Kerendia® 20mg film tableta

Lek Kerendia je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (sa albuminurijom) koja je udružena sa dijabetesom tipa 2.

Za rezultate ispitivanja koji su vezani sa bubrežnim i kardiovaskularnim događajima, videti odeljak 5.1.

Doziranje

Preporučena ciljna doza je 20 mg finerenona jednom dnevno. Preporučena maksimalna doza je 20 mg finerenona jednom dnevno.

Inicijalna terapija

Za donošenje odluke o započinjanju terapije finerenonom i za određivanje početne doze potrebno je odrediti koncentraciju kalijuma u serumu i procenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR).

Ako je koncentracija kalijuma u serumu ≤ 4,8 mmol/L, može se započeti terapija finerenonom. Za praćenje koncentracije kalijuma u serumu, u nastavku videti odeljak „Nastavak lečenja”.

Ako je koncentracija kalijuma u serumu > 4,8 do 5,0 mmol/L, započinjanje terapije finerenonom se može razmotriti uz dodatno praćenje koncentracije kalijuma u serumu tokom prve 4 nedelje u zavisnosti od karakteristika pacijenta i koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Ako je koncentracija kalijuma u serumu > 5,0 mmol/L, ne treba započinjati terapiju finerenonom (videti odeljak 4.4).

Preporučena početna doza finerenona zavisi od brzine glomerularne filtracije eGFR i prikazana je u tabeli 1.

Tabela 1: Započinjanje terapije finerenonom i preporučena doza

Nastavak terapije

Koncentracija kalijuma u serumu i eGFR moraju se ponovo kontrolisati 4 nedelje nakon prvog ili ponovnog uvođenja terapije finerenonom ili povećanja doze (za donošenje odluke o nastavku terapije finerenonom i prilagođavanju doze videti tabelu 2).

Nakon toga, koncentracija kalijuma u serumu se mora periodično i po potrebi ponovo kontrolisati u zavisnosti od karakteristika pacijenta i koncentracije kalijuma u serumu.

Za više informacija videti odeljke 4.4 i 4.5.

Tabela 2: Nastavak terapije finerenonom i prilagođavanje doze

* održavati dozu od 10 mg jednom dnevno ukoliko se eGFR smanjio za >30% u poređenju sa prethodnim merenjem

Propuštena doza

Pacijent treba da uzme propuštenu dozu leka čim se seti, ali isključivo istog dana. Pacijent ne sme uzeti duplu dozu da bi nadoknadio propuštenu dozu.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Započinjanje terapije

Kod pacijenata sa eGFR < 25 mL/min/1,73 m2 ne treba započinjati terapiju finerenonom zbog ograničenih kliničkih podataka (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Nastavak terapije

Kod pacijenata sa eGFR ≥ 15 mL/min/1,73 m2, lečenje finerenonom se može nastaviti uz prilagođavanje doze na osnovu koncentracije kalijuma u serumu. Brzinu glomerularne filtracije (eGFR) treba izmeriti 4 nedelje nakon započinjanja terapije kako bi se donela odluka da li se početna doza može povećati na preporučenu dnevnu dozu od 20 mg (videti deo odeljka 4.2 „Doziranje, Nastavak lečenja” i tabelu 2).

Zbog ograničenih kliničkih podataka, terapiju finerenonom treba prekinuti kod pacijenata kod kojih je bubrežna bolest napredovala do terminalnog stadijuma insuficijencije bubrega (eGFR < 15 mL/min/1,73 m2) (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Pacijenti sa

• teškim oštećenjem funkcije jetre:

Ne sme se započeti terapija finerenonom (videti odeljke 4.4 i 5.2). Nema dostupnih podataka;

• umerenim oštećenjem funkcije jetre:

Nije potrebno prilagođavanje početne doze. Potrebno je razmotriti dodatno praćenje koncentracije kalijuma u serumu i prilagoditi terapiju u skladu sa karakteristikama pacijenta (videti odeljke 4.4 i 5.2);

• blagim oštećenjem funkcije jetre:

Nije potrebno prilagođavanje početne doze.

Istovremena primena drugih lekova

Kod pacijenata koji uzimaju finerenon istovremeno sa umerenim ili slabim inhibitorima CYP3A4, suplementima kalijuma, trimetoprimom ili kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazol, treba razmotriti dodatno praćenje koncentracije kalijuma u serumu i terapiju prilagoditi u skladu sa karakteristikama pacijenta (videti odeljak 4.4). Odluku o propisivanju terapije finerenonom treba doneti u skladu sa uputstvima iz tabele 2 („Doziranje, Nastavak lečenja“).

Može biti potreban privremeni prekid uzimanja finerenona kada pacijent mora da uzima trimetoprim ili kombinaciju lekova trimetoprim-sulfametoksazol. Za više informacija videti odeljke 4.4 i 4.5.

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu telesne mase (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost finerenona kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina još nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna upotreba

Tablete se mogu uzimati sa čašom vode, nezavisno od obroka (videti odeljak 5.2). Tablete se ne smeju uzimati sa grejpfrutom ili sa sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Drobljenje tableta

Za pacijente koji tablete ne mogu da progutaju cele, film tablete leka Kerendia mogu da se izdrobe i pomešaju sa vodom ili kašastom hranom, kao što je npr. pire od jabuke, neposredno pre oralne upotrebe (videti odeljak 5.2).

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Istovremena primena sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.5), npr.:
• itrakonazol
• ketokonazol
• ritonavir
• nelfinavir
• kobicistat
• klaritromicin
• telitromicin
• nefazodon
• Adisonova bolest

Hiperkalemija

Kod pacijenata na terapiji finerenonom uočena je hiperkalemija (videti odeljak 4.8). Kod nekih pacijenata postoji veći rizik od nastanka hiperkalemije.

Faktori rizika obuhvataju smanjenu brzinu glomerularne filtracije eGFR, povećanje koncentracije kalijuma u serumu i ranije epizode hiperkalemije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti češće praćenje ovih parametara.

Započinjanje i nastavak terapije (videti odeljak 4.2)

Ako je koncentracija kalijuma u serumu > 5,0 mmol/L, ne treba započinjati terapiju finerenonom.

Ako je koncentracija kalijuma u serumu > 4,8 do 5,0 mmol/L, može se razmotriti započinjanje terapije finerenonom uz dodatno praćenje koncentracije kalijuma u serumu prve 4 nedelje uzimajući u obzir karakteristike pacijenta i koncentraciju kalijuma u serumu.

Ako je koncentracija kalijuma u serumu > 5,5 mmol/L, treba prekinuti terapiju finerenonom. Potrebno je slediti nacionalne smernice i vodiče za lečenje hiperkalemije.

Kada je koncentracija kalijuma u serumu ≤ 5,0 mmol/L, terapija finerenonom se može ponovo započeti u dozi od 10 mg jednom dnevno.

Praćenje

Koncentracija kalijuma u serumu i brzina glomerularne filtracije eGFR moraju se ponovo izmeriti kod svih pacijenata 4 nedelje nakon prvog ili ponovnog započinjanja terapije ili povećanja doze finerenona. Nakon toga, koncentracija kalijuma u serumu mora se utvrđivati periodično i po potrebi na osnovu individualnih karakteristika pacijenta i koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena drugih lekova

Rizik od hiperkalemije se takođe može povećati uz istovremeno uzimanje drugih lekova koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5.). Pogledajte takođe i „Istovremena upotreba lekova koji utiču na izloženost finerenonu“.

