IMBRUVICA® 140mg kapsula, tvrda

Lek IMBRUVICA je kao monoterapija indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa recidivirajućim ili refraktornim limfomom „mantle ćelija” (MCL).

Lek IMBRUVICA je kao monoterapija ili u kombinaciji sa rituksimabom ili obinutuzumabom indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenom hroničnom limfocitnom leukemijom (CLL) (videti odeljak 5.1).

Lek IMBRUVICA je kao monoterapija ili u kombinaciji sa bendamustinom i rituksimabom (BR) indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (CLL) koji su primili bar jednu prethodnu terapiju.

Lek IMBRUVICA je kao monoterapija indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa Waldenströmovom makroglobulinemijom (WM) koji su primili bar jednu prethodnu terapiju, ili u prvoj liniji terapije kod pacijenata koji nisu pogodni za hemio-imunoterapiju. Lek IMBRUVICA je u kombinaciji sa rituksimabom indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa WM.

Terapiju ovim lekom treba da inicira i nadzire lekar iskusan u primeni antikancerskih lekova.

Doziranje MCL

Preporučena doza za terapiju limfoma „mantle ćelija'' iznosi 560 mg (četiri kapsule) jednom dnevno.

CLL i WM

Preporučena doza za terapiju CLL i WM, bilo u monoterapiji ili u kombinaciji iznosi 420 mg (tri kapsule) jednom dnevno (za detalje kombinovanih terapija videti odeljak 5.1).

Terapiju treba nastaviti sve do progresije bolesti ili dok pacijent ne prestane da podnosi lek.

1 od 32

Kada se lek IMBRUVICA primenjuje u kombinaciji sa anti-CD20 terapijom, preporučuje se da se lek IMBRUVICA primeni pre anti-CD20 terapije kada se primenjuju istog dana.

Podešavanje doze

Umereni i snažni inhibitori CYP3A4 povećavaju izloženost ibrutinibu (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Dozu ibrutiniba treba smanjiti na 280 mg jednom dnevno (dve kapsule) kada se koristi istovremeno sa umerenim inhibitorima CYP3A4.

Dozu ibrutiniba treba smanjiti na 140 mg jednom dnevno (jedna kapsula) ili obustaviti primenu leka u periodu do 7 dana kada se koristi istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4.

Terapiju lekom IMBRUVICA treba obustaviti kad se pojavi ili pogorša svaka nehematološka toksičnost stepena ≥ 3, kad se pojavi neutropenija stepena 3 ili većeg, praćena infekcijom ili visokom temperaturom, ili hematološka toksičnost 4. stepena. Kada se simptomi toksičnosti povuku do stepena 1 ili do početnih vrednosti (oporavak), terapija lekom IMBRUVICA može ponovo da se uvede sa početnom dozom. Ako ponovo dođe do toksičnosti, jednokratna dnevna doza treba da se smanji za jednu kapsulu (140 mg). Po potrebi dolazi u obzir i drugo smanjenje za još jednu kapsulu, za dodatnih 140 mg. Ako ove toksičnosti ostaju nepromenjene ili se ponovo javljaju i posle dva smanjenja doze, treba obustaviti primenu ovog leka.

Preporučene korekcije doza su prikazane dole:

Propuštena doza

Ako se doza ne uzme u predviđeno vreme, može se uzeti što pre istoga dana, a na normalni režim se vraća već od sutradan. Pacijent ne sme da uzima dodatne kapsule da nadoknadi propuštenu dozu.

Posebne populacije

Starije osobe

Za starije osobe(starosne dobi≥ 65 godina) nije potrebna posebna korekcija doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedena posebna klinička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega primali su lek IMBRUVICA u kliničkim ispitivanjima. Nije potrebna korekcija doze za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina preko 30 mL/min). Treba održavati hidrataciju i periodično kontrolisati koncentracije kreatinina. Primena leka IMBRUVICA kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min) je dozvoljena samo ako korist prevazilazi rizik od primene leka, a pacijente treba pažljivo pratiti na znakove toksičnosti. Nema podataka o primeni ovog leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ibrutinib se metaboliše u jetri. U ispitivanju oštećenja funkcije jetre, podaci su pokazali povećanje izloženosti ibrutinibu (videti odeljak 5.2). Za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A), preporučena doza je 280 mg na dan (dve kapsule). Za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B), preporučena doza je 140 mg na dan (jedna kapsula). Pacijente treba pratiti na znakove

2 od 32

toksičnosti leka IMBRUVICA i po potrebi korigovati dozu. Ne preporučuje se primena leka IMBRUVICA kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

Ozbiljni srčani poremećaji

Pacijenti sa teškim kardiovaskularnim oboljenjima su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja leka IMBRUVICA.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka IMBRUVICA nije utvrđena kod dece i adolescenata uzrasta 0 do 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek IMBRUVICA se daje oralno, jednom dnevno sa čašom vode, otprilike u isto vreme svakoga dana. Kapsule treba progutati cele, sa vodom i ne smeju se otvarati, lomiti, niti žvakati. Lek IMBRUVICA se ne sme uzimati sa sokom od grejpfruta, niti pomorandžama tipa Seville (gorke) (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnihsupstanci navedenihu odeljku 6.1.

Upotreba preparata koji sadržekantarion je kontraindikovana kod pacijenata koji primaju lekIMBRUVICA.

Događaji povezani sa krvarenjem

Prijavljeni su slučajevi krvarenja kod pacijenata na terapiji lekom IMBRUVICA, sa trombocitopenijom ili bez nje. Ovde spadaju manji slučajevi krvarenja kao što su kontuzije, krvarenje iz nosa i petehije; i teži slučajevi krvarenja, od kojih neki sa smrtnim ishodom, uključujući gastrointestinalno krvarenje, intrakranijalnu hemoragiju i hematuriju.

Varfarin ili drugi antagonisti vitamina K ne smeju se davati istovremeno s lekom IMBRUVICA.

Istovremena primena antikoagulanasa ili lekova koji inhibiraju funkciju trombocita (lekovi sa antitrombotičkim dejstvom) sa lekom IMBRUVICA povećava rizik od teškog krvarenja. Pri primeni antikoagulanasa je uočen veći rizik od teškog krvarenja nego pri primeni lekova sa antitrombotičkim dejstvom. Treba razmotriti rizike i koristi od terapije antikoagulansima ili lekovima sa antitrombotičkim dejstvom kada se primenju istovremeno sa lekom IMBRUVICA. Treba pratiti pojavu znakova i simptoma krvarenja.

Treba izbegavati suplemente (dodatke ishrani) poput ribljeg ulja i vitamina E.

Terapiju lekom IMBRUVICA treba obustaviti najmanje 3 do 7 dana pre i posle operacija, zavisno od tipa operacije i rizika od krvarenja.

Mehanizam za događaje povezane sa krvarenjem nije potpuno razjašnjen. Pacijenti sa urođenom hemoragijskom dijatezom nisu bili ispitivani.

Leukostaza

Slučajevi leukostaze zabeleženi su kod pacijenata na terapiji lekom IMBRUVICA. Veliki broj limfocita u cirkulaciji (> 400000/mikrolitru) može da ukaže na povećani rizik. Treba razmotriti privremeno obustavljanje terapije lekom IMBRUVICA. Pacijente treba pažljivo pratiti. Ako je indikovano, primeniti suportivne mere uključujući hidrataciju i/ili citoredukciju.

3 od 32

Ruptura slezine

Slučajevi rupture slezine su prijavljeni nakon prekida terapije lekom IMBRUVICA. Potrebno je pažljivo pratiti stanje bolesti i veličinu slezine (npr. klinički pregled, ultrazvuk) kada se prekida ili ukida terapija lekom IMBRUVICA. Pacijente kod kojih se javi bol u levom gornjem abdomenu ili u vrhu ramena treba pregledati i razmotriti dijagnozu rupture slezine.

Infekcije

Infekcije (uključujući sepsu, neutropenijsku sepsu, bakterijske, virusne, ili gljivične infekcije) su zabeležene kod pacijenata koji su primali lek IMBRUVICA. Neke od ovih infekcija dovedene su u vezu sa hospitalizacijom i smrću. Većina pacijenata sa fatalnim infekcijama imala je i neutropeniju. Pacijente treba pratiti kako bi se uočila pojava visoke temperature, abnormalnih rezultata ispitivanja funkcije jetre, neutropenije i infekcije i da se uvede odgovarajuća antiinfektivna terapija u skladu sa indikacijama. Razmotriti profilaksu prema standardima o lečenju kod pacijenata koji imaju povećan rizik za oportunističke infekcije.

Zabeleženi su slučajevi invazivnih gljivičnih infekcija, uključujući slučajeve aspergiloze, kriptokokoze i infekcije gljivicom Pneumocystis jiroveci nakon primene ibrutiniba. Zabeleženi slučajevi invazivnih gljivičnih infekcija povezani su sa smrtnim ishodima.

Nakon primene ibrutiniba uz prethodno ili prateće imunosupresivno lečenje, prijavljeni su

slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući i one sa smrtnim ishodom. Lekari moraju uzeti u obzir pojavu PML-a u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znacima ili simptomima. U slučaju sumnje

na PML potrebno je preduzeti odgovarajuće dijagnostičke mere i prekinuti lečenje dok se ne isključi PML. U slučaju bilo kakve nedoumice, potrebno je uzeti u obzir upućivanje neurologu i sprovođenje odgovarajućih dijagnostičkih mera za PML uključujući snimanje magnetnom rezonancom (MR) po

mogućstvu kontrastom, ispitivanje cerebrospinalne tečnosti na DNK JC virus i ponovljene neurološke procene.

Kod pacijenata koji su lečeni lekom IMBRUVICA, uočeni su slučajevi hepatitisa E, koji može biti hroničan.

Citopenije

Citopenije stepena 3 ili 4 (neutropenija, trombocitopenija i anemija) su zabeležene kod pacijenata koji su primali lek IMBRUVICA. Jednom mesečno se mora kontrolisati kompletna krvna slika.

Intersticijumska bolest pluća (IBP)

Kod pacijenata koji su lečeni lekom IMBRUVICA, prijavljeni su slučajevi intersticijumske bolesti pluća (IBP). Pratite pacijente pri pojavi plućnih simptoma koji mogu da ukazuju na intersticijumsku bolest pluća. Ukoliko se simptomi razviju, obustavite primenu leka IMBRUVICA i lečite na odgovarajući način IBP. Ukoliko simptomi perzistiraju, razmotrite rizike i koristi pri terapiji lekom IMBRUVICA i sledite vodiče o prilagođavanju doze.

Srčana aritmija i srčani zastoj

Atrijalna fibrilacija, atrijalni flater i slučajevi ventrikularne tahiaritmije i srčanog zastoja su bili prijavljeni kod pacijenata koji su primali lek IMBRUVICA. Slučajevi atrijalne fibrilacije i atrijalnog flatera su bili prijavljeni posebno kod pacijenata sa srčanim faktorima rizika, hipertenzijom, sa akutnom infekcijom i atrijalnom fibrilacijom u istoriji bolesti. Preporučuje se periodično kliničko praćenje svih pacijenata na srčane manifestacije, uključujući srčanu aritmiju i srčani zastoj. Kod pacijenata kod kojih se razviju simptomi aritmije ili kod kojih se po prvi put pojavi dispneja, vrtoglavica ili nesvestica treba klinički proceniti i, ako je neophodno, treba uraditi i elektrokardiogram (EKG).

Kod pacijenata kod kojih se razviju znaci i/ili simptomi ventrikularne tahiaritmije, lek IMBRUVICA treba privremeno obustaviti i potrebno je izvršiti kliničku evaluaciju procene koristi/rizika pre ponovnog eventualnog ponovnog započinjanja terapije.

4 od 32

Kod pacijenata koji su već imali atrijalnu fibrilaciju pri čemu je bilo neophodno primeniti terapiju antikoagulansima, umesto leka IMBRUVICA treba razmotriti alternativne terapijske opcije. Kod pacijenata koji razviju atrijalnu fibrilaciju dok su na terapiji lekom IMBRUVICA treba obaviti temeljnu procenu faktora rizika na tromboembolijsku bolest. Kod pacijenata sa visokim rizikom i tamo gde alternativne terapijske opcije leku IMBRUVICA nisu pogodne, treba uzeti u obzir mogućnost strogo kontrolisane primene antikoagulanasa.

