Lamivudin Abakavir SK 300mg+600mg film tableta

Lek Lamivudin Abakavir SK je kao deo kombinovane antiretrovirusne terapije indikovan za lečenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) kod odraslih osoba, adolescenata i dece telesne mase od najmanje 25 kg (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pre započinjanja terapije abakavirom, potrebno je sprovesti skrining svih HIV-inficiranih pacijenata i proveriti da li su nosioci HLA-B*5701 alela, bez obzira na etničku pripadnost (videti odeljak 4.4). Abakavir ne treba primenjivati kod pacijenata za koje se zna da su nosioci HLA-B*5701 alela.

Terapija treba da bude propisana od strane lekara koji ima iskustva u lečenju HIV infekcije. Doziranje

Odrasli, adolescenti i deca telesne mase od najmanje 25 kg:

Preporučena doza leka Lamivudin Abakavir SK je jedna tableta jednom dnevno.

Deca telesne mase manje od 25 kg:

Lek Lamivudin Abakavir SK ne treba da se primenjuje kod dece telesne mase manje od 25 kg, pošto tableta sadrži fiksnu kombinaciju dva leka, te se doza ne može smanjiti.

Lek Lamivudin Abakavir SK je tableta sa fiksnom kombinacijom doza i ne treba da se propisuje pacijentima kod kojih je potrebno podešavanje doze. U slučajevima gde je indikovan prekid primene ili podešavanje

doze jedne od aktivnih supstanci, na raspolaganju su posebni lekovi koji sadrže abakavir ili lamivudin. U navedenim okolnostima lekar treba da pogleda Sažetak karakteristika leka za te pojedinačne lekove.

Posebne populacije Stariji pacijenti:

Trenutno nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o primeni leka kod pacijenata starijih od 65 godina. Savetuje se poseban oprez u navedenoj uzrasnoj grupi zbog promena povezanih sa starenjem, kao što su smanjenje funkcije bubrega i promene hematoloških parametara.

Oštećenje funkcije bubrega:

Upotreba leka Lamivudin Abakavir SK se ne preporučuje kod pacijenata čiji je klirens kreatinina

<50 mL/min jer nije moguće izvršiti neophodno podešavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre:

Abakavir se primarno metaboliše putem jetre. Nema raspoloživih kliničkih podataka o primeni leka kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, zato se ne preporučuje upotreba leka Lamivudin Abakavir SK, osim ukoliko se ne proceni da je neophodna. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5-6) potrebno je pažljivo praćenje i, ukoliko je moguće, uključujući praćenje koncentracija abakavira u plazmi (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija:

Bezbednost i efikasnost primene leka Lamivudin Abakavir SK kod dece telesne mase manje od 25 kg nije još utvrđena.

Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje. Način primene

Oralna upotreba.

Lek Lamivudin Abakavir SK se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Videti odeljke 4.4 i 4.8.

U ovaj odeljak su uključena posebna upozorenja i mere opreza od značaja za primenu abakavira i lamivudina. Nema dodatnih mera opreza i upozorenja relevantnih za lek Lamivudin Abakavir SK.

Iako je dokazano da efikasna supresija virusa antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od polno prenosivih bolesti, ne može se isključiti rezidulni rizik. Potrebno je primeniti mere opreza za sprečavanje prenosa bolesti u skladu sa nacionalnim smernicama.

Kod pacijenata sa pozitivnim HLA-B*5701 alelom, rizik od ispoljavanja reakcija preosetljivosti na abakavir je veliki. Međutim, reakcije preosetljivosti na abakavir prijavljene su i kod pacijenata koji nisu nosioci ovog alela, ali sa manjom učestalošću.

