Holoxan® 1g prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Tumori testisa

Za kombinovanu hemioterapiju pacijenata sa uznapredovalim tumorima u stadijumu II do IV prema TNM klasifikaciji (seminomi i ne-seminomi), koji nedovoljno ili uopšte ne reaguju, na inicijalnu hemioterapiju.

Karcinom cerviksa

Palijativna terapija cisplatin/ifosfamid kombinovana hemioterapija (bez dodatnih lekova u kombinovanoj hemioterapiji) FIGO stadijum IV B cervikalnog karcinoma (terapija kod inoperabilnih karcinoma ili u slučajevima gde zračenje nije moguće) - kao alternativna terapija palijativnoj radioterapiji.

Karcinom dojke

Za palijativno lečenje uznapredovalog refraktornog ili rekurentnog karcinoma dojke.

Ne - mikrocelularni karcinomi bronha

Za mono - ili kombinovanu hemioterapiju kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim tumorima.

Mikrocelularni karcinom bronha

Za kombinovanu hemioterapiju.

Sarkomi mekih tkiva (uključujući osteosarkom i rabdomiosarkom)

Za mono- ili kombinovanu hemioterapiju rabdomiosarkoma ili osteosarkoma posle neuspeha standardnih terapija. Za mono- ili kombinovanu hemioterapiju drugih sarkoma mekih tkiva posle neuspeha operacije i zračenja.

Ewing-ov sarkom

Za kombinovanu hemioterapiju posle neuspeha primene citostatske terapije.

Non-Hodgkin-ovi limfomi

Za kombinovanu hemioterapiju kod pacijenata sa podgrupom agresivnih non-Hodgkin limfoma koji nedovoljno ili koji uopšte ne reaguju na početno lečenje. Za kombinovanu terapiju pacijenata sa rekurentnim tumorima.

Hodgkin-ova bolest

Za kombinovanu terapiju pacijenata sa Hodgkin-ovom bolešću posle neuspeha primarnih citostatskih terapija ili radioterapije kod pacijenata sa progresivnim ili rano rekurentnim limfomima (kompletna remisija kraća od jedne godine) – primena kombinovane hemioterapije u okviru ustanovljenih protokola, npr. prema MINE protokolu.

Posebna napomena

Ako postoji cistitis sa mikrohematurijom ili makrohematurijom tokom terapije lekom Holoxan terapiju treba obustaviti do normalizacije stanja pacijenta.

Deca i adolescenti:

Pogledati u odeljku 5.1 „Pedijatrijska populacija“.

Ifosfamid treba da primenjuju isključivo lekari sa iskustvom u onkologiji.

Doziranje

Doziranje se mora individualno prilagođavati. Doze i trajanje terapije i/ili terapijski intervali zavise od terapijskih indikacija, šeme kombinovane terapije, opšteg zdravstvenog stanja i funkcionalnosti organa pacijenta, kao i od laboratorijskih rezultata.

U kombinaciji sa ostalim lekovima slične toksičnosti, može se pokazati neophodnim smanjenje doze ili produžetak intervala bez terapije.

Gde je indikovano, može se razmotriti upotreba lekova za stimulaciju hematopoeze (faktori stimulacije kolonija i stimulatori eritropoeze) da bi se smanjio rizik od mijelosupresivnih komplikacija i/ili pomoglo u pospešivanju dostavljanja predviđene doze. Za informacije o potencijalnim interakcijama sa G-CSF i GM- CSF (faktor stimulacije kolonija granulocita, faktor stimulacije kolonija granulocita i makrofaga) videti odeljak 4.5.

Tokom ili neposredno nakon primene leka, treba uneti adekvatne količine tečnosti peroralno ili infuzijom radi forsirane diureze u cilju smanjenja rizika od urotelijalne toksičnosti. Videti odeljak 4.4.

Za profilaksu hemoragijskog cistitisa, ifosfamid treba da se koristi u kombinaciji sa mesnom.

U monoterapiji odraslih, najčešće se lečenje sprovodi u podeljenim dozama:

Najčešće se Holoxan daje intravenski u podeljenim dozama od 1,2-2,4 g ifosfamida/m2 telesne površine (BSA; do 60 mg/kg telesne mase) dnevno tokom 5 uzastopnih dana (trajanje ovih infuzija je između 30 i 120 minuta, zavisno od volumena).

Lek Holoxan se može takođe dati u vidu jedne visoke doze, obično kao kontinuirana 24-časovna infuzija. Doziranje je obično 5 g/m2 telesne površine (125 mg/kg telesne mase) i ne treba da pređe 8 mg/m2 telesne površine (200 mg/kg telesne mase) po ciklusu. Primena pojedinačne visoke doze može izazvati teže oblike hematološke, urološke, nefrološke ili CNS toksičnosti.

Treba voditi računa da koncentracija ifosfamida u rastvoru za infuziju ne bude veća od 4%.

Pre primene ifosfamida, kao i svih drugih citostatika, praćenje krvne slike je obavezno pre početka kao i u periodu između ciklusa. Doziranje se uvek mora prilagoditi u zavisnosti od rezultata krvne slike.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem, smanjena renalna ekskrecija može dovesti do povećanja koncentracije ifosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može imati za posledicu povećanu toksičnost (npr. neurotoksičnost, hemotoksičnost i nefrotoksičnost) i treba da se razmotri kada se određuje doziranje kod ovih pacijenata.

Ifosfamid i njegovi metaboliti se mogu dijalizirati. Kod pacijenata koji zahtevaju dijalizu, treba razmotriti primenu ifosfamida tako da intervali između primene ifosfamida i dijalize budu jednaki.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, posebno kod pacijenata sa teškim oblikom oštećenja, može doći do smanjene aktivacije ifosfamida. Ovo može izmeniti efektivnost terapije ifosfamidom. Niske koncentracije albumina u serumu ili oštećenje funkcije jetre se ubrajaju u faktore rizika CNS toksičnosti.

Oštećenje funkcije jetre može da poveća akumulaciju metabolita za koje se pretpostavlja da uzrokuju CNS toksičnost. Ovo treba da se razmotri kada se bira doza i procenjuje odgovor prema odabranoj dozi.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata uobičajeno se može dogoditi da je oštećena funkcija jetre, bubrega, srca ili drugih organa, da postoji istovremena bolest ili da je potrebna druga terapija istovremeno. Stoga ifosfamid treba sa posebnim oprezom primenjivati kod ovih pacijenata. Pojačano praćenje na toksičnost je neophodno, a

takođe treba razmotriti i mogućnost prilagođavanja doze.

Preporuke za podešavanje doza kod pacijenata sa mijelosupresijom

Ako se primenjuje zajedno sa ostalim citostatskim lekovima doziranje treba prilagoditi terapijskom režimu. Ako se koristi kombinacija sa mijelotoksičnim lekovima doziranje treba prilagoditi.

Napomene:

Zbog urotoksičnosti, ifosfamid uvek treba primenjivati u kombinaciji sa mesnom. Mesna neće uticati na druga toksična i terapijska dejstva ifosfamida. Ako se tokom lečenja ifosfamidom pojavi cistitis sa mikro ili makrohematurijom, lečenje treba prekinuti sve dok se pacijent ne oporavi.

Način primene i trajanje lečenja

Za uputstva za pripremu i rukovanje, pogledati odeljak 6.6.

Terapijski ciklusi se mogu ponavljati svake 3-4 nedelje. Intervali zavise od krvne slike i oporavka od bilo kog od neželjenih dejstava ili pratećih simptoma.

Napomena:

Neophodna je redovna kontrola krvne slike, redovna provera bubrežne funkcije i redovna analiza urina uključujući i urinarni sediment. Indikovana je blagovremena primena antiemetika, i treba uzeti u obzir dodatna neželjena dejstva na CNS u kombinaciji sa ifosfamidom.

U slučaju pojave groznice i/ili teške leukopenije zahteva se profilaktička primena antibiotika i/ili antimikotika. Potrebno je voditi računa da diureza bude adekvatna. Treba voditi računa o striktnoj higijeni usta.

Naročito u slučaju dugotrajnog lečenja ifosfamidom, potrebno je obezbediti adekvatnu diurezu i redovnu kontrolu funkcije bubrega. Ovo se posebno odnosi na decu. U slučaju da se pojavi nefropatija, ako se lečenje ifosfamidom nastavi, mora se očekivati ireverzibilno oštećenje bubrega. Treba pažljivo proceniti odnos rizika i koristi. Oprez je neophodan kod pacijenata sa unilateralnom nefrektomijom, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i kod pacijenata koji su prethodno lečeni nefrotoksičnim lekovima (kao što je cisplatin). Kod ovih pacijenata je povećana učestalost i jačina mijelotoksičnosti, nefrotoksičnosti i cerebralne toksičnosti.

Posebna napomena:

Zbog alkilirajućeg dejstva, ifosfamid deluje mutageno, a takođe spada u kancerogene supstance. Stoga, treba izbegavati kontakt sa kožom i sluzokožama.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• teško oštećenje funkcije koštane srži (posebno kod pacijenata koji su prethodno lečeni sa citotoksičnim lekovima i/ili radioterapijom);
• infekcije (florid infections);
• oštećena bubrežna funkcija i/ili opstrukcija urinarnog protoka;
• zapaljenje mokraćne bešike (cistitis);
• tokom dojenja.

Za informacije o primeni tokom trudnoće i dojenja videti odeljak 4.6.

Kod pojedinih pacijenata, faktori rizika za toksičnost ifosfamida i opisane posledice mogu predstavljati kontraindikacije. U ovakvim slučajevima neophodna je individualna procena rizika i očekivane koristi. Neželjene reakcije, zavisno od njihove ozbiljnosti, mogu da zahtevaju modifikaciju doziranja ili prestanak lečenje.

UPOZORENJA

Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije

• Primena ifosfamida može da prouzrokuje mijelosupresiju i značajnu supresiju imunskog odgovora, koji može da dovede do ozbiljnih infekcija uključujući pneumonije, kao i ostale bakterijske, gljivične, virusne, parazitske infekcije, sepsu i septični šok. Prijavljen je smrtni ishod usled mijelosupresije udružene sa ifosfamidom.
• Mijelosupresija indukovana ifosfamidom može da prouzrokuje leukopeniju, neutropeniju, trombocitopeniju (udruženu sa većim rizikom od pojave krvarenja) i anemije.
• Primena ifosfamida je normalno praćena smanjenjem broja leukocita. Najveće smanjenje broja leukocita se dešava otprilike tokom druge nedelje od primene, zatim broj leukocita ponovo raste.
• Teška mijelosupresija se mora očekivati naročito kod pacijenata koji su prethodno primali i/ili istovremeno primaju drugu hemioterapiju/hematotoksične lekove i/ili radioterapiju. Prateća upotreba drugih imunosupresiva može povećati imunosupresiju indukovanu ifosfamidom. Videti odeljak 4.5.
• Rizik od mijelosupresije je dozno zavisan i povećan je u slučaju primene pojedinačne visoke doze u poređenju sa primenom u vidu podeljenih doza.
• Rizik od mijelosupresije je povećan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili diabetes mellitus- om.
• Latentne infekcije mogu biti reaktivirane. Kod pacijenata lečenih ifosfamidom, reaktivacija je bila prijavljena za različite virusne infekcije.
• Antimikrobna profilaksa može biti indikovana u određenim slučajevima neutropenije, po odluci odgovornog lekara.
• U slučaju neutropenijske groznice, antibiotici i/ili antimikotici se moraju primeniti.
• Preporučeno je pažljivo hematološko praćenje. Treba odrediti broj leukocita, trombocita i koncentraciju hemoglobina pre svake primene i u odgovarajućim intervalima posle primene.
• Ifosfamid treba da se koristi sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije koštane srži, teškom imunosupresijom i u prisustvu infekcije.

Toksično dejstvo na centralni nervni sistem, neurotoksičnost

• Primena ifosfamida može da dovede do toksičnog dejstva na CNS i drugih neurotoksičnih dejstava.
• Manifestacije toksičnog dejstva na CNS prijavljene sa lečenjem ifosfamidom uključuju:
• konfuziju;
• pospanost;
• komu;
• halucinacije;
• zamagljen vid;
• psihotično ponašanje;
• ekstrapiramidalne simptome;
• urinarnu inkontinenciju;
• epileptične napade.
• Takođe, prijavljene su periferne neuropatije udružene sa upotrebom ifosfamida.
• Neurotoksičnost ifosfamida može da se ispolji u roku od nekoliko sati ili dana od prve primene i u najvećem broju slučajeva prolazi nakon 48-72 sata od prestanka primene ifosfamida. Simptomi mogu

biti prisutni duži vremenski period. Povremeno, oporavak je nepotpun. Prijavljen je i smrtni ishod CNS toksičnosti.