Pacijente treba pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi srčanog zastoja tokom terapije lekom IMBRUVICA. U nekim slučajevima je došlo do povlačenja ili poboljšanja srčanog zastoja nakon ukidanja leka IMBRUVICA ili nakon smanjenja doze.

Cerebrovaskularni događaji

Kod pacijanta lečenih lekom IMBRUVICA prijavljeni su slučajevi cerebrovaskularnih događaja, tranzitorni ishemijski atak i ishemijski moždani udar, uključujući smrtne slučajeve, sa i bez istovremene atrijalne fibrilacije i/ili hipertenzije. Među slučajevima kod kojih je prijavljena latentnost, ishemijska stanja krvnih sudova centralnog nervnog sistema su se u većini slučajeva javljala nakon nekoliko meseci od početka lečenja ibrutinibom (u 78% slučajeva nakon vise od mesec dana a u 44 % slučajeva nakon više od 6 meseci), usled čega se naglašava potreba za redovnim praćenjem pacijenata (videti odeljak 4.4 Srčane aritmije i hipertenzija i odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora je bio prijavljen u toku terapije lekom IMBRUVICA. Pacijenti sa velikom tumorskom masom pre lečenja imaju rizik za nastanak sindroma lize tumora. Pacijente treba pažljivo pratiti i preduzimati odgovarajuće predostrožnosti.

Nemelanomski rak kože

Nemelanomski rak kože je prijavljivan sa većom učestalošću kod pacijenata lečenih lekom IMBRUVICA nego kod pacijenata lečenih komparatorima u objedinjenim komparativnim, randomizovanim ispitivanjima faze 3. Pacijente je potrebno pratiti kako bi se uočila pojava nemelanomskog raka kože.

Virusna reaktivacija

Slučajevi hepatitis B reaktivacije, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, su bili prijavljeni kod pacijenata koji su primali lek IMBRUVICA. Status hepatitis B virusa (HBV) treba ustanoviti pre započinjanja terapije lekom IMBRUVICA. Kod pacijenata kod kojih je test na HBV infekciju pozitivan, preporučuje se konsultacija sa lekarom koji je iskusan u lečenju hepatitisa B. Ako pacijent ima pozitivnu hepatitis B serologiju, potrebno je pre započinjanja terapije konsultovati lekara iskusnog u lečenju oboljenja jetre i potrebno je da se pacijent prati i kontroliše u odnosu na lokalne medicinske protokole da bi se sprečila reaktivacija hepatitis B.

Hipertenzija

Hipertenzija se javljala kod pacijenata koji su primali lek IMBRUVICA (videti odeljak 4.8). Potrebno je redovno pratiti krvni pritisak kod pacijenata koji primaju lek IMBRUVICA i po potrebi uvesti ili prilagoditi antihipertenzivnu terapiju tokom celog trajanja terapije lekom IMBRUVICA.

Hemofagocitna limfohistocistoza (HLH)

Slučajevi HLH (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) su prijavljeni kod pacijenata lečenih lekom IMBRUVICA. HLH je životno ugrožavajući sindrom patološke imune aktivacije koji se karakteriše kliničkim znacima i simptomima ekstremnog sistemskog zapaljenja. HLH se odlikuje groznicom, hepatosplenomegalijom, hipertrigliceridemijom, visokim vrednostima feritina u serumu i citopenijom. Pacijente treba informisati o simptomima HLH. Kod pacijenata kod kojih se razviju rane manifestacije patološke imunske aktivacije treba odmah uraditi procenu i razmotriti dijagnozu HLH.

5 od 32

Interakcije lekova

Istovremena primena snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A4 sa lekom IMBRUVICA može da dovede do povećane izloženosti ibrutinibu i posledično do povećanog rizika od toksičnosti. Nasuprot tome, istovremena primena sa induktorima CYP3A4 može da dovede do smanjene izloženosti leku IMBRUVICA i posledično do rizika od smanjene efikasnosti. Prema tome, kad god je to moguće treba izbegavati istovremenu primenu leka IMBRUVICA sa snažnim ili umerenim inhibitorima/induktorima CYP3A4, a istovremena primena ovih lekova dolazi u obzir samo kada je jasno da je potencijalna korist veća od potencijalnih rizika. Ako se moraju upotrebiti neki od inhibitora CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih pojava znakova toksičnosti leka IMBRUVICA (videti odeljke 4.2 i 4.5). Ako se moraju upotrebiti neki od induktora CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih pojava znakova odsustva efikasnosti leka IMBRUVICA.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko efikasnu metodu zaštite od trudnoće dok su na terapiji lekom IMBRUVICA (videti odeljak 4.6).

Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo

Jedna kapsula sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg), tj. suštinski je bez natrijuma.

Ibrutinib se prvenstveno metaboliše enzimom 3A4 citohroma P450 (CYP3A4).

Lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju ibrutiniba u plazmi

Istovremena upotreba leka IMBRUVICA i lekova koji snažno ili umereno inhibiraju CYP3A4 može da poveća izloženost ibrutinibu, i zato je treba izbegavati.

Snažni inhibitori CYP3A4

Istovremena primena ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, kod 18 zdravih ispitanika našte, povećala je izloženost ibrutinibu, Cmax 29-puta i PIK 24-puta. Simulacije korišćenjem uslova našte ukazuju da snažni inhibitor CYP3A4 klaritromicin može da poveća PIK ibrutiniba 14 puta.

Kod pacijenata sa malignim bolestima B-ćelika koji uzimaju lek IMBRUVICA sa hranom istovremena primena snažnog CYP3A4 inhibitora vorikonazola povećala je Cmax za 6,7 puta i PIK za 5,7 puta.

Snažne inhibitore CYP3A4 (npr. ketokonazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, klaritromicin, telitromicin, itrakonazol, nefazadon, kobicistat, vorikonazol i posikonazol) treba izbegavati. Ako je korist od primene veća od rizika a snažni inhibitor CYP3A4 mora da se primeni, dozu leka IMBRUVICA treba smanjiti na 140 mg (jedna kapsula) dok traje primena inhibitora ili privremeno potpuno obustaviti terapiju (7 dana ili kraće). Pacijenta treba pažljivo pratiti na znakove toksičnosti i pratiti smernice za korekciju doze, ukoliko je potrebno (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Umereni inhibitori CYP3A4

Kod pacijenata sa malignim bolestima B-ćelika koji uzimaju lek IMBRUVICA sa hranom istovremena primena CYP3A4 inhibitora eritromicina povećala je Cmax za 3,4 puta i PIK za 3,0 puta.. Ako je indikovan umereni CYP3A4 inhibitor (npr. flukonazol, eritromicin, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloksacin, krizotinib, , diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amjodaron i dronedaron) smanjite dozu leka IMBRUVICA na 280 mg (dve kapsule) dok traje primena inhibitora. Pacijenta treba pažljivo pratiti na znakove toksičnosti i pratiti smernice za korekciju doze, ukoliko je potrebno (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Slabi inhibitori CYP3A4

Simulacije korišćenjem klinički relevantnih uslova našte ukazuju da slabi inhibitori CYP3A4, azitromicin i fluvoksamin mogu da povećaju PIK ibrutiniba manje od 2 puta. U kombinaciji sa slabim inhibitorima nije potrebna korekcija doze. Pacijenta treba pažljivo pratiti da se uoče znaci toksičnosti i pratiti smernice za korekciju doze ako je potrebno.

6 od 32

Istovremeno uzimanje soka od grejpfruta, koji sadrži inhibitore CYP3A4, kod osam zdravih ispitanika, dovelo je do povećane izloženosti ibrutinibu, Cmax približno 4 puta i PIK 2 puta. Tokom terapije lekom IMBRUVICA treba izbegavati grejpfrut i Seville (gorke) pomorandže, jer sadrže umerene inhibitore CYP3A4 (videti odeljak 4.2).

Lekovi koji mogu da smanje koncentraciju ibrutiniba u plazmi

Primena leka IMBRUVICA sa induktorima CYP3A4 može da smanji koncentraciju ibrutiniba u plazmi.

Prilikom istovremene primene rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, kod 18 zdravih ispitanika našte, došlo je do smanjenja izloženosti ibrutinibu, Cmax za 92% i PIK za 90%. Izbegavati istovremenu upotrebu snažnih ili umerenih induktora CYP3A4 (npr. karbamazepin, rifampicin, fenitoin). Upotreba preparata koji sadrže kantarion (St. John's Wort) je kontraindikovana tokom terapije lekom IMBRUVICA, jer efikasnost leka može da bude smanjena. Treba razmotriti primenu drugih lekova koji imaju manji uticaj na CYP3A4. Ako je korist veća od rizika a snažni ili umereni induktor CYP3A4 mora da se koristi, pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci smanjene efikasnosti leka IMBRUVICA (videti odeljke 4.3 i 4.4). Slabi induktori mogu da se koriste uz lek IMBRUVICA, ali pacijente treba pratiti zbog potencijalne smanjene efikasnosti.

Budući da rastvorljivost ibrutiniba zavisi od pH, sa nižom rastvorljivost pri višem pH, niži Cmax bio je zabeležen kod zdravih ispitanika kojima je primenjena jedna doza ibrutiniba od 560 mg natašte nakon uzimanja 40 mg omeprazola jednom dnevno tokom 5 dana (videti deo 5.2). Nema dokaza da bi niži Cmax imao klinički značaj, i da lekovi koji povišavaju želudačnu pH vrednost (npr. inhibitori protonske pumpe) bili korišćeni bez ograničavanja u pivotalnim kliničkim ispitivanjima.

Lekovi čija koncentracija u plazmi može da se menja pod uticajem ibrutiniba

Ibrutinib je inhibitor P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP) in vitro. Budući da nema kliničkih podataka o ovoj interakciji, ne može se isključiti mogućnost da ibrutinib inhibira intestinalni P-gp i BCRP posle terapijske doze. Da bi se minimizirao potencijal za interakciju u gastrointestinalnom traktu, oralne supstrate P-gp-a ili BCRP-a sa uskom terapijskom širinom, kao što je digoksin ili metotreksat treba uzimati najmanje 6 sati pre ili posle uzimanja leka IMBRUVICA.

Ibrutinib takođe može inhibirati BCRP u jetri i povećati izloženost lekovima koji prolaze kroz BCRP-om posredovani hepatički efluks, poput rosuvastatina.

U ispitivanju interakcija lekova kod pacijenata sa malignitetima B-ćelija, jednokratna doza ibrutiniba od 560 mg nije imala klinički značajan učinak na izloženost supstratu CYP3A4 midazolamu. U istom ispitivanju, dve nedelje lečenja ibrutinibom dnevnom dozom od 560 mg nije imalo klinički značajan učinak na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrel) supstrata CYP3A4 midazolama, niti supstrata CYP2B6 bupropriona.

Žene u reproduktivnom periodu/ kontracepcija kod žena

Na osnovu ispitivanja na životinjama, lek IMBRUVICA može da ošteti plod kada se daje trudnicama. Žene moraju da izbegavaju trudnoću dok uzimaju lek IMBRUVICA i još 3 meseca nakon prestanka terapije. Prema tome, žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko efikasne mere kontracepcije dok uzimaju lek IMBRUVICA i još tri meseca nakon prestanka terapije.

Trudnoća

Lek IMBRUVICA se ne sme koristiti tokom trudnoće. Nema podataka o upotrebi leka IMBRUVICA kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su ukazala na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se ibrutinib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Rizik za decu koja sisaju se ne može isključiti. Dojenje se mora obustaviti tokom terapije lekom IMBRUVICA.

7 od 32

Plodnost

Nisu zabeleženi uticaji na plodnost ili reproduktivne kapacitete mužjaka ili ženki pacova do maksimalne ispitane doze, 100 mg/kg/dan (ekvivalentna doza kod ljudi, engl. Human Equivalent Dose [HED] 16mg/kg/dan) (videti odeljak 5.3). Nisu dostupni podaci o uticaju ibrutiniba na plodnost kod ljudi.