Zbog toga je neophodno pridržavati se sledećeg:

• Status HLA-B*5701 mora se uvek dokumentovati pre započinjanja terapije.
• Lečenje lekom Lamivudin Abakavir SK nikada se ne sme započeti kod pacijenata sa pozitivnim HLA- B*5701 statusom, kao ni kod pacijenata sa negativnim HLA-B*5701 statusom kod kojih se sumnja da su se reakcije preosetljivosti na abakavir javile prilikom prethodne terapije lekovima koji sadrže abakavir (npr. abakavir, zidovudin/lamivudin/abakavir, lamivudin/abakavir/dolutegravir).
• Terapija lekom Lamivudin Abakavir SK mora se prekinuti bez odlaganja, čak i u odsustvu HLA- B*5701 alela, ako se sumnja na reakciju preosetljivosti. Odlaganje obustavljanja primene leka Lamivudin Abakavir SK nakon ispoljavanja reakcija preosetljivosti, može uzrokovati po život opasnu reakciju.
• Nakon prekida terapije lekom Lamivudin Abakavir SK zbog sumnje na pojavu reakcija preosetljivosti, lek Lamivudin Abakavir SK ili bilo koji drugi lek koji sadrži abakavir (npr. abakavir, zidovudin/lamivudin/abakavir, lamivudin/abakavir/dolutegravir) ne sme se nikada više ponovo uvoditi u terapiju.
• Ponovno uvođenje u terapiju lekova koji sadrže abakavir i za koje se sumnja da su doveli do reakcija preosetljivosti, može dovesti do brzog povratka simptoma unutar nekoliko sati. Ponovna reakcija preosetljivosti obično je još teža od inicijalnih manifestacija i može uključiti hipotenziju opasnu po život i smrt.
• Da bi se izbegla ponovna upotreba abakavira, pacijente kod kojih su se javile reakcije preosetljivosti treba savetovati da vrate preostale tablete leka Lamivudin Abakavir SK.
• Klinički opis reakcija preosetljivosti na abakavir

Reakcije preosetljivosti na abakavir temeljno su okarakterisane tokom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja leka u promet. Mada se ove reakcije mogu pojaviti u bilo kom trenutku u toku terapije, simptomi su se obično javljali unutar prvih šest nedelja od početka terapije abakavirom (medijana vremena do početka ispoljavanja reakcija iznosila je 11 dana).

Gotovo sve reakcije preosetljivosti na abakavir uključuju groznicu (povišenu telesnu temperaturu) i/ili osip. Ostali znaci i simptomi uočeni kao deo reakcija preosetljivosti na abakavir detaljno su opisani u odeljku 4.8. (Opis odabranih neželjenih reakcija), uključujući respiratorne i gastrointerstinalne simptome. Važno je napomenuti da ovi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze reakcije preosetljivosti kao respiratornog oboljenja (pneumonije, bronhitisa, faringitisa) ili gastroenteritisa.

Simptomi povezani sa reakcijom preosetljivosti pogoršavaju se prilikom nastavka primene terapije i mogu biti opasni po život. Navedeni simptomi obično se povlače nakon prekida primene abakavira.

U retkim slučajevima, kod pacijenata koji su obustavili primenu abakavira iz razloga koji nisu povezani sa simptomima reakcija preosetljivosti, nakon ponovnog uvođenja abakavira u terapiju, još unutar prvih časova, ispoljile su se reakcije koje su opasne po život (videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija). Ponovna primena abakavira kod ovih pacijenata, mora biti sprovedena u uslovima u kojima je medicinska pomoć lako dostupna.

Telesna masa i metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase, kao i do povećanja vrednosti lipida i koncentracije glukoze u krvi. Navedene promene delom mogu biti povezane sa kontrolom same bolesti i stilom života. U određenim slučajevima može se dokazati uticaj primene leka na vrednosti lipida, dok ne postoje čvrsti dokazi za uticaj primene leka na porast telesne mase. Za praćenje vrednosti lipida i koncentracije glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smernicama za terapiju HIV-a. Poremećaje metabolizma lipida treba lečiti u skladu sa kliničkim zahtevima.

Pankreatitis

Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa, ali je uzročna povezanost sa primenom lamivudina i abakavira neizvesna.

Rizik od virusološkog neuspeha terapije

• Trostruka nukleozidna terapija: Postoje izveštaji o visokoj učestalosti virusološkog neuspeha i pojavi rezistencije u ranom stadijumu kada su lamivudin i abakavir kombinovani sa tenofovirdizoproksil fumaratom u režimu jednokratnog dnevnog doziranja.
• Rizik od virusološkog neuspeha prilikom primene leka Lamivudin Abakavir SK može biti veći nego prilikom primene drugih terapijskih opcija (videti odeljak 5.1).