• Prijavljena je i ponovljena CNS toksičnost posle nekoliko tretmana bez ikakvih komplikacija.
• CNS toksičnost je bila vrlo često prijavljena i čini se da je dozno zavisna.
• Ostali faktori rizika koji su dokazani ili razmatrani u literaturi uključuju:
• poremećaj funkcije bubrega-povećana koncentracija kreatinina u serumu;
• smanjena koncentracija albumina u serumu;
• poremećaj funkcije jetre;
• smanjena koncentracija bilirubina, smanjena koncentracija hemoglobina, smanjen broj leukocita;
• acidoza, smanjena koncentracija bikarbonata u serumu;
• elektrolitni disbalans, hiponatremija i neadekvatna sekrecija ADH (vazopresin), intoksikacija vodom, nizak unos tečnosti;
• prisustvo metastaza na mozgu, ranija oboljenja CNS-a, zračenja na mozgu;
• cerebralnu sklerozu, periferna vaskulopatija;
• prisustvo tumora u donjem abdomenu, prisustvo velike tumorske mase u abdomenu;
• loše opšte stanje, starije životno doba, mlađe životno doba;
• gojaznost, ženski pol, individualna predispozcija;
• interakcija sa drugim lekovima (npr. aprepitant, CYP3A4 inhibitori), alkohol, zloupotreba lekova ili prethodno lečenje cisplatinom.
• Neurotoksičnost se često manifestuje kod pacijenata bez identifikovanih faktora rizika.
• Rizik od CNS toksičnosti i ostalih neurotoksičnih efekata zahteva pažljivo praćenje pacijenta.
• Ako se razvije encefalopatija, primenu ifosfamida treba prekinuti. Mogućnost ponovnog uvođenja ifosfamida treba utvrditi nakon pažljive procene koristi i rizika po pacijenta.
• Objavljeni su izveštaji i o uspešnoj i o neuspešnoj upotrebi metilen plavog u lečenju i profilaksi encefalopatije povezane sa upotrebom ifosfamida.
• Usled mogućeg aditivnog delovanja, lekovi koji utiču na CNS (antiemetici, sedativi, narkotici, ili antihistaminici) moraju se koristiti sa posebnom pažnjom ili ukoliko je neophodno treba obustaviti njihovu primenu u slučaju encefalopatije uzrokovane ifosfamidom.

Nefrotoksičnost i urotoksičnost

Ifosfamid je i nefrotoksičan i urotoksičan

• Pre početka terapije, kao i za vreme i posle lečenja, glomerularna i tubularna bubrežna funkcija moraju biti procenjene i praćene.
• Sediment urina treba proveravati redovno na prisustvo eritrocita i drugih znakova urotoksičnosti/ nefrotoksičnosti.
• Preporučuje se detaljan klinički monitoring seruma i hemijski pregled urina, uključujući koncentracije fosfora, kalijuma i druge odgovarajuće laboratorijske parametre koji su neophodni za identifikaciju nefrotoksičnosti i urotoksičnosti.
• Treba dati odgovarajuću zamensku terapiju ako je indikovana.

Nefrotoksičnost

• Kod pacijenata lečenih ifosfamidom prijavljena je renalna parenhimalna i tubularna nekroza.
• Poremećaji bubrežne funkcije (glomerularne i tubularne) usled primene ifosfamida su vrlo česti.

Manifestacije uključuju smanjenje GF i povećane koncentracije serumskog kreatinina, proteinuriju, enzimuriju, cilindruriju, aminoaciduriju, fosfaturiju i glikozuriju, kao i bubrežnu tubularnu acidozu. Takođe, prijavljeni su i Fankoni sindrom, renalni rahitis i porast retardacije kod dece kao i osteomalacija kod odraslih.

• Distalna tubularna disfunkcija smanjuje sposobnost bubrega da koncentriše urin.
• Prijavljen je i razvoj SIADH-a (sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona) usled upotrebe ifosfamida.
• Oštećenje tubula može postati očigledno za vreme terapije, mesecima ili čak godinama po prestanku lečenja.
• Glomerularna ili tubularna disfunkcija se može povući vremenom, ostati stabilna, ili progredirati tokom meseci ili godina, čak i posle završetka lečenja ifosfamidom. Prijavljena je akutna tubularna nekroza, akutna bubrežna slabost, i hronična bubrežna slabost kao posledica terapije ifosfamidom: dokumentovan je i smrtni ishod usled nefrotoksičnosti.
• Rizik od razvijanja kliničkih manifestacija nefrotoksičnosti je povećan sa npr:
• velikim kumulativnim dozama ifosfamida,
• prethodnim oštećenjem funkcije bubrega,
• prethodnim ili istovremenim lečenjem sa potencijalno nefrotoksičnim lekovima,
• mlađe životno doba kod dece (posebno kod dece do otprilike 5 godina starosti),
• smanjen broj nefrona kao kod pacijenata sa bubrežnim tumorom i onih koji su zračeni ili imaju unilateralnu nefrektomiju.
• Rizik i očekivana dobrobit od terapije ifosfamidom treba da budu pažljivo razmatrani pri odlučivanju o primeni ifosfamida kod pacijenata sa postojećim bubrežnim oštećenjem ili smanjenim brojem nefrona.

Urotoksičnost

• Primena ifosfamida je povezana sa urotoksičnim dejstvom, koji mogu biti smanjeni profilaktičkom upotrebom mesne.
• Kod primene ifosfamida, prijavljen je hemoragijski cistitis koji zahteva transfuziju krvi.
• Rizik od hemoragijskog cistitisa je dozno zavisan i povećava se davanjem pojedinačne visoke doze u poređenju sa primenom u vidu podeljene doze.
• Prijavljen je hemoragijski cistitis, posle pojedinačne doze ifosfamida.
• Pre započinjanja lečenja, neophodno je isključiti ili korigovati bilo kakvu opstrukciju urinarnog trakta.Videti odeljak 4.3.
• Za vreme ili odmah posle primene, uključiti infuziju ili treba piti adekvatne količine tečnosti da bi se forsirala diureza i smanjio rizik toksičnosti urinarnog trakta.
• Za profilaksu hemoragijskog cistitisa, ifosfamid treba primenjivati u kombinaciji sa mesnom.
• Ifosfamid treba da se primenjuje oprezno, kod pacijenata sa aktivnom infekcijom urinarnog trakta.
• Prethodno ili prateće zračenje mokraćne bešike ili lečenje busulfanom, može povećati rizik od hemoragijskog cistitsa.

Prijavljene su sledeće manifestacije urotoksičnosti ciklofosfamida, drugog oksazafosforinskog citotoksičnog leka:

• smrtni ishod urotelijalne toksičnosti, kao i potreba za cistektomijom zbog fibroze, krvarenja ili sekundarnog maligniteta;
• hemoragijski cistitis (uključujući ozbiljne oblike sa ulceracijom i nekrozom);
• hematurija, koja može biti ozbiljna i rekurentna; uglavnom se hematurija povlači par dana posle prestanka lečenja, ali može trajati i duže;
• znaci urotelijalne iritacije (kao što su bolna mikcija, osećaj nepotpunog pražnjenja mokraćne bešike, čestog mokrenja, noćnog mokrenja i urinarne inkontinencije) kao i razvoj fibroze mokraćne bešike, mali kapacitet mokraćne bešike, teleangieaktazije i znaci hronične iritacije mokraćne bešike;
• pijelitis i uretritis.

Kardiotoksičnost, primena kod pacijenata sa srčanim oboljenjem

• Manifestacije kardiotoksičnosti usled upotrebe ifosfamida uključuju:
• supraventrikularne ili ventrikularne aritmije, uključujući atrijalnu/ supraventrikularnu tahikardiju, atrijalnu fibrilaciju, ventrikularnu tahikardiju;
• smanjena QRS voltaža i ST segmenta ili promene T talasa;
• toksična kardiomiopatija koja vodi u srčanu insuficijenciju sa kongestijom i hipotenzijom;
• perikardijalni izliv, fibrinozni perikarditis i epikardijalna fibroza.
• Prijavljeni su slučajevi kardiotoksičnosti povezane sa primenom ifosfamida, sa smrtnim ishodom.
• Rizik od razvijanja kardiotoksičnih efekata je dozno zavisan. Povećan je kod pacijenata sa prethodnim ili pratećim lečenjem drugim kardiotoksičnim lekovima, ili zračenjem srčane regije, ili mogućim bubrežnim oštećenjem.
• Treba biti posebno oprezan kada se ifosfamid primenjuje kod pacijenata sa faktorima rizika za kardiotoksičnost i kod pacijenata sa prethodnim kardiološkim oboljenjima.

Pulmonalna toksičnost uključuje:

• Prijavljen je intersticijalni pneumonitis i pulmonalna fibroza kod lečenja ifosfamidom. Takođe su prijavljeni drugi oblici pulmonalne toksičnosti. Prijavljena je pulmonalna toksičnost koja vodi u plućnu insuficijenciju, kao i smrtni ishod.

Sekundarni malignitet uključuje:

• Kao i kod svih citotoksičnih terapija, lečenje ifosfamidom uključuje rizik od pojave sekundarnih tumora i njihovih prekursora.
• Povećan je rizik od mijelodisplastičnih promena, od kojih neke progrediraju u akutnu leukemiju.

Prijavljeni su nakon upotrebe ifosfamida: limfomi, karcinom tiroidne žlezde i sarkom.

• Sekundarni malignitet može da se razvije nakon više godina od završetka hemioterapije.
• Prijavljen je malignitet nakon in utero izloženosti ciklofosfamidu, drugom oksazofosforinskom citotoksičnom leku.

Veno-okluzivna bolest jetre obuhvata:

• Veno-okluzivna bolest jetre je prijavljena sa hemioterapijom koja je uključivala i ifosfamid, i takođe je poznata komplikacija sa ciklofosfamidom kao drugim oksazofosforinskim citotoksičnim lekom.

Genotoksičnost

• Ifosfamid je genotoksičan i mutagen za muške i ženske reproduktivne ćelije. Zbog toga, žene ne bi trebalo da zatrudne i muškarci ne bi trebalo da ostvaruju potomstvo tokom terapije sa ifosfamidom.
• Muškarci ne bi trebalo da ostvaruju potomstvo u periodu do 6 meseci nakon završetka terapije.
• Podaci iz animalnih studija sa ciklofosfamidom, drugim oksazofosforinskim citotoksičnim lekom pokazuju da izlaganje oocita tokom folikularnog razvoja može rezultovati smanjenom stopom implantacije i vijabilnih graviditeta i povećanim rizikom od malformacija. Ovaj efekat treba uzeti u obzir u slučaju planirane oplodnje ili trudnoće nakon prekida terapije ifosfamidom. Tačno trajanje folikularnog razvoja kod ljudi nije poznato, ali može biti duže od 12 meseci.
• Seksualno aktivne žene i muškarci treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom tih perioda.

Pogledati odeljak 4.6.

Pacijenti ženskog pola

• Amenoreja je prijavljena kod pacijentkinja lečenih ifosfamidom. Dodatno, prijavljena je oligomenoreja kod primene ciklofosfamida, drugog oksazofosforinskog citotoksičnog leka.
• Rizik od permanentne amenoreje indukovane hemioterapijom se povećava kod starijih žena.
• Ženska deca na terapiji ifosfamidom u predpubertetskom periodu mogu da razviju normalne sekundarne polne karakteristike i imaju redovan ciklus.
• Devojke koje su primile terapiju ifosfamidom u predpubertetskom periodu, kasnije su mogle da zatrudne.
• Kod devojaka lečenih ifosfamidom kod kojih je zadržana funkcija jajnika nakon završetka lečenja postoji povećan rizik za razvoj prevremene menopauze.

Pacijenti muškog pola

• Muškarci lečeni ifosfamidom mogu da razviju oligospermiju ili azoospermiju.
• Seksualne funkcije i libido su generalno nepromenjeni kod ovih pacijenata.
• Kod dečaka koji su primili terapiju ciklofosfamidom, sekundarne seksualne karakteristike mogu se razviti normalno tokom prepuberteta, ali može biti prisutna oligospermija ili azoospermija.
• Može se javiti određeni stepen atrofije testisa.
• Azoospermija može biti reverzibilna kod nekih pacijenata, iako se reverzibilnost ne mora javiti i nekoliko godina nakon prestanka terapije.
• Muškarci koji su bili na terapiji sa ifosfamidom su kasnije mogli da ostvare potomstvo.

Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, unakrsna osetljivost:

• Prijavljene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije povezane sa ifosfamidom.
• Prijavljena je unakrsna osetljivost između oksazofosforinskih citotoksičnih lekova.

Poremećaj u zarastanju rana

• Ifosfamid može da ometa normalno zarastanje rana.

MERE OPREZA

Alopecija

• Alopecija je vrlo čest, dozno zavisan efekat primene ifosfamida.
• Alopecija indukovana hemioterapijom može napredovati do ćelavosti.
• Kosa može ponovo da poraste, ali može da se razlikuje u boji i teksturi.

Mučnina i povraćanje

• Primena ifosfamida može da prouzrokuje mučninu i povraćanje.
• Prema važećim smernicama potrebno je razmotriti primenu antiemetika za prevenciju i ublažavanje mučnine i povraćanja.
• Upotreba alkohola može pojačati mučninu i povraćanje uzrokovano hemioterapijom.

Stomatitis

• Primena ifosfamida može prouzrokovati stomatitis (oralni mukozitis).
• Prema važećim smernicama potrebno je razmotriti preduzimanje odgovarajućih mera za prevenciju i ublažavanje stomatitisa

Paravenska primena

• Citotoksično dejstvo ifosfamida pojavljuje se posle njegove aktivacije, koja se dešava uglavnom u jetri.

Zbog toga je rizik od oštećenja tkiva usled slučajne paravenske primene nizak.

• Kod slučajne paravenske primene ifosfamida, infuzija mora biti zaustavljena odmah, ekstravaskularni rastvor ifosfamida mora se aspirirati kanilom, i druge odgovarajuće mere treba da se preduzmu.

Primena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, posebno kod onih sa teškim oštećenjem, smanjena bubrežna ekskrecija može rezultirati u povećanju koncentracije ifosfamida i njegovih metabollita u plazmi. To može dovesti do povećane toksičnosti (npr. neurotoksičnost, nefrotoksičnost, hematotoksičnost) i treba da se uzme u obzir prilikom određivanja doze kod takvih pacijenata.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre, posebno kod teškog oštećenja, može biti povezano sa smanjenom aktivacijom ifosfamida. Ovo može da izmeni efektivnost lečenja ifosfamidom. Mala koncentracija albumina u serumu i oštećenje jetre smatraju se faktorima rizika za razvoj CNS toksičnosti. Oštećenje jetre može da dovede do povećanog formiranja metabolita za koje se veruje da dovode do CNS toksičnosti i takođe doprinose nefrotoksičnosti. Ovo treba razmotriti prilikom određivanja doze i prilikom razmatranja odgovora na izabranu dozu.

Istovremena primena drugih lekova ili terapija može povećati verovatnoću ili ozbiljnost toksičnog dejstva (putem farmakodinamskih ili farmakokinetičkih interakcija), zahteva pažljivu individualnu procenu očekivanog odnosa koristi i rizika.

Pacijenti koji primaju takve kombinacije moraju se pažljivo pratiti zbog znakova toksičnosti, da bi se blagovremeno reagovalo.

Pacijenti lečeni ifosfamidom i lekovima koji redukuju njegovu aktivaciju, treba pratiti zbog potencijalnog smanjenja terapijske efikasnosti i potrebe za prilagođavanjem doze.

• Aprepitant: Izveštaji upućuju na povećanje neurotoksičnosti uzrokovane ifosfamidom kod pacijenata koji su kao profilaktičku antiemetičku terapiju dobijali aprepitant, koji ujedno indukuje i umereno inhira CYP3A4. Potencijal za povećano stvaranje metabolita odgovornih za citotoksičnost i druge toksičnosti (zavisno od indukovanih enzima), moraju se uzeti u obzir u slučaju prethodne ili istovremene terapije drugim lekom.
• Inhibitori CYP3A4: Smanjena aktivacija i metabolizam ifosfamida mogu izmeniti efikasnost terapije ifosfamidom. Inhibicija CYP3A4 može takođe dovesti do povećanog stvaranja metabolita ifosfamida povezanih sa CNS toksičnošću i nefrotoksičnošću. Pacijenti koji primaju sledeće lekove moraju se pažljivo pratiti:
• flukonazol;
• itrakonazol;
• ketokonazol;
• sorafenib.
• Induktori humanih hepatičnih i ekstahepatičnih mikrozomalnih enzima (npr. citohrom P450 enzimi).

Potencijal za povećano stvaranje metabolita odgovornih za citotoksičnost i druge toksičnosti (zavisno od enzimske aktivnosti), mora biti razmatran u slučaju prethodnog ili pratećeg lečenja sa npr:

• karbamazepinom;
• kortikosteroidima;
• kantarionom;
• fenobarbitalom;
• fenitoinom;
• rifampicinom.
• Povećana hematotoksičnost i/ili imunosupresija može biti rezultat istovremene primene ifosfamida sa npr:
• ACE inhibitorima; može dovesti do leukopenije i agranulocitoze;
• karboplatinom; može dovesti do povećanja nefrotoksičnosti;
• cisplatinom; cisplatinom indukovani gubitak sluha može se pogoršati tokom istovremene primene ifosfamida;
• natalizumabom.
• Povećana mijelotoksičnost usled interakcije sa drugim citostatskim lekovima ili zračenjem mora biti razmotrena, npr. sa:
• alopurinolom;
• hidrohlorotiazidom.
• Povećano nefrotoksično dejstvo može se pojaviti tokom istovremene primene ifosfamida sa npr:
• aciklovirom;
• aminoglikozidima;
• amfotericinom B;
• karboplatinom;
• cisplatinom.
• Kumulativno dejstvo na CNS, može se javiti kao posledica istovremene primene ifosfamida sa npr:
• antiemeticima;
• antihistaminicima;
• narkoticima;
• neurolepticima;
• sedativima;
• selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina;
• tricikličnim antidepresivima.

U slučaju encefalopatije indukovane ifosfamidom, gore navedene lekove treba primenjivati sa posebnim oprezom ili ako je moguće, prekinuti.

• Povećana kardiotoksičnost može nastati tokom istovremene primene ifosfamida i npr:
• antraciklina;
• zračenja srčane regije.
• Povećana pulmonalna toksičnost može nastati zbog istovremene primene ifosfamida i npr:
• amjodarona;
• G-CSF, GM-CSF (faktora stimulacije kolonije granulocita, faktora stimulacije granulocitno- makrofagne kolonije).
• Povećani rizik od razvijanja hemoragijskog cistitisa može nastati zbog istovremene primene ifosfamida i npr:
• busulfana;
• zračenja mokraćne bešike.
• Pojačano terapijsko dejstvo i toksičnost kod istovremene primene hlorpromazina, trijodtironina ili inhibitora aldehid-dehidrogenaze kao što je disulfiram.
• Pojačano hipoglikemijsko dejstvo sulfoniluree kod istovremene primene sa ifosfamidom.
• Pojačano miorelaksantno dejstvo suksametonijuma.
• Alkohol: kod nekih pacijenata, alkohol može da pojača mučninu i povraćanje uzrokovano ifosfamidom.
• Derivati kumarina: povećanje INR je prijavljeno kod pacijenata koji primaju ifosfamid i varfarin.

Istovremena primena ifosfamida sa varfarinom može da pojača antikoagulantno dejstvo varfarina i tako poveća rizik od krvarenja.

• Docetaksel: prijavljena je povećana gastrointestinalna toksičnost ako je ifosfamid primenjivan pre infuzije docetaksela.
• Tamoksifen: istovremena primena tamoksifena sa hemioterapijom može da poveća rizik od tromboembolijskih komplikacija.
• Vakcine: usled imunosupresivnog dejstva ifosfamida može se očekivati smanjen odgovor na datu vakcinu. Kod živih vakcina postoji rizik od infekcije kao posledice primene same vakcine.

Ifosfamid može da pojača kožne reakcije na radioterapiju.

Grejpfrut sadrži supstancu koja može da smanji aktivaciju ifosfamida i posledično, njegovu efikasnost. Iz tog razloga, pacijenti lečeni ifosfamidom, treba bi da izbegavaju unošenje grejpfruta ili soka od grejpfruta.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene ne bi trebalo da zatrudne tokom terapije ifosfmidom. Seksualno aktivni pacijenti (žene i muškarci) moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije (videti u odeljku 4.4 „Genotoksičnost“). Ukoliko ipak dođe do trudnoće tokom ovog perioda, treba dati savet u vezi rizika od štetnog dejstva na dete koji su posledica lečenja.

Rezultati studija na životinjama sa ifosfamidom ukazali su na reproduktivnu toksičnost. Primena ifosfamida tokom organogeneze pokazala je fetotoksično dejstvo na miševima, pacovima, i kunićima i stoga može da uzrokuje fetalno oštećenje kada se primeni kod trudnih žena.

Za sada ima veoma malo iskustva u korišćenju ifosfamida kod trudnih žena. Usporavanje rasta fetusa i neonatalna anemija su prijavljeni nakon izlaganja terapiji koja sadrži ifosfamid tokom trudnoće. Nakon primene u prvom trimestru trudnoće prijavljene su višestruke kongenitalne devijacije.

Dodatno, izlaganje ciklofosfamidu, drugom oksazofosforinskom citotoksičnom leku, je prema prijavama prouzrokovalo pobačaj, malformacije (nakon izlaganja tokom prvog trimestra), i neželjena dejstva kod novorođenčadi, uključujući leukopeniju, pancitopeniju, tešku hipoplaziju koštane srži i gastroeneteritis.

Rezultati studija na životinjama sa ciklofosfamidom, drugim oksazofosforinskim citotoksičnim lekom, pokazuju da nakon prekida izlaganja leku, može da postoji povećan rizik od neuspešnih trudnoća i malformacija ukoliko postoje oociti / folikuli koji su bili izloženi leku tokom bilo koje faze sazrevanja. Videti u odeljku 4.4 „Genotoksičnost“.

Trudnoća

Ifosfamid ne treba da se koristi tokom trudnoće, osim ako je terapija ifosfamidom zahtevana usled kliničkog stanja pacijentkinje. Ukoliko se ifosfamid koristi tokom trudnoće, ili ako pacijentkinja zatrudni tokom primene ovog leka ili posle lečenja (videti odeljak 4.4, Genotoksičnost), pacijentkinji treba pružiti informacije o mogućem riziku po fetus.

Dojenje

Ifosfamid se izlučuje u majčino mleko i ima uticaj na novorođenče / odojče žena koje doje, a na terapiji su ovim lekom. Ova toksičnost uključuje neutropeniju, trombocitopeniju, nisku koncentraciju hemoglobina i dijareju. Ifosfamid je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Ifosfamid utiče na oogenezu i spermatogenezu. Prijavljen je sterilitet kod pacijenata oba pola. Izgleda da razvoj steriliteta zavisi od doze ifosfamida, trajanja terapije i funkcionalnog stanja gonada u vreme terapije. Ifosfamid može uzrokovati reverzibilnu ili irverzibilnu amenoreju kod žena i azoospermiju ili oligospermiju kod muškaraca (videti odeljak 4.4.).

Sterilitet može biti ireverzibilan kod nekih pacijenata. Muškarci treba da potraže savet o zamrzavanju sperme pre početka terapije.

Ifosfamid može dovesti do smanjenja sposobnosti upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, direktno izazivanjem encefalopatije - naročito u slučaju istovremene primene lekova koji deluju na CNS ili unošenja alkohola - ili indirektno izazivanjem mučnine i povraćanja.

Sledeće neželjene reakcije su zasnovane na postmarketinškim podacima nakon primene ifosfamida kao frakcionisane monoterapije u ukupnoj dozi od 4 do 12 g/m2 po ciklusu. Ona su navedena u tabeli prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti.

Učestalost neželjenih reakcija je zasnovana na sledećim kategorijama:

* uključujući reaktivaciju drugih latentnih infekcija, uključujući virusni hepatitis, Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju i druge virusne i gljivične infekcije.

** uključujući smrtni ishod

*** uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju i akutnu promijelocitnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju

**** mijelosupresija se manifestuje kao insuficijencija koštane srži

***** uključujući otok, zapaljenje, bol, eritem, osetljivost, svrab

¹ Sledeće neželjene reakcije su prijavljene za leukopeniju: neutropenija, granulocitopenija, limfopenija i pancitopenija. Za neutropenijsku groznicu, videti dole.

