Hemokvin® 20mg film tableta

Esencijalna hipertenzija bilo kog stepena; kvinapril je pokazao efikasanost u monoterapiji ili u kombinaciji sa diureticima (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Kongestivna srčana insuficijencija, uz diuretik i/ili kardiotonički glikozid. Potrebno je terapiju kongestivne srčane insuficijencije kvinaprilom uvek započeti pod strogim lekarskim nadzorom.

Napomena: Lek Hemokvin jačine 10 mg i 20 mg nije pogodan za uvođenje u terapiju kongestivne srčane insuficijencije, kao i esencijalne hipertenzije u kombinaciji sa diureticima, usled nemogućnosti postizanja doze kvinaprila kojom se započinje terapija u pomenutim indikacijama (videti odeljak 4.2)

Odrasle osobe

Hipertenzija

Monoterapija

Preporučena početna doza kvinaprila je 10 mg jednom dnevno kod hipertenzije bez komplikacija. U zavisnosti od kliničkog odgovora, doza se može titrirati (udvostručenjem doze, u vremenskom periodu koji omogućava prilagođavanje doze) do doze održavanja od 20 mg/dan do 40 mg/dan koja se primenjuje kao pojedinačna doza ili podeljena u dve doze. Dugotrajna kontrola krvnog pritiska se kod većine pacijenata postiže režimom doziranja jednom dnevno. Pacijenti su primenjivali doze i do 80 mg/dnevno. Lek se može uzeti nezavisno od obroka. Preporučuje se uzimanje leka uvek u isto vreme kako bi se poboljšala komplijansa.

Primena uz diuretike

Kako bi se utvrdilo da li će doći do pojave izrazite hipotenzije, preporučuje se početna doza kvinaprila 2,5 mg kod pacijenata koji su na terapiji diureticima. Nakon toga, ovu dozu treba titrirati (kao što je prethodno opisano) do optimalnog terapijskog odgovora (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Kongestivna srčana insuficijencija

Zbog moguće pojave simptomatske hipotenzije i u cilju pažljivog praćenja pacijenata, preporučuje se početna doza 2,5 mg kvinaprila. Nakon toga, potrebno je pacijentima titrirati dozu do efektivne doze (do 40 mg/dan), koja se može primeniti kao pojedinačna doza ili podeljena u 2 doze, uz terapiju diuretikom i/ili kardiotoničkim glikozidima. Doza održavanja je najčešće od 10 mg/dan do 20 mg/dan, uz ostalu pridruženu terapiju. Lek se može uzeti nezavisno od obroka. Preporučuje se uzimanje leka uvek u isto vreme kako bi se poboljšala komplijansa.

Terapiju kvinaprilom kod teških ili nestabilnih oblika kongestivne srčane insuficijencije, potrebno je uvek započeti pod strogim lekarskim nadzorom u bolničkim uslovima.

Ostali pacijenti sa povećanim rizikom čije lečenje je potrebno započeti u bolnici su: pacijenti koji uzimaju visoke doze diuretika Henleove petlje (npr. > 80 mg furosemida) ili su na terapiji sa više različitih diuretika; pacijenti sa hipovolemijom, hiponatremijom (natrijum u serumu < 130 mgEq/L) ili sistolnim pritiskom < 90 mmHg, pacijenti koji primaju velike doze vazodilatatora, pacijenti sa povišenim vrednostima serumskog kreatinina > 150 mikromol/L ili pacijenti starosti 70 ili više godina.

Stariji pacijenti/Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U terapiji esencijalne hipertenzije kod starijih pacijenata i pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 40 mL/min, preporučuje se početna doza 2,5 mg praćena titracijom do postizanja optimalnog terapijskog odgovora (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se na osnovu njih ne mogu dati preporuke o doziranju.

Napomena: Doza 5 mg kvinaprila može se postići deljenjem tablete leka Hemokvin, jačine 10 mg. Doza 2,5 mg kvinaprila ne može se postići pomoću leka Hemokvin, jačine 10 mg i 20 mg. Ukoliko je potrebno primeniti pomenutu dozu, treba proveriti dostupnost drugih lekova koji su pogodni za postizanje doze 2,5 mg kvinaprila.

