Jardiance® 10mg film tableta

Dijabetes melitus tip 2

Lek Jardiance je indikovan kod odraslih i dece uzrasta 10 godina i starije za terapiju neadekvatno kontrolisanogdijabetes melitusa tip 2 kaodopuna dijeti i fizičkim aktivnostima

- kao monoterapija kada primena metformina nije odgovarajuća zbog nepodnošljivosti, - u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju dijabetes melitusa.

1 od 37

Za rezultate ispitivanja uzimajući u obzir kombinovanu terapiju, efekte na kontrolu glikemije, kardiovaskularne i bubrežne događaje, iispitivanepopulacije, videti odeljke 4.4., 4.5. i 5.1.

Srčana insuficijencija

Lek Jardiance je indikovan kod odraslih osoba za terapiju simptomatske hronične srčane insuficijencije.

Hronična bolest bubrega

Lek Jardiance je indikovan kod odraslih osoba za terapiju hronične bolesti bubrega.

Doziranje

Dijabetes melitus tip 2

Preporučena početna doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno kao monoterapija i kao dodatna kombinovana terapija sa drugim lekovima za terapiju dijabetes melitusa.

Kod pacijenata koji podnose dozu od 10 mg empagliflozina jednom dnevno, imaju eGFR ≥60 mL/min/1,73 m2 i kojima je neophodna veća kontrola glikemije, doza se može povećati na 25 mg jednom dnevno. Maksimalna dnevna doza iznosi 25 mg (videti u nastavku teksta i odeljak 4.4.).

Srčana insuficijencija

Preporučena doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno.

Hronična bolest bubrega

Preporučena doza je 10 mg empagliflozina jednomdnevno.

Sve indikacije

Kada se empagliflozin primenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili insulinom, može se razmotriti manja doza sulfonilureje ili insulina, kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljke 4.5. i 4.8.).

U slučaju propuštene doze, dozu treba uzeti čim se pacijent seti; međutim, ne sme se uzeti dvostruka doza u istom danu.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Zbog ograničenog iskustva, ne preporučuje se započinjanje terapije lekom empagliflozin kod pacijenata sa eGFR < 20 mL/min/1,73 m2.

Kod pacijenta sa eGFR <60mL/min/1,73 m2, dnevna doza empagliflozina je 10 mg.

Kod pacijenata sa dijabetes melitusomtipa 2, efikasnost leka empagliflozin u smanjenju koncentracije glukoze smanjena je kod pacijenata sa eGFR < 45mL/min/1,73 m2, a verovatno je odsutna kod pacijenata sa eGFR < 30 mL/min/1,73 m2. Stoga, akoje vrednost eGFR manja od45 mL/min/1,73 m2, treba razmotriti primenu dodatne terapije za smanjenje koncentracije glukoze, ukoliko je to potrebno(videti odeljke4.4, 4.8, 5.1 i5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Izloženost empagliflozinu je povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre. Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre je ograničeno i stoga se lek ne preporučuje za primenu u ovoj populaciji (videti odeljak 5.2.).

2 od 37

Starije osobe

Nije preporučeno prilagođavanje doze prema starosnoj dobi. Kod pacijenata starosti75 godina i više, treba uzeti u obzir povećani rizik od deplecije volumena (videti odeljke 4.4. i 4.8.).

Pedijatrijska populacija

Preporučena početna doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno. Kod pacijenata koji dobropodnose empagliflozin u dozi od 10 mg jednom dnevno i kojima je potrebna dodatna kontrola glikemije, doza se može povećati na 25 mg jednom dnevno (videti odeljke 5.1 i 5.2). Nema dostupnih podataka za decu sa eGFR < 60 mL/min/1,73 m²i decu mlađu od 10 godina.

Bezbednost i efikasnost empagliflozina za terapiju srčane insuficijencije ili hronične bolesti bubrega kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Tablete se mogu uzeti sa hranom ili bez nje i progutati cele sa vodom.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšte napomene

Empagliflozin se ne sme primenjivati kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1 (videti podnaslov „Ketoacidoza“ uodeljku 4.4).

Ketoacidoza

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom lečenih SGLT2 inhibitorima, uključujući empagliflozin, prijavljeni su slučajevi ketoacidoze, koja je opasna po život i može da dovede do smrtnog ishoda. U brojnim slučajevima stanje se ispoljavalo atipično, uz samo umereno povećanjekoncentracije glukoze u krvi, ispod 14 mmol/L (250 mg/dL). Nije poznato da li je verovatnoća pojave ketoacidoze veća pri većimdozama empagliflozina. Iako je manje verovatno da će se ketoacidoza javiti kod pacijenata koji nemaju dijabetes melitus, prijavljeni su slučajevi i kod ovih pacijenata.

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, bola u abdomenu, prekomerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog zamora ili pospanosti mora se razmotriti rizik od ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je odmah utvrditi da li se radi o ketoacidozi, nezavisno od koncentracije glukoze u krvi.

Kod pacijenata kod kojih se sumnja na ketoacidozu ili je postavljena dijagnoza ketoacidoze, lečenje empagliflozinom treba odmah prekinuti.

Lečenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. Kod tihpacijenata se preporučuje praćenjekoncentracije ketona. Prednost se daje merenju koncentracije ketona u krvi, u odnosu na merenje koncentracije ketona u urinu. Lečenje empagliflozinom može se ponovo započeti kada se koncentracijeketona vrate na normalnevrednostii kada sestanje pacijenta stabilizuje.

Pre početka lečenja empagliflozinom, potrebno je u anamnezi pacijenta razmotriti moguće predisponirajuće faktoreza ketoacidozu.

Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od ketoacidozeuključuju pacijente sa niskom rezervom funkcije beta-ćelija (npr. pacijenti sa dijabetesom tip 2 koji imaju nisku vrednost C-peptida ili pacijenti sa latentnim autoimunim dijabetesom kod odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa

3 od 37

pankreatitisom u anamnezi), pacijenti sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidratacije, pacijenti kojima su smanjene doze insulina i pacijenti sa povećanim zahtevima za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata ili zloupotrebe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata.

Ponovno započinjanje lečenja SGLT2 inhibitorima kod pacijenata sa prethodnom pojavom ketoacidoze tokom lečenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osimako nije identifikovan i razrešen drugi jasni precipitirajući faktor.

Lek Jardiance ne sme da se primenjuje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1. Podaci iz programa kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1 pokazali su povećanu incidencu ketoacidoze, koja je po učestalosti bila česta, kod pacijenata na terapiji empagliflozinom 10 mg i 25 mg, kada je ovaj lek bio primenjivan kao dodatak insulinu, u poređenju sa placebom.

Oštećenjefunkcijebubrega

Zbog ograničenog iskustva, ne preporučuje se započinjanje terapije lekom empagliflozin kod pacijenata sa eGFR < 20 mL/min/1,73 m2.

Kod pacijenta sa eGFR <60mL/min/1,73 m2, dnevna doza empagliflozina je 10 mg(videti odeljak 4.2).

Efikasnost empagliflozina u smanjenju koncentracije glukoze zavisi od bubrežne funkcije i smanjena je kod pacijenata sa eGFR <45mL/min/1,73 m2, a verovatno odsutna kod pacijenata sa

eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 (videti odeljke4.2, 5.1 i5.2). Praćenjefunkcijebubrega

Procena funkcijebubrega se preporučuje na sledećinačin:

- Prezapočinjanja terapije empagliflozinomiperiodično tokomterapije, tj. baremjednomgodišnje

(videtiodeljke4.2., 4.8., 5.1. i5.2.)

- Prezapočinjanja istovremeneterapijebilokojimlekomkoji može negativnouticatina funkciju bubrega.

Rizik od deplecije volumena

Na osnovu mehanizma dejstva SGLT-2 inhibitora, osmotska diureza, koja prati terapijsku glukozuriju, može dovesti do blagog snižavanja krvnog pritiska (videti odeljak 5.1.).

Zato je potreban oprez kod pacijenata kod kojih bi pad krvnog pritiska prouzrokovan empagliflozinom mogao predstavljati rizik, kao što su pacijenti sa poznatom kardiovaskularnom bolešću, pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji, pacijenti sa hipotenzijom u anamnezi ili pacijenti starosti75 ili više godina.

U slučaju stanja koja mogu dovesti do gubitka tečnosti (npr. gastrointestinalna bolest), kod pacijenata koji primenjuju empagliflozin, preporučuje se pažljivo praćenje statusa volumena tečnosti (npr. lekarski pregled, merenja krvnog pritiska, laboratorijske analize, uključujući hematokrit) i elektrolita. Potrebno je da se razmotri privremeni prekid terapije empagliflozinomdok se gubitak tečnosti ne koriguje.

Starije osobe

Uticaj empagliflozina na izlučivanje glukoze putem urina u vezi je sa osmotskom diurezom, koja može uticati na stanje hidratacije. Pacijenti starosti 75 godina i više mogu imati povećan rizik od deplecije volumena. Veći broj ovih pacijenata, na terapiji empagliflozinom, imali su neželjena dejstva u vezi sa deplecijom volumena u poređenju sa grupom pacijenata koja je uzimala placebo (videti odeljak 4.8.).Zato je potrebno naročito paziti na njihovu količinu unete tečnosti u slučaju istovremene primene lekova koji mogu dovesti dodeplecije volumena (npr. diuretici, ACE inhibitori).

Komplikovane infekcije urinarnog trakta

Kod pacijenata na terapiji empagliflozinom, prijavljeni su slučajevi komplikovanihinfekcija urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis i urosepsu (videti odeljak 4.8.). Kod pacijenata sa komplikovanim infekcijama urinarnog trakta potrebno je da se razmotri privremeni prekid terapije empagliflozinom.

4 od 37

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)

Prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je poznato i kao Furnierova gangrena) kod žena i muškaraca sa dijabetes malitusom, koji uzimaju SGLT2 inhibitore. To je retko, ali ozbiljno i potencijalnopoživot opasno neželjeno dejstvo koje zahteva hitnu hiruršku intervenciju i lečenje antibioticima.

Pacijentima treba savetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma bola, osetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u genitalnom ili perinealnom području praćenih groznicom ili malaksalošću. Potrebno je imati na umu da nekrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti primenu leka Jardiance i hitno započeti lečenje (uključujući antibiotike i hirurški debridman).

Amputacije donjih ekstremiteta

U dugoročnim kliničkim studijama sa drugim SGLT2 inhibitorom, uočeno jepovećanje broja slučajeva amputacija donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznatoda li su ovi događaji u vezi sa dejstvom farmakoterapijske grupe lekova (engl. class effect). Kao i kod svih pacijenata sa dijabetesom, važno je dati savete o rutinskoj, preventivnoj nezi stopala.

Oštećenje jetre

Prijavljenisu slučajevi oštećenja jetretokomprimene empagliflozina u kliničkimstudijama. Uzročniodnos između empagliflozina ioštećenja jetre nijeustanovljen.

Povećan hematokrit

Tokom terapije empagliflozinom uočeno je povećanje hematokrita (videti odeljak 4.8.).

Hronična bolest bubrega

Pacijenti sa albuminurijom mogu imati više koristi od lečenja empagliflozinom.

Infiltrativna bolest ili Takotsubo kardiomiopatija

Pacijentisa infiltrativnom bolešću ili sa Takotsubo kardiomiopatijom nisu posebno proučavani. Stoga, efikasnost kod ovihpacijenata nije ustanovljena.

Laboratorijska ispitivanja urina

Pacijenti koji uzimaju lek Jardiance, zbog njegovog mehanizma dejstva, će imati pozitivan nalaz glukoze u urinu.

Interferencija sa testom za određivanje sadržaja 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG)

Nepreporučuje se praćenje kontrole glikemije pomoću testa za određivanje sadržaja 1,5-AG, jer merenja 1,5-AG nisu pouzdana za procenu kontrole glikemije kod pacijenata koji uzimaju SGLT2inhibitore. Savetuje se primena drugih metoda za praćenje kontrole glikemije.

Laktoza

Tablete sadrže laktozu. Pacijentisa retkim naslednim oboljenjemintolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Jedna film tableta sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), tj. suštinski je bez natrijuma.

