Herceptin® 440mg/20mL prašak i rastvarač za koncentrat za rastvor za infuziju

Kancer dojke Metastatski kancer dojke

Lek Herceptin je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke (engl. metastatic breast cancer - MBC):

• Kao monoterapija kod pacijenata koji su primili najmanje dva hemioterapijska režima zbog metastatske bolesti. Prethodna hemioterapija morala je da uključi najmanje jedan antraciklin i jedan taksan, osim kod pacijenata koji nisu pogodni za te terapije. Kod pacijenata sa pozitivnim hormon receptorima, indikovan je samo u slučaju da hormonska terapija nije bila uspešna, izuzev za pacijente koji nisu bili pogodni kandidati za hormonsku terapiju.
• U kombinaciji sa paklitakselom u terapiji onih pacijenata koji nisu primili hemioterapiju zbog metastatske bolesti i za koje antraciklin nije pogodan lek.
• U kombinaciji sa docetakselom u terapiji onih pacijenata koji nisu primali hemioterapiju zbog svoje metastatske bolesti.
• U kombinaciji sa inhibitorom aromataze u terapiji postmenopauzalnih pacijentkinja sa hormon receptor pozitivnim MBC, koje ranije nisu bile lečene lekom trastuzumab.

Rani kancer dojke

Lek Herceptin je indikovan za terapiju odraslih sa HER2 pozitivnim ranim kancerom dojke (engl. early breast cancer - EBC):

• Nakon hirurške intervencije, hemioterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ukoliko je primenljivo) (videti odeljak 5.1).
• Nakon adjuvantne hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom.
• U kombinaciji sa adjuvantnom hemioterapijom koja uključuje docetaksel i karboplatin.
• U kombinaciji sa neoadjuvantnom hemioterapijom, nakon čega sledi primena adjuvantne terapije lekom Herceptin, za lokalno uznapredovalu (uključujući i inflamatornu) bolest ili tumore prečnika većih od 2 cm (videti odeljak 4.4 i 5.1).

Lek Herceptin se primenjuje samo kod pacijenata sa metastatskim ili ranim kancerom dojke čiji tumori imaju ili prekomernu ekspresiju HER2 ili amplifikaciju HER2 gena što je utvrđeno preciznom i validiranom metodom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Metastatski kancer želuca

Lek Herceptin u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim adenokancerom želuca ili gastroezofagealnog spoja, koji prethodno nisu dobijali antikancersku terapiju za svoju metastatsku bolest.

Lek Herceptin se primenjuje samo kod pacijenata sa metastatskim kancerom želuca (engl. metastatic gastric cancer - MGC) čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 određenu imunohistohemijski kao 2+ (IHC2+) i potvrđenu SISH ili FISH rezultatom, ili određenu IHC 3+ rezultatom. Potrebno je koristiti precizne i validne metode određivanja (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Ispitivanje na HER2 je obavezno pre započinjanja terapije lekom Herceptin (videti odeljke 4.4 i 5.1). Terapiju lekom Herceptin trebalo bi da započinje samo lekar koji je iskusan u primeni citotoksične hemioterapije (videti odeljak 4.4) i lek treba da primenjuje samo zdravstveni stručnjak.

Važno je proveriti podatke na pakovanju leka kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju leka (intravensku ili supkutanu u fiksnoj dozi) koja mu je propisana. Intravenska formulacija leka Herceptin nije namenjena za supkutanu primenu i primenjuje se isključivo putem intravenske infuzije.

Prelazak sa terapije intravenskom formulacijom leka Herceptin na terapiju supkutanom formulacijom leka Herceptin i obrnuto, u tronedeljnom režimu doziranja, ispitivan je u studiji MO22982 (videti odeljak 4.8).

Radi sprečavanja medicinskih grešaka, važno je proveriti nalepnice na bočicama kako bi bili sigurni da je lek koji se priprema i primenjuje Herceptin (trastuzumab), a ne Kadcyla (trastuzumab emtanzin).

Doziranje

Metastatski kancer dojke Tronedeljni režim doziranja

Preporučena je inicijalna udarna doza od 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedeljnim intervalima je 6 mg/kg telesne mase, a njena primena počinje tri nedelje nakon udarne doze

Nedeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza leka Herceptin je 4 mg/kg telesne mase. Preporučena nedeljna doza održavanja leka Herceptin je 2 mg/kg telesne mase, a njena primena počinje nedelju dana posle udarne doze.

Primena u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom

U pivotalnim ispitivanjima (H0648g, M77001), paklitaksel ili docetaksel je primenjivan dan nakon prve doze leka Herceptin (za dozu videti Sažetak karakteristika leka za paklitaksel ili docetaksel) i odmah po narednoj dozi leka Herceptin, ako je pacijent prethodnu dozu leka Herceptin dobro podneo.

Primena u kombinaciji sa inhibitorom aromataze

U pivotalnoj studiji (BO16216), lek Herceptin i anastrozol su primenjivani od prvog dana. Nije bilo ograničenja koja se odnose na redosled primene leka Herceptin i anastrozola (za dozu videti Sažetak karakteristika leka za anastrozol ili druge inhibitore aromataze).

Rani kancer dojke

Tronedeljni i nedeljni režim doziranja

U tronedeljnom režimu preporučena inicijalna udarna doza leka Herceptin je 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja leka Herceptin koja se primenjuje u tronedeljnim inetrvalima je 6mg/kg telesne mase, a počinje sa primenom 3 nedelje nakon udarne doze.

U nedeljnom režimu (inicijalna udarna doza 4 mg/kg, nakon koje sledi doza od 2 mg/kg svake nedelje) istovremeno sa paklitakselom, nakon hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.

Videti odeljak 5.1 za doziranje kombinovane hemioterapije.

Metastatski kancer želuca

Tronedeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza iznosi 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedeljnom intervalu iznosi 6 mg/kg telesne mase, a počinje tri nedelje nakon udarne doze.

Kancer dojke i kancer želuca:

Trajanje terapije

Kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke ili metastatskim kancerom želuca terapija lekom Herceptin traje do progresije bolesti.

Kod pacijenata sa ranim kancerom dojke terapija traje jednu godinu ili do ponovnog javljanja bolesti, šta god se prvo dogodi; ne preporučuje se produžavanje terapije ranog kancera dojke duže od jedne godine (videti odeljak 5.1).

Smanjenje doze

U kliničkim ispitivanjima doza leka Herceptin nije smanjivana. Pacijenti mogu da nastave sa primenom leka Herceptin tokom perioda reverzibilne, hemioterapijom izazvane mijelosupresije, ali je potrebno pažljivo ih pratiti zbog komplikacija neutropenije tokom istog perioda. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za paklitaksel, docetaksel ili inhibitore aromataze za informacije o smanjenju ili odlaganju doze.

Ukoliko procenat ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) padne za ≥ 10 poena ispod početne vrednosti i takođe na manje od 50%, potrebno je prekinuti terapiju i ponoviti procenu LVEF za otprilike tri nedelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (eng. congestive heart failure, CHF), potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida terapije lekom Herceptin, osim u slučaju kada koristi od terapije za

pojedinačnog pacijenta prevazilaze rizike. Potrebno je sve takve pacijente uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Propuštene doze

Ukoliko je pacijent propustio dozu leka Herceptin za nedelju dana ili manje, potrebno je da što pre primi uobičajenu dozu održavanja (2 mg/kg za nedeljni režim doziranja; 6 mg/kg za tronedeljni režim doziranja). Ne čekajte sledeći planirani ciklus. Naredne doze održavanja primeniti 7 dana nakon toga ako pacijent primenjuje lek u okviru nedeljnog režima doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako pacijent primenjuje lek u okviru tronedeljnog režima doziranja.

Ukoliko je pacijent propustio dozu leka Herceptin za više od nedelju dana, ponovo se primenjuje udarna doza u trajanju od oko 90 minuta (4 mg/kg za nedeljni režim doziranja; 8 mg/kg za režim doziranja na tri nedelje), što je pre moguće. Naredne doze održavanja leka Herceptin (2 mg/kg za nedeljni režim doziranja; 6 mg/kg za režim doziranja na tri nedelje) primenjuju se nakon 7 dana kod nedeljnog režima doziranja ili nakon 21 dan kod režima doziranja na tri nedelje.

Posebne populacije

Nisu sprovedene zasebne farmakokinetičke studije kod starijih ili osoba saoštećenom funkcijom jetre ili bubrega. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nije zapaženo da godine starosti i oštećene funkcije bubrega utiču na raspoloživost trastuzumaba.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primena leka Herceptin u pedijatrijskoj populaciji (videti i odeljak 4.4). Način primene

Udarna doza leka Herceptin primenjuje se kao intravenska infuzija u trajanju od 90 minuta. Ne sme se koristiti kao brza intravenska ili bolus injekcija. Infuziju lekom Herceptin primenjuje zdravstveni stručnjak obučen za tretman anafilakse i sva oprema za hitno reagovanje mora biti na raspolaganju. Potrebno je posmatrati pacijente još najmanje šest časova po započinjanju prve infuzije i dva sata po započinjanju svake naredne infuzije kako bi se uočili simptomi kao što su groznica i jeza, ili drugi simptomi povezani sa infuzijom (videti odeljke 4.4 i 4.8). Prekid infuzije ili smanjenje brzine infuzije mogu da pomognu da se ovi simptomi kontrolišu. Infuzija se može nastaviti kada se simptomi povuku.

Ukoliko se inicijalna doza dobro podnosi, naredne doze mogu se primenjivati kao infuzija u trajanju od 30 minuta.

Za uputstva o rekonstituciji intravenske formulacije leka Herceptin pre primene, videti odeljak 6.6.

• Preosetljivost na trastuzumab, murinske proteine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje ulaze u sastav leka (videti odeljak 6.1),
• Pacijenti sa teškom dispnejom u stanju mirovanja zbog komplikacije uznapredovalog maligniteta ili kojima je potrebna dodatna terapija kiseonikom.

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških lekova, zaštićeno ime primenjenog leka i broj serije leka treba jasno zabeležiti.

Ispitivanje na HER2 mora se obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi adekvatnu validaciju postupka t ispitivanja (videti odeljak 5.1).

U ovom trenutku nema podataka iz kliničkih ispitivanja o ponovnom lečenju pacijenata koji su ranije lečeni lekom Herceptin u adjuvantnom pristupu.

Poremećaj funkcije srca

Opšta razmatranja

Kod pacijenata lečenih lekom Herceptin postoji povećan rizik od razvoja kongestivne srčane insuficijencije (Klasa II-IV prema New York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatske srčane disfunkcije. Ovi događaji su primećeni kod pacijenata koji su primali lek Herceptin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom, posebno nakon hemioterapije koja sadrži antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Navedeni događaji mogu biti umereni do teški i u nekim slučajevima povezani sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Osim toga, neophodan je oprez pri lečenju pacijenata sa povećanim srčanim rizikom (npr. hipertenzija, zabeležena bolest koronarnih arterija, kongestivna srčana insuficijencija, ejekciona frakcija leve komore < 55%, starija životna dob).

Svi kandidati za terapiju lekom Herceptin, ali posebno oni koji su prethodno lečeni antraciklinom i ciklofosfamidom (AC režim), pre početka moraju obaviti osnovni kardiološki pregled, uključujući uzimanje anamneze i fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ehokardiogram i/ili radionuklidnu ventrikulografiju (MUGA skener) ili magnetnu rezonancu. Praćenje može pomoći u otkrivanju pacijenata kod kojih se razvija srčana disfunkcija. Kardiološke preglede, poput onih koji se obavljaju u sklopu početne procene, trebalo bi ponavljati svaka 3 meseca tokom lečenja i na svakih 6 meseci nakon završetka lečenja do 24 meseca od poslednje primene leka Herceptin. Pre odluke da se uvede lek Herceptin treba pažljivo izvršiti procenu koristi i rizika.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize svih dostupnih podataka (videti odeljak 5.2), lek Herceptin se može zadržati u cirkulaciji i do 7 meseci po prekidu terapije. Pacijenti koji primaju antracikline po prekidu terapije lekom Herceptin imaju veću verovatnoću da budu izloženi povećanom riziku od pojave srčane disfunkcije. Ukoliko je to moguće, lekari treba da izbegavaju terapiju antraciklinom do 7 meseci po prestanku terapije lekom Herceptin. Ukoliko se koriste antraciklini u terapiji, potrebno je pažljivo pratiti srčanu funkciju.

