Imatinib Grindeks 100mg kapsula, tvrda

Lek Imatinib Grindeks je indikovan za lečenje

▪ odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom (eng. chronic myeloid leukaemia, CML) sa pozitivnim Filadelfija (Ph+) hromozom (bcr-abl) za koju se transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom terapije;

▪ odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi nakon neuspeha terapije interferonom alfa, ili u ubrzanoj fazi ili blastnoj krizi;

▪ odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom akutnom limfoblastičnom leukemijom sa pozitivnim Filadelfija hromozomom (eng. acute lymphoblastic leukaemia, Ph+ ALL) uz hemoterapiju;

▪ odraslih pacijenata relapsnim ili refraktornim Ph+ ALL-om u obliku monoterapije; ▪ odraslihpacijenata sa mijelodisplastičnim/mijeloproliferativnimbolestima (eng.

myelodisplastic/myeloproliferative diseases, MDS/MPD) povezanim sa preraspodelama gena za receptor faktora rasta koji potiče od trombocita (eng. platelet derived growth factor receptor, PDGFR);

▪ odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (eng. hypereosinophilic syndrome, HES), i/ili hroničnom eozinofilnom leukemijom (eng. chronic eosinophilic leukaemia, CEL) sa sa FIP1L1-PDGFRalfa preraspodelom.

Uticaj leka Imatinib Grindeks na ishod transplantacije koštane srži nije utvrđen.

Lek Imatinib Grindeks je takođe indikovan u:

▪ terapiji odraslih pacijenata sa Kit (CD 117) pozitivnim neresektabilnim i/ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (eng. gastrointestinal stromal tumors, GIST);

▪ adjuvantnoj terapiji odraslih pacijenata koji su pod značajnim rizikom od relapsa nakon resekcije Kit (CD117) pozitivnog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST). Pacijenti koji imaju nizak ili veoma nizak rizik od rekurencije ne treba da primaju adjuvantnu terapiju;

1 od 36

▪ terapiji odraslih pacijenata sa neresektabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (eng. dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP) i odraslih pacijenata sa rekurentnim i/ili metastatskim DFSP kod kojih nije moguća operacija.

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost imatiniba se zasniva na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljavanja bez napredovanja bolesti kod pacijenata sa CML, na hematološkim i citogenetskim stopama odgovora kod pacijenata sa Ph+ ALL-om i MDS/MPD-om, na hematološkim stopama odgovora kod pacijenata sa HES/CEL-om i na objektivnim stopama odgovora kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om i DFSP-om, te na preživljavanju bez rekurencije bolesti kod adjuvantnog lečenja GIST-a. Iskustvo sa imatinibom kod pacijenata sa MDS/MPD-om povezanim sa PDGFR preraspodelom gena je veoma ograničeno (videti odeljak 5.1). Osim za novodijagnostikovanu CML u hroničnoj fazi, ne postoje kontrolisana ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist ili povećano preživljavanje za ove bolesti.

Terapiju treba da započne lekar, koji ima iskustva u terapiji pacijenata sa hematološkim malignitetima i malignim sarkomima, na odgovarajući način.

Propisanu dozu treba primenjivati oralno, uz obrok i sa vodom (velika čaša), kako bi se smanjio rizik od gastrointestinalnih iritacija. Doze od 400 mg ili 600 mg treba davati jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800 mg treba davati kao 400 mg dva puta dnevno, ujutru i uveče. Za pacijente (deca) koji ne mogu da progutaju kapsule, njihov sadržaj se može rastvoriti u čaši negazirane vode ili soka od jabuke. Pošto su studije na životinjama pokazale reproduktivnu toksičnost i potencijalni rizik po ljudski fetus nije poznat, ženama u reproduktivnom dobu koje otvore kapsule treba savetovati da pažljivo rukuju sadržajem i da izbegavaju kontakt sa kožom i očima ili udisanje (videti odeljak 4.6).

Ruke treba oprati odmah nakon rukovanja otvorenim kapsulama.

Doziranje

Doziranje kod odraslih pacijenata sa CML-om

Preporučena doza leka Imatinib Grindeks je400 mg/dankod odraslih pacijenta u hroničnoj fazi CML. Hronična faza CML se definiše kada su ispunjeni svi nevedeni kriterijumi: blastociti u krvi i koštanoj srži <15%, bazofili u perifernoj krvi <20%, trombociti ˃100x109/L.

Za odrasle pacijente u ubrzanoj fazi preporučena doza leka Imatinib Grindeks je 600 mg/dan. Ubrzana faza se definiše prisutvom bilo kojeg od sledećih kriterijuma: blastociti u krvi ili koštanoj srži ≥15% ali <30, blastociti plus promijelociti u krvi ili koštanoj srži ≥30% (pod uslovom da blastocita ima <30%), bazofili u perifernoj krvi ≥20%, trombociti <100 x 109/L nevezano uz terapiju.

Preporučena doza leka Imatinib Grindeks je 600 mg/dan za odrasle pacijente u blastnoj krizi. Blastna kriza se definiše kao prisustvo ≥ 30% blastocita u krvi ili koštanoj srži ili kao ekstramedularna bolest osim hepatosplenomegalije.

Trajanje terapije: u kliničkim studijama, terapija lekom koji sadrži imatinib je nastavljana do progresije bolesti. Efekat prekida lečenja nakon postizanja potpunog citogenetskog odgovora nije ispitivan.

Povećanje doze od 400 mg do 600 mg ili 800 mg kod pacijenata čija je bolest u hroničnoj fazi, ili od 600 do maksimalno 800 mg (primenjeno po 400 mg dva puta dnevno) kod pacijenata u ubrzanoj fazi ili blastnoj krizi u odsustvu teških neželjenih dejstva leka i teške neutropenije ili trombocitopenije koja nije povezana sa leukemijom, može se razmotriti u sledećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora posle najmanje 3 meseca terapije; neuspeh u postizanju citogenetskog odgovora posle 12 meseci terapije ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti nakon povećanja doze s obzirom na to da postoji mogućnost povećanja učestalosti neželjenih reakcija pri većim dozama.

2 od 36

Doziranje kod dece sa CML

Doziranje kod dece treba da bude zasnovano na njihovoj telesnoj površini (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 na dan se preporučuje za decu sa hroničnom fazom CML i sa uznapredovalom fazom CML (pri čemu ne sme da se pređe ukupna doza od 800 mg). Lek može da se daje u vidu jedne dnevne doze ili se alternativno dnevna doza se može podeliti u dve pojedinačne doze pri čemu se jedna primenjuje ujutro, a druga uveče. Preporučena doza je za sada zasnovana na malom broju pedijatrijskih pacijenata (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Ne postoje iskustva sa primenom leka kod dece mlađe od 2 godine.

Kod dece kod koje nema teških neželjenih reakcija na lek i teške neutropenije ili trombocitopenije koja nije povezana sa leukemijom, povećanje doze od 340 mg/m2 dnevno do 570 mg/m2 dnevno (pri tome se ne sme preći ukupna doza od 800 mg), može se razmotriti u sledećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo kom trenutku); neuspeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon najmanje 3 meseca terapije; neuspeh u postizanju citogenetskog odgovora posle 12 meseci terapije ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanja doze s obzirom na to da postoji mogućnost povećanja incidence neželjenih reakcija pri većim dozama.

Doziranje kod odraslih pacijenata sa Ph+ ALL

Preporučena doza leka Imatinib Grindeks kod odraslih pacijenata sa Ph+ALL-om je 600 mg/dan. Hematolozi, eksperti koji učestvuju u lečenju ove bolesti treba da vrše nadzor nad terapijom kroz sve faze lečenja.

Raspored terapije: na osnovu postojećih podataka, imatinib se pokazao kao efikasan i bezbedan kada se primenjuje u dozi od 600 mg/dan u kombinaciji sa hemioterapijom u fazi indukcije, fazi konsolidacije i fazi održavanja hemioterapije (videti odeljak 5.1) kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom bolešću Ph+ALL. Trajanje terapije imatinibom može da varira u zavisnosti od odabranog programa lečenja, ali uglavnom, duža izloženost imatinibu dala je bolje rezultate.

Kod odraslih pacijenata sa relapsnomili refraktarnom Ph+ALL, primena imatiniba u monoterapiji u dozi od 600 mg/dan je bezbedna, efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti.

Doziranje za Ph+ ALL kod dece

Doziranje kod dece treba da bude zasnovano na telesnoj površini (mg/m2). Kod dece sa Ph+ ALL, preporučuje se primena dnevne doze od 340 mg/m2 (pri tome se ne sme preći ukupna doza od 600 mg).

Doziranje kod pacijenata sa MDS/MPD

Za odrasle pacijente sa MDS/MPD preporučena doza leka Imatinib Grindeks je400 mg/dan.

Trajanje terapije: u jedinom do danas sprovedenom kliničkom ispitivanju, terapija imatinibom je nastavljana sve do progresije bolesti (videti odeljak 5.1). U vreme analize, medijana dužine terapije je bila 47 meseci (24 dana – 60 meseci).

Doziranje kod pacijenata saHES/CEL

Preporučena doza leka Imatinib Grindeks kod odraslih pacijenta sa HES/CEL je 100 mg/dan.

U odsustvu neželjenih reakcija na lek, može se razmotriti povećanje doze od 100 mg do 400 mg, ukoliko procene pokažu nezadovoljavajući odgovor na terapiju.

Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od terapije.

Doziranje kod pacijenata sa GIST

Preporučena doza leka Imatinib Grindeks kod odraslih pacijenta sa inoperabilnim i/ili metastazirajućim malignim GIST je 400 mg/dan.

Postoje ograničeni podaci o efektu povećanja doze sa 400 mg na 600 mg ili 800 mg kod pacijenata kod kojih je došlo do progresije pri manjim dozama (videti odeljak 5.1).

3 od 36

Trajanje lečenja: u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa GIST, terapija imatinibom je nastavljano sve do progresije bolesti. U vreme analize, medijana dužine terapije je bila 7 meseci (7 dana do 13 meseci). Efekat prekida terapije nakon postizanja terapijskog odgovora nije ispitivan.

Preporučena doza leka Imatinib Grindeks kao adjuvantne terapije odraslih pacijenata nakon resekcije GIST je 400 mg/dan. Optimalno trajanje terapije još nije ustanovljeno. Trajanje terapije u kliničkoj studiji kojom je proučavana ova indikacija bilo je 36 meseci (videti odeljak 5.1).

Doziranje kod pacijenata sa DFSP

Preporučena doza leka Imatinib Grindeks kod odraslih pacijenata sa DFSP je800 mg/dan.

Prilagođavanje doze kod neželjenih reakcija

Nehematološke neželjene reakcije

Ukoliko pri primene leka Imatinib Grindeks dođe do pojave teške nehematološka reakcije, terapija se mora prekinuti dok se taj događaj ne razreši. Nakon toga, terapija se može nastaviti, ukoliko je potrebno i u zavisnosti od početne težine neželjenog događaja.

Ukoliko dođe do povećanja koncentracije bilirubina > od 3 puta iznad utvrđene gornje granične vrednosti (Institutional upper limit normal, IULN) ili vrednosti transaminaze jetre > od 5 puta IULN, treba prekinuti primenu imatiniba dok se koncentracija bilirubina ne vrate na vrednost < od 1,5 x IULN, a vrednosti transaminaza na < od 2,5 x IULN. Terapija imatinibom se potom može nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom leka. Kod odraslih, doza treba da se smanji sa 400 mg na 300 mg, ili sa 600 mg na 400 mg, ili sa 800 mg na 600 mg, a kod dece sa 340 na 260 mg/m2/dan.

Hematološke neželjene reakcije

U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se smanjivanje doze ili prekid terapije, kao što je prikazano u tabeli, u nastavku.

Prilagođavanje doze kod neutropenije i trombocitopenije:

4 od 36

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija:

Nema iskustva sa primenom leka kod dece sa CML mlađe od 2 godine i kod dece sa Ph+ ALL mlađe od 1 godine(videti odeljak 5.1). Postoji veoma ograničeno iskustvo kod dece sa MDS/MPD-om, DFSP-om, GIST-om i HES/CEL-om.

Bezbednost i efikasnost imatiniba kod dece mlađe od 18 godina sa MDS/MPD-om, DFSP-om, GIST-om i HES/CEL-om nisu utvrđene u kliničkim ispitivanjima. Postojeći publikovani podaci prikazani su u odeljku 5.1, ali se ne mogu dati nikakve preporuke u pogledu doziranja.

Insuficijencija jetre:

5 od 36

Imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijentima sa blagom, umerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba davati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može redukovati ako se lek ne podnosi (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).

Klasifikacija disfunkcije jetre:

ULN (engl. upper limit of normal for the institution) = institucionalna gornja granica normalnih vrednosti AST = aspartat aminotransferaza

Insuficijencija bubrega: pacijentima sa poremećajem funkcije bubrega ili na dijalizi treba primeniti minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. Međutim, kod ovih pacijenata preporučuje se oprez. Doza se može smanjiti u slučaju lošeg podnošenja leka. Ako se primenjena doza dobro podnosi, može se povećati, ukoliko nema dovoljno efikasnosti(videti odeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti:

Farmakokinetika imatiniba nije posebno ispitivana kod starijih pacijenata. Nisu zapažene značajne farmakokinetičke razlike vezane za godine kod odraslih pacijenata tokom kliničkih ispitivanja koja su uključivala preko 20% pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodna posebna preporuka za doziranje kod starijih pacijenata.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

U slučajevima kada se lek Imatinib Grindeks primenjuje istovremeno sa drugim lekovima, postoji mogućnost interakcije lekova. Potreban je oprez kada se lek Imatinib Grindeks uzima sa inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim makrolidima (videti odeljak 4.5), CYP3A4 supstratima sa uskom terapijskom širinom (kao što su npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, hinidin) ili varfarinom i drugim derivatima kumarina (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena imatiniba i lekova koji indukuju CYP3A4 (kao što su npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton ili Hypericum perforatum, poznat i pod nazivom St. John’s Worth ili kantarion) može u značajnoj meri da smanji izloženost imatinibu, potencijalno povećajući rizik od neuspeha terapije. Iz tog razloga je potrebno izbegavati istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba (videti odeljak 4.5).

Hipotiroidizam

Kod pacijenata kod kojih je obavljena tiroidektomija i koji su na supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabeleženi su klinički slučajevi hipotiroidizma tokom terapije lekom imatinibom (videti odeljak 4.5). Kod ovih pacijenata koncentraciju tiroidno stimulirajućeg hormona - TSH (eng. Thyroid-stimulating hormone) treba pažljivo pratiti.