Farmakodinamske interakcije

Diuretici

Empagliflozin može doprineti diuretskom efektu tiazida i diuretika Henleove petlje, pa može povećati rizik od dehidratacije i hipotenzije (videti odeljak 4.4.).

5 od 37

Insulin i insulinski sekretagozi

Insulin i insulinski sekretagozi, kao što je sulfonilureja, mogu povećati rizik od hipoglikemije. Zato mogu biti potrebne niže doze insulina ili insulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se empagliflozin primenjuje u kombinaciji sa ovim lekovima (videti odeljke 4.2. i 4.8.).

Farmakokinetičke interakcije

Dejstva drugih lekova na empagliflozin

In vitro podaci sugerišu da je primarni put metabolizma empagliflozina kod ljudi glukuronidacija pomoću uridin- 5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozin je supstrat humanih transportera za unos (uptake transporter) OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ali ne i za OAT1 i OCT2. Empagliflozin je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji izaziva rezistenciju tumora dojke na terapiju (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Istovremena primena empagliflozina sa probenecidom, inhibitorom enzima UGT i transportera OAT3, imala je za posledicu 26%-tno povećanje maksimalne koncentracije empagliflozina u plazmi (Cmax) i 53%-tno povećanje PIK. Ove promene se ne smatraju klinički relevantnim.

Efekat indukcije UGT-a (npr. indukcija rifampicinom ili fenitoinom) na empagliflozin nije ispitan. Ne preporučuje se istovremeno lečenje poznatim induktorima enzima UGT zbog potencijalnog rizika od smanjene efikasnosti leka. Ako istovremeno mora da se primeni induktor UGT enzima, savetuje se praćenje kontrole glikemije zbog procene odgovora na lek Jardiance.

Ispitivanje interakcija sa gemfibrozilom, in vitro inhibitorom transportera OAT3 i OATP1B1/1B3, pokazala je da je Cmax empagliflozina povećana za 15%, a PIK za 59% nakon istovremene primene. Ove promene se ne smatraju klinički relevantnim.

Inhibicija transportera OATP1B1/1B3 kod istovremene primene rifampicina imala je za posledicu 75%-tno povećanje vrednosti Cmax i 35%-tno povećanje vrednosti PIK za empagliflozin. Ove promene se ne smatraju klinički relevantnim.

Izloženost empagliflozinu je bila slična sa i bez istovremene primene verapamila, koji je inhibitor P-gp-a, ukazujući na to da inhibicija P-gp-a nema klinički značajano dejstvo na empagliflozin.

Ispitivanja interakcija sugerišu da istovremena primena sa metforminom, glimepiridom, pioglitazonom, sitagliptinom, linagliptinom, varfarinom, verapamilom, ramiprilom, simvastatinom, torasemidom i hidrohlorotiazidom nije uticala na farmakokinetiku empagliflozina.

Dejstva empagliflozina na druge lekove

Empagliflozin može da poveća izlučivanje litijuma putem bubrega, pa koncentracije litijuma u krvi mogu da budu smanjene. Koncentraciju litijuma u serumu potrebno je češće pratiti nakon započinjanja terapije empagliflozinom kao i nakon promena doze. Pacijenta je potrebno uputiti lekaru koji je propisao litijum, kako bi mogao pratiti koncentraciju litijuma u serumu.

Na osnovu in vitro ispitivanja empagliflozin ne inhibira, inaktivira ili indukuje izoenzime CYP450. Empagliflozin ne inhibira UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, ili UGT2B7. Stoga se interakcije između lekova, koje uključuju glavne izoenzime CYP450 i UGT sa empagliflozinom i istovremeno primenjenim supstratima ovih enzima, ne smatraju verovatnim.

Empagliflozin ne inhibira P-gp pri terapijskim dozama. Na osnovu in vitroispitivanja nije verovatno da empagliflozin izaziva interakcije sa aktivnim supstancama koji su P-gp supstrati. Istovremena primena digoksina, supstrata P-gp-a, sa empagliflozinom dovela je do 6%-tnog povećanja vrednosti PIK i 14%-tnog povećanja vrednosti Cmax za digoksin. Ove promene se ne smatraju klinički relevantnim.

Empagliflozin ne vrši in vitro inhibiciju humanih transportera za unos kao što su OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi, pa se prema tome, interakcijeizmeđu lekova sa supstratima ovih transportera za unos ne smatraju verovatnim.

6 od 37

Studije interakcija na zdravim dobrovoljcima sugerišu da empagliflozin nije imao klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, simvastatina, varfarina, ramiprila, digoksina, diuretika i oralnih kontraceptiva.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Trudnoća

Nema podataka o primeni empagliflozina kod trudnica. Studije na životinjama pokazuju da empagliflozin prolazi placentu tokom kasne trudnoće u vrlo ograničenoj količini, ali ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na rani embrionalni razvoj. Međutim, studije na životinjama su pokazala neželjena dejstva na postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3.). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene leka Jardiance tokom trudnoće.

Dojenje

Nisu dostupni podaci o izlučivanju leka empagliflozin u majčino mleko kod ljudi. Dostupni toksikološki podaci dobijeniispitivanjem na životinjama pokazali su da se empagliflozin izlučuje u mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Lek Jardiance se ne treba uzimatitokom dojenja.

Plodnost

Nisu sprovedene studije u vezi sa dejstvom leka Jardiance na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na plodnost (videti odeljak 5.3.).

Lek Jardiance ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente je potrebno savetovati da preduzmu mere opreza kako bi izbegli hipoglikemiju tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, naročito ako se lek Jardiance uzima u kombinaciji sa sulfonilurejom i/ili insulinom.

Sažetak profila bezbednosti

Dijabetes melitus tip 2

Ukupno 15582 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 bila su uključena u kliničke studije ispitivanja bezbednosti primene empagliflozina. 10004 pacijenta uzimala su empagliflozin, bilo u obliku monoterapije ili u kombinaciji sa metforminom, sulfonilurejom, pioglitazonom, inhibitorima enzima DPP-4 ili insulinom.

U 6 placebo kontrolisanih studija, u trajanju 18 do 24 nedelje, bila su uključena 3534 pacijenta, od kojih je 1183 uzimaloplacebo, a 2351 empagliflozin. Ukupna učestalost neželjenih događaja kod pacijenata na terapiji empagliflozinom bila je slična kao u grupi koja je primenjivala placebo. Kada se empagliflozin primenjivao sa sulfonilurejom ili insulinom, najčešće prijavljena neželjena reakcija bila je hipoglikemija (videti opis odabranih neželjenih reakcija).

Srčana insuficijencija

U EMPEROR ispitivanjima bili su uključeni pacijenti sa srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom (N=3726) ili očuvanom ejekcionomfrakcijom (N=5985), koji su primali 10 mg empagliflozina ili placebo. Približno polovina pacijenata imala je dijabetes melitus tip 2. Najčešća neželjena reakcija u objedinjenim ispitivanjima EMPEROR-Reduced i EMPEROR-Preserved bila je deplecija volumena (empagliflozin 10 mg: 11,4%, placebo: 9,7%).

7 od 37

Hronična bolest bubrega

U ispitivanju EMPA-KIDNEY bili su uključeni pacijenti sa hroničnom bolešću bubrega (N = 6609) koji su primali 10 mg empagliflozina ili placebo. Oko 44 % pacijenata imalo je dijabetes melitus tipa 2. Najčešći neželjeni događaji u ispitivanju EMPA-KIDNEY bili su giht (empagliflozin 7,0% u odnosu na placebo 8,0%) i akutno oštećenjebubrega (empagliflozin 2,8% u odnosu na placebo 3,5%), koje su bili češće zabeleženi kod pacijenata koji su primali placebo.

Ukupni bezbednosniprofil empagliflozina uglavnom je bio dosledan u ispitivanim indikacijama.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije, po klasama sistema organa i preporučenim terminima MedDRA, prijavljene kod pacijenata koji su uzimaliempagliflozin u placebo kontrolisanim studijama, prikazane su u tabeliu nastavku teksta (Tabela 1).

Neželjene reakcije su navedene prema apsolutnoj učestalosti. Učestalostisu definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do

< 1/1000), ili veoma retko (<1/10000) i nepoznate učestalosti(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenihreakcija (prema MedDRA), koje su prijavljene tokomplacebo

kontrolisanihstudija i nakon stavljanja leka u promet

8 od 37

a za dodatne informacije videti dole navedene odeljke

*videti odeljak 4.4 „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hipoglikemija

Učestalost hipoglikemije zavisila je od osnovne terapije u određenim studijama, ibila je slična u grupama koje su uzimale empagliflozin i placebo kao monoterapiju, kao dodatak metforminu, kao dodatak pioglitazonu sa ili bez metformina, kao dodatak linagliptinu i metforminu, i kao dodatak standardnoj terapiji, i kod prethodno nelečenih pacijenata koji su uzimali kombinaciju empagliflozina i metformina, u poređenju sa pacijentima na terapiji empagliflozinom i metforminom kao pojedinačnim komponentama. Povećana učestalost je zabeležena kada je lek primenjivan kao dodatak metforminu i sulfonilureji (empagliflozin

10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), kao dodatak bazalnom insulinu sa ili bez metformina i sa ili bez sulfonilureje (empagliflozin 10 mg: 19,5%, empagliflozin 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% tokom početnih 18 nedelja terapije, kada se doza insulina nije mogla prilagođavati; empagliflozin

10 mg i 25 mg: 36,1%, placebo 35,3% tokom 78-nedeljne studije), kao dodatak uz dnevnu primenu insulina, koji se primenjuje više puta dnevno sa ili bez metformina (empagliflozin 10 mg: 39,8% empagliflozin

25 mg: 41,3% placebo: 37,2% tokom početne 18-tonedeljne terapije kada se insulin nije mogao prilagoditi; empagliflozin 10 mg: 51,1%, empagliflozin 25 mg: 57,7%, placebo: 58% tokom 52-nedeljnestudije).

U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije, zabeležena je slična učestalost hipoglikemijekada selek primenjivao kao dodatna terapija uz sulfonilureju ili insulin (empagliflozin 10 mg: 6,5%, placebo: 6,7%).

Teška hipoglikemija (događaji koji zahtevaju pomoć)

Nije primećeno povećanje broja epizoda teške hipoglikemije u grupama koje su uzimale empagliflozin, u odnosu na placebo kao monoterapiju, kao dodatak metforminu, kao dodatak metforminu i sulfonilureji, kao dodatak pioglitazonu sa ili bez metformina, kao dodatak linagliptinu i metforminu, kao dodatak standardnoj terapiji i kod prethodno nelečenih pacijenata koji su uzimali kombinaciju empagliflozina i metformina, u poređenju sa pacijentima na terapiji empagliflozinom i metforminom kao pojedinačnim komponentama. Povećana učestalost je zabeležena kada je lek primenjivan kao dodatak bazalnom insulinu sa ili bez metformina, i sa ili bez sulfonilureje (empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo: 0% tokom početnih 18 nedelja lečenja kada se insulin nije mogao prilagođavati; empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo 0% tokom 78-nedeljne studije), kao dodatak uz dnevnu primenu insulina koji se daje više puta dnevno, sa ili bez metformina (empagliflozin 10 mg: 0,5%, empagliflozin

25 mg: 0,5% placebo: 0,5% tokom početne18-nedeljne terapije kada se insulin nije mogaoprilagoditi; empagliflozin 10 mg: 1,6%, empagliflozin 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% tokom 52-nedeljnestudije).

U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije, teška hipoglikemija zabeležena jesa sličnom učestalošću kod pacijenata sa dijabetes melitusom kada su uzimali empagliflozin i placebo kao dodatnu terapiju uz sulfonilureju ili insulin(empagliflozin 10 mg: 2,2%, placebo: 1,9%).

Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne infekcije

Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne infekcije bile su češće prijavljivane kod pacijenata na terapiji empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 4,0%, empagliflozin 25 mg: 3,9%) u odnosu na grupu koja je uzimala placebo (1,0%).

9 od 37

Ove infekcije su češće bile prijavljivane kod žena koje su uzimale empagliflozin u odnosu na grupu koja je uzimala placebo, dok su razlike u učestalosti kod muškaraca bile manje izražene. Infekcije genitalnog trakta bile su blagog ili umerenog intenziteta.

