HYPRESSIN PLUS® 4mg+1.25mg tableta

Lek je indikovan za lečenje esencijalne hipertenzije kod odraslih pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan monoterapijom perindoprila.

Uobičajena doza je jedna tableta leka HYPRESSIN PLUS dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je uzeti ujutru, pre obroka.

Kada je to moguće, preporučuje se individualno titriranje doze pojedinačnim komponentama. Lek HYPRESSIN PLUS 4 mg/1,25 mg bi trebalo propisivati kada krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan dozom leka od 2 mg/0,625 mg. Kada je to klinički prihvatljivo, može se razmotriti direktni prelaz sa monoterapije na HYPRESSIN PLUS 4 mg/1,25 mg tablete.

Starije osobe (videti odeljak 4.4)

Terapiju bi trebalo započeti nakon procene funkcije bubrega i odgovora na nivou krvnog pritiska.

Pacijenti sa oštećenom renalnom funkcijom (videti odeljak 4.4)

Kod teškog oštećenja renalne funkcije (vrednost klirensa kreatinina manja od 30 mL/min), terapija lekom HYPRESSIN PLUS je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem renalne funkcije (vrednost klirensa kreatinina od 30–60 mL/min), preporučuje se započeti lečenje sa odgovarajućom dozom pojedinačne komponente.

Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina veći ili jednak 60 mL/min nije potrebno podešavanje doze.

Uobičajeno medicinsko praćenje obuhvata redovnu kontrolu kreatinina i kalijuma.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljke 4.3,4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre terapija je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre nije neophodno podešavanje doze.

Pedijatrijska populacija:

Bezbednost i efikasnost kombinacije perindoprila i indapamida nije utvrđena u pedijatrijskoj populaciji, pa se primena ovog leka ne preporučuje kod dece i adolescenata.

Način primene

Za oralnu primenu.

• Preosetljivost na perindopril ili na bilo koji drugi ACE inhibitor;
• Angioedem (Quinckeov edem) u anamnezi kod pacijenata prethodno lečenih ACE inhibitorom (videti odeljak 4.4);
• Hereditarni ili idiopatski angioedem;
• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4. i 4.6.);
• Istovremena primena leka HYPRESSIN PLUS i lekova koji sadrže aliskiren, kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5. i 5.1.);
• Istovremena primena sa sakubitrilom/valsartanom. Lečenje HYPRESSINOM PLUS ne sme biti započeto pre nego što prođe 36 sati nakon primene poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.4 i 4.5);
• Ekstrakorporalne terapije koji dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5);
• Signifikantna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza renalne arterije funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Za indapamid:

• Preosetljivost na indapamid ili na bilo koji drugi sulfonamid;
• Teško oštećenje renalne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 mL/min);
• Hepatična encefalopatija;
• Teško oštećenje funkcije jetre;
• Hipokalemija.
• Za kombinaciju perindopril/indapamid
• Preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

Zbog nedovoljnog terapijskog iskustva, HYPRESSIN PLUS 4 mg/1,25 mg tablete ne bi trebalo primenjivati kod:

• Pacijenata na dijalizi;
• Pacijenata sa nelečenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.

Posebna upozorenja

Zajednička za perindopril i inadapamid

Litijum

Istovremena primena litiijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Za perindopril

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od nastanka hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu renalnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se zato ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se može sprovesti samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum

Ne preporučuje se istovremena primena perindoprila i diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamena za so koje sadrže kalijum (videti odeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, prijavljeni su slučajevi neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemije. Kod pacijenata sa očuvanom renalnom funkcijom i u odsustvu drugih faktora, neutropenija se retko javlja.

Perindopril treba primenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, kod pacijenata koji su na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom, i kod pacijenata sa kombinacijom ovih komplikujućih faktora, posebno ako postoji prethodno oštećenje funkcije bubrega.

Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje, u pojedinim slučajevima, ne reaguju na intenzivnu terapiju antibioticima. Ako se perindopril primenjuje kod ovih pacijenata, potrebno je periodično praćenje broja leukocita, a pacijentima se savetuje da prijave sve simptome koji mogu ukazivati na infekciju (npr. bol u grlu, groznica) (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Povećan je rizik od hipotenzije i renalne insuficijencije kod pacijenata sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom renalne arterije jednog funkcionalnog bubrega koji se leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Lečenje diureticima može biti dodatni faktor rizika. Gubitak renalne funkcije može se javiti i uz manje promene serumskog kreatinina čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije.

Preosetiljivost/angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je retko opisan kod pacijenata koji su na

terapiji ACE inhibitorima, uključujući perindopril (videti odeljak 4.8).

Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme tokom lečenja. U ovim slučajevima terapiju perindoprilom treba odmah prekinuti i pacijenta treba pratiti na odgovarajući način kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma pre otpuštanja pacijenta. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada su se antihistaminici pokazali kao korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem u kombinaciji sa edemom larinksa može da bude sa smrtnim ishodom. Ako se javi otok jezika, glotisa ili larinksa koji može dovesti do opstrukcije disajnih puteva, odmah treba primeniti odgovarajuću prvu pomoć, koja obuhvata supkutanu injekciju adrenalina 1: 1000 (0,3 mL-0,5 mL) i/ili druge potrebne mere da bi se obezbedila prohodnost disajnih puteva.

Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema pri upotrebi ACE inhibitora veća kod crne populacije u odnosu na ostatak populacije.

Pacijenti koji su ranije imali angioedem koji nije povezan sa uzimanjem ACE inhibitora imaju povećan rizik za pojavu angioedema tokom terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je retko prijavljivan kod pacijenata na terapji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata su se javili bol u stomaku (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima se javljao bez edema lica, a vrednosti C-1 esteraze su bile normalne. Angioedem se dijagnostikuje CT snimanjem abdomena, ultrazvukom, pri operativnom zahvatu i prema simptomima koji su se povukli nakon prekida terapije ACE inhibitorima.

Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku, a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima.

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3). Sakubitril/valsartan se ne sme uključivati dok se ne navrši 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena upotreba ACE inhibitora i NEP inhibitora (npr.racekadotril), mTOR inhibitora (npr.sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez otežanog disanja) (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji se leče ACE inhibitorima, potreban je oprez na početku lečenja sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr.sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije

Bilo je izolovanih izveštaja o pacijentima koji su imali životno-ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije dok su tokom terapije ACE inhibitorima bili podvrgnuti terapijskom procesu desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primenjivati kod desenzibilisanih pacijenata, kao i izbegavati kod onih koji su na imunoterapiji otrovima. Medjutim, ove reakcije se mogu sprečiti privremenim obustavljanjem ACE inhibitora najmanje 24 sata pre terapije desenzibilizacije.

Anafilaktoidne reakcije tokom izlaganja LDL aferezi:

Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima u toku LDL afereze dekstran sulfatom, su retko doživljavali životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim isključenjem ACE inhibitora pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi:

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na dijalizi visokopropusnim membranama (npr. AN69®) koji su istovremeno uzimali ACE inhibitore. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili druge klase antihipertenziva.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se ne preporučuje njihova primena.

Trudnoća:

Tearapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorima smatra neophodnom u daljem lečenju, pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo da pređu na terapiju drugim antihipertenzivima koji imaju utvrđen bezbednosni profil tokom trudnoće. Terapiju ACE inhibitorom bi odmah po utvrđivanju trudnoće trebalo obustaviti, i ukoliko je neophodno, uvesti terapiju drugim antihipertenzivima (videti odeljke 4.3. i 4.6).

Za indapamid

Hepatička encefalopatija

Kada je funkcija jetre smanjena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu da izazovu, posebno u slučajevima narušene ravnoteže elektrolita hepatičku encefalopatijukoja može progredirati do hepatičke kome. Ako do toga dođe, treba odmah prekinuti primenu diuretika.

