Imnovid® 2mg kapsula, tvrda

Lek Imnovid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom koji su pre toga primili barem jednu liniju lečenja uključujući lenalidomid.

Lek Imnovid u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa relapsnim i refraktarnim oblikom multiplog mijeloma koji su već primili bar dve linije lečenja, uključujući i lenalidomid i bortezomib, i kod kojih je bolest napredovala tokom poslednje terapije.

Terapiju treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju multiplog mijeloma. Doziranje se nastavlja ili prilagođava prema kliničkim i laboratorijskim nalazima (videti odeljak 4.4). Doziranje

Pomalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Preporučena početna doza leka Imnovid iznosi 4 mg, uzetih oralno, jednom dnevno od 1. do 14. dana u ponavljanim 21-dnevnim ciklusima.

Pomalidomid se primenjuje u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, kako je prikazano u Tabeli

1. Preporučena početna doza bortezomiba iznosi 1,3 mg/m2 intravenski ili supkutano, jednom dnevno, a primenjuje se na dane kako je označeno u Tabeli 1. Preporučena doza deksametazona je 20 mg, uzetih oralno, jednom dnevno, a primenjuje se na dane kako je označeno u Tabeli 1.

Terapiju pomalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom treba primenjivati do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Tabela 1. Preporučena shema doziranja pomalidomida u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

* Za pacijente starosti>75 godina videti Posebne populacije.

Prilagođavanje doze pomalidomida ili prekid lečenja

Da bi se moglo započeti sa novim ciklusom terapije pomalidomidom, broj neutrofila mora biti ≥1 x 109/L, a broj trombocita ≥50 x 109/L.

Instrukcije za prekid primene i smanjenje doze pomalidomida usled neželjenih dejstava date su u Tabeli 2, a doze su definisane u Tabeli 3 u nastavku.

Tabela 2. Instrukcije za prilagođavanje doze pomalidomida

∞ Instrukcije za prilagođavanje doze u ovoj tabeli primenjive su za pomalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom kao i za pomalidomid u kombinaciji sa deksametazonom.

*U slučaju neutropenije, lekar treba da razmotri primenu hormona rasta;

** ABN - apsolutni broj neutrofila;

***KKS – kompletna krvna slika.

Tabela 3. Smanjenje doze pomalidomida∞

∞ Smanjenje doze u ovoj tabeli primenjivo je za pomalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom i za pomalidomid u kombinaciji sa deksametazonom.

Ako neželjena dejstva nastupe nakon smanjenja doze na 1 mg, onda je potrebno prekinuti primenu leka. Snažni inhibitori CYP1A2

Ako se snažni inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primenjuju istovremeno sa

pomalidomidom, dozu pomalidomida je potrebno smanjiti za 50% (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Prilagođavanje doze ili prekid primene bortezomiba

Instrukcije za prekid primene ili smanjenje doze zbog neželjenih reakcija povezanih sa bortezomibom lekar treba da pogleda u Sažetku karakteristika leka za bortezomib (SmPC).

Prilagođavanje doze ili prekid primene deksametazona

Instrukcije za prekid primene ili smanjenje doze zbog neželjenih reakcija povezanih sa malim dozama deksametazona navedene su u Tabelama 4 i 5 u nastavku. Međutim, odluke o prekidu primene ili nastavku lečenja donosi lekar u skadu sa Sažetkom karakteristika leka (SmPC).

Tabela 4. Instrukcije za prilagođavanje doze deksametazona

Ako se oporavak od toksičnosti produži na više od 14 dana, primenu deksametazona nastaviti dozom koja je za jedan nivo manja od prethodne doze.

Tabela 5. Smanjenje doze deksametazona

Primenu deksametazona treba prekinuti u slučaju da pacijent ne podnosi dozu od 8 mg ako je starosti ≤75 godina ili dozu od 4 mg ako je starosti >75 godina.

U slučaju trajnog prekida primene bilo koje komponente linije lečenja, o nastavku primene ostalih lekova odlučuje lekar.

Pomalidomid u kombinaciji sa deksametazonom

Preporučena početna doza leka Imnovid iznosi 4 mg, uzeta oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Preporučena doza deksametazona iznosi 40 mg, uzeta oralno, jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Terapiju pomalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom treba primenjivati do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prilagođavanje doze ili prekid primene pomalidomida

Instrukcije za prekid primene ili smanjenje doze zbog neželjenih dejstava povezanih sa pomalidomidom navedene su u Tabelama 2 i 3.

Prilagođavanje doze ili prekid primene deksametazona

Instrukcije za prilagođavanje doze zbog neželjenih dejstava povezanih sa deksametazonom navedene su u Tabeli 4. Instrukcije za smanjenje doze zbog neželjenih dejstava povezanih sa deksametazonom navedene su u Tabeli 6. u nastavku. Međutim, odluke o prekidu primene doze/nastavku lečenja donosi lekar prema važećem Sažetku karakteristika leka.

Tabela 6. Smanjenje doze deksametazona

Primenu deksametazona treba prekinuti u slučaju da pacijent ne podnosi dozu od 10 mg ako je starosti ≤75 godina ili dozu od 8 mg ako je starosti >75 godina.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze pomalidomida.

Pomalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Kod pacijenata starosti >75 godina, početna doza deksametazona je:

• od 1. do 8. ciklusa: 10 mg jedanput dnevno 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. dana svakog 21-dnevnog ciklusa
• od 9. ciklusa na dalje: 10 mg jedanput dnevno 1, 2, 8. i 9. dana svakog 21-dnevnog ciklusa.

Pomalidomid u kombinaciji sa deksametazonom

Kod pacijenata starijih od 75 godina, početna doza deksametazona je:

• 20 mg jednom dnevno, i to 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Pacijenti sa ukupnim bilirubinom u serumu >1,5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Oštećena funkcija jetre ima umeren uticaj na farmakokinetiku pomalidomida (videti odeljak 5.2). Nije potrebno prilagođavanje početne doze pomalidomida kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre definisanom na osnovu Child-Pugh kriterijuma. Međutim, pacijente sa oštećenom funkcijom jetre treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava i, po potrebi, smanjiti dozu ili prekinuti primenu pomalidomida.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze pomalidomida kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Na dan hemodijalize, pacijent treba da primeni svoju dozu pomalidomida nakon hemodijalize.

Pedijatrijski pacijenti

Nema relevantne primene pomalidomida kod dece uzrasta od 0 do 17 godina u indikaciji multiplog mijeloma.

Osim u odobrenim indikacijama, pomalidomid je ispitivan kod dece uzrasta od 4 do 18 godina sa rekurentnim ili progresivnim tumorima na mozgu, međutim na osnovu rezultata ispitivanja nije se moglo zaključiti da je korist od takve upotrebe veća od rizika. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8,

5.1 i 5.2.

Način primene

Oralna primena.

Lek Imnovid, kapsule, tvrde treba uzimati oralnim putem svakoga dana u isto vreme. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati (videti odeljak 6.6). Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom, sa hranom ili bez nje. Ako pacijent jedan dan zaboravi da uzme dozu pomalidomida, sledeći dan treba da uzme uobičajenu propisanu dozu prema rasporedu za taj dan. Pacijent ne sme prilagođavati dozu kako bi nadoknadio dozu propuštenu prethodnog dana.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se pritisnuti samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

Za informacije o načinu primene drugih lekova koji se daju u kombinaciji sa lekom Imnovid, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

• Trudnoća.
• Žene u reproduktivnom periodu, osim ako nisu ispoštovani svi uslovi navedeni u Programu prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6.).
• Muški pacijenti koji ne mogu da prate ili da se pridržavaju zahtevanih mera kontracepcije (videti odeljak 4.4).
• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.

Teratogenost

Pomalidomid se ne sme uzimati tokom trudnoće, jer se očekuje da ima teratogeni efekat. Pomalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne po život opasne urođene defekte. Utvrđeno je da je pomalidomid teratogen i kod pacova i kod kunića kad se primenjuje tokom perioda glavne organogeneze (videti odeljak 5.3).

Uslovi navedeni u Programu prevencije trudnoće se moraju ispuniti kod svih pacijenata osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nije u reproduktivnom periodu.

Kriterijumi za žene koje nisu u reproduktivnom periodu

Smatra se da pacijentkinja ili ženski partner muškog pacijenta nije u reproduktivnom periodu ako ispunjava bar jedan od navedenih kriterijuma:

• starost ≥ 50 godina i prirodna amenoreja ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije kancera ili tokom dojenja ne isključuje mogućnost rađanja);
• prevremena insuficijencija jajnika koju je potvrdio specijalista ginekologije;
• prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija;
• XY genotip, Tarner-ov sindrom, ageneza uterusa.

Savetovanje

Kod pacijentkinja u reproduktivnom periodu, pomalidomid je kontraindikovan osim ako nisu ispunjeni sledeći uslovi:

• pacijentkinja razume kakav je očekivani teratogeni rizik za nerođeno dete;
• pacijentkinja razume potrebu za efikasnom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 nedelje pre započinjanja lečenja, tokom celog perioda lečenja i namanje 4 nedelje nakon završetka lečenja;
• čak i ako pacijentkinja u reproduktivnom periodu ima amenoreju, ona mora da se pridržava svih saveta za efektivnu kontracepciju:
• pacijentkinja mora biti u stanju da se pridržava mera efektivne kontracepcije;
• pacijentkinja je informisana i razume moguće posledice trudnoće i potrebu da se brzo obrati lekaru ako postoji rizik od trudnoće;
• pacijentkinja razume potrebu da započne sa terapijom po izdavanju pomalidomida, a nakon negativnog testa na trudnoću;
• pacijentkinja razume potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za utvrđivanje trudnoće najmanje na svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda;
• pacijentkinja potvrđuje da razume opasnosti i potrebne mere opreza povezane sa upotrebom pomalidomida.

Kod pacijentkinja u reproduktivnom periodu, lekar koji propisuje lek mora da osigura da:

• pacijentkinja zadovoljava uslove navedene u Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu da kod pacijentkinje postoji odgovarajući nivo razumevanja;
• pacijentkinja je prihvatila navedene uslove.

Kod muških pacijenata koji uzimaju pomalidomid, farmakokinetički podaci pokazuju da je pomalidomid prisutan u semenoj tečnosti tokom lečenja. Kao meru opreza i imajući u vidu posebne populacije sa

potencijalno produženim vremenom eliminacije kao što je kod oštećene funkcije jetre svi muški pacijenti koji uzimaju pomalidomid treba da zadovolje sledeće uslove:

• da razumeju kakav je očekivani teratogeni rizik ukoliko održavaju seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom koja je u reproduktivnom periodu;
• da razumeju potrebu da koriste kondom ukoliko održavaju seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom u reproduktivnom periodu, koja ne koristi efektivnu kontracepciju, tokom celog trajanja lečenja, privremenih prekida primene leka i 7 dana nakon privremenih prekida primene leka i/ili prestanka lečenja. Ovo uključuje muškarce koji su imali vazektomiju i koji moraju upotrebljavati kondom pri seksualnim odnosima sa trudnom ženom jer semena tečnost može i dalje da sadrži pomalidomid čak i u odsutnosti spermatozoida;
• da razumeju da je potrebno odmah da obaveste svog lekara ako, u toku njihove terapije ili 7 dana nakon prestanka uzimanja pomalidomida, njihova partnerka zatrudni, kao i da se preporučuje da se partnerka uputi lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti najmanje jedan efektivan metod kontracepcije najmanje 4 nedelje pre lečenja, tokom lečenja i najmanje 4 nedelje nakon završetka lečenja pomalidomidom čak i u slučajevima prekida primene leka, osim ako se pacijentkinja obaveže na apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju što se potvrđuje na mesečnoj osnovi. Ukoliko nije utvrđeno da je pacijentkinja na efikasnoj kontracepciji, u svrhu započinjanja kontracepcije mora se uputiti za savet kod odgovarajuće obučenog zdravstvenog radnika.