Način primene Oralna primena.

Kvinapril je kontraindikovan kod:

• pacijenata sa preosetljivošću na kvinapril ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.
• pacijentkinja tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• pacijenata sa angioedemom u anamnezi čija je pojava povezana sa ranijom upotrebom ACE inhibitora.
• pacijenata sa naslednim/idiopatskim angioedemom.
• pacijenata sa opstrukcijom izlaznog trakta leve komore.
• pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR<60 mL/min/1,73 m2) koji upotrebljavaju lekove koji sadrže aliskiren (videte odeljke 4.5 i 5.1).
• istovremene primene sakubitrila/valsartana usled povećanog rizika od nastanka angioedema.

Aortna stenoza

Kvinapril treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa aortnom stenozom.

Reakcije preosetljivosti

Do reakcija preosetljivosti može doći kod pacijenata sa ili bez anamnestičkih podataka o pojavi alergija ili bronhijalne astme, kao i npr. purpure, fotosenzitivnosti, urtikarije, nekrotizirajućeg angitisa, respiratornog distresa uključujući pneumonitis i edem pluća, anafilaktičke reakcije.

Pacijenti koji su na hemodijalizi gde se koriste poliakrilonitrilne visokopermeabilne membrane (AN69) su izloženi velikom riziku od pojave anafilaktoidnih reakcija ukoliko istovremeno primenjuju ACE inhibitore. Prema tome, ovu kombinaciju treba izbegavati, bilo primenom drugih antihipertenzivnih lekova ili drugih membrana u procesu hemodijalize. Slične reakcije su prijavljene tokom LDL afereze sa dekstransulfatom. Prema tome, ovu metodu ne treba primenjivati kod pacijenata koji se leče ACE inhibitorima.

Oštećena funkcija jetre

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom ili progresivnim oboljenjem jetre je potrebno sa oprezom primeniti kvinapril u kombinaciji sa diuretikom jer minimalne promene u balansu tečnosti ili elektrolita mogu uzrokovati hepatičku komu. Metabolizam kvinaprila u kvinaprilat zavisan je od hepatičke esteraze. Koncentracije kvinalaprilata su smanjene kod pacijenata sa alkoholnom cirozom jetre, što je posledica oštećene deesterifikacije kvinaprila.

Retko, ACE inihibitori su povezani sa sindromom koji počinje kao holestatska žutica i progredira do fulminantne nekroze jetre (u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom). Pacijenti kod kojih tokom primene ACE inihbitora dođe do pojave žutice ili povišenih koncentracija enzima jetre, treba da prekinu primenu kvinaprila i da budu pod medicinskim praćenjem.

Kašalj

Kašalj je prijavljen tokom primene ACE inhibitora. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, uporan i prestaje sa obustavom terapije. Kašalj izazvan ACE inhibitorima treba razmatrati kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

Hirurški zahvati/Anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim operacijama ili tokom anestezije lekovima koji dovode do hipotenzije, kvinapril može blokirati stvaranje angiotenzina II sekundarno, usled kompenzatornog oslobađanja renina. Ukoliko dođe do pojave hipotenzije za koju se smatra da je nastala kao posledica ovog mehanizma, ona može biti korigovana nadoknadom volumena (videti odeljak 4.5).

Hiperkalemija

Pacijenti koji su na monoterapiji kvinaprilom mogu imati povišenu koncentraciju kalijuma u serumu. Zbog rizika od nastanka još većeg povećanja koncentracije kalijuma u serumu savetuje se oprezno započinjanje

istovremene terapije diureticima koji štede kalijum ili drugim lekovima za koje se zna da dovode do povećanja koncentracije kalijuma u serumu, kao i pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak Hipotenzija u nastavku tekstaispod i odeljak 4.5). Kada se primenjuju istovremeno, kvinapril može smanjiti hipokalemiju indukovanu tiazidnim diureticima.

Hiponatremija i sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (engl. Syndrome of Inappropriate Anti-Diuretic Hormone, SIADH)

Sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH) i posledična hiponatremija uočeni su kod nekih pacijenata lečenih kvinaprilom i drugim ACE inhibitorima. Preporučuje se redovno praćenje nivoa natrijuma u serumu kod starijih, kao i kod drugih pacijenata koji su pod povećanim rizikom od nastanka hiponatremije.