Fotosenzitivnost

Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su primali tiazide i tiazidima-slične diuretike (videti odeljak 4.8). Ukoliko se reakcija fotosenzitivnosti javi tokom primene leka, preporučuje se prekid lečenja. Ukoliko je neophodno nastaviti primenu diuretika, preporuka je zaštititi delove kože izložene suncu ili veštačkim UVA- zracima.

Mere opreza pri primeni

Zajedničke za perindopril i indapamid

Oštećenje renalne funkcije:

U slučajevima teškog oštećenja renalne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min) terapija je kontraindikovana. Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom bez prethodnih jasnih renalnih lezija i za koje testovi krvi pokažu funkcionalnu renalnu insuficijenciju, terapiju treba prekinuti, a eventualno ponovno lečenje započeti niskom dozom ili samo jednom komponentom leka.

Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi redovnu kontrolu koncentracije kalijuma i kreatinina, nakon dve nedelje terapije, a zatim na svaka 2 meseca tokom stabilnog terapijskog perioda.

Renalna insuficijencija je uglavnom zabeležena kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili prikrivenim oštećenjem bubrega, uključujući stenozu renalne arterije.

Lek se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne arterije kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

Hipotenzija i nedostatak vode i elektrolita

Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u slučaju prethodnog smanjenja koncentracije natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne arterije). Zato treba ispitati sve potencijalne uzroke nastanka elektrolitnog disbalansa i dehidratacije, koji mogu nastati kao posledica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u plazmi.

Značajna hipotenzija može zahtevati intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak lečenja. Posle uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti smanjenom dozom ili samo jednim od komponenti.

Koncentracija kalijuma:

Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprečava pojavu hipokalemije, naročito kod pacijenata obolelih od dijabetesa ili pacijenata sa renalnom insuficijencijom. Kao kod bilo kog antihipertenziva koji sadrži diuretik, treba sprovoditi redovnu kontrolu koncentracije kalijuma u plazmi.

Laktoza:

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Za perindopril

Kašalj

Tokom lečenja ACE inhibitorima, prijavljen je suvi kašalj. Karakteristično, radi se o kašlju koji perzistira tokom terapije, a povlači nakon obustave primene leka. Kašalj jatrogene etiologije, treba uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kašlja. Ako lečenje ACE inhibitorom idalje ima prednost, može se razmotriti nastavak terapije.

Pedijatrijska popilacija:

Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod dece, samog ili u kombinaciji, nije utvrđena.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili renalne insuficijencije (u slučaju srčane insuficijencije, nedostatka vode i eletrolita itd):

Značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema je posebno zapažena za vreme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata koji su inicijalno imali nizak pritisak, u slučaju stenoze renalne arterije, kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze

sa edemom i ascitesom.

Blokiranje ovog sistema ACE inhibitorima može da izazove, naročito nakon prve doze i tokom prve dve nedelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje koncentracije kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu renalnu insuficijenciju. Povremeno, mada retko, ovaj događaj može biti akutan i sa varijabilnim vremenom nastanka.

U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti nižim dozama i postepeno ih povećavati.

Starije osobe:

Pre početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u krvi. Inicijalna doza se postepeno podešava prema postignutom rezultatu sniženja krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, kako bi se izbegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Pacijenti sa aterosklerozom:

Rizik od hipertenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba voditi računa kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebralnom cirkulatornom insuficijencijom, kod kojih se terapija započinje nižim dozama.

Renovaskularna hipertenzija:

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Pored toga, ACE inhibitori mogu da budu korisni kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju na korektivnu hiruršku intervenciju ili kada takav operativni zahvat nije moguć.

Ako je ovaj lek propisan pacijentima sa potvrđenom ili suspektnom stenozom renalne arterije, terapiju treba započeti u bolničkim uslovima, malom dozom i uz praćenje renalne funkcije i koncentracije kalijuma, s obzirom na to da se kod nekih pacijenata razvila funkcionalna renalna insuficijencija, koja se povukla nakon prekida terapije.

Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), lečenje treba započeti pod medicinskim nadzorom i sa smanjenom početnom dozom. Lečenje beta-blokatorima kod hipertenzivnih pacijenata sa koronarnom insuficijencijom ne treba prekidati: ACE inhibitor treba dodati beta-blokatoru.

Pacijenti sa dijabetesom:

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (stanja sa spontanom tendencijom za povećanjem koncentracije kalijuma), terapija se započinje pod medicinskim nadzorom i sa smanjenom početnom dozom.

U toku prvog meseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom lečenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba redovno pratiti vrednosti glikemije (videti odeljak 4.5).

Etničke razlike:

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika ostalih rasa, verovatno zbog niskih vrednosti renina u crnoj populaciji sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurški zahvati/anestezija:

ACE inhibitori mogu da izazovu hipotenziju tokom primene anestezije, naročito kada je primenjen anestetik sa hipotenzivnim potencijalom.

Zbog toga se preporučuje da se terapija ACE inhibitorima dugog dejstva, kakav je perindopril, prekine jedan dan pre hirurške intervencije, kada je to moguće.

Stenoza aortnog ili mitralnog zalistka/hipertofična kardiomiopatija:

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u levoj komori.

Insuficijencija jetre:

Retko, upotreba ACE inhibitora je udružena sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičnu nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do značajnog povišenja vrednosti hepatičnih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba obustaviti primenu ACE inhibitora i te pacijente treba medicinski pratiti na odgovarajući način (videti odeljak 4.8).

Hiperkalemija:

Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, je uočena povišena koncentracija kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju, jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Ovo obično nema značaja kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Faktori rizika koji dovode do hiperkalemije uključuju renalnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega, starosno doba (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili supstituentima soli koji sadrže kalijum; ili one pacijente koji uzimaju druge lekove koji podižu

koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol, druge ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin-II receptora, acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan, COX-2 inhibitore i neselektivne NSAIL, imunosupresivne lekove kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim) i posebno antagoniste aldosterona ili blokatore receptora angiotenzina. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili supstituenata soli koji sadrže kalijum kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može prouzrokovati teške, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom.. Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora angiotenzina treba sa oprezom koristiti kod pacijenata koji se leče ACE inhibitorima, a nivo kalijuma u serumu i bubrežnu funkciju potrebno je pratiti. Ukoliko je konkomitantna upotreba prethodno navedenih lekova neophodna, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Za indapamid

Balans vode i elektrolita Koncentracija natrijuma

Koncentraciju natrijuma treba ispitati pre početka terapije, a zatim u odgovarajućim vremenskim intervalima. Smanjenje koncentracije natrijuma u početku može biti asimptomatsko, pa je neophodno redovno praćenje. Kontrolisanje i praćenje koncentracije natrijuma kod osoba starije životne dobi i pacijenata sa cirozom treba da bude češće (videti odeljke 4.8. i 4.9). Lečenje bilo kojim od diuretika može izazvati hiponatrijemiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatrijemija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidenca i stepen ovih efekata su neznatni.

Koncentracija kalijuma:

Smanjenje koncentracije kalijuma sa hipokalemijom je glavni rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika-sličnih tiazidima. Hipokalemija može uzrokovati mišićna oboljenja. Prijavljeni su slučajevi rhabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalemije. Rizik od smanjenja koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/L ) treba sprečiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kao što su stare i/ili loše uhranjene osobe, bilo da uzimaju više lekova ili ne, pacijenti sa cirozom, sa razvijenim edemom i ascitom, pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca.

U ovim slučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik pojave poremećaja srčanog ritma.

Kod pacijenata sa produženim QT intervalom takođe postoji rizik tih pojava, bez obzira na uzrok koji može biti kongenitalan ili jatrogen. Hipokalemija, kao i bradikardija, deluje kao faktor koji favorizuje početak teških poremećaja ritma, posebno torsade de pointes, što može biti i sa smrtnim ishodom.