Sledeći primeri se mogu smatrati pogodnim metodama kontracepcije:

• Implant
• Intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom
• Medroksiprogesteron acetat depo
• Sterilizacija podvezivanjem jajovoda
• Seksualni odnos samo sa muškim partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija mora biti potvrđena sa dve negativne analize semena
• Tablete za inhibiciju ovulacije koje sadrže samo progesteron (npr. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije, kombinovane tablete za oralnu kontracepciju se ne preporučuju kod pacijentkinja sa multiplim mijelomom koji su na terapiji pomalidomidom i deksametazonom (takođe videti odeljak 4.5). Ukoliko pacijentkinja trenutno koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jedan od prethodno navedenih efektivnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji još 4-6 nedelja nakon prekida kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost kontraceptivnih steroida može biti smanjena tokom istovremenog lečenja deksametazonom (videti odeljak 4.5).

Implanti i intrauterini sistemi koji oslobađaju levonorgestrel su povezani sa povećanim rizikom od infekcije u momentu postavljanja i neuobičajenim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaksu antibioticima, naročito kod pacijenkinja sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci koji oslobađaju bakar se ne preporučuju usled povećanog rizika od infekcije u momentu postavljanja i menstrualnog krvarenja koji može ugroziti pacijentkinje sa teškom neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

U skladu sa lokalnom praksom, kod žena u reproduktivnom periodu, testovi za utvrđivanje trudnoće minimalne osetljivosti od 25 mIJ/mL moraju se sprovesti pod medicinskim nadzorom kako je navedeno u nastavku. Ovaj zahtev se odnosi i na žene u reproduktivnom periodu, koje apsolutno i kontinuirano apstiniraju. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje lekarskog recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje pomalidomida ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja leka.

Pre početka lečenja

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba izvršiti tokom konsultacija, u vreme kada je pomalidomid propisan ili 3 dana pre odlaska kod lekara ukoliko je pacijentkinja koristila efikasnu kontracepciju najmanje 4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku započinjanja terapije pomalidomidom.

Praćenje i završetak lečenja

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati najmanje svake 4 nedelje, uključujući i najmanje 4 nedelje nakon završetka terapije, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovesti na dan propisivanja leka ili 3 dana pre odlaska kod lekara koji propisuje lek.

Dodatne mere opreza

Pacijente bi trebalo uputiti da nikad ne daju ovaj lek drugoj osobi i da po završetku lečenja neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu.

Pacijenti ne smeju da doniraju krv, seme ili spermu tokom terapije (uključujući privremene prekide primene leka) i 7 dana nakon prestanka terapije pomalidomidom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 6.6).

Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

Kako bi se pomoglo pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa pomalidomidu, nosilac dozvole za lek će zdravstvenim radnicima obezbediti edukativni materijal koji će naglasiti upozorenje o očekivanoj teratogenosti pomalidomida, dati savet o kontracepciji pre početka terapije i dati smernice o potrebi za testovima za utvrđivanje trudnoće. Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijente o očekivanom riziku od teratogenosti i strogim merama prevencije trudnoće, kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće i dati pacijentima odgovarajuću edukativnu brošuru, karticu za pacijenta i/ili drugo ekvivalentno sredstvo u skladu sa postojećim nacionalnim sistemom kartica. Nacionalni sistem kontrolisane distribucije uspostavlja se u saradnji sa ALIMS, nacionalnim nadležnim organom u Srbiji. Sistem kontrolisane distribucije uključuje upotrebu kartica za pacijente i/ili drugog ekvivalentnog sredstva za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja i prikupljanje detaljnih podataka koji se odnose na indikaciju, sa ciljem da se pažljivo nadzire moguća neodobrena (off-label) upotreba leka na nacionalnoj teritoriji. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje pomalidomida ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja lekarskog recepta i negativnog testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom periodu lekarski recept se može dati za najviše 4 nedelje terapije prema režimima doziranja za odobrene indikacije (videti odeljak 4.2), a svim drugim pacijentima za najviše 12 nedelja.

Hematološki događaji

Neutropenija je bila najčešće prijavljeno hematološko neželjeno dejstvo 3. ili 4. stepena kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom, nakon kojeg su sledile anemija i trombocitopenija.

Pacijente treba pratiti zbog hematoloških neželjenih dejstava, naročito neutropenije. Pacijente treba posavetovati da odmah prijave febrilne epizode. Lekari treba da obrate pažnju na znakove krvarenja, uključujući epistakse, naročito u slučaju istovremene primene lekova za koje se zna da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.8). Laboratorijsku analizu kompletne krvne slike treba uraditi na početku, svake nedelje prvih 8 nedelja lečenja i zatim mesečno. Može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2). Pacijentima može biti potrebna suportivna terapija primenom krvnih derivata i/ili faktora rasta.

Tromboembolijski događaji

Kod pacijenata koji primaju pomalidomid bilo u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom ili u kombinaciji sa deksametazonom, nastali su venski tromboembolijski događaji (prvenstveno duboke venske tromboze i plućne embolije) i arterijski tromboembolijski događaji (infarkt miokarda i cerebrovaskularni događaj) (videti odeljak .4.8). Pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju – uključujući prethodnu trombozu – treba pažljivo pratiti. Treba pokušati da se minimiziraju svi faktori rizika koji se mogu

promeniti (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma tromboembolije. Pacijentima treba naložiti da se jave lekaru ako se kod njih jave simptomi kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Preporučuje se antikoagulantna terapija (osim ako je kontraindikovana), na primer acetilsalicilnom kiselinom, varfarinom, heparinom ili klopidogrelom, naročito kod pacijenata sa dodatnim trombotičkim faktorima rizika. Odluku o primeni profilaktičkih mera treba doneti na osnovu pažljive procene postojećih individualnih faktora rizika pacijenta. U kliničkim ispitivanjima, pacijenti su primali profilaksu acetilsalicilnom kiselinom ili neku drugu antitrombotsku terapiju. Primena eritropoetskih lekova podrazumeva rizik od trombotskih događaja uključujući tromboemboliju. Zbog toga, eritropoetski lekovi kao i drugi lekovi koji mogu povećati rizik od tromboembolijskih događaja, treba da se koriste uz oprez.

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom terapije.

Periferna neuropatija

Pacijenti sa prisutnom perifernom neuropatijom ≥ 2. stepena bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja sa pomalidomidom. Kada se za takve pacijente razmatra mogućnost lečenja pomalidomidom potreban je odgovarajući oprez.

Značajni poremećaj funkcije srca

Pacijenti sa značajnim poremećajem srčane funkcije (kongestivna srčana insuficijencija [klasa III ili IV prema NYHA klasifikaciji]; infarktom miokarda u prvih 12 meseci od početka ispitivanja; nestabilnom ili slabo kontrolisanom anginom pektoris) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja sa pomalidomidom. Srčani događaji, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju, edem pluća i atrijalnu fibrilaciju (videti odeljak 4.8), prijavljeni su uglavnom kod pacijenata sa postojećom bolešću srca ili sa faktorima rizika za srčanu bolest. Kada se za takve pacijente razmatra mogućnost lečenja pomalidomidom, potreban je odgovarajući oprez, uključujući povremeno praćenje znakova ili simptoma srčanih događaja.

Sindrom lize tumora

Najveći rizik od sindroma lize tumora imaju pacijenti sa velikim opterećenjem tumorima pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti mere opreza.

Drugi primarni maligniteti

Drugi primarni maligniteti, kao što je nemelanomski rak kože, prijavljeni su kod pacijenata koji primaju pomalidomid (videti odeljak 4.8). Lekar treba pažljivo da proceni pacijente pre i tokom lečenja, koristeći standardni skrining za karcinom radi utvrđivanja pojave drugih primarnih maligniteta i započne terapiju ako je indikovano.

Alergijske reakcije i ozbiljne reakcije na koži

Prijavljeni su angioedem, anafilaktička reakcija i teške kožne reakcije uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i DRESS sindrom kod pacijenata koji su uzimali pomalidomid (videti odeljak 4.8). Lekari treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena pomalidomida se mora prekinuti ako se pojave eksfolijativni ili bulozni osip, ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i ne treba da se nastavlja nakon prestanka terapije zbog ovakvih reakcija. Pacijenti koji su prethodno imali ozbiljne alergijske reakcije povezane sa talidomidom ili lenalidomidom bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Takvi pacijenti mogu biti u većem riziku od reakcija preosetljivosti i ne smeju da primaju pomalidomid. Kod kožnog osipa stepena 2 ili 3 treba razmotriti privremeni prekid ili obustavljanje terapije pomalidomidom.U slučaju angioedema i anafilaktičke reakcije terapija pomalidomidom se mora trajno obustaviti.

Vrtoglavica i konfuzija

Vrtoglavica i konfuzno stanje prijavljeni su uz pomalidomid. Pacijenti moraju izbegavati situacije u kojima bi vrtoglavica ili konfuzija mogle predstavljati problem i ne smeju uzimati druge lekove koji mogu da izazovu vrtoglavicu ili konfuziju ako pre toga nisu zatražili savet lekara.

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

Kod primene pomalidomida primećena je intersticijalna bolest pluća (IBP) i uz nju povezani događaji, uključujući slučajeve pneumonitisa. Kako bi se isključila IBP, potrebno je pažljivo proceniti pacijente sa akutnom pojavom ili neobjašnjenim pogoršanjem plućnih simptoma. Primenu pomalidomida treba prekinuti sve dok se ne ispitaju ovi simptomi, i ako se potvrdi IBP, potrebno je započeti odgovarajuće lečenje. Primena pomalidomida se može nastaviti samo nakon temeljne procene koristi i rizika.

Poremećaji funkcije jetre

Kod pacijenata lečenih pomalidomidom primećene su izrazito povećane vrednosti alanin aminotransferaze i bilirubina (videti odeljak 4.8). Bilo je i slučajeva hepatitisa koji su za posledicu imali ukidanje primene pomalidomida. Preporučuje se redovno praćenje funkcije jetre u prvih 6 meseci lečenja pomalidomidom, a nakon toga, kako je klinički indikovano.

Infekcije

Retko je prijavljena reaktivacija hepatitisa B kod pacijenata koji primaju pomalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, a koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV). Neki od tih slučajeva napredovali su do akutne insuficijencije jetre, što je dovelo do prekida primene pomalidomida. Status infekcije virusom hepatitisa B treba ustanoviti pre započinjanja lečenja pomalidomidom. Pacijentima sa pozitivnim testom na HBV infekciju preporučuje se da zatraže savet lekara sa iskustvom u lečenju hepatitisa

B. Potreban je oprez kada se pomalidomid u kombinaciji sa deksametazonom primenjuje kod pacijenata koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B, uključujući pacijente koji su anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Te pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tokom cele terapije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije, uključujući smrtne ishode, kod upotrebe pomalidomida. PML je prijavljena u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina nakon početka terapije pomalidomidom. Većina slučajeva je prijavljena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali deksametazon ili koji su prethodno bili na terapiji drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i da imaju u vidu PML kod postavljanja diferencijalne dijagnoze kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima. Pacijentima takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili osobu koja ih neguje o terapiji koju primaju, zato što oni mogu da primete simptome kojih pacijent nije svestan.

Procena PML treba da bude zasnovana na neurološkom pregledu, snimku mozga magnetnom rezonancom, i analizi cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK JC virusa (JCV) metodom lančane reakcije polimerizacije (PCR) ili biopsiji mozga uz test na JCV. Negativan JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procena mogu biti neophodni ako se ne može dati alternativna dijagnoza.

Ako se sumnja na PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Ako se potvrdi PML, primena pomalidomida mora se trajno prekinuti.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tako da se smatra da je suštinski „bez natrijuma“.

Uticaj pomalidomida na druge lekove

Ne očekuje se da će pomalidomid uzrokovati klinički važne farmakokinetičke interakcije usled inhibicije ili indukcije izoenzima P450 ili inhibicije transportera kad se primenjuje istovremeno sa supstratima tih enzima

ili transportera. Potencijal za takve interakcije, uključujući mogući uticaj pomalidomida na farmakokinetiku kombinovanih oralnih kontraceptiva, nije procenjen klinički (videti odeljak 4.4 Teratogenost).