Kod svih pacijenata kod kojih se nakon početne procene stanja prepozna postojanje kardiovaskularnih problema treba izvršiti formalnu kardiološku procenu. Srčanu funkciju treba dalje pratiti tokom terapije (npr. svaka tri meseca). Praćenje može da pomogne pri identifikaciji pacijenata kod kojih počne da se razvija srčana disfunkcija. Pacijenti kod kojih se razvije asimptomatska srčana disfunkcija mogu imati koristi od češćih kontrola (npr. svakih 6-8 nedelja). Ako pacijenti imaju kontinuirani pad funkcije leve komore, ali ostaju asimptomatski, lekar treba da razmisli o prekidu terapije ako nema vidljive kliničke koristi od terapije lekom Herceptin.

Bezbednost kontinuirane ili ponovne primene leka Herceptin kod pacijenata kod kojih se razvila srčana disfunkcija nije prospektivno ispitana. Ako LVEF padne ≥ 10 poena ispod rezultata zabeleženog pre uvođenja terapije (bazalnog) i opadne ispod 50%, primenu leka Herceptin treba obustaviti, a posle otprilike tri nedelje ponovo izvršiti procenu LVEF. Ako se vrednost LVEF ne popravi, ili dodatno opadne, ili se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija, treba svakako razmisliti o obustavljanju primene leka Herceptin, osim ako se ne smatra da je korist za pojedinačnog pacijenta veća od procenjenog rizika. Sve takve pacijente bi trebalo uputiti na procenu kod kardiologa i potom pratiti njihovo stanje.

Ako tokom terapije lekom Herceptin dođe do razvoja simptomatske srčane insuficijencije, treba je lečiti standardnim lekovima. Većini pacijenata koji su razvili kongestivnu srčanu insuficijenciju ili asimptomatsku srčanu disfunkciju u pivotalnim ispitivanjima, stanje se poboljšalo nakon primene standardne terapije kongestivne srčane insuficijencije koja podrazumeva inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) ili blokatore angiotenzinskih receptora (ARB) i beta-blokatore. Većina pacijenata sa kardiološkim simptomima kod kojih je dokazana klinička korist leka Herceptin, nastavilo je terapiju bez dodatnih kliničkih kardioloških događaja.

Metastatski kancer dojke

Lek Herceptin i antracikline ne treba primenjivati istovremeno u kombinaciji kod MBC.

Pacijenti sa MBC, koji su prethodno primali antracikline, takođe su u riziku od pojave srčane disfunkcije tokom terapije lekom Herceptin, iako je rizik niži nego kod istovremene primene leka Herceptin i antarciklina.

Rani kancer dojke

Kada se radi o pacijentima sa EBC, kardiološku procenu koja se radi na početku, treba ponavljati na svaka tri meseca tokom terapije i na svakih 6 meseci nakon prekida terapije do 24 meseca od poslednje primene leka Herceptin. Kod pacijenata koji primaju hemioterapiju koja sadrži antracikline, preporučuje se dalje praćenje, koje treba sprovoditi jednom godišnje do 5 godina nakon poslednje primene leka, ili duže, ako se primeti kontrinuirano smanjenje LVEF.

Pacijenti koji su u anamnezi imali infarkt miokarda (IM), anginu pektoris koja zahteva lečenje, raniju ili postojeću kongestivnu srčanu insuficijenciju (klasa II-IV, NYHA), LVEF < 55%, neku drugu kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koja zahteva lečenje, klinički značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontrolisanu hipertenziju (hipertenzija kontrolisana standardnim lečenjem nije predstavljala prepreku) i hemodinamski značajan perikardijalni izliv bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja u kojima je ispitivana adjuvantna i neoadjuvantna primena leka Herceptin kod ranog kancera dojke, pa se kod takvih pacijenata ne može preporučiti lečenje ovim lekom.

Adjuvantna terapija

Lek Herceptin i antracikline ne treba primenjivati istovremeno u kombinaciji u adjuvantnom lečenju.

Kod pacijenata sa EBC, koji su primali lek Herceptin nakon hemioterapije koja je sadržala antracikline, primećena je povećana incidencija simptomatskih i asimptomatskih kardioloških događaja, u poređenju sa primenom režima koji ne sadrži antracikline, a sastoji se od docetaksela i karboplatina. Ovi događaji su bili više izraženi kada se Herceptin primenjivao istovremeno sa taksanima, u odnosu na njegovu primenu nakon terapije taksanima. Nezavisno od hemioterapisjkih protokola, najveći broj simptomatskih kardioloških događaja se javljao u prvih 18 meseci. U jednoj od 3 sprovedene pivotalne kliničke studije, sa dostupnom medijanom vremena praćenja od 5,5 godina (BCIRG006), pacijenti kojima je primena leka Herceptin započeta u kombinaciji sa taksanima, nakon terapije antraciklinom imali su kontinuirani porast kumulativne stope javljanja simptomatskih kardioloških ili događaja povezanih sa LVEF-om, i to do 2,37%, dok su pacijenti iz dve uporedne grupe (antraciklin plus ciklofosfamid i nakon toga primena taksana, lekovi primenjivani u jednoj grupi i taksan, karboplatin i Herceptin, lekovi primenjivani u drugoj grupi) imali ove događaje u oko 1% slučajeva.

Faktori rizika za pojavu srčanog događaja utvrđeni u četiri velika ispitivanja adjuvantnog lečenja uključivali su stariju životnu dob (> 50 godina), nisku LVEF (< 55%) na početku lečenja, pre ili nakon započinjanja lečenja paklitakselom, pad LVEF za 10-15 poena i prethodnu ili istovremenu primenu antihipertenziva. Kod pacijenata koji su primali Herceptin nakon završetka adjuvantne hemioterapije, rizik od srčane disfunkcije povezivan je sa većom kumulativnom dozom antraciklina primenjenom pre početka lečenja lekom Herceptin i indeksom telesne mase (eng. body mass index, BMI) većim od 25 kg/m2.

Neoadjuvantna-adjuvantna terapija

Kod pacijenata sa EBC koji mogu da primaju neoadjuvantno–adjuvantnu terapiju, lek Herceptin u kombinaciji sa antraciklinima se može primeniti samo kod pacijenata koji nisu prethodno primili hemioterapiju, i to samo sa niskim dozama antraciklina (npr. maksimalna kumulativna doza: doksorubicin 180 mg/m2 ili epirubicin 360 mg/m2).

Ako su pacijenti lečeni kombinacijom niskih doza antraciklina i leka Herceptin u sklopu neoadjuvantne terapije, nakon operacija ne treba da primaju dodatnu citotoksičnu hemioterapiju. U drugim situacijama odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom hemioterapijom donosi se na osnovu individualnih faktora.

Iskustvo sa istovremenom primenom leka Herceptin u kombinaciji sa niskim dozama antraciklina je trenutno ograničeno na dva ispitivanja (MO16432 i BO22227).

U pivotalnoj studiji MO16432, Herceptin je primenjen istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od tri ciklusa doksorubicina (kumluativna doza od 180 mg/m2).

Incidencija simptomatske srčane disfunkcije u grupi pacijenata koja je primala Herceptin iznosila je 1,7%.

Pivotalna studija BO22227 je dizajnirana sa ciljem da pokaže neinferiornost supkutane formulacije leka Herceptin u odnosu na intravensku formulaciju, na osnovu dve primarne mere ishoda ‒ farmakokinetike i efikasnosti (Cmin pre primene doze u 8. ciklusu, odnosno stopa potpunog patološkog odgovora (eng. pathological complete response, pCR) nakon hirurške intervencije) (videti odeljak 5.1 Sažetaka karakteristika leka Herceptin-supkutana formulacija). U pivotalnoj studiji BO22227, lek Herceptin je primenjivan istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od 4 ciklusa epirubicina (kumulativna doza 300 mg/m2); Nakon medijane vremena praćenja od više od 70 meseci, učestalost srčane insuficijencije/kongestivne srčane insuficijencije bila je 0,3% u grupi pacijenata koja je primala intravensku formulaciju leka Herceptin.

Kliničko iskustvo je ograničeno kod pacijenata starijih od 65 godina. Reakcije na infuziju i preosetljivost

Prijavljene su ozbiljne reakcije na infuziju leka Herceptin uključujući dispneju, hipotenziju, zviždanje u plućima, hipertenziju, bronhospazam, supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, anafilaksu, respiratorni distres, urtikariju i angioedem (videti odeljak 4.8). Rizik od pojave reakcija na primenu leka može se smanjiti premedikacijom. Većina ovih događaja nastaje u prva 2,5 sata po početku prve infuzije. Ako se reakcija na infuziju razvije, infuziju leka Herceptin treba prekinuti ili smanjiti brzinu infuzije i pacijenta pratiti dok se svi manifestovani simptomi ne povuku (videti odeljak 4.2). Ovi simptomi se mogu lečiti analgeticima/antipireticima, poput meperidina ili paracetamola, ili antihistaminicima, poput difenhidramina. Kod većine pacijenata simptomi se povlače i njima se potom ponovo daje infuzija leka Herceptin. Teže reakcije uspešno su lečene suportivnom terapijom, uključujući kiseonik, beta-agoniste i kortikosteroide. U retkim slučajevima, klinički tok tih reakcija doveo je do smrtnog ishoda. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovalog maligniteta i komorbiditeta mogu biti izloženi povećanom riziku od fatalne reakcije na infuziju. Prema tome, ove pacijente ne treba lečiti lekom Herceptin (videti odeljak 4.3).

Zabeleženi su i slučajevi inicijalnog poboljšanja praćeni kliničkim pogoršanjem i odloženim reakcijama sa brzim kliničkim pogoršanjem. Fatalni ishodi su se dešavali u roku od nekoliko sati do nedelju dana nakon primene infuzije. U veoma retkim slučajevima, pacijenti su imali simptome karakteristične za početak infuzije ili plućne simptome više od šest sati po započinjanju infuzije lekom Herceptin. Pacijente treba upozoriti na mogućnost kasne pojave simptoma i treba ih uputiti da se odmah jave svom lekaru ako se ti simptomi pojave.

Plućni događaji

U postmarketinškim uslovima prijavljivani su slučajevi teških plućnih događaja koji su dovedeni u vezu sa upotrebom leka Herceptin (videti odeljak 4.8). Ovi događaji su ponekad imali smrtni ishod. Uz to, zabeleženi su i retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća uključujući i plućne infiltrate, akutni respiratorni distres sindrom, pneumoniju, pneumonitis, pleuralnu efuziju, respiratorni distres, akutni edema pluća i respiratornu insuficijenciju. Faktori rizika koji su udruženi sa intersticijalnom bolesti pluća uključuju prethodnu ili istovremenu terapiju sa drugim antineoplastičnim lekovima kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin ili terapija zračenjem. Ovi događaji mogu da nastanu kao reakcija na infuziju ili da imaju odložen početak. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti i komorbiditeta mogu biti izloženi povećanom riziku od plućnih događaja. Prema tome, ove pacijente ne treba lečiti lekom Herceptin (videti odeljak 4.3). Treba obratiti pažnju na slučajeve pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Benzilalkohol

Rastvarač (bakteriostatska voda za injekcije) za ovaj lek sadrži konzervans, benzilalkohol. Zabranjeno je davanje prevremeno rođenim bebama ili novorođenčadi. Može izaizvati toksične reakcije ili anafilaktičke reakcije kod dece do 3 godine starosti. Kada se lek Herceptin primenjuje kod pacijenata kod kojih je poznata preosetljivost na benzilalkohol za rekonstituciju bi trebalo koristiti sterilnu vodu za injekcije; samo jedna doza leka Herceptin se može upotrebiti po bočici, nakon čega ostatak leka mora biti uklonjen.

Zvanična ispitivanja interakcija leka Herceptin sa drugim lekovima nisu sprovedena. Klinički značajne interakcije između leka Herceptin i istovremeno primenjivanih lekova koji su se koristili u kliničkim ispitivanjima nisu primećene.

Uticaj trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz studija BO15935 i M77004 kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke ukazali su na to da izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima, 6-α hidroksipaklitaksel (POH) i doksorubicinol (DOL)) nije bila izmenjena u prisustvu trastuzumaba (intravenska udarna doza od 8 mg/kg odnosno 4 mg/kg nakon koje sledi intravenska doza od 6 mg/kg na svake tri nedelje odnosno 2 mg/kg jedanput nedeljno).

Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednog od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13- dihidro-doksorubicin, D7D). Biološka aktivnost D7D i klinički značaj povećanja nivoa ovog metabolita nisu bili jasni.