Lek Imbruvica ima neznatan uticaj na sposobnost pacijenata za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama. Zamor, vrtoglavica i astenija su bili prijavljeni kod nekih pacijenata na terapiji lekom IMBRUVICA i ovo se mora uzeti u obzir kada se procenjuje sposobnost pacijenata za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Sažeti prikaz bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su (≥ 20%,), dijareja, neutropenija, mišićnoskeletni bol, osip, hemoragija (npr.modrice), trombocitopenija, mučnina, pireksija, artralgija, i infekcije gornjeg respiratornog trakta. Najčešće neželjene reakcije stepena 3/4 (≥ 5%) bile su neutropenija, limfocitoza, trombocitopenija, pneumonija i hipertenzija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednosni profil se bazira na objedinjenim podacima dobijenim od 1552 pacijenata koji su lečeni lekom IMBRUVICA u tri klinička ispitivanja faze 2, i iz sedam randomizovanih ispitivanja faze 3 i iz post-marketinškog iskustva. Pacijenti lečeni zbog MCL u kliničkim studijama primali su lek IMBRUVICA u dozi od 560 mg jednom dnevno, a pacijenti lečeni zbog CLL ili WM u kliničkim studijama primali su lek IMBRUVICA u dozi od 420 mg jednom dnevno. Svi pacijenti u kliničkim studijama su lek IMBRUVICA primali ili do progresije bolesti ili do prestanka podnošenja.

Medijana trajanja terapije lekom IMBRUVICA na osnovu objedinjenih podataka iznosila je 17,4 meseci. Medijana trajanja terapije za CLL/SSL iznosila je 18,2 meseci (do 52 meseca); za MCL 11,7 meseci (do 28 meseci); za WM 21,6 meseci (do 37 meseci).

Neželjene reakcije kod pacijenata lečenih ibrutinibom sa malignitetima B-ćelija i neželjene reakcije u post-marketinškom periodu navedene su po klasama sistema organa i grupisane po učestalosti. Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), nepoznate učestalosti(ne može se proceniti iz dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti neželjena dejstva su prikazana od najozbiljnih ka lakšima.

Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama ili tokom post-marketinškog praćenja leka kod pacijenata sa malignitetima B-ćelijaǂ

8 od 32

9 od 32

ǂ Učestalosti su zaokružene na vrednost najbližeg celog broja. *Uključuje više izraza za neželjenereakcije

# Uključuje događaje sa smrtnim ishodom.

@Za selekciju je korišćen niži stepen termina (LLT). a Spontano prijavljivanje iz postmarketinškog perioda

Opis odabranih neželjenih reakcija

Prekid primene leka i smanjenje doze zbog neželjenih reakcija

Od 1552 pacijenata koji su primali lek IMBRUVICA za malignitete B-ćelija kod 6% je terapija obustavljena prvenstveno zbog neželjenih reakcija. Ove neželjene reakcije su uključivale pneumoniju, atrijalnu fibrilaciju, trombocitopeniju, hemoragiju, neutropeniju, osip i artralgiju. Neželjene reakcije koje su vodile ka smanjenju doze su se javile kod 8% pacijenata.

Starije osobe

Od 1522 pacijenata koji su primali lek IMBRUVICA, 52% je imalo 65 godina ili više. Pneumonija stepena 3 ili višeg (12% pacijenata starosti ≥ 65 godina u odnosu na 5% pacijenata starosti < 65 godina) i trompocitopenija (12% pacijenata starosti ≥ 65 godina u odnosu na 6% pacijenata starosti < 65 godina)., javljala se češće kod starijih pacijenata lečenih lekom IMBRUVICA.

Dugoročna bezbednost

Analizirani su podaci o bezbednosti dugoročne terapije lekom IMBRUVICA tokom 5 godina kod 1284 pacijenata (pacijenti sa CLL/SLL koji prethodno nisu primali terapiju n=162, pacijenti sa relapsnim ili refraktornim CLL/SLL n=646, pacijenti sa relapsnim ili refraktornim MCL n=370, i WM n=106). Medijana trajanja terapije za CLL/SLL iznosila je 51 mesec (opseg 0,2 do 98 meseci) pri čemu je 70%, odnosno 52% pacijenata terapiju primalo duže od 2 godine, odnosno 4 godine. Medijana trajanja terapije za MCL iznosila je 11 meseci (opseg 0 do 87 meseci) pri čemu je 31%, odnosno 17% pacijenata lek primalo duže od 2 godine, odnosno 4 godine. Medijana trajanja terapije za WM iznosila je 47 meseci (opseg 0,3 do 61 mesec) pri čemu je 78%, odnosno 46% pacijenata terapiju primalo duže od 2 godine, odnosno 4 godine. Sveukupni Ukupni profil bezbednosti kod pacijenata izlaganih leku IMBRUVICA ostao je nepromenjen, s izuzetkom povećane prevalence hipertenzije, i nisu prepoznati novi razlozi za zabrinutost u pogledu bezbednosti. Prevalenca hipertenzije 3. ili višeg stepena bila je 4% (od početka do kraja prve godine), 7% (od kraja prve do kraja druge godine), 9% (od kraja druge do kraja treće godine), 9% (od kraja treće do kraja četvrte godine) i 9% (od kraja četvrte do kraja pete godine). Ukupna učestalost za petogodišnji period bila je 11%.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

10 od 32

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Postoje ograničeni podaci o predoziranju lekom IMBRUVICA. Maksimalna podnošljiva doza nije dostignuta u ispitivanju faze 1 u kome su pacijenti primali do 12,5 mg/kg/dan (1400 mg/dan). U odvojenoj studiji, kod jednog zdravog ispitanika koji je primao dozu od 1680 mg javilo se povećanje enzima jetre (aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferate (ALT) stepena 4. Nema specifičnog antidota za lek IMBRUVICA. Pacijente koji uzmu više od preporučene doze treba pažljivo pratiti i dati odgovarajuću suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori Brutonove tirozinkinaze (BTK)

ATC šifra: L01EL01

Mehanizam dejstva

Ibrutinib je mali molekul, snažni inhibitor Bruton-ove tirozin kinaze (BTK). Ibrutinib formira kovalentnu vezu sa cisteinskim ostatkom (Cys-481) na aktivnom mestu BTK, što dovodi do održive inhibicije enzimske aktivnosti BTK. BTK, član porodice Tec kinaze, je važan molekul signalnih puteva B-ćelijskog receptora (BCR) za antigene i citokinskih receptora. Put BCR je uključen u patogenezu nekoliko B-ćelijskih maligniteta, uključujući MCL, difuzni B-krupnoćelijski limfom (DLBCL), folikularni limfom, i CLL. Ključna uloga BTK u signalizaciji preko receptora na površini B ćelija ima za rezultat aktivaciju puteva neophodnih za transport B-ćelija, hemotaksu i adheziju. Pretklinička ispitivanja su pokazala da ibrutinib efikasno inhibira proliferaciju malignih B ćelija i njihovo preživljavanje in vivo, kao i migraciju ćelija i adheziju supstrata in vitro.

Limfocitoza

Nakon započinjanja terapije, kod oko tri četvrtine pacijenata sa CLL koji su primali lek IMBRUVICA dolazi do reverzibilnog porasta broja limfocita (t.j. ≥50% povećanje u odnosu na početnu vrednost i u odnosu na apsolutni broj od 5000/mikrolitara), što je često praćeno smanjenjem limfadenopatije. Ovaj efekat je zabeležen i kod jedne trećine pacijenata sa recidivirajućim ili refraktornim MCL koji su primali lek IMBRUVICA. Ova zabeležena limfocitoza je farmakodinamski efekat i ne treba je smatrati progresivnim oboljenjem u odsustvu drugih kliničkih nalaza. U obe vrste bolesti, do limfocitoze obično dolazi u prvim mesecima terapije lekom IMBRUVICA i ovo se obično povlači unutar medijane od 8,0 nedelja kod pacijenata sa MCL, odnosno 14 nedelja kod pacijenata sa CLL. Kod nekih pacijenata zabeležen je i veliki broj cirkulišućih limfocita (npr. > 400000/mikrolitara).

Limfocitoza nije zabeležena kod pacijenata sa WM-om lečenih lekom IMBRUVICA.

In vitro agregacija trombocita

U in vitro ispitivanju, ibrutinib je pokazao inhibiciju kolagenom indukovane agregacije trombocita. Ibrutinib nije pokazao značajnu inhibiciju agregacije trombocita uz korišćenje drugih agonista agregacije trombocita.

11 od 32

Efekat na QT/QTc interval i elektrofiziologiju srca

Efekat ibrutiniba na QTc interval bio je procenjen na 20 zdravih muških i ženskih ispitanika u randomiziranom, dvostruko slepom detaljnom ispitivanju QT-intervala s placebom i pozitivnim kontrolama. Pri supraterapijskoj dozi od 1680 mg, ibrutinib nije produžio QTc interval u bilo kojoj klinički značajnoj meri. Najveća gornja granica dvostranog 90%-tnog CI za početne prilagođene srednje vrednosti razlika između ibrutiniba i placeba bila je ispod 10 ms. U tom istom ispitivanju, bilo je zapaženo skraćenje QTc intervala u zavisnosti od koncentracije (-5,3 ms [90% CI: -9,4, -1,1] pri Cmax od 719 nanogram/mL nakon supraterapijske doze od 1680 mg).

Klinička efikasnost i bezbednost

MCL

Bezbednost i efikasnost leka IMBRUVICA kod pacijenata sa recidivirajućim ili refraktornim MCL procenjivani su u jednoj otvorenoj, multicentričnoj studiji faze 2 (PCYC-1104-CA), kod 111 pacijenata. Medijana starosti bila je 68 godina (raspon od 40 do 84 godina), 77% su bili muškarci i 92% bele rase. Pacijenti sa „performans“ statusom 3 po skali za procenu kvaliteta života pacijenta sa neoplazmom(ECOG -Eastern Cooperative Oncology Group) ili većim bili su isključeni iz ispitivanja. Medijana vremena od dijagnoze iznosila je 42 meseca, a medijana broja prethodnih terapija bila je 3 (raspon od 1 do 5 terapija), uključujući 35% koji su prethodno primali visoko-doznu hemioterapiju, 43% prethodno primali bortezomib, 24% prethodno primali lenalidomid i 11% prethodno podvrgnuti autolognoj ili alogenoj transplantaciji matičnih ćelija. Na početku, 39% pacijenata je imalo masivnu bolest (≥5 cm), 49% je imalo visoko-rizični skor po Pojedinostavljenom internacionalnom prognostičkom indeksu za MCL (MIPI), a 72% su imali odmaklu bolest (ekstranodalna zahvaćenost i/ili zahvaćenost koštane srži) na skriningu.

Lek IMBRUVICA je primenjivana oralno u dozi od 560 mg jednom dnevno do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Tumorski odgovor je procenjivan u skladu sa revidiranim kriterijumima Internacionalne radne grupe (IWG) za non-Hočkinov limfom (NHL). Primarni cilj u ovom ispitivanju bio je stepen ukupnog odgovora (ORR) po proceni ispitivača. Odgovori na lek IMBRUVICA prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2: ORR i DOR kod pacijenata sa recidivirajućim ili refraktornim MCL (Studija PCYC-1104-CA)

CI = interval poverenja; CR = kompletan odgovor; DOR = trajanje odgovora, ORR = stepen sveukupnog odgovora, PR = parcijalni odgovor; NR = nije dostignut

Podatke o efikasnosti dodatno je procenjivao Nezavisni komitet za preispitivanje (IRC) koji je pokazao da je ORR bila 69%, od čega je stopa kompletnih odgovora (CR) 21% i stopa parcijalnih odgovora (PR) 48%. IRC je procenio i da je srednje DOR iznosilo 19,6 meseci.

Ukupni odgovor na lek IMBRUVICA je bio nezavisan od prethodne terapije uključujući bortezomib i lenalidomid ili ostalih faktora rizika/odnosno prognostičkih faktora, masivnosti bolesti, pola ili godina starosti.

