Hypolip 20mg film tableta

Hiperholesterolemija

Lek Hypolip je indikovan kao dodatak dijeti za smanjenje povećanog nivoa ukupnog holesterola, LDL- holesterola, apolipoproteina B i triglicerida kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 10 godina ili starije, sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući familijarnu hiperholesterolemiju (heterozigotni oblik) ili kombinovanu (mešovitu) hiperlipidemiju (odgovara tipovima IIa i IIb prema Fredrickson-ovoj klasifikaciji), kada ne reaguju adekvatno na dijetu i druge nefarmakološke mere.

Lek Hypolip je takođe indikovan za smanjenje nivoa ukupnog holesterola i LDL-holesterola kod odraslih pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom kao dodatna terapija drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili u situacijama kada te terapije nisu dostupne.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata sa velikim rizikom od pojave prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatna terapija uz korekciju drugih faktora rizika.

Doziranje

Pre uvođenja terapije lekom Hypolip pacijent treba da započne standardnu dijetu za smanjenje nivoa holesterola. Pacijent treba da ostane na dijeti za smanjenje nivoa holesterola tokom terapije lekom Hypolip.

Dozu treba individualno prilagoditi prema početnim nivoima LDL-holesterola, ciljevima terapije i odgovoru pacijenta na terapiju.

Uobičajena početna doza je 10 mg atorvastatina jednom dnevno. Prilagođavanje doze treba vršiti u intervalima od 4 nedelje ili dužim. Maksimalna doza je 80 mg atorvastatina jednom dnevno.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mešovita) hiperlipidemija

Za većinu pacijenata je dovoljna doza od 10 mg leka Hypolip jednom dnevno. Terapijski odgovor se vidi u toku 2 nedelje, a maksimalni terapijski odgovor se obično postiže u toku 4 nedelje. Postignuti terapijski odgovor se održava tokom hronične terapije.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija

Preporučena početna doza leka Hypolip je 10 mg dnevno. Doze treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno i prilagođavati svake 4 nedelje do doze od 40 mg atorvastatina dnevno. Nakon toga, doza se može povećavati do maksimalne doze od 80 mg atorvastatina dnevno ili se atorvastatin, u dozi od 40 mg dnevno, može primeniti u kombinaciji sa sekvestrantima žučnih kiselina.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Dostupni su ograničeni podaci (videti odeljak 5.1).

Doze atorvastatina koje se primenjuju kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom su od 10 mg do 80 mg dnevno (videti odeljak 5.1). Atorvastatin treba primenjivati kao dodatak drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili u situacijama kada ove terapije nisu dostupne.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

U kliničkim ispitivanjima primarne prevencije primenjena je doza od 10 mg atorvastatina dnevno. Mogu biti potrebne veće doze kako bi se postigli nivoi LDL-holesterola prema važećim smernicama.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Hypolip treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Lek Hypolip je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena sa drugim lekovima

Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju atorvastatin i antivirusne lekove elbasvir/grazoprevir koji se koriste za lečenje hepatitisa C ili letermovir koji se koristi za profilaksu infekcije izazvane citomegalovirusom, atorvastatin ne bi trebalo davati u dozi većoj od 20 mg/dan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Primena atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju letermovir istovremeno sa ciklosporinom (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Efikasnost i bezbednost primene preporučenih doza atorvastatina kod pacijenata starijih od 70 godina slične su onima koje se zapažaju u opštoj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Hiperholesterolemija

Primenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo lekari sa iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem procene uspešnosti terapije.

Preporučena početna doza atorvastatina za pacijente uzrasta 10 godina i starije sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom iznosi 10 mg dnevno (videti odeljak 5.1). Doza može biti titrirana do 80 mg dnevno. Titraciju treba izvršiti prema individualnom terapijskom odgovoru pacijenta i podnošljivosti leka. Doze treba individualno prilagoditi prema preporučenim ciljevima terapije. Prilagođavanje doze treba vršiti u intervalima od 4 nedelje ili dužim. Podaci iz kliničkih studija kod odraslih osoba i ograničeni podaci iz kliničkih studija kod dece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom govore u prilog titraciji doze do 80 mg dnevno (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Dostupni su ograničeni podaci iz otvorenih studija o bezbednosti i efikasnosti kod dece uzrasta od 6 do 10 godina sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom. Atorvastatin nije indikovan za lečenje pacijenata mlađih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se preporuke za doziranje ne mogu dati.

Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu biti prikladniji za primenu u ovoj populaciji. Način primene

Lek Hypolip je namenjen za oralnu primenu. Propisanu dnevnu dozu treba uzeti odjednom, u bilo koje vreme u toku dana, nezavisno od hrane.

Lek Hypolip je kontraindikovan kod:

• pacijenata sa preosetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• pacijenata sa aktivnom bolešću jetre ili nerazjašnjenim perzistentnim povećanim vrednostima transaminaza u serumu, trostruko većim od gornje granice referentnih vrednosti;
• trudnica i dojilja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, koje ne koriste adekvatne mere kontracepcije (videti odeljak 4.6);
• pacijenata koji su na terapiji kombinacijom antivirusnih lekova glecaprevirom/pibrentasvirom, koji se koriste u terapiji hepatitisa C.

Oštećenje funkcije jetre

Laboratorijske analize za praćenje funkcije jetre treba uraditi pre početka terapije i periodično u toku terapije. Kod pacijenata kod kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi koji ukazuju na oštećenje funkcije jetre, treba uraditi laboratorijske analize za praćenje funkcije jetre. Pacijente sa povećanim vrednostima transaminaza treba pratiti sve dok se vrednosti ne normalizuju. Ukoliko je povećanje vrednosti transaminaza perzistentno i trostruko veće od gornje granice referentnih vrednosti, preporučuje se smanjenje doze ili prekid terapije lekom Hypolip (videti odeljak 4.8).

Lek Hypolip treba propisivati uz oprez kod pacijenata koji konzumiraju veće količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Prevencija moždanog udara primenom agresivne terapije smanjenja nivoa holesterola (SPARCL studija) Post-hoc analiza podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarne bolesti srca koji su u nedavno imali moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) pokazala je veću incidencu hemoragijskog moždanog udara u grupi pacijenata koji su uzimali atorvastatin u dozi od 80 mg, u poređenju sa placebo grupom. Povećan rizik je posebno primećen kod pacijenata uključenih u studiju koji su prethodno imali

hemoragijski moždani udar ili lakunarni infarkt. Odnos koristi i rizika od terapije atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom nije sa sigurnošću utvrđen. Zbog toga treba pažljivo proceniti potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara pre početka terapije atorvastatinom (videti odeljak 5.1).

Uticaj na skeletne mišiće

Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin može, u retkim slučajevima, imati uticaja na skeletne mišiće i izazvati mijalgiju, miozitis i miopatiju, koji mogu dalje da progrediraju do rabdomiolize, potencijalno po život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim povećanjem vrednosti kreatin kinaze (CK) (> 10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom, koja može dovesti do renalne insuficijencije.

Veoma retko su u toku ili nakon terapije pojedinim statinima prijavljeni slučajevi imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). Ovo stanje se karakteriše perzistentnom proksimalnom mišićom slabošću i povećanom vrednošću kreatin kinaze u serumu, koja perzistira uprkos prekidu terapije statinima, prisustvom anti-HMG-CoA reduktaza antitela i poboljšava se primenom imunosupresivne terapije.