U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracije kalijuma. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedelje od početka terapije.

Ako je utvrdjena niska koncentracija kalijuma, potrebna je korekcija.

Koncentracija kalcijuma:

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatiroidizmom. U ovim slučajevima terapiju treba prekinuti do ispitivanja paratiroidne funkcije.

Glukoza u krvi:

Kontrola glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma niska.

Mokraćna kiselina:

Tendencija ka napadu gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Renalna funkcija i diuretici:

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici su potpuno efektivni kada je renalna funkcija normalna ili blago oštećena (koncentracija kreatinina niža od približno 25 mg/L, odnosno 220 mikromola/L za odrasle).

Kod starijih osoba vrednost kreatinina u plazmi treba da bude regulisana, uzimajući u obzir starost, telesnu masu i pol pacijenta prema Cockroft-ovoj formuli:

Clcr = (140 – godine) x telesna masa / 0,814 x koncentracija kreatinina u plazmi

• Parametri:

starost: u godinama

telesna masa: u kg

koncentracija kreatinina u plazmi: u mikromol/L

Ova formula je pogodna za starije muškarce i treba je adaptirati za žene množenjem rezultata sa 0,85.

Hipovolemija koja je rezultat gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima na početku terapije, izaziva redukciju glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije ureje i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija ne predstavlja neželjenu posledicu kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeće oštećenje renalne funkcije.

Sportisti:

Sportisti treba da znaju da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu koja može da izazove pozitivnu reakciju na doping testu.

Efuzija sudovnjače, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla:

Lekovi koji sadrže silfonamide ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije sudovnjače i ispada u vidnom polju, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se javlja u roku od nekoliko sati do nedelja od početka primene leka. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno lečenje podrazumeva prekid primene leka što je brže moguće. Ako se ne postigne kontrola intraokularnog pritiska, možda će biti potrebno promptno razmotriti medicinsko ili hirurško lečenje. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati porodičnu anamnezu alergije na sulfonamid ili penicilin.

Zajedničke za perindopril i indapamid

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Litijum: Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti je prijavljeno tokom istovremene uporebe litijuma sa ACE inhibitorima. Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže neophodnom, potrebno je pažljivo pratititi koncentraciju litijuma u serumu. (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju

Baklofen: Povećanje antihipertenzivnog dejstva. Potrebno je kontrolisanje krvnog pritiska i prilagodjavanje doze antihipertenziva ako je neophodno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) (uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan): kada se ACE inhibitori daju istovremeno sa nesteroidnim anti-inflamatornim lekovima (npr. acetilsalicilnom kiselinom u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitorima i neselektivnim nesteroidnim antiinflamatornim lekovima), može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i nesteroidnih antiinflamatornih lekova, može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući i i mogućnost nastanka akutne insuficijencije bubrega, kao i do rizika od povećanja serumskog kalijuma, posebno kod pacijenata sa već postojećom slabom funkcijom bubrega.

Ovu kombinaciju lekova treba primenjivati oprezno, posebno kod starijih osoba. Pacijenti bi trebalo da su adekvatno hidrirani, a trebalo bi razmotriti i praćenja funkcije bubrega na početku istovremenog lečenje, kao i periodično u nastavku.

Istovremena primena koja zahteva pažnju

-Imipraminu slični antidepresivi (triciklički), neuroleptici: pojačan je antihipertenzivno dejstvo i rizik od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

Za perindopril

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena renalna funkcija (uključujući akutnu renalnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji mogu povećati rizik od pojave angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora i sakubitril/valsartana je kontraindikovana, zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (videti 4.3 i 4.4). Sakubitril/valsartan se ne sme uključivati dok se ne navrši 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr.linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od angioedema (vidi 4.4).

Lekovi koji uzrokuju hiperkalemiju

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje nepromenjen, hiperkalemija se može javiti kod nekih pacijenata lečenih lekom HYPRESSIN PLUS 4 mg/1,25 mg. Neki lekovi ili terapijske grupe lekova mogu povećati mogućnost pojave hiperkalemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren, amilorid), ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, nesteroidni anitinflamatorni lekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprimi kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao amiloridu sličan diuretik koji štedi kalijum. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od hiperkalemije. Zbog toga, kombinacija HIPRESSINA PLUS sa prethodno navedenim lekovima se ne preporučuje. Ako je istovremena primena indikovana, potrebno je primeniti je uz oprez i česte kontrole serumskog kalijuma.

Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak 4.3):

Aliskiren:

Kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenom funkcijom bubrega, rizik od hiperkalemije, pogoršanja renalne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta se povećava.

Ekstrakorporalne terapije

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su određene membrane visoke propustljivosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) na aparatima za dijalizu ili hemofiltraciju, kao i tokom afereze lipoproteina niske gustine primenom dekstran sulfata, zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takvo lečenje neophodno, treba razmotriti primenu drugačije vrste dijalizne membrane ili druge klase antihipertenzivnog leka.

Istovremena primena se ne preporučuje (videti odeljak 4.4):

Aliskiren:

Kod pacijenata koji nemaju dijabetes ili oštećenu funkciju bubrega, rizik od hiperkalemije, pogoršanja renalne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta se povećava (videti odeljak 4.4).

Istovremena terapija ACE inhibitorima i blokatorima receptora angiotenzina:

Podaci iz literature pokazali su da je kod pacijenta sa ustanovljenom aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa oštećenjem ciljnih organa, istovremena terapija sa ACE inhibitorima i blokatorima receptora angiotenzina povezana sa povećanom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanjem renalne funkcije (uključujući akutnu renalnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. kombinovanjem ACE inhibitora sa antagonistom receptora angiotenzina II) treba da se ograniči na pojedinačne slučajeve uz pažljivo praćenje renalne funkcije, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Estramustin:

Povećan je rizik od nastanka neželjenih reakcija kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijumove soli:

Hiperkalemija (moguće letalna), naročito u kombinaciji sa oštećenjem funkcije bubrega (dodatni hiperkalemijska dejstva).

Ne preporučuje se istovremena primena perindoprila sa prethodno navedenim lekovima (videti odeljak 4.4).

Međutim, ukoliko je istovremena primena neophodna, trebalo bi ih primenjivati uz oprez i sa čestim određivanjem koncentracije kalijuma u serumu. Za primenu spironolaktona kod srčane insuficijencije, videti u nastavku (Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju“)

Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju:

Antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemici)

Rezultati epidemioloških studija pokazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulina, oralnih hipoglikemika) može pojačati efekat smanjenje koncentracije glukoze u krvi, uz rizik od pojave hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja tokom prvih nedelja istovremene terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum

Kod pacijenata koji uzimaju diuretike, posebno kod onih sa gubitkom tečnosti i/ili elektrolita, može doći do prekomernog pada krvnog pritiska po započinjanju terapije ACE inhibitorom. Mogućnost pojave hipotenzije može se smanjiti prekidom primene diuretika, povećanjem unosa tečnosti i elektrolita pre započinjanja terapije niskim i rastućim dozama perindoprila.

Kod arterijske hipertenzije, kada postoji mogućnost da je prethodno lečenje diuretikom izazvalo gubitak elektolita/tečnosti, ili se lečenje diuretikom mora obustaviti pre započinjanja lečenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovo uvesti diuretik koji ne štedi kalijum, ili se lečenje ACE inhibitorom mora započeti nižom dozom koja se postepeno povećava.

Kod kongestivne srčane insuficijencije koja se leči diuretikom, lečenje ACE inhibitorom treba započeti sa veoma niskom dozom, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima se renalna funkcija (nivo kreatinina) mora pratiti tokom prvih nekoliko nedelja po započinjanju terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):

Sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dnevnim dozama između 12,5 mg i 50 mg i sa niskim dozama ACE

inhibitora:

U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (NYHA) sa ejekcionom frakcijom ˂40%, kod pacijenata prethodno lečenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povećan je rizik od nastanka hiperkalemije, potencijalno letalne, naročito pri nepridržavanju preporuka vezanih za propisivanje ove kombinacije lekova.