² Trombocitopenija može takođe biti komplikovana krvarenjem. Krvarenje sa smrtnim ishodom je prijavljeno.

³ Uključuje slučajeve prijavljene kao anemija i povećanje hemoglobina/hematokrita.

4 Prijavljena je encefalopatija sa komom i smrtnim ishodom.

5 CNS toksičnost je prijavljena da se manifestuje sledećim znakovima i simptomima: neuobičajenim ponašanjem, afektom, agresijom, uznemirenošću, anksioznošću, afazijom, astenijom, ataksijom,

cerebelarnim sindromom, nedostatkom cerebralne funkcije, kognitivnim poremećajem, komom, konfuznim stanjem, epileptičnim napadima, disfunkcijom kranijalnih nerava, depresivnim stanjem svesti, depresijom, dezorijentacijom, vrtoglavicom, abnormalnim elektroencefalogramom, encefalopatijom, ravnodušnošću, halucinacijama, glavoboljom, ideacijom, letargijom, poremećaj pamćenja, promenom raspoloženja, disfunkcijom motorike, grčenjem mišića, mioklonusom, progresivnim gubitkom moždanog refleksa, psihotičnim reakcijama, nemirom, pospanošću, tremorom, urinarnom inkontinencijom.

6 Kardiotoksičnost je prijavljena kao kongestivna srčana insuficijencija, tahikardija, plućni edem. Prijavljen je smrtni ishod.

7 Hipotenzija koja vodi do šoka. Prijavljen je smrtni ishod.

8 Hepatoksičnost je prijavljena kao povećanje vrednosti enzima jetre, npr. serumske alanin-aminotransferaze, serumske aspartat-aminotransferaze, alkalne fosfataze, gama-glutamil-transferaze i laktat-dehidrogenaze, povećan bilirubin; žutica, hepatorenalni sindrom.

9 Učestalost hemoragijskog cistitisa se procenjuje na osnovu učestalosti hematurije. Prijavljeni simptomi hemoragijskog cistitisa uključuju disuriju i polakiuriu.

10 Renalna disfunkcija je prijavljeno da se manifestuje kao: bubrežna insuficijencija (uključujući akutne bubrežne insuficijencije, irevirzibilnu bubrežnu insuficijencijau; prijavljeni su i smrtni ishodi), povećana koncentracija kreatinina u serumu, BUN povećanje, smanjenje klirensa kreatinina, metabolička acidoza, anurija, oligurija, glikozurija, hiponatremija, uremija, povećanje klirensa kreatinina. Strukturno oštećenje bubrega je prijavljeno da se manifestuje kao: akutna tubularna nekroza, oštećenje bubrežnog parenhima, enzimurija, cilindrurija, proteinurija.

11 Uključuje slučajeve prijavljene kao flebitis i iritaciju zidova vena.

12 Učestalost neutropenijske groznice: Uključeni su slučajevi prijavljeni kao granulocitopenijska groznica. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Pošto specifični antidot za ifosfamid nije poznat, preporučuje se poseban oprez pri svakoj primeni.

Stoga je indikovana brza hemodijaliza za lečenje svakog suicidalnog ili slučajnog predoziranja ili trovanja. Ozbiljne posledice predoziranja uključuju manifestacije dozno zavisne toksičnosti kao CNS toksičnost, nefrotoksičnost, mijelosupresiju i mukozitis (videti odeljak 4.4). Težina i dužina trajanja mijelosupresije zavise od obima predoziranosti.

Pacijente koji su predozirani treba pažljivo pratiti, zbog razvoja toksičnosti. Ako se razvije ozbiljna neutropenija, mora se dati profilaksa, a infekcije se moraju adekvatno lečiti antibioticima. Ako se razvije trombocitopenija, treba obezbediti nadoknadu trombocita prema potrebi.

Ozbiljan hemoragijski cistitis može se pojaviti ako se nije obezbedila ili je data neadekvatna profilaksa. Profilaksa cistitisa mesnom je korisna u prevenciji ili smanjenu urotoksičnih efekata kod predoziranja. Publikovani su izveštaji i o uspešnoj i o neuspešnoj upotrebi metilen plavog u lečenju i profilaksi encefalopatije povezane sa upotrebom ifosfamida.

Napomena

Kako se citostatički efekat ifosfamida javlja nakon aktivacije u jetri, ne postoji rizik od oštećenja tkiva u slučaju paravenske primene.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; azotni plikavci

ATC šifra: L01AA06

Ifosfamid je citostatik iz grupe oksazafosforina. Hemijski je srodan sa azotnim plikavcem i sintetski je analog ciklofosfamida. Ifosfamid je neaktivan in vitro, a uglavnom se aktivira u jetri pod dejstvom mikrozomalnih enzima. Istovremeno supstanca je hidroksilirana na C4 atomu oksazafosforinskog prstena, što ga pretvara u primarni metabolit 4-hidroksi-ifosfamid, koji je u ekvilibrijumu sa svojim tautomerom izoaldofosfamidom. Izoaldofosfamid se spontano dezintegriše u akrolein i u alkilirajući metabolit ifosfamid- plikavac. Akrolein je odgovoran za urotoksična dejstva ifosfamida. Alternativni put metabolisanja je oksidacija i dealkilacija bočnih lanaca hloretila.

Citotoksični efekat ifosfamida je posledica interakcije između njegovih alkilirajućih metabolita i DNK. Glavno mesto dejstva su fosfodiestarski mostovi u DNK. Alkilacija dovodi do kidanja lanca i unakrsnog povezivanja DNK. U ćelijskom ciklusu G2 faza je usporena. Citotoksično dejstvo nije fazno-specifično, ali je specifičan za ćelijski ciklus. Ukrštena rezistencija, uglavnom sa citostatskim lekovima slične strukture kao što je ciklofosfamid, ali takođe i sa drugim alkilirajućim lekovima, ne može se isključiti. S druge strane, pokazano je da tumori rezistentni na ciklofosfamid, ili oni koji se ponovo javljaju posle lečenja ciklofosfamidom, često reaguju na lečenje ifosfamidom.

Dodatne informacije o lečenju karcinoma cerviksa (grlića materice)

Jednostruko slepa randomizovana studija je poredila kombinovanu terapiju cisplatina u dozi od 50 mg/m2 svake 3 nedelje, 6 ciklusa u kombinaciji sa ifosfamidom u dozi od 5 g/m2 (plus mesna 6 g/m2) svake 3 nedelje, 6 ciklusa kod 151 žene FIGO stadijumom IV B karcinoma grlića materice (cerviksa) u odnosu na monoterapiju cisplatinom u dozi od 50 mg/m2 svake 3 nedelje, 6 ciklusa, zabeležena je statistički značajno veća stopa odgovora (31,1 % prema 17,8 %, p = 0,004) i duža stopa preživljavanja bez tumora ( 4,6 prema 3,2 meseci, p = 0,003) je postojala za kombinovanu terapiju u odnosu na monoterapiju. Uticaj na ukupno preživljavanje nije prikazan. Kombinovana hemioterapija je povezana sa više toksičnosti (leukopenija, renalna toksičnost, periferna neurotoksičnost i CNS toksičnost).

Dodatne informacije o lečenju Hodgkin-ove bolesti.

Učestalost druge remisije (posle neuspeha primarne terapije) još nije ispitana u randomizovanim studijama. Na osnovu otvorenih studija koje su na raspolaganju verovatnoća primarnih progresivnih slučajeva procenjuje se na oko 20%, odnosno oko 30% u slučaju ranog recidiva nakon potpune remisije.

Pedijatrijska populacija

Ewing-ov sarkom

U randomizovanoj kontrolisanoj studiji, 518 pacijenata (87% ispod 17 godina starosti) sa Ewing-ovim sarkomom, sa primitivnim neuroektodermnim tumorom (PNET) kostiju ili primarnim sarkomom kostiju, nasumično je podeljeno u ifosfamid/ etopozid grupu i grupu sa standardnim tretmanom.

Kod onih koji na početku nisu imali metastaze, postoji statistički značajno poboljšanje petogodišnjih preživljavanja, kod onih koji su primali ifosfamid/ etopozid (69%) u poređenju sa onima na samo standardnom tretmanu (54%). Ukupno petogodišnje preživljavanje je bilo 72% u ifosfamid/etopizid grupi u poređenju sa 61% u grupi sa standardnim tretmanom. Slična toksičnost je bila zapažena u obe grupe. Kod onih sa početnim metastazama nije bilo razlike u petogodišnjem preživljavanju bez događaja i u petogodišnjem ukupnom preživljavanju, između grupa.

U randomizovanoj komparativnoj studiji sa ifosfamidom (VAIA protokol) i ciklofosfamidom (VACA protokol) kod 155 pacijenata sa standardnim rizikom za oboljevanje od Ewing-ovog sarkoma (83% ispod 19 godina starosti) nije bilo razlike u preživljavanju bez recidiva i ukupnom preživljavanju. Manje toksičnosti je bilo primećeno za ifosfamid protokol.

Ostali pedijatrijski tumori

Ifosfamid je široko istraživan u nekontrolisanim prospektivnim eksplorativnim studijama kod dece.

Korišćeni su različiti režimi i doze ifosfamida, u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima. Sledeći tumori u pedijatrijskoj populaciji su bili istraživani: rabdomiosarkom, non-rabdomiosarkom, sarkom mekog tkiva, tumori germinativnih ćelija, osteosarkom, non-Hodgkin-ov limfom, Hodgkin-ov limfom, akutna

limfoblastna leukemija, neuroblastom, Wilms-ov tumor, i maligni tumori CNS-a. Dokumentovani su delimično povoljni odgovori, potpuni odgovori i stope preživljavanja.

Korišćeni su različti režimi i doze ifosfamida, u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima. Ordinirajući lekar treba da poštuje hemioterapijske režime za specifične tipove tumora, pri odabiru specifične doze, načina administracije i rasporeda.

Uobičajene doze ifosfamida u pedijatrijskim tumorima su od 0,8 do 3 g/m2/danu, tokom dva do pet dana i ukupne doze od 4-12 g/m2 za hemioterapijski ciklus. Frakcionisana primena ifosfamida se sprovodi kao i.v. infuzija u periodu između 30 minuta i 2 sata, zavisno od volumena infuzije ili preporučenog protokola.

Uroprotektivna primena mesne je obavezna za vreme administracije ifosfamida, u dozi koja je ekvivalentna 80-120% ifosfamida. Preporučena je produžena infuzija mesne na 12-48 sati, nakon završetka infuzije ifosfamida. 20% celokupne doze mesne treba da se primeni na početku kao i.v. bolus. Hiperhidratacija sa najmanje 3000 mL/m2 se zahteva za vreme infuzije ifosfamida i 24-48 sati po prestanku primene ifosfamida.

Pod terapijom ifosfamidom, naročito u slučaju dugotrajne terapije, neophodna je adekvatna diureza i redovna kontrola renalne funkcije. Deca uzrasta 5 godina ili mlađa mogu biti osetljivija na ifosfamidom indukovanu renalnu toksičnost, nego starija deca, adolescenti ili odrasli. Prijavljena je teška nefrotoksičnost koja vodi do Fankonijevog sindroma. Retko je prijavljivano progresivno oštećenje tubula koje može dovesti do potencijalno teške hipofosfatemije i rahitisa, ali treba biti uzeto u obzir.

Pedijatrijski podaci iz randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija su limitirani.

Postoji linearna veza između plazma koncentracija postignutih u plazmi i doze koja je primenjena. Vezivanje za proteine plazme je nisko. Obim distribucije odgovara ukupnoj količini vode u telu. Posle intravenske primene, ifosfamid se može otkriti u organima i tkivima nakom nekoliko minuta. Nepromenjen ifosfamid može da prođe kroz krvno-moždanu barijeru, a to je još uvek pod kontroverznom diskusijom za aktivne metabolite. Nema potvrđenih podataka o prelazu ifosfamida kroz posteljicu i izlučivanja u majčino mleko.

Zbog teratogenosti supstance koja je potvrđena kod eksperimentalnih životinja kao i strukturne sličnosti sa ciklofosfamidom mora se očekivati da ifosfamid prelazi placentu i izlučuje u majčino mleko. U plazmi poluvreme eliminacije ifosfamida i 4-hidroksi-metabolita je između 4 i 7 sati. Oni se uglavno eliminišu putem bubrega. Kod frakcionisanih doza od 1,6 - 2,4 g/ m2 BSA / dan tokom tri uzastopna dana, 57% od doze koja je primenjena, i pri visokim pojedinačnim dozama od 3,8 - 5 g/ m2 BSA, 80% od doze koja je primenjena, bilo je eliminisano u obliku metabolita ili nepromenjenog ifosfamida u roku od 72 sati. Količina koja se izlučuje nemetabolisana je 15% i 53% respektivno, za gorenavedene doze.