U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije, učestalost ovih infekcija bila je izraženija kodpacijenata sa dijabetes melitusom (empagliflozin 10 mg: 2,3%, placebo: 0,8%) nego kodpacijenata bez dijabetes melitusa (empagliflozin 10 mg: 1,7%, placebo: 0,7%) kada su bili na terapiji empagliflozinom u poređenju sa placebom.

Pojačano mokrenje

Pojačano mokrenje (uključujući prethodno definisane pojmove: polakiuriju, poliuriju i nokturiju) bile su češće uočene kod pacijenata na terapiji empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 3,5%, empagliflozin 25 mg: 3,3%) u poređenju sa grupom koja je uzimala placebo (1,4%). Pojačano mokrenje je uglavnom bilo blago do umereno po intenzitetu. Učestalost prijavljene nokturije je bila slična za placebo i empagliflozin (<1%).

U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije, pojačano mokrenje je zabeleženo sa sličnom učestalošću kodpacijenata koji su bili na terapiji empagliflozinom i placebom (empagliflozin 10 mg: 0,9%, placebo: 0,5%).

Infekcija urinarnog trakta

Ukupna učestalost infekcija urinarnog trakta koje su prijavljene kao neželjeni događaj bila je slična kod pacijenata na terapiji empagliflozinom 25 mg u odnosu na placebo (7,0% i 7,2%), i veća kod pacijenata koji su uzimaliempagliflozin 10 mg (8,8%). Slično kao za placebo, kod pacijenata koji su uzimali empagliflozin, infekcije urinarnog trakta bile su češćeprijavljivane kod onih sa anamnezom hroničnih ili rekurentnih infekcija urinarnog trakta. Intenzitet (blag, umeren, jak) infekcije urinarnog trakta bio je sličan kod pacijenata na terapiji empagliflozinom u odnosu na placebo. Infekcija urinarnog trakta bila je češće prijavljivana kod žena koje su uzimale empagliflozin u odnosu na grupu koja je uzimala placebo, dok kod muškaraca nije bilo razlika.

Deplecija volumena

Ukupna učestalost deplecije volumena (uključujući prethodno definisane pojmove: snižen krvni pritisak (ambulatno izmeren), snižen sistolni krvni pritisak, dehidrataciju, hipotenziju, hipovolemiju, ortostatsku hipotenziju i sinkopu) bila je slična kod pacijenata na terapiji empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,4%) u odnosu na placebo (0,3%). Učestalost slučajeva deplecije volumena bila je povećana kod pacijenata starosti75 godina i više, koji su uzimali empagliflozin 10 mg (2,3%) ili empagliflozin 25 mg (4,3%), u poređenju sa placebom (2,1%).

Povećane koncentracije kreatinina u krvi/smanjena brzina glomerularne filtracije

Ukupna učestalost pacijenata sa povećanimkoncentracijama kreatinina u krvi i smanjenombrzinom glomerularne filtracije bila je slična između empagliflozina i placeba (povećane koncentracijekreatinina u krvi: empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; smanjena brzina glomerularne filtracije: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,3%).

Početna povećanja kreatinina i početna smanjenja procenjenih brzina glomerularne filtracije kod pacijenata lečenih empagliflozinom generalno su bila prolazna tokom kontinuiranog lečenja ili reverzibilna nakon prekida lečenja.

Konzistentno, pacijenti na terapiji empagliflozinom u studiji EMPA-REG OUTCOME, imali su početno smanjenje vrednosti eGFR (srednja vrednost: 3 mL/min/1,73m2). Nakon toga se vrednost eGFR održala tokom kontinuirane terapije. Srednja vrednost eGFR vratila sena početnu nakon prekida terapije, što ukazuje na to da akutne hemodinamske promene mogu imati ulogu u ovim promenama funkcije bubrega. Ta pojava je zapažena i u ispitivanjima EMPEROR kod srčane insuficijencije i u ispitivanju EMPA-KIDNEY.

Povećane vrednosti lipida u serumu

Srednjevrednosti procentualnihpovećanja početnihvrednosti za empagliflozin 10 mg i 25 mg u odnosu na placebobilesu: ukupni holesterol 4,9% i 5,7% naspram3,5%; HDL-holesterol 3,3% i 3,6% naspram 0,4%; LDL-holesterol 9,5% i 10,0% naspram 7,5%; trigliceridi 9,2% i 9,9% naspram 10,5%.

10 od 37

Povećana vrednost hematokrita

Srednje vrednosti promene početnihvrednostihematokrita bile su 3,4% i 3,6% za empagliflozin10 mgi empagliflozin 25 mg, u poređenju sa 0,1% za placebo. U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, vrednosti hematokrita vratile su se prema početnim vrednostima nakon perioda praćenja od 30 dana nakon prekida terapije.

Pedijatrijska populacija

U DINAMO ispitivanju lečeno je 157 dece uzrasta od 10 godina i starijih sa dijabetes melitusomtipa 2, pri čemu su 52 pacijenta uzimala empagliflozin, 52 linagliptina 53 placebo (videti odeljak 5.1).

Tokom placebo kontrolisane faze, najčešća neželjena reakcija bila je hipoglikemija, čija je ukupna stopa bila veća kodpacijenata u objedinjenoj grupi koja je primala empagliflozin u poređenju sa placebom (empagliflozin 10 mg i 25 mg, objedinjeni podaci: 23,1 %, placebo: 9,4 %). Nijedan odtih događaja nije bio ozbiljan niti je zahtevao pomoć.

Bezbednosni profil kod dece je bio sličan bezbednosnom profilu kod odraslih sa dijabetes melitusom tipa 2.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

U kontrolisanim kliničkim studijama, pojedinačne doze do 800 mg empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca i višestruke dnevne doze do 100 mg empagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 nisu pokazale toksičnost. Empagliflozin je povećao izlučivanje glukoze putem urina dovodeći do povećanja volumena urina. Zapaženo povećanje volumena urina nije bilo dozno-zavisno i nije klinički značajno. Kod ljudi ne postoje iskustva sa dozama većim od 800 mg.

Terapija

U slučaju predoziranja potrebno je da se započne terapija koja je u skladu sa kliničkim statusom pacijenta. Eliminacija empagliflozina hemodijalizom nije ispitivana.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici), inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2)

ATC šifra: A10BK03

11 od 37

Mehanizam dejstva

Empagliflozin je reverzibilni, visoko potentni (IC50 iznosi 1,3 nmol) i selektivni kompetitivni inhibitor natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2). Empagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze, koji su važni za transport glukoze u periferna tkiva i 5000 puta je selektivniji za SGLT2 u odnosu na SGLT1, koji je glavni transporter odgovoran za resorpciju glukoze u crevima. SGLT2 je visoko eksprimiran u bubregu, dok je ekspresija u drugim tkivima vrlo niska ili izostaje. Kao glavni transporter odgovoran je za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u cirkulaciju. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hiperglikemijom filtrira se i reapsorbuje veća količina glukoze.

Empagliflozin poboljšava kontrolu glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 tako što smanjuje reapsorpciju glukoze u bubregu. Količina glukoze koju bubreg eliminiše pomoću tog glukuretskog mehanizma zavisi od koncentracije glukoze u krvi i GFR-u. Inhibicija transportera SGLT2 kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hiperglikemijom dovodi do izlučivanja viška glukoze u urin. Dodatno, započinjanje terapije empagliflozinom povećava izlučivanje natrijuma što dovodi do osmotske diureze i smanjenog intravaskularnog volumena.

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 izlučivanje glukoze putem urina povećalo se neposredno nakon prve doze empagliflozina i stabilno je tokom 24-časovnog intervala doziranja. Povećano izlučivanje glukoze putem urina održalo se do kraja 4-nedeljnog perioda terapije iznoseći u proseku približno 78 g/dan. Povećano izlučivanje glukoze putem urina imalo je za posledicu trenutno smanjenje koncentracije glukoze u plazmi kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Empagliflozin smanjujekoncentraciju glukoze natašte i nakon jela. Mehanizam dejstva empagliflozina ne zavisi od funkcije beta-ćelija i insulinskog puta, a to doprinosi niskom riziku od hipoglikemije. Uočeno je poboljšanje surogat markera funkcije beta-ćelija uključujući HOMA-β (engl. Homeostasis Model Assessment β). Dodatno, izlučivanje glukoze putem urina izaziva gubitak kalorija koji je povezan sa gubitkom telesne masti i smanjenjem telesne mase. Glukozurija, koja je primećena kod primene empagliflozina, bila je praćena diurezom koja može doprineti trajnom i umerenom snižavanju krvnog pritiska. Empagliflozinsmanjuje reapsorpciju natrijuma i povećava količinu natrijuma koja dospeva u distalni tubul. To može uticati na nekoliko fizioloških funkcija, uključujući, između ostalog, povećanje tubuloglomerularne povratnesprege i smanjenje intraglomerularnogpritiska, smanjenje prethodnog (pre-load), naknadnog (after-load) opterećenja srca i smanjenje simpatičke aktivnosti i smanjenje stresa levog ventrikularnog zida što je pokazano nižim vrednostima NT proBNP koje mogu imati korisne efekte na srčano remodelovanje, pritiske punjenja i dijastolnu funkciju, kao i na očuvanje strukture i funkcije bubrega.

Drugi efekti poput povećanja hematokrita, smanjenja telesne masei krvnog pritiska mogu dodatno doprineti korisnim efektima na nivou srca i bubrega.

Klinička efikasnost i bezbednost

Dijabetes melitus tip 2

Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta integralni su deo terapije dijabetes melitusa tip 2.

Glikemijska efikasnost i kardiovaskularni ishodi bili su ocenjeni kod ukupno 14663 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 koji su uzimali terapiju u 12 dvostruko slepih, placebo i aktivno kontrolisanih kliničkih studija od kojih je9295 uzimalo empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4165 pacijenata; empagliflozin 25 mg: 5130 pacijenta). Terapija u pet studija trajala je 24 nedelje; sa produžetkom ovih i drugih studija pacijenti su bili izloženi empagliflozinu do 102 nedelje.

Terapija empagliflozinom u obliku monoterapije i u kombinaciji sa metforminom, pioglitazonom, sulfonilurejom, inhibitorima enzima DPP-4 i insulinom dovelo je do klinički značajnog poboljšanja HbA1c i glukoze u plazmi natašte (FPG), smanjenja telesne mase, kao i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Primena empagliflozina 25 mg rezultovala je većim brojem pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti HbA1c niže od 7% i manjim brojem pacijenata kojima je bila potrebna dodatna terapija u cilju postizanja

12 od 37

zadovoljavajuće glikemije (glycaemic rescue), u poređenju sa primenom empagliflozina 10 mg i placeba. Veći početni HbA1c bio je povezan sa većim snižavanjem HbA1c. Dodatno, empagliflozin je, kaododatak standardnoj terapiji, smanjio kardiovaskularni mortalitet kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću.

Monoterapija

Efikasnost i bezbednost monoterapije empagliflozinom procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo i aktivno kontrolisanoj studiji u trajanju od 24 nedelje kod prethodno nelečenih pacijenata. Terapija empagliflozinom dovela je do statistički značajnog (p<0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 2) i klinički značajnog smanjenja FPG.

U prethodno određenoj analizi pacijenata (N=201), sa početnim HbA1c ≥8,5%, terapija je rezultovala snižavanjem HbA1c u odnosu na početnu vrednost u iznosu od -1,44% za empagliflozin 10 mg, -1,43% za empagliflozin 25 mg, -1,04% za sitagliptin, i povećanjem od 0,01% za placebo.

U dvostruko slepom, placebo kontrolisanom produžetku ove studije, snižene vrednosti HbA1c, telesne mase i krvnog pritiska bile su održane do 76. nedelje.

Tabela 2: Rezultati efikasnosti placebo kontrolisane studije primene empagliflozina kao monoterapije

u trajanju od 24 nedeljea.

a Celi skup analiza (Engl. Full analysis set, FAS) sa primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“

(Engl. Last observation carried forward, LOCF) pre primene terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (glycaemic rescue)

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistička značajnost nije procenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde 3 95% CI

4 LOCF, cenzurisane vrednosti nakon terapije za brzo postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (antihypertensive rescue)

*p-vrednost <0,0001

13 od 37

Kombinovana terapija

Empagliflozin kao dodatak uz metformin, sulfonilureju i pioglitazon

Empagliflozin kao dodatak uz metformin, metformin i sulfonilureju, ili pioglitazon sa ili bez metformina imao je za posledicu statistički značajne (p<0,0001) snižene vrednosti HbA1c i smanjenje telesne mase u poređenju sa placebom (Tabela 3). To je dodatno rezultovalo klinički značajnim snižavanjem vrednosti FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.