Finerenon ne treba uzimati istovremeno sa

• diureticima koji štede kalijum (npr. amilorid, triamteren) i
• drugim antagonistima mineralokortikoidnih receptora (MRA), kao što je eplerenon, esakserenon, spironolakton ili kanrenon.

Finerenon treba uzimati sa oprezom, uz praćenje koncentracije kalijuma u serumu kada se lek uzima istovremeno sa

• suplementima kalijuma,
• trimetoprimom ili kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazol. Možda će biti neophodan privremeni prekid terapije finerenona.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Rizik od hiperkalemije se povećava sa smanjenjem funkcije bubrega. Kontinuirano praćenje funkcije bubrega potrebno je sprovoditi u skladu sa standardnom praksom (videti odeljak 4.2).

Započinjanje terapije

Terapiju finerenonom ne treba započinjati kod pacijenata sa eGFR < 25 mL/min/1,73m2, zbog toga što su klinički podaci ograničeni (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Nastavak terapije

Zbog ograničenih kliničkih podataka, terapiju finerenonom treba prekinuti kod pacijenata kod kojih je bolest bubrega napredovala do stadijuma terminalne bubrežne insuficijencije (eGFR < 15 mL/min/1,73 m2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Terapiju finerenonom ne treba započinjati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2). Delovanje finerenona kod ovih pacijenata nije dokazano (videti odeljak 5.2), ali očekuje se značajno povećanje izloženosti finerenonu.

Primena finerenona kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre može zahtevati dodatno praćenje zbog povećanja izloženosti finerenonu. Potrebno je razmotriti dodatno praćenje koncentracije kalijuma u serumu i terapiju prilagoditi individualnim karakteristikama pacijenta (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Srčana insuficijencija

Pacijenti sa dijagnostikovanom srčanom insuficijencijom sa smanjenom ejekcionom frakcijom i oni klasifikovani u grupu II-IV prema Njujorškoj asocijaciji za srce (engl. New York Heart Association) nisu bili obuhvaćeni kliničkim studijama faze III (videti odeljak 5.1).

Istovremena primena lekova koji utiču na izloženost finerenonu

Umereni i slabi inhibitori CYP3A4

Tokom istovremene upotrebe finerenona i umerenih ili slabih inhibitora CYP3A4 treba pratiti koncentraciju kalijuma u serumu (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Snažni i umereni induktori CYP3A4

Finerenon ne treba uzimati istovremeno sa snažnim ili umerenim induktorima CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Grejpfrut

Tokom terapije finerenonom ne treba konzumirati grejpfrut ili sok od grejpfruta (videti odeljke 4.2 i 4.5). Embriofetalna toksičnost

Finerenon ne treba uzimati tokom trudnoće, osim ako nisu pažljivo razmotreni korist po majku i rizik po fetus. Ako žena zatrudni dok uzima finerenon, treba da bude upoznata sa potencijalnim rizicima po fetus.

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efikasne kontraceptivne mere tokom terapije finerenonom.

Žene koje su na terapiji finerenonom ne treba da doje. Za više informacija videti odeljke 4.6 i 5.3. Informacije o pomoćnim supstancama

Lek Kerendia sadrži laktozu

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju uzimati ovaj lek.

Lek Kerendia sadrži natrijum

Jedna tableta ovog leka sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je "bez natrijuma".

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.

Finerenon se eliminiše gotovo isključivo putem oksidativnog metabolizma posredovanog citohromom P450 (CYP) (uglavnom putem CYP3A4 [90%] uz mali doprinos CYP2C8 [10%]).

Istovremena primena drugih lekova koja je kontraindikovana

Snažni inhibitori CYP3A4

Istovremena upotreba leka Kerendia sa itrakonazolom, klaritromicinom i drugim snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, ritonavirom, nelfinavirom, kobicistatom, telitromicinom ili nefazodonom) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3), jer se očekuje značajno povećanje izloženosti finerenonu.

Istovremena primena drugih lekova koja se ne preporučuje

Snažni i umereni induktori CYP3A4

Lek Kerendia ne treba uzimati istovremeno sa rifampicinom i drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitonom, kantarionom) ili sa efavirenzom i drugim umerenim induktorima CYP3A4. Smatra se da ovi induktori CYP3A4 značajno smanjuju koncentraciju finerenona u plazmi i dovode do smanjenog terapijskog efekta (videti odeljak 4.4).

Određeni lekovi koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu

Lek Kerendia ne treba uzimati istovremeno sa diureticima koji štede kalijum (npr. amilorid, triamteren) i drugim antagonistima mineralokortikoidnih receptora (npr. eplerenon, esakserenon, spironolakton, kanrenon). Smatra se da ovi lekovi povećavaju rizik od hiperkalemije (videti odeljak 4.4).

Grejpfrut

Tokom terapije finerenonom ne treba konzumirati grejpfrut ili sok od grejpfruta, jer se očekuje da će povećati koncentraciju finerenona u plazmi usled inhibicije CYP3A4 induktora (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Istovremena primena drugih lekova uz oprez

Umereni CYP3A4 inhibitori

U kliničkoj studiji, istovremeno uzimanje eritromicina (500 mg tri puta dnevno) dovela je do 3,5 puta većih vrednosti PIK-a finerenona i 1,9 puta većih vrednosti njegovog Cmax. U drugoj kliničkoj studiji, upotreba verapamila (tableta sa kontrolisanim oslobađanjem od 240 mg jednom dnevno) dovela je do 2,7, odnosno 2,2 puta većih vrednosti PIK-a i Cmax finerenona.

Koncentracija kalijuma u serumu se može povećati i zbog toga se preporučuje njegovo praćenje, posebno prilikom započinjanja terapije ili promene doze finerenona ili inhibitora CYP3A4 (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Slabi inhibitori CYP3A4

Fiziološke farmakokinetičke simulacije (PBPK) ukazuju na to da fluvoksamin (100 mg dva puta dnevno) povećava vrednosti PIK (1,6 puta) i Cmax (1,4 puta) finerenona.

Koncentracija kalijuma u serumu se može povećati i zbog toga se preporučuje njegovo praćenje, posebno prilikom započinjanja terapije ili promene doze finerenona ili inhibitora CYP3A4 (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Određeni lekovi koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4)

Očekuje se da će istovremena upotreba leka Kerendia sa suplementima kalijuma i trimetoprimom ili kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazolom povećati rizik od hiperkalemije. Neophodno je praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Možda će biti neophodan privremeni prekid terapije lekom Kerendia tokom terapije trimetoprimom ili kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazola.

Antihipertenzivni lekovi

Rizik od hipotenzije se povećava uz istovremenu upotrebu više drugih antihipertenzivnih lekova. Kod ovih pacijenata neophodno je praćenje krvnog pritiska.

Kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne kontraceptivne mere tokom terapije finerenonom (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi finerenona kod trudnica.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lek Kerendia ne treba uzimati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva terapiju finerenonom. Ako žena zatrudni dok je na terapiji finerenonom, treba da bude upoznata sa potencijalnim rizicima po fetus (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se finerenon i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.

Dostupni farmakokinetički/toksikološki podaci dobijeni u ispitivanjima na životinjama pokazuju da se finerenon i njegovi metaboliti izlučuju u mleko. Kod mladunaca pacova izloženih ovim ispitivanjima ispoljile su se neželjene reakcije (videti odeljak 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.

Mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od terapije lekom Kerendia, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu (videti odeljak 4.4).

Plodnost

Nema podataka o uticaju finerenona na plodnost kod ljudi.

Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenu plodnost kod ženki pri izloženosti koja se smatra većom od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na mali klinički značaj (videti odeljak 5.3).

Lek Kerendia nema uticaja na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije finerenonom bila je hiperkalemija (14%). Videti

„Opis neželjenih reakcija, Hiperkalemija“ u nastavku i odeljak 4.4. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednost primene finerenona kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (HBB) i dijabetesom tipa 2 (T2D) procenjena je u 2 pivotalne studije faze III FIDELIO-DKD (dijebetesna bolest bubrega) i FIGARO- DKD. U FIDELIO_DKD studiji, 2827 pacijenata uzimalo je finerenon (u dozi 10 ili 20 mg jednom dnevno) sa srednjom vrednošću trajanja terapije od 2,2 godine. U studiji FIGARO-DKD, 3683 pacijenta uzimalo je finerenon (u dozi 10 mg ili 20 mg jednom dnevno) sa srednjom vrednošću trajanja terapije od 2,9 godina.

Uočene neželjene reakcije navedene su u tabeli 3. Klasifikovane su prema MedDRA konvenciji -klase sistema organa i učestalosti.

Neželjene reakcije su grupisane prema učestalostii prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način:

Veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hiperkalemija

U zbirnim podacima iz kliničkih ispitivanja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, događaji hiperkalemije prijavljeni su kod 14% pacijenata koji su uzimali finerenon u poređenju sa 6,9% pacijenata koji su uzimali placebo. U prvih mesec dana primene terapije finerenona uočeno je povećanje srednje vrednosti kalijuma u serumu od 0,17 mmol/mL u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa vrednostima u grupi pacijenata koja je uzimala placebo, nakon toga je razlika u koncentraciji kalijuma u serumu između finerenona i placeba ostala stabilna. Kod pacijenata koji su bili na terapiji finerenonom, većina događaja koji su se ispoljili kod hiperkalemije bili su blagi do umereni i prolazni.

Ozbiljni događaji hiperkalemije češće su prijavljivani tokom terapije finerenonom (1,1%) nego kod onih koji su uzimali placebo (0,2%). Koncentracije kalijuma u serumu > 5,5 mmol/L i > 6,0 mmol/L prijavljene su kod 16,8%%, odnosno 3,3% pacijenata koji su bili na terapiji finerenonom i kod 7,4%, odnosno 1,2% pacijenata koji su uzimali placebo. Hiperkalemija koja je dovela do trajnog prekida terapije kod pacijenata koji su uzimali finerenon bila je 1,7% u odnosu na 0,6% u grupi koja je uzimala placebo. Hospitalizacija zbog hiperkalemije u grupi koja je uzimala terapiju finerenonom bila je potrebna kod 0,9% pacijenata u odnosu na 0,2% u grupi koja je uzimala placebo.

Za specifične, konkretne preporuke, videti odeljke 4.2 i 4.4.

Hipotenzija

U udruženim podacima iz kliničkih ispitivanja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, događaji hipotenzije prijavljeni su kod 4,6% pacijenata koji su bili na terapiji finerenonom u poređenju sa 3,0% pacijenata koji su uzimali placebo. Kod 3 pacijenta (< 0,1%) terapija finerenonom je trajno prekinuta zbog hipotenzije. Hospitalizacija zbog hipotenzije bila je ista u grupi pacijenata koja je bila na terapiji finerenonom i u placebo grupi (< 0,1%)

Kod pacijenata koji su bili na terapiji finerenonom, u većini slučajeva kod kojih se javila hipotenzija, simptomi su bili blagi do umereni i prolazni.

Srednja vrednost sistolnog krvnog pritiska smanjila se za 2-4 mm Hg, a srednja vrednost dijastolnog krvnog pritiska se smanjila za 1-2 mm Hg u prvom mesecu terapije, nakon čega su vrednosti pritiska ostale stabilne.

Hiperurikemija

U udruženim podacima iz kliničkih ispitivanja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, događaji hiperurikemije su prijavljeni kod 5,1% pacijenata koji su bili na terapiji finerenonom u odnosu na 3,9% pacijenata koji su uzimali placebo. Ti događaji nisu bili ozbiljni i nisu rezultirali trajnim prekidom terapije kod pacijenata koji su uzimali finerenon. Do 16. meseca uočeno je povećanje srednje vrednosti mokraćne kiseline u serumu od 0,3 mg/dL u odnosu na početnu vrednost u grupi koja je uzimala finerenon u poređenju sa grupom koja je uzimala placebo, pri čemu se vrednost smanjivala tokom vremena. Nije uočena razlika u prijavljenim događajima gihta (3,0%) između ove dve grupe pacijenata, one koja je bila na terapiji finerenonom i one koja je uzimala placebo.

Smanjena brzina glomerularne filtracije (engl. Glomerular filtration rate GFR)

U udruženim podacima iz kliničkih ispitivanja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, događaji smanjenja GFR prijavljeni su kod 5,3% pacijenata koji su bili na terapiji finerenonom u poređenju sa 4,2% pacijenta koji su uzimali placebo. Događaji smanjenja brzine GFR koji su doveli do trajnog prekida terapije javili su se u istom procentu kod pacijenata koji su bili na terapiji finerenonom i onih koji su uzimali placebo (0,2%). Hospitalizacija zbog smanjene brzine filtracije GFR prijavljena je u istom procentu kod pacijenata koji su bili na terapiji finerenonom ili placebom (< 0,1%). Kod pacijenata koji su bili na terapiji finerenonom, većina događaja smanjenja GFR bili su blagi do umereni i prolazni.

Kod pacijenata koji su uzimali finerenon došlo je do početnog smanjenja eGFR (srednja vrednost 2 mL/min/1,73m2), koje je vremenom slabilo u poređenju sa placebom. Čini se da je ovo smanjenje reverzibilno tokom kontinuiranog nastavka terapije.

Smanjena koncentracija hemoglobina

U zbirnim podacima iz kliničkih ispitivanja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, finerenon je bio povezan sa placebo-korigovanim apsolutnim smanjenjem srednje vrednosti hemoglobina od 0,154 g/dL i srednje vrednosti hematokrita od 0,45%. Pojava anemije je bila blago povećana kod pacijenata koji su bili na terapiji finerenonom (6,54%) u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (6,1%). Učestalost ozbiljnih događaja anemije bila je mala i kod pacijenata koji su bili na terapiji finerenonom i kod pacijenata koji su uzimali placebo (0,5%). Promene u koncentraciji hemoglobina i hematokrita bile su prolazne i nakon približno 24-32 meseca dostigle su uporedive koncentracije sa onima primećenim u grupi koja je uzimala placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Očekuje se da je hiperkalemija najčešća manifestacija predoziranja. Ako se razvije hiperkalemija, treba započeti standardnu terapiju.