Podaci iz studije, bez kontrolne grupe (JP16003), sprovedene u Japanu, kod pacijentkinja sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke koje su primale lek Herceptin (intravenska udarna doza 4 mg/kg i intravenska doza 2 mg/kg jednom nedeljno) i docetaksel (60 mg/m2, intravenski), ukazali na to da uporedna primena leka Herceptin nije imala efekat na farmakokinetiku pojedinačne doze docetaksela. Studija JP19959 je bila podstudija BO18255 (ToGA) ispitivanja, sprovedenog kod pacijentkinja japanske populacije i pacijentkinja sa naprednim kancerom želuca radi proučavanja farmakokinetike kapecitabina i cisplatina kada se primenjuju sa ili bez leka Herceptin. Rezultati ove podstudije ukazuju na to da istovremena primena cisplatina ili istovremena primena cisplatina i leka Herceptin nema uticaja na izloženost biološki aktivnim metabolitima kapecitabina (npr. 5-FU). Međutim, koncentracije samog kapecitabina u kombinaciji sa lekom Herceptin bile su veće, a prosečno poluvreme eliminacije duže. Podaci takođe ukazuju na to da farmakokinetika cisplatina nije pod uticajem istovremene primene kapecitabina ili kapecitabina i leka Herceptin.

Farmakokinetički podaci iz kliničkog ispitivanja H4613g/GO01305 kod pacijenata sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim neoperabilnim HER2 pozitivnim kancerom ukazali su na to da trastuzumab nije imao uticaja na farmakokinetiku karboplatina.

Uticaj antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Poređenjem simuliranih serumskih koncentracija trastuzumaba nakon monoterapije lekom Herceptin (4 mg/kg, intravenski udarna doza / 2 mg/kg jedanput nedeljno, intravenski) i praćenih serumskih koncentracija kod pacijentkinja iz Japana sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke (studija JP16003) nisu pronađeni dokazi o farmakokinetičkom efektu istovremene primene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Poređenje rezultata farmakokinetike iz dve Faze II studija (BO15935 i M77004) i jedne Faze III studije (H0648g) u kojoj su pacijenti bili na istovremenoj terapiji lekom Herceptin i paklitakselom i dve Faze II studija u kojima je Herceptin primenjivan kao monoterapija (W016229 i MO16982), kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke, pokazuje da pojedinačne i srednje najniže koncentracije trastuzumaba u serumu variraju unutar i između studija, ali nema jasnog uticaja istovremene primene

paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Poređenje podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz kliničkog ispitivanja M77004, u kojem su žene sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke bile lečene istovremeno lekom Herceptin, paklitakselom i doksorubicinom, sa podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz kliničkih ispitivanja u kojima se Herceptin primenjivao kao monoterapija (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinom plus ciklofosfamidom ili paklitakselom (ispitivanje H0648g), ukazalo je na to da doksorubicin i paklitaksel nemaju uticaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz kliničkog ispitivanja H4613g/GO01305 ukazali su na to da karboplatin ne utiče na

farmakokinetiku trastuzumaba.

Izgleda da istovremena primena anastrozola ne utiče na farmakokinetiku trastuzumaba.

Žene u reproduktivnom dobu

Ženama u reproduktivnom dobu trebalo bi savetovati da koriste efikasnu zaštitu od trudnoće u toku lečenja lekom Herceptin i još najmanje 7 meseci nakon završetka lečenja (videti odeljak 5.2).

Trudnoća

Reproduktivna ispitivanja su sprovedena na majmunima Cynomolgus u dozama koje su bile do 25 puta veće od nedeljne doze održavanja od 2 mg/kg intravenske formulacije leka Herceptin i nisu otkrile dokaze oslabljenog fertiliteta, niti oštećenja ploda. Posmatran je prolaz trastuzumaba kroz posteljicu tokom ranog (20–50 dana gestacije) i kasnog (120–150 dana gestacije) razvoja ploda. Nije poznato da li lek Herceptin može fatalno da ugrozi plod kada se daje trudnicama, ili da li može da utiče na reproduktivnu sposobnost. Budući da rezultati ispitivanja na životinjama ne mogu uvek da se pouzdano prenesu na ljude, primenu leka Herceptin treba izbegavati tokom trudnoće, osim ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za plod.

U posmarketinškom periodu registrovani su slučajevi poremećaja rasta i/ili funkcije bubrega ploda povezanih sa smanjenom količinom plodove vode (oligohidroamnion), od kojih su neki bili povezani sa smrtnom hipoplazijom pluća kod ploda. Žene koje zatrudne, treba obavestiti o mogućem oštećenju ploda. Ako se trudnica leči lekom Herceptin ili ako pacijentkinja zatrudni tokom lečenja lekom Herceptin ili u roku od 7 meseci nakon poslednje doze leka Herceptin, poželjan je nadzor multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Ispitivanje sprovedeno na majmunima Cynomolgus, kojima su od 120. do 150. dana graviditeta davane doze intravenske formulacije leka Herceptin 25 puta veće od nedeljne doze održavanja kod ljudi od 2 mg/kg,pokazalo je da se trastuzumab izlučuje u mleko nakon poroda. Iylaganje trastuzumabu in utero i prisustvo trastuzumaba u serumu novorođenog majmuna nije bilo povezano ni sa kakvim štetnim učinkom na rast i razvoj od rođenja do jednog meseca starosti. Nije poznato da li se trastuzumab izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Budući da se humani IgG1 izlučuje u majčino mleko kod ljudi, a potencijalna šteta za odojče nije poznata, žene ne bi trebalo da doje tokom terapije lekom Herceptin i još 7 meseci po primanju poslednje doze leka Herceptin.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o plodnosti.

Lek Herceptin ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8). Tokom lečenja lekom Herceptin mogu se javiti vrtoglavica i samnolencija (videti odeljak 4.8). Pacijentima koji imaju reakcije na infuziju (videti odeljak 4.4) trebalo bi savetovati da ne voze i ne upravljaju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbednosnog profila

Među najozbiljnijim i/ili najčešćim neželjenim reakcijama prijavljenim kod upotrebe leka Herceptin (intravenskih i supkutanih formulacija) do danas ubrajaju se srčana disfunkcija, reakcije vezane za primenu, hematološka toksičnost (posebno neutropenija), infekcije i neželjene reakcije u vezi sa plućima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U ovom odeljku, korišćene su sledeće kategorije učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1.000 do <1/100), retko (≥ 1/10.000 do <1/1.000), veoma retko (<1/10.000), nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe, neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Podaci predstavljeni u Tabeli 1 su neželjene reakcije povezane sa primenom intravenske formulacije leka Herceptin kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim studijama i u postmarketinškom praćenju leka.

Sve uključene neželjene reakcije su zasnovane na najvišem procentu koji je zabeležen u pivotalnim kliničkim ispitivanjima. Dodatno, u Tabeli 1 navedena su i neželjena dejstva prijavljena nakon stavljanja leka u promet.

Tabela 1. Neželjena dejstva prijavljena prilikom primene intravenske formulacije leka Herceptin u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N=8386) i nakon stavljanja leka u promet

+ Označava prijavljene neželjene reakcije koje su bile povezane sa smrtnim ishodom.

1 Označava prijavljene neželjene reakcije uglavnom povezane sa infuzijom. Specifični procenti nisu dostupni.

* Primećeno u grupi koja je primala Lek Herceptin nakon antraciklina, gde je primena leka započeta u kombinaciji sa taksanima.

Opis određenih neželjenih reakcija

Srčana disfunkcija

Kongestivna srčana insuficijencija, (klasa II-IV, NYHA) je česta neželjena reakcija povezana sa primenom leka Herceptin i povezana je sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata lečenih lekom Herceptin primećeni su znaci i simptomi srčane disfunkcije, poput dispneje, ortopneje, pojačanog kašlja, plućnog edema, trećeg srčanog zvuka (S gallop) ili smanjene ejakcione frakcije komore (videti odeljak 4.4).

U tri pivotalna klinička ispitivanja sa adjuvantnom primenom leka Herceptin u kombinaciji sa hemioterapijom, incidencija disfunkcije srca stepena 3/4 (specifično simptomatska kongestivna srčana insuficijencija) je bila slična kod pacijenata koji su primali samo hemioterapiju (tj. nisu primali Lek Herceptin) kao i kod pacijenata koji su primali lek Herceptin nakon taksana (0,3–0,4%). Učestalost je bila najviša kod pacijenata koji su lek Herceptin primali zajedno sa taksanima (2,0%). U sklopu neoadjuvantne terapije, iskustvo sa istovremenom primenom leka Herceptin i režima koji sadrže niske doze antraciklina je ograničeno (videti odeljak 4.4).

Kada se lek Herceptin primenjivao nakon završetka adjuvantne hemioterapije, srčana insuficijencija, NYHA klase III-IV, primećena je kod 0,6% pacijenata iz grupe lečene godinu dana, nakon medijane vremena praćenja od 12 meseci. U studiji BO16348, nakon medijane vremena praćenja od 8 godina, incidencija teške kongestivne srčane insuficijencije (klasa III i IV, NYHA) u grupi sa jednogodišnjom terapijom lekom Herceptin iznosila je 0,8%, dok je stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore iznosila 4,6%.

Reverzibilnost teške kongestivne srčane insuficijencije (definisana kao niz od najmanje dve uzastopne vrednosti LVEF≥ 50% nakon događaja) bila je primećena kod 71,4% pacijenata lečenih lekom Herceptin. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore dokazana je kod 79,5% pacijenata lečenih lekom Herceptin. Približno 17% događaja povezanih sa disfunkcijom srca nastupilo je nakon završetka lečenja lekom Herceptin.

U pivotalnim ispitivanjima intravenske formulacije leka Herceptin u lečenju metastatske bolesti, incidencija srčane disfunkcije je varirala između 9% i 12% kod primene u kombinaciji sa paklitakselom, u poređenju sa 1% - 4% kod primene samog paklitaksela. U primeni monoterapije, stopa je iznosila 6% - 9%. Najviša učestalost srčane disfunkcije zabeležena je kod pacijenata koji su primali lek Herceptin istovremeno sa antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je značajno više nego kod primene samo antraciklina/ciklofosfamida (7% – 10%). U kasnijem ispitivanju u kom se prospektivno pratila srčana funkcija, incidencija simptomatske kongestivne srčane insuficijencije bila je 2,2% kod pacijenata koji su

primali Herceptin i docetaksel, u poređenju sa 0% kod pacijenata koji su primali samo docetaksel. Kod većine pacijenata (79%) kod kojih se u ispitivanjima razvila srčana disfunkcija došlo je do poboljšanja nakon što su primili standardnu terapiju za kongestivnu srčanu insuficijenciju.

Reakcije na infuziju, reakcije slične alergijama i preosetljivost

Procenjeno je da će približno 40% pacijenata koji se leče lekom Herceptin imati neki oblik infuzione reakcije. Međutim, većina reakcija povezanih sa infuzijom je blagog do umerenog intenziteta (prema NCI- CTC gradacijskom sistemu) i obično se javljaju na početku lečenja, npr. u toku infuzije jedna, dve i tri ili manje u narednim infuzijama. Reakcije uključuju drhtavicu, groznicu, dispneju, hipotenziju, zviždanje u grudima, bronhospazam, tahikardiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, respiratorni distres, osip, mučninu, povraćanje i glavobolju (videti odeljak 4.4). Stopa pojave reakcija povezanih sa infuzijom, uključujući sve stepene ovih reakcija, razlikovala se od ispitivanja do ispitivanja u zavisnosti od indikacije, metodologije prikupljanja podataka i od toga da li se trastuzumab primenjivao u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao monoterapija.

Ozbiljne anafilaktičke reakcije koje zahtevaju hitnu medicinsku intervenciju uglavnom se javljaju u toku prve ili druge infuzije leka Herceptin (videti odeljak 4.4) i povezane su sa smrtnim ishodom.

U izolovanim slučajevima primećene su anafilaktoidne reakcije.

Hematotoksičnost

Febrilna neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija i neutropenija se javljaju veoma često. Učestalost javljanja hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od pojave neutropenije može biti blago povišen kada se trastuzumab primenjuje sa docetakselom nakon terapije antraciklinima.

Plućni događaji

Ozbiljne plućne neželjene reakcije povezane sa primenom leka Herceptin, povezane su sa smrtnim ishodom. Među njima se nalaze ali se ne ograničavaju na plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, pneumoniju, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju (videti odeljak 4.4).

Detalji mera za smanjenje rizika koji su u skladu sa Evropskim planom upravljanja rizikom, dati su u odeljku

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka (odeljak 4.4). Imunogenost

U sklopu neoadjuvantne-adjuvantne terapije ranog kancera dojke (studija BO22227), nakon medijane praćenja od više od 70 meseci kod 10,1% (30/296) pacijenata lečenih intravenskom formulacijom leka Herceptin razvila su se antitela na lek. Neutrališuća anti-trastuzumab antitela su nađena u naknadnim uzorcima kod 2 od 30 pacijenta u grani koja je primala intravensku formulaciju leka Herceptin.