U dvostruko slepom i placebo kontrolisanom produžetku ovih studija, snižavanje vrednosti HbA1c, telesne mase i krvnog pritiska bilo je održanodo 76. nedelje.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti 24-nedeljnih placebo kontrolisanih studijaa

14 od 37

a Celi skup analiza (FAS) sa primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“ (LOCF) pre primene terapije za brzo postizanje zadovoljavajućeglikemije (engl. glycaemic rescue)

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistička značajnost nije procenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

3 LOCF, cenzurisane vrednosti nakon terapije za brzo postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (antihypertensive rescue)

* p-vrednost<0,0001

U kombinaciji sa metforminom kod prethodno nelečenih pacijenata

Studija sa faktorskim dizajnom u trajanju od 24 nedelje sprovedena je u cilju ocenjivanja efikasnosti i bezbednosti empagliflozina kod prethodno nelečenih pacijenata. Terapija empagliflozinomu kombinaciji sa metforminom (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg; te 12,5 mg i 1000 mg primenjivani dva puta dnevno) dovela je do statistički značajnih poboljšanja vrednosti HbA1c (Tabela 4) i dovela je do većih

15 od 37

sniženja vrednosti FPG (u poređenju sa pojedinačnim komponentama) i telesne mase (u poređenju sa metforminom).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u 24. nedelji za empagliflozin u kombinaciji sa metforminom u poređenju sa pojedinačnim komponentamaa

Met = metformin; empa = empagliflozin

1 srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

a Analize su provedene na celom skupu za analizu (engl. Full analysis set, FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (engl. observed cases, OC)

b Daje se u dve jednako podeljene doze na dan kada se daje uz metformin c Daje se u dve jednako podeljene doze na dan

*p<0,0062 za HbA1c

Empagliflozin kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije primenom metformina i linagliptina

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije primenom metformina i linagliptina 5 mg, terapija empagliflozinom 10 mg ili 25 mg dovela je do statistički značajnog sniženja HbA1c (p<0,0001) i sniženja telesne mase u poređenju sa placebom (tabela 5). Dodatno, terapija je dovela do klinički značajnog sniženja FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.

16 od 37

Table 5: Rezultati efikasnosti nakon 24 nedelje placebo kontrolisane studije kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije primenom metformina i linagliptina 5 mg

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost.

2 Statistička značajnost nije ocenjivana; nije deo sekvencijalne test procedure za sekundarne parametre praćenja.

3 Modeli mešovitih efekata za ponovljena merenja (MMRM model engl. mixed effects models for repeated measurements) na celom skupu za analizu (FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (OC), uključivao je početnu vrednost HbA1c, početni eGFR (MDRD engl. Modification of Diet in Renal Disease), geografsko područje, posetu, terapiju i terapiju uzimajući u obzir interakciju tokom posete(engl. treatment by visit interaction). Za telesnu masu uključena je početna vrednost.

4 MMRM model je uključivaopočetnu vrednost sistolnog krvnog pritiska i početnu vrednost HbA1c kao linearnu(e) kovarijantu(e), a početnu vrednost eGFR, geografsko područje, terapiju, posetu i posetu uzimajući u obzir interakciju tokom posete (engl. visit by treatment interaction) kao fiksne efekte.

5 Pacijenti randomizovani u placebo grupu su uzimaliplacebo i linagliptin 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.

6 Pacijenti randomizovani u grupe empagliflozin 10 mg ili 25 mg su uzimali empagliflozin 10 mg ili 25 mg i linagliptin 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.

* p-vrednost <0,0001

U prethodno definisanoj podgrupi pacijenata sa početnom vrednošću HbA1c koja je veća ili jednaka 8.5% sniženje početne vrednosti HbA1c bilo je -1,3% sa empagliflozinom 10 mg i 25 mg u 24. nedelji (p<0,0001) u poređenju sa placebom.

Podaci iz 24-mesečne terapije empagliflozinom kao dodatak metforminu u poređenju sa glimepiridom

U studiji u kojoj su se upoređivale efikasnost i bezbednost empagliflozina 25 mg u odnosu na glimepirid (do 4 mg na dan), kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije metforminom kao monotrapijom, terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi je dovela do superiornog snižavanja vrednosti

17 od 37

HbA1c (Tabela 6) i klinički značajnog snižavanja vrednosti FPG u poređenju sa glimepiridom.Terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi dovela je do statistički značajnog smanjenja telesne mase, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska, kao i statistički značajno nižeg procenta pacijenata sa hipoglikemijskim događajima u poređenju sa glimepiridom (2,5% za empagliflozin, 24,2% za glimepirid, p<0,0001).

Tabela 6: Rezultati efikasnostiu 104. nedeljiu aktivno kontrolisanoj studijiu kojoj se upoređuje empagliflozin u odnosu na glimepirid kao dodatak metforminua

a Celi skup analiza (FAS) sa primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“ (LOCF) pre primene terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

b Do4 mg glimepirida

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 LOCF, cenzurisane vrednosti nakon terapije za brzo postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (antihypertensive rescue)

* p-vrednost<0,0001 za neinferiornost i p-vrednost = 0,0153 za superiornost ** p-vrednost <0,0001

Dodatak terapiji insulinom

Empagliflozin kao dodatak terapiji insulinom, kada se insulin primenjuje viša puta dnevno

Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka insulinu, koji se primenjuje više puta dnevno, sa ili bez istovremene terapije metforminom, procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanojstudiji u trajanju od 52 nedelje. Tokom početnih 18 nedelja i poslednjih 12 nedelja doza insulina je bila konstantna, ali se između 19. i 40. nedelje prilagođavala u cilju postizanja koncentracije glukoze <100 mg/dL

[5,5 mmol/L] natašte, i koncentracije glukoze <140 mg/dL [7,8 mmol/L] postprandijalno.

U 18. nedelji empagliflozin je pokazao statistički značajno poboljšanje vrednosti HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 7).

U 52. nedelji terapija empagliflozinom je dovela do statistički značajnog snižavanja HbA1c i snižavanja doze insulina u poređenju sa placebom, i snižavanja vrednosti FPG, kao i telesne mase.

18 od 37

Tabela 7: Rezultati efikasnosti u 18. i 52. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina uz višestruke dnevne doze insulina, sa ili bez metformina

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Nedelja 19-40: režim terapije usmeren ka cilju (engl. treat-to-target) za prilagođavanje doze insulina kako bi se postigle prethodno definisane ciljne vrednosti glukoze u krvi ( <100 mg/dL (5,5 mmol/L) natašte, <140 mg/dL (7,8 mmol/L) postprandijalno)

* p-vrednost<0,0001 ** p-vrednost = 0,0003

*** p-vrednost = 0,0005 # p-vrednost = 0,0040

19 od 37

Empagliflozin kao dodatak bazalnom insulinu

Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka bazalnom insulinu, sa ili bez metformina i/ili sulfonilureje procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 78 nedelja. Tokom početnih 18 nedelja doza insulina je bila stabilna, ali se prilagođavala u cilju postizanja FPG <110 mg/dL u narednih 60 nedelja.

U 18. nedelji empagliflozin je postigao statistički značajno poboljšanje HbA1c (Tabela 8).

U 78. nedelji empagliflozin je postigao statistički značajno snižavanje HbA1c i snižavanje doze insulina u poređenju sa placebom. Dodatno, empagliflozin je doveo do snižavanja FPG, telesne mase i krvnog pritiska.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti u 18. i 78. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kao dodatka bazalnom insulinu, sa ili bez metformina ili sulfonilurejea

a Celi skup analiza (FAS) - završna analiza primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“ (LOCF) pre terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (glycaemic rescue)

1 srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost * p-vrednost <0,0001

** p-vrednost <0,025

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, podaci iz 52-nedeljne placebo kontrolisane studije

Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka antidijabetičkoj terapiji procenjivane su kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 52 nedelje. Terapija empagliflozinom je dovela do statistički značajnog snižavanja HbA1c (Tabela 9) i klinički značajnog poboljšanja FPG u poređenju sa placebom u 24. nedelji. Poboljšanje HbA1c, telesne mase i krvnog pritiska je bilo održano do 52. nedelje.

20 od 37

Tabela 9: Rezultati u 24. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kod pacijenata sa oštećenom funkcijombubrega i dijabetes melitusomtip 2a

a Celi skup analiza (FAS) primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“

(LOCF) pre primene terapijeza brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue) 1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistička značajnost nije ocenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde * p<0,0001

Kardiovaskularni ishod

Dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija EMPA-REG OUTCOME uporedilo je objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg sa placebom, kao dodatak standardnoj terapiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i već dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću. Ukupno 7020 pacijenata je bilo lečeno (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) i praćeno tokom medijane od 3,1 godine. Prosečna starosna dob pacijenata je bila 63 godine, srednja vrednost HbA1c je bila 8,1 %, a 71,5 % su bili muškarci. Na početku studije, 74 % pacijenata je primenjivalo metformin, 48 % insulin, a 43 % sulfonilureju. Oko polovina pacijenata (52,2 %) imala je vrednost eGFR od 60-90 mL/min./1,73 m2, 17,8 % pacijenata imalo je eGFR vrednost od 45-60 mL/min./1,73 m2, a 7,7 % pacijenata imalo je eGFR vrednost od 30-45 mL/min./1,73 m2.

U 12. nedelji, u poređenju sa početnom vrednošću od 0,11 % (0,02) u placebo grupi, uočeno je prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrednosti HbA1c od 0,65 % (0,02) i 0,71 % (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom 10 i 25 mg. Nakon prvih 12 nedelja kontrola glikemije se optimizovala nezavisno od

21 od 37

terapije u studiji. Zato je dejstvo bilo smanjeno u 94. nedeljiuz prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrednosti HbA1c od 0,08 % (0,02) u placebo grupi, a 0,50 % (0,02) i 0,55 % (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom 10 i 25 mg.

U poređenju sa placebom, empagliflozin je bio superioran u prevencijiprimarnog složenog parametra praćenja ishoda, koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Efekat terapije je bilo podstaknut značajnim smanjenjem kardiovaskularne smrti bez značajnih promena u učestalostiinfarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Smanjenje kardiovaskularne smrti je bilo uporedivo za empagliflozin 10 mg i 25 mg (Slika 1) i potvrđeno poboljšanim ukupnim preživljenjem (Tabela 10). U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME efekat empagliflozina na primarni kombinovani parametar praćenja koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda većinom nije zavisio od glikemijske kontrole ili funkcijebubrega (eGFR) i bio je generalnokonzistentan u svim kategorijama eGFR, sve do eGFR 30 mL/min/1,73 m2.

Efikasnost u sprečavanju kardiovaskularnog mortaliteta nije bila sa sigurnošću utvrđena kod pacijenata koji su istovremeno uzimaliempagliflozin sa DPP-4 inhibitorima, niti kod pacijenata crne rase, jer je zastupljenost ovih grupa u studijiEMPA-REG OUTCOME bila ograničena.

Tabela 10: Efekat terapije za primarni kombinovaniparametar praćenja, njegove komponente i mortaliteta

aSet ispitanika, tj. pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka. b Objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg.

* Budući da su podaci iz studijebili uključeni u interim analizu, primenjen je dvostrani 95,02 %-tni interval pouzdanosti što odgovara p-vrednosti od manje od 0,0498 za značajnost.

22 od 37

Slika 1 Vreme do prve pojave kardiovaskularne smrti u studijiEMPA-REG OUTCOME

Srčana insuficijencijakoja zahteva hospitalizaciju

U studijiEMPA-REG OUTCOME, empagliflozin je smanjio rizik od srčane insuficijencije koja zahteva hospitalizaciju u poređenju sa placebom (empagliflozin 2,7%; placebo 4,1%; HR (hazard ratio) 0,65, 95% CI 0,50; 0,85).