Pre započinjanja lečenja ovom kombinacijom, treba isključiti postojanje hiperkalemije i oštećenja funkcije bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatinemije jednom nedeljno tokom prvog meseca i nakon toga jednom mesečno.

Istovremena primena koja zahteva izvesnu pažnju:

Antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori

Istovremena primena ovih lekova može da pojača hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena primena sa

nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dodatno sniziti krvni pritisak.

Alopurinol, citostatska i imunosupresivna sredstva, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid:

Istovremena

primena sa ACE inhibitorima može povećati rizik od nastanka leukopenije (videti odeljak 4.4).

Anestetici: ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivno dejstvo nekih anestetika (videti odeljak 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu da smanje hipotenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su retko zabeležene kod pacijenata koji su istovremeno dobijali injekcije zlata (natrijum-aurotiomalat) i ACE inhibitore, uključujući perindopril.

Za indapamid

Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju

Lekovi koji izazivaju torsades de pointes: Zbog rizika od hipokalemije, indapamid treba davati uz oprez u kombinaciji sa lekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su antiaritmici klase IA

(hinidin, hidrohinidin, disopiramid); antiaritmici klase III (amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki antipsihotici – (hlorpomazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin); benzamidi (amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), ostali antipsihotici (pimozid); druge supstance kao što je bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin. Prevencija niskih koncentracija kalijuma i korekcija ako je potrebno: praćenje QT intervala.

Lekovi koji smanjuju koncentraciju kalijuma: amfotericin B (i.v. primena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski put), tetrakosaktid, stimulantni laksativi: Povećan rizik od niske koncentacije kalijuma (aditivni efekat). Pratiti koncentraciju kalijuma i korigovati ako je nophodno; naročito je potrebno obratiti pažnju pri upotrebi sa kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti nestimulantne laksative.

Kardiotonični glikozidi: Niska koncentracija kalijuma favorizuje toksični efekat kardiotoničnih glikozida.

Treba pratiti koncentraciju kalijuma i EKG i ako je neophodno, ponovo razmotriti terapiju.

Alopurinol: istovremeno lečenje sa indapamidom može povećati incidencu reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Kombinacije koje zahtevaju izvesnu pažnju

Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren): iako su racionalne kombinacije korisne kod nekih pacijenata, hipokalemija ili hiperkalemija (posebno kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega ili dijabetesom) mogu se pojaviti. Potrebno je pratiti vrijednosti kalijuma u plazmi i EKG, te ako je neophodno, preoceniti nastavak lečenja.

Metformin: Laktatna acidoza usled primene metformina izazvana mogućom renalnom insuficijencijom vezanom za upotrebu diuretika i posebno za diuretike Henleove petlje. Ne koristiti metformin kada je vrednost kreatinina u plazmi iznad 15 mg/L (135 mikromola/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromola/L) kod žena.

Jodna kontrastna sredstva: U slučajevima dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik od akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze jodnih kontrastnih sredstava. Treba izvršiti rehidrataciju pre primene jodnih jedinjenja.

Kalcijum (soli): Rizik povećanja koncentracije kalcijuma zbog smanjene eliminacije kalcijuma urinom.

Ciklosporin, takrolimus: Rizik od povećanja koncentracije kreatinina bez promena koncentracije cirkulišućeg ciklosporina, čak i kada nema gubitka vode i soli.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primena): Smanjen antihipertenzivni efekat (zadržavanje vode i soli zbog kortikosteroida).

Na osnovu dejstva pojedinačnih komponenti ove kombinacije lekova na trudnoću i dojenje, HYPRESSIN PLUS 4 mg/1,25 mg tablete se ne preporučuju tokom prvog trimestra trudnoće.

HYPRESSIN PLUS 4 mg/1,25 mg tablete su kontraindikovane tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

HYPRESSIN PLUS 4 mg/1,25 mg tablete su kontraindikovane u toku dojenja. Potrebno je doneti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti lečenje ovim lekom, uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Trudnoća

U vezi sa perindoprilom:

Primena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka koji se odnose na rizik od teratogenog dejstva nakon izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nije se mogao doneti konačan zaključak; ipak, ne sme se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću trebalo bi prevesti na antihipertenzivnu terapiju drugim lekovima za koje postoji dokazan bezbednosni profil u trudnoći. Kad se ustanovi trudnoća, odmah bi trebalo prekinuti terapiju ACE inhibitorima i započeti, ako je moguće, terapiju drugim lekovima.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjenje funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitoru od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultarzvučni pregled bubrežne funkcije i lobanje fetusa. Kod odojčadi čije su majke koristile ACE inhibitore tokom trudnoće trebalo bi proveriti da li postoji hipotenzija (videti odeljke 4.3 i 4.4).

U vezi sa indapamidom:

Podaci o primeni indapamida kod trudnica su ograničeni ili ih nema (manje od 300 ishoda trudnoće). Produženo izlaganje tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentalni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentalnu ishemiju i usporavanje rasta.

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala direktni ili indirektni štetni efekat u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3)

Kao mera opreza, poželjno je izbegavati primenu indapamida u trudnoći.

Dojenje

HYPRESSIN PLUS 4 mg/1,25 mg tablete sse ne preporučuju u toku dojenja.

U vezi sa perindoprilom:

S obzirom na to da nema raspoloživih podataka o upotrebi perindoprila tokom dojenja, upotreba perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, već bi trebalo izabrati drugu terapiju sa utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito pri dojenju novorođenčeta ili prevremeno rođene bebe.

U vezi sa indapamidom:

Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mleko.

Mogu se pojaviti preosetljivost na sulfonamidske derivate i hipokalijemija. Rizik u novorođenčeta/odojčeta se ne može isključiti.

Indapamid je usko povezan sa tiazidnim diureticima koji su u povezanosti sa smanjenjem ili čak supresijom izlučivanja mleka u toku dojenja.

Indapamid se ne preporučuje u toku dojenja.

Plodnost

Za perindopril i indapamid

Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale da nema uticaja na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3).

Ne očekuje se uticaj na plodnost kod ljudi.

Niti jedna od dve aktivne supstance, pojedinačno ili kombinovane u leku HYPRESSIN PLUS 4 mg/1,25 mg tabletama ne utiču na sposobnost prilikom vožnje i upravljanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do pojave niskog krvnog pritiska, posebno na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Kao posledica toga, sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti smanjena.

• Sažetak bezbednosnog profila

Primena perindoprila inhibira osovinu renin-angiotenzin-aldosteron i teži da smanji gubitka kalijuma izazvan indapamidom. Kod 4% pacijenata koji se leče kombinacijom perindopril/ indapamid zabeležena je hipokalemija (koncentracija kalijuma <3,4 mmol/l).

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su:

Za perindopril: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, poremećaji ukusa, poremećaj vida, vertigo, tinitius, pad krvnog pritiska, kašalj, dispnea, abdominalna bol, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, grčevi u mišićima i astenija.

Za indapamid: reakcije preosetljivosti, uglavnom dermatološke, kod osoba sa predispozicijom za razvoj alergijskih i astmatičnih reakcija, te makulopapularni osip.

• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća neželjena dejstva su zabeležena tokom kliničkih ispitivanja i/ili postmarketinškog praćenja perindoprila, klasifikovana po učestalosti na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko ( <1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

*Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za neželjena dejstva detektovana iz spontanih prijava

Slučajevi sindroma nedovoljnog izlučivanja antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH) prijavljeni su tokom lečenja ostalim ACE inhibitorima. Sindrom nedovoljnog izlučivanja antidiuretskog hormona možete se uzeti u obzir kao veoma retka ali ipak moguća komplikacija povezana sa primenom ACE inhibitora uključujući perindopril.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može progredirati do anurije (izazvana hipovolemijom). Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita (niska koncentracija natrijuma, niska koncentracija kalijuma).