Akutna toksičnost

Posle intraperitonealne primene, vrednosti LD50 se kreću između 520 i 760 mg/kg kod miševa i između 150 i 300 mg/kg kod pacova. Ponovljene (i.v.) doze od 100 mg/kg ili veće izazivaju znakove toksičnosti kod pacova.

Hronična toksičnost

U skladu sa kliničkim neželjenim dejstvima, eksperimentalna ispitivanja hronične toksičnosti su dovela do oštećenja limfohematopoetskog sistema, gastrointestinalnog trakta, mokraćne bešike, bubrega, jetre i gonada.

Mutageni i karcinogeni potencijal

Pošto je alkilirajući lek, ifosfamid pripada grupi genotoksičnih supstanci i poseduje odgovarajući mutageni potencijal. U dugotrajnim studijama na pacovima i miševima dokazano je da ifosfamid poseduje kancerogeno dejstvo.

Reproduktivna toksičnost

Ifosfamid ima embriotoksična i teratogena dejstva. Teratogena dejstva su zapažena kod tri životinjske vrste (miševi, pacovi, kunići) u dozama između 3 i 7,5 mg/kg.

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Inkopatibilnosti do sada nisu poznate. Rastvori koji sadrže benzil-alkohol mogu da smanje stabilnost ifosfamida.

5 godina.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja:

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon rekonstitucije i razblaživanja, a ne mikrobiološka. S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.

Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 - 8oC (u frižideru), osim ako se rastvaranje/razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u originalnom pakovanju. Čuvati na temperaturi do 25oC.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica je od bezbojnog stakla tip I ili III sa zatvaračem od brombutil gume sive boje, sa aluminijumskom kapicom koja je sa spoljnje strane obložena plastičnom oblogom braon boje. Na kapici se nalazi zaštitni plastični poklopac tamnosmeđe boje (flip off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Prilikom rukovanja lekom Holoxan moraju se poštovati smernice za bezbednu upotrebu i rukovanje citostatskim lekovima.

Mogu se pojaviti kožne reakcije povezane sa slučajnim izlaganjem ifosfamidu. Da bi se smanjio rizik od izlaganja kože, uvek treba nositi nepropustljive rukavice kada se rukuje bočicama i rastvorima koji sadrže ifosfamid. Ukoliko rastvor ifosfamida dođe u kontakt sa kožom ili sluznicom treba odmah temeljno oprati kožu sapunom i vodom ili isprati sluznicu velikim količinama vode.

Za pripremu 4% izotoničnog rastvora za infuziju, sledeću količinu vode za injekcije treba dodati suvoj supstanci:

Supstanca se brzo rastvara ako se bočica snažno protrese tokom 0,5 do 1 min posle dodavanja vode za injekcije. Ako se supstanca ne rastvori odmah i potpuno, rastvor treba ostaviti da stoji nekoliko minuta. Pre primene, treba vizuelno proveriti da li su prisutne čestice ili promena boje u rastvoru.

Pre parenteralne primene, supstanca mora biti potpuno rastvorena.

Za intravensku infuziju (približno 30- 60 min) pripremljeni rastvor se razblažuje sa 250 mL Ringerovog rastvora ili 5% rastvora glukoze ili 0,9% fiziološkog rastvora.

Za produženu primenu od jednog do dva sata, preporučuje se razblaživanje sa 500 mL Ringerovog rastvora ili 5% rastvora glukoze ili 0,9% fiziološkog rastvora.

Za kontinuiranu 24-časovnu infuziju velike doze ifosfamida, npr. 5 g/m2, pripremljeni rastvor treba razblažiti u 3 litra 5% rastvora glukoze i/ili 0,9% fiziološkog rastvora.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Holoxan sadrži aktivnu supstancu ifosfamid.

Lek Holoxan je lek za lečenje raka (citostatik). Deluje tako što ubija ćelije raka, što je takođe poznato kao “hemioterapija”.

Primenjuje se u terapiji različitih vrsta raka. Često se koristi u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje raka ili sa zračnom terapijom (radioterapija).

Lek Holoxan je namenjen za lečenje sledećih stanja:

Tumor testisa

Za kombinovanu hemioterapiju pacijenata sa uznapredovalim tumorima u stadijumu II do IV prema TNM klasifikaciji (seminomi i ne-seminomi), koji nedovoljno ili uopšte ne reaguju, na inicijalnu hemioterapiju.

Rak cerviksa

Palijativna kombinovana hemioterapija cisplatin/ifosfamid (bez dodatnih lekova u kombinovanoj hemioterapiji) FIGO stadijum IV B cervikalnog karcinoma (terapija kod karcinoma koji se ne mogu operisati ili u slučajevima gde zračenje nije moguće) - kao alternativna terapija palijativnoj radioterapiji.

Rak dojke

Za palijativno lečenje uznapredovalog refraktornog ili rekurentnog karcinoma dojke.

Nemikrocelularni rak bronha

Za mono - ili kombinovanu hemioterapiju kod pacijenata sa tumorima koji se ne mogu operisati ili metastatskim tumorima.

Mikrocelularni rak bronha

Za kombinovanu hemioterapiju.

Sarkom mekih tkiva (uključujući osteosarkom i rabdomiosarkom)

Za mono- ili kombinovanu hemioterapiju rabdomiosarkoma ili osteosarkoma posle neuspeha standardnih terapija. Za mono- ili kombinovanu hemioterapiju drugih sarkoma mekih tkiva posle neuspeha operacije i zračenja.

Ewing-ov sarkom

Za kombinovanu hemioterapiju posle neuspeha primene citostatske terapije.

Non-Hodgkin-ov limfom

Za kombinovanu hemioterapiju kod pacijenata sa podgrupom agresivnih non-Hodgkin limfoma koji nedovoljno ili koji uopšte ne reaguju na početno lečenje. Za kombinovanu terapiju pacijenata sa rekurentnim tumorima.

Hodgkin-ova bolest

Za kombinovanu terapiju pacijenata sa Hodgkin-ovom bolešću posle neuspeha primarnih citostatskih terapija ili radioterapije kod pacijenata sa progresivnim ili rano rekurentnim limfomima (kompletna remisija kraća od jedne godine) – primena kombinovane hemioterapije u okviru ustanovljenih protokola, npr. prema MINE protokolu.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na ifosfamid ili na bilo koji od njegovih metabolita.
• Ukoliko imate ozbiljno oštećenje funkcije koštane srži (posebno ako ste prethodno lečeni citotoksičnim lekovima i/ili radioterapijom)
• Ukoliko ste u skorije vreme imali infekcije (ako je Vaš imunski sistem oslabljen)
• Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena i/ili imate opstrukcija urinarnog protoka
• Ukoliko imate zapaljenje mokraćne bešike (cistitis)
• Ukoliko dojite (videti odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“)

Rizik od toksičnog dejstva ifosfamida na CNS zahteva pažljivo praćenje pacijenta. Ukoliko dođe do razvoja encefalopatije, lečenje ifosfamidom treba prekinuti.

Posebna napomena

Ako postoji zapaljenje mokraćne bešike sa vidljivim znakovima prisustva krvi u urinu ili bez vidljivih znakova prisustva krvi u urinu (cistitis sa mikrohematurijom ili makrohematurijom) tokom terapije lekom Holoxan terapiju treba obustaviti do normalizacije stanja pacijenta.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Holoxan.

Kod pojedinih pacijenata, faktori rizika za toksičnost ifosfamida i posledice mogu predstavljati kontraindikacije. U ovakvim slučajevima Vaš lekar će izvršiti individualnu procenu rizika i očekivane koristi. Neželjene reakcije, zavisno od njihove ozbiljnosti, mogu da zahtevaju promenu doziranja ili prestanak lečenje, o čemu će takođe odlučiti Vaš lekar.

UPOZORENJA

Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije

• Primena ifosfamida može da prouzrokuje mijelosupresiju (anemiju, leukopeniju, neutropeniju i trombocitopeniju) i značajnu supresiju imunskog odgovora, koji može da dovede do ozbiljnih infekcija.
• Prijavljeni su sepsa i septični šok kao i slučajevi smrtnog ishoda usled mijelosupresije udružene sa ifosfamidom. Infekcije prijavljene sa ifosfamidom uključuju pneumoniju, kao i ostale bakterijske, gljivične, virusne i parazitske infekcije.
• Rizik od mijelosupresije je povećan kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom.

Toksično dejstvo na centralni nervni sistem, neurotoksičnost

• Primena ifosfamida može da dovede do toksičnog dejstva na CNS i drugih neurotoksičnih dejstava.

Nefrotoksičnost i urotoksičnost

• Ifosfamid je i nefrotoksičan i urotoksičan.

Nefrotoksičnost

• Kod pacijenata lečenih ifosfamidom prijavljena je bubrežna (parenhimalna i tubularna) nekroza.

Urotoksičnost

• Primena ifosfamida je povezana sa urotoksičnim dejstvom, Vaš lekar će Vam možda propisati upotrebu leka (mesna) koji sprečava urotoksično dejstvo ifosfamida;
• Manifestacije urotoksičnosti uključuju zapaljenje mokraćne bešike sa vidljivim znakovima prisustva krvi u urinu ili bez vidljivih znakova prisustva krvi u urinu, bolno mokrenje, osećaj nepotpunog pražnjenja mokraćne bešike, čestog mokrenja, noćnog mokrenja i nemogućnost mokrenja.

Kardiotoksičnost, primena kod pacijenata sa srčanim oboljenjem

• Manifestacije kardiotoksičnosti usled upotrebe ifosfamida uključuju:
• aritmije;
• promene na EKG-u;
• toksična kardiomiopatija koja vodi u srčanu slabost sa kongestijom i padom krvnog pritiska;
• perikardijalni izliv, fibrinozni perikarditis i epikardijalna fibroza.
• Prijavljeni su slučajevi kardiotoksičnosti povezane sa primenom ifosfamida, sa smrtnim ishodom.

Pulmonalna toksičnost uključuje:

• Prijavljeni su problem sa plućima (intersticijalni pneumonitis i pulmonalna fibroza) kod lečenja ifosfamidom. Takođe su prijavljeni drugi oblici pulmonalne toksičnosti. Pijavljena je pulmonalna toksičnost koja vodi u plućnu slabost, kao i smrtni ishod.

Sekundarni malignitet uključuje:

• Rizik od pojave sekundarnih tumora i njihovih prekursora, kao kasne sekvele.

Veno-okluzivna bolest jetre:

• Veno-okluzivna bolest jetre je prijavljena sa hemioterapijom koja je uključivala i ifosfamid, i takođe je poznata komplikacija sa ciklofosfamidom kao drugim oksazofosforinskim citotoksičnim lekom.

Anafilaktičke / anafilaktoidne reakcije, unakrsna osetljivost

• Prijavljene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije povezane sa ifosfamidom.

Poremećaj u zarastanju rana

• Ifosfamid može da ometa normalno zarastanje rana.

Alopecija (gubitak kose)

• Alopecija je vrlo čest, dozno zavistan efekat primene ifosfamida.
• Alopecija indukovana hemioterapijom može napredovati do ćelavosti.
• Kosa može ponovo da poraste, ali može da se razlikuje u boji i teksturi.

Mučnina i povraćanje

• Primena ifosfamida može da prouzrokuje mučninu i povraćanje.
• Vaš lekar će razmotriti primenu lekova (antiemetika) za prevenciju i ublažavanje mučnine i povraćanja.
• Upotreba alkohola može pojačati mučninu i povraćanje uzrokovano hemioterapijom.

Stomatitis (zapaljenje sluzokože usta)

• Primena ifosfamida može prouzrokovati stomatitis (oralni mukozitis).
• Vaš lekar će razmotriti preduzimanje odgovarajućih mera za prevenciju i ublažavanje stomatitisa.

Paravenska primena

• Citotoksično dejstvo ifosfamida pojavljuje se posle njegove aktivacije, koja se dešava uglavnom u jetri. Zbog toga je mali rizik od oštećenja tkiva usled slučajne primene leka u okolinu vene (umesto intravenski). Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da sadržaj koji se nalazi oko krvnog suda na odgovarajući način uklone.