Malo je verovatno da će se finerenon efikasno ukloniti hemodijalizom, s obzirom na to da je frakcija finerenona vezanog za proteine plazme oko 90%.

Farmakoterapijska grupa: diuretici, antagonisti aldosterona

ATC šifra: C03DA05 Mehanizam delovanja

Finerenon je nesteroidni, selektivni antagonist mineralokortikoidnog receptora (MR) koji se aktivira aldosteronom i kortizolom i reguliše transkripciju gena. Njegovo vezivanje za MR dovodi do stvaranja specifičnog kompleksa receptor-liganda koji blokira dovođenje transkripcionih koaktivatora koji su uključeni u ekspresiju pro-inflamatornih i pro-fibrotskih medijatora.

Farmakodinamički efekti

U randomizovanim, dvostruko slepim, placebom kontrolisanim, multicentričnim kliničkim ispitivanjima faze III, FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, faze III na odraslim pacijentima sa HBB i T2D, placebom-korigovano relativno smanjenje odnosa albumina i kreatinina u urinu (engl. urinary albumin/creatinine ratio,UACR) kod pacijenata randomizovanih u fenerenon grupu iznosilo je 31% odnosno 32% u 4. mesecu, a UACR je ostao smanjen tokom oba ispitivanja.

U randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj, multicentričnoj ARTS-DN studiji faze IIb na odraslim pacijentima sa HBB i T2D, placebom-korigovano relativno smanjenje UACR 90. dana iznosilo je 25% i 38% kod pacijenata koji su bili na terapiji finerenonom u dozi od 10 mg, odnosno 20 mg jednom dnevno, pojedinačno.

Elektrofiziologija srca

Posebna studija QT intervala kod 57 zdravih ispitanika pokazala je da finerenon nema efekta na repolarizaciju srca. Nije bilo znakova delovanja finerenona na produženje QT/QTc intervala nakon terapije pojedinačnom dozom od 20 mg (terapijska doza) niti 80 mg (supraterapijska doza).

Klinička efikasnost i bezbednost

U kliničkim ispitivanjima FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD ispitivan je uticaj finerenona na bubrežne i kardiovaskularne (KV) ishode kod odraslih pacijenata sa HBB i T2D u poređenju sa placebom.

Pacijenti su morali da uzimaju standardnu terapiju, uključujući indikovanu maksimalnu podnošljivu dozu inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (engl. angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi) ili blokatora angiotenzinskih receptora (engl. angiotensin receptor blocker, ARB). Pacijenti sa dijagnostikovanom srčanom insuficijencijom sa smanjenom ejekcionom frakcijom klasifikovani u klasu II- IV prema New York Heart Association (NYHA), isključeni su zbog preporuke klase 1A za MRA terapiju.

U kliničko ispitivanje FIDELIO-DKD pacijenti su uključivani u ispitivanje na osnovu dokaza o perzistentnoj albuminuriji (>30 mg/g do 5000 mg/g), eGFR od 25 do 75 mL/min/1,73 m2 i koncentraciji kalijuma u serumu ≤ 4,8 mmol/L pri merenju.

Primarna mera ishoda bila je zbir sledećih ishoda: vreme do prve pojave insuficijencije bubrega (definisana kao hronična dijaliza ili transplantacija bubrega, ili kontinuirano smanjenje eGFR na <15 mL/min/1,73 m2 tokom najmanje 4 nedelje), kontinuirano smanjenje eGFR za 40% ili više u poređenju sa početnom vrednošću, tokom najmanje 4 nedelje, ili smrt uzrokovana bolešću bubrega. Glavni sekundarni ishod bio je zbir sledećih ishoda: vreme do pojave prve kardiovaskularne smrti (KV), infarkt miokarda bez smrtnog ishoda (IM), moždani udar bez smrtnog ishoda ili hospitalizacija zbog srčane insuficijencije.

Ukupno 5674 pacijenata je randomizovano ili na terapiji finerenonom (N = 2833) ili placebom (N = 2841) a uključeni su u analizu. Medijana praćenja bila je 2,6 godina. Doza finerenona ili placeba se tokom studije prilagođavala na dozu 10 mg ili 20 mg jednom dnevno, uglavnom na osnovu koncentracije kalijuma u

serumu. U 24. mesecu, od ispitanika koji su bili na terapiji finerenonom 67% je bilo na terapiji dozom od 20 mg jednom dnevno, 30% dozom od 10 mg jednom dnevno, a 3% je prekinulo terapiju.

Nakon završetka studije prikupljeni su podaci o vitalnom statusu za 99,7% pacijenata. Ispitivana populacija sastojala se od 63% pacijenata bele rase, 25% pacijenata azijskog porekla i 5% pripadnika crne rase. Prosečna starost pri uključivanju u studiju bila je 66 godina, a 70% pacijenata su bili muškarci. Na početku studije srednja vrednost eGFR je bila 44,3 mL/min/1,73 m2, pri čemu je 55% pacijenata imalo eGFR < 45 mL/min/1,73 m2, medijana vrednosti UACR bila je 852 mg/g, a medijana vrednosti HbA1c je bila 7,7%. Četrdesetšest procenata pacijenata je tokom istorije bolesti imalo arteriosklerotske kardiovaskularne KV bolesti, 30% koronarne arterijske bolesti, 8% istoriju srčane insuficijencije, a srednja vrednost krvnog pritiska iznosila je 138/76 mm Hg. Prosečno trajanje T2D na početku studije bilo je 16,6 godina, a istorija dijabetesne retinopatije i dijabetesne neuropatije prijavljena je kod 47%, odnosno 26% pacijenata. Na početku studije, skoro svi pacijenti dobijali su ACEi (34%) ili ARB (66%), a 97% pacijenata uzimalo je jedan ili više antidijabetika (insulin [64%], bigvanide [44%], agoniste receptora za glukagonu sličan peptid-1 [GLP-1] [7%], inhibitore kotransportera natrijum-glukoze 2 [SGLT2] [5%]). Ostali lekovi koji su najčešće primenjivani na početku studije bili su statini (74%) i blokatori kalcijumovih kanala (63%).

Statistički značajna razlika u korist finerenona prikazana je za primarnu kompozitnu meru ishoda i glavni sekundarni kompozitni ishod (videti sliku 1 / tabelu 4 u nastavku). Efekat terapije za primarni i glavni sekundarni ishod je uopšteno bio konzistentan u svim podgrupama pacijenata, uključujući podgrupe prema regiji, eGFR-u, UACR-u, sistolnom krvnom pritisku (SKP) i vrednostima HbA1c na početku ispitivanja.

U kliničkom ispitivanju FIGARO-DKD, pacijenti su uključivani u ispitivanje na osnovu dokaza o perzistentnoj albuminuriji, sa vrednostima UACR ≥ 30 mg/g i eGFR od 25 do 90 mL/min/1,73 m2, , ili vrednostima UACR ≥ 300 mg/g i eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2, pri procesu selekcije. Pacijenti su morali da imaju koncentraciju kalijuma u serumu ≤ 4,8 mmol/L pri selekciji.