Pacijenti sa dijabetesom

ACE inhibitori mogu da povećaju insulinsku osetljivost i povezani su sa hipoglikemijom kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju insulin ili neki od oralnih antidijabetika. Treba pažljivo kontrolisati glikemiju tokom prvog meseca terapije ACE inhibitorom (videti odeljak 4.5).

Anafilaktoidne reakcije

Pacijenti koji su bili na terapiji ACE inhibitorima tokom procedure desenzibilizacije na otrov hymenoptera (postupak hiposenzibilizacije na toksin pčela i osa) su doživeli po život opasne anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbeći privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima pre svake desenzibilizacije, ali su se ponovo javljale nakon slučajnog izlaganja leku.

Oštećenje bubrežne funkcije

Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, funkciju bubrega treba pratiti tokom primene leka iako se u većini slučajeva funkcija bubrega ne menja, a može se čak i poboljšati.

Kao posledica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), promene bubrežne funkcije se mogu predvideti kod predisponiranih pacijenata. Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom čija bubrežna funkcija zavisi od aktivnosti RAAS-a, terapija ACE inhibitorima, uključujući i kvinapril, može biti udružena sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i retko akutnom bubrežnom insuficijencijom i/ili smrtnim ishodom.

Poluvreme eliminacije kvinaprilata se produžava sa smanjenjem klirensa kreatinina. Pacijenti sa klirensom kreatinina manjim od 60 mL/min treba da primaju manje početne doze kvinaprila (videti odeljak 4.2). Povećanje doze kod ovih pacijenata treba da bude u zavisnosti od terapijskog odgovora, a bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti iako inicijalna ispitivanja ne ukazuju da kvinapril izaziva progresivno slabljenje bubrežne funkcije.

U kliničkim studijama kod hipertenzivnih pacijenata sa unilateralnom ili bilateralnom stenozom renalne arterije, povećane koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu su prijavljene kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Ova povećanja su skoro uvek reverzibilna po prestanku terapije ACE inhibitorima i/ili diureticima. Kod ovih pacijenata, bubrežnu funkciju treba pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije.

Kod pacijenata sa hipertenzijom ili srčanom insuficijencijom, koji nemaju očigledne postojeće bolesti bubrega, je primećen porast vrednosti (> 1,25 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti) uree u krvi i kreatinina u serumu. Ove promene su bile neznatne i prolazne, posebno kada je kvinapril primenjivan zajedno sa diuretikom. Kod pacijenta sa hipertenzijom na monoterapiji kvinaprilom vrednosti uree u krvi i serumskog kreatinina su bile povišene kod 2% pacijenata, dok je povećanje tih vrednosti kod pacijenata na kombinovanoj terapiji kvinapril/HCT bilo zabeleženo kod 4%, odnosno 3% pacijenata.

Opisane promene se mogu mnogo češće javiti kod pacijenata koji već imaju oštećenje funkcije bubrega. U tom slučaju treba razmotriti smanjenje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili kvinaprilom.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE-inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu

insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE-inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena se stoga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, potreban je nadzor specijaliste i pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska pacijenta.

ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Nedovoljna su iskustva kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <10 mL/min). Terapija se zbog toga kod ovih pacijenata ne preporučuje.

Angioedem

Angioedem je prijavljen kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Ukoliko se jave laringealni stridor ili angioedem lica, jezika ili glotisa, terapiju treba odmah prekinuti, pacijenta podvrgnuti odgovarajućoj terapiji sa potvrđenim medicinskim merama i strogo nadzirati do povlačenja otoka. U slučajevima kada dođe do oticanja lica i usana, simptomi se obično spontano povlače, a antihistaminici mogu biti korisni u otklanjanju simptoma. Angioedem koji je zahvatio larinks može imati smrtni ishod. Kada su zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, verovatna je opstrukcija disajnih puteva, odgovarajuću terapiju npr. supkutanu primenu rastvora adrenalina 1:1000 (0,3 do 0,5 mL) treba odmah započeti.