Primena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Ukoliko imate oštećenje funkcije bubrega Vaš lekar će odlučiti o tome da li možete da primate ovaj lek kao i o dozi leka.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Oštećenje funkcje jetre, posebno kod teškog oštećenja, može biti povezano sa smanjenom aktivacijom ifosfamida. Ovo može da izmeni efektivnost lečenja ifosfamidom.

Vaš lekar će razmotriti primenu ovog leka, ako ste prethodno lečeni radioterapijom, ako ste iscrpljeni ili ste starija osoba.

Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa oslabljenim imunskim odgovorom, npr. u slučaju šećerne bolesti ili hroničnih bolesti jetre ili bubrega.

Vaš lekar će redovno pratiti Vaše zdravstveno stanje ako imate metastaze na mozgu, cerebralne simptome i/ili oštećenje bubrežne funkcije.

Za informacije o uticaju leka na plodnost i merama kontracepcije videti odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“.

Drugi lekovi i lek Holoxan

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo

koje druge lekove, a naročito o sledećim lekovima ili terapijama, koji mogu uticati na dejstvo ifosfamida i pojačati njegova neželjena dejstva:

• sulfonilureja, oralni (uzimanje preko usta) lekovi za dijabetes, jer mogu smanjiti koncentraciju šećera u krvi više nego uobičajeno u kombinaciji sa ifosfamidom;
• aprepitant (lekovi za sprečavanje mučnine i povraćanja);
• alopurinol (lek za lečenje gihta);
• flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, sorafenib;
• karbamazepin;
• kortikosteroidi;
• kantarion;
• fenobarbital;
• fenitoinom
• rifampicin;
• lekovi koji se koriste za lečenje raka (karboplatin, cisplatin), uključujući i leukemiju (busulfan);
• lekovi koji se koriste za lečenje multiple skleroze (natalizumab);
• lekovi za lečenje visokog krvnog pritiska (npr. ACE inhibitori ), aritmija (amjodaron);
• G-CSF, GM-CSF hormoni (koriste se za povećanje broja belih krvnih ćelija nakon hemioterapije)
• aciklovir (lek protiv virusa);
• aminoglikozidi (antibiotik koji se koristi kod bakterijskih infekcija);
• amfotericin B (lek za lečenje gljivičnih infekcija);
• antihistaminici (lekovi za lečenje alergija);
• lekovi za lečenje depresije i ostalih psihijatrijskih oboljenja;
• lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi poput varfarina. Rizik od krvarenja se povećava kada se kombinuje sa ifosfamidom;
• antiestrogeni lekovi (tamoksifen);
• docetaksel (lek za lečenje raka);
• antraciklini;
• terapija zračenjem mokraćne bešike ili srčane regije;
• ifosfamid može da pojača kožne reakcije na radioterapiju.

Prethodna ili istovremena primena nefrotoksičnih agenasa kao što su cisplatin, aminoglikozidi, aciklovir ili amfotericin B mogu pojačati nefrotoksično dejstvo ifosfamida i sledstveno tome i hematotoksična i neurotoksična dejstva (CNS).

Zbog imunosupresivnog delovanja ifosfamida, smanjen je odgovor na neke vakcine. Vakcinacija živim virusnim vakcinama može dovesti do postvakcinalnih komplikacija.

Lekovi koji deluju na centralni nervni sistem (kao što su lekovi protiv povraćanja, lekovi za smirenje, narkotici ili antihistaminici) treba da se koriste sa posebnom pažnjom ili da se prekine primena ako se posumnja na encefalopatiju (neupalna bolest mozga) uzrokovanu ifosfamidom.

Dodatno, moguće su sledeće interakcije:

• istovremena primena sa alopurinolom (lek koji se koristi u terapiji gihta) ili hidrohlorotiazidom (diuretik) može pojačati mijelosupresivno dejstvo;
• istovremenom primenom hlorpromazina, trijodotironina ili inhibitora aldehidne dehidrogenaze kao što je disulfiram, dejstvo i toksičnost mogu biti pojačani;
• prethodno ili istovremeno lečenje fenobarbitalom, fenitoinom ili hloralhidratom može dovesti do indukcije mikrozomalnih enzima jetre;
• istovremenom primenom može se pojačati miorelaksantno dejstvo suksametonijuma.

Primena leka Holoxan sa hranom, pićima i alkoholom

Nemojte konzumirati alkoholna pića tokom lečenja ifosfamidom.

Grejpfrut ili sok od grejpfruta ne treba koristiti zbog mogućnosti smanjene aktivacije i time smanjene efikasnosti ifosfamida supstancom koja se nalazi u sastavu grejpfruta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Aktivna supstanca ifosfamid koju sadrži lek Holoxan može biti mutagena i uticati na razvoj nerođenog deteta. Ne treba koristiti lek Holoxan tokom trudnoće. Ako lekar smatra da je neophodna primena tokom trudnoće, treba da tražite medicinsko mišljenje o riziku ispoljavanja neželjenih dejstava na dete tokom terapije.

Ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom Holoxan, odmah obavestite lekara i zatražite mogućnost genetskog savetovanja.

Dojenje

Ne smete da koristite lek Holoxan ako dojite. Ako lekar smatra da je primena neophodna, dojenje treba prekinuti.

Plodnost

Tokom primene leka Holoxan trebate koristiti kontraceptivne mere.

Aktivna supstanca ifosfamid koju sadrži lek Holoxan može da ošteti Vaš genetski materijal i/ili da dovede do neplodnosti. Muškarci na terapiji ovim lekom se savetuju da ne ostvaruju potomstvo tokom, i do 6 meseci nakon prestanka terapije. Žene treba da koriste efektivnu kontracepciju dodatnih 12 meseci nakon prestanka terapije. Žene ne treba da zatrudne tokom terapije. Muškarcima se savetuje da potraže savet o zamrzavanju sperme pre započinjanja terapije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Holoxan može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ovo se može desiti ili kao neposredna posledica encefalopatije - naročito ako se istovremeno uzimaju lekovi koji deluju na CNS ili alkohol, ili posredno, kao posledica mučnine i povraćanja.

Ovaj lek se primenjuje intravenski.

S obzirom na to da se lek Holoxan primenjuje u zdravstvenoj ustanovi, lek će Vam dati lekar ili medicinska sestra.

• Uobičajeno se lek dodaje u veliku kesu rastvora i sporo ubrizgava u venu (putem infuzije). Za ovo se koristi vena u ruci, na nadlanici ili velika vena ispod vaše ključne kosti. U zavisnosti od doze, primena leka obično traje nekoliko sati, ali se može produžiti i na nekoliko dana.
• Lek Holoxan se često primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima protiv raka ili sa terapijom zračenjem (radioterapija).

Doziranje

• Vaš lekar odlučuje koja doza leka Vam je potrebna i kada treba da je primite.
• Vaša doza zavisi od različitih faktora:
• od vrste Vaše bolesti;
• od uzrasta i telesne mase;
• od opšeg stanja;
• od toga da li istovremeno primate druge lekove za lečenje raka ili radioterapiju.

Lek Holoxan se uobičajeno primenjuje u više terapijskih ciklusa. Nakon svakog ciklusa sledi pauza u terapiji (tokom koje ne primate lek Holoxan), pre nego nastavite sa narednim terapijskim ciklusom.

Nakon aktivacije u jetri, ifosfamid je mutagena (prouzrokuje nasledne promene) i takođe potencijalno kancerogena supstanca (uzrokuje pojavu raka). Stoga treba izbegavati direktan kontakt sa kožom i sluzokožom.

Ako ste primili više leka Holoxan nego što treba

Malo je verovatno da ćete primiti više ifosfamida nego što je trebalo, jer Vam lek daju iskusni i kvalifikovani medicinski stručnjaci, koji će odmah obustaviti primenu leka, ukoliko ste previše primili.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih

pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Lek Holoxan je lek koji ubija ćelije raka, ali takođe napada i zdrave ćelije. Zbog toga se može ispoljiti veliki broj neželjenih reakcija. Vaš lekar će Vam propisati lek Holoxan samo onda kada je uveren da Vaša bolest predstavlja veći rizik od pojave mogućih neželjenih reakcija. Lekar će vršiti redovne preglede, kako bi tretirao moguće neželjene reakcije, koliko je god to moguće.

Odmah se obratite Vašem lekaru, ako se kod Vas pojavi neka od sledećih ozbiljnih neželjenih reakcija:

• Pojava modrica bez prethodnog udarca, usporeno zgrušavanje krvi, krvarenje iz nosa ili desni. To bi moglo ukazivati na suviše nizak broj krvnih zrnaca.
• Niža vrednost belih krvnih zrnaca - Vaš lekar će ovo redovno proveravati tokom tretmana. U ovom slučaju ne mora doći do ispoljavanja simptoma, ali ste podložniji infekcijama. Ako mislite da imate infekciju (povišena telesna temperatura, osećaj hladnoće i drhtavica ili osećaj vreline i znojenje, ili znaci infekcije poput kašljanja ili osećaja pečenja tokom mokrenja), možda će trebati da se leči antibioticima, jer je broj vaših belih krvnih zrnaca manji od normalnog.
• Izrazito bledilo, letargija i umor. To može ukazivati na smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija). U ovom slučaju se normalno ne zahteva intervenisanje, jer će Vaše telo opet kasnije zameniti crvena krvna zrnca. Ako pak imate tešku anemiju, možda će Vam trebati transfuzija krvi.
• Krv u urinu, bolovi ili smanjeno mokrenje.
• Promene psihičkog stanja: kod nekih ljudi ifosfamid može narušiti funkciju mozga. Nekada pacijenti na ifosfamidu ne primećuju da terapija na njih utiče na ovaj način, dok prijatelji i porodica mogu primetiti ovu promenu. Ukoliko se jedna od narednih neželjenih reakcija desi, lekar će Vam obustaviti terapiju ifosfamidom:
• zbunjenost;
• pospanost;
• dezorijentacija;
• nemir;
• depresija;
• halucinacije;
• mišićni spazam u rukama ili nogama;
• ubrzan govor;
• ponavljanje reči;
• izražena nelagodnost;
• fiksiranje neke aktivnosti;
• agresija;
• napadi (konvulzije);
• nesvestica.

Ova neželjena dejstva mogu biti udružena sa groznicom ili povišenim pulsom.

Ostale moguće neželjene reakcije su u nastavku navedene.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukopenija1);
• smanjenje broja krvnih pločica (trombocitopenija2);
• malokrvnost (anemija3);
• privremeno ili trajno oštećenje koštane srži, što dovodi do smanjenog stvaranja krvnih ćelija (mijelosupresija****);
• neutropenija;
• CNS toksičnost;
• pospanost;
• neinflamatorne bolesti mozga (encefalopatija);
• mučnina i povraćanje;
• gubitak kose (alopecija);
• zapaljenje mokraćne bešike sa krvarenjem (hemoragijski cistitis, u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom);
• krv u mokraći (hematurija);
• makrohematurija (vidljivi znakovi prisustva krvi u mokraći);
• mikrohematurija (bez vidljivih znakova prisustva krvi u mokraći);
• poremećaj rada bubrega10;
• strukturno oštećenje bubrega;
• groznica.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije*;
• anoreksija;
• metabolička acidoza (povećana kiselost krvi);
• nefropatija (oboljenje bubrega);
• tubularna bubrežna disfunkcija;
• poremećaj spermatogeneze;
• neutropenijska groznica12;
• slabost.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pluća (pneumonija);
• sekundarni tumori
• rak urinarnog trakta;
• oboljenja koštane srži, udružena sa poremećajem stvaranja krvi (mijelodisplastični sindrom);
• akutna leukemija***;
• akutna limfocitna leukemija**;
• halucinacije;
• psihotična depresija;
• dezorijentisanost;
• uznemirenost;
• konfuzija;
• somnolencija;
• zaboravnost;
• ošamućenost;
• oboljenja perifernih živaca (periferna neuropatija);
• kardiotoksičnost6;
• poremećaji srčanog ritma (ventrikularna aritmija; ventrikularne ekstrasistole; supraventrikularne aritmije; supraventrikularne ekstrasistole)
• srčana slabost (insuficijencija)**;
• nizak krvni pritisak (hipotenzija7);
• rizik od krvarenja;
• proliv (dijareja);
• upala sluzokože usta (stomatitis);
• otežano pražnjenje creva;
• hepatotoksičnost8;
• poremećaji rada jetre;
• urinarna inkontinencija (nemogućnost kontrolisanja mokrenja);
• gubitak funkcije jajnika (insuficijencija jajnika);
• amenoreja (izostanak menstruacije);
• snižena vrednost estrogena u krvi;
• zamor.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• reakcije preosetljivosti;
• sindrom neadekvatne sekrecije ADH;
• snižena koncentracija natrijuma u krvi (hiponatremija);
• retencija tečnosti;
• cerebelarni simptomi;
• epileptični napadi**;
• vizuelni poremećaji;
• zapaljenske reakcije na koži (dermatitis);
• papularni osip;
• glomerularna disfunkcija;
• tubularna acidoza;
• proteinurija (prisustvo proteina u mokraći);
• odsustvo spermatozoida u semenoj tečnosti (azospermija);
• smanjeni broj spermatozoida (oligospermija);
• hiperaminoacidurija (povećana kiselost urina usled prisustva aminokiselina).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• šok;
• hipokalemija (smanjena koncentracija kalijuma u krvi);
• koma;
• sistemsko oštećenje perifernih nerava (polineuropatija);
• upala vena (flebitis11);
• hronično oboljenje pluća (hronična intersticijalna pulmonalna fibroza**);
• intersticijalna upala pluća (intersticijalni pneumonitis);
• nakupljanje tečnosti u plućima (plućni edem**);
• upala gušterače (pankreatitis);
• poremećaj metaboliza kostiju (osteomalacija);
• poremećaj metabolizma kostiju usled nedostatka vitamina D (rahitis);
• Fankoni sindrom (poremećaj na nivou bubrega);
• pojačana reakcija na radijaciju.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