Pre početka terapije

Atorvastatin treba propisivati sa oprezom kod pacijenata sa faktorima rizika za rabdomiolizu. Pre početka terapije statinima treba odrediti vrednosti kreatinin kinaze (CK) u sledećim slučajevima:

• oštećenje funkcije bubrega;
• hipotireoidizam;
• nasledni poremećaj mišića u ličnoj ili porodičnoj anamnezi;
• miotoksično delovanje statina ili fibrata u anamnezi;
• oboljenje jetre u anamnezi i/ili konzumiranje veće količine alkohola;
• kod starijih pacijenata (uzrasta > 70 godina) neophodno je razmotriti potrebu za određivanjem vrednosti CK, s obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize;
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije sa lekovima (videti odeljak 4.5) i primena kod posebnih populacija uključujući genetske subpopulacije (videti odeljak 5.2).

U ovim situacijama je neophodno pažljivo kliničko praćenje pacijenata uz procenu odnosa koristi i rizika od terapije atorvastatinom.

Ukoliko su vrednosti CK značajno povećane (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti), ne treba započinjati terapiju atorvastatinom.

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Vrednosti kreatin kinaze (CK) ne treba određivati nakon intenzivnog fizičkog napora ili u prisustvu drugih faktora koji dovode do povećanja vrednosti CK, jer to može da oteža interpretaciju rezultata. Ukoliko su vrednosti CK značajno povećane (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti) pre početka terapije, ponovno merenje treba izvršiti nakon 5 do 7 dana da bi se potvrdili rezultati.

Za vreme terapije

• Pacijente treba savetovati da odmah prijave bilo koji bol u mišićima, grčeve ili slabost mišića, posebno ukoliko su praćeni malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom.
• Ukoliko se ovi simptomi jave dok je pacijent na terapiji atorvastatinom, treba odrediti vrednosti CK. Ukoliko su ove vrednosti značajno povećane (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti), terapiju treba prekinuti.
• Ukoliko su simptomi u mišićima ozbiljni i prouzrokuju svakodnevne tegobe, čak i ako su vrednosti CK ≤ 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti, treba razmotriti prekid terapije.
• Ukoliko se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, treba razmotriti ponovno uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog statina, u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje.
• Primena atorvastatina se mora prekinuti ukoliko dođe do klinički značajnog povećanja vrednosti CK (>10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti) ili ukoliko se ustanovi rabdomioliza ili se na nju sumnja.

Istovremena primena drugih lekova

Rizik od rabdomiolize se povećava kada se atorvastatin primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi, kao što su snažni inhibitori CYP3A4 ili transportni proteini (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV-proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir i drugi). Osim toga, rizik od miopatije se takođe može povećati kod istovremene primene sa gemfibrozilom i drugim derivatima fibrinske kiseline, antivirusnim lekovima za terapiju hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevirom, telaprevirom, elbasvirom/grazoprevirom, ledipasvirom/sofosbuvirom), eritromicinom, niacinom ili ezetimibom. Ukoliko je moguće, umesto ovih lekova treba razmotriti primenu alternativne terapije, koja ne ulazi u interakciju sa atorvastatinom.

Ukoliko je neophodna istovremena primena navedenih lekova sa atorvastatinom, treba pažljivo proceniti odnos potencijalne koristi i rizika od istovremene terapije. Kada pacijenti primaju lekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se primena manje maksimalne doze atorvastatina. U slučaju istovremene primene sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba razmotriti primenu manje početne doze atorvastatina uz kliničko praćenje pacijenta (videti odeljak 4.5).

Atorvastatin ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline, kao ni tokom 7 dana po prestanku terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se sistemska primena fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapiju statinima treba prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i one sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su istovremeno primali fusidinsku kiselinu i statine (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć ukoliko primete bilo koji simptom mišićne slabosti, bol u mišićima ili pojačanu osetljivost mišića.

Terapija statinima se može nastaviti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr. u terapiji teških infekcija, može se razmotriti istovremena primena leka Hypolip i fusidinske kiseline i to zavisno od slučaja i pod strogim medicinskim nadzorom.

Pedijatrijska populacija

U trogodišnjoj studiji, na osnovu procene ukupnog sazrevanja i razvoja, Tanner-ovih stadijuma, merenja telesne visine i telesne mase, nije uočen klinički značajan efekat na rast i seksualno sazrevanje (videti odeljak 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod primene nekih statina, naročito tokom dugotrajne primene (videti odeljak 4.8). Simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak telesne mase i povišenu telesnu temperaturu). Ukoliko se kod pacijenta posumnja na razvoj intersticijalne bolesti pluća, terapiju statinima treba odmah prekinuti.

Diabetes mellitus

Neki podaci sugerišu da statini kao grupa lekova podižu nivo šećera u krvi kod nekih pacijenata, a kod pacijenata sa povišenim rizikom od pojave dijabetesa, mogu dovesti do hiperglikemije i u tim slučajevima je potrebna adekvatna antidijabetska terapija. Ovaj rizik je, međutim, nadmašen smanjenjem vaskularnog rizika sa statinima i stoga, ne bi trebalo da bude razlog za prekid terapije statinima. Kod pacijenata sa povišenim rizikom (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija) treba nadzirati i klinički status i biohemijske parametre, u skladu sa nacionalnim vodičima.

Lek Hypolip sadrži laktozu

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Dejstvo drugih lekova na atorvastatin pri istovremenoj primeni

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je transportnih proteina jetre, transportnog polipeptida organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (AOTP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i klirens atorvastatina iz žuči (videti odeljak 5.2). Istovremena primena inhibitora CYP3A4 ili inhibitora transportnih proteina može da poveća koncentraciju atorvastatina u plazmi i dovede do posledičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može da bude veći i kod istovremene primene sa drugim lekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 značajno povećavaju koncentraciju atorvastatina (videti Tabelu 1 i tekst u nastavku). Ukoliko je moguće, treba izbegavati istovremenu primenu atorvastatina i snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neke antivirusne lekove koji se koriste u terapiji HCV (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitore HIV proteaza, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.). U slučajevima kada istovremena primena ne može da se izbegne, treba razmotriti smanjenje početne i maksimalne doze atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (videti Tabelu 1).

Umereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi (videti Tabelu 1). Primećen je veći rizik od miopatije kod primene eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu sprovedena ispitivanja interakcija amjodarona i verapamila sa atorvastatinom. Poznato je da i amjodaron i verapamil inhibišu CYP3A4, te kod istovremene primene sa atorvastatinom može doći do povećane izloženosti atorvastatinu. Kod istovremene primene sa umerenim inhibitorima CYP3A4 preporučuje se manja maksimalna doza atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata na početku terapije i nakon prilagođavanja doze inhibitora.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena atorvastatina i induktora citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može da dovede do promenljivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohroma P450 3A i inhibicija transportera preuzimanja u hepatocite OATP1B1), preporučuje se uzimanje doze atorvastatina i rifampicina u isto vreme, jer bi odlaganje uzimanja atorvastatina posle rifampicina dovelo do značajnog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, nije poznat efekat rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima i ukoliko istovremena primena ne može da se izbegne, preporučuje se pažljivo praćenje efikasnosti.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina mogu da povećaju sistemsku izloženost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih proteina uključenih u dispoziciju atorvastatina, tj. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, što dovodi do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (videti Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije transportera preuzimanja u jetru na izloženost atorvastatinu u hepatocitima. Ukoliko istovremena primena ne može da se izbegne, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti (videti Tabelu 1).

Primena atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju letermovir istovremeno sa ciklosporinom (videti odeljak 4.4).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Monoterapija fibratima povremeno dovodi do oštećenja mišića, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti veći kod istovremene primene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko istovremena primena ne može da se izbegne, preporučuje se primena najmanje efikasne doze atorvastatina uz pažljivo praćenje pacijenata (videti odeljak 4.4).

Ezetimib

Primena ezetimiba kao monoterapije je povezana sa oštećenjem mišića, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja je veći ukoliko se primenjuje istovremeno sa atorvastatinom. Preporučuje se adekvatno kliničko praćenje ovih pacijenata.