Pacijenti koji u anamnezi imaju angioedem koji nije povezan sa upotrebom ACE inhibitora mogu biti pod povećanim rizikom od pojave angioedema tokom terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena kvinaprila i sakubitrila/valsartana je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne sme biti započeta ukoliko je prošlo manje od 36 sati od poslednje primenjene doze kvinaprila. Ukoliko je terapija sakubitrilom/valsartanom prekinuta, terapija kvinaprilom se ne sme započeti ukoliko je prošlo manje od 36 sati od poslednje primenjene doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena drugih NEP inhibitora (npr. racekadotril) i ACE inhibitora može takođe povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.5). Stoga je neophodna pažljiva procena odnosa koristi i rizika pre započinjanja terapije NEP inhibitorima (npr. racekadotril) kod pacijenata koji uzimaju kvinapril.

Pacijenti koji istovremeno uzimaju mTOR inhibitor (npr. temsirolimus) ili DPP-IV inhibitor (npr. vildagliptin) mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka angioedema. Potreban je oprez kada se pacijentu koji već uzima ACE inhibitor u terapiju uvodi mTOR inhibitor ili DPP-IV inhibitor.

Etničke razlike

Za pacijente crne rase koji primenjuju ACE inhibitore je prijavljena veća incidenca angioedema u odnosu na ostale. Takođe, treba imati u vidu da su tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja, ACE inhibitori imali slabiji efekat na krvni pritisak kod osoba crne rase u odnosu na ostale.

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem je prijavljen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata je registrovana pojava abdominalnog bola (sa ili bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima u anamnezi nije postojao angioedem lica i nivoi C-1 esteraze su bili u granicama normale. Angioedem je dijagnostikovan CT skenerom abdomena ili ultrazvukom, ili hirurški, a simptomi su se povukli nakon prestanka primene ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu pacijenata koji primaju ACE inhibitore, a imaju abdominalni bol.

Hipotenzija

Simptomatska hipotenzija se retko javlja kod hipertenzivnih pacijenata bez kliničkih komplikacija lečenih kvinaprilom, ali može nastati, kao posledica terapije ACE inhibitorima, kod pacijenata sa hiponatremijom/hipovolemijom, koji su na dijeti sa ograničenim unosom soli, uzimaju diuretike ili su na dijalizi, imaju dijareju ili povraćaju ili imaju tešku renin-zavisnu hipertenziju. Ako se razvije simptomatska

hipotenzija, pacijenta treba staviti u ležeći položaj, a po potrebi dati infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za dalju primenu leka; međutim, u ovakvim slučajevima treba razmotriti primenu manjih doza kvinaprila ili diuretika.

Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, koji su pod rizikom od nastanka intenzivne hipotenzije, terapiju kvinaprilom treba započeti preporučenim dozama pod strogim nadzorom lekara; ove pacijente treba pažljivo pratiti tokom prve dve nedelje terapije i tokom povećanja doze kvinaprila.

Slično treba razmotriti i kod pacijenata sa ishemijskim oboljenjem srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod njih veliki pad krvnog pritiska može izazvati infarkt miokarda ili cerebrovaskularni insult.

Neutropenija/agranulocitoza

Primena ACE inhibitora je retko bila povezana sa agranulocitozom i depresijom koštane srži kod pacijenata sa hipertenzijom bez kliničkih komplikacija, ali češće kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, posebno ukoliko imaju i kolagenu vaskularnu bolest. Kao i u slučaju primene drugih ACE inhibitora, treba razmotriti praćenje broja leukocita kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću i/ili bubrežnim oboljenjima.

Trudnoća

Ne treba započinjati terapiju ACE inhibitorima tokom trudnoće. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu odgovarajuću antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i započeti, ukoliko je odgovarajuće, drugu antihipertenzivnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Tetraciklini i ostali lekovi koji intereaguju sa magnezijumom

Zbog prisustva magnezijum karbonata u formulaciji, pokazano je da lek Hemokvin pri istovremenoj primeni smanjuje resorpciju tetraciklina kod zdravih dobrovoljaca za 28-37%. Ovu interakciju treba imati na umu u slučaju da se pacijentu istovremeno propisuju i kvinapril i tetraciklin. Preporuka je da se izbegava istovremena primena tetraciklina.

