinetike istovremeno primenjenih lekova samih ili u kombinaciji. Bez dejstva = 1,00.
• Sve studije o interakcijama sprovedene na zdravim dobrovoljcima.
• Primenjen kao lek Harvoni.
• Raspon u kome nema farmakokinetičkih interakcija je 70%-143%.
• Ovo su lekovi iz iste klase gde se mogu predvideti slične interakcije.
• Primena atazanavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovirdizoproksil-fumarata ili darunavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovirdizoproksil-fumarata i leka Harvoni u vremenskom razmaku (od 12 sati) dala je slične rezultate.
• Ovo ispitivanje je sprovedeno u prisustvu druga dva antivirusna leka sa direktnim delovanjem.
• Granica bioekvivalencije/ekvivalencije 80%-125%.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Kada se lek Harvoni koristi u kombinaciji sa ribavirinom, potreban je krajnji oprez kako bi se izbegla trudnoća kod pacijentkinja i partnerki pacijenata muškog pola. Značajna teratogena i/ili embriocidna dejstva su pokazana kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu. Žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri muškog pola moraju da koriste efikasan oblik kontracepcije tokom terapije i u periodu nakon završetka terapije kako je preporučeno u Sažetku karakteristika leka za ribavirin. Pročitajte Sažetak karakteristika leka za ribavirin za dodatne informacije.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni sofosbuvira, ledipasvira ili leka Harvoni kod trudnica ograničeni (manje od 300 zabeleženih trudnoća).

Ispitivanja sprovedena na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva na reproduktivnu toksičnost. Nisu uočena značajna dejstva sofosbuvira ili ledipasvira na fetalni razvoj kod pacova i kunića. Međutim, nije bilo moguće u potpunosti proceniti granice izloženosti sofosbuviru koje se postižu kod pacova u odnosu na izloženost kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje upotrebe leka Harvoni tokom trudnoće. Dojenje

Nije poznato da li se sofosbuvir ili ledipasvir i njihovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi.

Dostupni farmakokinetički podaci dobijeni ispitivanjima sprovedenim na životinja pokazuju da se ledipasvir i metaboliti sofosbuvira izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3).

Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad. Zbog toga lek Harvoni ne bi trebalo koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju leka Harvoni na plodnost kod ljudi. Ispitivanja sprovedena na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva sofosbuvira ili ledipasvira na plodnost.

Ako se ribavirin primenjuje istovremeno sa lekom Harvoni, važe kontraindikacije za primenu ribavirina tokom trudnoće i dojenja (videti takođe Sažetak karakteristika leka za ribavirin).

Lek Harvoni (primenjen sam ili u kombinaciji sa ribavirinom) nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba upozoriti da je umor bio češći kod pacijenata lečenih kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir u poređenju sa placebom.

Sažetak bezbednosnog profila kod odraslih

Procena bezbednosti leka Harvoni zasnivala se uglavnom na integrisanim podacima iz tri klinička ispitivanja faze 3 u koja su bila uključena 1952 pacijenta koji su primali kombinaciju sofosbuvir/ledipasvir tokom 8, 12, ili 24 nedelje, uključujući 872 pacijenta koji su primali lek Harvoni u kombinaciji sa ribavirinom.

Udeo pacijenata kod kojih je lečenje trajno prekinuto zbog neželjenih događaja iznosio je 0%, < 1%, odnosno 1% kod pacijenata koji su primali kombinaciju sofosbuvir/ledipasvir tokom 8, 12, odnosno 24 nedelje; i < 1%, 0%, odnosno 2% kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin tokom 8, 12, odnosno 24 nedelje.

U kliničkim ispitivanjima, umor i glavobolja su bili češći kod pacijenata lečenih kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir u poređenju sa placebom. Kada je ispitivana primena kombinacije sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom, najčešće neželjene reakcije kombinovane terapije sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin bile su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom kod lečenja ribavirinom, bez povećanja učestalosti ili težine očekivanih neželjenih reakcija.

Tabelarna lista neželjenih dejstava

Sledeće neželjene reakcije su utvrđene za lek Harvoni (tabela 6). Neželjene reakcije su klasifikovane u nastavku prema klasama sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000) ili veoma retka

(< 1/10000).

Tabela 6: Neželjene reakcije na lek utvrđene za lek Harvoni

Odrasli sa dekompenzovanom cirozom jetre i/ili oni koji čekaju transplantaciju jetre ili kojima je urađena transplantacija jetre

Bezbednosni profil kombinacije sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom tokom 12 ili 24 nedelja, kod odraslih sa dekompenzovanom bolešću jetre i/ili kod pacijenata nakon transplantacije jetre, procenjen je u dve otvorene studije (SOLAR-1 i SOLAR-2). Nisu zabeležene nove neželjene reakcije na lek kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom i/ili kod pacijenata nakon transplantacije jetre i koji su primili kombinaciju sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom. Iako su se neželjeni događaji, uključujući ozbiljne neželjene događaje, javljali češće u ovoj studiji u poređenju sa studijama iz kojih su isključeni pacijenti sa dekompenzacijom i/ili pacijenti nakon transplantacije jetre, zabeleženi neželjeni događaji bili su očekivani kao kliničke posledice uznapredovale bolesti jetre i/ili transplantacije ili su bili u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom ribavirina (videti odeljak 5.1 za detalje o ovoj studiji).

Smanjenje koncentracije hemoglobina na < 10 g/dL i < 8,5 g/dL tokom terapije zabeleženo je kod 39%, odnosno 13% pacijenta lečenih kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom. Primena ribavirina prekinuta je kod 15% pacijenta.

Kod 7% primalaca transplantata jetre, primena imunosupresivnih lekova je bila prilagođena. Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kombinacija sofosbuvir/ledipasvir je primenjivana 12 nedelja kod 18 pacijenata sa CHC genotip 1 i teškim oštećenjem funkcije bubrega u otvorenoj studiji (studija 0154). U ovom ograničenom setu podataka o kliničkoj bezbednosti, stopa neželjenih dejstava nije bila jasno povećana u odnosu na očekivanu kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Bezbednost leka Harvoni je procenjena u 12-nedeljnoj studiji bez kontrolne grupe koja je uključivala 95 pacijenata sa ESRD kojima je potrebna dijaliza (studija 4063). U tom okruženju, izloženost metabolitu sofosbuvira GS-331007 je povećana 20 puta, premašujući nivoe na kojima su neželjena dejstva bila primećena u pretkliničkim ispitivanjima. U tom ograničenom setu podataka o kliničkoj bezbednosti, stopa neželjenih dejstava i smrti nije bila jasno povećana u odnosu na očekivane za ESRD pacijente.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Harvoni kod pedijatrijske populacije uzrasta 3 godina i starijih zasnovana je na podacima iz otvorene kliničke studije faze 2 (studija 1116) koja je uključivala 226 pacijenata lečenih kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir 12 do 24 nedelje ili kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir plus ribavirin 24 nedelje. Zapažena neželjena dejstva su bila u skladu sa onima zapaženim u kliničkim studijama sofosbuvira/ledipasvira na odraslima (videti tabelu 6).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Srčane aritmije

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada je lek Harvoni korišćen sa amiodaronom i/ili drugim lekovima koji smanjuju brzinu rada srca (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Kožni poremećaji

Učestalost nije poznata: Stevens-Johnson-ov sindrom Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Najviše zabeležene doze bile su 120 mg ledipasvira dva puta dnevno tokom 10 dana i pojedinačna doza sofosbuvira od 1200 mg. U tim ispitivanjima sprovedenim kod zdravih dobrovoljaca, nije bilo nepovoljnih dejstava uočenih pri ovim vrednostima doze, a neželjene reakcije su imale sličnu učestalost i težinu kao i one prijavljene u grupama koje su primale placebo. Dejstva većih doza nisu poznata.

Nije dostupan poseban antidot za predoziranje lekom Harvoni. U slučaju predoziranja, pacijent se mora pratiti radi uočavanja znakova toksičnosti. Terapija predoziranja lekom Harvoni se sastoji od opštih potpornih mera uključujući praćenje vitalnih znakova, kao i posmatranje kliničkog stanja pacijenta. Mala je verovatnoća da će hemodijaliza dovesti do značajnog uklanjanja ledipasvira jer se ledipasvir u velikoj meri vezuje za proteine plazme. Hemodijalizom se može efikasno odstraniti glavni cirkulišući metabolit sofosbuvira, GS-331007, uz odnos ekstrakcije od 53%.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; Antivirusni lekovi za lečenje infekcije virusom hepatitis C

ATC šifra: J05AP51

Mehanizam delovanja

Ledipasvir je inhibitor HCV-a usmeren na protein HCV NS5A, koji je neophodan kako za replikaciju RNK tako i za izgradnju viriona HCV-a. Biohemijska potvrda inhibicije NS5A ledipasvirom trenutno nije moguća, jer NS5A nema enzimsku funkciju. In vitro ispitivanja selekcije rezistencije i unakrsne rezistencije pokazuju da je ledipasvir po načinu delovanja usmeren na NS5A.

Sofosbuvir je pangenotipski inhibitor HCV NS5B RNK-zavisne RNK polimeraze, koja je neophodna za replikaciju virusa. Sofosbuvir je nukleotidni prolek iz kojeg intracelularnim metabolizmom nastaje farmakološki aktivni uridinu analogni trifosfat (GS-461203), koji se može ugraditi u RNK HCV-a pomoću NS5B polimeraze i delovati kao terminator lanca. GS-461203 (aktivni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor ni ljudskih DNK- i RNK-polimeraza niti je inhibitor mitohondrijske RNK-polimeraze.

Antivirusno delovanje

Vrednosti EC50 sofosbuvira i ledipasvira u odnosu na replikone pune dužine ili himerne replikone koji kodiraju

sekvence NS5A i NS5B iz kliničkih izolata navedene su u tabeli 7. Prisustvo 40% ljudskog seruma nije imalo dejstvo na anti-HCV aktivnost sofosbuvira, ali je smanjilo anti-HCV aktivnost ledipasvira 12 puta protiv replikona HCV-a genotipa 1a.