Uticaj drugih lekova na pomalidomid

Pomalidomid se delimično metaboliše preko CYP1A2 i CYP3A4/5. On je takođe substrat P-glikoproteina. Istovremena primena pomalidomida sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a ketokonazolom, ili snažnim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički značajan uticaj na izloženost pomalidomidu. Istovremena primena snažnog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina sa pomalidomidom u prisustvu ketokonazola, povećala je srednju vrednost izloženosti pomalidomidu za 107% uz 90%-tni interval pouzdanosti [91% do 124%] u poređenju sa pomalidomidom sa ketokonazolom. U drugom ispitivanju, u kojem je procenjen doprinos samo inhibitora CYP1A2 na promene metabolizma, istovremena primena samog fluvoksamina sa pomalidomidom povećala je srednju vrednost izloženosti pomalidomidu za 125% uz 90%-tni interval pouzdanosti [98% do 157%] u poređenju sa samim pomalidomidom. Ako se snažni inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primenjuju istovremeno sa pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjiti za 50%.

Deksametazon

Istovremena primena višestrukih doza do 4 mg pomalidomida sa 20 mg do 40 mg deksametazona (slabog do umerenog induktora nekoliko CYP enzima uključujući CYP3A) kod pacijenata sa multiplim mijelomom nije uticala na farmakokinetiku pomalidomida u poređenju sa pomalidomidom kad se primeni sam.

Efekat deksametazona na varfarin nije poznat. Savetuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina tokom lečenja.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivan metod kontracepcije. Ako dođe do trudnoće kod žena na terapiji pomalidomidom, terapija se mora obustaviti i pacijentkinja uputiti lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja. Ako dođe do trudnoće kod partnerke muškarca koji dobija pomalidomid, preporučuje se da se partnerka uputi lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja. Pomalidomid je prisutan u semenoj tečnosti. Kao mera opreza, svi muški pacijenti koji uzimaju pomalidomid, treba da koriste kondom tokom trajanja lečenja, prekida doziranja i 7 dana nakon prestanka lečenja ukoliko je njihova partnerka trudna ili u reproduktivnom periodu, a ne koristi kontracepciju (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Trudnoća

Teratogeni efekat pomalidomida kod ljudi je očekivan. Pomalidomid je kontraindikovan u periodu trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju, osim kada su ispoštovani svi uslovi navedeni u Programu prevencije trudnoće, videti odeljke 4.3 i 4.4.

Dojenje

Nije poznato da li se pomalidomid izlučuje u majčinom mleku. Pomalidomid je detektovan u mleku ženki pacova tokom laktacije nakon primene kod ženke. Zbog mogućih neželjenih dejstava pomalidomida kod dojene odojčadi, mora se odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti lečenje, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Utvrđeno je da pomalidomid negativno utiče na plodnost i da je teratogen kod životinja. Pomalidomid je prelazio placentu i detektovan je u fetalnoj krvni nakon primene skotnim ženkama kunića (videti odeljak 5.3)

Pomalidomid ima neznatan ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor, snižen nivo svesti, konfuzija i vrtoglavica su prijavljeni kod upotrebe pomalidomida. Ako se kod

pacijenta pojavi takav uticaj, treba ga upozoriti da ne upravlja vozilom, ne rukuje mašinama ili ne obavlja opasne zadatke za vreme lečenja pomalidomidom.

Sažetak bezbednosnog profila‚

Pomalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Najčešće zabeleženi poremećaji krvi i limfnog sistema bili su neutropenija (46,8%), trombocitopenija (36,7%) i anemija (28,4%). Najčešće zabeležena neželjena reakcija bila je periferna senzorna neuropatija (47,8%). Najčešće zabeležene neželjene reakcije 3. ili 4. stepena bile su poremećaji krvi i limfnog sistema koji su uključivali neutropeniju (41,7%), trombocitopeniju (27,3%) i anemiju (14,0%). Najčešće zabeležena ozbiljna neželjena reakcija bila je pneumonija (11,5%). Ostale ozbiljne neželjene reakcije uključivale su pireksiju (4,0%), infekciju donjeg respiratornog trakta (2,9%), plućnu emboliju (2,9%), influencu (2,9%) i akutno oštećenje bubrega (2,9%).

Pomalidomid u kombinaciji sa deksametazonom

U kliničkim ispitivanjima, najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile poremećaji krvi i limfnog sistema uključujući anemiju (45,7%), neutropeniju (45,3%) i trombocitopeniju (27%); opšti poremećaji i reakcije na mestu primene uključujući umor (28,3%), pireksiju (21%) i periferne edeme (13%); i infekcije i infestacije uključujući pneumoniju (10,7%). Neželjene reakcije periferne neuropatije su prijavljene kod 12,3% pacijenata, a venska embolija ili tromboza (VTE) kod 3,3% pacijenata. Najčešće prijavljene neželjene reakcije stepena 3 ili 4 su bila poremećaji krvi i limfnog sistema uključujući neutropeniju (41,7%), anemiju (27%) i trombocitopeniju (20,7%); infekcije i infestacije uključujući pneumoniju (9%); i opšti poremećaji i reakcije na mestu primene uključujući umor (4,7%), pireksiju (3%) i periferne edeme (1,3%). Najčešće prijavljena ozbiljna neželjena reakcija bila je pneumonija (9,3%). Ostale ozbiljne neželjene reakcije uključivale su febrilnu neutropeniju (4,0%), neutropeniju (2,0%), trombocitopeniju (1,7%) i VTE (1,7%).

Neželjene reakcije su se javljale češće tokom prva 2 ciklusa lečenja pomalidomidom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sve neželjene reakcije i neželjene reakcije 3. ili 4. stepena primećene kod pacijenata lečenih pomalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, pomalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom i iz praćenja nakon stavljanja leka u promet navedene su prema klasifikaciji organskih sistema i učestalosti u Tabeli 7.

Učestalosti neželjenih reakcija definisane su u skladu sa važećom smernicom kao: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 i <1/10) i povremene (≥1/1000 i <1/100) i nepoznate (učestaost se ne može odrediti).

Tabela 7. Neželjene reakcije (NR) prijavljene u kliničkom ispitivanju i nakon stavljanja leka u promet

*Prijavljeno u toku primene leka nakon stavljanja u promet Opis odabranih neželjenih reakcija

Učestalosti u ovom odeljku su iz kliničkih studija kod pacijenata koji su primali terapiju pomalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (Pom+Btz+Dex) ili sa deksametazonom (Pom+Dex).

Teratogenost

Pomalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne životno ugrožavajuće urođene anomalije. Utvrđeno je da je pomalidomid teratogen i kod pacova i kod kunića kad se primenjuje tokom perioda glavne organogeneze (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se pomalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat pomalidomida kod ljudi je očekivan (videti odeljak 4.4).

Neutropenija i trombocitopenija

Neutropenija se javila kod do 46,8% (Pom+Btz+Dex) pacijenata (41,7% (Pom+Btz+Dex) 3. ili 4. stepena). Ni kod jednog pacijenta neutropenija nije dovela do prestanka primene pomalidomida i retko je bila ozbiljna.

Febrilna neutropenija (FN) zabeležena je kod 3,2 (Pom+Btz+Dex) i 6,7% (Pom+Dex) pacijenata, a bila je ozbiljna kod 1,8 (Pom+Btz+Dex) i 4,0% (Pom+ Dex) pacijenata (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Trombocitopenija se pojavila kod 27,0 (Pom+Dex) i 36,7% (Pom+Btz+Dex) pacijenata. Trombocitopenija je bila 3. ili 4. stepena kod 20,7 (Pom+Dex) i 27,3% (Pom+Btz+Dex) pacijenata i dovela je do prestanka primene pomalidomida kod 0,7% (Pom+Dex) pacijenata, a bila je ozbiljna kod 0,4 (Pom+Btz+Dex) i 1,7% (Pom+Dex) pacijenata (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Neutropenija i trombocitopenija obično su se češće pojavile u prva 2 ciklusa terapije pomalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom ili sa deksametazonom.

Infekcija

Infekcija je bila najčešća nehematološka toksičnost.

Infekcija se razvila kod 55,0 (Pom+Dex) i 80,2% (Pom+Btz+Dex) pacijenata (24,0 (Pom+Dex) i 30,9% (Pom+Btz+Dex) 3. ili 4. stepena). Najčešće infekcije bile su infekcije gornjih disajnih puteva i pneumonija. Infekcije sa smrtnim ishodom (5. stepena) nastale su kod 2,7 (Pom+Dex) i 4,0% (Pom+Btz+Dex) pacijenata. Infekcije su dovele do prestanka primene pomalidomida kod 2,0 (Pom+Dex) i 2,9% (Pom+Btz+Dex) pacijenata.

Tromboembolijski događaji

Profilaksa acetilsalicilnom kiselinom (i drugim antikoagulansima kod visokorizičnih pacijenata) bila je u kliničkim ispitivanjima obavezna za sve pacijente. Preporučuje se antikoagulantna terapija (osim ukoliko je kontraindikovana) (videti odeljak 4.4).

Venski tromboembolijski događaji (VTE) zabeleženi su kod 3,3 (Pom+Dex) i 11,5% (Pom+Btz+Dex) pacijenata (1,3 (Pom+Dex) i 5,4% (Pom+Btz+Dex) bili su 3. ili 4. stepena). VTE je zabeležen kao ozbiljna neželjena reakcija kod 1,7 (Pom+Dex) i 4,3% (Pom+Btz+Dex) pacijenata, neželjene reakcije sa smrtnim ishodom nisu bile zabeležene, a usled VTE-a terapiju pomalidomidom prekinulo je do 1,8% (Pom+Btz+Dex) pacijenata.

Periferna neuropatija - Pomalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Pacijenti kod kojih je unutar 14 dana pre randomizacije bila prisutna periferna neuropatija ≥2. stepena sa bolovima bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Periferna neuropatija javila se kod 55,4% pacijenata (10,8% 3. stepena; 0,7% 4. stepena). Stope prilagođene za izloženost bile su slične u svim terapijskim grupama. Približno 30% pacijenata sa perifernom neuropatijom imalo je neuropatiju u anamnezi na početku ispitivanja. Periferna neuropatija dovela je do prestanka primene bortezomiba kod približno 12,9%

pacijenata, pomalidomida kod 1,8% i deksametazona kod 2,2% pacijenata u grupi Pom+Btz+Dex i 8,9% pacijenata u grupi Btz+Dex.

Periferna neuropatija ‒ Pomalidomid u kombinaciji sa deksametazonom

Pacijenti sa prisutnom perifernom neuropatijom ≥2. stepena bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Periferna neuropatija pojavila se kod 12,3% pacijenata (1,0% 3. ili 4. stepena). Nijedna neželjena reakcija u vidu periferne neuropatije nije bila zabeležena kao ozbiljna, a periferna neuropatija dovela je do prestanka primene kod 0,3% pacijenata (videti odeljak 4.4).

Krvarenje

Hemoragijski poremećaji prijavljeni su uz primenu pomalidomida, naročito kod pacijenata sa faktorima rizika kao što je istovremena primena lekova koji povećavaju sklonost ka krvarenju. Hemoragijski događaji uključuju epistaksu, intrakranijalno krvarenje i gastrointestinalno krvarenje.

Alergijske reakcije i ozbiljne reakcije na koži

Prijavljeni su angioedem, anafilaktička reakcija i ozbiljne reakcije na koži uključujući SJS, TEN i DRESS kod pacijenata koji su uzimali pomalidomid. Pacijenti sa istorijom ozbiljnog osipa udruženog sa primenom lenalidomida ili talidomida ne smeju primati pomalidomid (videti poglavlje 4.4).

Pedijatrijski pacijenti

Neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 18 godina) sa rekurentnim ili progresivnim tumorima na mozgu bile su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom pomalidomida kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Pomalidomid je ispitan kod zdravih dobrovoljaca kao pojedinačna doza do čak 50 mg, a kod pacijenata sa multiplim mijelomom u ponovljenim dozama do čak 10 mg jednom dnevno, bez prijavljenih ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa predoziranjem. Toksičnost koja je ograničavala dozu bila je mijelosupresija. U studijama je utvrđeno da se pomalidomid uklanja hemodijalizom.