Nefropatija

U studijiEMPA-REG OUTCOME, HR je za period do prvog događaja nefropatije iznosio 0,61 (95%CI 0,53; 0,70) za empagliflozin (12,7%) u odnosu na placebo (18,8%).

Dodatno, uz empagliflozin je bila učestalija (HR 1,82, 95%CI 1,40; 2,37) pojava trajne normoalbuminurije ili mikroalbuminurije (49,7%) kod pacijenata sa početnom makroalbuminurijom u poređenju sa placebom (28,8%).

Glukoza u plazmi natašte

U četiri placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom u obliku monoterapije ili kao dodatna terapija uz metformin, pioglitazon, ili metformin plus sulfonilureja doveo je do srednje promene početne vrednosti za FPG u iznosu -20,5 mg/dL [–1,14 mmol/L] za empagliflozin 10 mg i -23,2 mg/dL [–1,29 mmol/L] za empagliflozin 25 mg, u poređenju sa placebom (7,4 mg/dL [0,41 mmol/L]). Ovaj efekat uočen je nakon 24 nedelje, a održan je 76 nedelja.

Koncentracije glukoze dva sata nakon obroka

Terapija empagliflozinom kao dodatnom terapijom uz metformin ili metformin i sulfonilureju dovela je do klinički značajnog smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka (test tolerancije nakon obroka) u 24. nedelji (dodatak uz metformin: placebo +5,9 mg/dL, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dL, empagliflozin

23 od 37

25 mg: -44,6 mg/dL, dodatak uz metformin i sulfonilureju: placebo -2,3 mg/dL, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dL, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dL).

Pacijenti sa visokom početnomvrednostiHbA1c >10%

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi tri otvorene (open label) studije faze 3, terapija empagliflozinom 25 mg kod pacijenata sa teškom hiperglikemijom (N= 184, srednja početna vrednost HbA1c 11,15%) dovela je do klinički značajnog smanjenja HbA1c za 3,27% u odnosu na početnu vrednost tokom 24. nedelje; grupe pacijenata koje su uzimaleplacebo ili empagliflozin 10 mg nisu bile uključene u ove studije.

Telesna masa

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi 4 placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja telesne mase (-0,24 kg za placebo, -2,04 kg za empagliflozin 10 mg i -2,26 kg za empagliflozin 25 mg) u 24. nedelji, koje se održalo do 52. nedelje (-0,16 kg za placebo, -1,96kg za empagliflozin 10 mg i -2,25 kg za empagliflozin 25 mg).

Krvni pritisak

Efikasnost i bezbednost empagliflozina procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedelja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim krvnim pritiskom na različitim antidijabetičkim i do dveantihipertenzivne terapije. Terapija empagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c, kao i poboljšanja 24-časovnog prosečnog sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska utvrđenog ambulatnim praćenjem (Tabela 11). Terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja sistolnog (SKP) i dijastolnog (DKP) krvnog pritiska merenog u sedećem položaju.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti u 12. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i sa neregulisanim krvnim pritiskoma

a Celi skup analiza (FAS)

1 LOCF, cenzurisane vrednosti nakon uzimanja antidijabetičke terapijeza brzo ublažavanje simptoma (engl. antidiabetic rescue therapy)

2 Srednja vrednost prilagođena za početniHbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj lekova za terapiju hipertenzije

24 od 37

3 LOCF, cenzurisane vrednosti nakon uzimanja antidijabetičke terapije za brzo ublažavanje simptoma (engl. antidiabetic rescue therapy) ili promene antihipertenzivne terapije za brzo ublažavanjesimptoma (engl. antihypertensive rescue therapy)

4 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost sistolnog krvnog pritiska (SKP), početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj lekova za terapiju hipertenzije

5 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost dijastolnog krvnog pritiska (DKP), početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj lekova za terapiju hipertenzije

* p-vrednost<0,0001 ** p-vrednost <0,001

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi 4 placebo kontrolisanestudije, terapija empagliflozinom dovela je do snižavanja sistolnog krvnog pritiska (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg:

-4,3 mmHg) u poređenju sa placebom (-0,5 mmHg) i dijastolnog krvnog pritiska (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) u poređenju sa placebom (-0,5 mmHg) u 24. nedelji koje se održalo do 52. nedelje.

Srčana insuficijencija

Empagliflozin kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom Randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje (EMPEROR-Reduced) sprovedeno je kod 3730 pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (funkcionalna klasa II –IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva [engl. New York Heart Association, NYHA]) i smanjenomejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija leve komore [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40%) sa ciljem utvrđivanja efikasnosti i bezbednosti primene 10 mg empagliflozina jednom dnevnokao dodatka standardnoj terapijisrčane insuficijencije. Primarni cilj ispitivanja bio je vreme do utvrđenog prvog događaja, tj. ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Događaj utvrđene hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i promene nagiba krive za eGFR (CKD-EPI)cr od početka ispitivanja uključeni su u potvrdno testiranje. Terapija srčane insuficijencije na početku ispitivanja uključivala je inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACEi) / blokatore receptora angiotenzina / inhibitor angiotenzinskih receptora i neprilizina (88,3%), beta-blokatore (94,7%), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (71,3%) i diuretike (95,0%).

Ukupno je 1863 pacijenta bilo randomizovano za lečenje empagliflozinom 10 mg (placebo: 1867), dok je medijana praćenja iznosila 15,7 meseci. Ispitivanu populaciju činilo je 76,1% muškaraca i 23,9% žena sa srednjom starosnom dobi od 66,8 godina (raspon: 25 –94 godina), 26,8% ispitanika imalo je 75 ili više godina. Među ispitivanom populacijom 70,5% bili su bele rase, 18,0% azijatii 6,9% crnerase /afro-amerikanci. Pri randomizaciji 75,1% pacijenata imalo je NYHA klaseII, 24,4% NYHA klaseIII i 0,5% NYHA klaseIV. Srednja vrednost LVEF iznosila je 27,5%. Na početku ispitivanja srednja vrednost eGFR iznosila je 62,0 mL/min/1,73 m2, a medijana odnosa albumina i kreatinina u mokraći(UACR) iznosio je 22 mg/g. Oko polovine pacijenata (51,7%) imalo je eGFR ≥60 mL/min/1,73 m2, 24,1% od45 do

< 60 mL/min/1,73 m2, 18,6% od30 do < 45 mL/min/1,73 m2 i5,3% od 20 do < 30 mL/min/1,73 m2.

Empagliflozinje bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika od primarnog kompozitnog cilja ispitivanja kojije obuhvataosmrt zbog kardiovaskularnog uzroka ilihospitalizaciju zbog srčane insuficijencije. Osim toga, empagliflozinje značajno smanjio rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije(prve i ponovljene) i značajno jesmanjio brzinu smanjenja eGFR (tabela 12, slika 2).

25 od 37

Tabela 12: Efekat terapije prema primarnom kompozitnom cilju ispitivanja, njegovim komponentama i dva ključna sekundarna cilja ispitivanja uključenimu prethodno definisanopotvrdno testiranje

eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije, CKD EPI = epidemiološka formula za hronične bubrežne bolesti

* Smrtni ishod zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije utvrdilo je nezavisno veće za kliničke događaje i analiziralo na osnovu randomizovane populacije.

**Nagib krive (engl. slope) za eGFR analiziran je na osnovu lečene populacije. Individualni odnos početnih vrednosti(engl. intercept) iznosioje -0,95 mL/min/1,73 m2 za placebo i -3,02 mL/min/1,73 m2 za empagliflozin. Individualni odnos početnih vrednosti predstavlja akutni efekat na eGFR, dok nagib krive predstavlja dugoročni efekat.

26 od 37

Slika 2: Vreme do prvog događaja - utvrđene smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog

srčane insuficijencije

Rezultati primarnog kompozitnog cilja ispitivanja generalno su bili u skladu sa odnosom rizika (HR) manjim od 1 u prethodno definisanim podgrupama, uključujući pacijente sa srčanom insuficijencijom, sa dijabetes melitusom tip 2 ili bez njega, i sa oštećenjem ili bez oštećenja bubrežne funkcije (do eGFR

20 mL/min/1,73 m2).

Empagliflozin kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i očuvanomejekcionom frakcijom Randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje (EMPEROR-Preserved) sprovedeno je kod 5988 pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II – IV) i očuvanom ejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija levekomore [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] >40%) s ciljem utvrđivanja efikasnosti i bezbednosti primene 10 mg empagliflozina jednom dnevnokao dodatka standardnoj terapiji. Primarnicilj ispitivanja bilo je vreme do utvrđenog prvog događaja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Događaj utvrđene hospitalizacijezbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i promene nagiba krive za eGFR (CKD-EPI)crod početka ispitivanja uključeni su u potvrdno testiranje. Terapija na početku ispitivanja uključivala je inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) / blokatore receptora angiotenzina / inhibitor angiotenzinskih receptora i neprilizina (80,7%), beta-blokatore (86,3%), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (37,5%) i diuretike (86,2%).

Ukupno 2997 pacijenata je bilo randomizovano za terapiju empagliflozinom u dozi 10 mg (placebo: 2991), dok je medijana praćenja iznosila 26,2meseca. Ispitivanu populaciju činilo je 55,3% muškaraca i 44,7% žena sa prosečnom starosnom dobi od 71,9 godina (raspon: 22 – 100 godina), s time da je 43,0% ispitanika imalo 75 ili više godina. Među ispitivanom populacijom 75,9% bili su bele rase, 13,8% azijatii 4,3% crne rase /afroamerikanci. Pri randomizaciji 81,5% pacijenata pripadalo je NYHA klasiII, 18,1% NYHA klasi III

27 od 37

i 0,3% NYHA klasiIV. Populacija u ispitivanju EMPEROR-Preserved uključivala je pacijente sa vrednošću LVEF <50% (33,1%), sa vrednošću LVEF od50 do <60% (34,4%) i sa vrednošću LVEF ≥60% (32,5%). Na početku ispitivanja, srednja vrednost eGFR iznosila je 60,6 mL/min/1,73 m2, a medijana odnosa albumina i kreatinina u urinu (UACR) iznosila je 21 mg/g. Oko polovinepacijenata (50,1%) imaloje eGFR

≥60 mL/min/1,73 m2, 26,1% od 45 do < 60 mL/min/1,73 m2, 18,6% od 30 do < 45 mL/min/1,73 m2 i 4,9% od 20 do < 30 mL/min/1,73 m2.

Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika od primarnog kompozitnog cilja ispitivanja koji je obuhvatao smrt zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije. Dodatno, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije(prve i ponovljene) i značajno jesmanjio brzinu smanjenja eGFR (tabela 13, slika 3).

Tabela 13: Efekti terapije prema primarnom kompozitnom cilju ispitivanja, njegovim komponentama i dvoma ključnimsekundarnimciljevima ispitivanja uključenim u prethodno definisano potvrdno testiranje

eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije, CKD EPI = epidemiološka formula za hronične bubrežne bolesti

* Smrtni ishod zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije utvrdilo je nezavisno veće za kliničke događaje i analiziralo na osnovu randomizovane populacije.

**Nagib krive (engl. slope) za eGFR analiziran je na osnovu lečene populacije. Individualni odnos početnih vrednosti (engl. intercept) iznosio je -0,18 mL/min/1,73 m2 za placebo i -3,02 mL/min/1,73 m2 za empagliflozin. Individualni odnos početnih vrednosti predstavlja akutni efekat na eGFR, dok nagib krive predstavlja dugoročni efekat.

28 od 37

Slika 3: Vreme do prvog događaja - utvrđene smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije

Rezultati primarnog kompozitnog cilja ispitivanja bili su konzistentni u svim prethodno definisanim podgrupama kategorisanimprema npr. vrednosti LVEF, statusu s obzirom na dijabetes melitus ili bubrežnu funkciju (do eGFR 20 mL/min/1,73 m2).