Bezbednost i efikasnost leka IMBRUVICA je pokazana u randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji

12 od 32

faze 3 koja je uključivala 280 pacijenata sa MCL-om koji su prethodno primili bar jednu terapiju (Studija MCL 3001). Pacijenti su randomizovani 1:1 da prime bilo lek IMBRUVICA od 560 mg jednom dnevno per-os tokom perioda od 21 dana ili temsirolimus intravenski u dozi od 175 mg 1., 8., 15. dana prvog ciklusa nakon čega je sledila doza od 75 mg 1., 8., 15.dana svakog sledećeg 21-dnevnog ciklusa. Terapija u obe grupe je nastavljana sve do progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti. Medijana starosti je bila 68 godina (raspon, 34; 88 godina), gde su 74% pacijenata bili muškog pola i 87% bele rase. Medijana vremena od dijagnoze je bila 43 meseca, a medijana broja prethodnih terapija je bila 2 (raspon: 1 do 9 terapija), uključujući 51% sa prethodnom visokodoznom hemoterapijom, 18% sa prethodnom terapijom bortezomibom, 5% sa prethodnom terapijom lenalidomidom, i 24% sa prethodnom transplatacijom matičnih ćelija. Na početku, 53% pacijenata je imalo veliku tumorsku masu (≥5 cm), 21% je imalo skor visokog rizika prema Pojednostavljenom MIPI indeksu, 60% je imalo ekstranodalnu bolest i 54% je imalo zahvaćenost koštane srži pri merenju.

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je bilo procenjeno od strane IRC-a prema revidiranim kriterijumima Međunarodne radne grupe za non-Hodgkinov limfom (NHL). Rezultati efikasnosti iz Studije MCL3001 su prikazani u Tabeli 3 i Kaplan-Meierovoj krivoj za PFS na slici 1.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti kod pacijenta sa relapsnim ili refraktornim MCL-om (Studija MCL3001)

NE=nije procenjeno; HR= hazard ratio; CI= interval pouverenja, ORR = stepen sveukupnog odgovora, PFS = preživaljavanje bez progresije

a procenjeno prema IRC-u

Manji udeo pacijenata lečenih ibrutinibom doživelo je klinički značajno pogoršanje simptoma limfoma u odnosu na temsirolimus (27% vs 52%) i vreme do pogoršanja simptoma se javilo sporije sa ibrutinibom u odnosu na temsirolimus (HR 0,27, p < 0,0001).

13 od 32

Slika 1: Kaplan-Meier kriva PFS (ITT populacija) u studiji MCL 3001

CLL

Pacijenti koji nisu bili prethodno lečeni od CLL Monoterapija

Randomizovana, multicentrična, otvorena studija faze 3 (PCYC-1115-CA) sa lekom IMBRUVICA u odnosu na lek hlorambucil je sprovedena kod pacijenata od 65 godina i starijih koji nisu prethodno lečeni od CLL. Zahtev za pacijente starosti između 65 i 70 godina je bio prisutnost bar jednog komorbiditeta koji je onemogućavao primenu prve linije hemo-imunoterapije sa fludarabinom, ciklofosfamidom i rituksimabom. Pacijenti (n=269) su bili randomizovani u odnosu 1:1 u grupu koja je primila ili lek IMBRUVICA 420mg dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, ili lek hlorambucil u početnoj dozi od 0,5mg/kg 1. i 15.dana u svakom ciklusu od 28 dana do maksimalnih 12 ciklusa, s dopuštenjem povećanja doze do 0,8mg/kg kod pacijenta na osnovu podnošljivosti. Posle potvrđene progresije bolesti, pacijenti na hlorambucilu su mogli preći na ibrutinib.

Medijana starosti je bila 73 godina (opseg od 65 do 90 godina starosti), 63% su bili muškarci i 91% su bili pripadnici bele rase. 91% pacijenata je imalo osnovni ECOG funkcionalni status od 0 do 1 i 9% je imalo ECOG funkcionalni status od 2. Ispitivanje je uključivalo 269 pacijenata sa CLL. Na početku, 45% pacijenata je imalo uznapredovali klinički stadijum (Rai stadijum III ili IV), 35% pacijenata je imalo

14 od 32

najmanje jedan tumor ≥ 5cm, 39% pacijenata je imalo anemiju na početku, 23% je imalo trombocitopeniju na početku, 65% je imalo povišeni ß2 mikroglobulin >3500 mikrogram/L, 47% imalo je CrCL < 60 mL/min, 20% pacijenata je imalo del11q, Kod 6% pacijenata se ispoljila mutacija 17p/tumorski proteina 53 (TP53), a 44% pacijenata je imalo nemutirani promenljivi region teških lanaca imunoglobulina (IGHV).

Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) procenjeno od strane IRC-a prema kriterijumima Međunarodne radionice o CLL (engl. International Workshop on CLL, IWCLL) pokazalo je statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije od 84% u grupi koja je primala lek IMBRUVICA. Rezultati efikasnosti studije PCYC-1115-CA su prikazani u tabeli 4 i Kaplan-Meierove krive za PFS i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) prikazani su na slikama 2 odnosno 3.

Statistički značajno održanje poboljšane vrednosti trombocita ili hemoglobina u populaciji predviđenoj za lečenje (eng.intent to treat, ITT) u korist ibrutiniba naspram hlorambucila. Kod pacijenata koji su imali na početku citopeniju, održano hematološko poboljšanje je bilo: trombociti 77,1% naspram 42,9%; hemoglobin 84,3% naspram 45,5% za ibrutinib odnosno hlorambucil.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u studiji PCYC-1115-CA

CI= interval poverenja; HR= hazard ratio; CR = kompletan odgovor; ORR = stepen sveukupnog odgovora, OS =ukupno preživljavanje, PFS = preživaljavanje bez progresije

PR = delimični odgovor;

aprocenjeno prema ICR-u, medijana praćenja 18,4 meseci; cMedijana OS nije dostignuta za obe grupe. p<0,005 za OS.

15 od 32

Slika 2: Kaplan-Meier kriva PFS (ITT populacija) u studiji PCYC-1115-CA

Slika 3: Kaplan-Meier kriva OS (ITT populacija) u studiji PCYC-1115-CA

48-meseci kontrolnog praćenja

Sa medijanom kontrolnog praćenja u trajanju od 48 meseci u studiji PCYC-1115-CA i u produžetku ove

16 od 32

studije, prema proceni istraživača je zabeleženo smanjenje od 86% u parametrima rizika od smrti ili progresije kod pacijenata u grupi koja je primala lek IMBRUVICA. Medijana PFS po proceni istraživača nije dostignuta u grupi koja je primala lek IMBRUVICA i iznosila je 15 meseci [95% CI (10,22; 19,35)] u grupi koja je primala hlorambucil; (HR=0,14 [95% CI (0,09; 0,21)]). Četvorogodišnja procena PFS iznosila je 73,9% u grupi koja je primala lek IMBRUVICA odnosno 15,5% u grupi koja je primala hlorambucil. Ažurirana Kaplan-Majerova kriva za PFS prikazana je na Slici4.

ORR po proceni istraživača iznosila je 91,2% u grupi koja je primala lek IMBRUVICA odnosno 36,8% u grupi koja je primala hlorambucil. Stopa CR po kriterijumima IWCLL bila je 16,2% u grupi koja je primala lek IMBRUVICA u poređenju sa 3,0% u grupi koja je primala hlorambucil. U vreme dugoročnog kontrolnog praćenja ukupno 73 ispitanika (54,9%) prvobitno randomizovanih da primaju hlorambucil naknadno su počeli da primaju ibrutinib kao unakrsnu terapiju. Kaplan-Majerova procena OS posle 48 meseci iznosila je 85,5% u grupi koja je primala lek IMBRUVICA.

Terapijsko dejstvo ibrutiniba u studiji PCYC-1115-CA bilo je dosledno u svim grupama visoko-rizičnih pacijenata sa mutacijama del 17p/TP53, del 11q, i/ili nemutiranim IGHV.

Slika4: Kaplan-Majerova kriva PFS (populacija ITT ) u studiji PCYC-1115-CA sa 48 meseci kontrolnog praćenja

Kombinovana terapija

Bezbednost i efikasnost leka IMBRUVICA kod pacijenata sa prethodno nelečenom CLL/SLL dodatno su procenjivani u randomizovanoj, multi-centričnoj, otvorenoj studiji faze 3 (PCYC-1130-CA) u kojoj je lek IMBRUVICA primenjivan u kombinaciji sa obinutuzumabom, a ova terapija je poređena sa kombinacijom hlorambucila i obinutuzumaba. U ovu studiju su uključivani pacijenti sa najmanje navršenih 65 godina života ili <65 godina starosti sa istovremenim pratećim medicinskim stanjima, oslabljenom funkcijom bubrega mereno klirensom kreatinina od <70 mL/min, ili prisustvom mutacije del17p/TP53. Pacijenti (n=229) su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili lek IMBRUVICA 420 mg dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, ili hlorambucil u dozi od 0,5 mg/kg 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa, tokom ukupno 6 ciklusa. U obe grupe, pacijenti su primali 1000 mg obinutuzumaba 1., 8. i 15. dana

17 od 32

prvog ciklusa, a potom prvog dana u narednih 5 ciklusa (ukupno 6 ciklusa, svaki po 28 dana). Prva doza obinutuzumaba podeljena je između prvog1 (100 mg) i drugog dana (900 mg).

Medijana starosti iznosila je 71 godinu (raspon od 40 do 87 godina), 64% su bili muškarci, i 96% su bili bele rase. Svi pacijenti su na početku imali ECOG performans status 0 (48%) ili 1-2 (52%). Na početku studije, 52% su imali odmakli klinički stadijum (Rai stadijumIII ili IV), 32% pacijenata sa imali masivnu bolest (≥5 cm), 44% su na početku imali anemiju, 22% su na početku imali trombocitopeniju, 28% su imali CrCL <60 mL/min, a medijana kumulativnog skora za ocenu bolesti za gerijatrijske pacijente (CIRS-G) iznosila je 4 (raspon od 0 do 12). Na početku studije, 65% pacijenata je imalo CLL/SLL sa visokim faktorima rizika (mutacija del17p/TP53 [18%], del11q [15%], ili nemutirani IGHV [54%]).

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) procenjeno je pomoću IRC u skladu sa kriterijumima IWCLL i ukazalo na 77% statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti u grupi koja je primala lek IMBRUVICA. Sa medijanom kontrolnog praćenja od 31 meseca, medijana PFS nije dostignuta u grupi koja je primala lek IMBRUVICA+obinutuzumab, a iznosila je 19 meseci u grupi koja je primala hlorambucil + obinutuzumab. Rezutati efikasnosti u studiji PCYC-1130-CA prikazani su na Tabeli5 a Kaplan-Majerova kriva za PFS prikazana je na Slici5.

Tabela5: Rezultati efikasnosti u studiji PCYC-1130-CA

CI= interval pouzdanosti; HR= hazard ratio; CR=kompletni odgovor; PR=parcijalni odgovor. a Procena IRC.

b Uključuje jednog pacijenta u grupi lek IMBRUVICA+obinutuzumab sa kompletnim odgovorom i nekompletnim oporavkom koštane srži (CRi).

c PR=PR+nPR.

18 od 32

Slika 5: Kaplan-Majerova kriva PFS (populacija ITT ) u studiji PCYC-1130-CA

Terapijsko dejstvo ibrutiniba bilo je ujednačeno u svim visoko-rizičnim populacijama CLL/SLL (mutacije del 17p/TP53, del 11q, ili nemutirani IGHV), sa PFS HR od 0,15 [95% CI (0,09; 0,27)], kako je prikazano na Tabeli6. Procene dvogodišnje stope PFS za visoko-rizične populacije CLL/SLL iznosile su 78,8% [95% CI (67,3; 86,7)] u grupi lek IMBRUVICA+obinutuzumab odnosno 15,5% [95% CI (8,1, 25,2)] u grupi koja je primala hlorambucil+obinutuzumab.

Tabela6: Analiza PFS po podgrupama (Studija PCYC-1130-CA)

19 od 32

Hazard ratiozasnovan na nestratifikovanoj analizi.

Reakcija na infuziju (bilo kog stepena) zabeležena je kod 25% pacijenata koji su primali kombinaciju lek IMBRUVICA+obinutuzumab i kod 58% pacijenata koji su primali kombinaciju hlorambucil+obinutuzumab. Ozbiljne reakcije na infuziju 3. ili višeg stepena zabeležene su kod 3% pacijenata koji su primali kombinaciju lek IMBRUVICA+obinutuzumab i kod 9% pacijenata koji su primali hlorambucil+obinutuzumab.