Tabela 7: Aktivnost ledipasvira i sofosbuvira protiv himernih replikona

• Prolazni replikoni koji prenose NS5A ili NS5B iz izolata pacijenata.
• Za ispitivanje ledipasvira bili su upotrebljeni himerni replikoni koji nose NS5A gene iz genotipova 2b, 5a, 6a i 6e, dok su za ispitivanje sofosbuvira bili upotrebljeni himerni replikoni koji nose NS5B gene iz genotipova 2b, 5a ili 6a.

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Replikoni HCV-a sa smanjenom osetljivošću na ledipasvir selektovani su u ćelijskoj kulturi za genotip 1a i 1b. Smanjena osetljivost na ledipasvir je bila povezana sa primarnom NS5A supstitucijom Y93H u oba genotipa, i 1a i 1b. Pored toga, Q30E supstitucija razvila se u replikonima genotipa 1a. Ciljana mutageneza NS5A RAV- ova pokazala je da su supstitucije koje nose promenu osetljivosti > 100 i ≤ 1000 puta na ledipasvir Q30H/R, L31I/M/V, P32L i Y93T u genotipu 1a i P58D i Y93S u genotipu 1b; a supstitucije koje nose promenu > 1000 puta su M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotipu 1a i A92K i Y93H u genotipu 1b.

Replikoni HCV-a sa smanjenom osetljivošću na sofosbuvir selektovani su u ćelijskoj kulturi za više genotipova, uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Smanjena osetljivost na sofosbuvir bila je povezana sa primarnom S282T supstitucijom u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije S282T u replikonima 8 genotipova dovela je do 2 do 18 puta smanjene osetljivosti na sofosbuvir i smanjila je kapacitet replikacije virusa za 89% do 99% u poređenju sa odgovarajućim divljim tipom.

U kliničkim ispitivanjima – odrasli sa genotipom I

U analizi integrisanih podataka pacijenata koji su primali kombinaciju sofosbuvir/ledipasvir u ispitivanjima faze 3 (ION-3, ION-1 i ION-2), 37 pacijenata (29 sa genotipom 1a i 8 sa genotipom 1b) zadovoljilo je kriterijume za analizu rezistencije zbog virusološkog neuspeha ili ranog prekida primene leka tokom ispitivanja i imalo je HCV RNK > 1000 i.j./mL. Podaci detaljnog sekvencionisanja za NS5A i NS5B (granična vrednost testa od 1%) nakon početka ispitivanja bili su dostupni za 37/37, odnosno 36/37 pacijenata.

Varijante NS5A povezane sa rezistencijom (engl. resistance-associated variants, RAV) uočene su u izolatima nakon početka ispitivanja kod 29/37 pacijenata (22/29 sa genotipom 1a i 7/8 sa genotipom 1b) koji nisu ostvarili održivi virusološki odgovor (engl. sustained virologic response, SVR). Od 29 pacijenata sa genotipom 1a koji su zadovoljili kriterijume za proveru rezistencije, 22/29 (76%) pacijenata nosilo je jednu ili više NS5A RAV na položajima K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 u vreme virusološkog neuspeha, dok se kod preostalih 7/29 pacijenata nije otkrila nijedna NS5A RAV u vreme virusološkog neuspeha. Najčešće varijante su bile Q30R, Y93H i L31M. Od 8 pacijenata sa genotipom 1b koji su zadovoljili kriterijume za proveru rezistencije, 7/8 (88%) je nosilo jednu ili više NS5A RAV na položajima L31 i Y93 u vreme virusološkog neuspeha, dok 1/8 pacijenata nije imao NS5A RAV u vreme virusološkog neuspeha. Najčešća varijanta bila je Y93H. Od 8 pacijenata koji nisu imali NS5A RAV u vreme virusološkog neuspeha, 7 pacijenata je primalo terapiju tokom 8 nedelja (n = 3 sofosbuvirom/ledipasvirom; n = 4 sofosbuvirom/ledipasvirom + ribavirinom),

a 1 je pacijent primao sofosbuvir/ledipasvir tokom 12 nedelja. U fenotipskim analizama, izolati nakon početka ispitivanja kod pacijenata koji su nosili NS5A RAV u vreme virusološkog neuspeha pokazali su 20 do najmanje 243 puta (najviša ispitana doza) smanjenu osetljivost na ledipasvir. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije Y93H u oba genotipa, 1a i 1b, kao i Q30R i L31M supstitucija u genotipu 1a, dovela je do jako smanjene osetljivosti na ledipasvir (promena u EC50 u rasponu od 544 do 1677 puta).

Među pacijentima nakon transplantacije sa kompenzovanom bolešću jetre ili pacijentima sa dekompenzovanom bolešću jetre pre ili posle transplantacije (studije SOLAR-1 i SOLAR-2), relaps je bio povezan sa otkrivanjem jednog ili više od sledećih NS5A RAV-ova: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D i Y93H/C kod 12/14 pacijenata sa genotipom 1a, i L31M, Y93H/N kod 6/6 pacijenata sa genotipom 1b.

NS5B supstitucija E237G je otkrivena kod 3 pacijenta (1 genotip 1b i 2 genotip 1a) u studijama faze 3 (ION-3, ION-1 i ION-2) i 3 pacijenta sa infekcijom genotipa 1a u studijama SOLAR-1 i SOLAR-2 u vreme relapsa.

Supstitucija E237G pokazala je smanjenje od 1,3 puta u osetljivosti na sofosbuvir u replikonskom ispitivanju genotipa 1a. Klinički značaj ove supstitucije trenutno nije poznat.

Supstitucija S282T povezana sa rezistencijom na sofosbuvir u NS5B nije bila otkrivena ni u jednom izolatu kod virusološkog neuspeha u ispitivanjima faze 3. Međutim, bila je otkrivena supstitucija NS5B S282T u kombinaciji sa NS5A supstitucijama L31M, Y93H i Q30L kod jednog pacijenta u vreme virusološkog neuspeha nakon 8 nedelja terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir u jednom ispitivanju faze 2 (LONESTAR). Taj pacijent je kasnije bio ponovo lečen kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin tokom 24 nedelje i postigao je SVR nakon ponovnog lečenja.

U studiji SIRIUS (Pogledajte u nastavku odeljak„Klinička efikasnost i bezbednost“) 5 pacijenata sa infekcijom sa genotipom 1 imali su relaps nakon terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom ili bez njega. Prilikom relapsa uočene su NS5A RAV kod 5/5 pacijenata (za genotip 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] i Q30R [n = 1]; za genotip 1b: Y93H [n = 3]).

U kliničkim ispitivanjima – odrasli sa genotipom 2, 3, 4, 5 i 6

NS5A RAV: Nije bilo pacijenta koji su inficirani genotipom 2 i koji su imali relaps u kliničkoj studiji i zato nema podataka koji se odnose na NS5A RAV u vreme neuspeha.

Kod pacijenata koji su inficirani genotipom 3 i koji su imali virusološki neuspeh, razvoj NS5A RAV (što podrazumeva i povećanje RAV prisutno na početku) obično nije bio detektovan u vreme neuspeha (n = 17).

Što se tiče pacijenata koji su inficirani genotipom 4, 5 i 6, samo mali broj pacijenta je bio procenjivan (ukupno 5 pacijenata sa neuspehom lečenja). Supstitucija NS5A sa Y93C pojavila se u HCV kod jednog pacijenta (genotip 4), dok su NS5A RAV prisutni na početku uočeni i u vreme neuspeha kod svih pacijenata. U studiji SOLAR-2, kod jednog pacijenta sa genotipom 4d razvila se NS5B substitucija E237G u vreme relapsa.

Klinički značaj ove supstitucije trenutno nije poznat.

NS5B RAV: Supstitucija NS5B sa S282T pojavila se u HCV kod 1/17 neuspeha sa genotipom 3 i u HCV kod 1/3, 1/1 i 1/1 neuspeha lečenja sa genotipom 4, 5, odnosno 6.

Uticaj početnih varijanti HCV-a povezanih sa rezistencijom na ishod terapije

Odrasli sa genotipom 1

Sprovedene su analize da se istraži povezanost između početnih NS5A RAV koje su postojale od ranije i ishoda terapije. U analizi integrisanih podataka iz ispitivanja faze 3, 16% pacijenata je imalo početne NS5A RAV utvrđene populacijskim ili detaljnim sekvencionisanjem, bez obzira na podtip. Početni NS5A RAV su bili više zastupljeni kod pacijenata koji su u ispitivanjima faze 3 imali relaps (videti odeljak „Klinička efikasnost i bezbednost“).

Nakon 12 nedelja terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir (bez ribavirina) prethodno lečenih pacijenata (grupa 1 u ispitivanju ION-2), 4/4 pacijenta sa početnim NS5A RAV-ovima koji nose promenu u osetljivosti na ledipasvir ≤ 100 puta postiglo je SVR. U istoj terapijskoj grupi, pacijenti sa početnim NS5A RAV-ovima

koji su nosili promenu > 100 puta, relaps je nastupio u 4/13 (31%) u poređenju sa 3/95 (3%) kod onih bez ikakvih početnih RAV ili RAV koji nose promenu ≤ 100 puta.

Nakon 12 nedelja terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom, prethodno lečenih pacijenata sa kompenzovanom cirozom jetre (SIRIUS, n = 77), 8/8 pacijenata sa početnim NS5A RAV-ovima koji su imali

> 100 puta smanjenu osetljivost na ledipasvir postiglo je SVR12.

Među pacijentima posle transplantacije sa kompenzovanom bolešću jetre (studije SOLAR-1 i SOLAR-2), nije dolazilo do relapsa kod pacijenata sa početnim NS5A RAV-ovima (n = 23) nakon 12 nedelja od terapije kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin. Među pacijentima sa dekompenzovanom bolešću jetre (pre i posle transplantacije), 4/16 (25%) pacijenata sa NS5A RAV-ovima koji nose rezistentnost > 100 puta imali su relaps nakon 12 nedelja terapije kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin u poređenju sa 7/120 (6%) kod onih bez početnih NS5A RAV ili RAV koji nose promenu ≤ 100 puta.