Terapija

Prva mera koju treba preduzeti je brza eliminacija unetog leka (lekova) gastričnom lavažom i/ili primenom aktivnog uglja, zatim uspostaviti balans vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se ne vrate u normalu. Ako se javi izražena hipotenzija, pacijenta je potrebno staviti u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se i.v. dati fiziološki rastvor ili se može primeniti neka od drugih metoda za povećanje volumena.

Perindoprilat, aktivna forma perindoprila, može biti dijaliziran (videti odeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; inhibitori ACE inhibitori i diuretici

ATC šifra: C09BA04

HYPRESSIN PLUS 4 mg/1,25 mg tablete su kombinacija soli perindopril terc-butilamina, inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima i indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika. Farmakološke osobine ovog leka potiču od svake komponente uzete posebno , kao i njihovog aditivnog sinergističkog dejstva u kombinaciji.

Mehanizam dejstva

Vezano za perindopril i indapamid

Kombinacija perindoprila i indapamida dovodi do aditivnog sinergističkog antihipertenzivnog dejstva dve aktivne komponente.

Vezano za perindopril

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu; dodatno enzim stimuliše sekreciju aldosterona preko adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivni heptapeptid.

Ovo rezultira:

• redukcijom sekrecije aldosterona,
• povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne utiče na negativnu povratnu spregu,
• smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prvenstvenim dejstvom na krvne sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i vode ili refleksnom tahikardijom pri dugotrajnoj terapiji.

Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe ispoljava kod pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su neaktivni. Perindopril smanjuje srčani rad:

• preko vazodilatatornog efekta na vene, verovatno izazvanog promenama u metabolizmu prostaglandina: smanjenje prethodnog opterećenja (pre-load),
• preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: smanjenje naknadnog opterećenja (afterload).

Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:

• smanjenje pritiska punjenja u levoj i desnoj komori,
• smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
• povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
• povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.

Rezultati testova opterećenja su takodje pokazali poboljšanje.

Vezano za indapamid:

Indapamid je sulfonamidski derivat sa indolskim prstenom, farmakološki srodan tiazidnoj grupi diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma i magnezijuma, čime se povećava ukupno izlučivanje urina praćeno antihipertenzivnim dejstvom.

Farmakodinamsko dejstvo

Vezano za perindopril/indapamid

Bez obzira na godine starosti, kombinacija perindopril/indapamid kod hipertenzivnih pacijenata ispoljava dozno-zavisni antihipertenzivni efekt na dijastolni i sistolni arterijski pritisak, i u ležećem i uspravnom položaju. Ovaj antihipertenzivni efekt traje 24 sata. Smanjenje krvnog prtiska se postiže za manje od 1 meseca, bez tahifilakse; prekid terapije nema povratni efekt. Tokom kliničkih studija, istovremena primena perindoprila i indapamida je izazvala antihipertenzivno dejstvo sinergističke prirode, u odnosu na svaku komponentu primenjenu pojedinačno.

PICXEL, multicentrična, randomizovana, duplo-slepa aktivno kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala efekat kombinacije perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju leve komore) u odnosu na monotrapiju enalaprilom.

U ovoj studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisanom kao indeks mase leve komore (LVMI)

>120g/m² kod muškaraca i > 100g/m² kod žena) su randomizovani na terapiju perindopril tert- butilamina 2 mg (što odgovara 2,5 mg perindopril arginina)/indapamidom 0,625 mg ili enalaprilom u dozi od 10 mg jednom dnevno, za lečenje tokom godinu dana. Doza je prilagođena vrednostima krvnog pritiska na kontrolama, do 8 mg perindopril tert-butilamina (što odgovara 10 mg perindopril arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je ostalo na terapiji sa 2 mg perindopril tert-butilamina (što je ekvivalentno 2,5 mg perindopril-arginina) i 0,626 mg indapamida (u odnosu na 20% sa 10 mg enalaprila).

Na kraju lečenja, LVMI je značajno više smanjen u grupi lečenoj kombinacijom perindopril/indapamid (- 10,1g/m²) nego u grupi na enalaprilu (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji randomizovanih pacijenata. Razlika među grupama u LVMI je -8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p<0,0001).

Bolji efekt na LVMI postignut je sa višim dozama perindoprila/indapamida od perindoprila/indapamida 2,5 mg/0,625 mg i perindoprila/indapamida 5 mg/1,25 mg.

U pogledu krvnog pritiska, procenjena međugrupna razlika u randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95%CI (-3,6, -0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.

Vezano za perindopril:

Perindopril je efikasan u svim stepenima hipertenzije: blage do umerene ili teške. Smanjenje sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska je uočeno i u ležećem i u uspravnom položaju.

Antihipertenzivna aktivnost posle pojedinačne doze je maksimalna izmedju četvrtog i šestog sata i održava se tokom 24 sata.

Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima posle 24 sata, približno 80%.

Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lek, normalizacija krvnog pritiska se postiže posle mesec dana i održava se bez tahifilaksije. Prekid terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, koriguje histomorfometričke promene u rezistentnim arterijama i dovodi do redukcije hipertrofije leve komore. Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika vodi aditivnom sinergizmu.

Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije koja nastaje kod primene samog diuretika.

Vezano za indapamid:

Indapamid primenjen kao monoterapija ima antihipertenzivni efekt koji traje 24 sata. Ovaj efekt se javlja u dozama u kojima su diuretičke osobine minimalne.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne vaskularne rezistencije.

Indapamid redukuje hipertrofiju leve komore.

Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika prekomerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se nastavlja povećanje neželjenih dejstava. Ako je terapija neefektivna, dozu ne treba povećavati.

Takođe, pokazano je da, kod hipertenzivnih pacijenata, tokom kratkog, srednjeg i dugog perioda indapamid:

• nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i HDL- holesterola
• nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak i kod hipertenzivnih pacijenata obolelih od dijabetesa.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)

Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primenu kombinacije ACE inhibitora i antagonista receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 sa dokazanim oštećenjem ciljnog organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom.

S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ti rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju se prema tome istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili antagonistom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili i jednom i drugom. Ispitivanje je bilo prekinuto pre vremena zbog povećanog rizika od neželjenog ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su češće zabeleženi u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primeni u dece.

Vezano za perindopril/indapamid

Istovremena primena perindoprila i indapamida ne menja njihove farmakokinetičke osobine u poredjenju sa

odvojenom primenom.

Vezano za perindopril

Resorpcija i bioraspoloživost

Primenjen oralno perindopril se brzo resorbuje i najviša koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata.

Poluvreme eliminacije iz plazme je 1 sat.

Zato što unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, perindopril treba primenjivati oralno kao pojedinačnu dnevnu dozu, ujutru, pre obroka.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje za proteine plazme je 20%, pretežno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Perindopril je prolek. Oko 27% ukupne količine primenjenog perindoprila, pretvara se u aktivni metabolit perindoprilat. Osim aktivnog perindoprilata, iz perindoprila nastaje još pet metabolita koji su neaktivni. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi ostvaruje se unutar 3 do 4 sata.

Eliminacija

Perindoprilat se izlučuje putem urina, a poluvreme eliminacije nevezane frakcije je oko 17 sati, pa se stanje ravnoteže postiže tokom 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Dokazana je linearna veza između doze perindoprila i njegove izloženosti plazmi. Posebne populacije

Starije osobe

Eliminacija perindoprilata je smanjeno kod starijih osoba, kao i kod pacijenata sa srčanom ili renalnom insuficijencijom.