Klinički značaj ovih antitela nije poznat; Prisustvo anti-trastuzumab antitelanije imalo uticaj na farmakokinetiku, efikasnost (determinisanu potpunim patološkim odgovorima, engl. pathological complete response - pCR i preživljavanja bez pojave događaja, engl. event-free survival - EFS) i bezbednost (determinisanu učestalošću reakcija u vezi sa primenom, ARR) intravenske formulacije leka Herceptin.

Ne postoje dostupni podaci o imunogenosti leka Herceptin u kanceru želuca.

Prelazak sa lečenja intravenskom formulacijom leka Herceptin na supkutanu formulaciju leka Herceptin i obrnuto

U studiji MO22982 ispitivan je prelazak sa intravenske formulacije leka Herceptin na supkutanu formulaciju leka Herceptin i obrnuto, a primarni cilj studije bio je da se proceni da li pacijenti daju prednost intravenskom ili supkutanom putu primene trastuzumaba. U ovom ispitivanju, procenjivane su dve kohorte (jedna koja je koristila supkutanu formulaciju u bočicama i druga koja je koristila supkutanu formulaciju u

sistemu za primenu). Radi se o cross-over ispitivanju u kojem je 448 pacijenata bilo randomizovano u jednu od dve grupe sa različitim redosledom u načinu primene, u tronedeljnom režimu doziranja (i.v. [ciklusi 1-4]

]→ s.c. [ciklusi 5-8], ili s.c. [ciklusi 1-4]→ i.v. [ciklusi 5-8]). Pacijenti ili prethodno nisu bili lečeni intravenskom formulacijom leka Herceptin (20,3%) ili su već bili izloženi intravenskoj formulaciji leka Herceptin (79,7%). Kod redosleda i.v. → s.c. (objedinjene kohorte koje su primale s.c. formulaciju u bočici i u sistemu za primenu), stopa neželjenih dejstava (svih stepena) pre prelaska (ciklusi 1-4) i posle prelaska (ciklusi 5-8), iznosila je 53,8% odnosno 56,4%; kod redosleda s.c. → i.v. (objedinjene kohorte koje su primale s.c. formulaciju u bočici i u sistemu za primenu), stopa neželjenih dejstava (svih stepena) pre i posle prelaska iznosila je 65,4% odnosno 48,7%. Stope ozbiljnih neželjenih dejstava, neželjenih dejstava stepena 3 i prekida lečenja zbog neželjenih dejstava zabeležene pre prelaska (ciklusi 1-4) bile su niske (<5%) i slične onima zabeleženim nakon prelaska (ciklusi 5-8). Nije prijavljeno nijedno neželjeno dejstvo 4 ili 5 stepena.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nije bilo iskustava sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima na ljudima. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nisu korišćene pojedinačne doze leka Herceptin veće od 10 mg/kg; u kliničkoj studiji u kojoj su učestvovali pacijenti sa metastatskim kancerom želuca, ispitivana je doza održavanja od 10 mg/kg na svake 3 nedelje, nakon udarne doze od 8 mg/kg. Doze do ove vrednosti pacijenti su dobro podnosili.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastični agens, monoklonsko antitelo

ATC šifra: L01XC03

Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitelo za receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Prekomerna ekspresija HER2 zabeležena je kod 20% do 30% primarnih kancera dojke. Ispitivanja stepena ekspresije HER2 u kanceru želuca (GC) primenom imunohistohemijskih metoda (IHC) i fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH) pokazala su veliku varijabilnost ekspresije HER2 u opsegu od 6,8% do 34,0% za IHC i 7,1% do 42,6% za FISH. Studije pokazuju da pacijenti sa kancerom dojke čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 imaju kraće vreme preživljavanja bez progresije bolesti u poređenju sa pacijentima čiji tumori ne pokazuju prekomernu ekspresiju HER2. Ekstraćelijski domen ovog receptora (ECD, p105) može preći u krvotok i meriti se u uzorcima seruma.

Mehanizam dejstva

Trastuzumab se vezuje sa visokim afinitetom za sub-domen IV, jukstamembransku regiju vanćelijskog domena HER2. Vezivanje trastuzumaba za HER2 inhibira ligand nezavisnu HER2 signalizaciju i sprečava proteoloitičko cepanje njegovog vanćelijskog domena, što predstavlja mehanizam aktivacije HER2.

Pokazano je da trastuzumab i u in vitro testovima i na životinjama inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija koje prekomerno eksprimiraju HER2. Uz to, trastuzumab je snažni medijator antitelo-zavisne ćelijski posredovane citotoksičnosti (ADCC‒antbody-depended cell-mediated cytotoxicity). In vitro studije pokazale su da se trastuzumabom posredovana ćelijska citotoksičnost zavisna od antitela odvija pre svega na tumorskim ćelijama koje imaju prekomernu ekspresiju HER2 u poređenju sa tumorskim ćelijama koje nemaju prekomernu ekspresiju HER2.

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u kanceru dojke

Trastuzumab treba koristiti samo kod pacijenata čiji tumori prekomerno eksprimiraju HER2 ili se odlikuju genskom amplifikacijom HER2, što je potvrđeno validiranim i preciznim testovima. Prekomerna ekspresija HER2 se detektuje korišćenjem imunohistohemijske metode (ICH), određivanja fiksiranih tumorskih blokova (videti odeljak 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba da se otkriva korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogenom in situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih tumorskih blokova. Pacijenti ispunjavaju uslove za primenu terapije trastuzumabom ako pokazuju snažnu prekomernu ekspresiju HER2 što se opisuje kao skor 3+ po IHC ili pozitivan FISH ili CISH rezultat.

Da bi se obezbedili tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi validaciju procedure testiranja.

Preporučen sistem bodovanja za procenu prebojavanja po IHC metodi prikazan je u Tabeli 2. Tabela 2. Preporučeni sistem ocenjivanja bojenja preparata po IHC metodi kod kancera dojke

Po pravilu, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja genskih kopija HER2 po tumorskoj ćeliji u odnosu na broj kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2, ili ako postoje više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj ćeliji ako se ne koristi kontrola hromozomom 17.

Po pravilu, CISH se smatra pozitivnim ako postoji više od pet kopija HER2 gena po jedru u više od 50% tumorskih ćelija.

Za detaljna uputstva o tome kako se rade ovi testovi i kako se tumače, molimo da pročitate uputstva za korišćenje validiranih FISH i CISH testova. Primenljive su i zvanične preporuke za HER2 testiranje.

Za svaku drugu metodu koja se može koristiti za procenu ekspresije HER2 proteina ili gena, analize se smeju raditi samo u laboratorijama koje obezbeđuju najsavremenije, validirane metode. Takve metode moraju biti nedvosmisleno precizne i dovoljno tačne da bi pokazale prekomernu ekspresiju HER2 i moraju biti u stanju razlikovati umerene (što odgovara 2+) i izrazite (što odgovara 3+) prekomerne ekspresije HER2.

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u kanceru želuca

Za detekciju prekomerne ekspresije HER2 i HER2 genske amplifikacije treba koristiti samo precizne i validirane testove. IHC se preporučuje kao prvi modalitet testiranja, a u slučajevima gde je takođe potreban status HER2 genske amplifikacije, primenjuje se ili srebrom pojačana in situ hibridizacija (SISH) ili FISH tehnika. SISH metoda se preporučuje jer omogućava paralelnu procenu histologije i morfologije tumora. Da bi se obezbedila validacija metode i dobijanje tačnih i reproducibilnih rezultata, HER2 ispitivanje se mora

sprovoditi u laboratoriji sa obučenim osobljem. Kompletno uputstvo o izvođenju testa i interpretaciji rezultata treba uzeti iz uputstva o proizvodu priloženim uz HER2 testove.

U studiji nakon stavljanja leka u promet ToGA (BO18255), pacijenti čiji tumori su bili ili IHC3+ ili FISH pozitivni definisani su kao HER2 pozitivni i stoga su uključivani u studiju nakon stavljanja leka u promet. Rezultati kliničke studije su pokazali da su pozitivni efekti lečenja ograničeni na pacijente sa najvišim nivoom prekomerne ekspresije HER2 proteina, definisano kao 3+ skor za IHC, ili 2+ skor za IHC i pozitivan FISH rezultat.

U studiji koja je poredila metod (studija D008548) uočen je visok stepen saglasnosti (> 95%) za SISH i FISH tehniku detekcije HER2 genske ampilifikacije kod pacijenata sa kancerom želuca.

Prekomernu ekspresiju HER2 treba detektovati korišćenjem imunohistohemijskog testa (IHC), fiksiranih tumorskih blokova; HER2 gensku amplifikaciju treba detektovati korišćenjem in situ hibridizacije, npr. SISH ili FISH na fiksiranim tumorskim blokovima.

Preporučeni sistem bodovanja za procenu bojenja uzoraka IHC metodom prikazani su u Tabeli 3. Tabela 3. Preporučeni sistem ocenjivanja bojenja preparata po IHC metodi kod kancera želuca

Generalno, SISH ili FISH se smatraju pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2.

Klinička efikasnost i bezbednost

Metastatski kancer dojke

Lek Herceptin je korišćen u kliničkim ispitivanjima kao monoterapija za pacijente sa MBC koji imaju prekomernu ekspresiju HER2 i koji su prošli jedan ili više hemioterapijskih režima za metastatsku bolest (samo Herceptin).

Lek Herceptin je korišćen i u kombinaciji sa paklitakselom i docetakselom za lečenje pacijenata koji nisu primali terapiju za metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali adjuvantnu hemioterapiju na bazi antraciklina lečeni su paklitakselom (175 mg/m2 infuzijom u trajanju od tri sata) u kombinaciji sa lekom Herceptin ili bez njega. U pivotalnim ispitivanjima docetaksela (100 mg/m2 infuzijom u trajanju od jednog sata) sa lekom Herceptin ili bez njega, 60% pacijenata je prethodno primalo adjuvantnu terapiju na bazi antraciklina. Pacijenti su primali lek Herceptin sve do progresije bolesti.

Efikasnost leka Herceptin u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nisu primili prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima nije ispitivana. Međutim, kombinacija leka Herceptin sa docetakselom je bila efikasan kod pacijenata bilo da su dobijali prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima ili ne.

Metoda testiranja prekomerne ekspresije HER2 koja se koristila u pivotalnim kliničkim ispitivanjima u svrhu odabira pacijenata pogodnih za monoterapiju lekom Herceptin ili lečenje kombinacijom lekova, lekom Herceptin i paklitakselom, uključivala je imunohistocitohemijska bojenja HER2 fiksiranih materijala uzetih iz tumora dojke pomoću mišjih monoklonskih antitela CB11 i 4D5. Ova tkiva su fiksirana u formalinu ili Buinovom fiksativu. Navedene analize u kliničkom istraživanju obavljale su se u centralnoj laboratoriji korišćenjem kategorija od 0 do 3+. Pacijenti koji su imali intenzitet bojenja od 2+ do 3+ uključeni su u ispitivanje, a oni čije je intenzitet bojenja od 0 do 1+ nisu. Više od 70% uključenih pacijenata imalo je pojačanu ekspresiju od 3+. Podaci upućuju na to da je povoljan učinak bio izrazitiji kod pacijenata s većim stepenom prekomerne ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda određivanja prekomerne ekspresije HER2 u pivotalnom ispitivanju docetaksela, u monoterapiji ili kombinaciji sa lekom Herceptin ili bez njega, bila je imunohistohemija. Manji broj pacijenata testiran je korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U ovom ispitivanju, 87% pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo ICH3+ i 95% pacijenata je imalo oboljenje koje je bilo ICH3+ i/ili FISH pozitivno.

Nedeljno doziranje u metastatskom kanceru dojke

Rezultati efikasnosti ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije rezimirani su u Tabeli 4.