Grupu NS5A RAV-ova koji su nosili povećanje > 100 puta i koji su bili uočeni kod pacijenata činile su sledeće supstitucije u genotipu 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ili u genotipu 1b (Y93H). Odnos takvih početnih NS5A RAV-ova koji se video pomoću detaljnog sekvencionisanja kretao se od veoma malog (granična vrednost testa = 1%) do velikog (veći deo populacije plazme).

Supstitucija S282T povezana sa rezistencijom na sofosbuvir nije bila otkrivena populacijskim ili detaljnim sekvencionisanjem u početnoj NS5B sekvenci ni kod jednog pacijenta u ispitivanjima faze 3. SVR je postignut kod sva 24 pacijenta (n = 20 sa L159F+C316N; n = 1 sa L159F; i n = 3 sa N142T) koji su na početku imali varijante povezane sa rezistencijom na NS5B nukleozidne inhibitore.

Odrasli sa genotipom 2, 3, 4, 5 i 6

Zbog ograničenih veličina studija, uticaj početnih NS5A RAV-ova na ishod terapije za pacijente sa CHC-om koji su inficirani genotipom 2, 3, 4, 5 ili 6 nije u celini procenjen. Nisu uočene velike razlike u ishodima u odnosu na prisustvo ili odsustvo početnih NS5A RAV-ova.

Pedijatrijski pacijenti

Prisutnost NS5A i/ili NS5B RAV-ova pre terapije nije uticala na ishod terapije jer su svi ispitanici sa RAV- ovima pre terapije postigli SVR12 i SVR24. Jedan osmogodišnji ispitanik sa HCV-om genotipa 1a nije uspeo da postigne SVR12 i nije imao RAV-ove za NS5A ili NS5B nukleozidne inhibitore na početku, a imao je NS5A RAV Y93H prilikom relapsa.

Unakrsna rezistencija

Ledipasvir je bio potpuno aktivan protiv supstitucije S282T u NS5B povezane sa rezistencijom na sofosbuvir, dok su sve supstitucije u NS5A povezane sa rezistencijom na ledipasvir bile potpuno osetljive na sofosbuvir. I sofosbuvir i ledipasvir su bili potpuno aktivni protiv supstitucija povezanih sa rezistencijom na druge antivirusne lekove direktnog delovanja sa različitim mehanizmom delovanja, kao što su NS5B nenukleozidni inhibitori i NS3 inhibitori proteaze. Supstitucije NS5A koje nose rezistenciju na ledipasvir mogu da smanje antivirusno delovanje drugih inhibitora NS5A.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost sofosbuvira [SOF]/ledipasvira [LDV] je bila procenjena u tri otvorena ispitivanja faze 3 sa podacima dostupnim za ukupno 1950 pacijenata sa CHC-om uzrokovanim genotipom 1. Tri ispitivanja faze 3 uključivala su jedno ispitivanje sprovedeno kod pacijenata bez ciroze koji prethodno nisu bili lečeni (ION-3); jedno ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa cirozom i bez ciroze koji prethodno nisu bili lečeni (ION-1); i jedno ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa cirozom i bez ciroze kod kojih je prethodna terapija režimom na bazi interferona bila neuspešna, uključujući režime koji su sadržali inhibitor proteaze HCV-a (ION-2).

Pacijenti u tim ispitivanjima su imali kompenzovanu bolest jetre. Sva tri ispitivanja faze 3 procenjivala su efikasnost kombinacije sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom[RBV] ili bez njega.

Trajanje terapije je bilo fiksno u svakom ispitivanju. Vrednosti HCV RNK u serumu tokom kliničkih

ispitivanja bile su merene pomoću testa COBAS TaqMan HCV (verzija 2.0), koji se koristi sa sistemom High Pure System. Ovaj test je imao donju granicu kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) od 25 i.j./mL. SVR je bio primarni parametar praćenja prema kojem se određivala stopa izlečenja HCV-a, koji se definisao kao HCV RNK manji od LLOQ 12 nedelja nakon završetka terapije.

Terapija odraslih bez ciroze koji prethodno nisu bili lečeni – ION-3 (ispitivanje 0108) - genotip 1

U ispitivanju ION-3 se procenjivalo 8 nedelja terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom ili bez njega i 12 nedelja terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir pacijenata sa CHC-om uzrokovanim genotipom 1, bez ciroze, koji prethodno nisu bili lečeni. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od tri terapijske grupe i stratifikovani prema genotipu HCV-a (1a naspram 1b).

Tabela 8: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION-3

• Kod jednog pacijenta u terapijskoj grupi lečenoj 8 nedelja kombinacijom LDV/SOF nije bila potvrđena podvrsta genotipa 1.
• Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-skorove prema sledećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 9: Stope odgovora u ispitivanju ION-3

• Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.
• Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha (npr. izgubljeni za praćenje).

Osmonedeljna terapija kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir bez ribavirina nije bila lošija od osmonedeljne terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom (terapijska razlika 0,9%; 95% interval pouzdanosti: -3,9% do 5,7%) i 12-nedeljne terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir (terapijska razlika - 2,3%; 97,5% interval pouzdanosti: -7,2% do 3,6%). Među pacijentima sa početnim HCV RNK < 6 miliona i.j./mL, SVR je bio 97% (119/123) uz osmonedeljnu terapiju kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir i 96% (126/131) uz 12-nedeljnu terapiju kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir.

Tabela 10: Stope relapsa prema početnim karakteristikama u ispitivanju ION-3, populacija sa virusološkim neuspehom*

* Pacijenti izgubljeni za praćenje ili koji su povukli pristanak bili su isključeni.

a Vrednosti HCV RNK su bile utvrđene pomoću testa Roche TaqMan; HCV RNK pacijenta može se razlikovati od posete do posete.

Terapija odraslih sa cirozom ili bez nje koji prethodno nisu bili lečeni – ION-1 (ispitivanje 0102) - genotip 1 Ispitivanje ION-1 je bilo randomizovano, otvoreno ispitivanje kojim se procenjivalo 12 i 24 nedelje terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom ili bez njega kod 865 pacijenata sa CHC-om uzrokovanim genotipom 1, uključujući one sa cirozom (randomizovani u odnosu 1:1:1:1), koji prethodno nisu bili lečeni.

Randomizacija je bila stratifikovana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze i genotipu HCV-a (1a naspram 1b).

Tabela 11: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION-1

• Kod dva pacijenta u terapijskoj grupi lečenoj 12 nedelja kombinacijom SOF/LDV, jednog pacijenta u grupi lečenoj 12 nedelja kombinacijom SOF/LDV + RBV, dva pacijenta u terapijskoj grupi lečenoj 24 nedelje kombinacijom SOF/LDV i dva pacijenta u terapijskoj grupi lečenoj 24 nedelje SOF/LDV+RBV-om nije bila potvrđena podvrsta genotipa 1.
• Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-skorove prema sledećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 12: Stope odgovora u ispitivanju ION-1

• Jedan pacijent je bio isključen iz terapijske grupe lečene 12 nedelja kombinacijom SOF/LDV i jedan je pacijent bio isključen iz

terapijske grupe lečene 24 nedelje kombinacijom SOF/LDV+RBV-om jer su imali CHC uzrokovan genotipom 4.

• Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.
• Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha (npr. izgubljeni za praćenje).
• Pacijenti bez podatka o statusu ciroze su bili isključeni iz analize ove podgrupe.

Prethodno lečeni odrasli sa cirozom ili bez nje – ION-2 (ispitivanje 0109) - genotip 1

ION-2 je bilo randomizovano, otvoreno ispitivanje kojim se procenjivalo 12 i 24 nedelje terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom ili bez njega kod pacijenata (randomizovanih u odnosu 1:1:1:1) sa cirozom ili bez nje inficiranih genotipom 1 HCV-a, kod kojih je prethodna terapija režimom na bazi interferona bila neuspešna, uključujući režime koji su sadržali inhibitor proteaze HCV-a. Randomizacija je bila stratifikovana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze, genotipu HCV-a (1a naspram 1b) i odgovoru na prethodnu terapiju HCV-a (relaps/proboj naspram bez odgovora).

Tabela 13: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION-2

• Prethodna terapija režimom na bazi nepegilovanog interferona je bila neuspešna kod jednog pacijenta u terapijskoj grupi lečenoj 24 nedelje kombinacijom SOF/LDV i jednog pacijenta u grupi lečenoj 24 nedelje kombinacijom SOF/LDV+RBV.
• Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-skorove prema sledećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 14: Stope odgovora u ispitivanju ION-2

• Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.
• Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha (npr. izgubljeni za praćenje).
• Pacijenti bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize ove podgrupe.
• Metavir-skor = 4 ili rezultat po Ishak-u ≥ 5 na biopsiji jetre ili skor FibroTesta > 0,75 i (APRI) > 2.

Tabela 15 prikazuje stope relapsa kod 12-nedeljnih režima (sa ribavirinom ili bez njega) za odabrane podgrupe (videti takođe prethodni odeljak „Uticaj početnih varijanti HCV-a povezanih sa rezistencijom na ishod terapije“). Pacijenti bez ciroze su imali relaps samo u prisustvu početnih NS5A RAV i tokom terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir bez ribavirina. Pacijenti sa cirozom su imali relaps uz oba režima, kao i u prisustvu i odsustvu početnih NS5A RAV.

Tabela 15: Stopa relapsa za odabrane podgrupe u ispitivanju ION-2

• Sva 4 pacijenta bez ciroze sa relapsom imala su početne polimorfizme NS5A povezane sa rezistencijom.
• Pacijenti bez podatka o statusu ciroze su bili isključeni iz analize ove podgrupe.
• Analize (detaljnim sekvencionisanjem) su uključile polimorfizme NS5A povezane sa rezistencijom koji su nosili > 2,5 puta veću promenu u EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T i Y93C/F/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1a i L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K i Y93C/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1b).
• 3/3 pacijenta je imalo cirozu.
• 0/4 pacijenta je imalo cirozu.
• Za jednog pacijenta kod kojeg je virusno opterećenje postiglo < LLOQ na kraju terapije nedostajali su početni podaci za NS5A i on je bio isključen iz analize.