Bezbednost i efikasnost leka IMBRUVICA kod pacijenata sa prethodno nelečenim CLL ili SLL je dalje procenjivana u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom kliničkom ispitivanju Faze 3 (E1912) za lek IMBRUVICA u kombinaciji sa rituksimabom (IR) naspram standardne hemo-imunoterapije fludarabinom, ciklofosfamidom i rituksimabom (FCR). U studiju su bili uključeni prethodno nelečeni pacijenti sa CLL ili SLL starosti 70 godina ili mlađi. Pacijenti sa del17p su bili isključeni iz studije. Pacijenti (n=529) su bili randomizovani u odnosu 2:1 da primaju ili IR ili FCR. Lek Imbruvica je primenjivan u dozi od 420 mg dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Fludarabim je primenjivan u dozi od 25 mg/m2, i ciklofosfamid je primenjivan u dozi od 250 mg/m2, oba u danima 1, 2 i 3 Ciklusa 1-6. Primena rituksimaba je započeta u Ciklusu 2 u IR grupi i u Ciklusu 1 u FCR grupi i primenjivan je u dozi od 50 mg/m2 u danu jedan prvog ciklusa, 325 mg/m2 u danu 2 prvog ciklusa, i 500 mg/m2 u danima 1 do 5 narednih ciklusa, u ukupno 6 ciklusa. Svaki ciklus je trajao 28 dana.

Medijana starosti je iznosila 58 godina (opseg 28 do 70 godina), 67% su bili muškarci, i 90% su bili bele rase. Svi pacijenti su imali početni ECOG performans status 0 i 1 (98%) ili 2 (2%). Na početku je 43% pacijenata imalo Rai Status III ili IV, a 59% pacijenata je imalo CLL/SLL sa visokim faktorima rizika (TP53 mutacija [6%], del11q [22%], ili nemutirani IGHV [53%]).

Sa medijanom praćenja od 37 meseci u studiji, rezultati efikasnosti za E1912 su prikazani u Tabeli 7. Kaplan Majerova kriva PFS, procenjena prema IWCLL kriterijumima i OS su prikazani na Slikama 6 i 7, redom.

Tabela7: Rezultati efikasnosti iz studije E1912

20 od 32

a P-vrednost je iz nestratifikovanog log-rank testa. b Procena istraživača.

HR = odnos rizika; NE = ne može se proceniti

Slika6: Kaplan-Majerova kriva PFS (populacija ITT) u ispitivanju E1912

Meseci

N pod rizikom

Terapijski efekti ibrutiniba su bili konzistenti u CLL/SLL populaciji sa visokim rizikom (TP53 mutacija, del11q, ili nemutirani IGHV), sa PFS HR 0,23 [95% CI (0,13; 0,40)], p <0,0001 kao što je prikazano u Tabeli 8. Procenjen trogodišnji stepen PFS za CLL/SLL populaciju sa visokim rizikom je iznosi 90,4% [95% CI (85,4; 93,7)] and 60,3% [95% CI (46,2; 71,8)] u IR i FCR grupi redom.

Tabela8: Analiza podgrupa PFS (Ispitivanje E1912)

21 od 32

Hazard rationa osnovu nestratifikovane analize

Slika 7: Kaplan – Majerova kriva OS (populacija ITT) u ispitivanju E1912.

N pod rizikom Meseci

Pacijenti sa CLL koji su primili prethodno bar jednu terapiju Monoterapija

Bezbednost i efikasnost leka IMBRUVICA kod pacijenata sa CLL pokazani su u jednom nekontrolisanom ispitivanju, i jednom randomizovanom, kontrolisanom ispitivanju. Otvoreno, multicentrično ispitivanje (PCYC-1102-CA) uključilo je 51 pacijenata sa recidivirajućom ili refraktornom CLL, koji su primali 420 mg jednom dnevno. IMBRUVICA je primenjivana do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijana starosti pacijenata bila je 68 godina (raspon od 37 do 82 godina), medijana vremena od postavljanja dijagnoze bila je 80 meseci, a medijana broja prethodnih terapija bila je 4 (raspon od 1 do 12 terapija), uključujući 92,2% koji su prethodno primali nukleozidne analoge, 98,0% su prethodno primali rituksimab, 86,3% su prethodno primali alkilirajući lek, 39,2% su prethodno primali bendamustin, a 19,6% ofatumumab. Na početku, 39,2% pacijenata su imali Rai Stadijum IV, 45,1% masivnu bolest (≥5 cm), 35,3% deleciju 17p, a 31,4% deleciju 11q.

ORR je procenjivan u skladu sa kriterijumima 2008 IWCLL od strane istraživača i IRC. Posle medijane trajanja praćenja od 16,4 meseci, ORR po proceni IRC za 51 pacijenta koji imaju recidivirajući ili refraktorni oblik bolesti je iznosio 64,7% (95% CI: 50,1%; 77,6%), svi su imali PR. ORR uključujući PR sa limfocitozom postignut je kod 70,6%. Medijana vremena do odgovora bila je 1,9 meseci. DOR se kretalo u rasponu od 3,9 do 24,2+ meseci. Medijana DOR nije dostignuto.

Jedno randomizovano, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 3 u kome je lek IMBRUVICA upoređen sa ofatumumabom (PCYC-1112-CA) sprovedeno je kod pacijenata sa recidivirajućom ili refraktornom CLL. Pacijenti (n = 391) su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili lek IMBRUVICA 420 mg na dan do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, ili ofatumumab do maksimalno 12 doza (300/2000 mg). Pedeset-sedampacijenata je randomizovano da prima ofatumumab, a onda po progresiji bolesti prebačeno da prima lek IMBRUVICA. Medijana godina starosti pacijenata bila je 67 (raspon od 30 do 88 godina), 68% su

22 od 32

bili muškarci, i 90% bele rase. Svi pacijenti su na početku studije imali ECOG „performans“ status 0 ili 1. Meidjana vremena od postavljanja dijagnoze bilo je 91 mesec a medijana broja prethodnih terapija 2 (raspon od 1 do 13 terapija). Na početku, 58% pacijenata je imalo bar jedan tumor ≥5 cm. Trideset-dva procenta pacijenata imalo je deleciju 17p (gde je 50% pacijenata imalo mutaciju u vidu delecije 17p/TP53), 24% deleciju 11q, i 47% pacijenata je imalo nemutirani IGHV.

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) po proceni IRC u skladu sa kriterijumima IWCLL ukazalo je na 78% statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije za pacijente u grupi koja je primala lek IMBRUVICA. Analiza sveukupnog preživljavanja (OS) pokazala je 57% statistički značajno smanjenje rizika od smrti u grupi koja je primala lek IMBRUVICA. Rezultati efikasnosti u studiji PCYC-1112-CA prikazani su na Tabeli 9.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (Studija PCYC-1112-CA)

HR=hazard ratio; CI= interval poverenja; PR = delimični odgovor; a Medijana OS nije dostignuta u obe grupe. p < 0,005 za OS.

b Pacijenti randomizovani da primaju ofatumumab su isključeni iz analize kada su počeli da primaju lek IMBRUVICA, ako je relevantno.

c Analiza osetljivosti u kojoj pacijenti prebačeni iz grupe koja je primala ofatumumab nisu isključeni na dan dobijanja prve doze leka IMBRUVICA.

d Po IRC. Za potvrdu odgovora bilo je potrebno ponavljanje snimaka na skeneru (CT). e Svi postignuti PR; p < 0,0001 za ORR.

Medijana kontrolnog praćenja u studiji iznosila je 9 meseci.

Efikasnost je bila slična za sve ispitane subgrupe, uključujući i kod pacijenata sa delecijom 17p i bez nje, što je bio prethodno definisani faktor za stratifikaciju (Tabela 10).

Tabela 10: Analiza podgrupa po preživljavanju bez progresije bolesti (Studija PCYC-1112-CA)

23 od 32

Hazard ratio na osnovu ne-stratifikovane analize

Kaplan Majerova kriva PFS prikazana je na Slici 8.

Slika 8: Kaplan-Majerova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (ITT populacija) ) u Studiji PCYC-1112-CA

Završna analiza nakon 65 meseci kontrolnog praćenja

Sa medijanom kontrolnog praćenja od 65 meseci u studiji PCYC-1112-CA, kod pacijenata u grupi koja je primala lek IMBRUVICA zabeleženo je 85% smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti po proceni istraživača. Medijana PFS po proceni istraživača po kriterijumima IWCLL iznosila je 44,1 meseca [95% CI (38,47; 56,18)] kod pacijenata u grupi koja je primala lek IMBRUVICA odosno 8,1 meseci [95% CI (7,79; 8,25)] u grupi koja je primala ofatumumab; HR=0,15 [95% CI (0,11; 0,20)]. Ažurirana Kaplan-Majerova kriva za PFS prikazana je na Slici9. ORR po proceni istraživača u grupi koja je primala lek IMBRUVICA iznosila je 87,7% u poređenju sa 22,4% u grupi koja je primala ofatumumab. U vreme završne analize, 133 (67,9%) od 196 ispitanika inicijalno randomizovanih da primaju ofatumumab prebačeno je na terapiju ibrutinibom. Medijana PFS2 po proceni istraživača (vreme od randomizacije do PFS događaja nakon prve naredne terapije antineoplastikom) po kriterijumima IWCLL je iznosila 65,4 meseci [95% CI (51,61; ne može se proceniti)] u grupi koja je primala lek IMBRUVICA, odnosno 38,5 meseci [95% CI (19,98; 47,24)] u grupi koja je primala ofatumumab; HR=0,54 [95% CI (0,41; 0,71)]. Medijana OS je iznosila 67,7 meseci [95% CI (61,0; ne može se proceniti)] u grupi koja je primala lek IMBRUVICA.Terapijsko dejstvo ibrutiniba u studiji PCYC-1112-CA bilo je konzistentno u svim visoko-rizičnim populacijama sa mutacijama del 17p/TP53, del 11q, ili nemutiranim IGHV.

24 od 32

Slika9: Kaplan-Majerova kriva PFS (populacija ITT ) u studiji PCYC-1112-CA u završnoj analizi sa 65 meseci kontrolnog praćenja

(Meseci) N pod rizikom

Kombinovana terapija

Bezbednost i efikasnost leka IMBRUVICA kod pacijenata prethodno lečenih od hronične limfocitne leukemije je dalje ispitivana u randomizovanom, multicentričnom, dvostruko slepom ispitivanju faze 3 leka IMBRUVICA u kombinaciji sa BR u odnosu na placebo + BR (Studija CLL3001). Pacijenti (n=578) su randomizovani 1:1 kako bi primili lek INBRUVICA 420 mg dnevno ili placebo u kombinaciji sa BR do progresije bolesti, ili neprihvatljive toksičnosti. Svi pacijenti su primali BR od najviše šest 28-dnevnih ciklusa. Bendamustin je u dozi 70 mg/m2 primenjen kao i.v.infuzija tokom 30 minuta u 1.ciklusu na 2. i 3. dan, a u 2-6. ciklusu, na 1. i 2. dan, do 6 ciklusa. Rituksimab je bio primenjen u dozi od 375 mg/m2 1.dana u prvom ciklusu i 500mg/m2 1.dana u 2-6. ciklusu. Devedeset pacijenata randomizovanih na placebo + BR prešlo je na uzimanje leka IMBRUVICA nakon potvrđene IRC progresije. Medijana starosti je bila 64 godine (raspon, 31 do 86 godina), 66% bili su muškarci i 91% bili su bele rase. Svi pacijenti su imali ECOG funkcionalni status na početku 0 ili 1. Medijana vremena od dijagnoze je bila 6 godina, a medijana broja prethodnih terapija je bila 2 (raspon, 1 do 11 terapija). Na početku, 56% pacijenata imalo je barem jedan tumor ≥ 5 cm, a 26% je imalo del11q.

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je procenjeno od strane IRC prema IWCLL kriterijumima. Rezultati efikasnosti za studiju CLL3001 su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa CLL (Studija CLL3001)

25 od 32

CI=interval poverenja; HR= hazard ratio; ORR = stepen sveukupnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživaljavanje bez progresije

a procjenjeno prema IRC-u

b procenjeno prema IRC-u, ORR (kompletni odgovor, kompletni odgovor sa delimičnim oporavkom koštane srži, nodularni delimični odgovor, delimični odgovor)

c Medijana OS nije postignuta za obe grupe

WM Monoterapija

Bezbednost i efikasnost leka IMBRUVICA u WM (limfoplazmocitoidni limfom sa IgM ekskrecijom) su procenjivani u otvorenom, multicentričnom ispitivanju grupe od 63 prethodno lečenih pacijenata. Medijana starosti pacijenata bila je 63 godine (raspon: 44 do 86 godina), 76% su bili muškarci i 95% su bili bele rase. Svi pacijenti su na početku imali ECOG „performans“ status 0 ili 1. Medijana vremena od postavljanja dijagnoze bilo je 74 meseca, i medijana broja prethodnih terapija bila je 2 (raspon: 1 do 11 lečenja). Na početku, medijana vrednosti serumskog IgM bila je 3,5 g/dL i 60% pacijenata je imalo anemiju (hemoglobin ≤ 11 g/dL ili 6,8 mmol/L).