Istovremena primena diuretika

Kod pacijenata koji uzimaju diuretike, a naročito onih koji su tek započeli terapiju diureticima, povremeno može doći do značajnog smanjenja krvnog pritiska nakon započinjanja terapije kvinaprilom. Hipotenzivni efekat prve doze može biti sveden na minimum ako se prekine primena diuretika ili se poveća unos soli, par dana pre početka terapije kvinaprilom. Ako nije moguće prekinuti uzimanje diuretika, početna doza kvinaprila treba da bude smanjena i potreban je lekarski nadzor u trajanju do dva sata nakon primene prve doze kvinaprila (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Lekovi koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu

Kvinapril je ACE inhibitor koji snižava koncentraciju aldosterona, što može dovesti do povišenja koncentracije kalijuma u serumu. Istovremenu terapiju diureticima koji štede kalijum, suplementima kalijuma, solima kalijuma ili drugim lekovima za koje se zna da povećavaju koncentaciju kaliijuma u serumu, treba oprezno primenjivati i uz pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Kao i sa drugim ACE inhibitorima, pacijenti koji primenjuju kvinapril kao monoterapiju mogu imati povišenu koncentaciju kalijuma u serumu. Prilikom istovremene primene sa tiazidnim diureticima, kvinapril može smanjiti hipokalemiju koja je uzrokovana tiazidnim diureticima. Kod starijih pacijenata ili pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega, istovremena primena ACE inhibitora sa sulfametoksazol/trimetoprimom je povezana sa teškom hiperkalemijom, koja je uzrokovana trimetoprimom. Kvinapril i lekovi koji sadrže trimetoprim treba da se primenjuju sa oprezom i uz adekvatno praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Hirurški zahvati/Anestezija

Iako nema podataka o interakciji između kvinaprila i anestetika koji dovode do hipotenzije, savetuje se oprez kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim intervencijama ili anestetičkim procedurama zbog toga što ACE inhibitori sprečavaju stvaranje angiotenzina II sekundarno, kao posledicu kompenzatornog oslobađanja renina. Ovo može dovesti do hipotenzije koja se koriguje plazma ekspanderima (videti odeljak 4.4).

Litijum

Povećane koncentracije litijuma u serumu i simptomi intoksikacije litijumom su prijavljeni kod pacijenata koji istovremeno primenjuju litijum i ACE inhibitor, usled njihovog efekta na gubitak natrijuma. Ove lekove treba primenjivati sa oprezom, a preporučuje se često praćenje koncentracije litijuma u serumu. Ukoliko se diuretik takođe primenjuje, može doći do povećanja rizika od toksičnosti litijuma.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitori)

Kod starijih pacijenata, pacijenata sa smanjenim volumenom (uključujući i one na terapiji diureticima) ili pacijenata sa kompromitovanom bubrežnom funkcijom, istovremena primena nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, sa ACE inhibitorima, uključujući kvinapril, može dovesti do oštećenja bubrežne funkcije, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju. Ovi efekti su obično reverzibilni. Bubrežnu funkciju treba periodično pratiti kod pacijenata koji uzimaju kvinapril i NSAIL. Antihipertenzivni efekat ACE inhibitora, uključujući kvinapril, može biti smanjen primenom NSAIL.

Drugi lekovi koji mogu uzrokovati nastanak angioedema

Pacijenti koji istovremeno uzimaju mTOR inhibitor (npr. temsirolimus) ili DPP-IV inhibitor (npr. vildagliptin) mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka angioedema. Potreban je oprez prilikom započinjanja terapije mTOR inhibitorom ili DPP-IV inhibitorom kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitore.

NEP inhibitori

Istovremena primena kvinaprila i sakubitrila/valsartana je kontraindikovana jer istovremena inhibicija neprilizina (NEP) i ACE može povećati rizik od nastanka angioedema. Terapija sakubitrilom/valsartanom ne sme biti započeta ukoliko je prošlo manje od 36 sati od poslednje primenjene doze kvinaprila. Terapija kvinaprilom se ne sme započeti ukoliko je prošlo manje od 36 sati od poslednje primenjene doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4). Istovremena primena drugih NEP inhibitora (npr. racekadotril) i kvinaprila može takođe povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Preparati zlata

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su retko prijavljene kod pacijenata na terapiji parenteralnim preparatima zlata (npr. natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj terapiji ACE inhibitorima.