Holestipol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su bile manje (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74) kada je holestipol primenjen istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, efekti na lipidni status su bili veći kada su se ova dva leka primenjivala u kombinaciji, u poređenju sa efektom pojedinačnih komponenti.

Fusidinska kiselina

Rizik od nastanka miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom sistemskom primenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije je nepoznat (bilo da je farmakodinamska ili farmakokinetska, ili se radi o obe). Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ukoliko je sistemska terapija fusidinskom kiselinom neophodna, terapiju atorvastatinom treba prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Kolhicin

Iako nisu sprovedene studije interakcija atorvastatina i kolhicina, prilikom njihove istovremene primene su prijavljeni slučajevi miopatije. Iz tog razloga je potreban oprez prilikom istovremene primene atorvastatina i kolhicina.

Dejstvo atorvastatina na druge lekove pri istovremenoj primeni

Digoksin

Kod kombinovane primene višestrukih doza digoksina i 10 mg atorvastatina, dolazi do blagog povećanja koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnotežne (engl. steady state). Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata koji uzimaju digoksin.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima dovodi do povećanja koncentracije noretindrona i etinil-estradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji, kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primena atorvastatina u dozi od 80 mg/dan dovela je do malog skraćenja protrombinskog vremena (za oko 1,7 sekundi) u toku prva 4 dana primene, koje se normalizovalo unutar 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su prijavljeni samo izuzetno retki klinićki značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse protrombinsko vreme treba određivati pre započinjanja terapije atorvastatinom i periodično tokom terapije da bi se utvrdilo da nema značajnih promena u protrombinskom vremenu. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko vreme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju pri primeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti i ukoliko se menja doza atorvastatina ili se prekida njegova primena. Terapija atorvastatinom nije dovedena u vezu sa krvarenjem ili promenom u protrombinskom vremenu kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija lekova sprovedene su samo kod odraslih ispitanika. Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznate. Kod pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir prethodno navedene interakcije i upozorenja kod odraslih, navedena u odeljku 4.4.

Interakcije

Tabela 1. Dejstvo istovremeno primenjenih lekova na farmakokinetiku atorvastatina

&Predstavlja odnos terapija (kombinovane primene leka i atorvastatina u odnosu na monoterapiju atorvastatinom).

# Videti odeljke 4.4. i 4.5 za klinički značaj.

*Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibišu CYP3A4 i samim tim mogu da povećaju koncentraciju lekova u plazmi koji se metabolišu preko CYP3A4. Takođe, uzimanje jedne čaše soka od grejpfruta od 240 mL smanjuje PIK aktivnog ortohidroksimetabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpfruta (više od 1,2 L/dan, tokom 5 dana), 2,5 puta povećavaju PIK atorvastatina i 1,3 puta PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA reduktaze (atorvastatina i metabolita).

**Odnos je zasnovan na pojedinačnom uzorku uzetom 8-16 sati nakon primene doze.

Tabela 2. Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku drugih istovremeno primenjenih lekova

&Predstavlja odnos terapija (kombinovane primene leka i atorvastatina u odnosu na monoterapiju atorvastatinom).

*Istovremena primena višestrukih doza atorvastatina i fenazona nema ili ima mali efekat na klirens fenazona.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste adekvatne mere kontracepcije tokom terapije atorvastatinom

(videti odeljak 4.3).

Trudnoća

Lek Hypolip je kontraindikovan u toku trudnoće (videti odeljak 4.3). Bezbednost primene atorvastatina kod trudnica nije utvrđena. Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije primene atorvastatina kod trudnica. Postoje retki izveštaji o kongenitalnim malformacijama kod intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Primena atorvastatina u trudnoći može dovesti do smanjenja koncentracije mevalonata, prekursora biosinteze holesterola, kod ploda. Ateroskleroza je hroničan proces i obično prekid primene hipolipemika u toku trudnoće ima mali uticaj na dugotrajni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

Iz ovih razloga, lek Hypolip se ne sme primenjivati kod žena koje su trudne, planiraju trudnoću ili misle da su trudne. Terapiju lekom Hypolip treba prekinuti tokom trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Kod pacova, koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bila je slična onoj u mleku (videti odeljak 5.3). Zbog mogućnosti pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje su na terapiji lekom Hypolip ne smeju dojiti (videti odeljak 4.3). Primena atorvastatina je kontraindikovana tokom perioda dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama atorvastatin nije uticao na plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).

Lek Hypolip ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa atorvastatinom, u kojima je bilo uključeno 16066 pacijenata (8755 je primalo atorvastatin i 7311 placebo) koji su bili na terapiji koja je prosečno trajala 53 nedelje, kod 5,2% pacijenata primena atorvastatina je bila prekinuta zbog neželjenih reakcija, u poređenju sa 4% pacijenata u placebo grupi.

Na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog postmarketinškog iskustva, u nastavku teksta je prikazan profil neželjenih reakcija leka Hypolip.

Procenjena učestalost neželjenih reakcija je definisana na sledeći način: često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije

Često: nazofaringitis.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Retko: trombocitopenija.

Poremećaji imunskog sistema

Često: alergijske reakcije.

Veoma retko: anafilaksa.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: hiperglikemija.

Povremeno: hipoglikemija, povećanje telesne mase, anoreksija.

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: noćne more, insomnija.

Poremećaji nervnog sistema

Često: glavobolja.

Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija.

Retko: periferna neuropatija.

Poremećaji oka Povremeno: zamućen vid. Retko: poremećaj vida.

Poremećaji uha i labirinta

Povremeno: tinitus.

Veoma retko: gubitak sluha.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često: faringolaringealni bol, epistaksa.

Gastrointestinalni poremećaji

Često: konstipacija, flatulencija, dispepsija, mučnina, dijareja.

Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem delu abdomena, podrigivanje, pankreatitis.

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno: hepatitis.

Retko: holestaza.

Veoma retko: insuficijencija jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremeno: urtikarija, osip na koži, pruritus, alopecija.

Retko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis, uključujući erythema multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, spazam mišića, otok zglobova, bol u leđima.

Povremeno: bol u vratu, slabost mišića.

Retko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendinopatija ponekad komplikovana rupturom tetiva.

Veoma retko: sindrom sličan lupusu.

Nepoznato: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (videti odeljak 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Veoma retko: ginekomastija.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno: malaksalost, astenija, bol u grudima, periferni edem, zamor, pireksija.

Ispitivanja

Često: poremećaj vrednosti laboratorijskih testova funkcije jetre, povećana vrednost kreatin kinaze u krvi.

Povremeno: pozitivan nalaz leukocita u urinu.

Kod pacijenata koji su primali atorvastatin, kao i kod primene drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, prijavljena je povećana vrednost serumskih transaminaza. Ove promene su obično bile blage, prolazne i nisu zahtevale prekid terapije. Klinički značajano povećanje vrednosti transaminaza u serumu (> 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti) zabeleženo je kod 0,8% pacijenata koji su primali atorvastatin. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod svih pacijenata.

Povećanje vrednosti kreatin kinaze (CK) u serumu više od 3 puta u odnosu na gornje granice referentnih vrednosti zabeleženo je kod 2,5% pacijenata koji su bili na terapiji atorvastatinom, slično kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze u kliničkim studijama. Povećanje veće od 10 puta u odnosu na normalne vrednosti javljalo se kod 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji atorvastatinom (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 10 do 17 godina, koji su lečeni atorvastatinom imali su profil neželjenih dejstava sličan onom koji je zabeležen kod pacijenata na placebu, a najčešća neželjena dejstva u obe grupe, nezavisno od procene uzročnosti, bila su infekcije. U trogodišnjoj studiji, na osnovu procene sveukupnog sazrevanja i razvoja, Tanner-ovih stadijuma, merenja telesne visine i telesne mase, nije uočen klinički značajan efekat na rast i seksualno sazrevanje. Profili bezbednosti i podnošljivosti atorvastatina kod pedijatrijskih pacijenata bili su slični onima kod odraslih pacijenata.