Lek IMBRUVICA je primenjivan oralno u dozi od 420 mg jednom dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarni parametar efikasnosti u ovoj studiji je bio stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema proceni ispitivača. ORR i DOR (engl. duration of response, trajanje odgovora) bili su procenjeni uz korišćenje kriterijuma usvojenih na trećoj internacionalnoj radionici o WM (engl. the Third International Workshop of Waldenström’s macroglobulinaemia). Odgovori na lek IMBRUVICA prikazani su u tabeli 12.

Tabela 12: ORR i DOR kod pacijenata sa WM-om

CI = interval poverenja; DOR = trajanje odgovora; ND = nije dostignuto; MR = slab odgovor; PR = delimičan odgovor; VGPR = jako dobar delimičan odgovor; ORR = MR+PR+VGPR

Medijana kontrolnog praćenja u studiji = 14,8 meseci

Medijana vremena do odgovora iznosila je 1,0 mesec (raspon: 0,7-13,4 meseci).

Rezultati efikasnosti su takođe bili ocenjeni od strane IRC-a pokazujući ORR od 83%, sa 11% VGRP i 51% PR.

Kombinovana terapija

Bezbednost i efikasnost leka IMBRUVICA u WM dodatno su procenjivani kod pacijenata koji ranije nisu primali nikakvu terapiju za WM ili su terapiju za WM primali u randomizovanoj, multicentričnoj, dvostruko-slepoj studiji faze 3 u kojoj je ispitivan lek IMBRUVICA u kombinaciji sa rituksimabom i poređen sa placebom u kombinaciji sa rituksimabom (PCYC-1127-CA). Pacijenti (n=150) su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili lek IMBRUVICA 420 mg na dan ili placebo u kombinaciji sa rituksimabom do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Rituksimab je primenjivan jednom nedeljno u dozi od 375 mg/m2 tokom 4 uzastopne nedelje (od 1. do 4. nedelje) posle čega je sledio drugi ciklus primene

26 od 32

rituksimaba jednom nedeljno tokom 4 uzastopne nedelje (od 17. do 20. nedelje).

Medijana starosti iznosila je 69 godina (raspon od 36 do 89 godina), 66% su bili muškarci i 79% bele rase. 93% pacijenata na početku je imalo ECOG performans status 0 ili 1, a 7% pacijenata je na početku imalo ECOG performans status 2. 42% pacijenata ranije nisu primali terapiju za ovu bolest, a 55% jesu. Medijana vremena proteklog od postavljanja dijagnoze bila je 52,6 meseci (kod prethodno nelečenih=6,5 meseci, a kod prethodno lečenih =94,3 meseca). Među prethodno lečenim pacijentima, medijana broja prethodnih terapija bila je 2 (raspon od 1 do 6 terapija). Na početku, medijana vrednosti IgM u serumu bila je 3,2 g/dL (raspon od 0,6 do 8,3 g/dL), 63% pacijenata su bili anemični (hemoglobin ≤11 g/dL ili 6,8 mmol/L), a mutacije MYD88 L265P su bile prisutne kod 77% pacijenata, odsutne kod 13% pacijenata, a 9% pacijenata nije imalo određen mutacijski status.

U primarnoj analizi, sa medijanom praćenja od 26,5 meseci, IRC procenjeni Hazard ratio za PFS iznosio je 0,20 [95% CI (0,11;, 0,38)]. Hazard ratioza PFS za prethodno nelečene, za prethodno lečene i pacijente sa ili bez mutacija MYD88 L265P bili su u skladu sa odnosom rizika za PFS za populaciju ITT.

Reakcije povezane sa infuzijom 3. ili 4. stepena zabeležene su kod 1% pacijenata koji su primali kombinaciju lek IMBRUVICA+rituximab i 16% pacijenata koji su primali kombinaciju placebo+rituksimab.

Razbuktavanje tumora u obliku povećanja vrednosti IgM zabeleženo je kod 8,0% ispitanika u grupi koja je primala lek IMBRUVICA+rituksimab i kod 46,7% ispitanika u grupi koja je primala placebo+rituksimab.

Finalna analiza nakon 63 meseci praćenja

Nakon ukupnog praćenja od 63 meseci, rezultati efikasnosti procenjeni od strane IRC-a u vreme finalne analize za PCYC-1127-CA prikazani su u Tabeli 13 i Kaplan-Majerova kriva za PFS je prikazana na slici 10. Odnosi rizika za PFS za prethodno nelečene pacijente (0,31 [95% CI (0,14; 0,69)]) i za prethodno lečene pacijente (0,22 [95% CI (0,11;0,43)]) bili su u skladu sa odnosom rizika za PFS za populaciju ITT.

Tabela13: Rezultati efikasnosti u studiji PCYC-1127-CA (Finalna analiza*)

27 od 32

CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; HR= hazard ratio; MR=manji odgovor; PR=parcijalni odgovor; R=Rituksimab; VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor

* medijana vremena kontrolnog praćenja u studiji = 49,7 meseci. a procena IRC.

b 4-godišnje procene PFS su iznosile 70,6% [95% CI (58,1; 80,0)] u IMBRUVICA + R grupi u odnosu na 25,3% [95% CI (15,3;36,6)] u placebo + R grupi.

c p-vrednost povezana sa stopom odgovora iznosila je <0,0001.

d Stopa odgovora je iznosila 76% u odnosu na 41% kod prethodno nelečenih pacijenata i 76% u odnosu na 22% kod prehodno lečenih pacijenata u IMBRUVICA + R grupi u odnosu na placebo + R grupi, redom.

e Definiše se kao povećanje od ≥2 g/dL preko početne vrednosti bez obzira na to kolika je početna vrednost bila, ili povećanje do >11 g/dL sa povećanjem od ≥0,5 g/dL ako je početna vrednost bila ≤11 g/dL.

Slika 10: Kaplan-Majerova kriva PFS (populacija ITT ) u studiji PCYC-1127-CA (Finalna analiza)

Studija PCYC-1127-CA je imala posebnu grupu sa 31 pacijentom koja je primala monoterapiju, a prethodno već lečena od WM i kod kojih se terapija koja je uključivala rituksimab pokazala neuspešnom pa su primali samo lek IMBRUVICA. Medijana starosti bila je 67 godina (raspon od 47 do 90 godina). Kod 81% ovih pacijenata ECOG performans status bio je 0 ili 1, a 19% su na početku imali ECOG performans status 2. Medijana broja prethodnih terapija bila je 4 (raspon od 1 do 7 terapija). Nakon ukupnog praćenja od 61 mesec, stopa odgovora posmatrana u grupi koja je primala monoterapiju u studiji PCYC 1127 CA, na osnovu IRC procene iznosila je 77% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR). Medijana trajanja odgovora iznosila je 33 meseca (raspon, 2,4 do 60,2+ meseci). Ukupna stopa odgovora posmatrana u grupi koja je primala monoterapiju na osnovu IRC-a iznosila je 87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR). Medijana trajanja ukupnog odgovora iznosila je 39 meseci (raspon, 2,07 do 60,2+ meseci).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove (EMA) je izuzela obavezu da se podnesu rezultati ispitivanja za lek IMBRUVICA u svim podgrupama pedijatrijske populacije u MCL, CLL i LPL (limfoplazmatski limfom) (za

28 od 32

informacije o upotrebi kod dece videti odeljak 4.2).

Resorpcija

Ibrutinib se brzo resorbuje posle oralne primene sa medijana Tmax od 1 do 2 sata. Apsolutna biološka raspoloživost u uslovima našte (n = 8) iznosila je 2,9% (90% CI = 2,1 – 3,9) i udvostručila se kada je primena kombinovana sa obrokom. Farmakokinetika ibrutiniba ne razlikuje se značajno kod pacijenata sa različitim B-ćelijskim malignitetima. Izlaganje ibrutinibu raste sa dozama do 840 mg. PIK u stanju ravnoteže zabeleženo kod pacijenata sa dozom od 560 mg iznosi (srednja vrednost ± standardna devijacija) 953 ± 705 nanograma * sat/mL. Primena ibrutiniba u uslovima našte dovodi do izlaganja od otprilike 60% (PIKlast) u poređenju sa uslovima kada se daje 30 minuta pre, 30 minuta posle (u sitom stanju) ili 2 sata posle doručka bogatog mastima.

Ibrutinib ima rastvorljivost koja zavisi od pH vrednosti, sa najnižom rastvorljivosti pri višem pH. Kod zdravih ispitanika kojima je primenjena jedna doza ibrutiniba od 560 mg natašte nakon uzimanja 40 mg omeprazola jedanput na dan tokom 5 dana u poređenju sa samim imbrutinibomm odnos geometrijskih srednjih vrednosti (90% CI) bili su 83% (68-102%), 92% (78-110%) i 38% (26-53%) za PIK 0-24, PIK poslednji, odnosno Cmax.

Distribucija

Reverzibilno vezivanje ibrutiniba za humane proteine plazme in vitro iznosi 97,3% nezavisno od raspona koncentracije od 50 do 1.000 nanograma/mL. Ukupni volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vd, ss/F) iznosio je približno 10.000 L.

Metabolizam

Ibrutinib se prvenstveno metaboliše preko CYP3A4 do dihidrodiol metabolita sa inhibitornom aktivnošću prema BTK koja je otprilike 15 puta niža od aktivnosti ibrutiniba. Udeo CYP2D6 u metabolizmu ibrutiniba je verovatno minimalna.

Prema tome, mere predostrožnosti nisu neophodne kod pacijenata sa različitim genotipovima CYP2D6.

Eliminacija

Prividni klirens (CL/F) je približno 1000 L/h. Poluvreme eliminacije ibrutiniba iznosi 4 do 13 sati. Posle jedne oralne primene radioaktivno obeleženog [14C]-ibrutiniba kod zdravih ispitanika, približno 90% radioaktivnosti se izluči unutar 168 sati, a najveći deo (80%) izluči se fecesom, dok se <10% nalazi u urinu. Neizmenjeni ibrutinib se u fecesu javio u vidu približno 1% radioaktivno obeleženog ekskreta u fecesu, dok ga nije bilo u urinu.

Posebnepopulacije

Pacijenti starijeg životnog doba

Populacionom farmakokinetikom je pokazano da godine starosti ne utiču značajno na klirens ibrutiniba iz cirkulacije.

Pedijatrijska populacija

Nisu rađena farmakokinetička ispitivanja sa lekom IMBRUVICA kod pacijenata ispod 18 godina starosti.

Pol

Podaci iz populacione farmakokinetičke analize ukazuju da pol ne utiče značajno na klirens ibrutiniba iz cirkulacije.

Rasa

29 od 32

Nema dovoljno podataka da bi se procenilo potencijalno dejstvo rase na farmakokinetiku ibrutiniba.

Telesna masa

Podaci iz populacione farmakokinetičke analize ukazuju da telesna masa (raspon: 41-146 kg; srednja vrednost [SD]: 83 (19) kg) ima zanemarljivo dejstvo na klirens ibrutiniba.

Bubrežna insuficijencija

Ibrutinib se minimalno izlučuje preko bubrega; urinarna ekskrecija metabolita je < 10% doze. Do sada nisu sprovedena specifična ispitivanja na ispitanicima sa oštećenom funkcijom bubrega. Nema podataka ni kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom, ni kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.2).