Tabela 4. Rezultati efikasnosti iz ispitivanja primene leka Herceptin u monoterapiji i u kombinovanoj terapiji

TTP=vreme do progresije; "ne" označava da nije bilo moguće proceniti, ili da još nije dostupno;

• Studija H0649g: podgrupa pacijenata IHC3+
• Studija H0648g: podgrupa pacijenata IHC3+
• Studija M77001: kompletno urađene sve analize (pacijenti predviđeni za lečenje–inteant to treat), rezultati nakon 24 meseca

Kombinovana terapija lekom Herceptin i anastrozolom

Lek Herceptin je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom kao prvu liniju terapije MCB kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER2, pozitivnih na hormonske receptore (t.j. estrogenske receptore (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje bez progresije dvostruko je produženo kod pacijentkinja koje su primale lek Herceptin u kombinaciji sa anastrozolom, u poređenju sa onima koje su primale samo anastrozol (4,8 meseci u poređenju sa 2,4 meseca). Od ostalih parametara poboljšanja pri primeni kombinovane terapije uočene su u ukupnoj stopi odgovora na lečenje (16,5% u odnosu na 6,7%), stopi kliničke koristi (42,7% u odnosu na 27,9%), vremenu do progresije bolesti (4,8 meseci u odnosu na 2,4 meseca). Imeđu ispitivanih grupa nije uočena razlika u vremenu potrebnom za postizanje odgovora i trajanju odgovora. Medijana vremena preživljavanja produžena je za 4,6 meseci kod pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Ova razlika nije bila statistički značajna. Međutim, više od polovine pacijenata u grupi koja je primala samo anastrozol prebačena je na režim koji je sadržao lek Herceptin, nakon progresije bolesti.

Tronedeljni režim doziranja kod metastatskog kancera dojke

U Tabeli 5 prikazani su rezultati efikasnosti u nekomparativnoj studiji sa monoterapijom i sa kombinovanom terapijom.

Tabela 5. Rezultati efikasnosti iz nekomparativnih ispitivanja primene leka Herceptin u monoterapiji i u kombinovanoj terapiji

TTP = vreme do progresije bolesti; "ne" označava da nije bilo moguće proceniti ili da još nije dostupno.

• StudijaWO16229: početna doza 8 mg/kg, zatim doza 6 mg/kg u tronedeljnom režimu
• Studija MO16982: početna doza 6 mg/kg nedeljno u toku tri nedelje; zatim doza 6 mg/kg u tronedeljnom režimu
• Ispitivanje BO15935
• Ispitivanje MO16419

Mesta progresije

Učestalost napredovanja bolesti u jetri bila je značajno smanjena kod pacijenata lečenih kombinacijom leka Herceptin i paklitaksela, u poređenju sa monoterapijom paklitakselom (21,8% u odnosu na 45,7%; p=0,004). Više pacijenata lečenih lekom Herceptin i paklitakselom imalo je progresiju metastatske bolesti u centralnom nervnom sistemu od onih koji su primali samo paklitaksel (12,6% u odnosu na 6,5%; p=0,377)

Rani kancer dojke (adjuvantna terapija)

Rani kancer dojke se definiše kao primarni invazivni kancer dojke bez metastaza. U uslovima adjuvantne terapije, Herceptin je ispitivan u 4 velika multicentrična randomizovana ispitivanja:

• Studija BO16348 je dizajnirana da se uporedi godinu dana u odnosu na dve godine terapije lekom Herceptin u intervalima od tri nedelje sa pacijentkinjama koje su imale HER2 pozitivni rani kancer dojke posle operacije, uvođenja hemioterapije i radioterapije (ako je primenljivo). Osim toga, napravljeno je poređenje dvogodišnjeg lečenja lekom Herceptin i jednogodišnjeg lečenja lekom Herceptin. Pacijentkinje koje su činile grupu koja je primala Herceptin dobijale su inicijalnu početnu dozu od 8 mg/kg a zatim u dozi od 6 mg/kg na svake tri nedelje ili tokom godinu dana ili tokom dve godine.
• Studije NSABP B-31 i NCCTG N9831 koje uključuju zajedničku analizu, su dizajnirane da istraže kliničku korisnost kombinovanja terapije lekom Herceptin sa paklitakselom nakon AC hemioterapije, a pored toga studija NCCTG N9831 dodatno je proučavala sekvencijalno dodavanje leka Herceptin nakon AC→P hemioterapije kod pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim kancerom dojke, nakon operacije.
• Studija BCIRG 006 je dizajnirana da prouči kombinovanje lečenja lekom Herceptin sa docetakselom nakon AC hemioterapije ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim kancerom dojke, nakon operacije.

U studiji HERA ispitivani su pacijenti sa ranim, operabilnim, primarnim invazivnim adenokancerom dojke, sa pozitivnim aksilarnim nodusima ili negativnim ako je tumor bio najmanje 1 cm u prečniku.

U zajedničkoj analizi kliničkih ispitivanja NSAPB B31 i NCCTG N9831, ispitivane su žene sa ranim, operabilnim kancerom dojke u visokom riziku, definisanim kao HER2 pozitivan i sa pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima ili HER2 pozitivan i sa negativnim aksilarnim čvorovima sa odlikama visokog rizika (veličina tumora ≥ 1 cm i negativni estrogenski receptor, ili veličina tumora ≥ 2 cm, bez obzira na hormonski status).

U studiji BCIRG 006 gde je HER2 bio pozitivan, rani kancer dojke bio je ograničen na pacijente sa pozitivnim limfnim čvorovima ili na pacijente sa negativnim limfnim čvorovima visokog rizika, bez zahvaćenosti linfnih čvorova (pNo), i sa najmanje jednim od sledećih faktora: veličina tumora veća od 2 cm, estrogen receptor i progesteron receptor negativni, histološkog i/ili nuklearnog gradusa 2-3, ili starosti < 35 godina.

Rezultati efikasnosti dobijeni ispitivanjem BO16348 nakon medijane praćenja od 12 meseci* i 8 godina**, sažeto su prikazani u Tabeli 6.

Tabela 6. Rezultati efikasnosti iz studije BO16348

*Jedan od dva primarna cilja, preživljavanje bez bolesti tokom jedne godine u poređenju sa opservacijom, dostigao je prethodno definisanu statističku graničnu vrednost.

**Završna analiza (uključujući prelaz 52% pacijenata iz opservacione grupe na Herceptin)

***Postoji neslaganje u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu medijane praćenja od 12 meseci.

Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašili su prethodno definisanu statističku graničnu vrednost za poređenje grupe lečene lekom Herceptin tokom jedne godine u odnosu na opservaciju. Nakon medijane praćenja od 12 meseci, hazard ratio (HR) za preživljavanje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što ukazuje na apsolutnu korist, a u smislu stope dvogodišnjeg preživljavanja bez bolesti 7,6% procenata u korist grupe koja je primala lek Herceptin (85,8% u odnosu na 78,2%).

Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24% u grupi lečenoj lekom Herceptin tokom 1 godine u poređenju sa samo opservacijom (HR=0,76, 95% CI: 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu korist u smislu 8-godišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 6,4% u korist grupe lečene 1 godinu lekom Herceptin.

U pomenutoj završnoj analizi, produžavanje lečenja lekom Herceptin na dve godine nije pokazalo dodatnu korist u odnosu na jednogodišnje lečenje [hazard ratio za preživljavanje bez znakova bolesti (DFS HR) u populaciji kojoj je namenjeno lečenje (ITT) tokom 2 godine naspram 1 godine = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p-vrednost =0,90 i hazard ratio za ukupno preživljavanje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15); p-vrednost = 0,78]. Stopa asimptomatske srčane disfunkcije bila je povećana u grupi lečenoj tokom 2 godine (8,1% u odnosu na 4,6% u grupi lečenoj tokom 1 godine). Barem jedno neželjeno dejstvo stepena 3 ili 4 pojavilo se kod više pacijenata u grupi lečenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa grupom lečenom tokom 1 godine (16,3%).

U studijama NSABP B31 i NCCTG N9831 primena leka Herceptin je započeta u kombinaciji sa paklitakselom, nakon AC hemioterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primenjivani istovremeno na sledeći način:

• intravenski bolus doksorubicina u dozi od 60 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa
• intravenski ciklofosfamid, u dozi od 600 mg/m2 u trajanju preko 30 minuta, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa

Paklitaksel u kombinaciji sa lekom Herceptin je primenjivan na sledeći način:

• intravenski paklitaksel - 80 mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake nedelje tokom 12 nedelja ili
• intravenski paklitaksel - 175 mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa (prvi dan svakog ciklusa)

Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez znakova bolesti (DFS)* su date u Tabeli 7. Medijana praćenja je iznosila 1,8 godina za pacijente u AC→P grupi i 2,0 godina za pacijente u AC→PH grupi.

Tabela 7. Sažetak rezultata efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti (DFS)*

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS: ukuno preživljavanje

* Pri medijani praćenja od 1,8 godina za pacijente u grupi koja je primala AC→P i 2,0 godine za pacijente u grupi koja je primala AC→PH

** p-vrednost za ukupno preživljavanje (OS) nije nadmašila prethodno definisanu statističku graničnu vrednost za poređenje AC→PH u odnosu na AC→P

Za primarnu meru ishoda, preživljavanja bez znakova bolesti, dodavanje leka Herceptin hemioterapiji sa paklitakselom dovelo je do smanjenja rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Hazard ratio je apsolutno pozitivan u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez znakova bolesti, s razlikom od 11,8 procentnih poena (87,2% u odnosu na 75,4%) u korist grupe ispitanika koja je primala AC→PH (Herceptin).

Prilikom ažuriranja informacija o bezbednosti nakon medijane praćenja od 3,5–3,8 godina, analiza preživljavanja bez bolesti je ponovo potvrdila ovu korist koja je pokazana i pri definitivnoj analizi preživljavanja bez bolesti. I pored prelaska na lek Herceptin, u kontrolnoj grupi, dodavanje leka Herceptin hemioterapiji sa paklitakselom ima za rezultat smanjenje rizika od pojave recidiva bolesti za 52%. Dodavanje leka Herceptin hemioterapiji sa paklitakselom takođe ima za rezultat smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 37%.

Unapred planirana završna analiza ukupnog preživljavanja (OS) iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godina u grupi koja je primala AC→PH). Lečenje AC→PH hemioterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljavanja (OS) u poređenju sa lečenjem AC→P hemioterapijom (stratificirani hazard ratio = 0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; log-rank p-vrednost < 0,0001). Procenjena stopa preživljavanja nakon 8 godina bila je 86,9% u grupi koja je primala AC→PH i 79,4% u grupi koja je primala AC→P, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljavanja (OS) iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 sažeto su prikazani u Tabeli 8:

Tabela 8. Konačna analiza ukupnog preživljavanja (OS) iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

Analiza preživljavanja bez znakova bolesti (DFS) je takođe sprovedena prilikom završne analize ukupnog preživljavanja (OS) iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831. Ažurirani rezultati analize preživljavanja bez znakova bolesti (DFS) (stratificirani hazard ratio = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljavanje bez bolesti kao i završna primarna analiza preživljavanja bez bolesti, uprkos prelasku 24,8% pacijenata iz grupe koja je primala AC→P u grupu koja je primala lek Herceptin. Nakon 8 godina, procenjena stopa preživljavanja bez bolesti iznosila je 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u grupi koja je primala AC→PH, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa grupom koja je primala AC→P.

U studiji BCIRG 006 Herceptin je primenjivan ili u kombinaciji sa docetakselom, nakon AC hemioterapije ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primenjivan na sledeći način:

• intravenski docetaksel – 100 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju preko jednog sata, na svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

ili

• intravenski docetaksel – 75 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju preko jednog sata, svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

nakon čega sledi:

• karboplatin – ciljna PIK od 6 mg/mL/min kao intravenska infuzija u trajanju preko 30-60 minuta, na svake 3 nedelje tokom ukupno 6 ciklusa.

Lek Herceptin je primenjivan jednom nedeljno sa hemioterapijom, a zatim jednom u 3 nedelje tokom ukupno 52 nedelje.

Rezultati efikasnosti iz studije BCIRG 006 su dati u Tabelama 9 i 10. Medijana praćenja je iznosila 2,9 godina u AC→D grupi i 3,0 godine u AC→DH i DCarbH grupama.

Tabela 9. Pregled analize efikasnosti BCIRG 006 AC→D u poređenju sa AC→DH

AC→D = doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel; AC→DH = doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel plus trastuzumab; CI= interval pouzdanosti

Tabela 10. Pregled analize efikasnosti BCIRG 006 AC→D u poređenju sa DCarbH

AC→D = doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel; DCarbH: docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI

= interval pouzdanosti

U studiji BCIRG 006 kod primarnog cilja, preživljavanje bez znakova bolesti (DFS), hazard ratio je apsolutno povoljan, u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez znakova bolesti sa razlikom od 5,8 procentnih poena (86,7% u poređenju sa 80,9%) u korist grupe ispitanika koja je primala AC→DH (Herceptin) i od 4,6 procentnih poena (85,5% u poređenju sa 80,9%) u korist grupe ispitanika koja je primala DCarbH (Herceptin) terapijom u poređenju sa AC→D grupom.