Oboljenje jetre

Bezbednost i efikasnost primene leka Lamivudin Abakavir SK nisu utvrđeni kod pacijenata sa značajnim osnovnim oboljenjima jetre. Primena leka Lamivudin Abakavir SK se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kod pacijenata sa prethodno postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, postoji povećana učestalost pojave poremećaja funkcije jetre u toku primene kombinovane antiretrovirusne terapije, pa bi stanje navedenih pacijenata trebalo pratiti u skladu sa zahtevima standardne prakse. Ukoliko postoji dokaz pogoršanja oboljenja jetre kod navedenih pacijenata, potrebno je razmotriti mogućnost privremenog ili trajnog prekida primene terapije.

Pacijenti istovremeno inficirani sa hroničnim virusom hepatitisa B ili C

Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C lečenih kombinovanom antiretrovirusnom terapijom postoji povećan rizik od pojave teških i potencijalno fatalnih hepatičnih neželjenih reakcija. U slučaju istovremene primene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, trebalo bi razmotriti značajne informacije o navedenim lekovima.

Ukoliko se lamivudin istovremeno primenjuje u terapiji infekcije HIV-om i virusom hepatitisa B (HBV), dodatne informacije o primeni lamivudina u terapiji hepatitis B infekcije se mogu naći unutar Sažetka karakteristika leka za lekove koji sadrže lamivudin i koji su indikovani u terapiji HBV.

Kod pacijenata istovremeno inficiranih HBV-om, kod kojih je primena leka Lamivudin Abakavir SK prekinuta, preporučuje se periodično praćenje funkcionalnih testova jetre i markera replikacije HBV, pošto povlačenje lamivudina iz terapije može za posledicu da ima akutnu egzacerbaciju hepatitisa (videti Sažetak karakteristika leka za lekove koji sadrže lamivudin i koji su indikovani u terapiji HBV-a).

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitom stepenu uticati na funkciju mitohondrija, što je najizraženije sa stavudinom, didanozinom i zidovudinom. Bilo je izveštaja o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dece izložene in utero i/ili post-natalno nukleozidnim analozima: navedeno se pre svega odnosi na terapije režimima koji sadrže zidovudin. Glavne neželjene reakcije koje su prijavljene su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedene manifestacije su često bile prolaznog karaktera. Retko su prijavljeni neurološki poremećaji sa kasnim nastankom (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Za sada nije poznato da li su takvi neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Navedene nalaze je potrebno razmotriti za svako dete izloženo in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, koje pokazuje teške kliničke nalaze nepoznate etiologije, posebno neurološke nalaze. Navedeni nalazi ne utiču na aktuelne nacionalne preporuke u pogledu primene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja vertikalne transmisije HIV infekcije.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći do nastanka inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i uzrokovanja ozbiljnih kliničkih stanja ili pogoršanja simptoma. Uobičajeno su navedene reakcije zapažane u intervalu od prvih nekoliko nedelja ili meseci nakon otpočinjanja primene KART. Značajni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne infekcije izazvane mikobakterijama, kao i pneumonija izazvana Pneumocystis carinii. Sve simptome inflamacije je potrebno proceniti i kada je potrebno započeti primenu terapije. Takođe je prijavljena pojava autoimunskih poremećaja (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) u okviru imunske reaktivacije; međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije.

Osteonekroza

Iako se smatra da postoji više uzroka (uključujući primenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljivani posebno kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Potrebno je posavetovati pacijente da potraže savet lekara u slučaju pojave bolova i probadanja u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanog kretanja.

Oportunističke infekcije

Pacijente treba savetovati da lek Lamivudin Abakavir SK ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija ne leči od HIV infekcije i da se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Prema tome, pacijenti treba da ostanu pod strogim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju navedenih oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.