Hepatotoksičnost

6 od 36

Metabolizam imatiniba odvija se uglavnom u jetri, a samo 13% izlučivanja odvija se preko bubrega. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (blagom, umerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i enzime jetre treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Porebno je imati na umu da pacijenti koji imaju GIST mogu da imaju metastaze u jetri koje mogu dovesti do oštećenja funkcije jetre.

Slučajevi oštećenja funkcije jetre, uključujući insuficijeniciju i nekrozu jetre, uočeni su kod primene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim režimima velikih doza, uočava se povećanje broja ozbiljnih hepatičkih reakcija. U slučajevima kada se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim režimima, za koje je poznato da su povezani sa poremećajem funkcije jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Retencija tečnosti

Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem, ascit, površinski edem) zabeležene su kod približno 2,5% novodijagnostikovanih pacijenata sa CML koji su uzimali imatinib. Iz tog razloga se posebno preporučuje da se kod takvih pacijenata redovno prati telesna masa. Neočekivan i brz dobitak telesne mase treba pažljivo ispitati i, po potrebi treba preduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mere. U kliničkim ispitivanjima, došlo je do povećanja incidencije ovih događaja kod starijih pacijenata i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Zato treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa poremećajem funkcije srca.

Pacijenti sa oboljenjem srca

Pacijente sa oboljenjem srca, faktorima rizika za pojavu srčane insuficijencije ili sa insuficijencijom bubrega u anamnezi treba pažljivo pratiti, a bilo koje pacijente sa znacima ili simptomima koji ukazuju na srčanu ili insuficijenciju bubrega treba procenjivati i lečiti.

Kod pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (engl. hypereosinophilic syndrome, HES) sa okultnom infiltracijom HES ćelija unutar miokarda, izolovani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije leve komore su bili povezani sa degranulacijom HES ćelija nakon uvođenja terapije imatinibom. Zabeleženo je da je to stanje bilo reverzibilno nakon primene sistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mera uz privremeni prestanak primene imatiniba. Kako je prilikom davanja leka imatinib povremeno dolazilo do pojave neželjenih srčanih dejstava, pre započinjanja terapije neophodno je pažljivo obavljati procene odnosa koristi i rizika povezanih sa terapijom imatinibom kod pacijenata koji su oboleli od HES/CEL.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa PDGFR preraspodelom gena mogu biti udružene sa velikim koncentracijama eozinofila. Pre nego što se primeni imatinib, treba razmotriti procenu kardiologa, rezultate ehokardiograma i određivanje koncentracije troponina u serumu kod pacijenata sa HES/CEL, kao i kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa velikim vrednostima eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u očekivanim granicama, prilikom započinjanja terapije treba razmotriti kontrolni pregled kod specijaliste kardiologije i profilaktičku primenu sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tokom jedne do dve nedelje, istovremeno uz imatinib.

Gastrointestinalna krvarenja

U kliničkoj studiji u kojoj su učestvovali pacijenti sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST (eng. gastrointestinal stromal tumors), prijavljene su i gastrointestinalne i intratumorske hemoragije (videti odeljak 4.8). Na osnovu raspoloživih podataka, nisu identifikovani predisponirajući faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) zbog kojih bi pacijenti sa GIST-om bili izloženi većem riziku od bilo kog tipa krvarenja. Pošto su povećana vaskularnost i sklonost krvarenju karakteristika i deo kliničkog toka GIST-a, treba primeniti standardnu praksu i procedure za praćenje i lečenje krvarenja kod svih pacijenata.

Dodatno, gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), redak uzročnik gastrointestinalnog krvarenja, prijavljena je kod pacijenata sa CML, ALL i drugim bolestima (videti odeljak 4.8), tokom postmarketinškog praćenja leka. Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid terapije lekomImatinib Grindeks.

Sindrom lize tumora

7 od 36

Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS), pre početka terapije lekom Imatinib Grindeks preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i lečenje velikih koncentracija mokraćne kiseline (videti odeljak 4.8).

Ponovna aktivacija virusa hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što bi primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima došlo je i do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa, što jedovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV pre početka terapije lekom Imatinib Grindeks. Pre početka terapije kod pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one sa aktivnom bolešću), kao i pacijenata za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom terapije, potrebno je savetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je potrebno lečenje lekom Imatinib Grindeks potrebno je pažljivo nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije, kao i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8).

Fototoksičnost

Izlaganje direktnoj sunčevoj svetlosti je potrebno izbegavati ili svesti na najmanju moguću meru zbog rizika od fototoksičnosti povezanog sa lečenjem imatinibom. Pacijente je potrebno savetovati da koriste mere kao što su zaštitna odeća i sredstvo za sunčanje sa visokim faktorom zaštite od sunca (SPF).

Trombotička mikroangiopatija

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze (TKI-evi) povezani su sa trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući izveštaje o pojedinačnom slučaju za imatinib (videti odeljak 4.8). Ako se laboratorijski ili klinički nalaz povezan sa TMA-om javi kod pacijenata koji prima lek Imatinib Grindeks, terapiju je potrebno prekinuti i sprovesti detaljno istraživanje TMA, uključujući ADAMTS13 aktivnost i određivanje anti-ADAMTS13-antitela. Ako su anti-ADAMTS13-antitela povišena istovremeno sa smanjenom ADAMTS13 aktivnošću, lečenje imatinibom se ne sme nastaviti.

Laboratorijski testovi

Tokom terapije lekom Imatinib Grindeks, potrebno je redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku pacijenta. Terapija imatinibom kod pacijenata sa CML bila je povezana sa pojavom neutropenije ili trombocitopenije. Međutim, pojava ovih citopenija je verovatno povezana sa stadijumom bolesti koji se leči i one su učestalije kod pacijenata sa ubrzanom fazom CML ili blastnom krizom, u poređenju sa pacijentima u hroničnoj fazi CML. Terapija lekom Imatinib Grindeks se može prekinuti ili se doza može redukovati, na način koji je preporučen u odeljku 4.2.

Kod pacijenata koji uzimaju imatinib, treba redovno kontrolisati funkciju jetre (vrednost transaminaze, koncentraciju bilirubin, koncentraciju alkalnefosfataze).

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, izgleda da je izloženost imatinibu u plazmi veća nego kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, verovatno zbog povećane vrednosti alfa-kiselog glikoproteina u plazmi (AGP), proteina koji vezuje imatinib, kod tih pacijenata. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba da prime minimalnu početnu dozu. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega treba oprezno lečiti. Doza se može smanjiti ukoliko se ne toleriše dobro (videti odeljak 4.2 i 5.2).

Dugotrajno lečenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim smanjenjem funkcije bubrega. Zato, funkciju bubrega treba ispitati pre početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, sa posebnom pažnjom kod onih pacijenata koji pokazuju faktore rizika za nastanak poremećaja funkcije bubrega. Ako se uoči poremećaj funkcije bubrega, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i lečenje u skladu sa standardnim smernicama lečenja.

Pedijatrijska populacija

Prijavljeni su slučajevi usporenog rasta koji su se javili kod dece i predadolescenata koji su uzimali imatinib. U opservacionoj studiji u pedijatrijskoj populaciji sa CML, prijavljeno je statistički značajno smanjenje (nejasnog kliničkog značaja) medijana skora standardne devijacije za telesnu visinu nakon 12 i 24 meseca

8 od 36

terapije u dve male podgrupe bez obzira na pubertetski status ili pol. Preporučuje se pažljivo praćenje rasta kod dece koja su na terapiji imatinibom (videti odeljak 4.8).

Aktivne supstance koje mogu da povećajukoncentraciju imatiniba u plazmi

Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaza, kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi, kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije imatiniba. Kod zdravih ispitanika je došlo do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednji Cmax i PIK imatiniba povećali su se za 26%, odnosno 40%) kada se davao istovremeno sa pojedinačnom dozom ketokonazola (inhibitor CYP3A4). Treba biti oprezan kad se imatinib daje sa inhibitorima CYP3A4 grupe.

Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju imatiniba u plazmi

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat pod nazivom St. John’s Worth ili kantarion) mogu u značajnoj meri da smanje izloženost imatinibu, te da na taj način potencijalno povećaju rizik od terapijskog neuspeha. Prethodna terapija višestrukim dozama rifampicina od 600 mg praćenim pojedinačnom dozomod 400 mg imatiniba dovela je do smanjenja vrednosti Cmax i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno 74%, od vrednosti bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod pacijenata sa malignim gliomima lečenih imatinibom dok su uzimali antiepileptike koji indukuju enzime (eng. Enzyme-inducing anti-epileptic drugs, EIAEDs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin i fenitoin. Vrednost PIK imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji nisu bili na terapiji sa EIAEDs. Treba izbegavati istovremenu primenu rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba.

Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može menjati pod uticajem leka imatinib

Imatinib povećava srednju vrednost Cmax simvastatina (supstrata CYP3A4) 2 puta, odnosno 3,5 puta, što ukazuje na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Iz tog razloga se preporučuje oprez prilikom primene imatiniba sa supstratima CYP3A4 koji imaju usku terapijsku širinu (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i hinidin). Lek Imatinib Grindeks može da poveća i koncentracije drugih lekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala, određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze, npr. statini, itd).

Zbog poznatog prisustva povećanog rizika od krvarenja povezanog sa primenom imatiniba (npr. hemoragije), pacijenti kojima su potrebni antikoagulansi treba da primaju heparin niske molekularne težine ili standardni heparin, umesto derivata kumarina kao što je varfarin.

In vitro imatinib inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib od 400 mg koji je davan dva puta dnevno, imao je inhibitorni efekat na CYP2D6-posredovani metabolizam metoprolola, gde su vrednostiCmax i PIK metoprolola povećani za približno 23% (90% CI [1,16- 1,30]). Izgleda da nije potrebno prilagođavanje doza kada se imatinib primenjuje istovremeno sa supstratima CYP2D6, međutim, treba biti oprezan u slučaju supstrata CYP2D6 sa uskom terapijskom širinom, kao što je metoprolol. Pacijenate na terapiji metoprololom treba klinički pratiti.

In vitro, imatinib inhibira i O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki vrednošću od 58,5 mikromola/L. Ova inhibicija nije zabeležena in vivo posle primene 400 mg leka koji sadrži imatinib i 1000 mg paracetamola. Primene većedoza imatiniba i paracetamola nije ispitivana.

Zato treba biti oprezan kada se istovremeno primenjuju velike doze imatiniba i paracetamola.

9 od 36

Ako se pacijenatima koji su imali tireoidektomiju i koji primaju levotiroksin, istovremeno primenjuje lek Imatinib Sandoz, izloženost levotiroksinu u plazmi možebiti smanjena (videti odeljak 4.4). Zato, se preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije za sada nije poznat.

Kod pacijenata sa Ph+ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenom primenom imatiniba sa hemioterapijom(videti odeljak 5.1), ali interakcije između imatiniba i lekova iz protokola hemioterapije nisu pouzdano utvređene. Neželjena dejstva imatiniba, tj. hepatotoksičnost, mijelosupresija i druga, mogu se pojačati i bilo je izveštaja da istovremena primena sa L-asparaginazom može da se poveže sa povećanom hepatotoksičnošću (videti odeljak 4.8). Prema tome, primena leka Imatinib Grindeks u kombinaciji zahteva posebne mere opreza.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu mora se savetovati da koriste efektivne metode kontracepcije tokom terapije i najmanje 15 dana nakon prekida terapije lekom Imatinib Grindeks.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primeni imatiniba kod trudnica. Postoje postmarketinški izveštaji o spontanim pobačajima i kongenitalnim anomalijama odojčadi kod žena koje su koristile imatinib. Studije na životinjama, međutim, pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3), a potencijalni rizik za fetus nije poznat. Lek Imatinib Grindeks ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako to nije zaista neophodno. Ukoliko se primenjuje tokom trudnoće, pacijentkinja mora da bude obaveštena o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Postoje ograničeni podaci o tome da li se imatinib izlučuje u ljudsko mleko. U studijama izvedenim na dve dojilje ustanovljeno je da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u majčinom mleku. Odnos koncentracije leka u mleku i plazmi ispitivan kod jedne pacijentkinje je bio 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolita, što ukazuje na veću distribuciju metabolita u mleko. Uzimajući u obzir kombinovanu koncentraciju imatiniba i metabolita, kao i maksimalni dnevni unos mleka odojčadi, očekuje se niska ukupna izloženost (~ 10% terapijske doze). Ipak, s obzirom na to da efekti izloženosti malim dozama imatiniba kod odojčadi nisu poznati, žene ne treba da doje tokom terapije i najmanje 15 dana nakon prekida terapije lekom Imatinib Grindeks.

Plodnost

U pretkliničkim studijama, nije utvrđen uticaj imatiniba na plodnost mužjaka i ženki pacova, iako su primećeni efekti na reproduktivne parametre(videti odeljak 5.3). Nisu sprovedene studije kod pacijenata koji su primali imatinib o njegovom uticaju na plodnost i gametogenezu. Pacijenti koji su zabrinuti u vezi sa uticajem leka na plodnost treba da se konsultuju sa svojim lekarom.

Pacijente treba upozoriti da mogu da imaju neželjena dejstva poput poput vrtoglavice, zamućenog vida ili pospanosti tokom terapije imatinibom. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Pacijenti sa uznapredovalim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna prateća medicinska stanja koja mogu delovati zbunjujuće, što otežava utvrđivanje uzroka neželjenih reakcija, usled različitih simptoma vezanih za postojeću bolest, njenu progresiju i istovremenu primenu brojnih drugih lekova.

U kliničkim ispitivanjima CML, prekidanje terapije usled neželjenih reakcija na lek zapaženo je kod 2,4% novodijagnostikovanih pacijenata, 4% pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon neuspeha interferonske terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi nakon neuspeha interferonske terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi

10 od 36

posle neuspeha interferonske terapije. U ispitivanju kod pacijenata sa gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) primena leka je prekinuta usled neželjenih reakcija povezanih sa njegovom primenom kod 4% pacijenata.

Neželjene reakcije bile su sličnekod svih indikacija, uz dva izuzetka. Mijelosupresija je češće primećena kod pacijenata sa CML nego kod pacijenata sa GIST, gde uzrok verovatno leži u osnovnoj bolesti. U studiji neresektabilnog i/ili metastatskog GIST, kod 7 (5%) pacijenata doživelo je krvarenje iz gastrointestinalnog trakta CTC stepena 3/4 (3 pacijenata), intratumorska krvarenja (3 pacijenata) ili oba (1 pacijent). Gastrointestinalna tumorska mesta su mogla biti izvor gastrointestinalnog krvarenja (videti odeljak 4.4). Gastrointestinalna i tumorska krvarenja mogu biti teška i ponekad sa smrtnim ishodom. Najčešće zabeležene (≥ 10%) neželjene reakcije koje su povezane sa primenom leka u obe situacije bile su blaga mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol, zamor, mialgija, grčevi mišića i osip. Površinski edemi bili su čest nalaz u svim ispitivanjima, a prvenstveno su opisivani kao periorbitalni ili edemi donjih udova. Međutim, ovi edemi su retko bili teški i mogli su se regulisati diureticima, drugim suportivnom merama, ili smanjivanjem doze imatiniba.