Renalna insuficijencija

Prilagođavanje doze u slučajevima renalne insuficijencije je poželjno i zavisi od stepena oštećenja (klirens kreatinina).

Pacijenti na dijalizi

Dijalizni klirens perindoprilata iznosi 70 mL/min.

Ciroza jetre:

Kinetika perindoprilata je modifikovana kod pacijenata sa cirozom: hepatički klirens osnovnog molekula je smanjen za polovinu. Ipak, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zato nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Vezano za indapamid

Resorpcija

Indapamid se brzo i potpuno resorbuje iz digestivnog trakta.

Maksimalna koncentracija u plazmi je postignuta kod ljudi približno jedan sat nakon oralne primene.

Distribucija

Vezanje za protein plazme iznosi 79%.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvreme eliminacije je izmedju 14 i 24 sati (prosečno 18 sati). Ponovljena primena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija je uglavnom urinom (70% unete doze) i fecesom (22%), u obliku inaktivnih metabolita.

Posebne populacije

Renalna insuficijencija

Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika je nepromenjena.

Kombinacija perindoprila i indapamida ima nešto veću toksičnost u odnosu na pojedinačne komponente. Izgleda da renalne promene nisu značajne kod pacova. Medjutim, kombinacija izaziva gastrointestinalnu toksičnost kod pasa i izgleda da toksični efekti na majkama mogu biti pojačani kod pacova (u poredjenju sa perindoprilom).

Medjutim, ova neželjena dejstva su zabeležena pri dozama koje odgovaraju veoma visokoj granici bezbednosti, u poređenju sa dozama koje se koriste u terapiji.

Pretkliničke studije odvojeno sprovedene sa perindoprilom i indapamidom nisu pokazale genotoksični i karcinogeni potencijal.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazale embriotoksičnost ili teratogenost i plodnost nije bila narušena.

• Laktoza monohidrat
• Laktoza
• Celuloza mikrokristalna (PH 112)
• Silicijum-dioksid, koloidni, hidrofobni
• Magnezijum-stearat (E470b)

Podaci o eventualnim inkompatibilnostima nisu poznati.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju.

Unutrašnje pakovanje leka je OPA-Alu-PVC/Alu blister (Al/Al blister) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek HYPRESSIN PLUS je kombinacija dve aktivne supstance, perindoprila i indapamida. HYPRESSIN PLUS je antihipertenzivni lek, odnosno lek koji se koristi u terapiji povišenog krvnog pritiska (hipertenziji) kod odraslih.

Perindopril pripada grupi lekova koji se zovu ACE inhibitori. Oni deluju tako što šire krvne sudove i na taj način olakšavaju srcu da pumpa krv kroz njih. Indapamid je diuretik. Diuretici povećavaju količinu urina koju proizvode bubrezi. Međutim, indapamid se razlikuje od ostalih diuretika, jer samo malo povećava količinu stvorenog urina. Svaka od aktivnih supstanci smanjuje krvni pritisak, a obe komponente zajedno kontrolišu Vaš krvni pritisak.

• ako ste alergični (preosetljivi) na perindoprilili ili bilo koji drugi ACE inhibitor, ili na indapamid ili bilo koji drugi sulfonamid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6) (videti odeljak 6);
• ako ste ranije imali simptome kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika; izražen osip i svrab po koži, usled prethodne upotrebe ACE inhibitora ili ako ste Vi ili član Vaše porodice ranije imali ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem);
• ako imate šećernu bolest (dijabetes melitus) ili oštećenu funkciju bubrega i lečite se lekom za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren;
• ako imate teško oboljenje jetre ili stanje koje se zove hepatička encefaloptija (oboljenje mozga koje nastaje kao posledica oštećenja funkcije jetre);
• ako imate probleme sa bubrezima gdje je smanjen dotok krvi u bubrege (stenoza bubrežne arterije);
• ako ste na hemodijalizi ili bilo kojoj drugoj vrsti filtracije krvi. U zavisnosti od aparata za hemodijalizu koji se koristi, ovaj lek možda neće biti pogodan za Vas;
• ako imate nisku koncentraciju kalijuma u krvi;
• ako se sumnja ili je dokazano da imate dekompenzovanu srčanu slabost (karakteristični simptomi su značajno zadržavanje vode u organizmu, otežano disanje);
• ako ste trudni duže od tri meseca (takođe je bolje izbegavati primenu ovog leka i u ranoj fazi trudnoće - videti odeljak „Trudnoća i dojenje”);
• ako ste uzimali ili uzimate sakubitril/valsartan, lek za srčanu slabost, jer to može povećati rizik od angioedema (brzo oticanje ispod kože u predelu grla) (videti „Upozorenja i mere opreza“ i

„Drugi lekovi i HYPRESSIN PLUS“).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek HYPRESSIN PLUS:

• ako imate aortnu stenozu (suženje glavnog krvnog suda koji vodi iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja bubrege snabdeva krvlju);
• ako imate srčanu slabost ili bilo kakve druge probleme sa srcem;
• ako imate problema sa bubrezima ili ste na dijalizi;
• ako osetite slabljenje vida ili bol u oku. To mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u sloju oka u kojem su smešteni krvni sudovi (efuzija sudovnjače) ili povećanja pritiska u oku, a mogu se javiti u roku od nekoliko sati do sedam dana nakon primene ovog leka. Ukoliko se ne leči, može dovesti do trajnog gubitka vida. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin i sulfonamid, možete biti izloženi većem riziku za njihov razvoj;
• ako imate mišićne poremećaje uključujući mišićnu bol, osetljivost, slabost ili grčeve;
• ako imate abnormalno povećanje vrednosti hormona zvanog aldosteron u krvi (primarni aldosteronizam);
• ako imate problema sa jetrom;
• ako bolujete od kolagenoza (kožna bolest), kao što je sistemski eritemski lupus ili skleroderma;
• ako imate ateroskelrozu (naslage na arterijama);
• ako imate hiperparatireoidizam (prekomerna funkcija paratireoidne žlezde);
• ako imate giht;
• ako imate šećernu bolest;
• ako ste na režimu ishrane sa smanjenim unosom soli ili koristite zamene za so koje sadrže kalijum;
• ako ste na terapiji litijumom ili diureticima koji štede kalijum (spironolakton, triamteren) ili dodacima kalijuma pošto primenu ovih lekova sa lekom HYPRESSIN PLUS treba izbegavati (videti odeljak “ Drugi lekovi i HYPRESSIN PLUS“);
• ako ste starija osoba;
• ako ste imali fotosenzitivne reakcije;
• ako imate tešku alergijsku reakciju praćenu oticanjem lica, usana, usne duplje, jezika ili grla što može dovesti do otežanog gutanja ili disanja (angioedem). Ovo se može pojaviti bilo kad tokom lečenja. Ako Vam se pojave takvi simptomi, trebalo bi da prestanete sa primenom ovog leka i odmah se javite lekaru;
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska:
• blokatore receptora angiotenzina II (takođe poznati kao sartani – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), posebno ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom bolešću,
• aliskiren.

Lekar može od Vas zahtevati da u pravilnim vremenskim intervalima proveravate bubrežnu funkciju, krvni pritisak i elektrolite u krvi (npr. kalijum). Videti takođe informacije pod naslovom „Lek HYPRESSIN PLUS ne smete uzimati”).

• ako ste pripadnik crne rase možete imati veći rizik od nastanka angioedema i ovaj lek može biti manje efikasan u smanjivanju Vašeg krvnog pritiska nego kod pacijenata koji pripadaju drugim rasama;
• ako ste na hemodijalizi sa membranama visoke propusnosti;
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, rizik od angioedema se povećava:
• racekadotril (koristi se za lečenje proliva);
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju klasi takozvanih mTOR inhibitora (koriste se za sprečavanje odbacivanja presađenih organa);
• sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom), primenjuje se kod dugotrajnog lečenja srčane slabosti
• linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i ostale lekove koji pripadaju klasi zvanoj gliptini (koriste se za lečenje dijabetesa).