Primarna mera kompozitnih ishoda sastojala se od prve pojave kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Sekundarna mera kompozitnih ishoda sastojala se od vremena do pojave insuficijencije bubrega, kontinuiranog smanjenja eGFR za 40% ili više od početne vrednosti tokom najmanje 4 nedelje ili smrti uzrokovane bolešću bubrega.

Ukupno 7352 pacijenta je randomizovano da prima ili finerenon (N=3686), ili placebo (N=3666), a zatim uključeno u analize. Medijana praćenja bila je 3,4 godine. Doza finerenona ili placeba se tokom ispitivanja mogla prilagođavati na 10 mg ili 20 mg jednom dnevno, na osnovu koncentracije kalijuma u serumu. U 24. mesecu, od ispitanika lečenih finerenonom, 82% je bilo na terapiji dozom od 20 mg finerenona jednom dnevno, 15% dozom od 10 mg jednom dnevno , a 3% je prekinulo terapiju. Nakon završetka ispitivanja, prikupljeni su podaci o vitalnom statusu kod 99,8% pacijenata. Ispitivana populacija sastojala se od 72% pacijenata bele rase, 20% pacijenata azijskog porekla i 4% pacijenata crne rase. Srednja vrednost starosnog doba pacijenata koji su bili uključeni u ispitivanje bila je 64 godine, a 69% pacijenata bili su muškarci. Na početku ispitivanja, srednja vrednost eGFR bila je 67,8 mL/min/1,73 m2, pri čemu je 62% pacijenata imalo eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2,, medijana vrednosti UACR iznosila je 308 mg/g, a srednja vrednost HbA1c bila je 7,7%; 45% pacijenata imalo je u anamnezi aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest bolest, 8% njih imalo je u anamnezi insuficijenciju srca, dok je srednja vrednost krvnog pritiska iznosila 136/77 mm Hg. Srednja vrednost trajanja DT2 na početku ispitivanja bila je 14,5 godina, a dijabetesna retinopatija u istoriji bolesti i dijabetesna neuropatija prijavljene su kod 31% odnosno 28% pacijenata. Na početku ispitivanja gotovo su svi pacijenti uzimali ACEi (43%) ili ARB (57%), a 98% pacijenata uzimalo je jedan ili više antidijabetika (insulin [ 54%], bigvanidine [ 69%], agoniste GLP-1 receptora [ 7%], inhibitore SGLT2 [ 8%]). Ostali najčešće primenjivani lekovi na početku ispitivanja bili su statini (71%).

Statistički značajna razlika u korist finerenona pokazala se za kardiovaskularnu primarnu kompozitnu meru ishoda (videti sliku 2/ tabelu 5 u nastavku). Efekat terapije prema primarnoj meri ishoda bio je sličan u svim podgrupama, uključujući podgrupe prema regiji, vrednosti eGFR, vrednosti UACR, vrednosti SKP i vrednostima HbA1c na početku ispitivanja.

Manja stopa incidencije kompozitnog sekundarnog ishoda koja je obuhvatala insuficijenciju bubrega, kontinuirano smanjenje eGFR od 40% ili više ili smrt uzrokovanu bolešću bubrega zabeležena je u grupi pacijenata koja je bila na terapiji finerenonom, u poređenju sa grupom koja je uzimala placebo, međutim ta razlika nije bila statistički značajna (videti tabelu u nastavku). Efekat terapije na renalni sekundarni kompozitni ishod bio je konzistentan u svim podgrupama eGFR na počeku terapije, ali je kod podgrupe pacijenata sa vrednošću UACR < 300 mg/g HR bio 1,16 (95% CI 0,91; 1,47), a kod podgrupe pacijenata sa

vrednošću UACR ≥ 300 mg/g HR bio 0,74 (95% CI 0,62; 0,90). Prethodno određeno vreme do događaja kao dodatna sekundarna mera ishoda uključeno je u tabelu 5.

Tabela 4: Analiza primarnih i sekundarnih „vreme do događaja“ ishoda (i njihovih pojedinačnih komponenti) u fazi III studije FIDELIO-DKD

Primarni renalni kompozitni ishod i njegove komponente

Glavna sekundarna KV kompozitna mera ishoda i njene komponente

Sekundarna mera ishoda efikasnosti

* Terapija dozom od 10 ili 20 mg jednom dnevno uz maksimalne podnošljive indikovane doze ACEi ili ARB.

** p = nije statistički značajno nakon prilagođavanja za višestrukost CI: Interval pouzdanosti

HR: Odnos rizika (engl. hazard ratio) p-g: pacijent-godine

Slika 1: Vreme do prve pojave insuficijencije bubrega, stalnog smanjenja eGFR ≥ 40% u odnosu na početnu vrednost ili smrti uzrokovane bolešću bubrega u studiji FIDELIO-DKD

Tabela 5: Analiza primarnih i sekundarnih „vreme do događaja“ ishoda (i njihovih pojedinačnih komponenti) u FIGARO-DKD studiji faze III

Primarni KV kompozitni ishod i njegove komponente

Sekundarni renalni kompozitni ishod i njegove komponenete

Sekundarni ishodi efikasnosti

* Lečenje dozom od 10 ili 20 mg jednom dnevno uz maksimalne podnošljive indikovane doze ACEi ili ARB.

** p = nije statistički značajno nakon prilagođavanja za višestrukost CI: Interval pouzdanosti

HR: Odnos rizika (eng. hazard ratio) p-g: pacijent-godine

Slika 2: Vreme do prve pojave KV smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije u ispitivanju FIGARO-DKD

Broj ispitanika sa rizikom

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja leka Kerendia u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju hronične bolesti bubrega (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Finerenon se gotovo u potpunosti resorbuje nakon oralne upotrebe. Resorpcija je brza sa maksimalnom koncentracijom u plazmi (Cmax) koja se postiže između 0,5 i 1,25 sati nakon uzimanja tablete natašte. Apsolutna bioraspoloživost finerenona iznosi 43,5% zbog metabolizma prvog prolaza kroz probavni sistem i jetru. Finerenon je supstrat efluksnog transportera P-glikoproteina in vitro, što se ipak ne smatra relevantnim za njegovu in vivo resorpciju zbog visoke permeabilnosti finerenona.

Uticaj hrane

Unos hrane sa visokim sadržajem masti i kalorija povećao je vrednost PIK-a finerenona za 21%, smanjio Cmax za 19% i produžio vreme do postizanja C max na 2,5 sata. Pošto se ovo ne smatra klinički značajnim, finerenon se može uzimati sa ili bez hrane.

Distribucija

Volumen distribucije finerenona u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) je 52,6 L. Vezivanje finerenona za proteine u ljudskoj plazmi in vitro iznosi 91,7%, pri čemu je albumin u serumu glavni protein za koji se veže.

Biotransformacija

Približno 90% metabolizma finerenona je posredovano enzimom CYP3A4, a 10% enzimom CYP2C8. U plazmi su pronađena četiri glavna metabolita. Svi metaboliti su farmakološki neaktivni.