• sepsa (septični šok**);
• limfom (non-Hodgkin limfom):
• rak vezivnog tkiva (sarkom**);
• rak bubrežnih ćelija;
• rak štitaste žlezde;
• progresija osnovnih malignih bolesti*;
• hematotoksičnost**;
• smanjenje ili nedostatak određenih belih krvnih zrnaca (agranulocitoza);
• smanjen broj određenih belih krvnih zrnaca (febrilna neutropenija);
• stečena koagulopatija (diseminovana intravaskularna koagulacija);
• hemolitičko-uremijski sindrom (karakteriše ga povećana razgradnja crvenih krvnih zrnaca i oštećenje funkcije bubrega);
• određena vrsta malokrvnosti (hemolitička anemija);
• malokrvnost kod novorođenčadi (neonatalna anemija);
• povišen sadržaj hemoglobina u krvi (methemoglobinemija);
• angioedem** (otok lica, usana, jezika i grla što može uzrokovati otežano disanje i gutanje);
• anafilaktička reakcija;
• imunosupresija (oslabljen imunski sistem);
• koprivnjača;
• sindrom lize tumora (nastaje usled raspadanja malignih ćelija);
• smanjena koncentracija kalcijuma u krvi (hipokalcemija);
• smanjena koncentracija fosfata u krvi (hipofosfatemija);
• povišena koncentracija šećera u krvi (hiperglikemija);
• prekomeran osećaj žeđi (polidipsija);
• napad panike;
• katatonija (psihijatrijsko oboljenje praćeno povremenom melanholijom, potpunom nepokretljivošću,

grčevima, raznim halucinacijama, sumanutim idejama);

• manija;
• paranoja;
• delirijum;
• usporenje psihičkih funkcija (bradifrenija);
• psihološki uslovljeno ćutanje (mutizam);
• promene mentalnog stanja;
• automatsko, kompulzivno imitiranje i ponavljanje slušanog (eholalija);
• prekomerna potreba za pričanjem - govorljivost (logoreja);
• perseveracija (nevoljno ponavljanje reči ili rečenica);
• amnezija;
• oštećenje nervnog tkiva - neurotoksičnost4,5 (dizartrija; status epileptikus; sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije; leukoencefalopatija; ektrapiramidalni poremećaji; asteriksis - grubi, lepršavi tremor; poremećaj pokreta (apraksija); poremećaji čula dodira - dizestezija (žarenje, mravinjanje); hipoestezija (smanjena osetljivost); parestezija (peckanje); bolovi u nervima (neuralgija); poremećaji kretanja; fekalna inkontinencija).
• zamućen vid;
• konjunktivitis;
• iritacija oka;
• gluvoća;
• oslabljen sluh (hipoakuzija);
• osećaj da se sve vrti oko Vas (vertigo);
• zujanje u ušima (tinitus);
• poremećaj rada srca – aritmija (fibrilacija komora**; tahikardija komora **; fibrilacija pretkomora; flater pretkomora; prerane atrijalne kontrakcije)
• usporavanje frekvencije rada srca (bradikardija);
• srčani zastoj**;
• infarkt miokarda;
• kardiogeni šok**;
• blok leve srčane grane;
• blok desne srčane grane;
• nakupljanje tečnosti u srčanoj ovojnici (perikardijalni izliv/srčana tamponada);
• miokardijalno krvarenje;
• angina pektoris;
• insuficijencija levog srca;
• kardiomiopatija**;
• kongestivna kardiomiopatija;
• zapaljenje srčanog mičića (miokarditis**);
• zapaljenje srčane ovojnice (perikarditis);
• miokardijalna depresija;
• palpitacije (osećaj lupanja srca);
• smanjenje ejekcione frakcije **;
• promene u elektrokardiogramu (ST segment, T segment, QRS-kompleks);
• začepljenje plućne arterije (plućna embolija);
• začepljenje vene (venska tromboza);
• sindrom kapilarnog curenja (gubitka tečnosti u ekstravaskularni prostor);
• oboljenje krvnih sudova (vaskulitis);
• povišeni krvni pritisak (hipertenzija);
• sniženi krvni pritisak (hipotenzija);
• osećaj toplote;
• respiratorna insuficijencija**;
• akutni respiratorni sindrom**;
• povišeni krvni pritisak u plućnoj cirkulaciji (plućna hipertenzija**);
• alergijski alveolitis;
• pneumonitis**;
• pleuralna efuzija;
• suženje disajnih puteva (bronhospazam);
• otežano disanje (dispnea);
• nedostatak kiseonika (hipoksija);
• kašalj;
• zapaljenje slepog creva;
• zapaljenje debelog creva (kolitis);
• enterokolitis;
• prekid u pasaži creva (ileus);
• gastrointestinalna krvarenja;
• ulceracija sluzokože (pojava čireva na sluzokoži);
• bol u trbuhu;
• hipersekrecija pljuvačke;
• insuficijencija jetre**;
• teško zapaljanje jetre (fulminantni hepatitis**);
• veno-okluzivna bolest jetre;
• tromboza portalne vene;
• citolitički hepatitis;
• zastoj žuči u žučnim putevima (holestaza);
• toksična epidermalna nekroliza – teška alergijska reakcija na koži;
• Stivens-Johnson-ov sindrom;
• kožne reakcije na šakama i stopalima (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije);
• oštećenje kože na ozračenim delovima;
• nekroza kože;
• otok lica;
• promene na koži (petehije);
• osip (uključujući makularni osip);
• svrab (pruritus);
• crvenilo kože (eritem);
• pojačano prebojenje kože (hiperpigmentacija kože);
• pojačano znojenje (hiperhidroza);
• oboljenje noktiju;
• razgradnja mišića (rabdomioliza);
• zaostajanje u rastu;
• bolovi u mičićima (mijalgija);
• bolovi u zglobovima (artralgija);
• bolovi u udovima;
• mišićni grčevi;
• poremećaj bubrega (tubulointersticijalni nefritis);
• hormonski deficit koji se karakteriše ekstremno obimnim izlučivanjem mokraće (nefrogeni diabetes insipidus);
• fosfaturija (prisustvo fosfata u urinu);
• pojačano izlučivanje aminokiselina mokraćom (aminoacidurija);
• izlučivanje velike količine mokraće (poliurija);
• mokrenje u krvetu kod dece (enureza);
• osećaj nepotpunog pražnjenja mokraćne bešike (rezidualnog urina);
• akutna bubrežna insuficijencija**;
• poremećaj funkcije bubrega (hronična bubrežna insuficijencija**);
• neplodnost;
• prevremena menopauza;
• ovarijalni poremećaji;
• povećana koncentracija gonadotropina u krvi;
• usporavanje rasta fetusa;
• malaksalost;
• otkazivanje većeg broja organa**;
• pogoršanje opšteg fizičkog stanja;
• reakcije na mestu primene*****;
• bol u grudima;
• nakupljanje tečnosti (edem);
• zapaljenje sluzokože;
• bol;
• povišena telesna temperatura;
• jeza.

* uključujući reaktivaciju drugih latentnih infekcija, uključujući virusni hepatitis, Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju i druge virusne i gljivične infekcije.

** uključujući smrtni ishod

*** uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju i akutnu promijelocitnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju

**** mijelosupresija se manifestuje kao insuficijencija koštane srži

***** uključujući otok, zapaljenje, bol, eritem, osetljivost, svrab

1 Sledeće neželjene reakcije su prijavljene za leukopeniju: neutropenija, granulocitopenija, limfopenija i pancitopenija. Za neutropenijsku groznicu, videti dole.

2 Trombocitopenija može takođe biti komplikovana krvarenjem. Krvarenje sa smrtnim ishodom je prijavljeno.

3 Uključuje slučajeve prijavljene kao anemija i povećanje hemoglobina/hematokrita.

4 Prijavljena je encefalopatija sa komom i smrtnim ishodom.

5 CNS toksičnost je prijavljena da se manifestuje sledećim znakovima i simptomima: neuobičajenim ponašanjem, afektom, agresijom, uznemirenošću, anksioznošću, afazijom, astenijom, ataksijom, cerebelarnim sindromom, nedostatkom cerebralne funkcije, kognitivnim poremećajem, komom, konfuznim stanjem, epileptičnim napadima, disfunkcijom kranijalnih nerava, depresivnim stanjem svesti, depresijom, dezorijentacijom, vrtoglavicom, abnormalnim elektroencefalogramom, encefalopatijom, ravnodušnošću, halucinacijama, glavoboljom, ideacijom, letargijom, poremećaj pamćenja, promenom raspoloženja, disfunkcijom motorike, grčenjem mišića, mioklonusom, progresivnim gubitkom moždanog refleksa, psihotičnim reakcijama, nemirom, pospanošću, tremorom, urinarnom inkontinencijom.

6 Kardiotoksičnost je prijavljena kao kongestivna srčana insuficijencija, tahikardija, plućni edem. Prijavljen je smrtni ishod.

7 Hipotenzija koja vodi do šoka. Prijavljen je smrtni ishod.

8 Hepatoksičnost je prijavljena kao povećanje vrednosti enzima jetre, npr. serumske alanin-aminotransferaze, serumske aspartat-aminotransferaze, alkalne fosfataze, gama-glutamil-transferaze i laktat-dehidrogenaze, povećan bilirubin; žutica, hepatorenalni sindrom.

9 Učestalost hemoragijskog cistitisa se procenjuje na osnovu učestalosti hematurije. Prijavljeni simptomi hemoragijskog cistitisa uključuju disuriju i pollakiuria.

10 Renalna disfunkcija je prijavljena da se manifestuje kao: bubrežna insuficijencija (uključujući akutne bubrežne insuficijencije, irevirzibilnu bubrežnu insuficijenciju; prijavljeni su i smrtni ishodi), povećana koncentracija kreatinina u serumu, BUN povećanje, smanjenje klirensa kreatininna, metabolička acidoza, anurija, oligurija, glikozurija, hiponatremija, uremija, povećanje klirensa kreatinina. Strukturno oštećenje bubrega je prijavljeno da se manifestuje kao: akutna tubularna nekroza, oštećenje bubrežnog parenhima, enzimurija, cilindrurija, proteinurija.

11 Uključuje slučajeve prijavljene kao flebitis i iritaciju zidova vena.

12 Učestalost neutropenijske groznice: Uključeni su slučajevi prijavljeni kao granulocitopenijska groznica. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na

neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece. Čuvati u originalnom pakovanju.

Čuvati na temperaturi do 25C.

Ne smete koristiti lek Holoxan posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do: ”. Datum isteka se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Rok upotrebe nakon rekonstrukcije/razblaženja:

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon rekonstrukcije i razblaženja, a ne mikrobiološka. S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.

Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8C (u frižideru), osim ako se rastvaranje/ razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Kada se pripremaju rastvori leka Holoxan moraju se uvek poštovati pravila bezbednosti koja se odnose na rukovanje citotoksičnim lekovima.