Klinička baza podataka o bezbednosti obuhvata bezbednosne podatke za 520 pedijatrijskih pacijenata koji su primali atorvastatin, među kojima je 7 pacijenata bilo mlađe od 6 godina, 121 pacijent je bio uzrasta od 6 do 9 godina i 392 pacijenta je bilo uzrasta od 10 do 17 godina. Na osnovu postojećih podataka, očekuje se da učestalost, tip i težina neželjenih reakcija kod dece budu slične kao kod odraslih.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljeni kod primene nekih statina:

• Seksualna disfunkcija.
• Depresija.
• Izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4.).
• Diabetes mellitus: učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećan nivo triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema specifične terapije kod predoziranja atorvastatinom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i po potrebi preduzeti suportivne mere. Treba sprovesti laboratorijske testove funkcije jetre i pratiti vrednosti CK u serumu. Zbog izraženog vezivanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da hemodijaliza može značajno da povećava klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC šifra: C10AA05

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava stopu pretvaranja 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A (HMG-CoA) u mevalonat, koji je prekursor sterola, uključujući holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u lipoproteine veoma male gustine (VLDL) i oslobađaju u plazmu da bi se preneli u periferna tkiva. Lipoproteini male gustine (LDL) nastaju od VLDL i katabolišu se primarno putem receptora sa visokim afinitetom za LDL (LDL-receptori).

Atorvastatin smanjuje nivo holesterola u plazmi i lipoproteina u serumu inhibirajući HMG-CoA reduktazu, a kasnije i biosintezu holesterola u jetri i povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelije, što omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin prouzrokuje veliko i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora zajedno sa povoljnom promenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin efektivno smanjuje nivo LDL-holesterol kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, kod populacije koja nema uobičajen odgovor na hipolipemijske lekove.

Pokazano je da atorvastatin smanjuje nivo ukupnog holesterola (30% - 46%), LDL-holesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%) dok uslovljava varijabilno povećanje HDL- holesterola i apolipoproteina A1 u zavisnosti od doze. Ovi rezultati su isti i kod pacijenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, nefamilijarnom formom hiperholesterolemije i kombinovanim (mešovitim) hiperlipidemijama, uključujući i pacijente sa insulin-nezavisnim dijabetesom.

Dokazano je da smanjenje nivoa ukupnog holesterola, LDL-holesterola i apolipoproteina B smanjuje rizik za nastanak kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Osmonedeljna multicentrična, otvorena compassionate use studija sa opcionalnom produženom fazom varijabilne dužine obuhvatila je 335 pacijenata, od kojih je 89 bolovalo od homozigotne familijarne hiperholesterolemije. Kod ovih 89 pacijenata, prosečni procenat smanjenja nivoa LDL-holesterola iznosio je približno 20%. Atorvastatin je primenjivan u dozama do 80 mg/dan.

Ateroskleroza

U REVERSAL (engl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) studiji je procenjivan efekat atorvastatina 80 mg/dan (intenzivno smanjenje nivoa lipida) i pravastatina 40 mg/dan (standardno smanjenje nivoa lipida) na koronarnu aterosklerozu kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca, putem intravaskularnog ultrazvuka (IVUS) tokom angiografije. U ovom randomizovanom, duplo-slepom, multicentričnom, kontrolisanom kliničkom ispitivanju, IVUS je bio urađen na početku i nakon 18 meseci kod 502 pacijenta. U grupi ispitanika koji su bili na terapiji atorvastatinom (n = 253) nije bilo progresije ateroskleroze.

Medijana promene procenta ukupnog volumena ateroma (primarni kriterijum studije) u odnosu na početne vrednosti je bio – 0,4% (p=0,98) u atorvastatin grupi, a +2,7% (p=0,001) u pravastatin grupi (n=249). U poređenju sa pravastatinom, efekat atorvastatina je bio statistički značajan (p=0,02). Efekat intenzivnog smanjenja nivoa lipida na kardiovaskularne parametre praćenja (engl. endpoint) (npr. potreba za revaskularizacijom, infarkt miokarada bez smrtmog ishoda, koronarna smrtnost) nije bio proučavan u ovoj studiji.

U atorvastatin grupi, nivo LDL-holesterola je bio smanjen do srednje vrednosti od 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) sa početne vrednosti od 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), dok je u pravastatin grupi LDL- holesterol bio smanjen na srednju vrednost od 2,85 mmol/L± 0,7 (110 mg/dL ± 26) u odnosu na početnu vrednost 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p=0,0001). Atorvastatin je takođe značajno smanjio srednju vrednost ukupnog holesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p < 0,0001), srednje vrednosti triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p < 0,0009) i srednje vrednosti apolipoprtoteina B za 39,1% (pravastatin: - 22%, p

< 0,0001). Atorvastatin je povećao srednju vrednost HDL-hlesterola za 2,9% (pravastatin za 5,6%, p=nije značajno). Srednje smanjenje koncentracije C reaktivnog proteina (CRP) je 36,4% u grupi koja je primala atorvastatin u poređenju sa smanjenjem od 5,2% u grupi koja je primala pravastatin (p<0,0001).

Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg. Zbog toga se ne mogu ekstrapolirati na manje dozne jačine. Profili bezbednosti i podnošljivosti kod dve terapijske grupe su bili uporedivi.

Efekat intenzivne terapije smanjenja nivoa lipida na glavne kardiovaskularne parametre praćenja nije bio proučavan u ovoj studiji. Zbog toga nije jasan klinički značaj ovih rezultata u pogledu primarne i sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL studiju (engl. Myocardial Ishemia reduction with agressive Cholesterol Lowering) je bilo uključeno ukupno 3086 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilnom anginom pektoris ili infarktom miokarda bez Q talasa) od kojih je 1538 primalo atorvastatin u dozi od 80 mg/dan i 1548 placebo. Terapija je započeta tokom akutne faze, odmah nakon prijema u bolnicu i trajalo je 16 nedelja. Terapija atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan produžila vreme do pojave kombinovanih primarnih ciljeva studije koji su bili definisani kao smrtni ishod usled bilo kojeg uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, ponovni srčani zastoj, ili angina pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda koja zahteva hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p= 0,048). Na ovo smanjenje je najviše uticalo smanjenje rizika od ponovne hospitalizacije za 26% usled angine pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda (p= 0,018). Ostali sekundarni parametri praćenja studije nisu dostigli statističku značajnost (ukupno: placebo: 22,2%; atorvastatin: 22,4%).

Bezbednosni profil atorvastatina u MIRACL studiji bio je sličan onom opisanom u odeljku 4.8. Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U randomiziranoj, duplo slepoj, placebo kontrolisanoj ASCOT-LLA studiji (engl. Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) ispitivan je efekat atorvastatina na koronarnu bolest srca sa i bez smrtnog ishoda kod hipertenzivnih pacijenata uzrasta od 40 do 79 godina, bez prethodnih infarkta miokarda ili terapije angine pektoris, i sa ukupnim holesterolom ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje 3 od prethodno definisanih faktora rizika za kardiovaskularne bolesti (muški pol, uzrast ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, anamneza koronarne bolesti srca kod rođaka prve linije, odnos ukupnog holesterola i HDL-holesterola > 6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija leve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične abnormalnosti na EKG i proteinurija/albuminurija). Nisu svi uključeni pacijenti imali veliki rizik za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su bili lečeni antihipertenzivnom terapijom (ili amlodipinom ili atenololom) i atorvastatinom u dozi od 10 mg/dan (n = 5168), odnosno placebom (n = 5137).