U slučaju predoziranja, savetuju se suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, Ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX06 Mehanizam dejstva

Pomalidomid ima direktnu tumoricidnu aktivnost za mijelomske ćelije, ima imunomodulatorno delovanje i inhibira stromalnu potporu za rast tumorskih ćelija multiplog mijeloma. Pomalidomid naročito inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu hematopoetskih tumorskih ćelija. Dodatno, pomalidomid inhibira proliferaciju ćelijskih linija multiplog mijeloma rezistentnih na lenalidomid i sinergistički deluje sa deksametazonom indukujući apoptozu tumorskih ćelija u ćelijskim linijama osetljivim i onima rezistentnim na lenalidomid. Pomalidomid pojačava imunutet posredovan T-ćelijama i ćelijama prirodnim ubicama (engl. Natural Killer - NK) i inhibira produkciju proinflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) od strane monocita. Pomalidomid takođe inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija.

Pomalidomid se vezuje direktno na protein cereblon (CRBN), deo kompleksa ligaze E3 koji uključuje protein 1 koji se veže na oštećeno mesto dezoksiribonukleinske kiseline (engl. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1, DDB1), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1) i može inhibirati autoubikvitinaciju CRBN-a unutar tog kompleksa. Ubikvitin ligaze E3 odgovorne su za poliubikvitinaciju različitih proteinskih supstrata, što može delimično objasniti pleiotropne uticaje na ćeliju primećene kod lečenja pomalidomidom.

U prisustvu pomalidomida in vitro, proteinski supstrati Aiolos i Ikaros podležu ubikvitinaciji i posledičnoj degradaciji, što dovodi do direktnih citotoksičnih i imunomodulatornih efekata. Terapija pomalidomidom dovela je in vivo do smanjenja nivoa Ikarosa kod pacijenata sa recidivom multiplog mijeloma refraktornog na lenalidomid.

Klinička efikasnost i bezbednost

Pomalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Efikasnost i bezbednost pomalidomida u kombinaciji sa bortezomibom i malom dozom deksametazona (Pom+Btz+LD-Dex) upoređene su sa bortezomibom i malom dozom deksametazona (Btz+LD-Dex) u multicentričnom, randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (CC-4047-MM-007) kod odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom, koji su prethodno lečeni najmanje jednom linijom terapije, uključujući lenalidomid, i kod kojih je bolest napredovala tokom ili nakon poslednje terapije. U ispitivanje je bilo uključeno i randomizovano ukupno 559 pacijenata: 281 u grupi koja je primala Pom+Btz+LD-Dex i 278 u grupi koja je primala Btz+LD-Dex. Među pacijentima 54% bili su muškarci, prosečna starost za ukupnu populaciju je bila 68 godina (raspon: 27 – 89 godina). Približno 70% pacijenata bilo je refraktorno na lenalidomid (71,2% u grupi Pom+Btz+LD-Dex, 68,7% u grupi Btz+LD-Dex). Kod približno 40% pacijenata to je bio prvi recidiv, a oko 73% pacijenata primalo je bortezomib kao prethodnu terapiju.

Pacijenti u grupi Pom+Btz+LD-Dex primali su oralno 4 mg pomalidomida od 1. do 14. dana svakog 21- dnevnog ciklusa. Pacijenti iz obe grupe su primali bortezomib (1,3 mg/m2 po dozi) 1, 4, 8. i 11. dana 21- dnevnog ciklusa od 1. do 8. ciklusa, i 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa od 9. ciklusa nadalje. Niska doza deksametazona (20 mg dnevno [pacijenti starosti ≤75 godina] ili 10 mg dnevno [pacijenti starosti>75 godina]) primenjivana je u obe grupe pacijenata 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana 21-dnevnog ciklusa od 1. do 8. ciklusa zatim 1., 2., 8. i 9. dana svakog 21-dnevnog ciklusa od 9. ciklusa na dalje. Doze su smanjivane i lečenje je privremeno prekinuto ili zaustavljeno prema potrebi kako bi se lečila toksičnost (videti odeljak 4.2).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival, PFS) kod populacije predviđene za lečenje (engl. intent to treat, ITT) prema proceni nezavisne komisije za ocenu odgovora (engl. Independent Review Adjudication Committee, IRAC) na osnovu kriterijuma Međunarodne radne grupe za mijelom (engl. International Myeloma Working Group, IMWG). Nakon praćenja medijane od 15,9 meseci, medijana PFS-a u grupi Pom+Btz+LD-Dex iznosila je 11,20 meseci (95% CI: 9,66; 13,73), dok je u grupi Btz+LD-Dex medijana PFS-a bila 7,1 meseci (95% CI: 5,88;

8,48).

Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti prikazan je u Tabeli 8. do datuma prestanka prikupljanja podataka

26. 10.2017. Kaplan-Meier-ova kriva za PFS u ITT populaciji prikazana je na Slici 1.

Tabela 8. Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti

Btz = bortezomib; CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor (engl. complete response); HR = hazard ratio; LD-Dex = mala doza deksametazona (engl. low-dose dexamthasone); OR = odnos verovatnoće (engl. Odds ratio); ORR = stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate); PFS = preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival); POM = pomalidomid; PR = delimičan odgovor (engl. partial response); sCR = striktan potpuni odgovor (engl. stringent complete response); VGPR = vrlo dobar delimičan odgovor (engl. very good partial response)

a Medijana se temelji na Kaplan-Meier-ovoj proceni.

b 95% CI za medijanu

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda.

d P-vrednost na osnovu stratificiranog log-rang testu

e Odnos šansi odnosi se na Pom+Btz+LD-Dex:Btz+LD-Dex.

f P-vrednost na osnovu Cochran-Mantel-Haenszelovog testa stratifikovanom za uzrast (≤75 naspram >75 godina), broju prethodnih linija lečenja protiv mijeloma (1 naspram >1) i beta-2 mikroglobulinu na skriningu (<3,5 mg/L naspram ≥3,5 mg/L ≤5,5 mg/L naspram >5,5 mg/L).

Medijana trajanja lečenja bila je 8,8 meseci (12 ciklusa lečenja) u grupi Pom+Btz+LD-Dex i 4,9 meseci (7 ciklusa lečenja) u grupi Btz+LD-Dex.

Produženje PFS-a bilo je izraženije kod pacijenata koji su primili samo jednu prethodnu liniju terapije. Kod pacijenata koji su primili jednu prethodnu liniju terapije protiv mijeloma, medijana PFS-a bila je 20,73 meseci (95% CI: 15,11; 27,99) u grupi Pom+Btz+LD-Dex i 11,63 meseca (95% CI: 7,52; 15,74) u grupi Btz+LD-Dex. Zapaženo je smanjenje rizika od 46% kod primene terapije Pom+Btz+LD-Dex (HR = 0,54, 95% CI: 0,36; 0,82).

Slika 1. Preživljavanje bez progresije bolesti na osnovu IRAC-ove analize odgovora prema IMWG kriterijumima (stratifikovani log-rang test) (ITT populacija)

Podaci do 26.10.2017.

Prema nedavno sprovedenoj interim analizi ukupnog preživljavanja (OS), sa datumom prestanka prikupljanja podataka od 15. Septembra 2018. (medijana perioda praćenja 26,2 meseci), medijana ukupnog preživljavanja na osnovu Kaplan-Meierove procene bila je 40,5 meseci u grupi Pom+Btz+LD-Dex i 30,5 meseci u grupi Btz+LD-Dex, HR = 0,91; 95% CI: 0,70; 1,18, sa ukupnom stopom događaja od 43,3%.

Pomalidomid u kombinaciji sa deksametazonom

Efikasnost i bezbednost pomalidomida u kombinaciji sa deksametazonom procenjena je u multicentričnom, randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (CC-4047-MM-003), u kojem je terapija pomalidomidom sa malom dozom deksametazoma (Pom + LD-Dex) bila poređena sa monoterapijom velikim dozama deksametazona (HD-Dex) kod prethodno lečenih odraslih pacijenata sa relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma, koji su prethodno lečeni sa najmanje dve linije terapije, uključujući lenalidomid i bortezomib i kod kojih je bolest napredovala tokom poslednje terapije. Ukupno je 455 pacijenata bilo uključeno u ispitivanje: 302 u grupu koja je primala Pom + LD-Dex i 153 u grupu koja je primala HD-Dex. Većina pacijenata bili su muškarci (59%) i pripadnici bele rase (79%); medijana starosti u populaciji bila je 64 godine (raspon 35-87 godina).

Pacijenti u grupi koja je primala Pom + LD-Dex primali su 4 mg pomalidomida oralno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. LD-Dex (40 mg) primenjivan je jednom dnevno 1, 8, 15. i 22. dana 28-dnevnog ciklusa. U grupi koja je primala HD-Dex, deksametazon (40 mg) je primenjivan jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana 28-dnevnog ciklusa. Pacijenti starosti >75 godina počeli su lečenje dozom od 20 mg deksametazona. Lečenje je nastavljeno sve do progresije bolesti kod pacijenata.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je preživljavanje bez progresije bolesti prema kriterijumima međunarodne radne grupe za mijelom (engl. International Myeloma Working Group, IMWG-kriterijumi). U analizi ITT populacije (engl. intention-to-treat; populacija pacijenata predviđenih za lečenje) medijana razdoblja PFS-a prema proceni Independent Review Adjudication Committee (IRAC) a na bazi IMWG kriterijuma, bila je 15,7 nedelja (95% CI: 13,0; 20,1) u grupi pacijenata koji su primali Pom + LD-Dex; procenjena stopa preživljavanja bez događaja iznosila je 35,99% (±3,46%) na 26 nedelja. U grupi koja je primala HD-Dex, medijana PFS-a bila je 8,0 nedelja (95% CI: 7,0; 9,0) uz stopu preživljavanja bez događaja od 12,15% (±3,63%) procenjenu na 26 nedelja.

PFS je procenjivan u nekoliko važnih podgrupa: po polu, rasi, ECOG statusu, stratifikacijskim faktorima (starost, populacija sa bolešću, prethodne antimijelomske terapije [2, >2]), odabranim prognostički značajnim parametrima (početna vrednost beta-2 mikroglobulina, početna vrednost albumina, početno oštećenje bubrega i citogenetski rizik) i izloženosti i refraktornosti pre antimijelomskih terapija. Bez obzira na procenjivanu podgrupu, PFS je generalno bio u skladu sa onim u analizi ITT populacije u obe terapijske grupe.

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) u ITT populaciji prikazano je u Tabeli 9. Pripadajuća Kaplan- Meier-ova kriva za PFS u ITT populaciji prikazana je na Slici 2.

Tabela 9. Razdoblje preživljavanja bez progresije bolesti prema pregledu IRAC zasnovano na IMWG kriterijumima (stratifikovani log rank test) (ITT populacija)

Napomena: CI= interval pouzdanosti; IRAC= Nezavisni komitet koji daje konačnu ocenu kliničkog ispitivanja (engl. Independent Review Adjudication Committee); NP = ne može se proceniti.

a Medijana je zasnovana na Kaplan-Meier-ovoj proceni.

b 95% interval pouzdanosti za medijanu razdoblja preživljavanja bez progresije bolesti.

c Zasnovano na Cox-ovom modelu proporcionalnog hazarda kojim su se uporedile funkcije hazarda u terapijskim grupama; stratifikovano prema starosti (≤75 prema >75), populaciji s bolešću (refraktornom i na lenalidomid i na bortezomib prema onoj koja nije refraktorna ni na jednu od te dve aktivne supstance) i prethodnom broju antimijelomskih terapija (=2 prema >2).

d p-vrednost zasniva se na stratifikovanom log rang testu sa istim stratifikacijskim faktorima kao i u gornjem Cox-ovom modelu. Podaci zaključeni: 07. septembra 2012.

Slika 2. Preživljavanje bez progresije bolesti zasnovano na IRAC pregledu odgovora prema IMWG kriterijumima (stratifikovani log rank test) (ITT populacija)

Podaci zaključeni: 07. septembra 2012

Ukupno preživljavanje bilo je ključni sekundarni parametar praćenja ishoda ispitivanja. Ukupno je 226 (74,8%) pacijenata koji su primali Pom + LD-Dex i 95 (62,1%) pacijenata koji su primali HD-Dex bilo živo do datuma zaključenja podataka (07. septembar 2012.). Medijana razdoblja ukupnog preživljavanja prema Kaplan-Meier-ovoj proceni u grupi koja je primala Pom + LD-Dex nije bila postignuta, ali očekuje se da bi iznosila najmanje 48 nedelja, što je donja granica 95% CI. Medijana razdoblja ukupnog preživljavanja u grupi koja je primala HD-Dex iznosila je 34 nedelje (95% CI: 23,4; 39,9). Jednogodišnja stopa bez događaja iznosila je 52,6% (±5,72%) u grupi Pom + LD-Dex i 28,4% (±7,51%) u grupi HD-Dex. Razlika u ukupnom preživljavanju između dve terapijske grupe bila je statistički značajna (p<0,001).