Hronična bolest bubrega

Randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje empagliflozina u dozi 10 mg primenjivanog jednom dnevno kao dodatak standardnoj terapiji(EMPA-KIDNEY) sprovedeno je kod 6609 pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (eGFR ≥ 20 do< 45 mL/min/1,73 m2; ili

eGFR ≥ 45 do<90 mL/min/1,73 m2 sa odnosom albumina i kreatinina u urinu (UACR) ≥ 200 mg/g) u cilju procenekardiorenalnihishoda. Primarni cilj ispitivanja bioje vreme do prve pojave progresije bolesti bubrega (održano smanjenje eGFR ≥ 40% od randomizacije, održani eGFR <10 mL/min/1,73 m², završni stadijum bolesti bubrega ili smrt zbog bubrežnog uzroka) ili kardiovaskularna smrt. Potvrdno testiranje obuhvatilo jeprvu hospitalizaciju zbogsrčane insuficijencije ili kardiovaskularnu smrt, hospitalizaciju svih uzroka (prvu i ponovljenu) i smrtnost svih uzroka. Terapija na početku ispitivanja uključivala je odgovarajuću primenu RAS-inhibitora (85,2% ACE inhibitor ili blokator angiotenzinskih receptora).

Ukupno su 3304pacijenta bila randomizovana za terapiju lekom empagliflozinu dozi 10 mg (placebo: 3305), dok je medijana praćenja iznosila 24,3meseca. Ispitivanu populaciju činilo je66,8 % muškaraca i 33,2 % žena sa prosečnom starosnomdobi od 63,3 godina (raspon: 18 - 94 godine), s tim da je 23,0 % ispitanika imalo75 ili više godina. Među ispitivanom populacijom 58,4 % bili su bele rase, 36,2%azijatii 4,0 %crne rase/afroamerikanci.

Na početku ispitivanja srednja vrednost eGFR iznosila je 37,3 mL/min/1,73 m2, 21,2 % pacijenata je imalo eGFR ≥ 45 mL/min/1,73 m2, 44,3 % od 30 do < 45 mL/min/1,73 m2, a 34,5% < 30mL/min/1,73 m2

29 od 37

uključujući 254 pacijenta sa eGFR < 20mL/min/1,73m2. Medijana UACR iznosila je 329 mg/g, 20,1 % pacijenata je imalo UACR <30 mg/g, 28,2 % imalo je UACR 30 do ≤ 300 mg/g, a 51,7 % imalo je UACR > 300mg/g; 41,1 % pacijenata imalo je UACR < 200mg/g. Primarni uzroci hronične bolesti bubrega bili su dijabetička nefropatija / dijabetička bolest bubrega (31 %), glomerularna bolest (25 %), hipertenzivna/renovaskularna bolest (22 %) i drugo/nepoznato (22 %).

Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika od primarnog kompozitnog cilja ispitivanja koji je obuhvatao progresiju bolesti bubrega ili kardiovaskularnu smrt (videti tabelu 14). Osim toga, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije (prve i ponovljene) usled svih uzroka.

Tabela 14: Efektiterapije prema primarnom kompozitnom cilju ispitivanja i ključnim sekundarnim ciljevima ispitivanja uključenim u prethodno definisanopotvrdno testiranje i njene komponente

eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije

* Terminalni stadijum bolesti bubrega (TSBI) (engl. end-stage kidney disease, ESKD) definisan je kao početak održavanja dijalizomili dobijanje transplantacijebubrega.

** Za računanjepouzdanog odnosa rizika bilo je premalo događaja smrti zbog bubrežnih uzroka.

# Prethodno definisano kao jedan od dva kriterijuma prekida terapije (engl. stopping criteria) u unapred planiranojinterim-analizi.

30 od 37

Slika 4: Vreme do prve pojave progresijebolesti bubrega ili utvrđene kardiovaskularne smrti, procenjena funkcija kumulativne incidence

Placebo (N=3305) Empagliflozin 10 mg (N=3304)

Pacijenti pod rizikom Dan ispitivanja Placebo

Empagliflozin 10 mg

Rezultati primarnog kompozitnog cilja ispitivanja uglavnomsu generalno bili konzistentni u svim prethodno definisanim podgrupama, uključujući podgrupe prema kategoriji eGFR, osnovnom uzroku bolesti bubrega, dijabetičkom statusu ili osnovnoj terapiji RAS inhibitorima. Benefiti terapije bili su očigledniji kod pacijenata sa višim vrednostima albuminurije.

Tokom terapije smanjenje eGFR sa vremenom bilo je sporije u grupi lečenoj empagliflozinom u poređenju sa grupom koja je primala placebo (slika 5). Bazirano na unapred definisanoj analizi svih merenja eGFR obavljenih od pregleda u 2. mesecu praćenja do poslednjeg pregleda, empagliflozin je usporio godišnju stopu smanjenja eGFR u poređenju sa placebom za 1,37mL/min/1,73 m2/godina (95% CI 1,16; 1,59). Kod pacijenata lečenih empagliflozinom zabeleženo je početno smanjenje eGFR koji se vratio prema početnim vrednostima nakon prekida terapije, što se pokazalo i u nekoliko drugih ispitivanja empagliflozina, a što potvrđuje da hemodinamičke promene imaju ulogu u akutnim dejstvima empagliflozina na eGFR.

31 od 37

Slika 5: Promena eGFR tokom vremena*

Placebo (N=3305) Empagliflozin 10 mg (N=3304)

Početak ispitivanja 6 meseci

2 meseca 12 meseci

18 meseci 30 meseci

24 meseca 36 meseci

Mesec planiranog ispitivanja * Rezultati modela mešovitih efekata za ponovljena merenja za eGFR (CKD-EPI) (mL/min/1,73 m2) tokom vremena – randomizovana grupa

Pedijatrijska populacija

Dijabetes melitus tipa 2

Klinička efikasnost i bezbednost empagliflozina (10 mg uz moguće povećanje doze na 25 mg) i linagliptina (5 mg) jednom dnevno ispitana je kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sadijabetes melitusom tipa 2 u placebo kontrolisanom ispitivanju (DINAMO) tokom 26 nedelja nakončega je usledio produžetak ispitivanja bezbednosti u periodu do 52 nedelje. Osnovne terapije kaododatak dijeti i fizičkim aktivnostima uključivale su metformin (51 %), kombinaciju metformina i insulina (40,1 %), insulin (3,2 %) ili bez terapije (5,7 %).

Prilagođena srednja vrednost promene vrednosti HbA1c u 26. nedelji između empagliflozina (N = 52) i placeba (N = 53) od -0,84 % bila je klinički značajna i statistički značajna (95 % CI-1,50; -0,19;

p = 0,0116). Dodatno, terapija empagliflozinom u odnosu na placebo rezultirala jeklinički značajnom prilagođenom srednjom vrednošću promene za FPG od -35,2 mg/dL (95 % CI-58,6; -11,7) [-1,95 mmol/L (-3,25; -0,65)].

Srčana insufcijencija i hronična bolest bubrega

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Jardiance u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji srčane insuficijencije i hronične bolesti bubrega (videti odeljak 4.2. za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji).

32 od 37

Resorpcija

Farmakokinetika empagliflozina detaljno je ispitana kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2. Nakon oralne primene, empagliflozin se vrlo brzo resorbovao, sa postizanjem maksimalnih koncentracija u plazmi pri medijani tmax od 1,5 satinakon primenjene doze. Zatim su se koncentracije u plazmi smanjile na bifazni način sa brzom fazom distribucije i relativno sporom terminalnom fazom. Srednja PIK vrednost u plazmi i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1870 nmol.h/L i 259 nmol/L sa empagliflozinom 10 mg i 4740 nmol.h/L i687 nmol/L sa empagliflozinom 25 mg primenjenim jednom dnevno. Sistemska izloženost empagliflozinu povećala se proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri nakon pojedinačne doze empagliflozina i u stanju dinamičke ravnoteže bili su slični, što ukazuje na linearnu farmakokinetiku u odnosu na vreme. Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici empagliflozina između zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Primena empagliflozina 25 mg nakon obroka sa visokim sadržajem masti i kalorija dovela je do neznatno niže izloženosti leku; vrednosti PIK-a su se smanjileza približno 16%, a Cmax za približno 37% u poređenju sa stanjem natašte. Uočeni efekat hrane na farmakokinetiku empagliflozina nije se smatrao klinički značajnim, pa se empagliflozin može uzimatisa ili bez hrane.

Distribucija

Na osnovu populacionefarmakokinetičke analize procenjeno je da je prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio 73,8 L. Nakon primene oralnog rastvora [14C]-empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca, raspodela leka u crvenim krvnim zrncima je iznosila približno 37%, a vezivanje za proteine plazme 86%.

Biotransformacija

Glavni metaboliti empagliflozina nisu bili detektovani u humanoj plazmi, a najzastupljeniji metaboliti bila su tri konjugata glukuronida (2-, 3-, i 6-O glukuronid). Sistemska izloženost svakom metabolitu je iznosila manje od 10% ukupnog materijala povezanog sa lekom. Studije in vitro ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina kod ljudi glukuronidacija pomoću uridin-5’-difosfo-glukuronoziltransferaza UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.

Eliminacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procenjeno je da prividno terminalno poluvreme eliminacije empagliflozina iznosi 12,4 sata, a prividni oralni klirens je iznosio 10,6 L/h. Interindividualne i rezidualne varijabilnosti za oralni klirens empagliflozina iznosile su 39,1% odnosno 35,8%. Sa doziranjem jednom dnevno plazmatske koncentracije empagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže postignute su petom dozom. U skladu sa poluvremenom eliminacije, uočena je akumulacija do 22% u odnosu na plazmatski PIK pri stanju dinamičke ravnoteže.

Nakon primene oralnog rastvora [14C] empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca, oko 96% radioaktivnosti povezane sa lekom bilo je izlučeno putem fecesa (41%) ili urina (54%). Većina radioaktivnosti povezane sa lekom, koja je izlučena putem fecesa i približno polovina radioaktivnosti, koja je izlučena putem urina, bile su formi nepromenjenog leka.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjemfunkcijebubrega (eGFR <30-<90 mL/min/1,73 m2) i kod pacijenata sa insuficijencijombubrega/terminalni stadijum bolestibubrega (ESKD, engl. end stage kidney disease), PIK empagliflozina se povećao za približno 18%, 20%, 66% odnosno 48% u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Maksimalna koncentracija empagliflozina u plazmi bila je slična kod pacijenata sa umerenim oštećenjemfunkcije bubrega i kod pacijenata sa insuficijencijom

33 od 37

bubrega/terminalni stadijum oštećenja bubrega, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Maksimalna koncentracija empagliflozina u plazmi bila jepribližno 20% veća kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjemfunkcijebubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da se prividni oralni klirens empagliflozina smanjio sa smanjenjem eGFR, dovodeći do povećane izloženosti leku.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjemfunkcijejetre, prema klasifikaciji Child-Pugh, PIK empagliflozina se povećao za približno 23%, 47% odnosno 75%, a Cmax za približno 4%, 23% odnosno 48% u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre.

Indeks telesne mase (BMI)

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, indeks telesne mase (BMI) nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina. U ovoj analizi procenjeno je da je PIK bio 5,82%, 10,4% i 17,3% niži kod ispitanika sa BMI 30, 35 odnosno 45 kg/m2 u poređenju sa ispitanicima sa indeksom telesne mase od 25 kg/m2.

Pol

Pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Rasa

U populacionojfarmakokinetičkoj analizi procenjeno je da je PIK bio 13,5% viši kod azijske populacije sa indeksom telesne mase 25 kg/m2 u poređenju sa neazijskom populacijom sa istim indeksom telesne mase.

Starije osobe

Starosna dob nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj studiji faze I ispitivane su farmakokinetika i farmakodinamika empagliflozina

(5 mg, 10 mg i 25 mg) kod dece i adolescenata uzrasta≥10 do <18 godina sa dijabetes melitusom tip 2. Uočenifarmakokinetički i farmakodinamički odgovori su bili konzistentni sa odgovorima uočenim kod odraslih ispitanika.

U pedijatrijskoj studiji faze 3 ispitivane se farmakokinetika i farmakodinamika (promena vrednostiHbA1c u odnosu na početnu vrednost) empagliflozina u dozi od 10 mg uz moguće povećanje dozedo 25 mg kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetes melitusom tipa 2. Zapaženi odnos između izloženosti i odgovora bio je sveukupnouporediv kod odraslih i dece i adolescenata. Oralna primena empagliflozina rezultirala je izloženošću u rasponu zapaženom kododraslih pacijenata.