Insuficijencija jetre

Ibrutinib se metaboliše u jetri. Sprovedeno je ispitivanje uticaja insuficijencije jetre kod pacijenata bez kancera, koji su dobili po jednu dozu od 140 mg leka u stanju gladovanja. Uticaj oštećenja funkcije jetre značajno je varirao među pojedincima, ali u proseku je bio zabeležen porast izloženosti ibrutinibu (PIKlast) od 2,7 puta kod pacijenata sa blagom (n=6, Child-Pugh klasa A), 8,2 puta kod pacijenata sa umerenom (n =10, Child-Pugh klasa B) odnosno 9,8 puta kod pacijenata sa teškom (n =8, Child-Pugh klasa C) insuficijencijom jetre. Slobodna frakcija ibrutiniba se takođe povećavala sa stepenom insuficijencije, i to 3,0% kod onih sa blagom, 3,8% kod onih sa umerenom i 4,8% kod ispitanika sa teškom insuficijencijom jetre, u poređenju sa 3,3% u plazmi usklađenih zdravih kontrola u ovom ispitivanju. Odgovarajuće povećanje izloženosti nevezanom ibrutinibu (PIKnevezani, last) procenjeno je na 4,1 puta kod ispitanika sa blagom, 9,8 puta kod ispitanika sa umerenom i 13 puta kod ispitanika sa teškom insuficijencijom jetre (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena sa supstratima/inhibitorimatransporta

In vitro ispitivanja govore da ibrutinib nije supstrat P-gp, niti drugih glavnih transportera, osim OCT2. Dihidrodiolni metabolit i drugi metaboliti su supstrati P-gp-a. Ibrutinib je in vitro inhibitor P-gp i BCRP-a (videti odeljak 4.5).

Sledeća neželjena dejstva zabeležena su u ispitivanjima koja su trajala 13 nedelja i sprovedena na pacovima i psima. Pokazano je da ibrutinib izaziva gastrointestinalne efekte (meka stolica/dijareja i/ili inflamacija) i limfoidnu depleciju kod pacova i pasa, ali na nivou od 30 mg/kg/dan nije bilo zabeleženih neželjenih dejstava (NOAEL) u obe vrste. Na osnovu srednje izloženosti (PIK) sa kliničkom dozom od 560 mg/dan, PIK koeficijenti su bili 2,6 kod mužjaka, a 21 kod ženki pacova na nivou na kome nema primećenog neželjenog dejstva (NOAEL), odnosno 0,4 kod mužjaka, a 1,8 kod ženki pasa na NOAEL. Granice za najniži nivo na kome su primećena dejstva (LOEL) (60 mg/kg/dan) kod pasa su 3,6-puta (mužjaci) i 2,3-puta (ženke). Kod pacova, umerena atrofija pankreasnih acinarnih ćelija (smatra se nepovoljnom) primećena je pri dozama od ≥ 100 mg/kg kod mužjaka pacova (granica izloženosti PIK 2,6-puta) i nije primećena kod ženki u dozama do 300 mg/kg/dan (granica izloženosti PIK 21,3-puta). Blaže smanjenje trabekularne i kortikalne kosti zabeleženo je kod ženki pacova koje su primale ≥100 mg/kg/dan (granica izloženosti PIK 20,3-puta). Svi nalazi na gastrointestinalnom, limfoidom i koštanom sistemu vratili su se na normalu posle perioda oporavka od 6-13 nedelja. I nalazi na pankreasu delimično su se vratili na normalu tokom približno dugog perioda oporavka.

Ispitivanja toksičnosti na mladuncima nisu rađena.

Karcinogenost/genotoksičnost

Ibrutinib nije bio kancerogen u 6-mesečnom ispitivanju na transgeničnim (Tg. rasH2) miševima pri primeni oralne doze do 2000 mg/kg/dan sa marginom izloženosti do približno 23 (kod mužjaka) do 37 (kod ženki) puta vrednosti PIK-a ibrutiniba kod ljudi pri dozi od 560 mg dnevno. Ibrutinib nema genotoksičnih svojstava kada je ispitivan na bakterijama, ćelijama sisara i na miševima.

Reproduktivna toksičnost

30 od 32

Kod skotnih ženki pacova, ibrutinib je u dozi od 80 mg/kg/dan doveden u vezu sa povećanim gubitkom ploda po implantaciji, i povećanim visceralnim (srce i veći krvni sudovi) malformacijama i skeletnim varijacijama sa granicom izlaganja 14 puta većom od PIK kod pacijenata sa dnevnom dozom od 560 mg. Sa dozom od > 40 mg/kg/dan, ibrutinib je doveden u vezu sa smanjenom telesnom masom ploda (PIK odnos >5,6 u poređenju sa dnevnom dozom od 560 mg kod pacijenata). Zbog toga je NOAEL kod ploda bio 10 mg/kg/dan (približno 1,3 puta PIK ibrutiniba sa dozom od 560 mg na dan) (videti odeljak 4.6).

Ibrutinib u dozi od 15 mg/kg/dan ili višoj je bio povezan sa koštanim malformacijama (fuzija sternebri) i ibrutinib u dozi od 45 mg/kg/dan je bio povezan sa povećanim postimplantacionim gubitkom kod skotnih kunića. Ibrutinib je uzrokovao malformacije kod kunića u dozi od 15 mg/kg/dan (približno 2,0 puta izloženost (PIK) kod pacijenata sa MCL-om kojima je primenjen ibrutinib 560 mg na dan i 2,8 puta izloženost kod pacijenata sa CLL-om ili WM-om koji su primali ibrutinib u dozi od 420 mg na dan). Posledično je fetalni NOAEL bio 5 mg/kg/dan (približno 0,7 puta PIK ibrutiniba u dozi od 560 mg na dan) videti odeljak 4.6.

Plodnost

Nije uočen uticaj na plodnost ili reproduktivni kapacitet ni kod ženki, ni kod mužjaka pacova do maksimalne ispitivane doze, 100 mg/kg/dan (što odgovara dozi od 16 mg/kg/dan kod čoveka).

Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat Celuloza, mikrokristalna Natrijum-laurilsulfat

Tvrda želatinska kapsula: želatin

titan-dioksid

Mastilo: Opacode® Black S-1-17822:

šelak

gvožđe (III)-oksid, crni

n-butil alkohol

2-propanol

amonijum-hidroksid

propilenglikol Mastilo: Opacode® Black S-1-17823:

šelak

gvožđe (III)-oksid, crni

n-butil alkohol

2-propanol

amonijum-hidroksid

propilenglikol

Nije primenljivo.

31 od 32

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnjepakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) bele boje zapremine 160 mL i 200mL sa sigurnosnim zatvaračem za decu od polipropilena. Boca je zatvorena i „foil induction seal” napravljenim od aluminjuma koji se nalazi ispod zatvarača i uklanja se prilikom prvog otvaranja kako bi lek mogao da se koristi.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 90 ili 120 tvrdih kapsula i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove uportebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Lek IMBRUVICA je lek protiv kancera koji sadrži aktivnu supstancu ibrutinib. Pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori protein kinaze.

Za šta se koristi lek IMBRUVICA

Koristi se za terapiju sledećih vrsta kancera krvi kod odraslih:

• Limfom „mantle ćelija'' (MCL), vrsta kancera koja zahvata limfne čvorove, kada se bolest ponovo pojavi ili kada ne reaguje na terapiju.

• Hronična limfocitna leukemija (CLL), vrsta kancera koja zahvata bela krvna zrnca koja se zovu limfociti, a zahvata i limfne čvorove. Lek IMBRUVICA se koristi kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni od hronične limfocitne leukemije ili kada se bolest ponovo pojavi ili kada nije reagovala na terapiju.

• Waldenströmova makroglobulinemija (WM), vrsta kancera koja zahvata bela krvna zrnca koja se zovu limfociti. Koristi se kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni od WM ili kada se bolest ponovo pojavi ili kada ne reaguje na terapiju ili kod pacijenata za koje hemioterapija koja se primenjuje zajedno sa antitelima nije odgovarajuća terapija.

Kako deluje lekIMBRUVICA

Kod limfoma „mantle ćelija“ (MCL) i hronične limfocitne leukemije (CLL) i Waldenströmove makroglobulinemije (WM) lek IMBRUVICA deluje tako što blokira Bruton-ovu tirozin kinazu, protein u telu koji pomaže da ove maligne ćelije rastu i preživljavaju.

Blokiranjem ovog proteina, lek IMBRUVICA pomaže da se ubiju maligne ćelije i da se smanji njihov broj. Pored toga, ovaj lek usporava pogoršanje malignog oboljenja.

Lek IMBRUVICA ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na ibrutinib ilina bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene su u odeljku 6).

• ako koristite biljni lek koji sadži kantarion (St. John's Worth), koji se koristi protiv depresije. Ako niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrompre nego što uzmete ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojimlekaromilifarmaceutom pre nego što uzmete lek IMBRUVICA:

• ako ste ikada imali neuobičajene modrice ili krvarenje, ili uzimate bilo koji lek ili dodatak ishrani koji povećava rizik od krvarenja (videti odeljak"Primena drugih lekova")

• ako imate nepravilno lupanje srca ili ste ranije imali nepravilno lupanje srca ili teško zatajenjesrca ili ako ste osetili bilo šta od sledeće navedenog: nedostatak vazduha, slabost, vrtoglavicu, ošamućenost, nesvesticu ili da ćete se skoro onesvestiti, bol u grudima ili oticanje nogu

• ako imate problema sa jetrom ili bubrezima

• ako imate visok krvni pritisak

• ako ste nedavno imali bilo koju operaciju, posebno onu koja može da utiče na resorpciju hrane ili lekova iz želuca ili creva

• ako planirate da se podvrgnete nekoj operaciji – Vaš lekar će možda zatražiti da prestanete da uzimate lek IMBRUVICA na kratko vreme (3 do7 dana) pre i nakon operacije.

• ako ste nekada imali ili možda sada imate infekciju izazvanu virusom hepatitisa B. To je zbog toga što lek IMBRUVICA može da uzrokuje da se virus hepatitisa B ponovo aktivira, što može dovesti do smrtong ishoda. Pre započinjanja terapije, pacijente će pažljivo pregledati lekar za znake ove infekcije.

2 od 8

Ako se bilo šta od gorenavedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrompre nego što uzmete ovaj lek.

Tokom uzimanja leka IMBRUVICA, odmah obavestite svog lekara ako Vi ili neko kod Vas primeti: gubitak pamćenja, poteškoće u razmišljanju, poteškoće s hodanjem ili gubitak vida – to može biti zbog vrlo retke, ali ozbiljne infekcije mozga koja može imati smrtni ishod (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite ili neko drugi primeti kod Vas: iznenadnu utrnlost ili slabost udova (naročito na jednoj strani tela), iznenadnu zbunjenost, teškoće u govoru ili razumevanju govora, gubitak vida, teškoće u hodanju, gubitak ravnoteže ili nedostatak koordinacije, iznenadnu jaku glavobolja bez poznatog uzroka. Ovo mogu biti znaci i simptomi šloga.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko Vam se javi bol u gornjem levom delu stomaka (abdomena), bol ispod levog dela grudnog koša ili bol u vrhu levog ramena (ovo mogu biti simptomi pucanja slezine) nakon prestanka lečenja lekom IMBRUVICA.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite gubitak daha, teškoće u disanju u ležećem položaju, znojenje stopala, članaka ili nogu i slabost/umor (ovo mogu biti znaci srčanog zastoja) tokom lečenje lekom IMBRUVICA.

Tokom lečenja lekom IMBRUVICA može Vam se javiti virusna, bakterijska ili gljivična infekcija. Javite se svom lekaru ako imate groznicu, drhtavicu, slabost, zbunjenost, bolove u telu, prehladu ili simptome gripa, osećate se umorno ili osećate da imate kratakdah, žutu prebojenost kože ili očiju (žuticu). Ovo mogu biti znaci infekcije.

Hematofagocitna limfohistocitoza

Retko su prijavljeni slučajevi prekomerne aktivacije belih krvnih zrnaca u vezi sa inflamacijom (hematofagocitna linfohistocitoza), koja može biti smrtonosna ukoliko se rano ne dijagnostikuje i leči. Ukoliko vam se jave udruženi simptomi poput groznice, otečenih žlezdi, modrica ili osipa kože, odmah se javite Vašem lekaru.

Analize i kontrole pre i tokom terapije

Sindrom lize tumora: U toku lečenja kancera, a ponekad čak i bez terapije, pojavljivale su se neuobičajene koncentracije hemijskih supstanci u krvi uzrokovane brzim raspadom malignih ćelija. To može dovesti do promena u radu bubrega, poremećaja otkucaja srca ili epileptičnih napada. Vaš lekar ili drugi zdravstveni radnik može zatražiti da se odrade analize krvi kako bi proverio da li je došlo do sindroma lize tumora.