Prethodno lečeni odrasli sa cirozom – SIRIUS – Genotip 1

U studiju SIRIUS su bili uključeni pacijenti sa kompenzovanom cirozom koji su imali neuspeh terapije sa pegilovanim interferonom (PEG-IFN) + ribavirin i potom neuspešan terapijski režim sastavljen od pegilovanog interferona + ribavirina + inhibitora proteaze NS3/4A. Ciroza je potvrđena biopsijom, fibroskenom (> 12,5 kPa) ili fibrotestom > 0,75 i indeksom odnosa AST: trombociti (engl. AST: platelet ratio index, APRI) > 2.

U studiji (dvostruko slepa i placebom kontrolisana) procenjivala se 24-nedeljna terapija kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir (sa placebom ribavirina) u odnosu na 12-nedeljnu terapiju kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom. U sledećoj terapijskoj grupi pacijenti su primali placebo (umesto kombinacije sofosbuvir/ledipasvir i ribavirina) tokom prvih 12 nedelja, nakon čega je usledila aktivna maskirana terapija tokom narednih 12 nedelja. Pacijenti su stratifikovani na osnovu HCV genotipa (1a naspram 1b) i prethodnog odgovora na terapiju (da li je bio postignut HCV RNK < LLOQ).

Demografske i početne karakteristike su izbalansirane kroz dve terapijske grupe. Medijana starosti je bila 56 godina (opseg: 23 do 77); 74% pacijenata su bili muškog pola; 97% su bili belci; 63% su imali genotip 1a HCV infekcije; 94% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT).

Od 155 uključenih pacijenata, 1 pacijent je prekinuo primenu terapije dok je bio na placebu. Od preostala 154 pacijenta, ukupno je 149 postiglo SVR12 u obe terapijske grupe; 96% (74/77) pacijenta u grupi koja je primala kombinaciju sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom tokom 12 nedelja i 97% (75/77) pacijenata u grupi koja je

primala kombinaciju sofosbuvir/ledipasvir tokom 24 nedelje. Svih 5 pacijenata koji nisu postigli SVR12 imalo je relaps nakon postizanja odgovara registrovanog na kraju lečenja (pogledati odeljak iznad „Rezistencija“ –

„U kliničkim ispitivanjima“).

Prethodno lečeni odrasli kod kojih nije postignut uspeh sa kombinacijom sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN Efikasnost kombinacije sofosbuvir/ledipasvir kod pacijenata kod kojih prethodno nije postignut uspeh sa terapijom kombinacijom sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN podržana je sa dve kliničke studije. U studiji 1118, 44 pacijenta sa infekcijom sa genotipom 1, uključujući i 12 pacijenata sa cirozom, koji su prethodno imali neuspeh terapije sa kombinacijom sofosbuvir + ribavirin + PEG-IFN ili sa sofosbuvirom + ribavirinom, lečeni su kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin tokom 12 nedelja; SVR je bio 100% (44/44). U studiju ION-4 bilo je uključeno 13 HCV/HIV-1 koinficiranih pacijenata sa genotipom 1, uključujući 1 pacijenta sa

cirozom, kod kojih nije postignut uspeh sa režimom sofosbuvir + ribavirin; SVR je bio 100% (13/13) nakon 12 nedelja terapije kombinacijom sofosbuvirom/ledipasvirom.

Odrasli istovremeno inficirani HCV/HIV-om – ION-4

ION-4 je bila otvorena klinička studija u kojoj se procenjivala bezbednost i efikasnost terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir bez ribavirina tokom 12 nedelja kod pacijenta koji do tada nisu lečeni zbog HCV infekcije i kod pacijenta koji su prethodno lečeni, a koji imaju CHC sa genotipom 1 ili 4 i koinfekciju sa HIV-1. Pacijenti koji su već lečeni kod kojih nije postignut uspeh sa prethodnom terapijom sa režimom

PEG-IFN + ribavirin ± inhibitor proteaze HCV ili sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN. Pacijenti su bili na stabilnoj antiretrovirusnoj terapiji za HIV-1 koja je uključivala kombinaciju emtricitabin/tenofovirdizoproksil- fumarat primenjen sa efavirenzom, rilpivirinom ili raltegravirom.

Medijana starosti je bila 52 godine (opseg: 26 do 72); 82% pacijenata su bili muškog pola; 61% su bili pripadnici bele rase; 34% su bili pripadnici crne rase; 75% je imalo HCV infekciju genotipom 1a; 2% je imalo infekciju genotipom 4; 76% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); i 20% je imalo kompenzovanu cirozu.

Pedeset i pet procenata (55%) pacijenata je već prethodno bilo lečeno nekom vrstom terapije.

Tabela 16: Stope odgovora u studiji ION-4

• 8 pacijenata sa HCV infekcijom genotipom 4 bilo je uključeno u studiju, pri čemu je 8/8 postiglo SVR12.
• Imenilac za relaps je broj pacijenta sa HCV RNK < LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.
• Ostalo podrazumeva pacijente koji nisu postigli SVR i nisu ispunili kriterijume za virusološki neuspeh (npr. izgubljeni za praćenje).

Odrasli istovremeno inficirani HCV/HIV-om – ERADICATE

ERADICATE je bilo otvoreno ispitivanje kojim se procenilo 12 nedelja terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir kod 50 pacijenata sa CHC-om uzrokovanim genotipom 1 i istovremenom HIV infekcijom. Nijedan pacijent nije bio prethodno lečen terapijom protiv HCV-a i nijedan nije imao cirozu; 26% (13/50) pacijenata prethodno nije bilo lečeno antiretrovirusnim lekovima protiv HIV-a, a 74% (37/50) pacijenata istovremeno je primalo antiretrovirusnu terapiju protiv HIV-a. U vreme periodične analize, kod 40 pacijenata proteklo je 12 nedelja od terapije, a SVR12 je bio 98% (39/40).

Pacijenti koji čekaju transplantaciju jetre i posle transplantacije jetre - SOLAR-1i SOLAR-2

SOLAR-1 i SOLAR-2 su bile dve otvorene, multicentrične kliničke studije kojima su se procenjivale 12 i 24 nedelje terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir zajedno sa ribavirinom kod pacijenata inficiranih HCV- om genotipa 1 i 4 i/ili kojima je transplantirana jetra i/ili koji su imali dekompenzovanu bolest jetre. Te dve studije su bile identične po planu studije. Pacijenti su bili uključeni u jednu od sedam grupa na osnovu statusa

transplantacije jetre i težine oštećenja funkcije jetre (videti Tabelu 17). Pacijenti sa CPT skorom > 12 su bili isključeni. U okviru svake grupe, pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 radi primanja terapije kombinacije sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin tokom 12 ili 24 nedelje.

Demografija i početne karakteristike su bile izbalansirane po terapijskim grupama. Od 670 lečenih pacijenata, medijana starosti je bila 59 godina (opseg: od 21 do 81 godina); 77% pacijenata su bili muškarci; 91% su bili belci; srednji indeks telesne mase je bio 28 kg/m2 (opseg: od 18 do 49 kg/m2); 94% i 6% su imali infekciju HCV genotip 1 odnosno 4; 78% pacijenata je imalo prethodnu neuspešnu HCV terapiju. Među ispitanicima koji su imali dekompenzovanu cirozu (pre ili posle transplantacije), 64% i 36% su na skriningu bili CPT klase B odnosno C, 24% je imalo početni MELD (engl. Model for End Stage Liver Disease) skor veći od 15.

Tabela 17: Kombinovane stope odgovora (SVR12) u studijama SOLAR-1 i SOLAR-2

• Dvanaest pacijenata sa transplantacijom pre 12. nedelje nakon lečenja sa HCV RNK < LLOQ na poslednjem merenju pre transplantacije, bili su isključeni.
• Dva pacijenta koji nisu imali dekompenzovanu cirozu i takođe nisu primili transplantaciju jetre bili su isključeni zbog neispunjavanja kriterijuma uključivanja za bilo koju terapijsku grupu.
• CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH=fibrozni holestatski hepatitis (engl. fibrosing cholestatic hepatitis). CPT A = CPT skor 5-6 (kompenzovana), CPT B = CPT skor 7-9 (dekompenzovana), CPT C = CPT skor 10-12 (dekompenzovana).

Četrdeset pacijenata sa CHC genotip 4 bilo je uključeno u studije SOLAR-1 i SOLAR-2, SVR12 je bilo 92% (11/12) i 100% (10/10) kod pacijenata posle transplantacije bez dekompenzovane ciroze, a 60% (6/10) i 75% (6/8) kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (pre i posle transplantacije jetre) lečenih 12 odnosno

24 nedelje. Od 7 pacijenata koji nisu postigli SVR12, 3 su imala relaps, svi su imali dekompenzovanu cirozu i bili lečeni kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir+ribavirin 12 nedelja.

Promene MELD i CPT skora od početnog do onog 12 nedelja posle terapije bile su analizirane za sve pacijente sa dekompenzovanom cirozom (pre ili posle transplantacije) koji su postigli SVR12 i za koje su podaci bili dostupni (n = 123) radi procene efekta SVR12 na funkciju jetre.

Promena MELD skora: Među onima koji su postigli SVR12 sa 12 nedelja terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin, 57% (70/123) i 19% (23/123) je imalo poboljšanje ili nije imalo promene MELD skora u odnosu na početne vrednosti do 12. nedelje nakon terapije; od 32 pacijenta čiji je MELD skor bio ≥ 15 na početku, 59% (19/32) je imalo MELD skor < 15 u 12. nedelji nakon terapije. Uočeno poboljšanje u MELD skorovima je najviše bilo posledica poboljšanja ukupne koncentracije bilirubina.