Uočene geometrijske srednje vrednosti najnižih koncentracija i geometrijske srednje vrednostikoncentracije 1,5 sat nakon primene u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 26,6 nanomol/L, odnosno, 308 nanomol/L nakon primene empagliflozina u dozi od 10 mg, jednom dnevno i 67,0 nanomol/L, odnosno 525 nanomol/L, nakon primene empagliflozina u dozi od25 mg, jednomdnevno.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti, plodnosti i ranog embrionalnog razvoja.

34 od 37

U dugoročnim studijama toksičnosti kod glodara i pasa primećeni su znakovi toksičnosti pri vrednostima izloženosti koji su jednaki ili veći od 10-struke kliničke doze empagliflozina.Većina toksičnosti odgovarala je sekundarnoj farmakologiji, koja je povezana sa gubitkom glukoze putem urina i neravnotežom elektrolita uključujući smanjenu telesnu masu i telesne masti, povećanu konzumaciju hrane, dijareju, dehidrataciju, smanjenu koncentraciju glukoze u serumu i povećanje drugih serumskih parametara koji odražavaju povećani metabolizam proteina i glukoneogenezu, promene u urinu kao što su poliurija i glukozurija, te mikroskopske promene, uključujući mineralizaciju u bubregu i nekim mekim i vaskularnim tkivima. Mikroskopski dokaz efekata prekomernog uticaja leka na bubreg, koji su uočeni kod pojedinih vrsta, uključivali su tubularnu dilataciju, tubularnu mineralizaciju i mineralizaciju pelvisa pri približno 4-strukoj kliničkoj PIK izloženosti empagliflozinu, koja je povezana sa dozom od 25 mg.

Empagliflozin nije genotoksičan.

U 2-godišnjim studijama kancerogenosti, empagliflozin nije povećao učestalost tumora kod ženki pacova do postizanja najviše doze od 700 mg/kg/dan, što je približno72 puta veća vrednost u odnosu na maksimalnu kliničku PIK izloženost empagliflozinu. Kod mužjaka pacova benigne vaskularne proliferativne lezije (hemangiomi) mezenterijalnih limfnih čvorova, koje su povezane sa terapijom, bile su uočene pri najvećoj dozi, ali ne pri dozi od 300 mg/kg/dan, što je približno 26 puta veća vrednost u odnosu na maksimalnu kliničku izloženost empagliflozinu. Tumori intersticijalnih ćelija testisa uočeni su sa većom učestalosti kod pacova pri 300 mg/kg/dan i više, ali ne pri 100 mg/kg/dan što je približno 18 puta veća vrednost u odnosu na maksimalnu izloženost empagliflozinu. Oba tumora su česta kod pacova i verovatno nisu relevantni za ljude.

Empagliflozin nije povećao učestalost tumora kod ženki miševa u dozama do 1000 mg/kg/dan, što je približno 62 puta veća vrednost u odnosu na maksimalnu kliničku izloženost empagliflozinu. Empagliflozin je indukovao tumore bubrega kod mužjaka miševa pri dozi od 1000 mg/kg/dan, ali ne pri 300 mg/kg/dan, što je približno 11 puta veća vrednost u odnosu na maksimalnu izloženost empagliflozinu. Mehanizam dejstva ovih tumora zavisi od prirodne predispozicije mužjaka miša za patologiju bubrega i metaboličkog puta koji se ne odnosi na ljude. Tumori bubrega kod mužjaka miša se ne smatraju relevantnim za ljude.

Pri izloženostima koje su bile u dovoljnoj meri iznad izloženosti kod ljudi nakon terapijskih doza, empagliflozin nije imao neželjenih dejstava na fertilitet ili rani embrionalni razvoj. Empagliflozin, primenjen tokom perioda organogeneze, nije imao teratogeni efekat. Samo pri dozama toksičnim za majku empagliflozin je prouzrokovao savijene kosti udova kod pacova i povećanu embriofetalnu smrtnost kod kunića.

U prenatalnimi postnatalnim studijama toksičnosti kod pacova zapažen je redukovan porast težine potomstva pri izloženosti majke približno 4 puta većoj od maksimalne kliničke izloženosti empagliflozinu. Takav efekat nije uočen pri sistemskoj izloženosti koja je bila jednaka maksimalnoj kliničkoj izloženosti empagliflozinu. Značaj ovog rezultata za ljude nije jasan.

U studiji juvenilne toksičnosti na pacovima, u kojoj je empagliflozin primenjen od 21. do 90. dana postnatalnog perioda, pri dozi od 100 mg/kg/dan, koja je otprilike 11 puta veća od maksimalne kliničke doze od 25 mg, primećena su samo neškodljiva, minimalna do umerena renalna tubularna i pelvična dilatacija. Ovi nalazi nisu bili prisutni nakon 13 nedelja oporavka od uzimanja leka.

Jezgro tablete Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna Hidroksipropilceluloza Kroskarmeloza-natrijum

35 od 37

Magnezijum-stearat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač tablete Hipromeloza 2910 Titan-dioksid (E171) Talk

Makrogol 400

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenjivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je perforiraniPVC/Aluminijumskiblister deljiv na pojedinačne doze.

Jardiance, 10 mg, film tablete

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 filmtableta (30 film tableta, 3 x (10 x 1)) ili 4 blistera sa po 7 film tableta (28 film tableta, 4 x (7 x 1)) iUputstvo za lek.

Jardiance, 25 mg, film tablete

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta, (30 film tableta, 3 x (10 x 1)) iUputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Jardiance

LekJardiancesadržiaktivnu supstancu empagliflozin.

Lek Jardiance pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2).

Za šta se lek Jardiance koristi

Dijabetes melitus tip 2 (šećerna bolest tip 2)

Lek Jardiance se koristi za lečenje dijabetes melitusa tip 2 (šećerne bolesti tip 2) kod odraslih i dece uzrasta 10 godina i starije, kada se dijabetes melitus tip 2 (šećerna bolest tip 2) ne može kontrolisati samo dijetom i fizičkom aktivnošću.

Lek Jardiance se može koristiti bez drugih lekova kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju metformin (drugi lek za lečenje dijabetesa).

Lek Jardiance se takođe može koristiti sa drugim lekovima za terapiju šećerne bolesti. To mogu biti lekovi koji se uzimaju oralno ili se daju putem injekcije kao insulin.

Lek Jardiance delujetakoštou bubrezima blokira proteinkojisezovenatrijum-glukozni kotransporter 2 (SGLT2). Todovodidouklanjanja šećera (glukoze) iz krviputemurina. Na taj način lek Jardiance smanjuje koncentraciju šećera u krvi.

Ovajlek, takođe, možepomoćiu prevencijibolestisrca kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (šećernom bolešću tip 2).

Važnojeda nastavitesa dijetomifizičkomaktivnošću, prema preporukama kojestedobili odVašeglekara ilifarmaceuta.

Srčana slabost

Lek Jardiance se koristi za lečenje srčane slabosti kod odraslih pacijenata sa simptomima

uzrokovanim oštećenom funkcijom srca.

Hronična bolest bubrega

Lek Jardiance se primenjuje za lečenje hronične bolesti bubrega kod odraslih pacijenata.

Štaje dijabetes tip2 (šećernabolest tip2)?

Dijabetes tip 2 (šećerna bolest tip 2) jebolest za koju su odgovornikako Vašigenitako iVaš načinživota. Akoimate dijabetes tip 2 (šećernu bolest tip 2), Vaš pankreas nestvara dovoljnu količinu insulina, kojimse kontroliše koncentracija glukozeu krvi, pa telone može efikasnoda koristisopstveniinsulin. Todovodido povećanekoncentracije glukozeu krvi, što može dovestido medicinskihproblema kaoštosu bolestisrca, bolestibubrega, slepilo islaba cirkulacija u ekstremitetima.

Šta je srčana slabost?

Srčana slabost se javlja kada jesrce previše oslabljeno ili ukočeno (ukočene komore srca nisu u stanju da potpuno ispumpaju krv između otkucaja srca) i ne može pravilno da radi. Ovo može da dovede do ozbiljnih zdravstvenih tegoba i potrebe za bolničkim lečenjem. Najčešći simptomi srčaneslabosti su nedostatak vazduha, stalno prisutan zamor ili izražen zamor i oticanje zglobova.

Lek Jardiance pomaže u sprečavanju daljeg slabljenja srca i poboljšava simptome.

Štaje hronična bolest bubrega?

Hronična bolest bubrega je dugotrajno stanje. Može biti prouzrokovana drugim bolestima kao što su šećerna bolest i visok krvni pritisak ili čak sopstvenim imunim sistemom koji napada bubrege. Kada imate hroničnu bolest bubrega, Vaši bubrezi mogu postepeno gubiti sposobnost pravilnog prečišćavanja i filtriranja krvi. To

2 od 8

može dovesti do ozbiljnih zdravstvenih problema kao što su otečene noge, srčana slabost ili potreba za bolničkom negom.

Lek Jardiance pomaže u sprečavanju gubitka funkcije Vaših bubrega.

LekJardiance ne smete uzimati

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na empagliflozin ili na bilo koju od pomoćnih supstanciovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Odmah se obratite lekaru ili najbližoj bolnici:

Ketoacidoza

akodoživitenagli gubitaktelesne mase, osećaj mučnineilipovraćanje, bolu želucu,

prekomernu žeđ, ubrzanoidubokodisanje, zbunjenost, neuobičajenu pospanost ilizamor, zadah

slatkog mirisa, sladakili metalniukus u ustima ilineuobičajen miris urina iliznoja, odmahse javite

svom lekaru ili idite u najbližu bolnicu. Ovi simptomi mogu biti znak „ketoacidoze” –

ozbiljnog i ponekad po život opasnog problema, koji se može javiti zbog

povećane koncentracije„ketonskih tela“ u mokraći ili krvi, što je vidljivo u laboratorijskim nalazima.

Rizikod razvoja ketoacidoze može biti povećan kod produženog gladovanja, prekomerne

konzumacije alkohola, dehidratacije, iznenadnog smanjenja doze insulina ili povećane potrebe za

insulinom zbog velikog hirurškog zahvata ili ozbiljne bolesti.

Razgovarajte sasvojimlekaromili farmaceutom pre nego što uzmete lekJardiance i tokom terapije: akoimate„dijabetes melitus tip 1” (šećernu bolest tip 1). Ovajtip bolestise običnojavlja kada ste

mladi ikada Vaš organizamuopšte neproizvodiinsulin. Ne smete da uzimate lek Jardiance ako imate šećernu bolest tipa 1.

ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima - Vaš lekar može ograničiti dozu na 10 mg jednomdnevno ili može zatražiti da uzimate drugi lek (pogledajte takođe odeljak3, „Kako se uzima lekJardiance″).

akoimate ozbiljnihproblema sa jetrom- Vaš lekar možezahtevati da uzimate drugilek. akoimate rizik od dehidratacije, na primer:

o ako povraćate, imate dijareju ili groznicu, ili ako ne možete da jedete ili pijete

o ako uzimate lekove koji povećavaju stvaranje mokraće (diuretici) ili snižavaju krvni pritisak o ako imate 75 ili više godina.

Mogućiznacisu navedeniu odeljku 4, pod„dehidratacija“. Vaš lekar može zahtevati od Vas da prestanete da uzimate lek Jardiance sve dok se ne oporavite, kako bi se sprečio preveliki gubitak telesne tečnosti. Pitajte na koje načine možete sprečiti dehidrataciju.

ako imate ozbiljnu infekciju bubrega ili urinarnog trakta sa groznicom. Vaš lekar može zahtevati da prekinete terapiju lekom Jardiance sve dok se ne oporavite.

Odmah se obratite svom lekaruako uočitekombinaciju simptoma bola, osetljivosti(na dodir), crvenila ili oticanja genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora praćenihgroznicom ili malaksalošću. Ti simptomi mogu biti znak retke, ali ozbiljne ili čak po život opasne infekcije koja se naziva nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, koja uništava potkožno tkivo. Furnierova gangrena se mora odmah lečiti.

Nega stopala

Kao i svipacijentisa šećernom bolešću, važno je da i Vi redovno kontrolišete Vaša stopala i pridržavate se svih drugih saveta u vezi sa negom stopala koje Vam je dao Vaš zdravstveni radnik.