Alopurinol, citostatici i imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid

Istovremena primena sa ACE inhibitorima može dovesti do povećanog rizika za pojavu leukopenije.

Alkohol, barbiturati ili narkotici

Pri istovremenoj primeni sa ACE inhibitorima može doći do potenciranja ortostatske hipotenzije.

Ostali antihipertenzivi

Pri istovremenoj primeni sa ACE inhibitorima može doći do aditivnog efekta ili potencijacije.

Ostali lekovi

Istovremena primena više doza atorvastatina od 10 mg sa 80 mg kvinaprila nije dovela do značajnih promena u farmakokinetičkim parametrima atorvastatina u stanju ravnoteže.

Antacidi

Antacidi mogu smanjiti bioraspoloživost kvinaprila.

Antidijabetici (oralni hipoglikemici i insulin)

Kod pacijenata sa dijabetesom ACE inhibitori mogu povećati insulinsku senzitivnost i povezani su sa hipoglikemijom kod pacijenata na terapiji oralnim antidijabeticima i insulinom. Treba pažljivo pratiti glikemiju, naročito tokom prvog meseca terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.4).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)

Podaci iz kliničkih studija ukazuju da je dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena, u poređenju sa monoterapijom nekim od ovih lekova, povezana sa povećanom učestalošću neželjenih događaja poput hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Aliskiren

Aliskiren se ne sme primenjivati istovremeno sa kvinaprilom kod pacijenata sa dijabetesom ili kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (GFR < 60 mL/min/1,73 m2).

Trudnoća

Na osnovu epidemioloških studija, gde su ACE inhibitori primenjivani u periodu prvog trimestra trudnoće, ne može se izvesti jasan zaključak o teratogenosti ovih lekova; međutim, mali porast rizika se ne može isključiti. Ukoliko se kontinuirana terapija ACE inhibitorima ne smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je to odgovarajuće, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće prouzrokuje fetotoksičnost kod ljudi (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporavanje osifikacije lobanje i/ili smrt novorođenčeta) i neonatalnu toksičnost (renalnu insuficijenciju, hipotenziju, hiperkalemiju) (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do ekspozicije ACE inhibitoru od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lobanje fetusa. Opisane su i kontrakture udova, kraniofacijalni deformiteti, hipoplazija pluća i usporenje intrauterinog rasta koje je povezano sa oligohidramnionom.

Kod odojčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene ACE inhibitorima treba pažljivo kontrolisati moguću pojavu hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod pojave oligurije, pažnju treba usmeriti na održavanje krvnog pritiska i perfuzije bubrega.

Dojenje

Ograničeni farmakokinetski podaci pokazuju veoma male koncentracije u mleku dojilja (videti odeljak 5.2). Iako ove koncentracije leka nisu klinički značajne, primena kvinaprila u periodu dojenja se ne preporučuje kod majki prevremeno rođene dece kao i prvih nekoliko nedelja posle porođaja, zbog hipotetičkog rizika od kardiovaskularnih i bubrežnih efekata, kao i zbog nedovoljnog iskustva u primeni leka u periodu dojenja.

Kod starije odojčadi, primenu kvinaprila kod dojilja treba razmotriti u slučaju kada je terapija za majku neophodna, a dete treba pratiti zbog eventualne pojave neželjenih dejstava.

Nema adekvatnih kliničkih studija o uticaju kvinaprila na sposobnost upravljanja vozilom. Prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama potrebno je imati u vidu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili slabost.

Neželjena dejstva uočena i prijavljena tokom terapije kvinaprilom su na osnovu učestalosti pojavljivanja definisana prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (≤1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Najčešća neželjena dejstva prijavljena tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja su bila: glavobolja (7,2%), vrtoglavica (5,5%), kašalj (3,9%), umor (3,5%), rinitis (3,2%), mučnina i/ili povraćanje (2,8%) i mialgija

(2,2%).