Atorvastatin je doveo do sledećeg smanjenja apsolutnog i relativnog rizika:

1 Zasnovano na razlici u gruboj proceni učestalosti događaja koji su se javljali tokom srednjeg perioda praćenja od 3,3 godine.

Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno smanjeni (185 prema 212 događaja, p = 0,17 i 74 prema 82 događaja, p = 0,51). U podgrupi koja je analizirala pol (81% muškaraca, 19% žena) povoljni efekat atorvastatina je postojao kod muškaraca, ali ne i kod žena, verovatno zbog manje učestalosti

događaja u ženskoj podgrupi. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet je bio brojčano veći kod ženskih pacijenata (38 prema 30 i 17 prema 12), ali ova razlika nije bila statistički značajna. Postojala je značajna interakcija sa osnovnom antihipertenzivnom terapijom. Primarni parametar praćenja (koronarna bolest sa smrtnim ishodom plus infarkt miokarda bez smrtnog ishoda) je značajno manji kod pacijenata na terapiji atorvastatinom i amlodipinom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), što nije bio slučaj kod pacijenata na terapiji atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

U randomiziranoj, duplo slepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj CARDS studiji (engl. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) bilo je ispitivano dejstvo atorvastatina na kardiovaskularne bolesti sa ili bez smrtnog ishoda kod pacijenata sa dijabetesom tip II, uzrasta 40 - 75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti u anamnezi, sa vrednostima LDL-holesterola ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) i triglicerida ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje jedan od sledećih faktora rizika: hipertenzija, aktivno pušenje, retinopatija, mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.

Pacijenti su primali atorvastatin u dozi od 10 mg/dan (n = 1428) ili placebo (n = 1410), a prosečna dužina praćenja je bila 3,9 godina.

Atorvastatin je doveo do sledećeg smanjenja apsolutnog i relativnog rizika:

1 Zasnovano na razlici u gruboj proceni učestalosti događaja koji su se javljali tokom medijane perioda praćenja od 3,9 godina.

AIM - akutni infarkt miokarda; CABG – koronarno arterijska bypass graft hirurgija; IM - infarkt miokarda; PTCA – perkutana transluminalna koronarna angioplastika.

Nije bilo dokaza da na terapijski efekat kod pacijenata utiču pol, starosti ili početni nivoi LDL-holesterola. Povoljan trend je primećen kod stope mortaliteta (82 smrtna ishoda u placebo grupi prema 61 smrtnih ishoda u atorvastatin grupi, p = 0,0592).

Rekurentni moždani udar

U SPARCL studiji (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) ispitivan je efekat atorvastatina u dozi od 80 mg/dan, u poređenju sa placebom, na moždani udar kod 4731 pacijenta koji su imali moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) u poslednjih 6 meseci, bez koronarne bolesti srca u anamnezi. Pacijenti, 60% muškog pola, uzrasta od 21 do 92 godine (prosečno 63 godine) sa početnim vrednostima LDL-holesterola od 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Prosečne vrednosti LDL-holesterola su bile 73 mg/dL (1,9 mmol/L) tokom terapije atorvastatinom i 129 mg/dL (3,3 mmol/L) u toku primene placeba. Medijana praćenja iznosila je 4,9 godina.

Atorvastatin je u dozi od 80 mg/dan smanjio rizik od moždanih udara sa i bez smrtnog ishoda (primarni parametar praćenja) za 15% u odnosu na placebo (HR 0,85; 95% CI, 0,72 – 1,00; p = 0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71 – 0,99; p = 0,03 nakon prilagođavanja u odnosu na početne faktore). Ukupni mortalitet bio je 9,1% (216/2365) u atorvastatin grupi u poređenju sa 8,9% (211/2366) u placebo grupi.

U post-hoc analizi, primena atorvastatina u dozi od 80 mg je smanjila incidencu ishemijskog moždanog udara (218/2365, 9,2% prema 274/2366, 11,6%; p = 0,01) i povećala incidencu hemoragičnog moždanog udara (55/2365, 2,3% prema 33/2366, 1,4%; p = 0,02) u poređenju sa placebom:

• Rizik od nastanka hemoragičnog moždanog udara bio je veći kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodnim hemoragičnim moždanim udarom (7/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84 – 19,57), a rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara bio je sličan između grupa (3/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 – 9,82).
• Rizik od nastanka hemoragičnog moždanog udara bio je veći kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodnim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin prema 4/701 za placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71 – 14,61), ali je rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara bio manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin prema 102/701 za placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57 – 1,02). Moguće da je ukupni rizik od pojave moždanog udara bio veći kod pacijenata sa prethodnim lakunarnim infarktom koji su primali 80 mg atorvastatina na dan.

Ukupni mortalitet bio je 15,6% (7/45) za atorvastatin u poređenju sa 10,4% (5/48) za placebo u podgrupi koja je imala prethodni hemoragijski moždani udar. Ukupni mortalitet usled svih uzroka bio je 10,9% (77/708) za atorvastatin u poređenju sa 9,1% (64/701) za placebo u podgrupi pacijenata koji su imali prethodni lakunarni infarkt.

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina Osmonedeljno, otvoreno ispitivanje u cilju procene farmakokinetskih i farmakodinamskih karakteristika atorvastatina, kao i njegove bezbednosti i podnošljivosti, bilo je sprovedeno kod dece i adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i početnim vrednostima LDL- holesterola ≥ 4 mmol/L. Bilo je uključeno ukupno 39 dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina. U kohortnu grupu A bilo je uključeno 15 dece uzrasta od 6 do 12 godina, Tanner stadijum 1. U kohortnu grupu B bilo je uključeno 24 dece, uzrasta od 10 do 17 godina, Tanner stadijum ≥ 2.

Početna doza atorvastatina iznosila je 5 mg/dan u obliku tablete za žvakanje u kohortnoj grupi A i 10 mg/dan u obliku tablete u kohortnoj grupi B. Bilo je dozvoljeno da se doza atorvastatina udvostruči ukoliko se ne postignu ciljne vrednosti LDL-holesterola <3,35 mmol/L nakon 4 nedelje i ukoliko se atorvastatin dobro podnosi.

Srednje vrednosti LDL-holesterola, ukupnog holesterola, VLDL-holesterola i Apo B su se smanjile uglavnom kod svih ispitanika do druge nedelje od početka terapije. Kod ispitanika kod kojih je doza bila udvostručena, dodatno smanjenje bilo je primećeno najranije posle dve nedelje nakon povećanja doze, na prvoj proceni. Srednja vrednost smanjenja lipidnih parametara bila je slična u obe kohorte, nezavisno od toga da li su ispitanici nastavili da primaju početnu dozu ili im je početna doza bila udvostručena. U 8. nedelji, u proseku, procenat promene LDL-holesterola i ukupnog holesterola u odnosu na početne vrednosti bio je u proseku približno 40%, odnosno 30%.

U drugoj otvorenoj studiji sa jednom grupom ispitanika (engl. single arm study) bilo je uključeno 271 dete, oba pola, sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 6 do 15 godina, lečeno atorvastatinom u periodu do 3 godine. Kriterijumi za uključivanje u studiju su bili potvrđena heterozigotna familijarna hiperholesterolemija i početne vrednosti LDL-holesterola ≥4 mmol/L (približno 152 mg/dL). U studiju je bilo uključeno 139 dece, Tanner stadijum 1 (uzrasta od 6 do 10 godina). Početna doza atorvastatina kod dece mlađe od 10 godina iznosila je 5 mg jednom dnevno (u obliku tableta za žvakanje). Početna doza atorvastatina za decu uzrasta 10 godina i stariju bila je 10 mg jednom dnevno. Svim ispitanicima je bilo moguće titrirati dozu kako bi se postigla ciljna vrednost LDL-holesterola ˂3,35 mmol/L. Srednja doza za decu uzrasta od 6 do 9 godina iznosila 19,6 mg, dok je srednja doza za decu uzrasta 10 godina i stariju iznosila 23,9 mg.