Infarkt miokarda

Opservacione studije su pokazale povezanost između infarkta miokarda i primene abakavira. Pacijenti koji su praćeni u ovim studijama su uglavnom lečeni antiretrovirusnim lekovima. Podaci iz kliničkih studija su pokazali ograničen broj slučajeva infarkta miokarda i ne mogu isključiti malo povećanje rizika. Sveukupni dostupni podaci iz opservacionih kohorti i randomizovanih studija su pokazali određen nivo nedoslednosti i na osnovu njih nije moguće potvrditi niti opovrgnuti uzročno-posledičnu povezanost između terapije abakavirom i rizika od infarkta miokarda. Do sada nije ustanovljen biološki mehanizam koji bi objasnio potencijalno povećanje rizika. Prilikom propisivanja kombinacije lamivudina i abakavira pažnja mora biti usmerena ka smanjenju svih varijabilnih faktora rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Interakcija sa lekovima

Lek Lamivudin Abakavir SK ne treba primenjivati sa drugim lekovima koji sadrže lamivudin ili lekovima koji sadrže emtricitabin.

Ne preporučuje se kombinovanje lamivudina sa kladribinom (videti odeljak 4.5). Pomoćne supstance

Lek Lamivudin Abakavir SK sadrži azo boju Sunset Yellow aluminium lake (E110) koja može izazvati alergijske reakcije.

Lek Lamivudin Abakavir SK sadrži lamivudin i abakavir i zato su sve interakcije identifikovane za navedene supstance pojedinačno, relevantne i za lek Lamivudin Abakavir SK. Klinička ispitivanja su pokazala da između lamivudina i abakavira nema interakcija od kliničkog značaja.

Lamivudin se izlučuje putem bubrega. Aktivna bubrežna sekrecija lamivudina urinom je posredovana transporterima organskih katjona (OCT); istovremena primena lamivudina sa OCT inhibitorima može povećati izloženost lamivudinu. Abakavir se metaboliše pomoću enzima UDP-glukuroniltransferaze (UGT) i alkohol-dehidrogenaze; izloženost abakaviru može izmeniti istovremena primena induktora ili inhibitora UGT enzima ili jedinjenja koja se eliminišu pomoću alkohol-dehidrogenaze

Lamivudin i abakavir se ne metabolišu u značajnoj meri putem enzima citohroma P450 (kao što su CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6), ne inhibiraju i ne indukuju navedeni enzimski sistem. Prema tome, postoji mali potencijal za interakcije sa inhibitorima antiretrovirusnih proteaza, nenukleozidima i drugim lekovima koji se metabolišu putem najznačajnijih P450 enzima.

Lek Lamivudin Abakavir SK ne treba primenjivati sa drugim lekovima koji sadrže lamivudin (videti odeljak 4.4).

Listu navedenu u nastavku ne treba smatrati potpunom, međutim ona je reprezentativna za ispitane grupe.

Skraćenice: ↑ = povećanje; ↓ = sniženje; ↔ = nema značajne promene; PIK= površina ispod krive, koncentracija u odnosu na vreme; Cmax= maksimalna uočena koncentracija; CL/F= prividni oralni klirens

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Generalno, prilikom donošenja odluke o primeni antiretrovirusnog leka u terapiji HIV infekcije kod žena u trudnoći i posledičnog smanjenja rizika od vertikalne transmisije HIV infekcije na novorođenče, potrebno je uzeti u obzir podatke dobijene ispitivanjima na životinjama kao i kliničko iskustvo primene leka kod žena u trudnoći.

Ispitivanja lamivudina na životinjama su pokazala povećanu učestalost rane smrtnosti embriona kod kunića, ali ne i kod pacova (videti odeljak 5.3). Ispitivanja abakavira na životinjama su pokazala toksičnost na embrion u razvoju i fetus kod pacova, ali ne i kod kunića. Aktivne supstance leka Lamivudin Abakavir SK mogu inhibirati ćelijsku DNK replikaciju i pokazano je da je abakavir karcinogen na animalnim modelima (videti odeljak 5.3). Klinički značaj navedenih nalaza nije poznat. Pokazano je da lamivudin i abakavir prolaze kroz placentu kod ljudi.