Kada se imatinib kombinuje sa visokodoznom hemioterapijom kod Ph+ALL pacijenata, primećena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povećanja vrednosti transaminaza i hiperbilirubinemije. Uzimajući u obzir ograničenost baze podataka o bezbednosti primene leka, do sada prijavljeni neželjeni događaji kod dece odgovaraju poznatom bezbednosnom profilu kod odraslih pacijenata obolelih od Ph+ALL. Baza bezbednosnih podataka kod dece sa Ph+ALL je veoma ograničena, iako nisu identifikovani problemi vezani za bezbednost.

Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascita, plućnog edema i naglog porasta težine sa ili bez površinskog edema, mogu se zajednički označiti kao „retencija tečnosti“. Ove reakcije se mogu obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije imatinibom, diureticima i primenom drugih, odgovarajućih, suportivnih mera. Međutim, neke od ovih reakcija mogu da budu teške ili opasne po život, a nekoliko pacijenata sa blastnom krizom umrlo je sa kompleksnom kliničkom slikom pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i insuficijencije bubrega. Nije bilo posebnih nalaza u pogledu bezbednosti tokom kliničkih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata.

Neželjene reakcije

Neželjene reakcije zabeležene u više nego jednom izolovanom slučaju, navedene su u tabelu n nastavku, prema klasi sistema organa i prema učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne možese proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom prema učestalosti, počevši od najčešćih.

Neželjene reakcije i njihova učestalost prikazani su u Tabeli 1.

Tabela 1. Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija

11 od 36

12 od 36

13 od 36

14 od 36

15 od 36

Ovi tipovi reakcija su prijavljeni uglavnom tokom postmarketinškog iskustva sa imatinibom. Ovo uključuje spontane prijave slučajeva, kao i ozbiljne neželjena događaje iz tekućih ispitivanja, programa proširenog pristupa, kliničkih farmakoloških studija i istraživačkih studija u neodobrenim indikacijama. Budući su ove reakcije prijavljene od strane populacije nepoznate veličine, nije uvek moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa izloženošću imatinibu.

1. Pneumonija je najčešće prijavljivana kod pacijenata sa transformisanom CML i pacijenata sa GIST. 2. Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST-om.

3. Na osnovu procene pacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju su bili češći kod pacijenata sa transformisanom CML nego kod onih sa hroničnom CML.

4. Crvenilo se najčešće javljalo kod pacijenata sa GIST, a krvavljenje (hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa GIST i transformisanom CML (CML-AP i CML-BC).

5. Pleuralna efuzija bila je češća kod pacijenata sa GIST i pacijenata sa transformisanom CML (CMLAP i CML-BC) nego kod pacijenata sa hroničnom CML.

6+7 Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčešće uočeni kod pacijenata sa GIST. 8. Prijavljeni su i neki slučajevi sa smrtnim ishodom nekroze i insuficijencije jetre.

9. Nakon stavljanja leka u promet primećen je mišićno-koštani bol koji se javlja tokom lečenja imatinibom, kao i nakon prekida lečenja.

10. Mišićno-koštani bol i srodni događaji su češće uočeni kod pacijenata sa CML, nego kod GIST pacijenata.

11. Smrtni slučajevi zabeleženi su kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim ozbiljnim popratnim stanjima.

12. Uključujući nodozni eritem.

Poremećaji u laboratorijskim testovima

Hematologija

Citopenije, a posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su stalno prisutan nalaz u svim ispitivanjima kod CML, sa nagoveštajem veće učestalosti pri većim dozama ≥ 750 mg (ispitivanje faze I). Međutim, pojava citopenija takođe jasno zavisi od stadijuma bolesti, a učestalost neutropenija 3. ili 4. stepena (ANC < 1,0 × 109/L) i trombocitopenija (broj pločica < 50 × 109/L) bila je između 4 i 6 puta veća u blastnoj krizi i ubrzanoj fazi (59-64% za neutropeniju i 44-63% za trombocitopeniju) u poređenju sa novodijagnostikovanim pacijentima u hroničnoj fazi CML (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). Kod novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, neutropenija gradusa 4 (ANC < 0,5 × 109/L) zapažena je kod 3,6% pacijenata, a trombocitopenija (broj trombocita < 10 × 109/L) kod < 1% pacijenata. Medijana trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kreće između 2 i 3 nedelje, odnosno, od 3 do 4 nedelje. Ovi događaji obično se mogu kontrolisati ili smanjivanjem doze ili prekidanjem terapije lekom Imatinib Grindeks, ali u retkim slučajevima mogu da dovedu do trajnog prekida terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata sa CML najčešće zapažene toksičnosti bile su citopenije 3. ili 4. stepena uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. Ovi događaji su se obično javljali tokom prvih nekoliko meseci terapije.

16 od 36

U studiji koja je uključivala pacijenate sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, anemija 3. i 4. stepena prijavljena je kod 5,4%, odnosno 0,7% pacijenata i moguća je povezanost sa gastrointestinalnim ili intratumorskim krvarenjima, barem kod nekih od tih pacijenata. Neutropenija 3. i 4. stepena viđena je kod 7,5%, odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija 3. stepena kod 0,7% pacijenata. Ni kod jednog pacijenata se nije razvila trombocitopenija 4. stepena. Smanjenje broja leukocita (engl. white blood cells WBC) i neutrofila javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedelja terapije, a vrednosti su nakon toga ostale relativno stabilne.

Biohemijske analize

Ozbiljno povećanje vrednosti transaminaza (<5%) ili koncentracije bilirubina (<1%) uočeno je kod pacijenata sa CML i obično je regulisano smanjenjem doze ili prekidanjem davanja leka (medijana trajanja ovih epizoda bila je približno jedna nedelja). Trajni prekid terapije zbog poremećaja u testovima funkcije jetre zabeležen je kod manje od 1% pacijenata sa CML. Kod pacijenata sa GIST-om (studija B2222), zapažene su povećane vrednosti ALT (alanin aminotransferaze) 3. ili 4. stepena kod 6,8% pacijenata, a povećanje vrednosti AST (aspartat aminotransferaze) 3. ili 4. stepena kod 4,8% pacijenata. Povećanje koncentracijebilirubina bilo je manje od 3%.

Bilo je zabeleženih slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i insuficijencije jetre; nekih od tih slučajeva imali su smrtni ishod, uključujući i jednog pacijenta koji je primao visoku dozu paracetamola.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija hepatitisa B

Zabeležena je reaktivacija hepatitisa B koja je bila povezana sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima došlo je do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Iskustvo sa dozama većim od preporučenih terapijskih doza je ograničeno. Izolovani slučajevi predoziranja imatinibom su spontano prijavljivani ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja, pacijenta treba posmatrati i primeniti odgovarajuću simptomatsku terapiju. Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio „poboljšanje“ ili „oporavak“. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza su sledeći:

Populacija odraslih osoba

1200 do 1600 mg (dužina trajanja varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje, proliv, osip, crvenilo, otok, oticanje, zamor, mišićni spazam, trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen apetit.

1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost, mialgija, povećana vrednost kreatinin fosfokinaza, povećana koncentracija bilirubina, gastrointestinalni bol.

17 od 36

6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju, oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povećana vrednost transaminaza.

8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljeni su povraćanje i gastrointestinalni bol.

Pedijatrijska populacija

Kod jednog trogodišnjeg dečaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 400 mg javilo se povraćanje, dijareja i anoreksija, a kod drugog trogodišnjeg dečaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg došlo do smanjenja broja leukocita i dijareje.

U slučaju predoziranja, potrebno je posmatrati pacijenta i sprovesti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori Bcr-Abltirozin kinaze

ATC šifra: L01EA01

Mehanizam dejstva

Imatinib je mali molekul, inhibitor protein-tirozin kinaze, koji moćno inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i nekoliko TK receptora: Kit, receptor za faktor rasta matičnih ćelija (SCF, engl. stem cell factor) kodiran c-Kit protoonkogenom, diskoidin domen receptore (DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptor za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R, engl. colony stimulating factor receptor) i receptore za trombocitni faktor rasta alfa i beta (PDGFR-alpha i PDGFR-beta). Imatinib može da inhibira i celularne događaje do kojih dolazi aktivacijom ovih receptorskih kinaza.

Farmakodinamsko dejstvo

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu na in vitro, celularnim i in vivo uslovima. Ovo jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod Bcr-Abl pozitivnih linija ćelija, kao i kod svežih leukemijskih ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL).

In vivo, jedinjenje pokazuje antitumorsku aktivnost kao pojedinačni lek na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih ćelija.

Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R i faktor matičnih ćelija (SCF), c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane ćelijske događaje. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijama gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST), koje ispoljavaju aktivirajuću kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili Abl protein-tirozin kinaza, kao posledica stapanja sa raznim partnerskim proteinima ili konstitutivna proizvodnja PDGF, uključena je u patogenezu MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira signalizaciju i proliferaciju ćelija izazvanu nepravilno regulisanom aktivnošću PDGFR i Abl kinaze.

Klinička ispitivanja kod hronične mijeloidne leukemije

Efikasnost imatiniba zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti. Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nije bilo kontrolisanih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma povezanih sa bolešću ili povećano preživljavanje.

Tri velike, međunarodne, otvorene studije faze II bez kontrolne grupe sprovedene su kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+) CML u odmakloj, blastnoj ili ubrzanoj fazi, drugim Ph+ leukemijama ili kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi, ali sa prethodno neuspešnom terapijom interferonom-alfa (IFN). Jedna velika, otvorena, multicentrična, međunarodna randomizovana studija faze III

18 od 36

sprovedena ja kod pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML. Dodatno, deca su lečena u dve studije faze I i jednoj studiji faze II.

U svim kliničkim studijama, 38-40% pacijenata imalo je ≥ 60 godina, a 10-12% pacijenata imalo je ≥70 godina života.

Hronična faza, novodijagnostikovanipacijenti

U ovoj studiji faze III kod odraslih pacijenata upoređivana je monoterapija imatinibom sa kombinovanom terapijom interferon-alfa (IFN) plus citarabin (Ara-C). Pacijentima koji su pokazali odsustvo odgovora (odsustvo kompletnog hematološkog odgovora (engl. complete haematological response, CHR) nakon 6 meseci, povećanje broja leukocita (WBC), odsustvo glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) nakon 24 meseca, gubitak odgovora (gubitak CHR-a ili MCyR-a) ili su teško podnosili terapiju, dozvoljeno je da pređu u drugu terapijsku grupu. U grupi koja je uzimala imatinib, pacijenti su lečeni dozom sa 400 mg dnevno. U IFN grupi, pacijenti su lečeni ciljnom dozom IFN od 5 Mi.j./m2 /dan supkutano u kombinaciji sa supkutanim Ara-C 20 mg/m2 /dan tokom 10 dana/mesec.

Ukupno1106 pacijenata je bilo randomizovano, 553 u svakoj grupi. Početne karakteristike pacijenata bile su dobro izbalansirane između dve grupe. Medijana starost bila je 51 godina (raspon 18-70 godina), pri čemu je 21,9% pacijenata imalo ≥60 godina. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% pripadnika bele rase, a 4,7% pripadnika crne rase. Sedam godina pošto je bio uključen poslednji pacijent, medijana vremena trajanja terapije prve linije bila je 82 meseca u imatinib grupi i 8 meseci u IFN grupi. Medijana vremena trajanja terapije kada je imatinib korišćen kao druga linija terapije bila je 64 meseca. Ukupno gledajući, kod pacijenata koji su primali imatinib kao prvu terapijsku liniju, prosečna dnevna doza iznosila je 406±76 mg. Primarni parametar efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti.

Progresija je definisana kao bilo koji od sledećih događaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastna kriza; smrt; gubitak CHR ili MCyR; ili, kod pacijenata koji nisu postigli CHR, povećanje broja leukocita (WBC) uprkos odgovarajućim terapijskim merama. Veliki citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procena minimalne rezidualne bolesti), vreme do ubrzane faze ili blastne krize i preživljavanje su glavni sekundarni parametri efikasnosti. Podaci o odgovoru na terapiju prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2 Odgovor u ispitvanju novodijagnostikovanih CML (84-mesečni podaci)

19 od 36

minimalan (66-95%). Veliki odgovor (0-35%) je kombinacija potpunih i delimičnih odgovora.

Kriterijumi velikog molekularnog odgovora: u perifernoj krvi, redukcija od ≥3 logaritma u količini Bcr-Abl kopija (kvantitativno određivanje reverzne transkriptaze u stvarnom vremenu PCR metodom) u odnosu na standardizovane početne vrednosti.

Stope kompletnog hematološkog odgovora, velikog citogenetskog odgovora i kompletnog citogenetskog odgovora na terapiju prve linije procenjivane su korišćenjem Kaplan-Meier-ovog pristupa, za koji su oni koji nisu odgovorili na terapiju bili isključeni na poslednjem pregledu. Koristeći ovaj pristup, ispitivana kumulativna stopa odgovora na terapiju prve linije imatinibom poboljšana je od 12. do 84. meseca terapije na sledeći način: kompletan hematološki odogovor (CHR) od 96,4% do 98,4%, i kompletan citogenetski odgovor (CCyR) od 69,5% do 87,2%.

Tokom 7 godina praćenja, bilo je 93 (16,8%) događaja progresije bolesti u grupi koja je primala imatinib: 37 (6,7%) uključivalo je progresiju u ubrzanu fazu/blastnu krizu, 31 (5,6%) gubitak MCyR, 15 (2,7%) gubitak CHR ili povećanje broja belih krvnih zrnaca (WBC), i 10 (1,8%) smrtnih slučajeva nevezanih za CML. Nasuprot tome, bilo je 165 (29,8%) događaja u grupi na IFN+Ara-C, od kojih se 130 dogodilo tokom prve linije terapije sa IFN+Ara-C.