Limfocitoza: Laboratorijske analize mogu da pokažu porast broja belih krvnih zrnaca (koja se zovu limfociti) u Vašoj krvi u prvih nekoliko nedelja terapije. Ovo je očekivano i može da traje nekoliko meseci. Ovo ne mora obavezno da znači da se stanje Vaše maligne bolesti pogoršava. Vaš lekar će proveriti Vašu krvnu sliku pre ili tokom terapije, a u retkim slučajevima možda će Vam dati drugi lek. Razgovarajte sa Vašim lekarom o tome šta znače rezultati Vaših analiza.

Deca i adolescenti

Lek IMBRUVICA se ne sme koristiti kod dece i adolescenata. Ovo je zbog toga što u tim uzrasnim grupama lek nije ispitivan.

Drugi lekovi i lek IMBRUVICA

Obavestite Vašeglekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovde spadaju i lekovi koji se kupuju bez recepta, biljni preparati i dodaci ishrani. Ovo je važno jer lek IMBRUVICA može da utiče na dejstvo tih drugih lekova. Isto tako, i neki drugi lekovi mogu da utiču na to kako deluje lek IMBRUVICA.

3 od 8

Može se desiti da zbog leka IMBRUVICA lakše dođe do krvarenja. To znači da morate da kažete Vašem lekaru ako uzimate druge lekove koji povećavaju rizik od krvarenja. Ovde spadaju:

• acetilsalicilna kiselina i nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) kao što su ibuprofen ili naproksen

• lekovi za razređivanje krvi kao što su varfarin, heparin ili drugi lekovi za krvne ugruške

• dodaci ishrani koji mogu da Vam povećaju rizik od krvarenja kao što su riblje ulje, vitamin E ili laneno seme.

Ako se bilo šta od gorenavedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom, pre nego što uzmete lek IMBRUVICA.

Takođe, recite Vašem lekaru ako uzimate bilo koji od dole navedenih lekova– oni mogu da povećaju ili smanje količinu leka IMBRUVICA u Vašoj krvi:

• lekovi koji se zovu antibiotici za lečenje bakterijskih infekcija - klaritromicin, telitromicin, ciprofloksacin, eritromicin ili rifampicin

• lekovi koji se koriste kod gljivičnih infekcija – posakonazol, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol ili vorikonazol

• lekovi koji se koriste kod HIV infekcija -ritonavir, kobicistat, indinavir, nelfinavir, sakvinavir, amprenavir, atazanavir, ili fosamprenavir

• lekovi za sprečavanje mučnine i povraćanja povezanih sa hemioterapijom – aprepitant

• lekovi koji se koriste kod depresije– nefazodon

• lekovi koji se zovu inhibitori kinaze za lečenje drugih malignih oboljenja – krizotinib ili imatinib

• lekovi koji se nazivaju blokatori kalcijumskih kanala za visok krvni pritisak ili bol u grudima -diltiazem ili verapamil

• lekovi koji se nazivaju statini za lečenje povećanog holesterola-rosuvastatin

• lekovi za srce/antiaritmici – amjodaron ili dronedaron.

• lekovi za sprečavanje epileptičnih napada ili terapiju epilepsije, ili lekovi koji se koriste za terapiju bolnog stanja lica koje se zove trigeminalna neuralgija – karbamazepin ili fenitoin.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom, pre nego što uzmete lek IMBRUVICA.

Ako uzimate digoksin, lek koji se koristi za probleme sa srcem, ili metotreksat, lek koji se primenjuje za lečenje drugih vrsta malignih oboljenja i za smanjenje aktivnosti imunskogsistema (npr. za reumatoidni artritis ili psorijazu) treba ga uzeti bar 6 sati pre ili posle uzimanja leka IMBRUVICA.

Uzimanje leka IMBRUVICA sa hranom ili pićima

Lek IMBRUVICA nemojte uzimati sa grejpfrutom ili pomorandžama vrste Seville (gorke pomorandže) – to znači da ih ne smete jesti, piti sok od njih, niti uzimati dodatke ishrani koji ih sadrže. Ovo je zbog toga što oni mogu da povećaju sadržaj leka IMBRUVICA u krvi.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete ostati u drugom stanju dok uzimate ovaj lek. Lek IMBRUVICA se ne sme koristiti tokom trudnoće. Nema podataka o upotrebi leka IMBRUVICA kod trudnica.

Žene koje mogu da rađaju moraju da koriste visoko efikasnu metodu za zaštitu od trudnoće tokom terapije lekom IMBRUVICA, i još tri meseca posle ove terapije, da ne bi zatrudnele dok primaju lek IMBRUVICA.

• Odmah obavestite Vašeg lekara ako zatrudnite.

• Nemojte da dojite dok uzimate ovaj lek

4 od 8

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Posle uzimanja leka IMBRUVICA možete osetiti umor ili vrtoglavicu, što može da utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili koristite alate ili mašine.

Lek IMBRUVICA sadrži natrijum

Lek Imbruvica sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Količina leka koju je potrebno da uzimate Limfom „mantle ćelija“ (MCL)

Preporučena doza leka IMBRUVICA je četiri kapsule (560 mg) jednom dnevno.

Hronična limfocitna leukemija (CLL)/ Waldenströmova makroglobulinemija(WM) Preporučena doza leka IMBRUVICA je tri kapsule (420 mg) jednom dnevno.

Vaš lekar može da koriguje Vašu dozu.

Uzimanje leka

• Ove kapsule uzimajte oralno (progutajte) s čašom vode.

• Kapsule uzimajte svakoga dana otprilike u isto vreme.

• Kapsule progutajte cele. Nemojte ih otvarati, lomiti, niti žvakati.

Ako ste uzeli više leka IMBRUVICA nego što treba

Ako ste uzeli više leka IMBRUVICA nego što je trebalo, razgovarajte sa Vašim lekarom, ili odmah idite u bolnicu. Sa sobom ponesite kapsule i ovo uputstvo.

Ako ste zaboravili da uzmete lek IMBRUVICA

• Ako propustite dozu, možete je uzeti čim se setite istog dana, a narednog dana se odmah vratite na stari režim.

• Neuzimajte duplu dozu da binadoknadilipropuštenu.

• Ako niste sigurni u vezi sa tim, razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom kada da uzmete narednu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek IMBRUVICA

Nemojte prestajati da uzimate ovaj lek dok Vam to ne kaže Vaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primeniovog leka, obratite se svomlekaru ili farmaceutom.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kodsvih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah prestanite da uzimate lek IMBRUVICA i obavestiteVašeg lekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Osip sa izbočinama koji svrbi, otežano disanje, oticanje lica, usana, jezika ili grla – možda imate alergijsku reakciju na ovaj lek.

5 od 8

Odmah obavestite Vašeg lekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• visoka temperatura, jeza, bolovi u telu, osećaj umora, simptomi nazeba ili gripa, otežano disanje –kratak dah – to mogu da budu znaci infekcije (virusne, bakterijske ili gljivične). Ovo može uključivati: infekcije nosa, sinusa, ili grla (infekcije gornjih disajnih puteva), ili pluća, ili kože.

• pojava modrica ili povećana sklonost ka pojavi podliva

• ranice u ustima

• vrtoglavica

• glavobolja

• zatvor

• mučnina ili povraćanje

• dijareja, možda će Vaš lekar morati da Vam da tečnosti ili nadoknadu soli ili neki drugi lek

• kožni osip

• bol u rukama ili nogama

• bol u leđima ili zglobovima

• grčenje mišića, bolovi ili spazmi

• mali broj ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi (trombociti), veoma mali broj belih krvnih zrnaca –što se vidi u analizama krvi

• povećanje broja ili procenta belih krvnih zrnaca što sevidi u analizama krvi

• velike koncentracije"mokraćne kiseline" u krvi (vidi se u analizama krvi), što može da dovede do pojave gihta, otoci šaka, skočnih zglobova ili stopala

• visok krvni pritisak

• povećanekoncentracije„kreatinina“ u krvi.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• teške infekcije u celom telu (sepsa)

• infekcije urinarnog trakta

• krvarenje iz nosa, male crvene ili ljubičaste tačkice izazvane krvarenjem ispod kože

• krv u želucu, crevima, stolici ili urinu, obilnije menstruacije, krvarenje kod povrede koje ne može da se zaustavi

• srčani zastoj

• ubrzani puls, „preskakanje“ srca, slab ili neujednačen puls, ošamućenost, nedostatak daha, nelagodnost u grudnom košu (simptomi problema sa srčanim ritmom)

• mali broj belih krvnih zrnaca sa visokom temperaturom (febrilna neutropenija)

• nemelanomski kancer kože, najčešće kancer skvamoznih i bazalnih ćelija kože

• zamagljen vid

• crvenilo kože

• zapaljenjepluća koja može dovesti do trajnog oštećenja

• lomljenje noktiju

• slabost, utrnulost, peckanje ili bol u šakama ili stopalima ili u drugim delovima tela (periferna neuropatija)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zatajenje (insuficijencija) jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

• ozbiljne gljivične infekcije

• zbunjenost, glavobolja sa nerazgovetnim govorom ili osećaj nesvestice - ovo mogu biti znaci ozbiljnog unutrašnjeg krvarenja u mozgu

• neuobičajene koncentracijesupstanci u krvotoku izazvanih brzim raspadom ćelija kancera koje se javljaju tokom lečenja kancera, a ponekad i bez lečenja (sindrom lize tumora)

• alergijska reakcija, ponekad teška, koja može uključivati otečeno lice, usne, usta, jezik ili grlo, otežano gutanje ili disanje, osip praćen svrabom (koprivnjača)

• zapaljenje potkožnog masnog tkiva

6 od 8

• privremena epizoda poremećaja moždane ili nervne funkcije prouzrokovana gubitkom protoka krvi, šlog

• bolni čirevi na koži (pyoderma gangrenosum) ili crvene, izdignute, bolne fleke na koži, groznica i porast belih krvnih zrnaca (ovo mogu biti znaci akutne febrilne neutrofilne dermatoze ili Svitovog sindroma).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljno povećan broj belih krvnih zrnaca što može da dovede do slepljivanja belih krvnih zrnaca

Nepoznata učestalost ( ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• ozbiljni osip sa plikovima i ljuštenjem kože, posebno oko usta, nosa, očiju, i polnih organa (Stivens-Džonsonov sindrom).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek IMBRUVICAposle isteka roka upotrebe naznačenog na kartonskoj kutiji i bočici nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lekIMBRUVICA

Aktivna supstanca

• Aktivna supstanca je ibrutinib. Jedna tvrda kapsula sadrži 140 mg ibrutiniba.

Pomoćne supstance su: kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat; celuloza, mikrokristalna; natrijum-laurilsulfat;

tvrda želatinska kapsula:želatin i titan-dioksid;

Mastilo: Opacode® Black S-1-17822: šelak, gvožđe (III)-oksid, crni, n-butil alkohol, 2-propanol, amonijum-hidroksid, propilenglikol;

Mastilo: Opacode® Black S-1-17823: šelak, gvožđe (III)-oksid, crni, n-butil alkohol, 2-propanol, amonijum-hidroksid, propilenglikol;

7 od 8

Kako izgleda lek IMBRUVICA i sadržaj pakovanja

Lek IMBRUVICA su bele neprozirne kapsule, tvrda želatinska kapsula sa tekstom "ibr 140 mg" štampanim crnom bojomna jednoj strani, koje sadržebeo do skoro beo prašak.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) bele boje zapremine 160 mL i 200mL sa sigurnosnim zatvaračem za decu od polipropilena. Boca je zatvorena i „foil induction seal” napravljenim od aluminjuma koji se nalazi ispod zatvarača i uklanja se prilikom prvog otvaranja kako bi lek mogao da se koristi.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 90 ili 120 tvrdih kapsula i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO JANSSEN-CILAG KFT BEOGRAD, Omladinskih brigada 88B, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Turnhoutseweg 30, Beerse, Belgium

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2021.

Režim izdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski

recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

IMBRUVICA; kapsula, tvrda; 140mg; 1 x 90: 515-01-02461-20-001 od 29.04.2021. IMBRUVICA; kapsula, tvrda; 140mg; 1 x 120: 515-01-02462-20-001 od 29.04.2021.

8 od 8