U studiji BCIRG 006, 213/1075 pacijenata u grupi koja je primala DCarbH (TCH), 221/1074 pacijenta u grupi koja je primala AC→DH (AC→TH) i 217/1073 pacijenta u grupi koja je primala AC→D (AC→T) je imalo Karnofsky performans status ≤ 90 (bilo 80 ili 90). U ovoj podgrupi pacijenata nije primećena korist u smislu preživljavanja bez bolesti (hazard ratio = 1,16, 95% CI [0,73; 1,83] za DCarbH (TCH) grupu u poređenju sa AC→D (AC→T) grupom; hazard ratio =0,97, 95% CI [0,60; 1,55] za AC→DH (AC→TH) grupu u poređenju sa AC→D).

Dodatno, je izvedena post-hoc eksploratorna analiza podataka iz zajedničke analize studija NSABP B- 31/NCCTG N9831 i BCIRG 006 kliničkih studija, koje uključuju preživljavanje bez znakova bolesti i simptomatske srčane događaje. Ovi rezultati su sažeto prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11. Rezultati post-hoc eksplorativne analize podataka dobijenih iz zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006, koja uključuje preživljavanje bez znakova bolesti i simptomatske srčane događaje

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab CI: interval pouzdanosti

*U trenutku završne analize preživljavanja bez znakova bolesti (DFS). Medijana praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi koja je primala AC→P i 2,0 godine u grupi koja je primala AC→PH

**Srednje vreme trajanja dugoročnog praćenja za Zajedničku Analizu kliničkih studija je iznosilo 8.3 godine (opseg od 0.1 do 12.1) u grupi AC→PH i 7.9 godina (opseg od 0.0 do 12.2) u grupi AC→P. Srednje vreme trajanja dugoročnog praćenja za studiju BCIRG 006 je iznosilo 10.3 godine za obe grupe AC→D (opseg od 0.0 do 12.6) i DCarbH (opseg od 0.0 do 13.1), dok je za grupu AC→DH ono bilo 10.4 godine (opseg od 0.0 do 12.7).

Rani kancer dojke (neoadjuvantno-adjuvantna terapija)

Za sada nema dostupnih rezultata koji porede efikasnost leka Herceptin primenjenog sa hemioterapijom u adjuvantnom lečenju sa efikasnošću leka primenjenog u neoadjuvantno-adjuvantnom lečenju.

U neoadjuvantno-adjuvantnom lečenju, multicentrična, randomizovana studija MO16432, dizajnirana je da ispita kliničku efikasnost istovremene primene leka Herceptin sa neoadjuvantnom hemioterapijom, koja je uključivala i antracikline i taksane, nakon čega je primenjen adjuvantni Herceptin, do ukupnog trajanja terapije od 1 godine. Studija je uključivala pacijente sa novodijagnostikovanim lokalno uznapredovalim (stadijum III) ili inflamatorni rani kancer dojke. Pacijenti sa HER2+ tumorima bili su randomizovani da primaju ili neoadjuvantnu hemioterapiju istovremeno sa neoadjuvantno-adjuvantnom terapijom lekom Herceptin ili samo neoadjuvantnu hemioterapiju.

U studiji MO16432 Herceptin (8 mg/kg početna doza, zatim doza održanja od 6 mg/kg svake 3 nedelje) je primenjivan istovremeno sa 10 ciklusa neoadjuvantne hemioterapije, na sledeći način:

• doksorubicin 60 mg/m2 i paklitaksel 150 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 3 ciklusa nakon čega sledi:
• paklitaksel 175 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa

nakon čega sledi:

• CMF (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil) prvog i osmog dana, svake 4 nedelje tokom 3 ciklusa

nakon čega sledi, nakon operacije:

• Dodatni ciklusi adjuvantne terapije lekom Herceptin (do zaključivanja godine dana lečenja)

Rezultati efikasnosti iz studije MO16432 su dati u Tabeli 12. Medijana trajanja praćenja u grupi ispitanika koja je primala Herceptin, je iznosila 3,8 godina.

Tabela 12. Rezultati efikasnosti iz studije MO16432

*definisan kao odsustvo invazivnog kancera i u dojci i u aksilarnim čvorovima

Apsolutna korist od 13% u korist grupe koja je primala lek Herceptin procenjena je u smislu trogodišnje stope preživljavanja bez znakova bolesti (65% u odnosu na 52%)

Metastatski kancer želuca

Lek Herceptin je ispitivan u randomizovanoj, otvorenoj-označenoj fazi III ToGA studije (BO18255) u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na samu hemioterapiju.

Hemioterapija je primenjivana na sledeći način:

- kapecitabin – 1.000 mg/m2 oralno dva puta dnevno tokom 14 dana svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od večeri 1. dana do jutra 15. dana, svakog ciklusa)

ili

• intravenski 5-fluorouracil - 800 mg/m2/dan kao kontinuirana intravenska infuzija tokom 5 dana, data svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa)

Svaka od navedenih terapija primenjivana je sa:

- cisplatinom - 80 mg/m2 svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa, prvog dana svakog ciklusa.

Rezultati efikasnosti u studiji BO18225 sumirani su u Tabeli 13:

Tabela 13. Rezulati efikasnosti iz studije BO18225

FP + H: Fluoropirimidin/cisplatin + Herceptin FP: Fluoropirimidin/cisplatin

a Odds ratio

U studiju su uključeni pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni zbog HER2-pozitivanog, inoperabilnog, lokalno uznapredovalog ili rekurentnog i/ili metastatskog adenokancera želuca ili gastroezofagealnog spoja, koji nije pogodan za kurativnu terapiju. Primarni parametar praćenja bio je ukupno preživljavanje koje je definisano kao vreme od datuma randomizacije do datuma smrti iz bilo kog razloga.U vreme analize ukupno

349 randomizovanih pacijenata je umrlo: 182 pacijenta (62,8%) u kontrolnoj grupi (FP grupa) i 167 pacijenata (56,8%) u terapijskoj grupi (FP+H grupa). Najveći broj smrtnih slučajeva je bio uzrokovan događajima povezanim sa postojećim kancerom.

Post-hoc analiza podgrupa pokazala je da su pozitivni efekti terapije ograničeni na ciljane tumore sa višim nivoima HER2 proteina (IHC 2+/FISH+ ili IHC 3+). Medijana ukupnog preživljavanja za grupu sa visokom ekspresijom HER2 bila je 11,8 meseci u odnosu na 16 meseci, HR 0,65 (95 % CI 0,51-0,83) a medijana preživljavanja bez progresije bolesti bila je 5,5 meseci u odnosu na 7,6 meseci, HR 0,64 (95 % CI 0,51-0,79), redom za FP grupu u odnosu na FP + H grupu. Za ukupno preživljavanje, HR je bio 0,75 (95% CI 0,51-1,11) u IHC 2+/FISH+ grupi i HR je bio 0,58 (95% CI 0,41-0,81) u IHC 3+/FISH+ grupi.

U eksplorativnoj podgrupi sprovedenoj u ispitivanju TOGA (BO18255), uključivanjem leka Herceptin u terapiju nije pokazana korist za ukupno preživljavanje kod pacijenata sa ECOG PS 2 statusom na početku

lečenja [HR 0,96 (95% CI 0,51-1,79)], kod pacijenata sa nemerljivom [HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] i

lokalno uznapredovalom bolešću [HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)]. Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odustala od zahteva da se podnesu rezultati studija lekom Herceptin u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa kancerom dojke i želuca (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika trastuzumaba procenjivana je u analizi populacionog farmakokinetičkog modela, u kojoj su se koristili objedinjeni podaci prikupljeni od 1582 ispitanika, uključujući pacijente sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke, ranim kancerom dojke, uznapredovalim kancerom želuca ili drugim vrstama tumora i zdrave dobrovoljce koji su primali intravensku formulaciju leka Herceptin u 18 ispitivanja faze I, II i III. Dvoprostorni model sa paralelnom linearnom i nelinearnom eliminacijom iz centralnog prostora opisivao je profil koncentracije trastuzumaba kroz vreme. Zbog nelinearne eliminacije, ukupan klirens se povećavao sa smanjenjem koncentracije. Iz tog razloga nije moguće utvrditi konstantnu vrednost poluvremena eliminacije trastuzumaba. Poluvreme eliminacije (t1/2) se smanjuje sa smanjenjem koncentracija unutar jednog intervala doziranja (videti Tabelu 16). Pacijenti sa metastatskim kancerom dojke i ranim kancerom dojke imali su slične farmakokinetičke parametre (npr. klirens, volumen centralnog prostora [Vc]) i nivoe izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin, Cmax i PIK) predviđene za tu populaciju. Linearni klirens iznosio je 0,136 L/dan za metastatski kancer dojke, 0,112 L/dan za rani kancer dojke i 0,176 L/dan za uznapredovali kancer želuca. Vrednosti parametara nelinearne eliminacije bile su 8,81 mg/dan za maksimalnu brzinu eliminacije (Vmax) i 8,92 mikrograma/mL za Michaelis-Mentenovu konstantu (Km) kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, ranim kancerom dojke i uznapredovalim kancerom želuca. Volumen centralnog prostora iznosio je 2,62 L kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke i ranim kancerom dojke i 3,63 L kod pacijenata sa uznapredovalim kancerom želuca. U konačnom populacionom farmakokinetičkom modelu, kao statistički značajne kovarijante koje utiču na izloženost trastuzumabu su, uz primarnu vrstu tumora, identifikovane i telesna masa i nivoi aspartat aminotransferaze i albumina u serumu. Međutim, veličina dejstva ovih kovarijanti na izloženost trastuzumabu upućuje na to da nije verovatno da bi one klinički značajno uticale na koncentracije trastuzumaba.

Vrednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijana sa 5. do 95. percentil) i vrednosti farmakokinetičkih parametara pri klinički značajnim koncentracijama (Cmax i Cmin) za pacijente sa metastatskim kancerom dojke, ranim kancerom dojke i uznapredovalim kancerom želuca koji se leče odobrenim režimima doziranja jednom nedeljno i jednom na svake 3 nedelje prikazane su u Tabeli 14 (1. ciklus), Tabeli 15 (stanje dinamičke ravnoteže) i Tabeli 16 (farmakokinetički parametri).

Tabela 14. Vrednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju u 1. ciklusu (medijana sa 5. do 95. percentil) pri režimu doziranja intravenske formulacije leka Herceptin kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, ranim kancerom dojke i uznapredovalim kancerom želuca

Tabela 15. Vrednosti farmakokinetičke izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju (medijana sa 5. do 95. percentil) pri režimu doziranja intravenske formulacije leka Herceptin kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, ranim kancerom dojke i uznapredovalim kancerom želuca

*Cmin,ss – Cmin u stanju dinamičke ravnoteže

**Cmax,ss = Cmax u stanju dinamičke ravnoteže

*** vreme do postizanja 90% stanja dinamičke ravnoteže

Tabela 16. Vrednosti farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju pri režimu doziranja intravenske formulacije leka Herceptin kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, ranim kancerom dojke i uznapredovalim kancerom želuca

Washout period trastuzumaba

Washout period trastuzumaba procenjivan je nakon intravenske primene leka jednom nedeljno ili jednom na svake 3 nedelje uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modela. Rezultati ovih simulacija ukazuju na to da će najmanje 95% pacijenata postići koncentracije <1 mikrogram/mL (približno 3% vrednosti Cmin,ss predviđene za populaciju ili čišćenje organizma od leka od približno 97%) do 7. meseca.

Otpušteni HER2-ECD cirkulaciji

Eksplorativne analize kovarijanti na osnovu podataka prikupljenih samo u jednoj podgrupi pacijenata pokazale su da su pacijenti sa većim otpuštanjem HER2-ECD-a u cirkulaciju imali brži nelinearni klirens (niži Km) (P<0,001). Postojala je korelacija između otpuštenog antigena i nivoa SGOT/AST; deo uticaja otpuštenog antigena na klirens možda bi se mogao objasniti nivoima SGOT/AST.

Nivoi otpuštenog HER2-ECD-a zabeleženi na početku lečenja pacijenata sa metastatskim kancerom želuca bili su uporedivi sa onima kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke i ranim kancerom dojke, a nije primećen vidljivi uticaj na klirens trastuzumaba.

Nema dokaza o akutnoj toksičnosti ili dozno-zavisnoj toksičnosti nakon primene ponovljenih doza u ispitivanjima u trajanju do 6 meseci, ili reproduktivnoj toksičnosti u teratogenim ispitivanjima, u ispitivanjima fertiliteta žena ili kasnoj gestacijskoj toksičnosti/prolasku kroz placentu. Lek Herceptin nije genotoksičan. Ispitivanja trehaloze, glavne pomoćne supstance u sastavu leka nisu otkrila toksični efekat.