Promena CPT skora i klase: Među onima koji su postigli SVR12 posle 12 nedelja terapije kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir sa ribavirinom, 60% (74/123) i 34% (42/123) je imalo poboljšanje ili nije imalo promene CPT skorova u odnosu na početne vrednosti do 12. nedelje nakon terapije; od 32 pacijenta koju su imali CPT C cirozu na početku, 53% (17/32) je imalo CPT B cirozu u nedelji 12 nakon terapije; od 88 pacijenata koji su imali CPT B cirozu na početku, 25% (22/88) je imalo CPT A cirozu u 12. nedelji nakon terapije. Poboljšanje u CPT skorovima je najviše bilo posledica poboljšanja ukupne koncentracije bilirubina i albumina.

Klinička efikasnost i bezbednost kod genotipa 2, 3, 4, 5 i 6 (videti takođe odeljak 4.4)

Kombinacija sofosbuvir/ledipasvir je procenjivana za terapiju infekcija koje nisu genotip 1 u malim studijama

faze 2, što je sažeto u nastavku.

U kliničke studije su bili uključeni pacijenti sa cirozom ili bez nje, koji prethodno nisu uzimali bilo kakvu terapiju ili koji su imali terapijski neuspeh nakon terapije sa PEG-IFN + ribavirin +/- inhibitor proteaze HCV.

Za infekcije sa genotipovima 2, 4, 5 i 6 terapija se sastojala od sofosbuvira/ledipasvira bez ribavirina, datih tokom 12 nedelja (tabela 18). Za infekcije sa genotipom 3, primenjivana je kombinacija sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom ili bez njega, takođe tokom 12 nedelja (tabela 19).

Tabela 18: Stope odgovora (SVR12) sa kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir tokom 12 nedelja kod pacijenata sa HCV infekcijom sa genotipovima 2, 4, 5 i 6

• TE: broj pacijenata koji su prethodno bili lečeni (engl. treatment-experienced, TE).
• Imenilac za relaps je broj pacijenta sa HCV RNK < LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.

Tabela 19: Stope odgovora (SVR12) kod pacijenata sa infekcijom genotipom 3 (ELECTRON-2)

NI: nije ispitivano.

a Imenilac za relaps je broj pacijenta sa HCV RNK < LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.

Pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega

Studija 0154 je bila otvorena klinička studija koja je procenjivala bezbednost i efikasnost 12 nedelja terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir kod 18 pacijenata sa HCV infekcijom genotip 1 sa teškim poremećajem funkcije bubrega kojima nije bila potrebna dijaliza. Na početku, dva pacijenta su imala cirozu a srednji eGFR je bio 24,9 mL/min (opseg: 9,0-39,6). SVR12 je bio postignut kod 18/18 pacijenata.

Studija 4063 je bila otvorena klinička studija sa tri grupe koja procenjuje 8, 12 i 24 nedelja terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir na ukupno 95 pacijenata sa CHC genotipom 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) ili 6 (2%) i ESRD koja zahteva dijalizu: 45 prethodno nelečenih pacijenata sa infekcijom HCV genotip 1 bez ciroze primalo je kombinaciju sofosbuvir/ledipasvir tokom 8 nedelja; 31 prethodno lečen pacijent sa infekcijom HCV genotip 1 i prethodno lečen ili nelečen sa infekcijom genotipa 2, 5 i 6 bez ciroze primao je kombinaciju sofosbuvir/ledipasvir tokom 12 nedelja; 19 pacijenata inficiranih HCV genotipa 1, 2 i 4 sa kompenzovanom cirozom primali su kombinaciju sofosbuvir/ledipasvir 24 nedelje. Od ukupno 95 pacijenata, na početku, 20% pacijenata je imalo cirozu, 22% je bilo prethodno lečeno, 21% je imalo transplantaciju bubrega, 92% je bilo na hemodijalizi, a 8% na peritonealnoj dijalizi; srednje trajanje dijalize je bilo 11,5 godina (opseg: 0,2 do 43,0 godine). Stope SVR za sofosbuvir/ledipasvir terapijske grupe od 8, 12 i 24 nedelje su bile 93% (42/45), 100% (31/31) odnosno 79% (15/19). Od sedam pacijenata koji nisu postigli SVR12, nijedan nije imao virološki neuspeh ili relaps.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost kombinacije sofosbuvir/ledipasvir kod pacijenata uzrasta 3 i više godina sa HCV infekcijom je bila procenjena u otvorenoj kliničkoj studiji 2. faze koja je uključivala 226 pacijenata, od čega je 221 pacijent bio sa CHC genotipa 1, 2 pacijenta sa CHC genotipa 3 i 3 pacijenta sa CHC genotipa 4 (studija 1116) (videti

odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Pacijenti uzrasta 12 do < 18 godina:

Kombinacija sofosbuvir/ledipasvir je procenjivana kod 100 pacijenata uzrasta 12 do < 18 godina sa HCV infekcijom genotipa 1. Ukupno 80 pacijenata (n=80) nisu bili prethodno lečeni, dok je 20 pacijenata (n=20) bilo prethodno lečeno. Svi pacijenti u studiji su bili lečeni kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir tokom 12 nedelja.

Demografija i početne karakteristike su bile izbalansirane među prethodno lečenim i prethodno nelečenim pacijentima. Medijana uzrasta je bila 15 (opseg: od 12 do 17); 63% pacijenata je bilo ženskog pola; 91% su bili pripadnici bele rase, 7% su bili pripadnici crne rase, a 2% Azijci; 13% je bilo hispano porekla; srednja telesna masa je bila 61,3 kg (opseg: 33,0 do 126,0 kg); 55% je imalo početne nivoe HCV RNK veće ili jednake 800.000 i.j./mL; 81% je imao HCV infekciju genotipa 1a, a 1 prethodno nelečeni pacijent je imao poznatu cirozu. Većina pacijenata (84%) je bila inficirana vertikalnom transmisijom.

Stopa SVR12 je ukupno bila 98% (98% [78/80] kod prethodno nelečenih pacijenata, a 100% [20/20] kod prethodno lečenih pacijenata). Ukupno 2 od 100 pacijenata (2%), oba prethodno nelečena, nisu postigla SVR12 (zbog nemogućnosti kontrolnog praćenja). Nijedan pacijent nije imao virološki neuspeh.

Pacijenti uzrasta od 6 do < 12 godina:

Kombinacija sofosbuvir/ledipasvir je procenjivana kod 92 pacijenta uzrasta od 6 do < 12 godina sa HCV infekcijom genotipa 1, 3 ili 4. Ukupno 72 pacijenta (78%) prethodno nije bilo lečeno, a 20 pacijenata (22%) već je bilo lečeno. Osamdeset devet pacijenata (87 pacijenta sa HCV infekcijom genotipa 1 i 2 pacijenta sa HCV infekcijom genotipa 4) lečeno je kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir 12 nedelja, 1 prethodno lečeni pacijent sa HCV infekcijom genotipa 1 i cirozom lečen je kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir 24 nedelje, a 2 prethodno lečena pacijenta sa HCV infekcijom genotipa 3 lečena su kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir plus ribavirin 24 nedelje.

Medijana uzrasta bila je 9 godina (opseg: od 6 do 11); 59% pacijenata bilo je muškog pola; 79% pacijenata bili su pripadnici bele rase, 8% pripadnici crne rase, a 5% Azijci; 10% je bilo hispano porekla; srednja telesna masa je bila 32,8 kg (opseg: od 17,5 do 76,4 kg); 59% je imalo početne vrednosti HCV RNK veće ili jednake

800.000 i.j./mL; 84% je imalo HCV infekciju genotipa 1a; 2 pacijenta (1 prethodno nelečeni, 1 prethodno lečeni) su imala poznatu cirozu. Većina pacijenata (97%) je bila inficirana vertikalnom transmisijom.

Stopa SVR je ukupno bila 99% (99% [88/89], 100% [1/1] i 100% [2/2] kod prethodno lečenih kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir 12 nedelja, kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir 24 nedelje, i kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir plus ribavirin 24 nedelje). Jedan prethodno nelečeni pacijent sa HCV infekcijom genotipa 1 i cirozom koji je lečen lekom Harvoni tokom 12 nedelja nije postigao SVR12 i doživeo je relaps.

Pacijenti uzrasta od 3 do < 6 godina:

Kombinacija sofosbuvir/ledipasvir je procenjivana kod 34 pacijenta uzrasta od 3 do < 6 godina sa HCV infekcijom genotipa 1 (n=33) ili genotipa 4 (n=1). Svi pacijenti su bili prethodno nelečeni, a lečeni su kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir 12 nedelja. Srednja starost je bila 5 godina (opseg: od 3 do 5); 71% pacijenata bilo je ženskog pola; 79% pacijenata bili su pripadnici bele rase, 3% pripadnici crne rase, a 6% Azijci; 18% bili su hispano porekla; srednja telesna masa je bila 19,2 kg (opseg: od 10,7 do 33,6 kg); 56 % je imalo početne vrednosti HCV RNK veće ili jednake 800.000 i.j./mL; 82% imalo je HCV infekciju genotipa 1a; nijedan pacijent nije imao poznatu cirozu. Svi pacijenti (100%) bili su inficirani vertikalnom transmisijom.

Stopa SVR je ukupno bila 97% (97% [32/33] kod pacijenata sa HCV infekcijom genotipa 1 i 100% [1/1] kod pacijenata sa HCV infekcijom genotipa 4). Jedan pacijent koji je prevremeno prekinuo lečenje ispitivanim lekom nakon pet dana zbog čudnog ukusa leka nije postigao SVR.

Resorpcija

Nakon oralne primene kombinacije sofosbuvir/ledipasvir kod pacijenata inficiranih HCV-om, medijana maksimalnih koncentracija ledipasvira u plazmi je bila uočena 4,0 sata nakon uzimanja doze. Sofosbuvir se brzo resorbovao i medijana maksimalne koncentracije u plazmi je uočena ~ 1 sat nakon uzimanja doze.