3 od 8

Funkcija bubrega

Potrebno je proveriti funkciju bubrega pre početka uzimanja leka i tokom uzimanja leka.

Glukoza u urinu

Zbog načina delovanja ovog leka, Vaš urin će pokazati pozitivan test na šećer tokom uzimanja ovog leka.

Deca i adolescenti

Lek Jardiance se može primenjivati kod dece uzrasta 10 godina i starije za lečenje dijabetes melitusa tipa 2. Nema dostupnih podataka za decu mlađu od 10 godina.

Lek Jardiance se ne preporučuje deci i adolescentima mlađim od 18 godina za lečenje srčaneinsuficijencije ili hronične bolesti bubrega, jer lek nije ispitan kod ovih pacijenata.

Drugi lekovi i Jardiance

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo kojedruge lekove.

Važno je da kažete svom lekaru:

ako uzimate lekove koji povećavaju stvaranje urina (diuretici). Vaš lekar može zahtevati da prestanete da uzimate lek Jardiance. Mogući znaci prekomernog gubitka tečnosti iz organizma navedeni su u odeljku 4.

ako uzimate druge lekove koji snižavaju koncentraciju šećera u krvi kao što su insulin ili neki od lekova iz grupe „sulfonilureja“. Vaš lekar će možda moratida Vam smanji dozu ovih drugih lekova, kako bi sprečio pojavu prekomernog snižavanja koncentraciješećera u krvi (hipoglikemija).

ako uzimate litijum, jer lek Jardiance može smanji koncentraciju litijuma u krvi.

Trudnoćai dojenje

Ukolikostetrudni ili dojite, misliteda stetrudniiliplaniratetrudnoću, obratitese Vašemlekaru ili farmaceutu za savet prenegoštouzmeteovaj lek. Nemojte uzimati lek Jardiance ako ste trudni. Nije poznato da li lek Jardiance može ispoljiti štetno dejstvo na plod. Nemojte uzimati lek Jardiance ako dojite. Nije poznato da li se lek Jardiance izlučujeu majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Jardiance ima zanemarljivo dejstvo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uzimanje ovog leka u kombinaciji sa lekovima koji se nazivaju sulfonilureje ili sa insulinom može dovesti do prekomernog snižavanja koncentraciješećera u krvi (hipoglikemija), što može izazvati pojavu simptoma poput drhtavice, znojenja i poremećaja vida, pa može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama, ako osećate vrtoglavicu tokom uzimanja leka Jardiance.

Lek Jardiance sadrži laktozu

Lek Jardiance sadrži laktozu (mlečni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Jardiance sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvekuzimajte ovajlektačnoonako kako Vamjeto objasnioVaš lekar ilifarmaceut. Ukolikonistesigurni proveritesa Vašimlekaromilifarmaceutom.

Preporučena doza je:

Preporučena doza leka Jardiance je jedna tableta od 10 mg jednom dnevno. Ako imate šećernu bolest (dijabetes melitus) tipa 2, Vaš lekar će da odluči da li dozu treba povećati na 25 mgjednom dnevno ako je to potrebno zbog bolje kontrole šećera u krvi.

4 od 8

Vaš lekar može ograničiti dozu na 10 mg jednom dnevno ako imate problema sa bubrezima.

Vaš lekar će propisati jačinu leka koja odgovara Vašem stanju. Ne menjate svoju dozu, osim ukoliko Vam Vaš lekar propiše tako.

Kako da uzimate ovaj lek

Celu tabletu progutajte sa vodom.

Tabletu možete uzeti sa hranom ili bez nje.

Tabletu možete uzeti u bilo koje vreme dana. Ipak, pokušajte da lek uzimatesvakog dana u isto vreme. Tako ćete se lakše setiti da treba da uzmete lek.

Ako imate šećernu bolest (dijabetes melitus) tipa 2, lekar Vam može propisati lek Jardiance u kombinaciji sa drugim lekom za lečenje dijabetesa (šećerne bolesti). Zapamtite da, za najbolje rezultate po Vaše zdravlje, sve lekove treba da uzimate tačno onako kako ih propiše lekar.

Odgovarajuća dijeta i fizička aktivnost pomažu da Vaše telo što bolje iskoristi šećer u krvi. Važno je da se tokom uzimanja leka Jardiance pridržavate dijete i bavite fizičkom aktivnošću, u skladu sa preporukama Vašeg lekara.

Ako ste uzeliviše leka Jardiance nego što treba

Akosteuzelivišeleka Jardiance negoštojetrebalo, odmahseposavetujtesa Vašimlekaromiliodmahidite u bolnicu. Ponesitepakovanje leka sa sobom.

Ako ste zaboravilida uzmete lekJardiance

Šta treba da uraditeukolikostezaboravilida uzmetetabletu, zavisi odtoga kolikoje vremena preostalodo narednedoze.

Akodo Vaše naredne doze ima 12 satiiliviše, uzmitelekJardiancešto pre, a zatimnastavitesa uzmanjemnarednihdoza u uobičajeno vreme.

Akodo Vaše naredne doze ima manje od12 sati, preskočitepropuštenu dozu. Narednu dozu zatim uzmite u uobičajeno vreme.

Ne uzimajteduplu dozu da bistenadoknadilipropuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Jardiance

Nemojte da prestanete da uzimate ovaj lek, a da se prvo ne posavetujete sa Vašim lekarom. Ako imate šećernu bolest (dijabetes melitus) tipa 2, Vaša koncentracija šećera u krvi se može povećati ako prestanete da uzimate lek Jardiance.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se javite lekaru ili najbližoj bolnici ukoliko Vam se pojavi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Teška alergijska reakcija, zabeležena kao povremeno neželjeno dejstvo (može se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

Mogući znaci teške alergijske reakcije mogu uključivati:

oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla što može da dovede do otežanog disanja ili gutanja

5 od 8

Ketoacidoza, zabeležena kao povremeno neželjeno dejstvo (može dase javi kod najviše 1 na100 pacijenata koji uzimajulek)

Ovo su znaci ketoacidoze (videti odeljak2 „Upozorenja i mere opreza”): povećane koncentracije„ketonskih tela” u mokraći ili krvi

nagli gubitak telesne mase mučnina ili povraćanje

bol u želucu

prekomerna žeđ

ubrzano i duboko disanje zbunjenost (konfuzija)

neuobičajena pospanost ili umor

zadah slatkog mirisa, sladakili metalni ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja.

Ovo se može javiti nezavisno od koncentraciješećera u krvi. Vaš lekar može odlučiti da privremeno ili trajno prekine Vašu terapiju lekom Jardiance.

Obratite se svomlekarušto pre ako primetite sledeća neželjena dejstva:

Smanjena koncentracijašećera ukrvi(hipoglikemija), zabeležena kao veoma često neželjeno dejstvo (može da se javi kodviše od1 na10 pacijenata kojiuzimajulek)

Akouzimate lekJardiancezajednosa drugimlekomkoji možeizazvatismanjenje koncentraciješećera u krvi, kaoštosu sulfonilureja iliinsulin, rizikodpojave smanjene koncentraciješećera u krvije veći. Znaci smanjene koncentraciješećera u krvi mogu obuhvatatisledeće:

drhtavica, znojenje, osećajsnažnepotištenostiilikonfuzije(zbunjenosti), brze otkucajesrca, izraženu glad, glavobolju.

Vaš lekar će Vas savetovati kako da popravite smanjenu koncentraciju šećera u krvi i šta da uradite ako dobijete bilo koji od znakova navedenihu prethodnom tekstu. Ako imate simptome smanjene koncentracije šećera u krvi, uzmite tablete glukoze, obrok sa velikim sadržajem šećera ili popijte voćni sok. Zatim izmerite koncentraciju šećera u krvi, ako je moguće i mirujte.

Infekcija urinarnog trakta, zabeležena kao često neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Znaci infekcije urinarnog trakta:

osećaj peckanja pri mokrenju; urinzamućenog izgleda;

bol u karlici ili na sredini leđa (kada je u pitanju infekcija bubrega).

Nagon za mokrenjem ili češće mokrenje mogu da se jave zbog načina delovanja leka Jardiance, ali ovo takođe mogu biti i znaci infekcije urinarnog trakta. Ako primetite da su ovi simptomiučestaliji, obratite se Vašem lekaru.

Dehidratacija, zabeležena kao veoma često neželjeno dejstvo (može dase javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Znaci dehidratacije nisu specifični, ali mogu uključivati: neuobičajenu žeđ;

ošamućenost ili vrtoglavicu prilikom ustajanja; nesvesticu ili gubitak svesti.

Druga neželjena dejstva tokom uzimanja leka Jardiance:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) polna gljivična infekcija (kandidijaza);

pojačano mokrenje ili češća potreba za mokrenjem;

6 od 8

svrab;

osip ili crvenilo kože - koje može da svrbi i uključuje ispupčenja na koži, vlaženje ili mehure; žeđ;

analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti masnoće(holesterola) u krvi konstipacija (otežano pražnjenje creva).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se javekod najviše 1 na 100pacijenata koji uzimaju lek) koprivnjača;

naprezanje ilibolkodpražnjenja bešike;

ispitivanja krviukazuju na smanjenjefunkcijebubrega (kreatininiliurea);

analize krvi mogu pokazatipovećanje u količini crvenih krvnih zrnaca u Vašoj krvi (hematokrit).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

nekrotizirajućifasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, ozbiljna infekcija mekog tkiva genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) zapaljenjebubrega (tubulointersticijalni nefritis)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lekvan vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristitilek Jardiance posle isteka roka upotrebe naznačenog na kartonskoj kutiji i blisteru posle oznake: „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek akoprimetite da je pakovanje oštećeno ili ako izgleda kao da je već otvarano.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Jardiance

- Aktivna supstanca je empagliflozin.

- Jardiance, 10 mg, filmtablete: Jedna filmtableta sadrži10 mg empagliflozina - Jardiance, 25mg, filmtablete: Jedna filmtableta sadrži25 mg empagliflozina

7 od 8

- Pomoćne supstancesu:

- Jezgrotablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; hidroksipropilceluloza; kroskarmeloza-natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat

- Omotač tablete: hipromeloza 2910; titan-dioksid(E171); talk; makrogol400; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Kako izgleda lek Jardiance i sadržaj pakovanja

Jardiance, 10 mg, filmtablete

Okrugle, svetložute, bikonveksne, filmtableteukošenihivica, sa jednestranesa utisnutomoznakom”S10”, a sa drugestranesa utisnutimlogomkompanijeBoehringer Ingelheim(prečniktablete: 9,1 mm).

Unutrašnje pakovanje je perforiraniPVC/Aluminijumskiblister deljiv na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (30 film tableta, 3 x (10 x 1)) ili 4 blistera sa po 7 film tableta (28 film tableta, 4 x (7 x 1)) i Uputstvo za lek.

Jardiance, 25 mg, film tablete

Ovalne, svetlo žute, bikonveksne film tablete, sa jedne strane sa utisnutom oznakom “S25”, a sa druge strane sa utisnutim logom kompanije Boehringer Ingelheim (dužina tablete: 11,1 mm, širina tablete: 5,6 mm).

Unutrašnje pakovanje je perforiraniPVC/Aluminijumskiblister deljiv na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta, (30 film tableta, 3 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

BOEHRINGER INGELHEIM SERBIAD.O.O. BEOGRAD, Milentija Popovića 5a, Beograd

Proizvođači:

1. BOEHRINGER INGELHEIM HELLAS SINGLE MEMBER S.A., 5thkmPaiania-Markopoulo, Koropi, Attiki, Grčka

2. BOEHRINGER INGELHEIM PHARMAGMBH & CO.KG, Binger Strasse173, Ingelheimam Rhein, Nemačka

3. ROTTENDORF PHARMA GMBH, Ostenfelder Strasse51-61, 59320 Ennigerloh, Nemačka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno: April, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarskirecept

Broj i datum dozvole:

Jardiance, 28 x 10 mg, film tablete: 515-01-04805-22-001 od 08.02.2023. Jardiance, 30 x 10 mg, film tablete:515-01-03328-19-001 od13.05.2020. Jardiance, 30 x 25 mg, film tablete:515-01-03329-19-001 od13.05.2020.

8 od 8