Ukupno preživljavanje u ITT populaciji prikazano je u Tabeli 10. Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje u ITT populaciji prikazana je na Slici 3.

Na osnovu rezultata oba ciljna parametra, PFS-a i ukupnog preživljavanja, Komitet za nadzor podataka uspostavljen za ovo ispitivanje preporučio je da se ispitivanje dovrši i da se pacijenti iz grupe HD-Dex prebace u grupu Pom + LD-Dex.

Tabela 10. Ukupno preživljavanje: analiza ITT populacije

Napomena: CI= interval pouzdanosti; NP = ne može se proceniti.

a Medijana je zasnovana na Kaplan-Meier-ovoj proceni.

b 95% interval pouzdanosti za medijanu ukupnog razdoblja preživljavanja.

c Zasnovano na Cox-ovom modelu proporcionalnog hazarda kojim su se uporedile funkcije hazarda u terapijskim grupama.

d p-vrednost zasniva se na nestratifikovanom log rang testu. Podaci zaključeni: 07. septembra 2012.

Slika 3. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (analiza ITT populacije)

Podaci zaključeni: 07. septembra 2012.

Pedijatrijska populacija

U otvorenom ispitivanju faze 1 u kome je ispitivano povećanje (eskalacija) doze u jednoj grupi, utvrđeno je da je maksimalna doza koja se dobro podnosi (engl. maximum tolerated dose, MTD) i/ili preporučena doza faze 2 (engl. recommended Phase2 dose, RP2D) pomalidomida kod pedijatrijskih pacijenata 2,6 mg/m2/na dan primenjena oralno od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.

U multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 2 u sa paralelnim grupama koje je sprovedeno kod 52 pedijatrijska pacijenta lečena pomalidomidom, uzrasta od 4 do 18 godina sa ponavljanim ili progresivnim gliomima visokog stepena, meduloblastomima, ependimomima ili difuznim intrinzičkim gliomom ponsa (DIPG) sa primarnom lokacijom u centralnom nervnom sistemu (CNS), nije pokazana efikasnost.

U ispitivanja faze 2, kod dva pacijanta iz grupe sa gliomima visokog stepena (N=19) postignut je odgovor definisan protokolom; jedan od ovih pacijenata je dostigao delimičan odgovor (engl. partial response, PR), a drugi pacijent je dostigao dugoročno stabilnu bolest (engl. stable disease, SD), što je rezultiralo objektivnim odgovorom (engl. objective response, OR) i dugoročnom stopom SD od 10,5 % (95% CI: 1,3; 33,1). Jedan pacijent iz grupe sa ependimomima (N=9) dostigao je dugoročno SD što je rezultiralo OR i dugoročnom stopom SD od 11,1% (95% CI: 0,3; 48,2). Nije bilo potvrđenih OR ili dugoročnih SD kod nijednog procenjivog pacijenta, ni u grupi sa difuznim intrinzičkim gliomom ponsa (DIPG) (N=9) ni u grupi pacijenata sa meduloblastomima (N=9). Nijedna od 4 paralelne grupe procenjivane u ovoj fazi 2 ispitivanja nije dostigla objektivan odgovor ili dugoročnu stopu stabilne bolesti kao primarne parametre efikasnosti.

Ukupan bezbednosni profil pomalidomida kod pedijatrijskih pacijenata bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom pomalidomida kod odraslih. Farmakokinetički (PK) parametri su procenjeni u integrisanoj PK analizi studija faze 1 i faze 2 i utvrđeno je da nema značajne razlike u odnosu na one kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Resorpcija

Pomalidomid se resorbuje uz maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) koja nastaje između 2. i 3. sata uz najmanje 73% resorpcije nakon primene jedne oralne doze. Sistemska izloženost (PIK) pomalidomida povećava se približno linearno i proporcionalno sa povećanjem doze. Nakon višekratnih doza, stepen nakupljanja pomalidomida u PIK-u iznosi od 27 do 31%.

Istovremena primena sa punomasnim i visokokaloričnim obrocima usporava brzinu resorpcije, smanjujući srednju vrednost Cmax u plazmi za približno 27%, ali minimalno utiče na ukupni opseg resorpcije uz 8% smanjenja srednje vrednosti PIK. Zbog toga se pomalidomid može primenjivati bez obzira na unos hrane.

Distribucija

Pomalidomid ima srednji prividni volumen distribucije (Vd/F) između 62 i 138 litara u stanju ravnoteže. Pomalidomid se distribuira u seme zdravih ispitanika u koncentraciji od približno 67% koncentracije u plazmi 4 sata nakon primene (približno Tmax) nakon 4 dana primene doze od 2 mg jednom dnevno. In vitro vezanje enantiomera pomalidomida za proteine humane plazme kreće se u rasponu od 12% do 44% i ne zavisi od koncentracije.

Biotransformacija

Pomalidomid je glavna komponenta u cirkulaciji (približno 70% radioaktivnosti u plazmi) in vivo kod zdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu oralnu dozu [14C]-pomalidomida (2 mg). Nije bilo prisutnih metabolita u procentu većem od 10% u odnosu na prekursor ili ukupnu radioaktivnost u plazmi.

Glavni metabolički putevi kojima se izlučuje radioaktivnost su hidroksilacija sa naknadnom glukuronidacijom ili hidroliza. In vitro, CYP1A2 i CYP3A4 bili su utvrđeni kao primarni enzimi uključeni u hidroksilaciju pomalidomida posredovanu CYP-om, uz dodatni manji doprinos CYP2C19 i CYP2D6. Pomalidomid je takođe supstrat P-glikoproteina in vitro. Istovremena primena pomalidomida sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a ketokonazolom, ili snažnim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički važnog efekta na izloženost pomalidomidu. Istovremena primena snažnog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina sa pomalidomidom u prisustvu ketokonazola, povećala je srednju vrednost izloženosti pomalidomidu za 107% uz 90%-tni interval pouzdanosti [91% do 124%] u poređenju sa pomalidomidom sa ketokonazolom. U drugom ispitivanju, u kojem je procenjen doprinos samo inhibitora CYP1A2 na promene metabolizma, istovremena primena samog fluvoksamina sa pomalidomidom povećala je srednju vrednost izloženosti pomalidomidu za 125% uz 90%-tni interval pouzdanosti [98% do 157%] u poređenju sa samim pomalidomidom. Ako se snažni inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primenjuju istovremeno sa pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjiti za 50%. Primena pomalidomida kod pušača, pri čemu je poznato kako pušenje duvana indukuje izoformu CYP1A2, nije imala klinički važan efekat na izloženost pomalidomidu u poređenju sa izloženošću pomalidomidu opaženoj kod nepušača.

Na osnovu in vitro podataka, pomalidomid nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citohroma P-450 i ne inhibira nijedan od transportera koji su bili ispitani. Ne očekuju se klinički važne interakcije lekova kad se pomalidomid primenjuje istovremeno sa supstratima ovih puteva.

Eliminacija

Pomalidomid se eliminiše uz medijanu poluvremena eliminacije u plazmi od približno 9,5 sati kod zdravih ispitanika i približno 7,5 sati kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Ukupni prosečni klirens pomalidomida iz organizma (CL/F) je približno 7-10 L/h.

Nakon jednokratne oralne primene [14C]-pomalidomida (2 mg) kod zdravih ispitanika, približno se 73% radioaktivne doze eliminisalo urinom, a 15% stolicom, s tim da se približno 2% doze radioaktivnog ugljenika eliminisalo kao pomalidomid urinom, a 8% stolicom.

Pomalidomid se opsežno metaboliše pre izlučivanja, a nastali metaboliti eliminišu se prvenstveno urinom. Tri glavna metabolita u urinu (nastala hidrolizom ili hidroksilacijom uz naknadnu glukuronidaciju) čine 23%, 17% odnosno 12% doze u urinu.

Metaboliti zavisni od CYP čine približno 43% ukupno izlučene radioaktivnosti, metaboliti koji ne zavise od CYP čine 25%, dok je izlučivanje neizmenjenog pomalidomida činilo 10% (2% u urinu i 8% u stolici).

Populaciona farmakokinetika (PK)

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize primenom dvoprostornog modela, zdravi ispitanici i pacijenti sa multiplim mijelomom imali su uporediv prividni klirens (CL/F) i prividni centralni volumen distribucije (V2/F). U perifernim tkivima pomalidomid su preuzimali prvenstveno tumori sa prividnim klirensom periferne distribucije (Q/F) 3,7 puta i prividnim perifernim volumenom distribucije (V3/F) 8 puta višim nego što je to bilo kod zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Nakon primene jedne doze pomalidomida oralnim putem kod dece i mlađih odraslih osoba sa rekurentnim ili progresivnim primarnim tumorima na mozgu, medijana Tmax je bila 2 do 4 sata nakon doze i odgovara geometrijskoj sredini Cmax (CV%) vrednosti 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%), i 104 (18,3%) nanograma/mL za nivoe doze 1,9, 2,6, i 3,4 mg/m2, redom. PIK0-24 i PIK0-inf pratile su slične trendove, sa ukupnom izloženošću u opsegu od približno 700 do 800 h·nanogram/mL za 2 manje doze i približno 1200 h·nanogram/mL za veliku dozu. Procenjeno poluvreme eliminacije je bilo u opsegu od približno 5 do 7 sati.

Nije bilo jasnih trendova koji bi se mogli pripisati stratifikaciji prema starosti i upotrebi steroida pri maksimalnoj dozi koja se dobro podnosi (engl. maximum tolerated dose, MTD.

Ukupno, podaci ukazuju da se vrednost PIK povećala skoro proporcionalno sa povećanjem doze pomalidomida, dok je povećanje Cmax generalno bilo manje od proporcionalnog.

Farmakokinetika pomalidomida nakon oralne primene doza nivoa od 1,9 mg/m2/na dan do 3,4 mg/m2/na dan je utvrđena kod 70 pacijenata uzrasta od 4 do 20 godina u integrisanoj analizi studija faze 1 i faze 2 kod ponavljanih ili progresivnih pedijatrijskih tumora na mozgu. Profili pomalidomida koncentracija-vreme su adekvatno opisani korišćenjem jednoprostornog PK modela sa resorpcijom i eliminacijom prvog reda. Pomalidomid je pokazao linearnu i vremenski nepromenljivu PK sa umerenom varijabilnošću. Tipične vrednosti CL/F, Vc/F, Ka, vremena kašnjenja (engl. lag time) pomalidomidaiznosile su 3,94 L/h, 43,0 L, 1,45 h-1 i 0,454 h, respektivno. Terminalno poluvreme eliminacije pomalidomida je bilo 7,33 h. Osim površine tela (engl. body surface area, BSA), nijedna od testiranih kovarijanti, uključujući starost i pol, nisu imale efekta na PK pomalidomida. Mada je BSA identifikovana kao statistički značajna kovarijanta za CL/F i Vc/F pomalidomida, uticaj BSA na parametre izloženosti nije se smatrao klinički relevantnim.

Generalno, ne postoji značajna razlika PK pomalidomida kod dece i odraslih pacijenata.