Eliminacija

Eliminacija finerenona iz plazme je brza sa poluvremenom eliminacije (t½) od oko 2 do 3 sata. Sistemski klirens finerenona iz krvi je oko 25 L/h. Oko 80% primenjene doze izlučeno je putem urina, a oko 20% doze izlučeno je putem fecesa. Izlučivanje je gotovo isključivo u obliku metabolita, dok izlučivanje nepromenjenog finerenona predstavlja neznatan put (< 1% doze u urinu zbog glomerularne filtracije, < 0,2% u fecesu).

Linearnost

Farmakokinetika finerenona je linearna u ispitivanom opsegu doza od 1,25 do 80 mg primenjenih u obliku tableta u jednoj dozi.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Od 2827 pacijenata koji su bili na terapiji finerenonom u studiji FIDELIO-DKD, 58% pacijenata je imalo 65 i više godina, a 15% je imalo 75 i više godina. Od 3683 pacijenta koja su bili na terapiji finerenonom u studiji FIGARO-DKD, 52% pacijenata je imalo 65 i više godina, a 13% je imalo 75 i više godina.

U obe studije, nisu primećene sveukupne razlike u bezbednosti i efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata.

U studiji faze I (N = 48) koncentracije finerenona u plazmi kod starijih zdravih ispitanika (≥ 65 godina) bile su veće od onih kod mlađih pacijenata (≤ 45 godina), pri čemu su srednje vrednosti PIK i Cmax bile 34% i 51% veće kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.2). Analizama populacione farmakokinetike nije ustanovljeno da je starost bila od uticaja na vrednosti PIK-a ili Cmax finerenona.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina [CLCR] 60 do < 90 mL/min) nije uticalo na vrednosti PIK-a i Cmax finerenona.

U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (CLCR ≥ 90 mL/min), efekat umerenog (CLCR 30 do < 60 mL/min) i teškog (CLCR <30 mL/min) oštećenja funkcije bubrega na vrednosti PIK-a finerenona bio je sličan uz povećanja od 34 do 36%. Umereno ili teško oštećenje funkcije bubrega nije imalo uticaja na vrednost Cmax (videti odeljak 4.2).

Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da se finerenon može ukloniti dijalizom iz organizma.

Oštećenje funkcije jetre

Nije bilo promene u izloženosti finerenonu kod pacijenata sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre, vrednosti PIK-a ukupnog i nevezanog finerenona bio je povećan za 38%, odnosno 55%, dok promena vrednosti Cmax nije uočena u poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima (videti odeljak 4.2).

Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Telesna masa

Analizama populacione farmakokinetike ustanovljeno je da je telesna masa kovarijata za vrednost Cmax finerenona od značaja. Procenjeno je da je vrednost Cmax ispitanika telesne mase od 50 kg 38% do 51% veća nego kod ispitanika telesne mase od 100 kg. Prilagođavanje doze na osnovu telesne mase nije opravdano (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Odnos koncentracije i efekta na UACR tokom vremena opisan je modelom maksimalnog efekta, koji ukazuje na saturaciju pri velikoj izloženosti. Modelom predviđeno vreme do postizanja punog efekta leka (99%) na UACR u stanju dinamičke ravnoteže iznosilo je 138 dana. Farmakokinetičko (PK) poluvreme eliminacije iznosilo je 2-3 sata, a PIK u stanju dinamičke ravnoteže postignut je nakon 2 dana, što ukazuje na indirektan i odloženi efekat na farmakodinamičke odgovore.

Kliničke studije interakcije lekova koje nisu od značaja

Istovremena primena gemfibrozila (600 mg dva puta dnevno), snažnog inhibitora CYP2C8, povećala je srednju vrednost PIK i Cmax finerenona 1,1 puta, odnosno 1,2 puta. To se ne smatra klinički značajnim.

Prethodno i istovremeno lečenje inhibitorom protonske pumpe omeprazolom (40 mg jednom dnevno) nije imalo uticaja na srednju vrednostPIK-a i srednju vrednost Cmax finerenona.

Istovremena primena antacida aluminijum hidroksida i magnezijum hidroksida (70 mVal) nije imala uticaja na srednju vrednost PIK-a finerenona i smanjila je njegovu srednju vrednost Cmax za 19%. To se ne smatra klinički značajnim.

Režim višestrukih in vivo doza finerenona od 20 mg primenjivanih jednom dnevno tokom 10 dana nije imao značajan efekat na vrednost PIK-a ispitivanog supstrata CYP3A4 midazolama. Zbog toga se može isključiti klinički značajna inhibicija ili indukcija CYP3A4 firenononom.

Jednokratna doza od 20 mg finerenona takođe nije imala klinički značajan uticaj na vrednosti PIK-a i Cmax ispitivanog supstrata CYP2C8 repaglinida. Dakle, finerenon ne inhibira CYP2C8.

Izostanak međusobnih farmakokinetičkih interakcija dokazan je za finerenon i supstrat enzima CYP2C9 varfarin, kao i za finerenon i supstrat P-gp-a digoksin.

Višestruke doze od 40 mg finerenona primenjenog jednom dnevno nisu imale klinički značajan efekat na vrednosti PIK i Cmax proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance proteine, BCRP) i supstrata polipeptidnih transportnih organskih anjona (engl. organic anion transporting polypeptides, OATP)

- rosuvastatina.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, fototoksičnosti, karcinogenog potencijala i fertiliteta mužjaka i ženki.

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima sprovedenim na psima uočeno je smanjenje telesne mase i veličina prostate uz vrednosti PIKnevezani oko 10 do 60 puta veći od onog kod ljudi. Doza pri kojoj nisu pronađene promene pruža sigurnosnu granicu od približno 2.

Karcinogeni potencijal

U dvogodišnjim studijama karcinogenosti, finerenon nije pokazao karcinogeni potencijal kod mužjaka i ženki pacova ili ženki miševa. Kod mužjaka miševa, finerenon je doveo do veće učestalosti pojave adenoma Lajdigovih ćelija pri dozama koje predstavljaju 26 puta veći PIKnevezanog leka od onog kod ljudi. Doza koja predstavlja 17 puta veći PIKnevezani finerenon kod ljudi nije uzrokovala pojavu tumora. Na osnovu poznate osetljivosti glodara da razviju ove tumore i farmakološkog mehanizma pri supraterapijskim dozama, kao i adekvatnih bezbednosnih granica, povećana učestalost tumora Lajdigovih ćelija kod mužjaka miševa nije klinički značajna.

Razvojna toksičnost

U studiji embrio-fetalne toksičnosti sprovedenoj na pacovima, finerenon je doveo do smanjene težine placente i znakova fetalne toksičnosti, uključujući smanjenu telesnu masu fetusa i usporeno okoštavanje pri dozi toksičnoj za ženku od 10 mg/kg dnevno, koja odgovara vrednosti PIKnevezanog leka 19 puta većoj od one kod ljudi. Pri dozi od 30 mg/kg dnevno, povećana je incidenca visceralnih i skeletnih varijacija (blagi edem, skraćena pupčana vrpca, blago uvećana fontanela), a jedan fetus je imao složene deformacije uključujući retku deformaciju (dvostruki luk aorte) pri vrednosti PIKnevezanog leka približno 25 puta većoj od one kod ljudi. Doze pri kojima nisu zabeležene nikakve promene (male doze kod pacova, velike doze kod kunića) daju bezbednosne granice od 10 do 13 puta za vrednosti PIKnevezani. Zbog toga, nalazi koji su dobijeni na pacovima ne ukazuju na povećani rizik od oštećenja fetusa.