Procenjena stopa pacijenata bez progresije u ubrzanu fazu ili blastnu krizu nakon 84 meseci bila je značajno viša u grupi koja je primala imatinib u poređenju sa grupom koja je primala IFN (92,5% prema 85,1%, p<0,001). Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastnu krizu opadala je sa vremenom tokom terapije i bila je manja od 1% godišnje u četvrtoj i petoj godini. Procenjena stopa preživljavanja bez progresije bolesti nakon 84 meseca bila je 81,2% u imatinib grupi i 60,6% u kontrolnoj grupi (p<0,001). Godišnje stope progresije bilo kog tipa kod primene imatiniba takođe su se smanjivale tokom vremena.

Ukupan broj preminulih pacijenata bio je 71 (12,8%) u grupi koja je primala imatinib i 85 (15,4%) u grupi na terapiji IFN+Ara-C. Nakon 84 meseca procenjeno ukupno preživljavanje bilo je 86,4% (83; 90) u randomizovanoj imatinib grupi u odnosu na 83,3% (80; 87) u randomizovanoj grupi IFN+Ara-C (p=0,073, log-rank test). Na ovaj ishod praćenja - vreme do događaja, je snažno uticala velika stopa prelaska sa IFN+Ara-C na imatinib. Efekat terapije imatinibom na preživljavanje u hroničnoj fazi, novodijagnostikovane CML je dalje ispitivan u retrospektivnoj analizi prethodno navedenih podataka za imatinib uz primarne podatake iz faze III druge studije u kojoj je primenjivan IFN+Ara-C (n=325) u identičnom režimu. U ovoj retrospektivnoj analizi, dokazana je superiornost imatiniba u odnosu na IFN+Ara-C u ukupnom preživljavanju (p<0,001); tokom 42 meseca, umrlo je 47 (8,5%) pacijenata iz imatinib grupe i 63 (19,4%) pacijenata iz IFN+Ara-C grupe.

Stepen citogenetskog odgovora i molekularnog odgovora imao je jasan efekat na dugotrajne ishode kod pacijenata koji su primali imatinib. Dok je procenjenih 96% (93%) pacijenata sa CCyR (PCyR) nakon 12 meseci bilo bez progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu nakon 84 meseca, samo 81% pacijenata bez McyR nakon 12 meseci bilo je bez progresije u uznapredovalu CML i nakon 84 meseca (p<0,001 ukupno, p=0,25 između CCyR i PCyR). Kod pacijenata sa redukcijom Bcr-Abl transkripcija za najmanje 3 logaritma nakon 12 meseci, verovatnoća da ne dođe do progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu bila je 99% nakon 84 meseca. Slični nalazi su dobijeni i u 18-mesečnoj landmark analizi.

U ovoj studiji, dozvoljeno je povećavanje doze od 400 mg dnevno do 600 mg dnevno, potom od 600 mg dnevno na 800 mg dnevno. Nakon 42 meseca praćenja, 11 pacijenata doživelo je potvrđen gubitak (u roku od 4 nedelje) svog citogenetskog odgovora. Od ovih 11 pacijenata, kod 4 pacijenta doza je povećana na 800 mg/dan, od toga je kod 2 uspostavljen citogenetski odgovor (jedan parcijalan i jedan kompletan, a drugi pacijent je još postigao i molekularnu reakciju), dok je kod 7 pacijenata kojima nije povećavana doza, samo jedan ponovo uspostavio kompletan citogenetski odgovor. Procenat pojedinih neželjenih reakcija bio je veći kod 40 pacijenata kod kojih je doza povećana na 800 mg dnevno u poređenju sa populacijom pacijenata pre povećanja doze (n=551). Češće neželjene reakcije su bile gastrointestinalne hemoragije, konjunktivitis i povišene vrednosti transaminaza ili bilirubina. Druge neželjene reakcije su prijavljivane sa manjom ili istom učestalošću.

Hronična faza, neuspeh interferona

20 od 36

532 odrasla ispitanika lečena su sa početnom dozom od 400 mg. Pacijenti su bili raspoređeni u tri glavne kategorije: hematološki neuspeh (29%), citogenetski neuspeh (35%) ili nepodnošenje interferona (36%). Pacijenti su prethodno primali IFN, medijana trajanja lečenja iznosila je 14 meseci u dozama ≥25 × 106 i.j./nedeljno i svi su bili u kasnoj hroničnoj fazi, sa medijanom vremena od postavljanja dijagnoze od 32 meseca. Primarna varijabla efikasnosti u studiji bila je stopa velikog citogenetskog odgovora (kompletan plus parcijalni odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u koštanoj srži).

U ovom je ispitivanju kod 65% postiglo je veliki citogenetski odgovor koji je bio kompletan kod 53% (potvrđeno 43%) pacijenata (Tabela 3). Kompletan hematološki odgovor postignut je kod 95% pacijenata.

Ubrzana faza

235 odraslih pacijenata sa ubrzanom fazom bolesti je uključeno u ispitivanje. Prvih 77 pacijenata započelo je sa 400 mg. Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primena većih doza pa je ostalih 158 pacijenata započelo lečenje sa dozom od 600 mg.

Primarna varijabla efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora, zabeležena ili kao kompletni hematološki odgovor, bez dokaza o leukemiji (tj. klirens blastocita iz koštane srži i krvi, ali bez potpunog oporavka periferne krvi kao što je slučaj kod kompletnog odgovora), ili kao povratak u hroničnu fazu CML. Potvrđen hematološki odgovor je bio postignut kod 71,5% pacijenata (Tabela 3). Važno je to što je 27,7% pacijenata takođe postiglo veliki citogenetski odgovor, koji je bio kompletan kod 20,4% (potvrđeno 16%) pacijenata. Za pacijente lečene dozom od 600 mg, trenutna procena za medijanu vremena preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja bila je 22,9 odnosno 42,5 meseci.

Mijeloidna blastna kriza

260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom je uključeno u ispitivanje. Od toga je 95 (37%) prethodno primilo hemioterapiju za terapiju ili ubrzane faze ili blastne krize („prethodno lečeni pacijenti“), a 165 (63%) nije primilo („nelečeni pacijenti”). Prvih 37 pacijenata započelo je terapiju sa 400 mg, protokol je naknadno izmenjen da bi se omogućila primena većih doza, tako da je preostalih 223 pacijenata započelo lečenje sa dozom od 600 mg.

Primarna varijabla delotvornosti terapije je bila stopa hematološkog odgovora, zabeležena kao kompletan hematološki odgovor, bez dokaza o leukemiji, ili kao povratak u hroničnu fazu CML korišćenjem istih kriterijuma koji su korišćeni i za studiju ubrzane faze bolesti. U ovoj studiji, 31% pacijenata postiglo je hematološki odgovor (36% prethodno nelečenih pacijenata i 22% prethodno lečenih). Takođe, stopa odgovora bila je veća kod pacijenata koji su lečeni dozom od 600 mg (33%) u poređenju sa pacijentima koji su lečeni dozom od 400 mg (16%, p=0,0220). Trenutna procena medijane vremena preživljavanja prethodno nelečenih pacijenata bila je 7,7 meseci, odnosno 4,7 meseci u slučaju lečenih pacijenata.

Limfoidna blastna kriza

Ograničen broj pacijenata bio je uključen u studije faze I (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% sa trajanjem od 2 do 3 meseca.

Tabela 3 Odgovor na terapiju u studijama sa CML kod odraslih pacijenata

21 od 36

Pedijatrijski pacijenti

Ukupno 26 pedijatrijskih pacijenata uzrasta < 18 godina sa ili hroničnom fazom CML (n=11) ili CML u blastnoj krizi ili Ph+ akutnim leukemijama (n=15) uključeno je u fazu I studije sa povećavanjem doza. To je bila populacija pacijenata, koja je ranije intezivno lečena, pošto je 46% prethodno imalo transplantaciju koštane srži (eng. bone marrow transplant, BMT), a 73% je primilo hemioterapiju koja se sastojala od više lekova. Pacijenti su lečeni dozama imatiniba od 260 mg/m2/dan (n=5), 340 mg/m2/dan (n=9), 440 mg/m2/dan (n=7) i 570 mg/m2/dan (n=5). Od 9 pacijenata sa hroničnom fazom CML i dostupnim citogenetskim podacima, 4 (44%) je postiglo kompletan, a 3 (33%) parcijalan citogenetski odgovor, sa stopom glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) od 77%.

Ukupno 51 pedijatrijski pacijent sa novodijagnostikovanom i nelečenom CML u hroničnoj fazi je uključen u otvoreno, multicentrično, ispitivanje u fazi II, jedne grupe pacijenata. Pacijenti su lečeni imatinibom u dozi od 340 mg/m2/dan, bez prekidanja u odsustvu toksičnosti koja bi ograničavala dozu. Terapija imatinibom je dovela do brzog odgovora kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom CML sa kompletnim hematološkim odgovorom (CHR) od 78% nakon 8 nedelja terapije. Veliki stepen CHR je praćen razvojem kompletnog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65% što je uporedvio sa rezultatima dobijenim kod odraslih pacijenta. Dodatno, parcijalan citogenetski odgovor (PCyR) je uočen kod 16% pacijenata a glavni citogenetski odgovor (MCyR) kod 81% pacijenata. Kod većine pacijenata koji su postigli kompletan citogenetski odgovor, CCyR se razvio između 3. i 10. meseca lečenja sa medijanom vremenom do odgovora od 5,6 meseci, što je zasnovano na Kaplan-Meier-ovoj proceni.

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja za referentni lek koji sadrži imatinib u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa Filadelfija hromozom (bcr-abl translokacija) -pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Kliničke studije kod Ph+ALL

Novodijagnostikovana Ph+ALL

22 od 36

U kontrolisanoj studiji (ADE10) primene imatiniba u odnosu na hemioterapiju kod 55 novodijagnostikovanih pacijenata, životnog doba 55 godina i stariji, imatinib primenjen kao monoterapija indukovao je značajno veću stopu kompletnog hematološkog odgovora nego hemioterapija (96,3% u odnosu na 50%; p=0,0001). Kada je primenjena salvage terapija imatinibom pacijentima koji nisu reagovali ili su loše reagovali na hemioterapiju, rezultat je bio da je 9 pacijenata (81,8%) od 11 postiglo kompletan hematološki odgovor. Ovaj klinički efekat bio je udružen sa većom redukcijom bcr-abl transkripta kod pacijenata lečenih imatinibom nego kod grupe na hemioterapiji nakon 2 nedelje terapije (p=0,02). Svi pacijenti su primili imatinib i konsolidovanu hemioterapiju (videti Tabelu 4) nakon indukcije, a nivoi bcr-abl transkripta bili su identični kod obe grupe nakon 8 nedelja. Kao što je očekivano na osnovu toga kako je studija osmišljena, nisu uočene razlike u trajanju remisije, preživljavanju bez bolesti ili ukupnom preživljavanju, mada su pacijenti sa kompletnim molekularnim odgovorom i minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u smislu trajanja remisije (p=0,01) i preživljavanja bez bolesti (p=0,02).

Rezultati uočeni kod populacije od 211 novodijagnostikovanih pacijenata sa Ph+ALL u 4 nekontrolisane kliničke studije (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) su konzistentni sa prethodno opisanim rezultatima. Imatinib u kombinaciji sa indukcijom hemioterapije (videti Tabelu 4) doveo je do stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 procenjivih pacijenata) i stope velikog citogenetskog odgovora sa udelom od 90% (19 od 21 procenjivih pacijenata). Stopa kompletnog molekularnog odgovora bila je 48% (49 od 102 procenjiva pacijenta). Preživljavanje bez znakova bolesti (eng. disease-free survival, DFS) i ukupno preživljavanje (eng. overall survival, OS) konstantno su prelazili 1 godinu i bili superiorniji u odnosu na raniju kontrolu (DFS p <0,001; OS p<0,0001) u dve studije (AJP01 i AUS01).

Tabela 4. Režim hemioterapije primenjen u kombinaciji sa imatinibom

Studija ADE10 Prethodna faza

Indukcija remisije

Terapija konsolidacije I, III, V

Terapija konsolidacije II, IV

Studija AAU02 Indukcijska terapija (de novo Ph+ALL)

Konsolidacija (de novo Ph+ALL)

Studija ADE04 Prethodna faza

Indukcijska terapija I

DEX 10 mg/m2 oralno, dani 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dani 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekalno, dan 1

DEX 10 mg/m2 oralno, dani 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dani 7, 14;

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dani 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v. (1 h) dan 1;

Ara-C 60 mg/m2 i.v., dani 22-25, 29-32 MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dani 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oralno, dani 1-20

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1-5

Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dani 1-3, 15-16; VCR 2 mg ukupna doza i.v., dani 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dani 1, 8;

Prednizon 60 mg/m2 oralno, dani 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oralno, dani 1-28;

MTX 15 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22;

Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22 Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), dani 1-4; Mitoksantron 10 mg/m2 i.v. dani 3-5;

MTX 15 mg intratekalno, dan 1; Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dan 1

DEX 10 mg/m2 oralno, dani1-5; CP200mg/m2 i.v., dani3-5; MTX15 mgintratekalno, dan1 DEX 10 mg/m2 oralno, dani1-5; VCR 2 mgi.v., dani 6, 13, 20;

23 od 36

Indukcijska terapija II

Terapija konsolidacije

Studija AJP01 Indukcijska terapija

Konsolidaciona terapija

Održavanje

Studija AUS01

Indukcijsko-konsolidacijska terapija

Održavanje

Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., dani6-7, 13-14 CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dani26, 46;

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dani 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oralno, dani26-46

DEX 10mg/m2 oralno, dani1-5; Vindezin 3 mg/m2 i.v., dan 1; MTX1,5g/m2 i.v. (24 h), dan 1; Etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 sat) dani 4-5;

Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 h, q12sati), dan5

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), dan 1;

Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), dani1-3; Vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., dani 1, 8, 15, 21; Prednizolon 60 mg/m2/dan oralno

Naizmenična ciklus hemioterapije: velika doza hemioterapije pomoću MTX 1 g/m2 i.v. (24 sata), dan 1 i Ara-C 2 g/m2 i.v. (svakih 12 sata), dani 2-3, tokom4 ciklusa.

VCR 1,3 g/m i.v., dan 1;

prednizolon 60 mg/m2 oralno, dani1-5

Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 sata, svakih 12 sati), dani1-3; vinkristin 2 mg i.v., dani 4, 11;

Doksorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 sata), dan 4;

DEX 40 mg/dan 1-4. i 11-14. dana, alternira se sa MTX 1 g/m2 i.v. (24 sata), dan 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 sata, svakih 12 sati), dani 2-3 (ukupno 8 kura)

VCR 2 mg i.v. mesečno tokom 13 meseci;

Prednizolon200 mgoralno, 5 dana mesečno tokom 13 meseci

Svi terapijskirežimiuključuju davanje steroida za CNS profilaksu.

Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26:tenipozid; VCR:vinkristin; IDA:idarubicin; i.v.: intravenski

Pedijatrijski pacijenti

Tokom sprovođenja studije I2301, ukupno 93 dece, adolescenata i mladih odraslih pacijenata (uzrasta od 1 do 22 godine) sa Ph+ALL bilo je uključeno u jedno otvoreno, multicentrično, sekvencijalno, kohortno, nerandomizovano ispitivanje faze III i lečeno imatinibom (primenom doze od 340 mg/m2/dan) zajedno sa intenzivnom hemioterapijom, nakon indukcione terapije. Imatinib je povremeno primenjivan u kohortama 1-5, pri čemu je terapija ranije počinjala i trajala sve duže od jedne do druge kohorte; pri čemu je kohorta 1 primala terapiju najmanjeg inteziteta, a kohorta 5 terapiju najvećeg inteziteta lekom imatinib (najduža terapija u danima uz kontinuirano dnevno doziranje imatiniba u prvim kurama hemioterapije). Kontinuirana svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi lečenja u kombinaciji sa hemioterapijom dovela je kod pacijenata iz kohorte 5 (n=50) do poboljšavanja stope 4-godišnjeg preživljavanja bez događaja (eng. event-free survival, EFS) u odnosu na ranije kontrolne kohorte (n=120) koje su primale standardnu hemioterapiju bez imatiniba (69,6% u odnosu na 31,6%). Procenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje (OS) pacijenata iz kohorte 5 bilo je 83,6%, u poređenju sa 44,8% u ranijoj kontrolnoj kohorti. Od 50 pacijenata u kohorti 5, 20 pacijenata (40%) bilo je sa transplantiranim hematopoeznim matičnim ćelijama.

Tabela 5. Režim hemioterapije primenjen u kombinaciji sa imatinibom u studiji I2301

24 od 36

25 od 36

G-CSF = faktor stimulacije kolonija granulocita, VP-16 = etopozid, MTX = metotreksat, IV = intravenski, SC = supkutano, IT = intratekalno, PO = oralno, IM = intramuskularno, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E. coli L-ASP = L- asparaginaza, PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA = 2-merkaptoetan sulfonat natrijum, iii = ili dok koncentracija MTX ne bude < 0,1 mikroM, q6h = svakih 6 sati, Gy= Grej

Studija AIT07 bila je multicentrična, otvorena, randomizovana studija faze II/III koje je uključivala 128 pacijenata (uzrasta od 1 do <18 godina) lečenih imatinbom u kombinaciji sa hemioterapijom. Čini se da su podaci o bezbednosti leka iz ove studije u skladu sa bezbednosnim profilom imatiniba kod pacijenata sa Ph+ALL.

Relapsna/refraktorna Ph+ALL

Kada je imatinib korišćen kao monoterapija kod pacijenata sa relapsnom/refraktornom Ph+ ALL, kod 53 od 411 pacijenata čiji je odgovor procenjivan, hematološki odgovor je bio 30% (9% od ukupnog), a veliki citogenetski odgovor je bio 23%. (Napomena, od 411 pacijenata, 353 je lečeno u okviru programa proširenog pristupa bez sakupljanja podataka o primarnom odgovoru). Medijana vremena do progresije u celokupnoj populaciji od 411 pacijenata sa relapsnom/refraktornom Ph+ ALL kretala se od 2,6 do 3,1 meseca, a medijana ukupnog vremena preživljavanja kod 401 procenjenog pacijenta, bila je od 4,9 do 9 meseci. Podaci su bili slični kad su ponovo analizirani kako bi se uključili samo pacijenti životnog doba 55 godina ili stariji.

Kliničke studije kod MDS/MPD

Iskustvo sa primenom imatiniba u ovoj indikaciji je veoma ograničeno i zasnovano na stopi hematološkog i citogenetskog odgovora. Nema kontrolisanih studija koje bi pokazale kliničku korist ili povećano preživljavanje. Jedna otvorena, multicentrična, studija faze II (studija B2225) je izvedena da bi se ispitala primena imatiniba kod različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama. Ovo ispitivanje je uključilo 7 pacijenata sa MDS/MPD koji su lečeni sa 400 mg imatiniba dnevno. Tri pacijenta su ispoljila kompletan hematološki odgovor (CHR), a jedan pacijent je imao delimičan hematološki odgovor (PHR). U vreme prvobitne analize, tri od četiri pacijenta sa otkrivenom PDGFR preraspodelom gena ispoljilo je hematološki odgovor (2 CHR i 1 PHR). Starost ovih pacijenata kretala se od 20 do 72 godine.

26 od 36

Vođen je opservacioni registar (ispitivanje L2401) da bi se prikupili podaci o dugoročnoj bezbednosti primene i efikasnosti kod pacijenata sa mijeloproliferativnim neoplazmama sa PDGFR-beta preraspodelom, a koji su lečeni imatinibom. 23 pacijenta uključena u ovaj registar primala su imatinib sa medijanom dnevne doze od 264 mg (raspon: 100 mg do 400 mg) i medijanom vremena trajanja od 7,2 godine (raspon od 0,1 do 12,7 godina). Zbog opservacione prirode ovog registra, podaci hematološke, citogenetske i molekularne procene bili su dostupni za 22, 9 odnosno 17 od 23 uključena pacijenta. Kada se pretpostavi da pacijenti kod kojih nedostaju podaci oni koji nisu dali odgovor na terapiju, onda može da se izvede zaključak da je CHR zabeležen kod 20/23 (87%) pacijenata, CCyR kod 9/23 (39,1%) pacijenata odnosno MR kod 11/23 (47,8%) pacijenata.

Kad se stopa odgovora računa kod pacijenata sa barem jednom validnom procenom, stopa odgovora za CHR, CCyR i MR bila je 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) odnosno 11/17 (64,7%).

Osim toga, drugih 24 pacijenata sa MDS/MPD je zabeleženo u 13 publikacija. 21 pacijent je lečen sa 400 mg imatiniba dnevno, dok su druga 3 pacijenta primila manje doze. Kod jedanaest pacijenata kod kojih je detektovana PDGFR preraspodela gena, 9 njih je postiglo CHR a 1 delimičan PHR. Starost ovih pacijenata kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji aktuelni podaci za 6 od tih 11 pacijenata otkrili su da su svi oni ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 meseci). Ista publikacija je objavila podatke dugoročnog praćenja za 12 MDS/MPD pacijenata sa PDGFR preraspodelom gena (5 pacijenata iz studije B2225). Ovi pacijenti su primali imatinib sa medijanom od 47 meseci (raspon 24 dana‒60 meseci). Kod 6 od ovih pacijenata praćenje sada premašuje 4 godine. Jedanaest pacijenata je postiglo brz kompletan hematološki odgovor - CHR; deset je imalo potpunu rezoluciju citogenetskih nepravilnostima i smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripta, mereno pomoću RT-PCR. Hematološki i citogenetski odgovor održavali su se za medijanu od 49 meseci (raspon 19-60), odnosno 47 meseci (raspon 16-59). Ukupno preživljavanje iznosi 65 meseci od dijagnoze (raspon 25-234). Primena imatiniba kod pacijenata bez genetske translokacije obično ne rezultuje bilo kakvim poboljšanjem.

Nisu sprovođene kontrolisane studije koje bi uključivale pedijatrijske pacijente sa MDS/MPD. U četiri publikacije zabeleženo je pet pacijenata sa MDS/MPD koji je bio povezan sa PDGFR preraspodelom gena. Ovi pacijenti su bili uzrasta od 3 meseca do 4 godine i imatinib je primenjivan u dozi od 50 mg dnevno ili u dozama u rasponu od 92,5 do 340 mg/m2 dnevno. Svi pacijenti su postigli kompletan hematološki odgovor, citogenetski odgovor i/ili klinički odgovor.

Kliničke studije kod pacijenata sa HES/CEL

Jedna otvorena, multicentrična, klinička studija faze II (studija B2225) je sprovedena kako bi se ispitala primena imatiniba kod različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti povezanih sa Abl, Kit ili PDGFR protein-tirozin kinazama. U ovoj studiji, 14 pacijenata sa HES/CEL lečeno je sa 100 mg do 1000 mg imatiniba dnevno. Drugih 162 pacijenata sa HES/CEL, opisanih u 35 publikovanih prikaza slučajeva i serija slučajeva primali su imatinib u dozama od 75 mg do 800 mg dnevno. Citogenetske nepravilnosti bile su procenjivane kod 117 od ukupne populacije od 176 pacijenata. Kod 61 od tih 117 pacijenata identifikovana je FIP1L1-PDGFR-alfa fuzijska kinaza. Kod dodatna četiri pacijenata od HES nađeno je da su FIP1L1-PDGFR-alfa-pozitivni u druga 3 objavljena izveštaja. Svih 65 pacijenata pozitivnih na FIP1L1- PDGFR-alfa fuzijsku kinazu postiglo je CHR koji se mesecima održavao (raspon od 1+ do 44+ meseci, prekinuto u trenutku izveštavanja). Kao što je opisano u nedavnoj publikaciji, 21 od ovih 65 pacijenata takođe je postiglo kompletnu molekularnu remisiju sa medijanom vremena praćenja od 28 meseci (raspon 13-67 meseci). Starost ovih pacijenata kretala se od 25 do 72 godine. Dodatno, istraživači su u prikazima slučajeva opisali poboljšanja u simptomatologiji i poremećajima funkcije drugih organa. Opisana su poboljšanja srčanog, nervnog sistema, kožnog/potkožnog tkiva, respiratornih/torakalnih/medijastinalnih organa, mišićno-koštanog/vezivnog tkiva, vaskularnog i gastrointestinalnog sistema organa.

Nisu sprovođene kontrolisane studije koje bi uključivale pedijatrijske pacijente sa HES/CEL. U 3 publikacije opisana su tri (3) pacijenta sa HES i CEL koji su bili povezani sa rearanžmanom gena za PDGFR. Ti pacijenti bili su uzrasta od 2 do 16 godina, a imatinib je primenjivan u dozi od 300 mg/m2 dnevno ili u dozama u rasponu od 200 do 400 mg dnevno. Svi pacijenti postigli su kompletan hematološki odgovor, kompletan citogenetski odgovor i/ili kompletan molekularni odgovor.

27 od 36

Klinička ispitivanja kod neresektabilnog i/ili metastazirajućeg GIST

Kod pacijenata sa neresektabilnim ili metastazirajućim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) sprovedena je jedna otvorena, randomizirana, nekontrolisana, međunarodna klinička studija faze II. U ovu studiju je uključeno 147 pacijenata, randomizovano da prime 400 mg ili 600 mg oralno jednom dnevno tokom 36 meseci. Starost ovih pacijenata se kretala od 18 do 83 godine, a imali su patološku dijagnozu Kit-pozitivnog malignog GIST-a koji je bio neresektabilan i/ili metastazirajući. Nakon pronalaska antigena, imunohistohemijske analize su rutinski sprovedene sa Kit antitelom (A-4502, poliklonski antiserum kunića, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, Kalifornija) prema analizi metodom kompleksa avidin-biotin-peroksidaze.

Primarni dokaz delotvornosti terapije bio je zasnovan na stopama objektivnog odgovora. Za tumore je bilo potrebno da se mogu meriti na barem jednom mestu bolesti, a karakterizacija odgovora bila je zasnovana na kriterijumima grupacije Southwestern Oncology Group(SWOG). Rezultati su prikazani u Tabeli 6.

Tabela 6. Najbolji tumorski odgovor u studiji STIB2222 (GIST)

Najbolji odgovor Potpuni odgovor Delimični odgovor Stabilna bolest Progresija bolesti

Nije moguće proceniti Nepoznato

Sve doze (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%) 1 (0,7)

98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4)

Nije bilo razlika u stopama odgovora između dve dozne grupe. Značajan broj pacijenata koji je imao stabilnu bolest u vreme interim analize je postigao delimični odgovor sa dužom terapijom (medijana praćenja od 31 meseca). Medijana vremena do odgovora bila je 13 nedelja (95% CI 12-23). Medijana vremena do neuspeha terapije kod ovih pacijenata koji su odgovorili na terapiju bila je 122 nedelje (95% CI 106-147), odnosno 84 nedelje (95% CI 71-109) u ukupno ispitivanoj populaciji. Medijana vrednosti ukupnog preživljavanja nije postignuta. Kaplan-Meierova procena za preživljavanje nakon 36- mesečnog praćenja iznosi 68%.

U dve kliničke studije (studija B2222 i intergrupna studija S0033) dnevna doza imatiniba je povećana do 800 mg kod pacijenata kod kojih je došlo do progresije pri manjim dnevnim dozama od 400 mg ili 600 mg. Dnevna doza je povećana na 800 mg kod ukupno 103 pacijenta; 6 pacijenata je postiglo delimični odgovor, a 21 stabilizaciju njihove bolesti nakon povećanja doze, uz ukupnu kliničku korist od 26%. Prema dostupnim podacima o sigurnosti primene, izgleda da povećanje doze na 800 mg na dan, kod pacijenata kod kojih je došlo do progresije pri manjim dozama od 400 mg ili 600 mg na dan, ne utiče na sigurnosni profil imatiniba.

Kliničke studije kod adjuvantnog lečenja GIST-a

U sklopu adjuvantnog lečenja, imatinib je ispitivan u multicentričnoj, dvostruko-slepoj, dugotrajnoj placebo kontrolisanoj studiji faze III (Z9001) koje je uključivalo 773 pacijenta. Starost tih pacijenata se kretala od 18 do 91 godine. Uključeni pacijenti imali su histološku dijagnozu primarnog GIST-a sa imunohemijski dokazanom ekspresijom Kit proteina i veličinom tumora ≥3 cm u najvećem promeru, uz potpunu makroskopsku resekciju primarnog GIST-a unutar 14-70 dana pre uključivanja u studiju. Nakon resekcije primarnog GIST-a, pacijenti su randomizirani u dve grupe: imatinib 400 mg/dan ili odgovarajući placebo tokom jedne godine.

Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljavanje bez recidiva bolesti (engl. recurrence-free survival, RFS), definisano kao vreme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

28 od 36

Imatinib je značajno produžio RFS, pri čemu je 75% pacijenata bilo bez recidiva nakon 38 meseci u imatinib grupi, u odnosu na 20 meseci u placebo grupi (95% CIs, [30 - nije moguće proceniti], odnosno [14 - nije moguće proceniti], respektivno); (hazard ratio= 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Nakon jedne godine ukupni RFS bio je značajno bolji za imatinib (97,7%) u odnosu na placebo (82,3%), (p<0,0001). Rizik od recidiva bolesti je smanjen za približno89% u poređenju sa placebom (hazard ratio= 0,113 [0,049-0,264]).