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla sa otežanih gutanjem ili disanjem) prijavljen je kod pacijenata koji su lečeni ACE inhibitorima, uključujući lek HYPRESSIN PLUS. Ovo može da se javi bilo kada tokom lečenja. Ako Vam se jave takvi simptomi, prekinite uzimanje ovog leka i odmah se javite lekaru. Takođe, videti odeljak 4.

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Primena leka HYPRESSIN PLUS se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne sme se uzimati posle trećeg meseca trudnoće jer može ozbiljno da naštetiti Vašoj bebi ako se primenjuje u toj fazi trudnoće (videti odeljak

„Trudnoća i dojenje“).

Trebalo bi da obavestite Vašeg lekara ili medicinsko osoblje da primenjujete ovaj lek:

• ako treba da budete podvrgnuti anesteziji i/ili operativnom zahvatu;
• ako ste nedavno imali proliv ili povraćanje ili ste dehidrirali;
• ako ćete ići na dijalizu ili LDL-aferezu (uklanjanje holesterola iz Vašeg organizma putem aparata);
• ako ćete ići na terapiju desenzitizacije za smanjenje alergijske reakcije na ubod pčele ili ose ;
• ako idete na medicinsko testiranje (pretragu) koje zahteva primenu injekcije kontrastnog sredstva koje sadrži jod (kontrastno sredstvo omogućava da organi poput bubrega ili želuca budu vidljivi na rendgenu);
• ako tokom primene ovog leka primetite poteškoće sa vidom ili bol u jednom ili oba oka. To bi moglo ukazivati na razvoj glaukoma (povečan pritisak u oku/očima). U tom slučaju prekinuti primenu ovog leka i hitno se javiti lekaru.

Sportisti trebaju znati da HYPRESSIN PLUS 4 mg/1,25 mg tablete sadrže aktivnu supstancu (indapamid), koja može dati pozitivnu reakciju prilikom doping testiranja.

Deca i adolescenti

Primena ovog leka se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i HYPRESSIN PLUS

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Treba izbegavati primenu ovog leka u kombinaciji sa:

• litijumom (koristi se za lečenje bipolarnog poremećaja);
• aliskirenom (lek za lečenje hipertenzije) ako nemate šećernu bolest ili probleme sa bubrezima;
• diureticima koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), zamenama za so koje sadrže kalijum, ostalim lekovima koji povećavaju količinu kalijuma u Vašem organizmu (kao što su heparin, lek u terapiji krvnih ugrušaka; trimetoprim i kotrimoksazol, takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol, za lečenje bakterijskih infekcija);
• estramustin (koristi se u terapiji raka);
• druge lekove za lečenje povišenog krvnog pritiska: ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina.

Drugi lekovi mogu uticati na dejstvo leka HYPRESSIN PLUS. Vaš lekar će možda morati da Vam promeni dozu i/ili preduzme druge mere opreza. Obavestite Vašeg lekara ako primenjujete bilo koji od sledećih lekova, budući da u tom slučaju može biti potrebna posebna pažnja:

• druge lekove za lečenje povišenog krvnog pritiska, uključujući blokatore receptora angiotenzina II ili aliskiren (videti takođe informacije pod naslovima „Lek HYPRESSIN PLUS ne smete uzimati” i „Upozorenja i mere opreza”) ili diuretike (lekove koji povećavaju količinu urina koju stvaraju bubrezi);
• diuretike koji štede kalijum koji se koriste u lečenju srčane slabosti: eplerenon i spironolakton u dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan;
• lekove koji se najčešće koriste u lečenju proliva (racekadotril) ili za sprečavanje odbacivanja presađenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi takozvanih inhibitora mTOR-a). Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza”;
• lekove koji sadrže kombinaciju sakubitril/valsartan (koriste se za dugotrajno lečenje srčaneslabosti). Videti takođe informacije pod naslovom „Lek HYPRESSIN ne smete uzimati” i “Upozorenja i mere opreza”;
• anestetike;
• kontrastna sredstva na bazi joda;
• moksifloksacin, sparfloksacin, eritromicin putem injekcije (antibiotici: lekovi za lečenje infekcija);
• metadon (lek za lečenje bolesti zavisnosti);
• prokainamid (za lečenje nepravilnog rada srca);
• alopurinol (za lečenje gihta);
• mizolastin, terfenadin ili astemizol (antihistaminici za lečenje polenske groznice ili alergija);
• kortikosteroide, lekovi koji se koriste za lečenje različitih stanja uključujući teški oblik astme i reumatoidni artritis;
• imunosupresive (lekovi koji smanjuju odbrambene mehanizme organizma) koji se koriste u terapiji autoimunskih oboljenja ili posle transplantacije organa (npr. ciklosporin, takrolimus);
• halofantrin (primenjuje se za lečenje nekih vrsta malarije);
• pentamidin (za lečenje zapaljenja pluća);
• injekcije sa solima zlata (za lečenje reumatoidnog poliartritisa);
• vinkamin (za simoptomatsko lečenje kognitivnih oboljenja kod starijih pacijenata, uključujući gubitak pamćenja);
• bepridil (za lečenje angine pektoris);
• lekovi za lečenje problema srčanog ritma (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid, amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, digitalis, bretilium);
• cisaprid, difemanil (za lečenje želučanih i probavnih smetnji);
• digoksin ili ostali srčani glikozidi (za lečenje problema sa srcem);
• baklofen (za lečenje ukočenosti mišića kod bolesti kao što je multipla skleroza);
• lekove za lečenje dijabetesa (insulin, metformin ili gliptini);
• kalcijum, uključujući dodatke kalcijuma;
• stimulativne laksativi (npr. sena);
• nesteroidne antiinflamatorne lekove za ublažavanje bolova (npr. ibuprofen) ili visoke doze salicilata ( npr. acetilsalicilne kiseline (supstanca prisutna u mnogim lekovima koji se koriste za ublažavanje bolova i snižavanje temperature, kao i za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka),
• amfotericin B injekciono (za lečenje teških gljivičnih infekcija);
• lekove za lečenje mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, shizofrenija itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici); (kao što su amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid, haloperidol, droperidol),
• tetrakosaktid (za lečenje Crohn ove bolesti);
• trimetoprim (za lečenje infekcija);
• vazodilatatore uključujući nitrate (lekove koji šire krvne sudove);
• lekove za lečenje niskog krvnog pritiska, šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin);

Uzimanje leka HYPRESSIN PLUS sa hranom i pićima i alkoholom

Preporučuje se uzimanje leka pre obroka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Morate da obavestite svog lekara ako mislite da ste trudni (ili postoji mogućnost da zatrudnite).

Lekar će Vam savetovati da prestanete da uzimate lek HYPRESSIN PLUS pre nego što zatrudnite ili odmah nakon što saznate da ste trudni i savetovaće Vas da uzmete neki drugi lek u zamenu za ovaj lek.

Uzimanje leka HYPRESSIN PLUS se ne preporučuje u ranoj trudnoći. Lek HYPRESSIN PLUS se ne sme uzimati nakon 3. meseca trudnoće, jer može izazvati ozbiljna oštećenja kod Vaše bebe, ukoliko se koristi nakon trećeg meseca trudnoće.

Dojenje

Lek HYPRESSIN PLUS se ne preporučuje u toku dojenja. Recite odmah svom lekaru ukoliko dojite ili planirate da počnete sa dojenjem.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek HYPRESSIN PLUS obično ne utiče na pažnju, ali se može javiti vrtoglavica ili slabost kod nekih pacijenata kao posledica pada krvnog pritiska. Ukoliko Vam se ovo dogodi, Vaša sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti smanjena.