Kada su u ispitivanju prenatalne i postnatalne toksičnosti pacovi tokom trudnoće i laktacije bili izloženi dozi koja je rezultirala oko 4 puta većom vrednosti PIKnevezanog leka od one očekivane kod ljudi, uočeni su povećana smrtnost mladunčadi i drugi neželjeni efekti (manja telesna masa mladunčadi, usporen razvoj ušne školjke). Pored toga, kod ovih mladunaca se ispoljila blago povećana lokomotorna aktivnost, ali nije bilo drugih neurobihejvioralnih promena počevši od oko 4 puta veće vrednosti PIKnevezanog leka od one očekivane kod ljudi. Doze pri kojima nisu zabeležene promene daju bezbednosnu granicu od oko 2 puta za vrednost PIKnevezanog leka. Povećana lokomotorna aktivnost kod mladunaca može ukazivati na potencijalni rizik za fetus. Zbog toga, saznanja dobijena u ispitivanjima na mladuncima, ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče.

Fertilitet ženki

Terapija finerenonom dovodi do smanjenja fertilitet kod ženki (smanjen broj žutih tela i mesta implantacije), kao i znakove rane embrionalne toksičnosti (povećani postimplantacioni gubitak) pri vrednosti PIKnevezanog leka oko 21 puta većoj od one kod ljudi. Osim toga, uočena je smanjena težina jajnika pri vrednosti PIKnevezanog leka 17 puta većoj od one kod ljudi. Pri vrednosti PIKnevezanog leka 10 puta većoj od one kod ljudi nisu pronađeni uticaji na fertilitet ženki i rani embrionalni razvoj. Zbog toga, rezultati iz ispitivanja dobijeni na ženkama pacova imaju mali klinički značaj (videti odeljak 4.6).

Kerendia, 10 mg, film tablete

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza 2910 Laktoza, monohidrat Magnezijum-stearat Natrijum-laurilsulfat

Film (obloga) tablete Lacquer light pink: Hipromeloza 2910 Titan-dioksid

Talk

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172)

Kerendia, 20 mg, film tablete

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna

Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza 2910 Laktoza, monohidrat Magnezijum-stearat Natrijum-laurilsulfat

Film (obloga) tablete Lacquer light jellow:

Hipromeloza 2910 Titan-dioksid

Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172)

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je providni PVC/PVDC/aluminijumski blister sa označenim danima sa 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materjala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Kerendia sadrži aktivnu supstancu finerenon. Finerenon deluje tako što blokira rad određenih hormona (mineralokortikoida) koji mogu da oštete bubrege i srce.

Lek Kerendia se koristi za lečenje odraslih osoba sa hroničnom bolešću bubrega (sa prisustvom izmenjenih vrednosti proteina albumina u urinu u količinama koje odstupaju od normalnih vrednosti), a koja je povezana sa dijabetesom (šećernom bolesti) tipa 2.

Hronična bolest bubrega je dugotrajna bolest. Vaši bubrezi sve slabije uklanjaju štetne materije i višak tečnosti iz krvi.

Dijabetes (šećerna bolest) tipa 2 se javlja kada Vaš organizam ne može da održava normalne vrednosti šećera u krvi, a što je posledica toga da Vaš organizam ne proizvodi dovoljno hormona insulina ili ne može pravilno da koristi insulin. Ovo dovodi do povećanih vrednosti šećera u krvi.

Lek Kerendia ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični na finerenon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko uzimate druge lekove koji pripadaju grupi "snažnih inhibitora CYP3A4", kao što su
• itrakonazol ili ketokonazol (lečenje gljivičnih infekcija),
• ritonavir, nelfinavir ili kobicistat (lečenje HIV infekcije),
• klaritromicin, telitromicin (lečenje bakterijskih infekcija),
• nefazodon (lečenje depresije),
• ukoliko imate Adisonovu bolest (kada Vaše telo ne proizvodi dovoljno hormona kortizola i aldosterona).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Kerendia, ukoliko:

• Vam je ikad rečeno da imate velike vrednosti kalijuma u krvi.
• imate teško oštećenje funkcije bubrega ili oni otkazuju,
• imate umerene do teške probleme sa jetrom,
• imate blagu, umerenu ili tešku slabost srca. Stanje kada Vaše srce ne pumpa krv onako kako bi trebalo.

Ne ispumpava dovoljno krvi iz srca u jednom otkucaju.

Analize krvi

Ovim analizama se proveravaju vrednosti kalijuma u krvi i funkcija (rad) Vaših bubrega.

Na osnovu rezultata analiza krvi, Vaš lekar će odlučiti da li možete da uzimate lek Kerendia. Nakon 4 nedelje od početka uzimanja leka Kerendia, biće potrebno da uradite dodatne analize krvi.

Vaš lekar može da zatraži da uradite analize krvi i u drugim situacijama, na primer kada uzimate određene lekove.

Deca i adolescenti

Ovaj lek se ne sme davati deci i adolescentima mlađim od 18 godina, jer bezbednost i efikasnost primene kod ove starosne grupe nije poznata.

Drugi lekovi i lek Kerendia

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Vaš lekar će Vam reći koje lekove možete da uzimate. Kako bi to utvrdio, Vaš lekar će možda tražiti da uradite analizu krvi.

Ne smete da uzimate lekove koji pripadaju grupi "snažnih inhibitora CYP3A4" tokom lečenja lekom Kerendia (videti u odeljku 2 „Lek Kerendia ne smete uzimati”).

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate druge lekove tokom terapije lekom Kerendia, a posebno ukoliko uzimate na primer:

• amilorid ili triamteren (lekovi za izbacivanje viška tečnosti iz organizma putem urina),
• eplerenon, esakserenon, spironolakton, ili kanrenon (lekovi slični finerenonu),
• trimetoprim ili kombinaciju trimetoprima i sulfametoksazola (lečenje bakterijskih infekcija),
• suplemente kalijuma, uključujući neke zamenske soli,

ili ukoliko uzimate druge lekove koji mogu da povećaju vrednosti kalijuma u Vašoj krvi. Upotreba ovih lekova može biti nebezbedna za Vas.

• Ukoliko uzimate i sledeće lekove, na primer:
• eritromicin (lečenje bakterijskih infekcija),
• verapamil (lečenje visokog krvnog pritiska, bola u grudima i ubrzanog srčanog rada),
• fluvoksamin (lečenje depresije i opsesivno-kompulsivnog poremećaja),
• rifampicin (lečenje bakterijskih infekcija),
• karbamazepin, fenitoin ili fenobarbiton (lečenje epilepsije),
• kantarion (Hypericum perforatum) (biljni lek za lečenje depresije),
• efavirenz (za lečenje HIV infekcije),

ili ako uzimate druge lekove koji pripadaju istoj grupi lekova kao i prethodno navedeni lekovi (određene inhibitore i induktore CYP3A4). Može Vam se javiti više od jednog neželjenog dejstva ili lek Kerendia možda neće delovati na očekivani način,

• ukoliko uzimate nekoliko drugih lekova za snižavanje krvnog pritiska. Možda će biti potrebno da Vaš lekar dodatno prati Vaš krvni pritisak.