Nisu obavljena nikakva dugoročna ispitivanja na životinjama, kako bi se utvrdio karcinogeni potencijal leka Herceptin ili kako bi se odredili njegovi efekti na plodnost muškaraca.

Bočica sa praškom:

• L-histidin hidrohlorid, monohidrat
• L-histidin
• α,α-trehaloza, dihidrat
• polisorbat 20 Bočica sa rastvaračem:
• voda za injekcije
• benzilakohol

Ovaj lek se ne sme mešati ili razblaživati sa drugim lekovima, osim onima pomenutim u odeljku 6.6. Ne sme se razblaživati sa rastvorima glukoze jer može da izazove agregaciju proteina.

Rok upotrebe neotvorenog leka 4 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije

Nakon rekonstituisanja rastvaračem koji se nalazi u pakovanju leka (bakteriostatskom vodom za injekcije), pripremljeni rastvor je fizički i hemijski stabilan 28 dana, kada se čuva u frižideru na temperaturi 2 oC do 8 oC. Rekonstituisani rastvor sadrži konzervans i iz tog razloga je pogodan za višekratnu primenu. Neiskorišćenu količinu rekonstituisanog rastvora treba ukloniti nakon 28 dana.

Kod pacijenata kod kojih je poznata preosetljivost na benzilalkohol za rekonstituciju treba koristiti sterilnu vodu za injekcije, pri čemu se može upotrebiti samo jedna doza leka Herceptin po bočici.

Sa mikrobiološkog stanovišta, koncentrat rekonstituisan u sterilnoj vodi za injekcije treba upotrebiti odmah. Preostale količine leka treba ukloniti.

Rekonstituisan rastvor se ne sme zamrzavati.

Rok upotrebe nakon razblaženja predhodno rekonstitiusanog leka

Pripremljen rastvor leka Herceptin za intravensku infuziju u kesama od polivinilhlorida, polietilena ili polipropilena (razblažen sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida) je fizički i hemijski stabilan 24 sata na temperaturi 2 oC do 8 oC, a zatim 24 sata na temperaturi do 30 oC.

Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja nakon razblaženja i uslovi pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 h na temperaturi od 2-8ºC.

Uslovi čuvanja neotvorenog leka:

Čuvati bočice u frižideru (2 oC do 8 oC). Ne zamrzavati .

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja, videti odeljak 6.3.

Gotov proizvod se pakuje u unutrašnje pakovanje koje je:

za prašak: bočica od bezbojnog stakla tip I zapremine 50 mL sa čepom od butil gume, aluminijumskim zatvaračem i plastičnim flip-off poklopcem.

za rastvarač: bočica od bezbojnog stakla tip I zapremine 20 mL sa čepom od butil gume, aluminijumskim zatvaračem i plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom i jedna bočica sa rastvaračem (bakteriostatskom vodom za rastvaranje) i Uputstvo za lek.

Priprema za primenu

Potrebno je primeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Sadržaj jedne bočice leka Herceptin se rekonstituiše sa 20 mL bakteriostatske vode za injekcije koja sadrži 1,1% benzilalkohola (priložena u pakovanju). Ovako se dobije rastvor za višekratnu upotrebu, sa sadržajem približno 21 mg/mL trastuzumaba, i pH vrednosti oko 6,0. Treba izbegavati upotrebu drugih rastvora za rekonstituciju, izuzev sterilne vode za injekcije kod pacijenata kod kojih je poznata preosetljivost na benzilalkohol.

Tokom rekonstituisanja, lekom Herceptin treba pažljivo rukovati. Ukoliko se rastvor leka Herceptin tokom rekonstitucije intenzivno mućka može doći do razvoja prekomerne pene, i posledično do problema sa količinom leka Herceptin koja se može izvući iz bočice.

Uputstvo za rekonstituisanje:

• Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati 20 mL bakteriostatske vode za injekcije u bočicu sa sadržajem liofilizovanog leka Herceptin, usmeravajući mlaz na liofilizovani kolač (grudvicu).
• Pažljivo rotirati bočicu kako bi se sadržaj rekonstituisao. NE SME SE MUĆKATI!

Pre upotrebe vizuelno pregledajte rastvor. Nije neuobičajeno da se pojavi blaga pena po rekonstituisanju. Nakon rekonstitucije, ostavite bočicu da odstoji bez pomeranja oko 5 minuta. Rekonstituisani lek Herceptin može se koristiti samo kada je rastvor bezbojan do bledožut, providan i bez vidljivih čestica.

Uputstvo za razblaživanje:

Određivanje potrebne zapremine rekonstituisanog rastvora za terapiju:

Nedeljni režim doziranja

• na osnovu udarne doze od 4 mg trastuzumaba/kg telesne mase, ili naredne nedeljne doze od 2 mg trastuzumaba/kg telesne mase:

Volumen (mL)= Telesna masa (kg) x doza (4 mg/kg za udarnu ili 2 mg/kg za terapiju održavanja)

Lek Herceptin sadrži aktivnu supstancu trastuzumab, što je humanizovano monoklonsko antitelo. Monoklonska antitela se vezuju za specifične proteine ili antigene. Trastuzumab je dizajniran (namenjen) da se selektivno vezuje za antigen koji se naziva receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). HER2 se nalazi u velikim količinama na površini nekih ćelija raka, gde stimuliše njihov rast. Kada se lek Herceptin veže za HER2, on zaustavlja rast takvih ćelija i uzrokuje njihovu smrt.

Vaš lekar Vam može propisati lek Herceptin za lečenje raka dojke ili želuca ako:

• bolujete od ranog raka dojke, sa visokim nivoom proteina koji se zove HER2
• bolujete od metastatskog raka dojke (rak dojke koji se proširio izvan prvobitnog tumora), sa visokim nivoom proteina HER2. Lek Herceptin može biti propisan u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima, paklitakselom ili docetakselom kao prva linija lečenja metastatskog raka dojke ili može biti propisan sam, (kao monoterapija) ako su se drugi tretmani pokazali kao neuspešni. Takođe se primenjuje u kombinaciji sa lekovima koji se nazivaju inhibitori aromataze, u lečenju pacijenata sa visokim nivoom proteina HER2 i metastatskim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore (rak dojke čiji rast podstiču ženski polni hormoni).
• bolujete od metastatskog raka želuca sa visokim nivoom proteina HER2; tada se lek Herceptin daje u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom

• ste alergični (preosetljivi) na trastuzumab (aktivnu supstancu leka Herceptin), murinske (mišje) proteine ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu koja ulazi u sastav ovog leka (videti odeljak 6).
• zbog raka imate ozbiljne poteškoće sa disanjem u mirovanju ili ako Vam je potrebno lečenje kiseonikom.

Upozorenja i mere opreza

Vaš lekar će pažljivo nadzirati terapiju lekom Herceptin.

Kontrole srca

Terapija samo lekom Herceptin ili u kombinaciji sa taksanom može uticati na funkciju srca, posebno ako ste nekada već uzimali antracikline (taksani i antraciklini su druge dve vrste lekova koji se koriste za lečenje raka). Efekti mogu biti umereni do teški i mogu izazvati smrt. Stoga će se srčana funkcija kontrolisati pre, tokom (na svaka tri meseca) i nakon (najviše dve do pet godina) terapije lekom Herceptin. Ako se pojave bilo koji znakovi srčane slabosti (srce nedovoljno pumpa krv) rad Vašeg srca može da se proverava češće (na svakih 6 do 8 nedelja), a možda ćete primati terapiju za srčanu slabost ili ćete možda morati da prekinete terapiju lekom Herceptin.

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Herceptin ukoliko:

• ste imali srčanu insuficijenciju ( slabost funkcije srca), koronarnu bolest (oboljenje krvnih sudova srca), oboljenje srčanih zalistaka, povišen krvni pritisak, ako ste uzimali ili trenutno uzimate lekove za terapiju visokog krvnog pritiska.
• ste ikada primali ili trenutno primate lek koji se zove doksorubicin ili epirubicin (lekovi koji se koriste za lečenje raka). Ovi lekovi (ili neki drugi antraciklini) mogu oštetiti srčani mišić i povećati rizik od srčanih problema pri primeni leka Herceptin.
• imate otežano disanje, posebno ukoliko trenutno primate taksan. Lek Herceptin može izazvati poteškoće pri disanju, posebno pri prvoj primeni. Posledice mogu biti ozbiljnije ukoliko već imate otežano disanje. Veoma retko, pacijenti koji su već imali ozbiljne probleme sa disanjem su preminuli kada im je bila data infuzija leka Herceptin.
• ste nekada primali bilo koju drugu terapiju protiv raka.

Ako primate lek Herceptin sa bilo kojim drugim lekom za lečenje raka, poput paklitaksela, docetaksela, inhibitora aromataze, kapecitabina, 5-fluorouracila ili cisplatina, trebalo bi takođe da pročitate uputstva i za ove lekove.

Deca i adolescenti

Lek Herceptin se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina.

Drugi lekovi i Herceptin

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, ili ste do nedavno uzimali ili ćete možda uzimati neki drugi lek.

Može biti potrebno i do sedam meseci da se lek Herceptin ukloni iz organizma. Neophodno je da svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri saopštite da ste uzimali lek Herceptin, ukoliko počinjete sa upotrebom nekog novog leka u roku od 7 meseci po završetku terapije lekom Herceptin.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

• Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imati dete, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savet pre nego što primite ovaj lek.
• Treba da koristite efikasnu zaštitu od trudnoće za vreme lečenja lekom Herceptin i još najmanje sedam meseci nakon što je lečenje završeno.
• Lekar će Vam objasniti rizike i koristi od primene leka Herceptin tokom trudnoće. U retkim slučajevima, smanjenje količine (amnionske) tečnosti u kojoj se nalazi plod (fetus) u razvoju unutar materice prijavljeno je kod trudnica koje su dobijale lek Herceptin. Ovo stanje može biti štetno za Vašu bebu dok je ona u materici i praćeno je poremećajem u razvoju pluća koji može dovesti do smrti ploda (fetusa).

Dojenje

Ne smete da dojite dete dok ste na terapiji lekom Herceptin i još sedam meseci nakon primene poslednje doze leka Herceptin, jer se lek Herceptin može preneti na dete putem mleka.

Posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Herceptin može da ima uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako tokom lečenja imate simptome kao što su vrtoglavica, pospanost, drhtavica ili povišena temperatura, ne bi trebalo da upravljate vozilima i rukujete mašinama dok se ti simptomi ne povuku.

Lek Herceptin sadrži benzilalkohol i natrijum

Jedna bočica rastvarača sadrži 11 mg/mL benzilalkohola, zbog čega je zabranjeno davanje prevremeno rođenim bebama ili novorođenčadi. Može izaizvati toksične reakcije ili anafilaktičke reakcije kod dece do 3 godine starosti.

Lek Herceptin sadrži manje od 1mmol natrijuma po dozi tj. suštinski je bez natrijuma.

Pre započinjanja terapije lekar će odrediti zastupljenost HER2 u Vašem tumoru. Lekom Herceptin će biti lečeni samo pacijenti sa visokom zastupljenošću HER2. Lek Herceptin treba da primenjuje samo lekar ili medicinska sestra. Lekar će Vam propisati dozu i način primene koja je za Vas odgovarajuća. Potrebna doza leka Herceptin zavisi od Vaše telesne mase.

Postoje dva različita oblika (formulacije) leka Herceptin:

• jedan se daje putem infuzije u venu (intravenskom infuzijom),
• drugi se daje putem injekcije pod kožu (supkutanom injekcijom).

Važno je proveriti podatke na pakovanju leka kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajući oblik leka koji mu je propisan. Lek Herceptin u intravenskoj formulaciji nije namenjen za supkutanu primenu i sme se primeniti isključivo intravenskom infuzijom.

Vaš lekar može da razmotri mogućnost prelaska sa terapije intravenskom formulacijom leka Herceptin na terapiju supkutanom formulacijom leka Herceptin (i obrnuto) ukoliko bude smatrao da je to prikladno za Vas.

Lek Herceptin u intravenskoj formulaciji se primenjuje u vidu intravenske infuzije (kap po kap), koju Vam daje zdravstveni radnik. Prva doza infuzije se primenjuje u trajanju od 90 minuta uz neposredni nadzor zdravstvenog radnika, zbog pravovremenog reagovanja, u slučaju da se jave neželjena dejstva Ako se početna doza dobro podnosi, naredne doze se mogu davati u trajanju od 30 minuta (videti odeljak 2, deo Upozorenja i mere opreza).