Kod žena u trudnoći koje su lečene lamivudinom, više od 1000 ishoda trudnoće pri izloženosti leku tokom prvog trimestra i više od 1000 ishoda pri izloženosti leku tokom drugog i trećeg trimestra ne ukazuju na malformativnu i feto/neonatalnu toksičnost. Kod žena u trudnoći koje su lečene abakavirom, više od 800 ishoda trudnoće pri izloženosti leku tokom prvog trimestra i više od 1000 ishoda pri izloženosti leku tokom drugog i trećeg trimestra ne ukazuju na malformativnu i feto/neonatalnu toksičnost. Nema podataka o primeni leka Lamivudin Abakavir SK u trudnoći, ali je na osnovu ovih podataka malo verovatno postojanje rizika od malformativne toksičnosti kod ljudi.

Kod pacijentkinja istovremeno inficiranih hepatitisom koje su lečene lekovima koji sadrže lamivudin, kao što je lek Lamivudin Abakavir SK i koje naknadno zatrudne, potrebno je obratiti pažnju na mogućnost ponovne pojave hepatitisa pri prekidu primene lamivudina.

Poremećaj funkcije mitohondrija

Pokazano je da nukleozidni i nukleotidni analozi u in vitro i in vivo uslovima uzrokuju različit stepen mitohondrijalnog oštećenja. Bilo je izveštaja o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne odojčadi izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidnih analoga (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Abakavir i njegovi metaboliti se izlučuju u mleko ženki pacova. Abakavir se takođe izlučuje u majčino mleko kod ljudi.

Na osnovu više od 200 parova majki i dece lečenih od HIV infekcije, koncentracije lamivudina u serumu odojčadi čije su majke lečene od HIV infekcije su veoma niske (<4% koncentracije u serumu majke) i progresivno se smanjuju do nemerljivih vrednosti nakon što odojčad navrši 24 nedelje. Nema dostupnih podataka o bezbednosti primene lamivudina i abakavira kod dece mlađe od 3 meseca.

Preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje svoju decu ni pod kojim okolnostima, kako bi se sprečilo prenošenje HIV infekcije.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su da ni lamivudin ni abakavir nemaju nikakva dejstva na plodnost (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Trebalo bi imati u vidu kliničko stanje pacijenta i profil neželjenih dejstava kombinacije lamivudina i abakavira kada se razmatra sposobnost pacijenta da upravlja vozilima ili rukuje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjene reakcije prijavljene pri primeni kombinacije lamivudina i abakavira su bile u skladu sa poznatim bezbednosnim profilima lamivudina i abakavira, kada su primenjivani kao odvojeni lekovi. Za mnoge od navedenih neželjenih reakcija nije jasno da li su u vezi sa aktivnom supstancom, velikim brojem lekova koji se koriste u terapiji HIV infekcije ili su posledica osnovne bolesti.

Mnoge od neželjenih reakcija koje su navedene u tabeli u nastavku (mučnina, povraćanje, dijareja, povećana telesna temperatura, letargija, osip) javljaju se često kod pacijenata preosetljivih na abakavir. Zato kod pacijenata sa bilo kojim od tih simptoma treba pažljivo proceniti eventualnu prisutnost preosetljivosti (videti odeljak 4.4). Veoma retko su prijavljeni slučajevi multiformnog eritema, Stevens-Johnson-ovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize, kod kojih se preosetljivost na abakavir nije mogla isključiti. U takvim slučajevima treba trajno obustaviti primenu lekova koji sadrže abakavir.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa primenom lamivudina ili abakavira navedene su prema klasifikaciji sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10 000 do 1/1000), veoma retko (<1/10000).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Preosetljivost na abakavir

Znaci i simptomi ove reakcije preosetljivosti navedeni su u nastavku teksta. Oni su identifikovani ili iz kliničkih studija ili iz praćenja nakon stavljanja leka u promet. One koje su prijavljene kod najmanje 10% pacijenata sa reakcijom preosetljivosti obeležene su boldovanim (podebljanim) tekstom.

Skoro svi pacijenti kod kojih se razviju reakcije preosetljivosti, imaće groznicu (povišenu telesnu temperaturu) i/ili osip (obično makulopapularni ili urtikarijalni) kao deo ovog sindroma, međutim, bilo je i reakcija preosetljivosti koje su se javljale bez pojave osipa ili groznice (povišene telesne temperature). Ostali ključni simptomi uključuju gastrointestinalne, respiratorne ili opšte simptome kao što su letargija i osećaj slabosti.