Starije osobe

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod zdravih ispitanika i pacijenata sa multiplim mijelomom nije primećen značajni uticaj starosti (19-83 godina) na oralni klirens pomalidomida. U kliničkim ispitivanjima nije bilo potrebno prilagođavanje doze kod starijih (> 65 godina) pacijenata izloženih pomalidomidu (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da farmakokinetički parametri pomalidomida nisu bili značajno promenjeni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (definisanim kroz klirens kreatinina ili procenjeni stepen glomerularne filtracije [eGFR]) u poređenju sa pacijentima sa očuvanom renalnom funkcijom (KLCr ≥60 mL/minut). Srednja normalizovana PIK izloženost pomalidomidu bila je 98,2 % sa 90%-tnim intervalom pouzdanosti [77,4% do 120,6%] kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega (eGFR ≥30 do ≤45 mL/minut/1,73 m2) u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Srednja normalizovana PIK izloženost pomalidomidu bila je 100,2 % sa 90%-tnim intervalom pouzdanosti [79,7% do 127,0%] kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koje ne zahteva dijalizu (KLCr <30 ili eGFR <30 mL/minut/1,73 m2) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Srednja normalizovana PIK izloženost pomalidomidu povećala se za 35,8 % sa 90%-tnim intervalom pouzdanosti [7,5% do 70,0%] kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega koje zahteva dijalizu (KLCr <30 mL/min koji

zahteva dijalizu) u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Srednje vrednosti promena izloženosti pomalidomidu u svakoj od ovih grupa sa oštećenjem funkcije bubrega nisu takvog raspona da bi zahtevale prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički parametri bili su skromno promenjeni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (definisanim na osnovu Child-Pugh kriterijuma) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 51% uz 90%-tni interval pouzdanosti [9% do 110%] u poređenju sa zdravim ispitanicima. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 58% uz 90%-tni interval pouzdanosti [13% do 119%] u poređenju sa zdravim ispitanicima. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 72% uz 90%-tni interval pouzdanosti [24% do 138%] u poređenju sa zdravim ispitanicima. Srednje vrednosti povećanja izloženosti pomalidomidu u svakoj od ovih grupa sa oštećenjem funkcije jetre nisu takvog raspona da bi zahtevale prilagođavanje rasporeda primene ili doze (videti odeljak 4.2).

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza

Pacovi su dobro podnosili hroničnu primenu pomalidomida u dozama od 50, 250 i 1000 mg/kg na dan tokom 6 meseci. Nije bilo primećenih štetnih dejstava pri dozama do 1000 mg/kg na dan (175 puta veći opseg izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg).

Kod majmuna je pomalidomid procenjen tokom ispitivanja ponovljenih doza u trajanju do 9 meseci. U tim ispitivanjima su majmuni pokazali veću osetljivost na efekte pomalidomida nego pacovi. Primarne toksičnosti uočene kod majmuna bile su povezane sa hematopoetskim/limforetikularnim sistemima. Tokom 9-mesečnog ispitivanja sprovedenog na majmunima sa dozama od 0,05, 0,1 i 1 mg/kg na dan, morbiditet i rana eutanazija 6 životinja bila je uočena pri dozi od 1 mg/kg na dan i pripisana je imunosupresivnim efektima (stafilokoknoj infekciji, smanjenom broju limfocita u perifernoj krvi, hroničnom zapaljenju debelog creva, histološkoj lifmoidnoj depleciji i hipocelularnosti koštane srži) pri velikoj izloženosti pomalidomidu (15 puta veći opseg izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Ovi imunosupresivni efekti rezultirali su ranom eutanazijom 4 majmuna zbog lošeg zdravstvenog stanja (vodenasta stolica, nedostatak apetita, smanjen unos hrane i gubitak telesne mase); patohistološki pregled ovih životinja pokazao je hroničnu inflamaciju debelog creva i atrofiju resica tankog creva. Stafilokokna infekcija javila se kod 4 majmuna; 3 su odgovorila na antibiotsko lečenje, dok je 1 uginuo bez lečenja. Uz to, nalazi u skladu sa akutnom mijeloidnom leukemijom doveli su do eutanazije 1 majmuna; klinička praćenja i klinička patologija i/ili promene koštane srži uočene kod te životinje odgovarali su imunosupresiji. Pri dozi od 1 mg/kg na dan takođe se javila minimalna ili blaga proliferacija žučnog kanala povezana sa povećanjem vrednosti ALP i GGT. Evaluacijom oporavka životinja pokazalo se da su svi nalazi povezani sa lečenjem bili reverzibilni posle 8 nedelja od prestanka primene leka, osim proliferacije intrahepatičkih žučnih kanala primećene kod 1 životinje u grupi koja je primala 1 mg/kg na dan. Doza bez štetnog efekta (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) bila je 0,1 mg/kg na dan (0,5 puta veći opseg izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg).

Genotoksičnost/karcinogenost

Pomalidomid nije bio mutagen u testovima mutacije na bakterijama i sisarima i nije indukovao hromozomske aberacije u ljudskim limfocitima periferne krvi ili stvaranje mikronukleusa u polihromatskm eritrocitima u koštanoj srži pacova kojima su primenjene doze do 2000 mg/kg na dan. Ispitivanja karcinogenosti nisu sprovedena.

Plodnost i rani embrionalni razvoj

Tokom ispitivanja efekata na plodnost i rani embrionalni razvoj pacova, pomalidomid je bio primenjivan mužjacima i ženkama u dozama od 25, 250 i 1000 mg/kg na dan. Pregled uterusa 13. dana gestacije pokazao je smanjenje prosečnog broja živih embriona i povećanje postimplantacionih gubitaka pri svim nivoima doze. Zbog toga, za ove primećene efekte, NOAEL je bio <25 mg/kg na dan (PIK24h je bio 39960 nanogram•h/mL (nanogram•sat/mililitri) pri ovoj najmanjoj ispitanoj dozi, a opseg izloženosti bio je 99 puta veći u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Kad su se lečeni mužjaci iz ovog ispitivanja parili sa nelečenim ženkama, svi uterini parametri bili su uporedivi sa kontrolama. Na osnovu tih rezultata, primećeni efekti pripisani su lečenju ženki.

Embriofetalni razvoj

Utvrđeno je da je pomalidomid teratogen i kod pacova i kod kunića kada se primenjuje tokom perioda glavne organogeneze. U ispitivanju toksičnosti za embriofetalni razvoj kod pacova, opažene su malformacije u vidu odsutnosti mokraćne bešike, odsutnosti štitaste žlezde i fuzije i neporavnatosti lumbalnih i torakalnih kičmenih elemenata (centralni i/ili neuralni lukovi) pri primeni svih nivoa doza (25, 250 i 1000 mg/kg na dan).

U tom ispitivanju nije opažena toksičnost za majku. Tako je NOAEL za majke iznosio 1000 mg/kg na dan, a NOAEL za razvojnu toksičnost <25 mg/kg na dan (PIK24h je bio 34340 ng•h/mL 17. dana gestacije pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, a opseg izloženosti bio je 85 puta veći u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Kod kunića, pomalidomid je u dozama u rasponu od 10 do 250 mg/kg izazvao embriofetalne razvojne malformacije. Uočen je povećan broj srčanih anomalija pri svim dozama uz značajna povećanja pri dozi od 250 mg/kg na dan. Pri dozama od 100 i 250 mg/kg na dan, uočeno je blago povećanje postimplantacionih gubitaka i blago smanjenje fetalne telesne mase. Pri dozi od 250 mg/kg na dan, fetalne malformacije uključivale su anomalije udova (savijeni i/ili rotirani prednji i zadnji udovi, nespojeni ili odsutni prst) i sa time povezane malformacije skeleta (neosifikovane metakarpalne kosti, neporavnate falangealne i metakarpalne kosti, odsutnost prsta, neosifikovane falange i kratka neosifikovana ili svijena tibija); umereno proširena lateralna moždana komora; abnormalna lokalizacija desne arterije subklavije; odsutnost srednjeg režnja pluća; nisko postavljen bubreg; promenjena morfologija jetre; nepotpuno osifikovana ili neosifikovana karlica; povišen prosečni broj prekobrojnih torakalnih rebara i smanjen prosečni broj osifikovanih tarzalnih kostiju. Blaga redukcija povećanja telesne mase majki, značajno sniženje triglicerida i značajno snižene apsolutne i relativne mase slezine bili su opaženi pri dozama od 100 i 250 mg/kg na dan. NOAEL majki bio je 10 mg/kg na dan, a razvojni NOAEL iznosio je <10 mg/kg na dan (PIK24h je bio 418 ng•h/mL 19. dana gestacije pri ovoj najmanjoj ispitanoj dozi, što je bilo slično onome koji se dobio pri kliničkoj dozi od 4 mg).

Sadržaj kapsule Manitol (E421)

Skrob, preželatiniziran Natrijum-stearilfumarat

Sastav omotača kapsule Imnovid, 1 mg, kapsule, tvrde želatin

titan-dioksid (E171) indigotin (E132)

gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) belo i crno mastilo za štampu

Imnovid, 2 mg, kapsule, tvrde

želatin

titan-dioksid (E171) indigotin (E132)

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) eritrozin (E127)

belo mastilo za štampu

Imnovid, 3 mg, kapsule, tvrde

želatin

titan-dioksid (E171) indigotin (E132)

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) belo mastilo za štampu

Imnovid, 4 mg, kapsule, tvrde

želatin

titan-dioksid (E171) indigotin (E132)

Brilliant blue FCF (E133) belo mastilo za štampu

Mastilo za štampu:

Belo mastilo (Imnovid kapsule, tvrde svih jačina)

šelak

titan-dioksid (E171) simetikon propilenglikol (E1520)

amonijum-hidroksid (E527)

Crno mastilo (Imnovid, 1 mg, kapsule, tvrde)

šelak

gvožđe(III)-oksid, crni (E172) propilenglikol (E1520) amonijum-hidroksid (E527)

Nije primenljivo.

4 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je polivinil-hlorid (PVC)/ polihlorotrifluoroetilen (PCTFE) blister sa aluminijumskom folijom koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Kapsule se ne smeju otvarati ili lomiti. Ako prašak pomalidomida dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i temeljno oprati vodom i sapunom. Ako pomalidomid dođe u kontakt sa sluznicama, treba ih temeljno isprati vodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice potom treba pažljivo skinuti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu vrećicu koja se može nepropusno zatvoriti i odložiti u skladu sa važećim propisima. Nakon toga ruke treba temeljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 4.4).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima. Neiskorišćeni lek treba vratiti u apoteku na kraju lečenja.

Šta je lek Imnovid

Lek Imnovid sadrži aktivnu supstancu pomalidomid. Ovaj lek je srodan talidomidu i pripada grupi lekova koji utiču na imunski sistem (prirodna odbrana organizma).

Čemu je lek Imnovid namenjen

Lek Imnovid se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa vrstom raka koji se naziva multipli mijelom.

Lek Imnovid se uzima:

• sa dva druga leka od kojih se jedan naziva bortezomib (vrsta leka za hemioterapiju), a drugi deksametazon (lek protiv zapaljenja); to se odnosi na pacijente koji su već lečeni barem jednom drugom terapijom – uključujući lenalidomid.

ili

• sa jednim lekom koji se naziva deksametazon; to se odnosi na pacijente kojima se stanje mijeloma pogoršalo, iako su lečeni sa najmanje dve druge terapije -uključujući lekove lenalidomid i bortezomib.

Šta je multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta raka koja pogađa određenu vrstu belih krvnih zrnaca (nazvanih „plazma ćelije”). Ove ćelije se nekontrolisano dele i nakupljaju u koštanoj srži. Posledica je oštećenje kostiju i bubrega.

Multipli mijelom se obično ne može izlečiti. Međutim, lečenje može smanjiti znake i simptome bolesti ili učiniti da oni nestanu tokom određenog perioda. Kada se to dogodi, to se naziva „odgovor na lečenje”.

Kako deluje lek Imnovid

Lek Imnovid deluje na više različitih načina:

• zaustavlja razvoj ćelija mijeloma
• stimuliše imunski sistem da napada ćelije raka
• zaustavlja stvaranje krvnih sudova koji hrane ćelije raka.

Korist od primene leka Imnovid sa bortezomibom i deksametazonom

Kada se lek Imnovid primenjuje sa bortezomibom i deksametazonom kod osoba koje su primile najmanje jednu drugu terapiju, može zaustaviti pogoršanje multiplog mijeloma:

• kada se lek Imnovid primenjivao sa bortezomibom i deksametazonom u proseku zaustavio je povratak multiplog mijeloma do 11 meseci – u poređenju sa 7 meseci kod pacijenata koji su primali samo bortezomib i deksametazon.

Korist od primene leka Imnovid sa deksametazonom

Kada se lek Imnovid primenjuje sa deksametazonom kod osoba koje su primile najmanje dve druge terapije, može zaustaviti pogoršanje multiplog mijeloma:

• kada se lek Imnovid primenjivao sa deksametazonom zaustavio je povratak multiplog mijeloma u proseku do 4 meseca u poređenju sa 2 meseca kod pacijenata koji su uzimali samo deksametazon.

• ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni ili planirate da zatrudnite - pošto se očekuje da Imnovid bude štetan za nerođeno dete. (Muškarci i žene koji uzimaju ovaj lek moraju pročitati odeljak „Trudnoća, kontracepcija i dojenje - informacije za žene i muškarce” naveden u nastavku);
• ukoliko možete da zatrudnite, osim ako ste preduzeli sve potrebne mera kako biste sprečili trudnoću (videti odeljak „Trudnoća, kontracepcija i dojenje - informacije za žene i muškarce”). Ako možete da zatrudnite, Vaš lekar će prilikom svakog propisivanja lekarskog recepta zabeležiti da su preduzete neophodne mere i o tome Vam izdati potvrdu;
• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na pomalidomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ukoliko mislite da postoji mogućnost da ste alergični, obratite se svom lekaru za savet.

Ako niste sigurni da li se nešto od navedenog odnosi na Vas, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete lek Imnovid.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Imnovid ukoliko:

• ste ikad pre imali krvne ugruške. Tokom lečenja lekom Imnovid imate povećan rizik od nastanka krvnog ugruška u venama i arterijama. Lekar Vam može preporučiti uzimanje dodatnih lekova (npr. varfarin) ili smanjenje doze leka Imnovid kako bi se smanjila mogućnost nastanka krvnih ugrušaka;
• ste ikada imali alergijsku reakciju kao što je osip, svrab, oticanje, vrtoglavica ili teškoće sa disanjem, dok ste uzimali slične lekove koji se zovu „talidomid” ili „lenalidomid”;
• ste imali srčani udar, insuficijenciju (slabost) srca, otežano disanje ili ako pušite, imate visok krvni pritisak ili veliku vrednost holesterola;
• imate veliku ukupnu količinu tumora u telu, uključujući koštanu srž. Ovo može dovesti do stanja u kojem se tumori razgrađuju i prouzrokuju neuobičajene koncentracije hemijskih supstanci u krvi, što može dovesti do insuficijencije bubrega. Možete osetiti i neujednačene otkucaje srca. Ovo stanje se zove sindrom lize tumora;
• imate ili ste imali neuropatiju (oštećenje nerva koje uzrokuje žarenje ili bol u šakama i stopalima);
• imate ili ste imali infekciju izazvanu virusom hepatitisa B. Lečenje lekom Imnovid može dovesti do toga da virus hepatitisa B ponovno postane aktivan kod pacijenata koji taj virus nose, a posledica je povratak infekcije. Vaš lekar mora da proveri da li ste ikada imali infekciju izazvanu virusom hepatitisa B;
• imate ili ste u prošlosti imali kombinaciju bilo kojih od sledećih simptoma: osip na licu ili prošireni osip, crvenilo kože, visoka telesna temperatura, simptomi poput gripa, uvećani limfni čvorovi (znaci ozbiljne reakcije na koži koja se zove reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) ili sindroma preosetljivosti na lek, toksične epidermalne nekrolize (TEN) ili Stevens-Johnson-ov sindroma (SJS). Takođe videti odeljak 4 "Moguća neželjena dejstva").

Važno je napomenuti da se kod pacijenata sa multiplim mijelomom, lečeni pomalidomidom, mogu razviti dodatne vrste raka, stoga Vaš lekar treba pažljivo da proceni korist i rizik kada Vam propisuje ovaj lek.

U bilo kom trenutku tokom ili nakon Vaše terapije, odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako se kod Vas javi: zamućen vid, gubitak vida ili duple slike, problemi sa govorom, slabost u ruci ili nozi, promene u načinu na koji hodate ili problemi sa ravnotežom, uporna utrnulost, smanjena osetljivost ili gubitak osećaja, gubitak pamćenja ili zbunjenost. Ovo mogu biti simptomi ozbiljnog i potencijalno sa smrtnim ishodom stanja mozga poznatog kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ako ste imali ovakve simptome pre terapije lekom Imnovid, kažite svom lekaru o bilo kakvoj promeni ovih simptoma.

Na kraju lečenja treba vratiti u apoteku sve nepotrošene kapsule.

Trudnoća, kontracepcija i dojenje - informacije za žene i muškarce

Morate se pridržavati sledećih uputstava kao što je navedeno u Programu prevencije trudnoće za lek Imnovid.

Žene koje uzimaju lek Imnovid ne smeju da zatrudne, a muškarci koji uzimaju lek Imnovid ne smeju da začnu dete. To je zato što se očekuje da pomalidomid bude štetan za nerođeno dete. Vi i Vaš partner treba da koristite efektivne metode kontracepcije dok uzimate ovaj lek.

Žene

Nemojte uzimati Imnovid ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću. To je zato što se očekuje da ovaj lek bude štetan za nerođeno dete. Pre početka lečenja treba da obavestite Vašeg lekara ako možete da zatrudnite, čak i ako mislite da to nije verovatno.

Ako možete da zatrudnite:

• morate da koristite efektivne metode kontracepcije najmanje 4 nedelje pre započinjanja lečenja, tokom celog lečenja i najmanje 4 nedelje nakon završetka lečenja. Razgovarajte sa Vašim lekarom o najboljoj metodi kontracepcije za Vas;
• svaki put kad Vam lekar propiše lek lekar će proveriti da li ste razumeli neophodne mere koje je potrebno preduzeti da bi se sprečila trudnoća;
• Vaš lekar će organizovati test na trudnoću pre lečenja, najmanje svake 4 nedelje tokom lečenja i najmanje 4 nedelje nakon završetka lečenja.

U slučaju da zatrudnite uprkos merama prevencije:

• morate odmah prekinuti terapiju i odmah obavestiti Vašeg lekara.

Dojenje:

Nije poznato da li lek Imnovid prelazi u majčino mleko. Obratite se Vašem lekaru ako dojite ili nameravate da dojite. Lekar će Vas posavetovati da li treba da prekinete ili da nastavite sa dojenjem.

Muškarci

Lek Imnovid prelazi u semenu tečnost kod ljudi.

• Ukoliko je Vaša partnerka trudna ili u stanju da zatrudni, morate koristiti kondome tokom celog lečenja i 7 dana nakon završetka lečenja.
• Ukoliko Vaša partnerka zatrudni dok Vi uzimate lek Imnovid, morate odmah obavestiti svog lekara. Vaša partnerka takođe treba odmah da obavesti svog lekara.

Ne smete da donirate seme ili spermu tokom lečenja i 7 dana nakon završetka lečenja.

Doniranje krvi i analize krvi

Ne smete da donirate krv tokom lečenja i 7 dana nakon završetka lečenja.

Pre i tokom lečenja lekom Imnovid bićete podvrgnutim redovnim analizama krvi. To je zato što ovaj lek može da smanji broj ćelija krvi koje se bore protiv infekcije (bela krvna zrnca) i ćelija krvi koje pomažu da se zaustavi krvarenje (krvnih pločica).

Lekar će od Vas tražiti da obavite analize krvi:

• pre lečenja
• svake nedelje tokom prvih 8 nedelja lečenja
• nakon toga najmanje svakog meseca sve dok uzimate lek Imnovid.

Na osnovu rezultata tih analiza, lekar Vam može promeniti dozu leka Imnovid ili prekinuti lečenje. Lekar Vam može promeniti dozu ili prekinuti primenu leka i usled Vašega opšteg zdravlja.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Imnovid kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Imnovid

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je potrebno zato što lek Imnovid može da utiče na to kako neki drugi lekovi deluju. Takođe, neki drugi lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Imnovid.

Pre uzimanja leka Imnovid, obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru, naročito ako uzimate sledeće lekove:

• neke antimikotike (lekove za lečenje gljivičnih infekcija) kao što je ketokonazol;
• neke antibiotike (na primer ciprofloksacin, enoksacin);
• određene antidepresive kao što je fluvoksamin.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Neke osobe osećaju umor, vrtoglavicu, nesvesticu, konfuziju ili smanjenu pažnju dok uzimaju lek Imnovid. Nemojte da vozite ili rukujete mašinama ukoliko Vam se to dogodi.

Lek Imnovid sarži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tako da se smatra da je suštinski „bez natrijuma“.

Lek Imnovid Vam mora propisati lekar sa iskustvom u lečenju multiplog mijeloma.

Uvek uzmite lekove tačno onako kako Vam je lekar propisao. Proverite sa lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ukoliko niste sigurni.

Kada uzeti lek Imnovid sa drugim lekovima

Lek Imnovid sa bortezomibom i deksametazonom

• Vidite Uputstvo za lek priloženo uz deksametazon i bortezomib za dodatne informacije o njihovoj primeni i efektima
• Lek Imnovid, bortezomib i deksametazon se uzimaju u „ciklusima lečenja“. Svaki ciklus traje 21 dan (3 nedelje).
• U Tabeli u nastavku pogledajte šta morate uzeti svakog dana 3-nedeljnog ciklusa terapije:
• Svaki dan pogledajte Tabelu i potražite tačan dan kako biste videli koje lekove morate

uzeti.

• Nekim danima ćete uzeti sva tri leka, nekim danima samo dva leka ili jedan lek, a nekim

danima nijedan.

IMN: Imnovid; BOR: bortezomib; DEKS: deksametazon

• Nakon završetka svakog 3-nedeljnog ciklusa, započnite novi.

Lek Imnovid samo sa deksametazonom

• Vidite Uputstvo za lek priloženo uz deksametazon za dodatne informacije o njegovoj primeni i efektima.
• Lek Imnovid i deksametazon se uzimaju u „ciklusima lečenja“. Svaki ciklus traje 28 dana (4 nedelje).
• U Tabeli u nastavku pogledajte što morate uzeti svakog dana 4-nedeljnog ciklusa:
• Svaki dan pogledajte Tabelu i potražite tačan dan kako biste videli koje lekove morate uzeti.
• Nekim danima ćete uzeti oba leka, nekim danima samo jedan lek, a nekih dana nijedan.

IMN: Imnovid; DEKS: Deksametazon

• Nakon završetka svakog 4-nedeljnog ciklusa, započnite novi.

Koliko uzeti leka Imnovid sa drugim lekovima

Lek Imnovid sa bortezomibom i deksametazonom

• Preporučena početna doza leka Imnovid iznosi 4 mg dnevno.
• Preporučenu početnu dozu bortezomiba odrediće Vaš lekar, na osnovu Vaše visine i težine (1,3 mg/m2

površine tela).

• Preporučena početna doza deksametazona iznosi 20 mg dnevno. Međutim, ako imate više od 75 godina, preporučena početna doza iznosi 10 mg dnevno.

Lek Imnovid samo sa deksametazonom

• Preporučena doza leka Imnovid iznosi 4 mg dnevno.
• Preporučena početna doza deksametazona iznosi 40 mg dnevno. Međutim, ako imate više od 75 godina, preporučena početna doza iznosi 20 mg dnevno.

Lekar će Vam možda smanjiti dozu leka Imnovid, bortezomiba ili deksametazona ili prekinuti primenu jednog ili više od navedenih lekova na osnovu rezultata Vaših parametara iz analiza krvi, opšteg stanja, drugih lekova koje možda uzimate (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) i ako Vam se zbog lečenja pojave neželjena dejstva (naročito osip ili oticanje).

Ako imate probleme sa jetrom ili bubrezima, lekar će vrlo pažljivo proveravati Vaše stanje dok uzimate ovaj lek.

Kako uzeti lek Imnovid

• Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule. Ako prašak iz slomljene kapsule leka Imnovid dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i temeljno oprati vodom i sapunom.
• Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici, negovatelji i članovi porodice moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice potom treba pažljivo skinuti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu vrećicu koja se može nepropusno zatvoriti i odložiti u skladu sa važećim propisima. Nakon toga ruke treba temeljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama.
• Progutajte kapsule cele, najbolje sa vodom.
• Kapsule možete uzeti uz obrok ili nezavisno od njega.
• Uzimajte kapsule u otprilike isto vreme svakog dana.

Kada vadite kapsulu iz blistera, pritisnite kapsulu samo na jednom kraju da biste je istisnuli kroz foliju. Nemojte kapsulu pritisnuti na sredini jer je tako možete slomiti.