Srednja početna vrednost LDL-holesterola (+/- SD) je bila 6,12 (1,26) mmol/L, što odgovara približno 233

(48) mg/dL (videti Tabelu 3 za konačne rezultate).

Tabela 3. Efekat atorvastatina na smanjenje nivoa lipida kod adolescenata oba pola sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (mmol/L)

36. mesec/ET= uključivao je podatke sa poslednje procene za ispitanike koji su prestali da učestvuju u studiji pre isteka planiranih 36 meseci, kao i sveukupne 36-mesečne podatke za ispitanike koji su svih 36 meseci učestvovali u studiji.

*Broj ispitanika (N) za ovaj parametar u 30. mesecu studije je bio 207.

**Početni broj ispitanika (N) za ovaj parametar je bio 270.

***Broj ispitanika (N) u 36. mesecu/ET za ovaj parametar je bio 243.

#g/L za apolipoprotein B.

Podaci su bili konzistentni, pri čemu lek nije uticao na bilo koji od parametara rasta i razvoja (tj. telesnu visinu, telesnu masu, BMI, Tanner stadijum, procenu ispitivača o sveukupnom sazrevanju i razvoju (engl. Investigator assessment of Overall Maturation and Development)) kod dece i adolescenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, lečenih atorvastatinom tokom trogodišnje studije. Tokom procene, od strane ispitivača nije zabeležen uticaj leka na telesnu visinu, telesnu masu i BMI povezan sa starošću ili polom ispitanika.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina

U duplo slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju koje se kasnije nastavilo otvorenom fazom, bilo je uključeno 187 dečaka i devojčica (u periodu posle menarhe), uzrasta 10 - 17 godina (srednji uzrast 14,1 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom ili teškom hiperholesterolemijom. Ispitanici su bili randomizirani u dve grupe koje su u toku 26 nedelja primale atorvastatin (n = 140) ili placebo (n = 47), nakon čega su svi primali atorvastatin narednih 26 nedelja. Doziranje atorvastatina (jednom dnevno) bilo je 10 mg/dan u toku prve 4 nedelje, sa povećanjem doze na 20 mg ukoliko su vrednosti LDL-holesterola bile iznad 3,36 mmol/L. Atorvastatin je značajno smanjio nivoe ukupnog holesterola, LDL-holesterola, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi tokom dvostruko slepe faze u trajanju od 26 nedelja. Prosečna postignuta vrednost LDL-holesterola iznosila je 3,38 mmol/L (raspon: 1,81 – 6,26 mmol/L) u grupi koja je primala atorvastatin, u poređenju sa 5,91 mmol/L (raspon: 3,93 – 9,96 mmol/L) u placebo grupi u toku prvih 26 nedelja dvostruko slepe faze studije.

Dodatno ispitivanje atorvastatina u poređenju sa holestipolom kod pedijatrijskih pacijenata sa hiperholesterolemijom uzrasta od 10 do 18 godina pokazalo je da je atorvastatin (n = 25) doveo do značajnog smanjenja nivoa LDL-holesterola nakon 26 nedelja (p < 0,05), u poređenju sa holestipolom (n = 31).

Compassionate use ispitivanje kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom (uključujući pacijente sa homozigotnom hiperholesterolemijom) bilo je sprovedeno kod 46 pedijatrijskih pacijenata lečenih atorvastatinom koji je bio titriran u skladu sa postignutim terapijskim efektom (neki pacijenti su primali 80 mg atorvastatina na dan). Studija je trajala 3 godine: nivo LDL-holesterola je bio smanjen za 36%.

Dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u toku detinjstva na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi nije utvrđena.

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja atorvastatina kod dece starosti od 0 do manje od 6 godina u terapiji heterozigotne hiperholesterolemije kao i kod dece uzrasta od 0 do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne hiperholesterolemije, kombinovane (mešovite) hiperholesterolemije, primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Nakon oralne primene atorvastatin se brzo resorbuje. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se postižu 1 – 2 sata nakon primene. Stepen resorpcije raste proporcionalno povećanju doze. Bioraspoloživost atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u poređenju sa oralnim rastvorom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je oko 12%, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je oko 30%. Mala sistemska raspoloživost se objašnjava presistemskim klirensom u sluzokoži gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmom prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija

Prosečni volumen distribucije atorvastatina iznosi 381 litar. Vezivanje atorvastatina za proteine plazme je ≥ 98%.

Biotransformacija

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 u orto- i parahidroksi derivate i različite produkte beta-oksidacije. Pored drugih puteva, ovi produkti se dalje metabolišu preko glukuronizacije. U in vitro uslovima, inhibicija HMG-CoA reduktaze putem orto- i parahidroksi metabolita je ekvivalentna inihibiciji atorvastatina. Približno 70% cirkulišuće inhibicije HMG-CoA reduktaze nastaje zahvaljujući aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin se primarno eliminiše preko žuči nakon hepatičkog i/ili ekstrahepatičkog metabolizma. Međutim, izgleda da atorvastatin ne podleže značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji. Prosečno poluvreme eliminacije kod ljudi iznosi oko 14 sati. Poluvreme inhibicije HMG-CoA reduktaze je 20 - 30 sati, zbog učestvovanja aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat transportera u jetri, transportnih polipeptida organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (AOTP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Posebne populacije

Starij pacijentii

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivih metabolita u plazmi su veće kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba, dok su efekti na lipide bili slični kao i kod mlađe populacije pacijenata .

Pedijatrijska populacija

U otvorenom, osmonedeljnom ispitivanju, pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom sa stadijumom 1 po Tanner-u (n = 15) i stadijumu 2 po Tanner-u (n = 24) i početnim vrednostima LDL-holesterola 4 mmol/L su bili lečeni sa 5 mg ili 10 mg atorvastatina u obliku tableta za žvakanje, odnosno sa 10 mg ili 20 mg atorvastatina u obliku film tableta, jednom dnevno. Telesna masa je bila jedina značajna kovarijansa u populacijskom farmakokinetskom modelu atorvastatina. Prividni oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan kao kod odraslih, nakon alometrijskog prilagođavanja prema telesnoj masi. Konzistentno smanjenje nivoa LDL- holesterola i ukupnog holesterola primećeno je nakon izlaganja, u rasponu doza, atorvastatinu i o- hidroksiatorvastatinu.

Pol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena se razlikuju u odnosu na muškarce (žene: Cmax je veći za oko 20%, a PIK je manji za oko 10%). Ove razlike nisu klinički značajne i ne dovode do klinički značajnih razlika u efektu na lipide kod muškaraca i žena.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolest bubrega nema uticaja na koncentraciju atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi, kao ni na njihove efekte na lipide.

Oštećenje funkcije jetre

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povećane (Cmax približno 16 puta i PIK približno 11 puta) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam

Hepatičko preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, vrši se preko OATP1B1 transportera. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može da poveća rizik od rabdomiolize (videti odeljak 4.4).

Polimorfizam u genskom kodiranju OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) u poređenju sa pojedincima bez ove genotipske varijante (c.521TT). Kod ovih pacijenata je takođe moguće genetsko oštećenje hepatičkog preuzimanja atorvastatina. Posledice na efikasnost atorvastatina nisu poznate.

Atorvastatin nije pokazao mutageni i klastogeni potencijal u četiri in vitro i jednom in vivo testu. Atorvastatin nije bio kancerogen kod pacova, ali su velike doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta povećane vrednosti PIK0-24 u odnosu na vrednosti koje se postižu kod ljudi nakon primene najveće preporučene doze) dovele do pojave hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženki.

Dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama ukazuju da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa. Atorvastatin nije imao uticaja na fertilitet i nije bio teratogen kod pacova, kunića i pasa. Ipak, fetalna toksičnost uočena je kod pacova i kunića pri primeni doza koje su bile toksične za majku. Kod mladunaca pacova primećen je odloženi razvoj i smanjeno postnatalno preživljavanje pri izlaganju gravidnih ženki velikim dozama atorvastatina. Postoji dokaz o prolasku kroz placentu kod pacova. Koncentracije atorvastatina u plazmi kod pacova slične su koncentracijama u mleku. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi.

Jezgro tablete:

• Cellactose® (laktoza, monohidrat; celuloza)
• Destab Calcium Carbonate® (kalcijum-karbonat; skrob, preželatinizirani)
• Hipromeloza 2208, 100 cp
• Kroskarmeloza-natrijum
• Magnezijum-stearat

Film obloga tablete: Opadry® YS-1-7040 White:

• Hipromeloza
• Titan-dioksid
• Talk
• Makrogol.

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister od oPa/Al/PVC//Al folije u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Hypolip sadrži aktivnu supstancu atorvastatin i pripada grupi lekova koji se nazivaju „statini“, koji regulišu nivo lipida (masnoća) u krvi.

Lek Hypolip se koristi kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 10 godina ili starije za smanjenje nivoa masnoća u krvi (poznatih kao holesterol i trigliceridi), kada dijeta sa smanjenim unosom masnoća i promena načina života nisu dali očekivane rezultate. Ukoliko imate povećan rizik za nastanak bolesti srca, lek Hypolip se može primenjivati u cilju smanjenja tog rizika, čak iako je holesterol u granicama normale. Tokom lečenja lekom Hypolip potrebno je da se i dalje pridržavati standardne dijete za snižavanje nivoa holesterola .

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na atorvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka

(navedene u odeljku 6).

• ukoliko imate ili ste nekada imali oboljenje jetre.
• ukoliko imate nerazjašnjene neuobičajene vrednosti laboratorijskih testova funkcije jetre (perzistentno povećanje vrednosti transaminaza u serumu, trostruko veće od gornje granice referentnih vrednosti).
• ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu i ne koristite pouzdane mere kontracepcije.
• ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću.
• ukoliko dojite.
• ukoliko uzimate kombinaciju antivirusnih lekova glecaprevir/pibrentasvir, koji se koriste u lečenju hepatitisa C.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Hypolip:

• ukoliko imate ozbiljne probleme sa disanjem (respiratornu insuficijenciju).
• ukoliko uzimate ili ste tokom prethodnih 7 dana uzimali lek koji se zove fusidinska kiselina (lek koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija), bilo oralno ili putem injekcije. Istovremeno uzimanje fusidinske kiseline i leka Hypolip može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza).
• ukoliko ste ranije imali poremećaj moždane cirkulacije kao što je moždani udar sa krvarenjem, tranzitorni ishemijski atak (TIA) ili imate ožiljke od ranijih tzv. lakunarnih moždanih udara (mali ''džepovi'' u mozgu ispunjeni tečnošću).
• ukoliko imate ili ste imali probleme sa bubrezima.
• ukoliko imate smanjenu funkciju štitaste žlezde (hipotireoidizam).
• ukoliko imate neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju ili ukoliko imate neko od oboljenja mišića u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti.
• ukoliko ste ranije imali probleme sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje nivoa masnoća u krvi (npr. drugi lekovi iz grupe ‘’statini’’ ili ‘’fibrati’’).
• ukoliko redovno konzumirate značajne količine alkohola.
• ukoliko ste ranije imali oboljenje jetre.
• ukoliko ste stariji od 70 godina.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas, Vaš lekar će tražiti da uradite odgovarajuće laboratorijske analize krvi pre početka lečenja, a verovatno i tokom lečenja lekom Hypolip, kako bi predvideo potencijalni rizik od neželjenih dejstava povezanih sa oštećenjem mišića. Poznato je da rizik od pojave neželjenih dejstava povezanih sa oštećenjem mišića, npr. rabdomiolize raste kada se u isto vreme uzimaju određeni lekovi (videti odeljak 2: „Drugi lekovi i Hypolip“).

Takođe, obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko imate mišićnu slabost koja ne prolazi. Može biti potrebno da uradite dodatna ispitivanja i primenite dodatne lekove za dijagnozu i lečenje ovog stanja.

Tokom terapije ovim lekom, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko bolujete od dijabetesa (šećerne bolesti) ili ste pod rizikom od razvoja ovog oboljenja. Rizik od razvoja šećerne bolesti je prisutan ukoliko imate povećanu koncentraciju šećera i masnoća u krvi, ukoliko ste gojazni i imate visok krvni pritisak.

Vaš lekar će pre i tokom lečenja lekom Hypolip pažljivo pratiti i funkciju vaše jetre, ukoliko je to potrebno, odgovarajućim laboratorijskim testovima.

Drugi lekovi i lek Hypolip

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Postoje lekovi koji mogu da izmene delovanje leka Hypolip ili njihovo delovanje može da bude izmenjeno pod dejstvom leka Hypolip. Ove interakcije mogu da smanje efikasnost jednog ili oba leka. Isto tako, ove interakcije mogu da povećaju rizik od pojave neželjenih dejstava, uključujući i ozbiljno stanje sa oštećenjem mišića, poznato kao rabdomioliza (videti odeljak 4).

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate:

• lekove koji menjaju imunološki odgovor organizma, npr. ciklosporin.
• određene antibiotike (lekovi koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija) ili antimikotike (lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija) npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidinska kiselina.
• druge lekove koji regulišu nivoe masnoća u krvi, npr. gemfibrozil, drugi fibrati, holestipol.
• lekove iz grupe blokatora kalcijumskih kanala za lečenje angine pektoris (bol u grudima) ili povišenog krvnog pritiska, npr. amlodipin, diltiazem; lekove za lečenje poremećaja srčanog ritma, npr. digoksin, verapamil, amjodaron.
• letermovir, lek koji pomaže u sprečavanju nastanka bolesti uzrokovane citomegalovirusom.
• lekove za lečenje HIV infekcije npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavir/ritonavir.
• pojedine lekove za lečenje hepatitisa C npr. telaprevir, boceprevir i kombinaciju elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir.
• druge lekove za koje se zna da ulaze u interakciju sa atorvastatinom, kao što su: ezetimib (lek koji se koristi za smanjenje nivoa holesterola), varfarin (lek koji se koristi za sprečavanje zgrušavanja krvi), oralni kontraceptivi, stiripentol (antikonvulziv za lečenje epilepsije), cimetidin (lek koji se koristi za za lečenje gorušice i čira na želucu ili dvanaestopalačnom crevu), fenazon (lek koji se koristi za lečenje bolova), kolhicin (koristi se za lečenje gihta (taloženje soli mokraćne kiseline u zglobovima)) i antacidi (lekovi za neutralisanje kiseline u želucu koji sadrže soli aluminijuma ili magnezijuma).
• lekove i preparate koji se izdaju bez lekarskog recepta a sadrže kantarion (Hypericum perforatum).
• fusidinsku kiselinu (antibiotik). Ukoliko morate da uzimate fusidinsku kiselinu oralnim putem radi lečenja neke bakterijske infekcije, moraćete privremeno da prestanete da uzimate lek Hypolip. Vaš lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo počnete da uzimate lek Hypolip. Uzimanje leka Hypolip istovremeno sa fusidinskom kiselinom može, u retkim slučajevima, da dovede do slabosti mišića, pojačane osetljivosti mišića ili bola u mišićima (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi, videti odeljak 4.