Broj infuzija koje ćete primiti zavisi od načina na koji reagujete na terapiju, o čemu ćete razgovarati sa svojim lekarom.

Radi sprečavanja medicinske greške, važno je proveriti nalepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lek koji se priprema i primenjuje Herceptin (trastuzumab), a ne trastuzumab emtanzin.

Lek Herceptin se primenjuje jednom u tri nedelje za rani rak dojke, metastatski rak dojke i metastaski rak želuca.

Može se primenjivati i jednom nedeljno za metastatski rak dojke.

Ako naglo prestanete da primate lek Herceptin

Nemojte prestati sa primenom ovog leka ako o tome prethodno niste razgovarali sa svojim lekarom. Svaku dozu treba primeniti u odgovarajuće vreme svake nedelje ili na svake tri nedelje (u zavisnosti od Vašeg režima doziranja). Na taj način se omogućava najbolje delovanje leka.

Može biti potrebno i do 7 meseci da se lek Herceptin ukloni iz Vašeg tela. Stoga će Vaš lekar možda odlučiti da nastavi sa kontrolisanjem Vaše srčane funkcije čak i nakon završetka lečenja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Tokom primene infuzije leka Herceptin, mogu se javiti drhtavica, povišena temperatura i drugi simptomi slični gripu. Oni se javljaju vrlo često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 osoba). Ostala neželjena dejstava povezana sa infuzijom su: osećaj mučnine, povraćanje, bol, povećana napetost mišića i drhtanje, glavobolja, vrtoglavica, otežano disanje, povišen ili snižen arterijski pritisak, poremećaji srčanog ritma (osećaj lupanja srca (palpitacije), ubrzan i nepravilan rad srca), oticanje lica i usana, ospa i umor. Neki od ovih simptoma

mogu biti ozbiljni i neki pacijenti su preminuli (videti odeljak 2 “Kada dobijate lek Herceptin, posebno vodite računa”).

Ova neželjena dejstva se uglavnom javljaju tokom prve intravenske infuzije (“kapanjem” u venu) i tokom prvih nekoliko sati nakon početka infuzije. Obično su privremenog karaktera. Tokom trajanja infuzije i najmanje šest sati nakon početka prve infuzije ili dva sata nakon početka drugih infuzija bićete pod nadzorom zdravstvanog radnika. Ukoliko se kod Vas razvije reakcija, zdravstveni radnik može usporiti ili prekinuti infuziju i možda će primeniti terapiju za suzbijanje neželjenih dejstava. Infuzija može da se nastavi nakon smanjenja simptoma.

Povremeno, simptomi nastaju nakon više od šest sati posle početka prve infuzije. Ukoliko Vam se ovo dogodi, odmah kontaktirajte Vašeg lekara. Ponekad, simptomi se mogu poboljšati, a kasnije se ponovo pogoršati.

Ozbiljna neželjena dejstva

Druga neželjena dejstva mogu se javiti bilo kada tokom terapije lekom Herceptin, a ne samo u vezi sa primenom infuzije. Odmah se obratite lekaru ili medicinskoj sestri ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• Ponekad se tokom terapije, a katkad i nakon prestanka terapije mogu javiti srčane tegobe, koje mogu biti ozbiljne. One uključuju slabljenje srčanog mišića, što može uzrokovati srčani zastoj, upalu srčane kese (perikarditis) i poremećaje srčanog ritma. To može dovesti do simptoma kao što su otežano disanje (uključujući otežano disanje tokom noći), kašalj, zadržavanje tečnosti (pojava otoka) u nogama ili rukama i osećaj lupanja srca (lepršanje srca ili nepravilni otkucaji srca) (pogledajte deo

„Kontrole srca“ u odeljku 2.).

Lekar će tokom terapije redovno pratiti srčanu funkciju, međutim ukoliko primetite neki od gore navedenih simptoma, potrebno je da o tome bez odlaganja obavestite svog lekara.

• Sindrom lize tumora (skup metaboličkih komplikacija koje se javljaju nakon terapije za rak, a karakterišu se visokim vrednostima kalijuma i fosfata u krvi, a niskim vrednostima kalcijuma u krvi). Simptomi mogu uključivati bubrežne tegobe (slabost, otežano disanje, umor i zbunjenost), srčane tegobe (lepršanje srca ili ubrzani ili usporeni otkucaji srca), napade, povraćanje ili proliv, kao i trnjenje u ustima, šakama ili stopalima.

Ukoliko primetite neki od gore navedenih simptoma nakon prestanka terapije lekom Herceptin, treba da posetite svog lekara i da ga obavestite da ste bili lečeni lekom Herceptin.

Veoma česta neželjena dejstva leka Herceptin (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije
• proliv
• konstipacija (otežano pražnjenje creva)
• gorušica (dispepsija)
• umor
• osip na koži
• bol u grudima
• bol u trbuhu
• bol u zglobovima
• mali broj crvenih krvnih ćelija i belih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije), ponekad praćen povećanom telesnom temperaturom bol u mišićima
• konjuktivitis (zapaljenje vežnjače oka)
• suzenje očiju
• krvarenje iz nosa
• curenje iz nosa
• gubitak kose
• tremor (nevoljno drhtanje)
• navale vrućine
• vrtoglavica
• promene na noktima
• gubitak telesne mase
• gubitak apetita
• nesanica (insomnija)
• izmenjen osećaj ukusa
• smanjenje broja trombocita
• pojava modrica
• utrnulost ili žmarci u prstima ruku i nogu
• crvenilo, oticanje i upale u ustima ili grlu
• bol, oticanje, crvenilo ili peckanje šaka ili stopala
• gubitak daha
• glavobolja
• kašalj
• povraćanje
• mučnina

Česta neželjena dejstva leka Herceptin (mogu da se jave kod 1 do 10 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijske reakcije
• infekcija grla
• infekcije mokraćne bešike i infekcije kože
• zapaljenje dojke
• zapaljenje jetre
• poremećaji funkcije bubrega
• prekomerni mišićni tonus ili tenzija (hipertonija)
• bol u rukama i/ili nogama
• osip praćen svrabom
• pospanost (somnolencija)
• hemoroidi
• svrab
• suva usta i koža
• suve oči
• znojenje
• osećaj slabosti i nemoći
• anksioznost (uznemirenost)
• depresija
• astma
• infekcija pluća
• poremećaji pluća
• bol u leđima
• bol u vratu
• bol u kostima
• akne (bubuljice)
• grčevi u nogama

Povremena neželjena dejstva leka Herceptin (mogu da se jave kod 1 do 10 na 1.000 pacijenata koji uzimaju lek):

• gluvoća
• zrnast osip
• zviždanje u grudima
• zapajenje ili fibroza pluća

Retka neželjena dejstva leka Herceptin (mogu da se jave kod 1 do 10 na 10.000 pacijenata koji uzimaju lek):

• žutica
• anafilaktičke reakcije (reakcije preosetljivosti)

Ostala neželjena dejstva koja se javljaju tokom upotrebe leka Herceptin čija učestalost ne može biti procenjena na osnovu dostupnih podataka (nepoznata učestalost):

• nepravilno ili poremećeno zgrušavanje krvi
• visoka vrednost kalijuma
• otok ili krvarenje u zadnjem delu oka
• šok
• poremećen srčani ritam
• respiratorni distres
• respiratorna slabost
• akutno nakupljanje tečnosti u plućima
• akutno suženje disajnih puteva
• abnormalno niska vrednost kiseonika u krvi
• otežano disanje u ležećem položaju
• oštećenje funkcije jetre
• otok lica, usana i grla
• slabost funkcije bubrega
• neprirodno niska vrednost plodove vode koja okružuje plod u materici
• nemogućnost razvoja pluća bebe u materici
• poremećen razvoj bubrega bebe u materici

Neka od ovih neželjenih dejstava koje osetite mogu biti posledica karcinoma dojke. Ako primate lek Herceptin u kombinaciji sa hemioterapijom, neka od ovih dejstava mogu biti izazvana i hemioterapijom.

Ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati van domašaja i vidokruga dece. Uslovi čuvanja neotvorenog leka:

Lek čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja, videti odeljak Rok upotrebe Sažetka karakteristika leka.

Sa mikrobiološkog stanovišta, nakon rekonstitucije i razblaženja proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i uslovi pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C.

Nemojte koristiti lek Herceptin posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju. Rok upotrebe se odnosi na na poslednji dan navedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je trastuzumab.

Jedna bočica sa praškom sadrži 440 mg trastuzumaba.

Nakon rekonstituisanja, 1 mL rastvora sadrži približno 21 mg trastuzumaba.

• Ostali sastojci su: L-histidin hidrohlorid, monohidrat; L-histidin; α,α-trehaloza, dihidrat; polisorbat 20.
• Jedna bočica rastvarača za koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 20 ml rastvora benzilalkohola u vodi za injekcije (11mg/mL).

Kako izgleda lek Herceptin i sadržaj pakovanja

Izgled liofilizata: beo do slabo žut liofilizat u obliku kolača. Izgled rastvarača: bistar, bezbojan do slabo obojen ratsvor.

Posle rekonstituisanja priloženim rastvaračem dobija se slabožut, bistar do slabo opalescentan rastvor.

Gotov proizvod se pakuje u unutrašnje pakovanje koje je:

za prašak: bočica od bezbojnog stakla tip I zapremine 50 mL sa čepom od butil gume, aluminijumskim zatvaračem i plastičnim flip-off poklopcem. Jedna bočica praška sadrži 440 mg trastuzumaba.

za rastvarač: bočica od bezbojnog stakla tip I zapremine 20 mL sa čepom od butil gume, aluminijumskim zatvaračem i plastičnim flip-off poklopcem. Jedna bočica rastvarača sadrži vodu za injekcije i 11 mg/mL benzilakohola.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom i jedna bočica sa rastvaračem (bakteriostatskom vodom za rastvaranje) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE D.O.O. BEOGRAD

Milutina Milankovića 11a Beograd

Proizvođač:

F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD,

Wurmisweg CH-4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04172-20-11 od 30.08.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO LEKARIMA ILI ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Uvek čuvajte ovaj lek u zatvorenom originalnom pakovanju u frižideru na temperaturi 2°C - 8°C.

Nakon rekonstituisanja rastvaračem koji se nalazi u pakovanju leka (bakteriostatskom vodom za injekcije), pripremljeni rastvor je fizički i hemijski stabilan 28 dana, kada se čuva u frižideru na temperaturi 2 oC do 8 oC. Rekonstituisani rastvor sadrži konzervanse i iz tog razloga je pogodan za višekratnu primenu. Neiskorišćenu količinu rekonstituisanog rastvora treba ukloniti nakon 28 dana.

Potrebno je primeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Sadržaj jedne bočice leka Herceptin se rekonstituiše sa 20 mL bakteriostatske vode za injekcije (sadrži 1,1% benzilalkohola) (priložena u pakovanju). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača. Ovako se dobije rastvor za višekratnu upotrebu, sa sadržajem približno 21 mg/mL trastuzumaba, i pH vrednosti oko 6,0. Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača, izuzev sterilne vode za injekcije kod pacijenata kod kojih je poznata preosetljivost na benzilalkohol.

Tokom rekonstituisanja, lekom Herceptin treba pažljivo rukovati. Ukoliko se rastvor leka Herceptin tokom rekonstitucije intenzivno mućka može doći do razvoja prekomerne pene i posledično do problema sa količinom leka Herceptin koja se može izvući iz bočice.

Rekonstituisani rastvor se ne sme zamrzavati. Uputstvo za rekonstituisanje:

• Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati 20 mL bakteriostatske vode za injekcije u bočicu sa sadržajem liofilizovanog leka Herceptin, usmeravajući mlaz na liofilizovani kolač (grudvicu).
• Pažljivo rotirati bočicu kako bi se sadržaj rekonstituisao. NE SME SE MUĆKATI!

Pre upotrebe vizuelno pregledajte rastvor. Nije neuobičajeno da se pojavi blaga pena po rekonstituisanju. Nakon rekonstitucije ostavite bočicu da odstoji bez pomeranja oko 5 minuta. Rekonstituisani lek Herceptin može se koristiti samo kada je rastvor bezbojan do bledožut, providan i bez vidljivih čestica.

Uputstvo za razblaživanje

Određivanje potrebne zapremine rekonstituisanog rastvora za terapiju

Nedeljni režim doziranja

• na osnovu udarne doze od 4 mg trastuzumaba/kg telesne mase, ili naredne nedeljne doze od 2 mg trastuzumaba/kg telesne mase:

Volumen (mL)= Telesna masa (kg) x doza (4 mg/kg za udarnu ili 2 mg/kg za terapiju održavanja)