Medijana maksimalne koncentracije GS-331007 u plazmi je bila uočena 4 sata nakon uzimanja doze.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata inficiranih HCV-om, geometrijska srednja vrednost PIK0-24 u stanju dinamičke ravnoteže za ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) i GS-331007 (n = 2113) iznosila je 7290, 1320, odnosno 12000 nanograma•sat/mL. Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za ledipasvir, sofosbuvir i GS-331007 iznosila je 323, 618, odnosno 707 nanograma/mL. PIK0-24 i Cmax sofosbuvira i GS-331007 bile su slične kod zdravih odraslih ispitanika i pacijenata sa HCV infekcijom.

Vrednosti PIK0-24 i Cmax ledipasvira kod pacijenata inficiranih HCV-om bili su 24%, odnosno 32% manji nego kod zdravih ispitanika (n = 191). PIK ledipasvira je proporcionalan dozi u opsegu doza od 3 do 100 mg. PIK sofosbuvira i GS-331007 bili su gotovo proporcionalni dozi u opsegu doza od 200 mg do 400 mg.

Uticaj hrane

U odnosu na stanje natašte, primena jedne doze kombinacije sofosbuvir/ledipasvir sa umereno masnim ili veoma masnim obrokom povećala je vrednost PIK0-∞ sofosbuvira približno 2 puta, ali nije značajno uticala na Cmax sofosbuvira. Izloženost GS-331007 i ledipasviru nije bila promenjena u prisustvu ni jedne ni druge vrste obroka. Lek Harvoni se može primenjivati bez obzira na hranu.

Distribucija

Ledipasvir je > 99,8% vezan za proteine ljudske plazme. Nakon primene jedne doze od 90 mg [14C]- ledipasvira kod zdravih ispitanika, odnos [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u opsegu između 0,51 i 0,66.

Sofosbuvir je približno 61-65% vezan za proteine ljudske plazme i vezivanje ne zavisi od koncentracije leka u opsegu od 1 mikrogram/mL do 20 mikrograma/mL. Vezivanje GS-331007 za proteine u ljudskoj plazmi je bilo minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira kod zdravih ispitanika, odnos [14C]- radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu iznosio je približno 0,7.

Biotransformacija

In vitro, nije bio uočen merljivi metabolizam ledipasvira putem ljudskih CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Uočen je dokaz sporog oksidativnog metabolizma putem nepoznatog mehanizma. Nakon jedne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira, sistemska izloženost je bila gotovo isključivo posledica izloženosti nepromenjenom leku (> 98%). Nepromenjeni ledipasvir je takođe glavni oblik prisutan u fecesu.

Sofosbuvir se opsežno metaboliše u jetri i nastaje farmakološki aktivan nukleozidni analog trifosfat

GS-461203. Aktivni metabolit nije uočen. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencionalnu hidrolizu karboksilnog estra koju kataliziraju ljudski katepsin A ili karboksilesteraza 1 i cepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji vezuje nukleotide (engl. histidine triad nucleotide-binding protein 1), nakon koje sledi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može efikasno ponovno fosforilisati i nema anti-HCV delovanje in vitro. Kod kombinacije sofosbuvir/ledipasvir, na GS-331007 otpada približno 85% ukupne sistemske izloženosti.

Eliminacija

Nakon jedne oralne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira, srednja vrednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti u fecesu i urinu iznosila je 87%, s tim da je najviše radioaktivne doze otkriveno u fecesu (86%). Na nepromenjeni ledipasvir izlučen u fecesu otpadala je srednja vrednost od 70% primenjene doze, a na

oksidativni metabolit M19 2,2% doze. Ovi podaci ukazuju na to da je izlučivanje nepromenjenog ledipasvira putem žuči glavni put eliminacije, dok je bubrežno izlučivanje manje važan put (približno 1%). Medijana terminalnog poluvremena eliminacije ledipasvira nakon primene kombinacije sofosbuvir/ledipasvir natašte kod zdravih dobrovoljaca iznosila je 47 sati.

Nakon jedne oralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, srednja vrednost ukupno otkrivene doze bila je veća od 92% i sastojala se od približno 80% one otkrivene u urinu, 14% u fecesu i 2,5% u izdahnutom vazduhu. Veći deo doze sofosbuvira otkrivene u urinu činio je GS-331007 (78%), dok je 3,5% bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS-331007, s tim da se veliki deo izlučuje aktivno. Nakon primene kombinacije sofosbuvir/ledipasvir, medijana terminalnog poluvremena eliminacije sofosbuvira iznosila je 0,5 sata, a GS-331007 27 sati.

Ni sofosbuvir ni ledipasvir nisu supstrati transportera za unos u jetru, transportera organskih katjona (OCT)1, polipeptida za transport organskih anjona (OATP) 1B1 ili OATP1B3. GS-331007 nije supstrat bubrežnih transportera koji uključuju transporter organskih anjona (OAT)1, OAT3 ili OCT2.

Mogućnost uticaja kombinacije sofosbuvir/ledipasvir in vitro na druge lekove

Pri koncentracijama koje se postižu u kliničkoj primeni, ledipasvir nije inhibitor hepatičkih transportera, uključujući OATP 1B1 ili 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportera za izbacivanje mnogih lekova i toksičnih jedinjenja (MATE) 1, proteina odgovornog za rezistenciju na mnoge lekove (MRP) 2 ili MRP4. Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori transportera lekova P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 i MATE1.

Sofosbuvir i GS-331007 nisu ni inhibitori ni induktori enzima CYP ili uridin-difosfat-glukuronozil-transferaze (UGT) 1A1.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Rasa i pol

Nisu utvrđene nikakve klinički značajne razlike u farmakokinetici sofosbuvira, ledipasvira i GS-331007 zbog rase. Nisu utvrđene nikakve klinički značajne razlike u farmakokinetici sofosbuvira ili GS-331007 zbog pola. Vrednost PIK i Cmax ledipasvira bile su 77%, odnosno 58% više kod žena nego kod muškaraca; međutim, povezanost pola i izloženosti ledipasviru nije se smatrala klinički značajnom.

Starije osobe

Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata inficiranih HCV-om pokazala je da unutar analiziranog raspona starosti (18 do 80 godina), starosna dob nije imala klinički značajan uticaj na izloženost sofosbuviru, ledipasviru ili GS-331007. Klinička ispitivanja kombinacije sofosbuvir/ledipasvir uključila su 235 pacijenata (8,6% ukupnog broja pacijenata) starosti 65 i više godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Sažetak efekta različitih stepena oštećenja funkcije bubrega (engl. renal impairment, RI) na izlaganje komponentama leka Harvoni u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom bubrežnom funkcijom, opisano u daljem tekstu, dat je u Tabeli 20.

Tabela 20: Efekat različitih stepena oštećenja funkcije bubrega na izloženost (PIK) sofosbuviru, GS-331007 i ledipasviru u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega

↔ Označava da nema klinički relevantne promene u izloženosti ledipasviru.

Farmakokinetika ledipasvira ispitivana je kod HCV-negativnih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min prema Cockcroft-Gaultu, medijana [opseg] CrCl 22 [17-29] mL/min) nakon jedne doze od 90 mg ledipasvira.

Farmakokinetika sofosbuvira je bila ispitivana kod HCV-negativnih pacijenata sa blagim (eGFR ≥ 50 i < 80 mL/min/1,73 m2), umerenim (eGFR ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2), teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR

< 30 mL/min/1,73 m2) i pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega kojima je bila neophodna hemodijaliza, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira u odnosu na pacijente sa očuvanom funkcijom bubrega (eGFR > 80 mL/min/1,73 m2). GS-331007 se efikasno odstranjuje hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 53%. Nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, tokom 4 sata hemodijalize je uklonjeno 18% primenjene doze sofosbuvira.

Kod odraslih pacijenata sa HCV infekcijom sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije, lečenih kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir 12 nedelja (n = 18), farmakokinetika sofosbuvira, ledipasvira i GS-331007 bila je u skladu sa onom primećenom kod HCV negativnih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetika sofosbuvira, ledipasvira i GS-331007 proučavana je kod pacijenata sa HCV infekcijom sa ESRD kojima je potrebna dijaliza, lečenih kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir (n = 94) 8, 12 ili 24, i poređena sa pacijentima bez oštećenja funkcije bubrega u ispitivanjima kombinacije sofosbuvira/ledipasvira Faze 2/3.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika ledipasvira je bila ispitivana kod HCV-negativnih odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT klasa C) nakon jedne doze od 90 mg ledipasvira. Izloženost ledipasviru u plazmi (PIK∞) je bila slična kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i kontrolnih pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre. Populaciona farmakokinetička analiza kod odraslih pacijenata inficiranih HCV-om pokazala je da ciroza (uključujući dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički značajan uticaj na izloženost ledipasviru.

Farmakokinetika sofosbuvira ispitana je nakon 7 dana doziranja sa 400 mg sofosbuvira kod odraslih pacijenata inficiranih HCV-om sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT klasa B i C). U odnosu na pacijente sa očuvanom funkcijom jetre, vrednost PIK0-24 sofosbuvira je bila 126%, odnosno 143% veća kod umerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok je vrednost PIK0-24 GS-331007 bila 18%, odnosno 9% veća. Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata inficiranih HCV-om je pokazala da ciroza (uključujući dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički značajan uticaj na izloženost sofosbuviru i GS-331007.

Telesna masa

Telesna masa nije imala značajnog uticaja na izloženost sofosbuviru prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Izloženost ledipasviru se smanjuje sa povećanjem telesne mase, ali taj uticaj se ne smatra klinički značajnim.

Pedijatrijska populacija

Izloženost sofosbuviru, ledipasviru i GS-331007 kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 3 i više godina bila je slična onoj kod odraslih iz studija faze 2/3, nakon primene kombinacije sofosbuvir/ledipasvir. Intervali pouzdanosti od 90% geometrijskih najmanjih kvadrata srednje vrednosti za sve PK parametre od interesa, bili su u unapred određenim granicama sličnosti manje od 2 puta (50% do 200%), sa izuzetkom Ctau ledipasvira kod pedijatrijskih pacijenatauzrasta 12 godina i starijih gde je vrednost bila 84% veća (90% CI:168% do 203%) i nije se smatrala klinički značajnom.