Rizik od recidiva bolesti kod pacijenata nakon hirurškog uklanjanja primarnog GIST-a je retrospektivno procenjen na osnovu sledećih prognostičkih faktora: veličina tumora, mitotski indeks, lokacija tumora. Podaci o mitotskom indeksu su bili dostupni za 556 od 713 pacijenta u populaciji planiranoj za lečenje (engl. intention-to-treat, ITT). Rezultati analize podgrupe pacijenata razvrstane prema klasifikacijama rizika američkog Nacionalnog instituta za zdravlje (engl. National Institutes of Health, NIH) i Instituta za patologiju američkih oružanih snaga (engl. Armed Forces Institute of Pathology, AFIP) su prikazani u Tabeli 7. U grupama sa malim ili veoma malim rizikom nije uočena korist. Nije uočeno da bi lečenje povećavalo ukupno preživljavanje.

Tabela 7: Sažetak analiza preživljavanja bez recidiva bolesti u studiji Z9001 prema NIH i AFIP klasifikacijama rizika

* Potpuni period praćenja; NP – nije moguće proceniti

U drugoj otvorenoj multicentričnoj studiji faze III (SSG XVIII/AIO) poređeno je 12 meseci lečenja imatinibom 400 mg/dan u odnosu na 36 meseci lečenja kod pacijenata nakon hirurške resekcije GIST-a i jednog od sledećeg: promer tumora >5 cm i broj mitoza >5/50 u vidnom polju mikroskopa pri velikom povećanju (engl. high power fields, HPF); ili promer tumora >10 cm i bilo koji broj mitoza ili tumor bilo koje veličine sa brojem mitoza >10/50 HPF ili ruptura tumora u peritonealnu šupljinu. Ukupno 397 pacijenata je pristalo učestvovati i biti randomizirano u studiji (199 pacijenata u 12-mesečni krak i 198 pacijenata u 36-mesečni krak), pri čemu je medijana starosti bila 61 godina (raspon od 22 do 84 godine).

29 od 36

Medijana vremena praćenja bila je 54 meseca (od datuma randomizacije do završetka prikupljanja podataka), pri čemu je od randomizacije prvog pacijenta do završetka prikupljanja podataka prošlo 83 meseca.

Primarni ishod studije bio je preživljavanje bez recidiva bolesti (engl. recurrence-free survival, RFS), definisano kao vreme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Terapija imatinibom u trajanju od 36 meseci značajno je produžila RFS u poređenju sa terapijom imatinibom koja je trajala 12 meseci (ukupan odnos rizika (HR) = 0.46 [0,32, 0,65], p<0.0001) (Tabela 8, Slika 1).

Osim toga, trideset i šest (36) meseci lečenja imatinibom značajno je produžilo ukupno preživljavanje (engl. Overall survival, OS) u poređenju sa 12 meseci lečenja imatinibom (HR= 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Tabela 8, Slika 2).

Duže trajanje terapije (>36 meseci) može odložiti pojavu dodatnih recidiva; međutim uticaj tih nalaza na ukupno preživljavanje ostaje nepoznat.

Ukupan broj smrtnih slučajeva iznosio je 25 u grupi koja je primenjivala terapiju tokom 12 meseci, dok je u grupi sa trajanjem terapije 36-meseci zabeleženo 12 smrtnih slučajeva.

U ITT analizi, koja uključuje celu populaciju ispitivanja, 36-mesečno lečenje imatinibom bilo je superiornije od 12-mesečnog lečenja. U planiranoj analizi podgrupe prema vrsti mutacije je HR za preživljavanje bez recidiva bolesti (RFS) kod 36-mesečnog lečenja pacijenata sa mutacijama na 11. eksonu bio 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Ne može se doneti zaključak za podgrupe sa manje čestim mutacijama zbog malog broja zapaženih događaja.

Tabela 8. Lečenje imatinibom tokom 12 i 36 meseci (SSGXVIII/AIO studija)

Slika 1. Kaplan-Majerov-a procena za primarni parametar praćenja: preživljavanja bez ponovnog javljanja bolesti (ITT Populacija)

30 od 36

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

Vreme preživljavanja u mesecima Sa rizikom: Događaji

(1)199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84

10:84 (2)198:0

8:500:50

2:84 0:84

189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49

Slika 2. Kaplan-Majerova procena za ukupno preživljavanje (ITT populacija)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

Sa rizik om: Dog ađaji (1)

1

99:0

1

90:2

1

88:2

1

83:6

1

76:8

1

56:1

0

Vreme preživljavanja u mesecima 1 40:1

31 od 36

1 105:14 (2)198:0

13:12

87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25

196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 0:12

Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije na pedijatrijskim pacijentima sa c-Kit pozitivnim GIST-om. U 7 publikacija opisano je sedamnaest (17) pacijenata sa GIST (sa ili bez Kit i PDGFR mutacija). Ovi pacijenati su bili uzrasta od 8 do 18 godina, a imatinib je primenjivan kao adjuvantno lečenje i za lečenje metatstaza, u dozama od 300 do 800 mg dnevno. Većina pedijatrijskih pacijenata lečenih zbog GIST nije imala podatke koji bi potvrdili c-Kit ili PDGFR mutacije koje su možda dovele do mešanih kliničkih ishoda.

Kliničke studije kod pacijenata sa DFSP

Jedna otvorena, multicentrična, klinička studija faze II (ispitivanje B2225) sprovedena je na 12 pacijenata sa DFSP lečenih imatinibom 800 mg dnevno. Starost pacijenata od DFSP kretala se od 23 do 75 godina; DFSP je bio metastatski, uz lokalnu rekurenciju, nakon inicijalne hirurške resekcije i nije se smatrao pogodnim za dalju hirušku resekciju u vreme uključivanja ovih pacijenata u studiju. Primarni dokaz o efikasnosti bio je zasnovan na stopi objektivnih odgovora. Od 12 uključenih pacijenata, 9 je reagovalo, jedan kompletno, a 8 delimično. Tri pacijenta koja su ispoljila delimičan odgovor su kasnije postigla stanje bez bolesti uz pomoć hirurškog zahvata. Medijana trajanja terapije u studiji B2225 iznosila je 6,2 meseca, sa maksimalnim trajanjem od 24,3 meseca. Drugih 6 pacijenata sa DFSP lečenih imatinibom zabeleženo je u 5 publikovanih prikaza pojedinačnih slučajeva, sa rasponom životnodg doba od 18 meseci do 49 godina. Odrasli pacijenti, opisani u objavljenoj literaturi, bili su lečeni ili sa 400 mg (4 slučaja) ili sa 800 mg (1 slučaj) imatiniba dnevno. Petoro (5) pacijenata je reagovalo, tri kompletno, a dva delimično. Medijana trajanja terapije u objavljenoj literaturi kretala se između 4 nedelje i više od 20 meseci. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)], ili njen genski proizvod, bili su prisutni kod skoro svih pacijenata koji su reagovali na terapiju lekom imatinib.

Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa DFSP. U 3 objavljena rada prijavljeno je pet (5) pacijenta sa DFSP i PDGFR preraspodelom gena. Ovi pacijenti su bili uzrasta od novorođenčadi do 14 godina i imatinib je primenjivan u dozi od 50 mg dnevno ili dozama u rasponu od 400 do 520 mg/m2 dnevno. Svi pacijenti su postigli delimičan i/ili kompletan odgovor.

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetika imatiniba je procenjena na ukupnom rasponu doza od 25 do 1000 mg. Farmakokinetski profili u plazmi bili su analizirani prvog dana, a potom ili sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle stanje ravnoteže (eng. steady state).

Resorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatinib iznosi 98%. Među pacijentima je postojala visoka varijabilnost u vrednostima PIK-a imatiniba u plazmi nakon oralne doze. Kad je lek primenjivansa obrokom sa velikim sadržajem masti, obim resorpcije imatiniba bio je minimalno redukovan (11% smanjenje vrednosti Cmax i produženje tmax za 1,5 sata), sa malim redukovanjem vrednosti PIK (7,4%) u poređenju sa davanjem natašte. Efekat prethodne gastrointestinalne operacije na resorpciju leka nije ispitivan.

Distribucija

U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, dok je vezivanje za lipoprotein bilo malo.

Biotransformacija

Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski derivat, koji in vitro ispoljava sličnu aktivnost kao i matično jedinjenje. Utvrđeno je da je vrednost PIK za ovaj metabolit u plazmi bio samo 16% od vrednostiPIK za imatinib. Vezivanje za proteine plazme N-demetilovanog metabolita slično je onom kod matičnog jedinjenja.

32 od 36

Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno, odgovorni su za oko 65% cirkulišuće radioaktivnosti (PIK(0- 48 h)). Preostala cirkulišuća radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.

In vitro rezultati su pokazali da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od grupe potencijalnih lekova za istovremenu primenu (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiurea, norfloksacin, penicilin V) samo su eritromicin (IC50 50 mikroM) i flukonazol (IC50 118 mikroM) pokazali inhibiciju metabolizma imatiniba koja može da bude klinički relevantna.

Pokazalo se da je imatinib in vitro kompetitivni inhibitor supstrata markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrednosti u humanim mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 mikromol/L. Maksimalne koncentracije imatiniba u plazmi kod pacijenata su 2-4 mikromol/L, usled čega je moguća inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma istovremeno datih lekova. Imatinib nije uticao na biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibirao metabolizam paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 mikroM). Ova Ki vrednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba u plazmi pacijenata, pa se zato ne očekuje nikakva interakcija nakon istovremenog davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Na osnovu pronalaženja jedinjenja posle oralne doze imatiniba markiranog sa 14C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromenjeni imatinib otpadalo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvreme eliminacije (t1/2) iznosilo je približno 18 sati, potvrđujući da je doziranje jednom dnevno odgovarajuće. Povećanje srednje vrednosti PIK sa povećanjem doze bilo je linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25 do 1000 mg imatiniba posle oralne primene. Nije bilo promena u kinetici imatiniba nakon ponovljenog doziranja, a akumulacija je bila 1,5-2,5 puta u stanju ravnoteže kad se dozira jednom dnevno.

Farmakokinetika kod pacijenata sa GIST

Kod pacijenata sa GIST-om izloženost u stanju ravnoteže bila je 1,5 puta veća od one koja je zapažena kod pacijenata sa CML-om uz isto doziranje (400 mg na dan). Na osnovu preliminarne populacione farmakokinetike analize kod pacijenata sa GIST-om, utvrđeno je da tri varijable (albumin, WBC i bilirubin) imaju statistički značajan odnos sa farmakokinetikom imatiniba. Smanjene vrednosti albumina uzrokovale su smanjeni klirens (CL/f); a veće koncentracije WBC su dovele do smanjenja CL/f vrednosti. Međutim, te veze nisu dovoljno izražene da bi opravdale prilagođavanje doze. U toj bi populaciji pacijenata prisutnost metastaza u jetri mogla potencijalno dovesti do insuficijencije jetre i smanjenog metabolizma.

Populaciona farmakokinetika

Na osnovu populacione farmakokinetske analize kod pacijenata sa CML, postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja kod pacijenata >65 godina). Za ovu promenu se ne smatra da je klinički značajna. Efekat telesne mase na klirens imatiniba je takav da se za pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 L/h, dok će se kod pacijenta težine 100 kg klirens povećati do 11,8 L/h. Ove promene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju prilagođavanje doze na osnovu telesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika kod dece

Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbuje nakon oralne primene kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze II. Doziranje kod dece od 260 i 340 mg/m2/dan postizalo je istu izloženost, kao i doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih pacijenata. Poređenje vrednosti PIK-a(0-24) na dan 8. i dan 1., pri 340 mg/m /dan doznom nivou, otkrilo je 1,7 puta veću akumulaciju leka nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno.

Na osnovu rezultata farmakokinetičke analize kod svih pedijatrijskih pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugim hematološkim poremećajima lečenim imatinibom), klirens

33 od 36

imatiniba se povećava sa povećanjem telesne površine (BSA – eng. body surface area). Nakon korekcije s obzirom na uticaj BSA, ispostavilo se da drugi demografski parametri, kao što su uzrast, telesna masa i indeks telesne mase, nemaju klinički značaj na izlaganje imatinibu. Ovom analizom je potvrđeno da je izloženost imatinibu kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali doze od 260 mg/m2 jednom dnevno (ali ne više od 400 mg jednom dnevno) ili 340 mg/m2 jednom dnevno (ali ne više od 600 mg jednom dnevno) bila slična onoj kod odraslih pacijenata koji su primali doze imatiniba od 400 mg ili 600 mg jednom dnevno.

Oštećenje funkcije organa

Imatinib i njegovi metaboliti se u značajnoj meri ne izlučuju putem bubrega. Pacijenti sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega izgleda da imaju veću izloženost u plazmi od pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Povećanje je približno 1,5- do 2-puta, što odgovara povećanju od 1,5-puta alfa-kiselog glikoproteina (alpha-acid glycoprotein, AGP) u plazmi, za koji se imatinib snažno vezuje. Klirens slobodnog leka imatiniba je verovatno sličan među pacijentima sa poremećajem funkcije bubrega i onih sa očuvanom funkcijom bubrega, pošto bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Mada su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji znatna međuindividualna varijacija, prosečna izloženost imatinibu nije se povećala kod pacijenata sa različitim stepenima poremećajem funkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2, 4.4 i 4.8).

Pretklinički bezbednosni profil imatiniba procenjivan je na pacovima, psima, majmunima i kunićima.

Ispitivanja toksičnosti višestrukih doza otkrile su blage do umerene hematološke promene kod pacova, pasa i majmuna, praćenih promenama na koštanoj srži kod pacova i pasa.

Jetra je bila ciljni organ kod pacova i pasa. Blago do umereno povećanje vrednosti transaminaza i blago smanjenje koncentracija holesterola, triglicerida, ukupne vrednosti proteina i albumina uočeni su kod obe vrste. Nisu viđene histopatološke promene na jetri pacova. Teška toksičnost jetre zapažena je kod pasa lečenih 2 nedelje, sa povećanim vrednostima enzima jetre, hepatocelularnom nekrozom, nekrozom i hiperplazijom žučnih puteva.