Vaš lekar će Vas posavetovati kako i kada da uzmete lek Imnovid ukoliko imate probleme sa bubrezima i na dijalizi ste.

Trajanje terapije lekom Imnovid

Cikluse terapije treba da nastavite sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Ako ste uzeli više leka Imnovid nego što treba

Ako ste uzeli više leka Imnovid nego što je trebalo, odmah se obratite lekaru ili idite u bolnicu. Ponesite pakovanje leka sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Imnovid

Ako ste zaboravili da uzmete lek Imnovid na dan kad je trebalo to da učinite, sledeću kapsulu uzmite u uobičajeno vreme narednog dana. Nemojte povećati broj kapsula koje ćete uzeti kako biste nadoknadili dozu leka Imnovid koju niste uzeli prethodnog dana.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Prestanite da uzimate lek Imnovid i odmah se obratite lekaru ako primetite neko od ozbiljnih neželjenih dejstava navedenih u nastavku – možda će Vam trebati hitna medicinska pomoć

• Groznica, drhtavica, bol u grlu, kašalj, afte u ustima ili bilo koji drugi znak infekcije (usled smanjenog broja belih krvnih zrnaca, koja se bore protiv infekcije).
• Krvarenje ili modrice bez uzroka, uključujući krvarenje iz nosa i krvarenje iz creva ili želuca (zbog efekta na krvne pločice koje se zovu i „trombociti”).
• Ubrzano disanje, ubrzan puls, groznica i drhtavica, oskudno mokrenje ili nemogućnost mokrenja, mučnina i povraćanje, konfuzija, besvesno stanje (zbog infekcije krvi koja se naziva sepsa ili septički šok).
• Težak, uporan proliv ili sa prisustvom krvi (moguće sa bolovima u stomaku ili groznicom) prouzrokovan bakterijom koja se naziva Clostridium difficile.
• Bol u grudima, ili bol i oticanje nogu, naročito potkolenica ili listova (uzrokovano krvnim ugrušcima).
• Nedostatak vazduha (zbog ozbiljne infekcije pluća, zapaljenja pluća, srčane slabosti ili krvnog ugruška).
• Oticanje lica, usana, jezika i grla, što može uzrokovati otežano disanje (zbog ozbiljnih vrsta alergijskih reakcija pod nazivom angioedem i anafilaktička reakcija).
• Neke vrste raka kože (karcinom skvamoznih ćelija i karcinom bazalnih ćelija), koji mogu uzrokovati promene u izgledu kože ili pojavu izraslina na koži. Ako primetite bilo kakvu promenu na koži dok uzimate lek Imnovid, obratite se Vašem lekaru što pre.
• Povratak infekcije virusom hepatitisa B, što može uzrokovati žutu prebojenost kože i očiju, tamnosmeđu boju mokraće, bol na desnoj strani stomaka, groznicu i osećaj mučnine ili povraćanje. Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite Vašem lekaru.
• Rasprostranjen osip, visoka telesna temperatura, uvećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih organa (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, poznato i kao DRESS ili sindrom preosetljivosti na lek, toksična epidermalna nekroliza ili Stevens-Johnson-ov sindrom). Prestanite sa upotrebom pomalidomida ako razvijete ove simptome i obratite se svom lekaru ili odmah potražite medicinsku pomoć. Takođe, vidite odeljak 2.

Prestanite da uzimate lek Imnovid i odmah se javite Vašem lekara ukoliko primetite neko od prethodno navedenih ozbiljnih neželjenih dejstava - možda Vam je potrebna hitna medicinska pomoć.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Nedostatak vazduha (dispnea).
• Infekcije pluća (zapaljenje pluća ili bronhitis).
• Infekcija nosa, sinusa i grla prouzrokovana bakterijama ili virusima.
• Mali broj crvenih krvnih zrnaca što može da izazove anemiju koja dovodi do umora i slabosti.
• Mala vrednost kalijuma u krvi (hipokalemija) što može prouzrokovati slabost, grčeve u mišićima, bolove u mišićima, osećaj lupanja srca, trnjenje ili utrnulost, otežano disanje, promene raspoloženja.
• Velika vrednost šećera u krvi.
• Gubitak apetita.
• Otežano pražnjenje creva, proliv ili mučnina.
• Povraćanje.
• Nedostatak energije.
• Teškoće sa uspavljivanjem ili spavanjem.
• Vrtoglavica, nevoljno drhtanje (tremor).
• Grčevi u mišićima, slabost mišića.
• Bol u kostima, bolovi u leđima.
• Utrnulost, trnjenje ili osećaj žarenja kože, bolovi u šakama ili stopalima (periferna senzorna neuropatija).
• Oticanje tela, uključujući oticanje ruku i nogu.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Pad.
• Krvarenje unutar lobanje.
• Smanjena sposobnost pomeranja ili gubitak osećaja u rukama, šakama, nogama i stopalima zbog oštećenja živca (periferna senzomotorna neuropatija).
• Utrnulost, svrab i osećaj trnjenja i bockanja po koži (parestezija).
• Osećaj vrtoglavice što stvara teškoće pri ustajanju i normalnom kretanju.
• Oticanje zbog nakupljanja tečnosti.
• Koprivnjača (urtikarija).
• Osip.
• Svrab kože.
• Herpes zoster.
• Brzi i nepravilni otkucaji srca (atrijalna fibrilacija).
• Srčani udar (bol u grudima koji se širi ka rukama, vratu, vilici, znojenje i zadihanost, mučnina ili povraćanje).
• Bol u grudima, infekcija u grudima.
• Povišen krvni pritisak.
• Istovremeno smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i krvnih pločica (pancitopenija), zbog čega ćete biti skloniji krvarenju i nastanku modrica. Možda ćete osećati umor i slabost i nedostatak vazduha, i postojaće veća verovatnoća da dobijete infekciju.
• Smanjen broj limfocita (jedna vrsta belih krvnih zrnaca) što je često prouzrokovano infekcijom (limfopenija).
• Mala vrednost magnezijuma u krvi (hipomagnezemija) što može prouzrokovati umor, opštu slabost, grčeve u mišićima i razdražljivost, što može rezultovati malim vrednostima kalcijuma (hipokalcemija), što može prouzrokovati utrnulost i trnjenje u šakama, stopalima ili usnama, grčeve u mišićima, slabost u mišićima, ošamućenost, konfuziju.
• Mala vrednost fosfata u krvi (hipofosfatemija) što može prouzrokovati slabost u mišićima i razdražljivost ili konfuziju.
• Velika vrednost kalcijuma u krvi (hiperkalcemija) što može prouzrokovati usporene reflekse i slabost mišića.
• Velike vrednosti kalijuma u krvi koje mogu uzrokovati izmenjen srčani ritam.
• Smanjene vrednosti natrijuma u krvi koje mogu uzrokovati umor i konfuziju, trzanje mišića, napade (epileptične napade) ili komu.
• Velike vrednosti mokraćne kiseline u krvi, što može uzrokovati oblik artritisa pod nazivom giht.
• Nizak krvni pritisak što može prouzrokovati vrtoglavicu ili nesvesticu.
• Simptomi slični gripu (influenca).
• Bolna ili suva usta.
• Promena osećaja ukusa.
• Bol u stomaku, otečen stomak.
• Osećaj konfuzije.
• Osećaj potištenosti (depresivno raspoloženje).
• Gubitak svesti, nesvestica.
• Zamućenje oka (katarakta).
• Oštećenje bubrega.
• Nemogućnost mokrenja.
• Izmenjeni rezultati analize funkcije jetre.
• Infekcija mokraćnog sistema koja može izazvati osećaj peckanja prilikom mokrenja ili potrebu za učestalijim mokrenjem.
• Bol u karlici.
• Gubitak telesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Šlog (moždani udar).
• Zapaljenje jetre (hepatitis) što može uzrokovati svrab kože, žutu prebojenost kože i beonjača (žutica), svetlu boju stolice, tamnu boju mokraće i bol u stomaku.
• Raspadanje ćelija raka što ima za posledicu oslobađanje toksičnih supstanci u krvotok (sindrom lize tumora). To može dovesti do problema sa bubrezima.
• Štitna žlezda radi manje nego što treba, što može izazvati simptome kao što su umor, letargija, slabost mišića, usporen rad srca, povećanje mase.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Odbacivanje transplantiranog solidnog organa (kao što su srce ili jetra).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Imnovid posle isteka roka upotrebe označenog na blisteru i spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti lek Imnovid ako primetite bilo kakva oštećenja ili znake pogrešnog rukovanja pakovanjem leka.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je pomalidomid.
• Pomoćne supstance su manitol (E421), skrob, preželatinizovan i natrijum-stearilfumarat.

Imnovid, 1 mg, kapsule, tvrde

• Jedna kapsula, tvrda sadrži 1 mg pomalidomida.
• Omotač kapsule sadrži: želatin; titan-dioksid (E171); indigotin (E132); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) i belo i crno mastilo za štampu.
• Mastilo za štampu sadrži: šelak; titan-dioksid (E171); simetikon; propilenglikol (E1520) i amonijum- hidroksid (E527) (belo mastilo) i šelak; gvožđe (III)-oksid, crni (E172), propilenglikol (E1520) i amonijum-hidroksid (E527) (crno mastilo).

Imnovid, 2 mg, kapsule, tvrde

• Jedna kapsula, tvrda sadrži 2 mg pomalidomida.
• Omotač kapsule sadrži: želatin; titan-dioksid (E171); indigotin (E132); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); eritrozin (E127) i belo mastilo za štampu.
• Mastilo za štampu sadrži: belo mastilo - šelak; titan-dioksid (E171); simetikon; propilenglikol (E1520) i amonijum-hidroksid (E527)

Imnovid, 3 mg, kapsule, tvrde

• Jedna kapsula, tvrda sadrži 3 mg pomalidomida.
• Omotač kapsule sadrži: želatin; titan-dioksid (E171); indigotin (E132); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) i belo mastilo za štampu.

Mastilo za štampu sadrži: belo mastilo - šelak; titan-dioksid (E171); simetikon; propilenglikol (E1520) i amonijum-hidroksid (E527).

Imnovid, 4 mg, kapsule, tvrde

• Jedna kapsula, tvrda sadrži 4 mg pomalidomida.
• Omotač kapsule sadrži: želatin; titan-dioksid (E171); indigotin (E132); brilliant blue FCF (E133) i belo mastilo za štampu.

Mastilo za štampu sadrži: belo mastilo - šelak; titan-dioksid (E171); simetikon; propilenglikol (E1520) i amonijum-hidroksid (E527).

Kako izgleda lek Imnovid i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Imnovid, 1mg, kapsule, tvrde:

Tvrde želatinske kapsule (veličina 3), neprovidne, kapice tamnoplave boje i tela žute boje, sa štampom

„POML” bele boje i „1 mg” crne boje.

Imnovid, 2 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde želatinske kapsule (veličina 1), neprovidne, kapice tamnoplave boje i tela narandžaste boje, sa štampom „POML 2 mg” bele boje.

Imnovid, 3 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde želatinske kapsule (veličina 1), neprovidne, kapice tamnoplave boje i tela zelene boje, sa štampom

„POML 3 mg” bele boje.

Imnovid, 4 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde želatinske kapsule (veličina 1), neprovidne, kapice tamnoplave boje i tela plave boje, sa štampom

„POML 4 mg” bele boje.

Unutrašnje pakovanje je polivinil-hlorid (PVC)/ polihlorotrifluoroetilen (PCTFE) blister sa aluminijumskom folijom koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

AMICUS SRB D.O.O.,

Milorada Jovanovića 9, Beograd

Proizvođač:

CELGENE DISTRIBUTION B.V.

Orteliuslaan 1000, Utrecht, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Imnovid, 1 mg, kapsule, tvrde: 515-01-02757-22-001 od 04.07.2023.

Imnovid, 2 mg, kapsule, tvrde: 515-01-02759-22-001 od 04.07.2023.

Imnovid, 3 mg, kapsule, tvrde: 515-01-02760-22-001 od 04.07.2023.

Imnovid, 4 mg, kapsule, tvrde: 515-01-02761-22-001 od 04.07.2023.

Zdravstveni radnici se upućuju da pre primene leka obavezno pročitaju Sažetak karakteristika leka.