*Pankreatitis je retko prijavljen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima; u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom.

** Veća je verovatnoća da će se povišene vrednosti javiti kod pacijenata koji istovremeno uzimaju diuretsku terapiju u poređenju sa onima na monoterapiji kvinaprilom. Ova povećanja su često reverzibilna sa nastavkom terapije.

Vaskulitis i ginekomastija su prijavljeni kod ostalih ACE inhibitora i ne može se isključiti da su ova neželjena dejstva specifična za ovu grupu lekova.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Oralna LD50 kvinaprila kod miševa i pacova je od 1440 do 4280 mg/kg.

Nema podataka o predoziranju kvinaprilom kod ljudi. Najverovatnija manifestacija predoziranja su simptomi koji su povezani sa teškom hipotenzijom, koji se obično leče intravenskom primenom plazma ekspandera.

Hemodijaliza i peritonealna dijaliza imaju mali efekat na eliminaciju kvinaprila i kvinaprilata. Terapija je simptomatska i suportivna u skladu sa standardnom procedurom.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), monokomponentni

ATC šifra: C09AA06

Kvinapril se brzo deesterifikuje u kvinaprilat (kvinapril diacid, primarni meatabolit) koji je jak inhibitor angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE).

ACE je peptidil dipeptidaza koja katalizuje konverziju angiotenzina I do vazokonstriktornog peptida, angiotenzina II, koji je uključen u kontrolu vaskularnog tonusa putem različitih mehanizama, uključujući stimulaciju sekrecije aldosterona iz kore nadbubrežne žlezde. Mehanizam dejstva kvinaprila, kod ljudi i životinja, podrazumeva inhibiciju ACE enzima, u cirkulaciji kao i u tkivima, sa posledičnim smanjenjem vazopresorne aktivnosti i sekrecije aldosterona.

U studijama na životinjama je pokazano da antihipertenzivni efekat kvinaprila traje duže od inhibicije cirkulišućeg ACE; dok inhibicija tkivnog ACE bolje korelira sa trajanjem antihipertenzivnog efekta. Primena 10-40 mg kvinaprila kod pacijenata sa blagom do teškom hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog pritiska (izmerenog i u sedećem i stojećem položaju), sa minimalnim efektom na srčanu frekvencu. Antihipertenzivno dejstvo ispoljava već u toku prvog sata posle primene, a maksimalni efekat dostiže između 2-4 sata. Kod nekih pacijenata, za postizanje maksimalnog antihipertenzivnog efekta može biti potrebno i 2 nedelje. U preporučenim dozama, antihipertenzivni efekat se održava kod većine pacijenata tokom 24 sata i nastavlja se tokom dugotrajne terapije.

Tokom randomizovanog kliničkog ispitivanja u kojem su korišćene doze od 2,5 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg kvinaprila, kod 112 dece i adolescenata sa hipertenzijom ili visokim normalnim pritiskom, tokom 8 nedelja (2 nedelje dvostruko slepa studija i 6 nedelja produžetka), nije došlo do postizanja primarnog parametra efikasnosti, odnosno smanjenja vrednosti dijastolnog pritiska posle 2 nedelje. Vrednosti sistolnog pritiska (sekundarni parametar efikasnosti) jedino u drugoj nedelji, pokazale su statistički značajan linearan odnos doza-odgovor između terapijskih grupa sa značajnom razlikom između kvinaprila 20 mg dnevno i placebo grupe.

Dugotrajni efekti kvinaprila na rast, pubertet i opšti razvoj nisu bili ispitivani.

Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (engl. On-going Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primenu kombinacije ACE inhibitora i antagonista receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 sa dokazanim oštećenjem ciljanog organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ti rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju se, prema tome, istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili antagonistom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili i jednom i drugom. Ispitivanje je bilo prekinuto pre vremena zbog povećanog rizika od neželjenog ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su češće zabeleženi u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Maksimalne koncentracije kvinaprila u plazmi se postižu 1 sat nakon oralne primene. Stepen resorpcije je približno 60% i ne podleže uticaju hrane. Nakon resorpcije, kvinapril se deesterifikuje u svoj glavni aktivni metabolit, kvinaprilat, kao i u manje zastupljene neaktivne metabolite. Kvinapril ima prividno poluvreme eliminacije od oko 1 sat. Maksimalne koncentracije kvinaprilata su registrovane oko 2 sata posle oralne doze kvinaprila. Kvinaprilat se eliminiše iz organizma putem renalne ekskrecije uz poluvreme eliminacije od oko 3 sata. Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom i klirensom kreatinina ≤ 40 mL/min, maksimalne koncentracije i koncentracije neposredno pred primenu sledeće doze se povećavaju, vreme do postizanja maksimalne koncentracije se produžava, prividno poluvreme eliminacije se produžava i vreme za koje se postiže ravnotežna koncentracija može biti odloženo. Eliminacija kvinaprilata je takođe redukovana kod starijih pacijenata (> 65 godina), što je povezano sa smanjenom bubrežnom funkcijom kod ovih pacijenata. Kod pacijenata sa alkoholnom cirozom koncentracije kvinaprilata su redukovane usled poremećaja deesterifikacije kvinaprila u jetri. Studije na pacovima ukazuju da kvinapril i njegovi metaboliti ne prolaze krvno-moždanu barijeru.

Dojenje

Nakon primene pojedinačne oralne doze 20 mg kvinaprila kod 6 dojilja, odnos koncentracija leka u mleku i leka plazmi je bio 0,12. Kvinapril nije nađen u mleku 4 sata nakon primene. Koncentracije kvinaprilata u mleku nisu detektovane, u svim vremenskim tačkama (< 5 mikrograma/L). Procenjuje se kako bi odojče putem mleka primilo oko 1,6% doze kvinaprila koju prima majka, prilagođene telesnoj masi.

Farmakokinetika kvinaprila je ispitivana tokom studije u kojoj je primenjena pojedinačna doza (0,2 mg/kg) kod 24 dece uzrasta od 2,5 meseca do 6,8 godina, kao i tokom studije sa primenom ponovljenih doza (0,016 – 0,468 mg/kg) kod 38 dece uzrasta 5 - 16 godina, sa telesnom masom od 66 kg do 98 kg.

Kao i kod odraslih osoba, kvinapril se brzo konvertuje u kvinaprilat. Koncentracije kvinaprilata su generalno najviše tokom 1 - 2 sata posle doziranja i smanjuju se tokom prosečnog poluvremena eliminacije od 2,3 sata.

Kod odojčadi i male dece raspoloživost leka posle pojedinačne doze od 0,2 mg/kg se može uporediti sa onom kod odraslih posle pojedinačne doze od 10 mg. U toku studije sa primenom ponovljenih doza kod školske dece i adolescenata, PIK i Cmax vrednosti za kvinaprilat su se povećavale linearno sa povećanjem doze kvinaprila na osnovu mg/kg.

Rezultati pretkliničkih ispitivanja ne daju nikakve dodatne podatke od posebnog značaja za propisivača leka.

Hemokvin, 10 mg, film tablete Jezgro:

• Laktoza, monohidrat
• Magnezijum karbonat, teški
• Želatin
• Krospovidon
• Magnezijum-stearat.

Film:

• Boja Opadry White OY-S-7331, sastav:
• Hipromeloza
• Hidroksipropilceluloza
• Titan-dioksid (E171)
• Makrogol 400
• Kandelila vosak.

Hemokvin, 20 mg, film tablete Jezgro:

• Laktoza, monohidrat
• Magnezijum karbonat, teški
• Želatin
• Krospovidon
• Magnezijum-stearat.

Film:

• Boja Opadry White OY-S-7331, sastav:
• Hipromeloza
• Hidroksipropilceluloza
• Titan-dioksid (E171)
• Makrogol 400
• Kandelila vosak.

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25oC.

Hemokvin, 10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 10 film tableta od 10 mg.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 oPA/Al/PVC-Al blistera (ukupno 20 film tableta) i Uputstvo za lek.

Hemokvin, 20 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 10 film tableta od 20 mg.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 oPA/Al/PVC-Al blistera (ukupno 20 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.