Uzimanje leka Kerendia sa hranom i pićima

Ne uzimajte grejpfrut ili sok od grejpfruta sve dok ste na terapiji lekom Kerendia.

U suprotnom, prevelika količina finerenona može dospeti u Vašu krv. Može doći do pojave više neželjenih dejstava (moguća neželjena dejstva su navedena u odeljku 4).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ne treba da uzimate ovaj lek tokom trudnoće, osim ukoliko Vaš lekar ne kaže da je to neophodno. Može postojati rizik po Vašu nerođenu bebu. Lekar će porazgovarati o tome sa Vama.

Ukoliko ste u reproduktivnom periodu i ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite treba da koristite pouzdano kontraceptivno sredstvo. Vaš lekar će Vam objasniti koju vrstu kontraceptivnog sredstva možete koristiti.

Dojenje

Ne treba da dojite dok ste na terapiji ovim lekom. To može naškoditi Vašoj bebi.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Kerendia ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Kerendia sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se svom lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Kerendia sadrži natrijum

Jedna tableta ovog leka sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), tj. suštinski je "bez natrijuma".

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka uzeti

Preporučena i maksimalna dnevna doza ovog leka je 1 tableta od 20 mg, jednom dnevno .

• Uvek uzimajte 1 tabletu dnevno. Jedna tableta sadrži 10 mg ili 20 mg finerenona.
• Početna doza zavisi od toga koliko dobro rade Vaši bubrezi. Vaš lekar će uraditi analizu krvi kako bi to utvrdio. Dobijeni rezultati pomoći će Vašem lekaru da odluči da li će početna doza biti 1 tableta od 20 mg ili 10 mg jednom dnevno.
• Nakon 4 nedelje od primene terapije, Vaš lekar će ponovo uraditi analize krvi i na osnovu dobijenih rezultata doneti odluku o dozi koja je odgovarajuća za Vas. To može biti 1 tableta od 20 mg ili 10 mg jednom dnevno.

Vaš lekar Vas takođe može posavetovati da napravite pauzu ili prekinete sa uzimanjem leka Kerendia.

Nakon sprovođenja analiza krvi Vaš lekar može doneti odluku da promeni terapiju. Za više informacija videti „Analize krvi” u odeljku 2.

Kako se uzima ovaj lek

Lek Kerendia, film tablete namenjen je za oralnu upotrebu. Uzimajte lek Kerendia svakog dana u isto vreme. Na taj način ćete se lakše setiti da ga uzmete.

Progutajte celu tabletu.

• Možete je uzeti sa čašom vode.
• Možete je uzeti sa hranom ili bez nje.
• Ne uzimajte ovaj lek sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta. Za više informacija videti „Uzimanje leka Kerendia sa hranom i pićima” u odeljku 2.

Ako ne možete da progutate celu tabletu, možete je izmrviti.

• Izmrvljeni sadržaj film tablete pomešajte sa vodom ili kašastom hranom, kao što je pire od jabuke.
• Uzmite je odmah.

Ako ste uzeli više leka Kerendia nego što treba

Ukoliko mislite da ste uzeli previše leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Kerendia

Ukoliko ste zaboravili da uzmete lek u uobičajeno vreme tog dana

• uzmite ga isti dan čim to primetite.

Ukoliko ste propustili jedan dan

• sledeću tabletu uzmite u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte 2 tablete da biste nadoknadili propuštenu zaboravljenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Kerendia

Nemojte prestajati sa uzimanjem leka Kerendia osim ako Vam to nije rekao Vaš lekar. Vaš lekar može o tome odlučiti nakon urađene analize krvi.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva koja se mogu javiti u rezultatima analize krvi:

veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Povećane vrednosti kalijuma (hiperkalemija)

Mogući znaci povećanih vrednosti kalijuma u krvi mogu uključivati osećaj slabosti ili umor, mučninu, trnjenje ruku i usana, grčeve u mišićima, usporen srčani rad

često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Male vrednosti natrijuma (hiponatremija)

Mogući znaci smanjenih vrednosti natrijuma u krvi mogu uključivati osećaj mučnine, umor, glavobolju, zbunjenost; slabost, spazam ili grčeve mišića

• smanjenje sposobnosti bubrega da filtriraju krv (smanjenje brzine glomerularne filtracije)
• povećane vrednosti mokraćne kiseline (hiperurikemija)

povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjenje vrednosti proteina (hemoglobina) koji se nalazi u crvenim krvnim zrncima.

Ostala neželjena dejstva

često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• nizak krvni pritisak (hipotenzija)

Mogući znaci niskog krvnog pritiska mogu uključivati ošamućenost, vrtoglavicu, nesvesticu.

• svrab (pruritus) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Kerendia posle isteka roka upotrebe navedenog na blisteru ili kutiji iza oznake EXP. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Kerendia

• Aktivna supstanca je finerenon.
• Jedna film tableta leka Kerendia od 10 mg sadrži 10 mg finerenona.
• Jedna film tableta leka Kerendia od 20 mg sadrži 20 mg finerenona.
• Pomoćne supstance:

Lek Kerendia, 10 mg, film tablete

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum, hipromeloza 2910, laktoza, monohidrat, magnezijum-stearat, natrijum-laurilsulfat.

Film (obloga) tablete: Lacquer light pink: hipromeloza 2910, titan-dioksid, talk, gvožđe-oksid, crveni (E 172).

Lek Kerendia, 20 mg, film tablete

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum, hipromeloza 2910, laktoza, monohidrat, magnezijum-stearat, natrijum-laurilsulfat.

Film (obloga) tablete: Lacquer light jellow: hipromeloza 2910, titan-dioksid, talk, gvožđe-oksid, žuti (E 172).

Kako izgleda lek Kerendia i sadržaj pakovanja

Lek Kerendia, 10 mg, film tablete

Ovalne, duguljaste film tablete, ružičaste boje, dužine 10 mm i širine 5 mm, sa utisnutim oznakama „10“ na jednoj strani i „FI“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka Kerendia je providni blister označen danima u nedelji sa 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lek Kerendia, 20 mg, film tablete

Ovalne, duguljaste film tablete, žute boje, dužine 10 mm i širine 5 mm, sa utisnutim oznakama „20“ na jednoj strani i „FI“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka Kerendia je providni blister označen danima u nedelji sa 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

BAYER D.O.O. BEOGRAD, Omladinskih brigada 88b, Beograd

Proizvođač:

BAYER AG

Kaiser-Wilhelm-Allee, Leverkusen, Nemačka

BAYER FARMACEVTSKA DRUŽBA D.O.O.,

Bravničarjeva ulica 13, Ljubljana, Slovenija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Lek Kerendia, 10 mg, film tablete 515-01-01795-22-001 od 01.08.2023.

Lek Kerendia, 20 mg, film tablete 515-01-01796-22-001 od 01.08.2023.