Farmakokinetika sofosbuvira, ledipasvira i GS-331007 nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine (videti odeljak 4.2).

Ledipasvir

U ispitivanjima sprovedenim na pacovima i psima nisu utvrđeni ciljni organi toksičnosti ledipasvira pri vrednosti PIK - izloženosti približno 7 puta većoj od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Ledipasvir nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test kod pacova.

Ledipasvir nije bio karcinogen u 26-nedeljnoj rasH2 transgenskoj studiji sa miševima i 2-godišnjoj studiji karcinogenosti na pacovima pri izloženosti do 26 puta većoj kod miševa i 8 puta većoj kod pacova nego što je izloženost kod ljudi.

Ledipasvir nije imao neželjena dejstva na parenje i plodnost. Kod ženki pacova, srednja vrednost broja žutih tela i mesta implantacije bila je nešto smanjena pri izloženosti majke 6 puta većoj od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Pri dozi bez vidljivog efekta, vrednost PIK - izloženost ledipasviru bila je približno 7 puta veća kod mužjaka i 3 puta veća kod ženki od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Nisu bili uočeni teratogeni efekti ledipasvira u ispitivanjima njegove razvojne toksičnosti sprovedenim na pacovima i kunićima.

U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju na pacovima, pri dozi toksičnoj za majku, mladunci pacova su tokom razvoja pokazali prosečno smanjenu telesnu masu i povećanje telesne mase kada su bili izloženo in utero (putem primene kod majke) i tokom laktacije (putem majčinog mleka) kod izloženosti majke 4 puta veće od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Nije bilo dejstava na preživljavanje, fizički i bihejvioralni razvoj i reproduktivne sposobnosti potomstva pri izloženosti majke sličnoj izloženosti kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Kada se primenjivao kod ženki pacova tokom laktacije, ledipasvir je bio otkriven u plazmi dojenih pacova verovatno zbog izlučivanja ledipasvira u mleko.

Procena rizika po životnu sredinu (engl. Environmental risk assessment, ERA)

Studije procene rizika po životnu sredinu su pokazale da ledipasvir može biti veoma postojan i veoma bioakumulativan (vPvB) u životnoj sredini (videti odeljak 6.6).

Sofosbuvir

U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze, sprovedenim na pacovu i psu, velike doze dijastereomerne smeše u odnosu 1:1, uzrokovale su neželjena dejstva na jetru (pas) i srce (pacov) i gastrointestinalne reakcije (pas). Izloženost sofosbuviru u ispitivanjima sprovedenim na glodarima nije se mogla otkriti, verovatno zbog jake aktivnosti esteraze; međutim, izloženost glavnom metabolitu GS-331007 u dozama koje uzrokuju neželjena dejstva bila je 16 puta (pacov) i 71 put (pas) veća od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira. U ispitivanjima hronične toksičnosti nisu uočeni nikakvi nalazi na jetri ili srcu pri izloženosti koja je 5 puta (pacov) i 16 puta (pas) veća od kliničke izloženosti. U ispitivanjima karcinogenosti u trajanju od 2 godine nisu uočeni nikakvi nalazi na jetri ili srcu kod izloženosti koja je 17 puta (miš) i 9 puta (pacov) veća od kliničke izloženosti.

Sofosbuvir nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mišji mikronukleusni test.

Ispitivanja karcinogenosti kod miševa i pacova ne pokazuju nikakav karcinogeni potencijal sofosbuvira primenjenog u dozama do 600 mg/kg na dan kod miša i 750 mg/kg na dan kod pacova. Izloženost GS-331007 u ovim ispitivanjima bila je do 17 puta (miš) i 9 puta (pacov) veća od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira.

Sofosbuvir nije imao uticaja na embriofetalnu održivost ili na plodnost kod pacova i nije bio teratogen u ispitivanjima razvojne toksičnosti kod pacova i kunića. Nisu prijavljena neželjena dejstva na ponašanje, reprodukciju ili razvoj mladunčadi pacova. U ispitivanjima na kunićima izloženost sofosbuviru je bila 6 puta veća od očekivane kliničke izloženosti. U ispitivanjima sprovedenim na pacovima, izloženost sofosbuviru nije se mogla odrediti, ali granice izloženosti na osnovu glavnog metabolita kod ljudi bile su približno 5 puta veće od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira.

Supstance koje potiču od sofosbuvira su prolazile kroz placentu kod skotnih ženki pacova i u mleko ženki pacova tokom laktacije.

Jezgro tablete Kopovidon

Laktoza, monohidrat Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film obloga tablete

Opadry II Orange 85F13912, sastava:

Polivinil-alkohol, delimično hidrolizovan Titan-dioksid

Makrogol 3350 Talk

Sunset Yellow FCF (E110)

Nije primenjivo.

6 godina.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Harvoni tablete se nalaze u bocama od polietilena visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu. koje sadrže 28 film tableta sa desikantom od silika gela i poliestarskom vatom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna plastična boca sa 28 film tableta i Uputstvo za lek.

uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Ovaj lek može da predstavlja opasnost po životnu sredinu (videti odeljak 5.3).

Lek Harvoni sadrži aktivne supstance sofosbuvir i ledipasvir, u jednoj tableti. Koristi se za lečenje hronične (dugotrajne) infekcije virusom hepatitisa C kod odraslih osoba i adolescenata od 12 do 18 godina.

Hepatitis C je virus koji inficira jetru. Aktivne supstance u ovom leku deluju zajedno tako što blokiraju dva različita proteina koja su virusu potrebna za rast i razmnožavanje i time omogućavaju trajno uklanjanje infekcije iz organizma.

Lek Harvoni se ponekad uzima sa drugim lekom, ribavirinom.

Veoma je važno da takođe pročitate uputstva za druge lekove koje ćete uzimati istovremeno sa lekom Harvoni. Ako imate bilo kakva pitanja o lekovima koje uzimate, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

• ako ste alergični (preosetljivi) na sofosbuvir, ledipasvir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako trenutno uzimate neki od sledećih lekova:
• rifampicin i rifabutin (antibiotike koji se koriste za lečenje infekcija, uključujući tuberkulozu);
• kantarion (biljni lek koji se koristi za lečenje depresije);
• karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (lekove koji se koriste za lečenje epilepsije i sprečavanje pojave epileptičnih napada);
• rosuvastatin (lek koji se koristi za lečenje povišenog nivoa holesterola).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, nemojte da uzimate lek Harvoni i odmah obavestite svog lekara.

Upozorenja i mere opreza:

Vaš lekar će znati ukoliko se neko od sledećih stanja odnosi na Vas. To će se uzeti u obzir pre nego što se započne sa lečenjem lekom Harvoni.

• drugi problemi sa jetrom osim hepatitisa C, na primer:
• ako čekate na transplantaciju jetre;
• ako trenutno imate ili ste ranije imali infekciju virusom hepatitisa B, jer će lekar možda želeti pažljivije da prati Vaše stanje;
• problemi sa bubrezima ili ako ste na bubrežnoj dijalizi, jer lek Harvoni nije u potpunosti ispitan kod pacijenata sa teškim problemima sa bubrezima;
• aktivno lečenje HIV infekcije, jer će Vaš lekar možda želeti pažljivije da prati Vaše stanje.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Harvoni ukoliko:

• trenutno uzimate, ili ste u poslednjih nekoliko meseci uzimali, lek amiodaron za lečenje nepravilnih otkucaja srca jer može doći do usporavanja otkucaja srca opasnog po život. Vaš lekar može razmotriti drugu terapijsku opciju ako ste uzimali ovaj lek. Ako je potrebno lečenje lekom Harvoni, možda će Vam biti potrebno dodatno praćenje rada srca.
• imate dijabetes. Možda će Vam biti potrebno pažljivije praćenje koncentracije glukoze u krvi i/ili prilagođavanje terapije za dijabetes nakon što počnete da uzimate lek Harvoni. Neki pacijenti sa dijabetesom su imali male koncentracije šećera u krvi (hipoglikemiju) nakon početka terapije lekovima kao što je lek Harvoni.

Odmah obavestite lekara ako trenutno uzimate ili ste uzimali u proteklim mesecima bilo koje lekove za srčane probleme i tokom lečenja osetite:

• spore ili nepravilne otkucaje srca ili probleme sa srčanim ritmom;
• nedostatak vazduha ili pogoršanje postojećeg nedostatka vazduha;
• bol u grudima;
• ošamućenost;
• osećaj lupanja srca (palpitacije);
• osećaj nesvestice ili nesvesticu.

Analize krvi

Vaš lekar će obaviti laboratorijske analize krvi pre, tokom i nakon lečenja lekom Harvoni. One se rade da bi:

• Vaš lekar mogao da odluči da li treba da uzimate lek Harvoni i koliko dugo;
• Vaš lekar mogao da potvrdi da je lečenje uspelo i da više nemate virus hepatitisa C.

Deca i adolescenti

Deca uzrasta 3-12 ili deca čija je telesna masa manja od 35 kg

Lek Harvoni nije namenjen deci ovog uzrasta, jer lek Harvoni u Republici Srbiji nije registrovan u obliku obloženih granula jačine 150 mg/ 33,75 mg i 200 mg/45 mg, kao ni film

tableta jačine 200 mg/45 mg, farmaceutskih oblika i jačina, koji omogućavaju primenu i adekvatno

doziranje u navedenoj populaciji.

Deca uzrasta ispod 3 godine

Nemojte davati ovaj lek deci mlađoj od 3 godina. Upotreba leka Harvoni kod dece ovog uzrasta još uvek nije ispitana.

Drugi lekovi i lek Harvoni

Obavestite Vašeg lekara i farmaceuta ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Varfarin i drugi slični lekovi koji se nazivaju antagonisti vitamina K se koriste za razređivanje krvi. Vaš lekar će možda morati da poveća učestalost laboratorijskih analiza Vaše krvi da bi proverio brzinu zgrušavanja.