Lek HYPRESSIN PLUS sadrži laktozu

Lek HYPRESSIN PLUS sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna tableta, jedanput na dan. Vaš lekar može modifikovati način uzimanja leka ukoliko imate oštećenje funkcije bubrega.

Preporučljivo je da tabletu uzmete ujutru, pre obroka. Tabletu progutajte sa dovoljnom količinom vode (jedna čaša vode).

Ako ste uzeli više leka HYPRESSIN PLUS nego što treba

Ukoliko ste uzeli preveliki broj tableta, odmah se obratite lekaru ili najbližoj ustanovi za pružanje hitne medicinske pomoći. Ako dođe do predoziranja, najverovatnije će se sniziti krvni pritisak. Ukoliko se javi značajno smanjenje krvnog pritiska (simptomi kao što su mučnina, povraćanje, grčevi, vrtoglavica, pospanost zbunjenost, smanjena količina urina), može Vam pomoći ako legnete sa glavom ispod nivoa tela i podignete noge.

Ako ste zaboravili da uzmete lek HYPRESSIN PLUS

Važno je da uzimate lek svakog dana, jer se redovnim uzimanjem postiže najbolji efekat. Ukoliko zaboravite da uzmete jednu dozu ovog leka, uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte dvostruku dozu leka da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek HYPRESSIN PLUS

S obzirom na to da je lečenje ovim lekom obično doživotno, ne prekidajte uzimanje leka bez konsultacije sa lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite primenjivati lek i odmah se javite lekaru, ako Vam se javi bilo koje od sledećih neželjenih delovanja koja mogu biti ozbiljna:

• teška vrtoglavica ili nesvestica zbog niskog krvnog pritiska (često - mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek);
• bronhospazam (stezanje u grudima, zviždanje i kratak dah (povremeno - mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek);
• oticanje lica, usana, jezika ili grla, otežano disanje (angioedem) (videti odeljak 2 „Upozorenja i mere opreza”) (povremeno - mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek);
• teške reakcije na koži, uključujući multiformni eritem (osip na koži koji obično počinje kao crveni pečati na koži lica, ruku ili nogu) ili intenzivan osip po koži, koprivnjača, crvenilo kože

celog tela, uporan svrb, stvaranje mehurića po koži, ljuštenje i otok kože, zapaljenje sluzokoža (Stevens Johnson Sindrom) ili ostale alergijske reakcije (veoma retko - -(mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);

• kardiovaskularna oboljenja (nepravilan srčani ritam, angina pektoris (bolovi u grudima, vilici i leđima koji se pojačavaju prilikom fizičkog napora), srčani udar) (veoma retko - mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek););
• slabost u rukama ili nogama, ili problemi sa govorom, što može da ukazuje na mogući udar (veoma retko - mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek););
• zapaljenje pankreasa koje može da uzrokuje jak bol u stomaku i leđima a uz to se osećate veoma loše (veoma retko - mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek););
• žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica), što može biti znak zapaljenja jetre (veoma retko - mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek););
• životno ugrožavajući, nepravilan srčani ritam (nepoznate učestalosti);
• oboljenje mozga uzrokovano bolešću jetre (hepatička encefalopatija) (nepoznate učestalosti)
• mišićna slabost, grčevi, osetljivost ili bol, a posebno ako se u isto vreme osećate loše ili imate visoku telesnu temperaturu, što može biti uzrokovano abnormalnim kidanjem mišića (nepoznate učestalosti).

Prema opadajućem redosledu u odnosu na učestalost, mogu se javiti neželjena dejstva:

• Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

Reakcije na koži kod pacijenata predisponiranih za razvoj alergijskih i astmatičnih reakcija, glavobolja, vrtoglavica, vertigo, žmarci, poremećaji vida, tinitius (osećaj buke u ušima), kašalj, kratak dah (dispneja), gastrointestinalna oboljenja (mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaj ukusa, dispepsija ili teškoće sa probavom, proliv, zatvor), alergijske reakcije (kao što su osip na koži, svrb), grčevi, osećaj umora.

• Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

Poremećaji raspoloženja, poremećaji sna, koprivnjača, purpura (crvene tačkice po koži), plikovi po koži, problemi sa bubrezima, impotencija, znojenje, povećan broj eozinofila (vrsta belih krvnih ćelija), promene laboratorijskih parametara: visoka koncentracija kalijuma u krvi koji se vraća na normalne vrednosti po završetku terapije, niska koncentracija natrijuma u krvi, pospanost, nesvestica, palpitacije (subjektivni osećaj lupanja srca), tahikardija (ubrzan srčani ritam), hipoglikemija (veoma nizak nivo šećera u krvi) kod pacijenata sa šećernom bolešću, vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova), suva usta, fotosenzitivne reakcije (povećana osetljivost na sunčevu svetlost), artralgija (bol u zglobovima), mialgija (bol u mišićima), bol u grudima, malaksalost, periferni edem, groznica, povećana koncentracija uree u krvi, povećana koncentracija kreatinina u krvi, padovi.

• Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

Pogoršanje psorijaze, promene laboratorijskih parametara: povećane vrednosti jetrenih enzima, visok nivo bilirubina u serumu, umor.

• Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata):

Zbunjenost, eozinofilna pneumonija (redak oblik zapaljenja pluća), rinitis (začepljenost nosa), ozbiljni problemi sa bubrezima, promene u krvnoj slici kao što su smanjen broj belih i crvenih krvnih ćelija, snižene vrednosti hemoglobina, trombocita, visoka koncentracija kalcijuma u krvi, poremećena funkcija jetre.

• Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka): abnormalni EKG nalaz, promene laboratorijskih parametara: niska koncentracija kalijuma, visoka koncentracija mokraćne kiseline, visoka koncentracija šećera u krvi, kratkovidost (miopija), zamagljen vid, pogoršan vid, oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog pritiska (mogući znakovi nakupljanja tečnosti u sloju oka u kojem su smešteni krvni sudovi (efuzija sudovnjače) ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla, diskoloracija, utrnulost i bol u prstima šake ili stopala (Raynaud ov fenomen). Ako imate sistemski lupus (vrsta kolagenoze), može doći do njegovog pogoršanja.

Mogu nastati i poremećaji krvi, bubrega, jetre ili pankreasa, kao i promene u laboratorijskim parametrima (testovima u krvi). Vaš lekar može tražiti da se urade analize krvi da bi pratio Vaše stanje.

Koncentrovan urin (tamno obojen), osećate se loše ili Vam je loše, imate grčeve u mišićima, osećate se zbunjeno i imate napade. To može biti posledica nedovoljnog stvaranja ADH (antidiuretski hormon). Ako imate ove simptome potražite lekarsku pomoć što pre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek HYPRESSIN PLUS posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca: perindopril terc-butilamin i indapamid.

Jedna HYPRESSIN PLUS 4 mg/1,25 mg tableta sadrži:

Perindopril terc-butilamina 4 mg (što odgovara 3,338 mg perindoprila) i indapamid 1,25 mg.

Pomoćne supstance: laktoza monohidrat, laktoza, celuloza mikrokristalna (PH 112), silicijum–dioksid, koloidni, hidrofobni i magnezijum stearat (E470b).

Kako izgleda lek HYPRESSIN i sadržaj pakovanja

HYPRESSIN PLUS 4 mg/1,25 mg tablete su bele do skoro bele, okrugle tablete sa podeonom linijom sa jedne strane. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje leka je OPA-Alu_PVC/Alu blister (Al/Al blister) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO BOSNALIJEK DD, BEOGRAD, Cara Nikolaja II 61/B, Beograd - Vračar Proizvođač:

BOSNALIJEK D.D., Jukićeva 53, Sarajevo, Bosna i Hercegovina.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00388-19-001 od 11.03.2022.