Neupotrebljeni lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Holoxan

Aktivna supstanca: ifosfamid Jedna bočica sadrži 1g ifosfamida. Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Kako izgleda lek Holoxan i sadržaj pakovanja

Beo do skoro beo kristalni prašak.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I ili III sa zatvaračem od brombutil gume sive boje, sa aluminijumskom kapicom koja je sa spoljnje strane obložena plastičnom oblogom braon boje. Na kapici se nalazi zaštitni plastični poklopac tamnosmeđe boje (flip off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

DIACELL D.O.O. BEOGRAD,

Ilije Garašanina 23, Beograd

Proizvođač:

BAXTER ONCOLOGY GMBH,

Kantstrasse 2, Halle/Westfalen, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi

Broj i datum dozvole:

515-01-04634-21-001 od 24.10.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Tumori testisa

Za kombinovanu hemioterapiju pacijenata sa uznapredovalim tumorima u stadijumu II do IV prema TNM klasifikaciji (seminomi i ne-seminomi), koji nedovoljno ili uopšte ne reaguju, na inicijalnu hemioterapiju.

Karcinom cerviksa

Palijativna terapija cisplatin/ifosfamid kombinovana hemioterapija (bez dodatnih lekova u kombinovanoj hemioterapiji) FIGO stadijum IV B cervikalnog karcinoma (terapija kod inoperabilnih karcinoma ili u slučajevima gde zračenje nije moguće) - kao alternativna terapija palijativnoj radioterapiji.

Karcinom dojke

Za palijativno lečenje uznapredovalog refraktornog ili rekurentnog karcinoma dojke.

Ne - mikrocelularni karcinomi bronha

Za mono - ili kombinovanu hemioterapiju kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim tumorima.

Mikrocelularni karcinom bronha

Za kombinovanu hemioterapiju.

Sarkomi mekih tkiva (uključujući osteosarkom i rabdomiosarkom)

Za mono- ili kombinovanu hemioterapiju rabdomiosarkoma ili osteosarkoma posle neuspeha standardnih terapija. Za mono- ili kombinovanu hemioterapiju drugih sarkoma mekih tkiva posle neuspeha operacije i zračenja.

Ewing-ov sarkom

Za kombinovanu hemioterapiju posle neuspeha primene citostatske terapije.

Non-Hodgkin-ovi limfomi

Za kombinovanu hemioterapiju kod pacijenata sa podgrupom agresivnih non-Hodgkin limfoma koji nedovoljno ili koji uopšte ne reaguju na početno lečenje. Za kombinovanu terapiju pacijenata sa rekurentnim tumorima.

Hodgkin-ova bolest

Za kombinovanu terapiju pacijenata sa Hodgkin-ovom bolešću posle neuspeha primarnih citostatskih terapija ili radioterapije kod pacijenata sa progresivnim ili rano rekurentnim limfomima (kompletna remisija kraća od jedne godine) – primena kombinovane hemioterapije u okviru ustanovljenih protokola, npr. prema MINE protokolu.

Posebna napomena

Ako postoji cistitis sa mikrohematurijom ili makrohematurijom tokom terapije lekom Holoxan terapiju treba obustaviti do normalizacije stanja pacijenta.

Deca i adolescenti:

Pogledati u odeljku 5.1 „Pedijatrijska populacija“ u „Sažetku karakteristika leka“.

Doziranje i način primene

Ifosfamid treba da primenjuju isključivo lekari sa iskustvom u onkologiji.

Doziranje

Doziranje se mora individualno prilagođavati. Doze i trajanje terapije i/ili terapijski intervali zavise od terapijskih

indikacija, šeme kombinovane terapije, opšteg zdravstvenog stanja i funkcionalnosti organa pacijenta, kao i od laboratorijskih rezultata.

U kombinaciji sa ostalim lekovima slične toksičnosti, može se pokazati neophodnim smanjenje doze ili produžetak intervala bez terapije.

Gde je indikovano, može se razmotriti upotreba lekova za stimulaciju hematopoeze (faktori stimulacije kolonija

i stimulatori eritropoeze) da bi se smanjio rizik od mijelosupresivnih komplikacija i/ili pomoglo u pospešivanju

dostavljanja predviđene doze. Za informacije o potencijalnim interakcijama sa G-CSF i GM-CSF (faktor stimulacije kolonija granulocita, faktor stimulacije kolonija granulocita i makrofaga) videti odeljak 4.5 u

„Sažetku karakteristika leka“.

Tokom ili neposredno nakon primene leka, treba uneti adekvatne količine tečnosti peroralno ili infuzijom radi forsirane diureze u cilju smanjenja rizika od urotelijalne toksičnosti. Videti odeljak 4.4. u „Sažetku karakteristika leka“.

Za profilaksu hemoragijskog cistitisa, ifosfamid treba da se koristi u kombinaciji sa mesnom.

U monoterapiji odraslih, najčešće se lečenje sprovodi u podeljenim dozama:

Najčešće se Holoxan daje intravenski u podeljenim dozama od 1,2-2,4 g ifosfamida/m2 telesne površine (BSA; do 60 mg/kg telesne mase) dnevno tokom 5 uzastopnih dana (trajanje ovih infuzija je između 30 i 120 minuta, zavisno od volumena).

Lek Holoxan se može takođe dati u vidu jedne visoke doze, obično kao kontinuirana 24-časovna infuzija. Doziranje je obično 5 g/m2 telesne površine (125 mg/kg telesne mase) i ne treba da pređe 8 mg/m2 telesne površine (200 mg/kg telesne mase) po ciklusu. Primena pojedinačne visoke doze može izazvati teže oblike hematološke, urološke, nefrološke ili CNS toksičnosti.

Treba voditi računa da koncentracija ifosfamida u rastvoru za infuziju ne bude veća od 4%.

Pre primene ifosfamida, kao i svih drugih citostatika, praćenje krvne slike je obavezno pre početka kao i u periodu

između ciklusa. Doziranje se uvek mora prilagoditi u zavisnosti od rezultata krvne slike.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem, smanjena renalna ekskrecija može dovesti do povećanja koncentracije ifosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može imati za posledicu povećanu toksičnost (npr. neurotoksičnost, hemotoksičnost i nefrotoksičnost) i treba da se razmotri kada se određuje doziranje kod ovih pacijenata.

Ifosfamid i njegovi metaboliti se mogu dijalizirati. Kod pacijenata koji zahtevaju dijalizu, treba razmotriti primenu ifosfamida tako da intervali između primene ifosfamida i dijalize budu jednaki.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, posebno kod pacijenata sa teškim oblikom oštećenja, može doći do smanjene aktivacije ifosfamida. Ovo može izmeniti efektivnost terapije ifosfamidom. Niske koncentracije albumina u serumu ili oštećenje funkcije jetre se ubrajaju u faktore rizika CNS toksičnosti.

Oštećenje funkcije jetre može da poveća akumulaciju metabolita za koje se pretpostavlja da uzrokuju CNS toksičnost. Ovo treba da se razmotri kada se bira doza i procenjuje odgovor prema odabranoj dozi.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata uobičajeno se može dogoditi da je oštećena funkcija jetre, bubrega, srca ili drugih organa, da postoji istovremena bolest ili da je potrebna druga terapija istovremeno. Stoga ifosfamid treba sa posebnim oprezom primenjivati kod ovih pacijenata. Pojačano praćenje na toksičnost je neophodno, a takođe

treba razmotriti i mogućnost prilagođavanja doze.

Preporuke za podešavanje doza kod pacijenata sa mijelosupresijom

Ako se primenjuje zajedno sa ostalim citostatskim lekovima doziranje treba prilagoditi terapijskom režimu. Ako se

koristi kombinacija sa mijelotoksičnim lekovima doziranje treba prilagoditi.

Napomene:

Zbog urotoksičnosti, ifosfamid uvek treba primenjivati u kombinaciji sa mesnom. Mesna neće uticati na druga toksična i terapijska dejstva ifosfamida. Ako se tokom lečenja ifosfamidom pojavi cistitis sa mikro ili makrohematurijom, lečenje treba prekinuti sve dok se pacijent ne oporavi.

Način primene i trajanje lečenja

Za uputstva za pripremu i rukovanje, pogledati odeljak 6.6.

Terapijski ciklusi se mogu ponavljati svake 3-4 nedelje. Intervali zavise od krvne slike i oporavka od bilo kog od

neželjenih dejstava ili pratećih simptoma.

Napomena:

Neophodna je redovna kontrola krvne slike, redovna provera bubrežne funkcije i redovna analiza urina uključujući i urinarni sediment. Indikovana je blagovremena primena antiemetika, i treba uzeti u obzir dodatna neželjena dejstva na CNS u kombinaciji sa ifosfamidom.

U slučaju pojave groznice i/ili teške leukopenije zahteva se profilaktička primena antibiotika i/ili antimikotika. Potrebno je voditi računa da diureza bude adekvatna. Treba voditi računa o striktnoj higijeni usta.

Naročito u slučaju dugotrajnog lečenja ifosfamidom, potrebno je obezbediti adekvatnu diurezu i redovnu kontrolu

funkcije bubrega. Ovo se posebno odnosi na decu. U slučaju da se pojavi nefropatija, ako se lečenje ifosfamidom

nastavi, mora se očekivati ireverzibilno oštećenje bubrega. Treba pažljivo proceniti odnos rizika i koristi. Oprez je neophodan kod pacijenata sa unilateralnom nefrektomijom, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i kod pacijenata koji su prethodno lečeni nefrotoksičnim lekovima (kao što je cisplatin). Kod ovih pacijenata je povećana učestalost i jačina mijelotoksičnosti, nefrotoksičnosti i cerebralne toksičnosti.

Posebna napomena:

Zbog alkilirajućeg dejstva, ifosfamid deluje mutageno, a takođe spada u kancerogene supstance. Stoga, treba izbegavati kontakt sa kožom i sluzokožama.

Lista pomoćnih supstanci

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Inkompatibilnost

Inkopatibilnosti do sada nisu poznate. Rastvori koji sadrže benzil-alkohol mogu da smanje stabilnost ifosfamida.

Rok upotrebe

5 godina.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja:

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon rekonstitucije i razblaživanja, a ne mikrobiološka. S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.

Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži

od 24 sata na temperaturi od 2 - 8oC (u frižideru), osim ako se rastvaranje/razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u originalnom pakovanju. Čuvati na temperaturi do 25oC.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja, videti odeljak „Rok upotrebe“.

Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka

Unutrašnje pakovanje je bočica je od bezbojnog stakla tip I ili III sa zatvaračem od brombutil gume sive boje, sa aluminijumskom kapicom koja je sa spoljnje strane obložena plastičnom oblogom braon boje. Na kapici se nalazi zaštitni plastični poklopac tamnosmeđe boje (flip off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Prilikom rukovanja lekom Holoxan moraju se poštovati smernice za bezbednu upotrebu i rukovanje citostatskim lekovima.

Mogu se pojaviti kožne reakcije povezane sa slučajnim izlaganjem ifosfamidu. Da bi se smanjio rizik od izlaganja kože, uvek treba nositi nepropustljive rukavice kada se rukuje bočicama i rastvorima koji sadrže ifosfamid. Ukoliko rastvor ifosfamida dođe u kontakt sa kožom ili sluznicom treba odmah temeljno oprati kožu sapunom i vodom ili isprati sluznicu velikim količinama vode.

Za pripremu 4% izotoničnog rastvora za infuziju, sledeću količinu vode za injekcije treba dodati suvoj supstanci:

Supstanca se brzo rastvara ako se bočica snažno protrese tokom 0,5 do 1 min posle dodavanja vode za injekcije.

Ako se supstanca ne rastvori odmah i potpuno, rastvor treba ostaviti da stoji nekoliko minuta. Pre primene, treba vizuelno proveriti da li su prisutne čestice ili promena boje u rastvoru.

Pre parenteralne primene, supstanca mora biti potpuno rastvorena.

Za intravensku infuziju (približno 30- 60 min) pripremljeni rastvor se razblažuje sa 250 mL Ringerovog rastvora ili 5% rastvora glukoze ili 0,9% fiziološkog rastvora.

Za produženu primenu od jednog do dva sata, preporučuje se razblaživanje sa 500 mL Ringerovog rastvora ili 5%

rastvora glukoze ili 0,9% fiziološkog rastvora.

Za kontinuiranu 24-časovnu infuziju velike doze ifosfamida, npr. 5 g/m2, pripremljeni rastvor treba razblažiti u 3 litra 5% rastvora glukoze i/ili 0,9% fiziološkog rastvora.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.