Renalna toksičnost zapažena je kod majmuna lečenih 2 nedelje, sa fokalnom mineralizacijom i dilatacijom tubula bubrega i tubularnom nefrozom. Povećanje koncentracije uree u krvi (eng. blood urea nitrogen, BUN) i kreatinina zapaženo je kod nekoliko od tih životinja. Kod pacova, hiperplazija prelaznog epitela u papilama bubrega i u mokraćnoj bešici bila je uočena pri dozama ≥ 6 mg/kg u 13-nedeljnoj studiji, bez promena u serumskim ili urinarnim parametrima. Zapažen je povećan broj oportunističkih infekcija kod hroničnog lečenja imatinibom.

U 39-nedeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL (doza pri kojoj nije zabeležen neželjeni efekat, eng. no observed adverse effect level) pri najmanjoj dozi od 15 mg/kg, koja iznosi približno jednu trećinu maksimalne doze kod ljudi od 800 mg prema telesnoj površini. Terapija je dovela do pogoršanja normalno suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja.

Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testovima ćelija sisara (limfom miša) i in vivo mikronukleusnom testu pacova. Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib na in vitro testovima ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost (hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom proizvodu, su pozitivni na mutagenezu u Ames-ovom testu. Jedan od ovih intermedijera bio je takođe pozitivan na testu limfoma miša.

U studiji fertiliteta sprovedenoj na mužjacima pacova doziranim tokom 70 dana pre parenja, testisne i epididimisne težine i procenat motilne sperme bili su smanjeni pri dozi od 60 mg/kg koja je približno jednaka maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, prema telesnoj površini. Ovo dejstvo nije uočeno pri dozama ≤ 20 mg/kg. Blaga do umerena redukcija spermatogeneze takođe je uočena kod pasa pri oralnim

34 od 36

dozama ≥ 30 mg/kg. Kada su ženke pacova dozirane 14 dana pred parenje pa do 6. gestacijskog dana, nije bilo efekta na parenje ili broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke pacova su imale značajne post-implantacijske gubitke fetusa i smanjenje broja živih fetusa. Ovo nije uočeno pri dozama ≤ 20 mg/kg.

Tokom oralne studije prenatalnog i postnatalnog razvoja koja je sprovedena na pacovima, 14. ili 15. dana gestacije uočen je crveni vaginalni sekret u grupi koja je primala dozu od 45 mg/kg/dan. Pri istoj dozi, bio je povećan i broj mrtvorođenih mladunaca, kao i onih koji su postpartusno uginuli između 0. i 4. dana. Kod F1 potomaka, pri istoj dozi, smanjile su se srednje telesne mase od rođenja do žrtvovanja, a broj legla koji je dostigao kriterijum za prepucijsku separaciju, bio je malo smanjen. F1 fertilnost nije bila pogođena, dok je uočen povećan broj resorpcija i smanjen broj vijabilnih fetusa pri dozi od 45 mg/kg/dan. Doza pri kojoj nije zabeležen neželjeni efekta (eng. no observed effect level, NOEL) i za maternalne životinje i za F1 generaciju iznosila je 15 mg/kg/dan (četvrtina maksimalne doze kod ljudi od 800 mg).

Imatinib je bio teratogen kod pacova koji su ga primili tokom organogeneze, pri dozama ≥ 100 mg/kg, koje su približno jednake maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, prema telesnoj površini. Teratogena dejstva uključivala su eksencefaliju ili encefalokele, odsutnu/smanjenu čeonu i odsutnu parijetalnu kost. Ova dejstva nisu uočena pri dozama ≤ 30 mg/kg.

Tokom juvenilne razvojne toksikološke studije koja je sprovedena na pacovima (dan 10 do 70 nakon okota) nije identifikovala nove ciljne organe u odnosu na već poznate ciljne organe kod odraslih pacova. U juvenilnoj toksikološkoj studiji, dejstvo na rast, odlaganje otvaranja vagine i odvajanje prepucijuma zapaženi su pri izloženosti koja iznosi približno 0,3 do 2 puta prosečne izloženosti kod dece pri primeni najviše preporučene doze od 340 mg/m2. Osim toga, mortalitet mladih životinja (otprilike u fazi odbijanja od dojenja) zapažen je pri približno 2 puta većem pedijatrijskom izlaganju i primeni najviše preporučene doze od 340 mg/m2.

Dvogodišnja studija kancerogenosti kod pacova na imatinibu pri primeni doza od 15, 30 i 60 mg/kg/dan pokazala je statistički značajnu redukciju životnog veka mužjaka pri primeni doze od 60 mg/kg/dan i ženki pri primeni doze ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološki pregled uginulih životinja otkrio je kardiomiopatiju (oba pola), hroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijalne žlezde kao glavne uzroke smrti ili razloge za žrtvovanje. Ciljni organi za neoplazijske promene bili su bubrezi, mokraćna bešika, uretra, prepucijalna i klitorisna žlezda, tanko crevo, paratiroidne žlezde, nadbubrežne žlezde i nežlezdani želudac.

Papilom/karcinom prepucijalne/klitorisne žlezde zabeležen je pri dozama od 30 mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3 puta humanu dnevnu izloženost (zasnovanu na vrednosti PIK) pri primeni doze od 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 0,4 puta dnevne izloženosti kod dece (zasnovano na vrednosti PIK) pri primeni doze od 340 mg/m2/dan. Doza pri kojoj nije zabeležen neželjeni efekat (NOEL) je bila 15 mg/kg/dan. Adenom/karcinom bubrega, papilom mokraćne bešike i uretre, adenokarcinomi tankog creva, adenomi paratiroidnih žlezda, benigni i maligni medularni tumori nadbubrežnih žlezda i neglandularni želudačni papilomi/karcinomi zapaženi su pri primeni doze od 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7 ili 1 put više od dnevne izloženosti kod ljudi (zasnovano na vrednosti PIK) pri primeni doze od 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta više od dnevne izloženosti kod dece (zasnovano na vrednosti PIK) pri primeni doze od 340 mg/m2 /dan. Doza pri kojoj nije zabeležen neželjeni efekat (NOEL) je bio 30 mg/kg/dan.

Mehanizam i relevantnost ovih nalaza studija kancerogenosti na pacovima za ljude, nisu još jasni.

Neneoplazijske lezije koje nisu identifikovane u ranijim pretkliničkim studijama bile su na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim organima i zubima. Najznačajnije promene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što dovodi do znakova srčane insuficijencije kod nekih životinja.

Aktivna supstanca imatinib predstavlja ekološki rizik za organizme koji žive u sedimentnom tlu.

Celuloza, mikrokristalna;

35 od 36

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Krospovidon (tip A);

Talk (E553b); Magnezijum-stearat.

Tvrde želatinozne kapsule (telo i kapa) Titan-dioksid (E171);

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Želatin.

Imatinib Grindeks, 100 mg, kapsule, tvrde, 1x60:

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) koji sadrži 10 kapsula.

Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija koja sadrži6 blistera (ukupno 60 kapsula) i Uputstvo za lek.

Imatinib Grindeks, 100 mg, kapsule, tvrde, 1x120:

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) blister koji sadrži 10 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 12 blistera (ukupno 120 kapsula) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Imatinib Grindeks je lek koji sadrži aktivnu supstancu koja se naziva imatinib. Ovaj lek koji deluje tako što sprečava rast izmenjenih ćelija kod oboljenja koja su navedene u nastavku, uključujući i neke vrste malignih oboljenja (rak).

Lek Imatinib Grindeks se kod odraslih i dece koristi za lečenje:

- Hronične mijeloidne leukemije (HML). Leukemija je maligno oboljenje belih krvnih ćelija (zrnaca). Te bele krvne ćelije obično pomažu telu da se bori protiv infekcije. Hronična mijeloidna leukemija je oblik leukemije u kojem određene izmenjene bele krvne ćelije (nazvane „mijeloidne“ ćelije) počinju da se razmnožavaju nekontrolisano.

- Akutne limfoblastne leukemije sa prisutnim Filadelfija hromozomom (Ph-pozitivna ALL). Leukemija je maligno oboljenje belih krvnih ćelija. Te bele krvne ćelije obično pomažu telu da se bori protiv infekcije. Akutna limfoblastna leukemija je oblik leukemije u kojem određene izmenjene bele krvne ćelije (nazvane „limfoblasti“) počinju da se razmnožavaju nekontrolisano. Lek Imatinib Grindeks zaustavlja rast ovih ćelija.

Lek Imatinib Grindeks se takođe koristi kod odraslih za lečenje:

- Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti (MDS/MPB). Ovo je grupa oboljenja krvi u kojima neke bele krvne ćelije počinju da se razmnožavaju nekontrolisano. Lek Imatinib Grindeks zaustavlja rast ovih ćelija kod određenihpodtipova ovih bolesti.

- Hipereozinofilnog sindroma (HES) i/ili hronične eozinofilne leukemije (HEL). Ovo su oboljenja krvi u kojima neke krvne ćelije (koje se nazivaju „eozinofili“) počinju da se razmnožavaju nekontrolisano. Lek Imatinib Grindeks zaustavlja rast ovih ćelija kod određenog podtipa ovih bolesti.

- Gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST). GIST je maligno oboljenje želuca i creva. Nastaju iz nekontrolisanog ćelijskog rasta pomoćnih tkiva u ovim organima.

- Dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP). DFSP je maligno oboljenje tkiva ispod kože tokom kojeg neke ćelije počinju da se razmnožavaju bez kontrole. Lek Imatinib Grindeks zaustavlja rast ovih ćelija.

U daljem tekstu ovog Uputstva za lek, prilikom navođenja ovih oboljenja, biće korišćene njihove skraćenice.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome na koji način lek Imatinib Grindeks deluje ili o tome zašto Vam je ovaj lek propisan, obratite se svom lekaru.

Lek Imatinib Grindeks Vam može propisati jedino lekar koji ima iskustva sa lekovima za lečenje malignih oboljenja krvi ili solidnih tumora.

Pažljivo se pridržavajte uputstva svog lekara, čak iako se razlikuju od opštih informacija koje možete naći u ovom Uputstvu za lek.

Lek Imatinib Grindeks ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na imatinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako se ovo odnosi na Vas, obavestite svog lekara pre nego što uzmete lek Imatinib Grindeks.

Ako mislite da ste možda alergični, ali niste sigurni, obratite se svom lekaru za savet.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Imatinib Grindeks ukoliko: - imate ili ste ranije imali problema sa jetrom, bubrezima ili srcem;

2 od 9

- akouzimate levotiroksin, zbog toga što Vam je uklonjena tiroidna (štitasta) žlezda;

- ako ste ranije imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer lek Imatinib Grindeks može da izazove ponovnu aktivaciju hepatitisa B, što u nekim slučajevima može dovesti i do smrtnog ishoda. Pre početka lečenja lekar će pažljivo pregledati pacijente, radi utvrđivanja eventualnihznakova te infekcije;

- ako Vam se pojave modrice, krvarenje, povišena telesna temperatura, zamor i zbunjenost dok uzimate lek Imatinib Grindeks, obratite se svom lekaru. To može biti znak oštećenja krvnih sudova poznat kao trombotična mikroangiopatija (TMA).

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite svog lekara pre nego što uzmete lek Imatinib Grindeks.

Možete postati osetljiviji na sunce tokomuzimanja leka Imatinib Grindeks. Važno je pokriti područja kože izložena suncu i koristiti sredstvo za zaštitu od sunca sa velikim zaštitnim faktorom (engl. sun protection factor, SPF). Ove mere opreza se takođe odnose na decu.

Tokom lečenja lekom Imatinib Grindeks, odmah obavestite svog lekara ako veoma brzo dobijate na telesnoj masi. Lek Imatinib Grindeks može dovesti do toga da Vaše telo zadržava vodu (teško zadržavanje tečnosti).

Tokom lečenja, Vaš lekar će redovno kontrolisati Vaše stanje da bi proverio da li lek Imatinib Grindeks postiže željeno dejstvo. Takođe, redovno će se sprovoditi analize krvi i proveravati Vaša telesna masa.

Deca i adolescenti

Lek Imatinib Grindeks se takođe koristi za lečenje dece sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (HML). Nema iskustava sa primenom ovog leka kod dece koja imaju hroničnu mijeloidnu leukemiju i mlađa su od 2 godine. Postoje ogranična iskustva u primeni leka kod dece sa akutnom limfoblastnom leukemijom sa pozitivnim Filadelfija hromozomom (Ph-pozitivna ALL) i veoma ograničena iskustva kod dece sa MDS/MPB-om, DFSP-om, GIST-om i HES/HEL-om.

Kod neke dece i adolescenata koji uzimaju lek Imatinib Grindeks, rast može biti sporiji od normalnog. Lekar će pratiti rast deteta prilikomredovnihkontrola.

Drugi lekovi i lek Imatinib Grindeks

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta (npr. paracetamol) i biljne lekove (npr. kantarion). Neki lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Imatinib Grindeks kad se uzimaju zajedno. Oni mogu da pojačaju ili umanje dejstvo leka Imatinib Grindeks što dovodi ili do pojačanja neželjenih dejstava ili do smanjene delotvornosti leka Imatinib Grindeks. Lek Imatinib Grindeks može da ima isti uticaj na neke druge lekove.

Obavestitesvog lekara ukoliko uzimate lekove za sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

- Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

- Uzimanje leka Imatinib Grindeks se ne preporučuje tokom trudnoće, ukoliko to zaista nije neophodno, jer može da naškodi Vašoj bebi. Vaš lekar će razgovarati sa Vama o mogućim rizicima uzimanja leka Imatinib Grindeks za vreme trudnoće.

- Ženama koje mogu da zatrudne se savetuje da koriste pouzdane metode kontracepcije tokom lečenja kao i tokom perioda od 15 dana nakon prestanka lečenja.

- Nemojte dojiti tokom lečenja lekomImatinib Grindeks kao i tokom perioda od 15 dana nakon prestanka lečenja, jer to može da naškodi Vašem detetu.

- Pacijentima koji su zabrinuti za svoju plodnost tokom lečenja lekom Imatinib Grindeks savetuje se da se konsultuju sa svojim lekarom.

3 od 9

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije lekom Imatinib Grindeks mogu da se jave vrtoglavica, pospanost ili zamućen vid. Ukoliko se ovo desi, nemojte voziti ni rukovati alatima ili mašinama sve dok se opet ne budete osećali dobro.

Vaš lekar Vam je propisao lek Imatinib Grindeks zato što imate ozbiljno oboljenje. Lek Imatinib Grindeks Vam može pomoći u borbi protiv Vašebolesti.

Međutim, uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Važno je da uzimate ovaj lek onoliko dugo koliko Vam je lekar ili farmaceut preporučio. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Nemojte prestati da uzimate lek Imatinib Grindeks, osim ako Vam to lekar ne kaže. Ako ne možete da uzimate lek onako kako Vam je to propisao Vaš lekar, ili ako osećate da Vam više nije potreban, obratite se odmah Vašem lekaru.