Funkcija jetre može se promeniti usled terapije hepatitisa C i stoga može uticati na druge lekove (npr. lekove koji se koriste za supresiju imunog sistema, itd.). Vaš lekar će možda morati da pažljivo prati te druge lekove koje uzimate i vrši podešavanja nakon početka uzimanja leka Harvoni.

Ako niste sigurni u vezi sa uzimanjem drugih lekova, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Neki lekovi ne smeju da se uzimaju sa lekom Harvoni.

• Nemojte uzimati nijedan drugi lek koji sadrži sofosbuvir, jednu od aktivnih supstanci u leku Harvoni.
• Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate neki od sledećih lekova:
• amiodaron za lečenje nepravilnih otkucaja srca;
• tenofovirdizoproksil-fumarat ili bilo koji drugi lek koji sadrži tenofovirdizoproksil- fumarat koji se koristi za lečenje HIV infekcije;
• digoksin koji se koristi za lečenje srčanih bolesti;
• dabigatran koji se koristi za razređivanje krvi;
• statine koji se koriste za lečenje povišenog holesterola;
• rifapentin (antibiotik koji se koristi za lečenje infekcija, uključujući tuberkulozu);
• okskarbazepin (lek koji se koristi za lečenje epilepsije i sprečavanje napada);
• tipranavir (koristi se za lečenje HIV infekcije).

Uzimanje leka Harvoni sa bilo kojim od ovih lekova može da spreči pravilno delovanje Vaših lekova ili da pogorša neka neželjena dejstva. Vaš lekar će možda morati da Vam da drugi lek ili da prilagodi dozu leka koji uzimate.

• Potražite savet lekara ili farmaceuta ako uzimate lekove koji se koriste za lečenje čira na želucu, gorušice ili vraćanja kiseline iz želuca u jednjak. To uključuje:
• antacide (kao što su aluminijum/magnezijum-hidroksid ili kalcijum-karbonat). Njih treba uzeti najmanje 4 sata pre ili 4 sata nakon leka Harvoni;
• inhibitore protonske pumpe (kao što su omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol i esomeprazol). Njih treba uzimati u isto vreme kada i lek Harvoni. Nemojte uzimati inhibitore protonske pumpe pre leka Harvoni. Lekar Vam može dati drugi lek ili prilagoditi dozu leka koji uzimate;
• antagoniste H2 receptora (kao što su famotidin, cimetidin, nizatidin ili ranitidin). Vaš lekar Vam može dati drugi lek ili prilagoditi dozu leka koji uzimate.

Ovi lekovi mogu da smanje količinu ledipasvira u Vašoj krvi. Ako uzimate neki od tih lekova, Vaš

lekar može propisati drugi lek za čir na želucu, gorušicu ili vraćanje kiseline ili će Vam dati savet kako i kada da uzimate taj lek.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislit da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća i kontracepcija

Dejstva leka Harvoni tokom trudnoće nisu poznata.

Trudnoća se mora izbegavati ako se lek Harvoni uzima zajedno sa ribavirinom. Veoma je važno da pažljivo pročitate odeljak „Trudnoća“ u Uputstvu za lek ribavirin. Ribavirin može da izazove teška oštećenja kod nerođene bebe. Zbog toga, morate preduzimati posebne mere opreza tokom seksualnih odnosa ako postoji mogućnost nastanka trudnoće.

• Vi ili Vaš(a) partner(ka) morate primenjivati efikasnu metodu kontracepcije tokom i određeno vreme nakon lečenja lekom Harvoni zajedno sa ribavirinom. Veoma je važno da pažljivo pročitate odeljak „Trudnoća“ u Uputstvu za lek ribavirin. Pitajte lekara koja efikasna metoda kontracepcije je pogodna za Vas.
• Ako Vi ili Vaša partnerka zatrudnite tokom lečenja lekom Harvoni i ribavirinom ili u mesecima nakon lečenja, morate odmah da se obratite lekaru.

Dojenje

Nemojte da dojite tokom lečenja lekom Harvoni. Nije poznato da li sofosbuvir ili ledipasvir, dve aktivne supstance u leku Harvoni, prelaze u majčino mleko kod ljudi.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako se osećate umorno nakon uzimanja leka nemojte učestvovati u aktvnostima koje zahtevaju koncentraciju, na primer nemojte upravljati vozilima ni rukovati mašinama.

Lek Harvoni sadrži laktozu

• Ako Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite se lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Harvoni sadrži azo boju Sunset Yellow FCF (E110) koja može da uzrokuje alergijske reakcije

• Obavestite svog lekara ako ste alergični na azo boju Sunset Yellow FCF, poznatu kao

„E110“ pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza

Lek Harvoni treba uzimati prema preporuci lekara. Preporučena doza kod odraslih je jedna tableta jednom dnevno. Vaš lekar će Vam reći koliko nedelja treba da uzimate lek Harvoni.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti uzrasta od 12 i više godina i telesne mase 35 kg ili više

Preporučena doza leka Harvoni je jedna tableta jednom dnevno uz obrok ili nezavisno od njega.

Deca uzrasta 3-12 ili deca čija je telesna masa manja od 35 kg

Lek Harvoni nije namenjen deci ovog uzrasta, jer lek Harvoni u Republici Srbiji nije

registrovan u obliku obloženih granula jačine 150 mg/ 33,75 mg i 200 mg/45 mg, kao ni film tableta jačine 200 mg/45 mg, farmaceutskih oblika i jačina, koji omogućavaju primenu i adekvatno doziranje u navedenoj populaciji.

Deca uzrasta ispod 3 godine

Nemojte davati ovaj lek deci mlađoj od 3 godina. Upotreba leka Harvoni kod dece ovog uzrasta još uvek nije ispitana.

Progutajte celu tabletu uz obrok ili nezavisno od njega. Nemojte žvakati, lomiti ili deliti tabletu, jer ima veoma gorak ukus. Recite lekaru ili farmaceutu ako imate problema sa gutanjem tableta.

Ako uzimate antacid, uzmite ga najmanje 4 sata pre ili najmanje 4 sata nakon uzimanja leka Harvoni.

Ako uzimate inhibitor protonske pumpe, uzmite ga u isto vreme kada i lek Harvoni. Nemojte ga uzimati pre leka Harvoni.

Ako imate mučninu (povraćate) nakon uzimanja leka Harvoni, to može da utiče na količinu leka Harvoni u Vašoj krvi. To može oslabiti delovanje leka Harvoni.

• Ako povratite u periodu kraćem od 5 sati nakon uzimanja leka Harvoni, uzmite drugu tabletu.
• Ako povratite nakon više od 5 sati nakon uzimanja leka Harvoni, ne treba da uzmete drugu tabletu pre sledeće tablete prema rasporedu.

Ako ste uzeli više leka Harvoni nego što treba

Ako slučajno uzmete više od preporučene doze, odmah treba da se obratite lekaru ili da odete u najbližu službu hitne pomoći po savet. Ponesite bocu sa tabletama sa sobom kako biste mogli lako da objasnite šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Harvoni

Važno je da ne propustite da uzmete dozu ovog leka.

Ako propustite dozu, izračunajte koliko je vremena prošlo otkad ste poslednji put uzeli lek Harvoni:

• Ako primetite da ste propustili dozu u roku od 18 sati od vremena kada obično uzimate lek Harvoni, morate što pre uzeti tabletu. Zatim uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.
• Ako je prošlo 18 ili više sati od vremena kada obično uzimate lek Harvoni, sačekajte i uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Nemojte uzimati dvostruku dozu (dve doze u kratkom vremenskom razmaku).

Ako naglo prestanete da uzimate lek Harvoni

Nemojte da prestanete da uzimate lek Harvoni osim ako Vam to ne kaže lekar. Veoma je važno da sprovedete čitav ciklus lečenja kako bi lek imao najveće šanse da izleči infekciju virusom hepatitisa C.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Ako uzimate lek Harvoni, možete da imate jedno ili više neželjenih dejstava navedenih u nastavku:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• osećaj umora

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip

Druga dejstva koja se mogu javiti tokom lečenja lekom Harvoni

Učestalost sledećih neželjenih dejstava nije poznata (učestalost se ne može utvrditi iz dostupnih podataka).

• Oticanje lica, usana, jezika ili grla

Druga dejstva koja se mogu javiti tokom lečenja lekom sofosbuvir:

Učestalost sledećih neželjenih dejstava nije poznata (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka).

- široko rasprostranjen jak osip sa ljuštenjem kože koji može biti praćen groznicom (povišenom telesnom temperaturom), simptomima nalik gripu, plikovima u usnoj duplji, očima i/ili na genitalijama (Stevens-Johnson-ov sindrom).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Harvoni posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Harvoni

• Aktivne supstance su ledipasvir i sofosbuvir. Jedna film tableta sadrži 400 mg sofosbuvira i 90 mg ledipasvira.
• Pomoćne supstance su:

u jezgru tablete:

Kopovidon; laktoza, monohidrat, celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum; silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

u film oblozi tablete:

Opadry II Orange 85F13912, sastava: polivinilni- alkohol, delimično hidrolizovan; titan- dioksid; makrogol 3350; talk; Sunset Yellow FCF (E110).

Kako izgleda lek Harvoni i sadržaj pakovanja

Narandžaste film tablete, oblika dijamanta, sa utisnutom oznakom „GSI“ sa jedne strane i „7985“ sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje leka je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu. Između boce i zatvarača se nalazi aluminijumska folija. Zapremina boce je 100 mL. Unutar boce se nalazi kesica ili plastična posudica sa desikantom (silika gel 1g) i poliestarska vata.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna plastična boca sa 28 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MEDICOPHARMACIA DOO BEOGRAD

Partizanske Avijacije 4 Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

GILEAD SCIENCES IRELAND UC

IDA Business & Technology Park Carrigtohill, Cork

Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-02506-21-001 od 24.05.2022