Uzimanje leka Hypolip sa hranom, pićima i alkoholom

Videti odeljak 3 za način primene leka Hypolip. Imajte u vidu sledeće:

Sok od grejpfruta

U toku lečenja lekom Hypolip nemojte piti više od 1 - 2 male čaše soka od grejpfruta na dan, jer veće količine mogu izmeniti dejstvo ovog leka.

Alkohol

Izbegavajte konzumiranje velike količine alkoholnih pića u toku primene ovog leka. Za detalje, videti odeljak 2

„Upozorenja i mere opreza”.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Hypolip ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću.

Ne smete uzimati lek Hypolip ukoliko ste u reproduktivnom periodu, osim ukoliko koristite pouzdane mere kontracepcije.

Ne smete uzimati lek Hypolip ukoliko dojite.

Bezbednost primene atorvastatina u toku trudnoće i dojenja nije dokazana.

Pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek, posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Hypolip ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama ukoliko je Vaša sposobnost obavljanja ovih aktivnosti smanjena pod uticajem ovog leka.

Lek Hypolip sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Pre nego što započnete lečenje lekom Hypolip, Vaš lekar će Vam odrediti dijetu sa smanjenim unosom masnoća, koju morate nastaviti i tokom lečenja ovim lekom.

Uobičajena početna doza leka Hypolip kod odraslih i dece uzrasta 10 godina ili starije je jedna film tableta od 10 mg, jednom dnevno. Ukoliko je potrebno, Vaš lekar može da poveća dozu leka kako bi se postigao odgovarajući terapijski efekat. Prilagođavanje doze se vrši u intervalima od 4 ili više nedelja. Maksimalna doza leka Hypolip je 80 mg jednom dnevno.

Leka Hypolip, film tablete, treba progutati cele uz dovoljnu količinu vode, u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane. Potrudite se da uzimate ovaj lek svaki dan u isto vreme.

Dužinu trajanja lečenja lekom Hypolip odrediće Vaš lekar.

Obratite se Vašem lekaru ukoliko mislite da lek Hypolip suviše jako ili suviše slabo deluje na Vaš organizam.

Ako ste uzeli više leka Hypolip nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli veću dozu leka Hypolip nego što je trebalo (više od uobičajene dnevne doze), obratite se svom lekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Hypolip

Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu leka, sledeću dozu uzmite prema uobičajenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Hypolip

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, ili ukoliko želite da prekinete lečenje, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko se kod Vas pojavi bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava ili simptoma, prekinite primenu leka i odmah se obratite Vašem lekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Ozbiljne alergijske reakcije koje se manifestuju otokom lica, jezika i grla, što može dovesti do otežanog disanja i gutanja.
• Ozbiljno oboljenje kože praćeno ljuštenjem i otokom kože, pojavom plikova na koži i sluzokoži usne duplje, očima, genitalijama, praćeno povišenom telesnom temperaturom.. Osip u obliku ružičasto- crvenih pečata, najčešće na dlanovima i stopalima, koji mogu da prerastu u plikove.
• Slabost mišića, osetljivost, bol, ruptura mišića ili tamna (crveno-smeđa) prebojenost mokraće uz istovremeno loše opšte stanje i povišenu telesnu temperaturu. Ovo stanje je posledica teškog oštećenja mišića (rabdomioliza). Može se dogoditi da se i nakon prekida lečenja atorvastatinom stanje ne popravi, da ugrožava život i izazove oboljenje bubrega.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Ukoliko se pojavi neočekivano ili neuobičajeno krvarenje ili pojava modrica, to može da ukaže na oštećenje funkcije jetre. Potrebno je da se što pre javite Vašem lekaru.
• Sindrom sličan lupusu (koji uključuje osip, poremećaje u funkciji zglobova i uticaj na krvne ćelije).
• Anafilaksa- najteži oblik alergijske reakcije, simptomi uključuju iznenadno zviždanje u grudima, bol ili stezanje u grudima, otok očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje, kolaps.

Druga moguća neželjena dejstva atorvastatina:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje sluzokože nosa (curenje ili zapušenost nosa), bol u grlu, krvarenje iz nosa
• alergijske reakcije
• povećana koncentracija šećera u krvi (ukoliko bolujete od šećerne bolesti treba redovno da kontrolišete koncentraciju šećera u krvi), povećane vrednosti enzima kreatin kinaze u krvi
• glavobolja
• mučnina, otežano pražnjenje creva, gasovi, poremećaj varenje, proliv (dijareja)
• bol u zglobovima, mišićima, leđima, rukama i nogama, grčevi u mišićima, otok zglobova
• laboratorijske analize krvi koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak apetita (anoreksija), povećanje telesne mase, smanjenje koncentracije šećera u krvi (ukoliko bolujete od šećerne bolesti treba redovno da kontrolišete koncentraciju šećera u krvi)
• noćne more, nesanica
• vrtoglavica, osećaj trnjenja ili mravinjanja u prstima na rukama i nogama, smanjena osetljivost kože na dodir ili bol, poremećaj čula ukusa, gubitak pamćenja
• zamućen vid
• zujanje u ušima i/ili glavi
• povraćanje, podrigivanje, bolovi u gornjim i donjim delovima trbuha, zapaljenje gušterače praćeno bolom u trbuhu (pankreatitis)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• osip na koži i svrab, koprivnjača, gubitak kose
• bol u vratu, mišićna slabost
• zamor, loše opšte stanje, slabost, bol u grudima, otok, posebno zglobova (periferni edemi), povišena telesna temperatura
• pozitivan nalaz belih krvnih ćelija (leukocita) u mokraći.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaj vida
• neočekivano krvarenje ili pojava modrica
• zastoj žuči u jetri (holestaza) koji može da se manifestuje žutom prebojenošću kože i beonjača
• oštećenje tetiva koje ponekad može da se komplikuje pucanjem tetiva
• oštećenje nerava ruku i nogu.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak sluha
• uvećanje žlezdanog tkiva dojki kod muškaraca (ginekomastija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• mišićna slabost koja ne prolazi.

Moguća neželjena dejstva koja su prijavljena kod primene drugih lekova iz grupe „statina“:

• poremećaji seksualne funkcije
• depresija
• problemi sa disanjem, uključujući dugotrajan kašalj i/ili kratak dah ili povišenu telesnu temperaturu
• šećerna bolest: verovatnoća pojave je veća ukoliko imate povećane koncentracije šećera i masnoća u krvi, ukoliko ste gojazni i imate visok krvni pritisak. Bićete pod nadzorom lekara dok uzimate ovaj lek.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Hypolip posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je atorvastatin-kalcijum, trihidrat.

Hypolip, 10 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata).

Hypolip, 20 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata).

Hypolip, 40 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata).

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: Cellactose® (laktoza, monohidrat; celuloza); Destab Calcium Carbonate® (kalcijum- karbonat; skrob, preželatinizirani); hipromeloza 2208, 100 cp; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: Opadry® YS-1-7040 White: hipromeloza; titan-dioksid; talk; makrogol.

Kako izgleda lek Hypolip i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Hypolip, 10 mg, film tablete

Bele do skoro bele, okrugle, bikonveksne film tablete, dijametra 6 mm.

Hypolip, 20 mg, film tablete

Bele do skoro bele, okrugle, bikonveksne film tablete, dijametra 8 mm.

Hypolip, 40 mg, film tablete

Bele do skoro bele, okrugle, bikonveksne film tablete, dijametra 10 mm.

Unutrašnje pakovanje je blister od oPa/Al/PVC//Al folije u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC

Beogradski put bb, Vršac Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Hypolip, 10 mg, film tablete: 515-01-01738-21-001 od 12.04.2022.

Hypolip, 20 mg, film tablete: 515-01-01739-21-001 od 12.04.2022.

Hypolip, 40 mg, film tablete: 515-01-01740-21-001 od 12.04.2022.