Koliko leka Imatinib Grindeks uzeti

Primena kod odraslihosoba

Vaš lekar će Vam reći koliko tačno kapsula leka Imatinib Grindeks da uzimate.

- Ako se lečite od HML:

U zavisnosti od Vašeg stanja, uobičajena početna doza je ili 400 mg ili 600 mg: 400 mg se uzima kao 4 kapsule jednom dnevno.

600 mg se uzima kao 6 kapsula jednom dnevno.

- Ako se lečite od GIST:

Početna doza je 400 mg, a treba je uzimatiu vidu 4 kapsule,jednomdnevno.

Tokom lečenja od HML ili GIST, lekar Vam može da propiše veću ili manju dozu leka u zavisnosti od toga kako reagujete na lečenje. Ukoliko je Vaša dnevna doza 800 mg (8 kapsula), treba da uzimate 4 kapsule ujutru i 4 kapsule uveče.

- Ako se lečite od Ph-pozitivne ALL:

Početna doza je 600 mg, a treba je uzimati u vidu 6 kapsula, jednom dnevno.

- Ako se lečite odMDS/MPB:

Početna doza je 400 mg, a treba je uzimati u vidu 4 kapsule, jednom dnevno.

- Ako se lečite od HES/HEL:

Početna doza je 100 mg itreba je uzimati u vidu jedne kapsule, jednomdnevno. U zavisnosti od toga kako reagujete na lečenje, Vaš lekar može da odluči da poveća dozu na 400 mg, koju onda treba uzimati u vidu 4 kapsule, jednomdnevno.

- Ako se lečite odDFSP:

Doza je 800 mg dnevno (8 kapsula), a treba da je uzimate u vidu 4 kapsule ujutru i 4 kapsule uveče.

Primena kod dece i adolescenata

Lekar će Vam reći koliko leka Imatinib Grindeks treba da dajete svom detetu. Doza leka Imatinib Grindeks koja se daje zavisi od stanja Vašeg deteta, njegove telesne mase i visine. Ukupna dnevna doza kod dece ne sme da pređe 800 mg u terapiji HML i 600 mg u terapiji Ph-pozitivne ALL. Terapija može da se daje detetu ili u vidu jedne doze dnevno, ili dnevna doza može da se podeli na dve primene (polovina doze ujutru i polovina uveče).

4 od 9

Kada i kako treba uzimati lek Imatinib Grindeks

- Lek Imatinib Grindeks uzimajte uz obrok. To će Vam pomoći da sprečite probleme sa želucem prilikom uzimanja leka Imatinib Grindeks.

- Kapsule progutajte cele uz veliku čašu vode. Kapsule nemojte otvarati niti drobiti, osim ako ih ne možete progutati(npr. kod dece).

- Ako ne možete da progutate kapsulu, možete da je otvorite i njen sadržaj rastvorite u čaši negazirane vode ili soka od jabuke.

- Ako ste trudni ili možete da zatrudnite, a pokušavate da otvorite kapsulu, treba pražljivo rukovati sa sadržajem kako biste izbegli kontakt sa kožom i očima, ili da ga udahnete. Operete ruke odmah nakon otvaranja kapsule.

Koliko dugo treba uzimati lek Imatinib Grindeks

Uzimajte lek Imatinib Grindeks svaki dan, onoliko dugo koliko Vam je lekar rekao.

Ako ste uzeli više leka Imatinib Grindeks nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli više tableta nego što treba, obratite se odmah Vašem lekaru. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć. Sa sobom ponesite pakovanje leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Imatinib Grindeks

Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka, uzmite je čim se setite. Međutim, ukoliko je uskoro vreme za sledeću dozu, nemojte uzimati prethodno propuštenu dozu.

- Potom nastavite prema redovnom rasporedu uzimanja leka.

- Ne uzimajte duplu dozu da bistenadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Ona su obično blaga ili umerena.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Odmah obavestite svog lekara ako Vam se javi nešto od sledećeg:

Veoma česta(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata) ili česta(mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata):

- brzo povećanje telesne mase. Lek Imatinib Grindeks može izazove zadržavanje vode u Vašem telu (teško zadržavanje tečnosti);

- znaci infekcije poput povišene telesne temperature, jake drhtavice, bola u grlu ili pojave ranica u ustima. Lek Imatinib Grindeks može da smanji broj belih krvnih zrnaca, što može da dovede do veće osetljivostina infekcije;

- neočekivano krvarenje ili pojava modrica (bez prethodne povrede).

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 od 100 pacijenata) ili retka (mogu da se jave kod najviše 1 od 1000 pacijenata):

- bol u grudima, nepravilan srčani ritam (znaci srčanih problema);

- kašalj, otežano disanje ili disanje praćeno bolom (znaci problema sa plućima);

- osećaj ošamućenosti, vrtoglavice ili nesvestica (znaci sniženog krvnog pritiska);

- mučnina uz gubitak apetita, tamno prebojena mokraća, žuta prebojenost kože ili beonjača očiju (znaci problema sa jetrom);

- osip, crvenilo kože sa plikovima na usnama, očima, koži ili ustima, ljuštenje kože, povišena telesna temperatura, ispupčeni crveni ili ljubičasti pečati na koži, svrab, osećaj žarenja, gnojna (pustularna) erupcija - pojava gnojnih mehurića (znaci problema na koži);

- jak bol u stomaku, krv u povraćenom sadržaju, krv u stolici ili mokraći, stolica boje katrana (znaci problema sa sistemom organa za varenje);

5 od 9

- veoma smanjeno mokrenje, žeđ (znaci problema sa bubrezima);

- mučnina praćena prolivom i povraćanjem, bol u stomaku ili povišena telesna temperatura (znaci problema sa crevima);

- jaka glavobolja, slabost ili paraliza udova ili lica, otežan govor, iznenadan gubitak svesti (znaci problema sa nervnim sistemom kao što su krvarenje ili oticanje u lobanji/mozgu);

- bledilo kože, osećaj zamora i gubitak daha, tamno prebojena mokraća (znaci smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca);

- bol u očima ili pogoršanje vida, krvarenje u očima; - bol u kostima ili zglobovima (znaci osteonekroze); - plikovi na koži ili sluzokoži (znaci pemfigusa);

- utrnuli ili hladni prsti na nogama i rukama (znaci Raynaud-ovogsindroma);

- iznenadno oticanje i crvenilo kože (znaci infekcije kože koja se naziva celulitis); - oslabljensluh;

- slabost i grčevi mišića praćeni nepravilnim srčanim ritmom (znaci promene vrednosti kalijuma u krvi);

- stvaranje modrica;

- bol u stomaku praćen mučninom;

- grčevi mišića praćeni povišenom telesnom temperaturom, crveno-smeđe prebojena mokraća, bol ili slabost mišića (znaci problema sa mišićima);

- bol u karlici, ponekad praćen mučninom i povraćanjem, neočekivanim vaginalnim krvarenjem, osećajem vrtoglavice ili nesvestice usled sniženog krvnog pritiska (znaci problema sa jajnicima ili matericom);

- mučnina, kratak dah, nepravilan srčani rad, zamućenje mokraće, zamor i/ili nelagodnost u zglobvima povezani sa izmenjenim rezultatima laboratorijskih testova (npr. povećane vrednost kalijuma, mokraćne kiseline i kalcijuma, kao i smanjena vrednost fosfora u krvi);

- pojava krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima (trombotička mikroanginopatija).

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

- kombinacija teško rasprostranjenog osipa, mučnine, povišene telesne temperature, povećana vrednost određenih belih krvnih zrnaca ili žute prebojenosti kože ili beonjača (znaci žutice) sa nedostatkom daha, bolom/nelagodnošću u grudima, jako smanjenim mokrenjem i osećajem žeđi itd. (znaci alergijske reakcije povezane sa terapijom);

- hronična slabost bubrega;

- ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B, kod pacijenata koji su imali infekciju hepatitisom B (vrsta infekcije jetre).

-

Ako Vam se javi bilo šta od prethodnonavedenog, odmah obavestite svog lekara.

Ostala neželjena dejstva mogu uključivati:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata): - glavobolja ili osećaj zamora;

- mučnina, povraćanje, proliv ili otežano varenje; - osip;

- grčevi mišića ili bol u zglobovima, mišićima ili kostima tokom ili po prestanku lečenja lekom Imatinib Grindeks;

- otok(npr. oko gležnjeva i otečenost očnih kapaka); - povećavanje telesne mase.

Ako se bilo šta od ovoga kod Vas javi u težem obliku, obavestite svog lekara.

Česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata):

- gubitak apetita (anoreksija), smanjenje telesne mase ili poremećaj čula ukusa; - vrtoglavica ili slabost;

- teškoće sa spavanjem (nesanica);

- sekrecija iz oka praćen svrabom, crvenilom i oticanjem (konjunktivitis), pojačano lučenje iz suznih žlezda ili zamućen vid;

6 od 9

- krvarenje iz nosa;

- bol ili otok stomaka, gasovi (nadutost), gorušica ili otežano pražnjenje creva; - svrab;

- neuobičajen gubitak ili proređivanje kose; - utrnulost šaka ili stopala;

- rane u ustima;

- bol u zglobovima praćen oticanjem; - suva usta, suva koža ili suve oči;

- smanjena ili povećana osetljivost kože;

- naleti vrućine, drhtavica ili noćno znojenje.

Ako se bilo šta od ovoga kod Vas javiu težem obliku, obavestite svog lekara.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 od 100 pacijenata):

- bolne crvene kvržice na koži, osetljiva (na bol) koža, crvenilo kože (zapaljenje potkožnog masnog tkiva);

- kašalj, curenje nosa, osećaj težine ili bola kod pritiska na područje iznad očiju ili sa strane nosa, zapušen nos, kijanje, bol u grlu, sa ili bez glavobolje (znaci infekcije gornjih disajnih puteva);

- teška glavobolja koja se oseća kao pulsirajuća bol ili pulsirajućeg osećaja, obično sa jedne strane glave i čestopraćena mučninom, povraćanjem i osetljivošću na svetlo ili zvuk (znaci migrene);

- simptomi nalik gripu;

- bol ili osećaj pečenja prilikom mokrenja, povišena telesna temperatura, bol u predelu prepona ili kralice, crvena, smeđa ili zamućena mokraća (znaci infekcije mokraćnih puteva);

- bol i oticanje zglobova (znaci artralgije);

- stalni osećaj tuge i gubitak interesa, koji Vam onemogućavaju uobičajene aktivnosti (znaci depresije);

- osećaj strepnje i zabrinutosti zajedno sa telesnim simptomima poput lupanja srca, znojenja, drhtavice, suvih usta (znaci anksioznosti);

- pospanost/omamljenost/prekomerno spavanje; - drhtanjeili drhtavi pokreti (nevoljno drhtanje); - oštećenje pamćenja;

- snažan poriv za pomicanje nogu (sindrom nemirnih nogu);

- zvuci(npr. zvonjava, zujanje) u ušima koji nemaju spoljašnji izvor (tinitus); - povišeni krvni pritisak (hipertenzija);

- podrigivanje;

- zapaljenjeusana;

- poteškoće sa gutanjem; - pojačano znojenje;

- promena boje kože; - lomljivi nokti;

- crvene kvržice ili beli plikovi oko korena dlake, moguće sa bolom, svrabom ili osećajem peckanja (znaci zapaljenja folikula dlake, koji se nazivaju i folikulitis);

- osip kožesa perutanjem ili ljuštenjem (eksfolijativni dermatitis); - povećanje grudi (može se pojaviti kod muškaraca ili žena);

- tupa bol i/ili osećaj težine u testisima ili donjem delu stomaka, bol prilikom mokrenja, polnog odnosa ili ejakulacije, krv u mokraći (znaci edema testisa);

- nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije (erektilna disfunkcija); - obilne ili neredovne menstruacije;

- poteškoće u postizanju/održavanju seksualnog uzbuđenja; - smanjen libido;

- bol u bradavicama;

- opšte loše stanje (malaksalost); - virusna infekcija poput herpesa;

- bol u donjem delu leđa kao posledica poremećaja rada bubrega; - povećana učestalost mokrenja;

- povećanje apetita;

7 od 9

- bol ili osećaj pečenja u gornjem delu stomaka i/ili grudnom košu (gorušica), mučnina, povraćanje, vraćanje kiseline iz želuca u jednjak, osećaj punoće i nadutosti, crna stolica (znacičira na želucu);

- ukočenost zglobova i mišića;

- odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova.

Ako se bilo što od navedenog kod Vas javi u težem obliku, obavestite svog lekara.

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 od 1000 pacijenata): - konfuzija;

- promena boje noktiju.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

- crvenilo i/ili otoci na dlanovima i tabana koji mogu biti udruženi sa osećajem mravinjanja i bolnim žarenjem;

- oštećenja (lezije) kože koja su bolna i/ili sa pojavom plikova; - usporen rast kod dece i adolescenata.

Ako se bilo šta od navedenogkod Vas javi u težem obliku, obavestite svog lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Lek čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Lek Imatinib Grindeks se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon oznake „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ne koristite pakovanje leka koje je oštećeno ili na kojem su vidljivi znaci prethodne neovlašćene upotrebe. Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek ImatinibGrindeks

- Aktivna supstanca je imatinib (u obliku imatinib-mesilata).

Jedna kapsula sadrži 100 mg imatiniba (u obliku imatinib-mesilata).

-Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; krospovidon (tip A); talk; magnezijum-stearat.

8 od 9

Tvrde želatinozne kapsule (telo i kapa): titan-dioksid (E171); gvožđe-(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe-(III)-oksid, žuti (E172); želatin.

Kako izgleda lek ImatinibGrindeks i sadržaj pakovanja

Braonkasto-narandžaste tvrde želatinske kapsule, dužine 19 mm. Sadržaj kapsule – beo do svetložut ili braonkasto-žut prašak.

Imatinib Grindeks, 100 mg, kapsule, tvrde, 1x60:

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) koji sadrži 10 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera (ukupno 60 kapsula) i Uputstvo za lek.

Imatinib Grindeks, 100 mg, kapsule, tvrde, 1x120:

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) blister koji sadrži 10 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 12 blistera (ukupno 120 kapsula) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:RHEI LIFE DOO, Beogradskog bataljona 4, Beograd-Čukarica Proizvođač: AS GRINDEKS, Krustpils iela 53, Riga, Letonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Imatinib Grindeks, 100 mg, kapsule, tvrde, 1x60: 515-01-01070-21-001 od25.05.2023. Imatinib Grindeks, 100 mg, kapsule, tvrde, 1x120:515-01-01071-21-001 od25.05.2023.

9 od 9