Koža Osip (obično makulopapularni ili urtikarijalni)

Gastrointestinalni trakt Mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, ulceracije u ustima

Respiratorni trakt Dispneja, kašalj, zapaljenje grla, respiratorni distres sindrom kod odraslih,

respiratorna insuficijencija

Ostalo Groznica (povišena telesna temperatura), letargija, osećaj slabosti, edem, limfadenopatija, hipotenzija,konjunktivitis, anafilaksa

Neurološki/psihijatrijski Glavobolja, parestezije

Hematološki Limfopenija

Jetra/pankreas Povišene vrednosti testova funkcije jetre, hepatitis, insuficijencija jetre Mišićno-skeletni Mijalgija, retko mioliza, artralgija, povišene vrednosti kreatin fosfokinaze Urološki Povišene vrednosti kreatinina, bubrežna insuficijencija

Simptomi povezani sa reakcijama preosetljivosti pogoršavaju se tokom kontinuirane primene i mogu biti opasni po život, a u retkim slučajevima mogu imati i smrtni ishod.

Ponovno uvođenje abakavira nakon reakcije preosetljivosti na abakavir, dovodi do brzog povratka simptoma u toku nekoliko sati. Navedena ponovna reakcija preosetljivosti obično je mnogo teža od inicijalnih manifestacija i može uključiti po život opasnu hipotenziju i smrtni ishod. Slične reakcije javljale su se retko, nakon ponovnog otpočinjanja primene abakavira kod pacijenata koji su pre prekida njegove primene imali samo jedan od ključnih simptoma preosetljivosti (videti prethodno navedeno), a u veoma retkim slučajevima zabeležene su i kod pacijenata koji su ponovo otpočeli terapiju bez prethodnih simptoma reakcije preosetljivosti (tj. pacijenti koji su prethodno okarakterisani kao tolerantni na primenu abakavira).

Metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do porasta telesne mase i vrednosti lipida i koncentracije glukoze u krvi (videti odeljak 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije

Kod HIV-inficiranih pacijenata sa teškom imunodeficijencijom u vreme otpočinjanja primene kombinovane antiretrovirusne terapije, može doći do pojave inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava autoimunskih poremećaja (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) u okviru imunske reaktivacije; međutim, prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa potvrđenim opštim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugotrajnom izloženošću KART. Učestalost pojave navedenih slučajeva je nepoznata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Baza sa podacima o bezbednosti koja podržava doziranje jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata dolazi iz kliničkog ispitivanja ARROW (COL105677) u kojem je 669 pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-1 virusom (uzrasta od 12 meseci do ≤17 godina) primalo lamivudin i abakavir bilo jednom ili dva puta na dan (videti odeljak 5.1). Unutar te populacije, 104 pedijatrijska ispitanika inficirana HIV-1 virusom, telesne mase od najmanje 25 kg, primalo je lamivudin i abakavir kao lek Lamivudin Abakavir SK jednom dnevno. Nisu identifikovani dodatni podaci o bezbednosti kod pedijatrijskih ispitanika koji su primali dozu jednom dnevno ili dva puta dnevno u poređenju sa odraslim osobama.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nakon akutnog predoziranja lamivudinom ili abakavirom, nisu identifikovani specifični simptomi ili znaci, izuzev onih koji su već navedeni kao neželjena dejstva.

Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je pratiti stanje pacijenta radi prepoznavanja pokazatelja toksičnost (videti odeljak 4.8) i ukoliko je potrebno, primeniti standardne suportivne mere. S obzirom da se lamivudin može ukloniti dijalizom, u lečenju predoziranja bi se mogla primeniti kontinuirana hemodijaliza, iako navedeni postupak nije ispitivan. Nije poznato da li se abakavir može eliminisati peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; antivirusni lekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije

ATC šifra: J05AR02

Mehanizam dejstva: Lamivudin i abakavir su NRTI i snažni su selektivni inhibitori replikacije HIV-1 i HIV-2 (LAV2 i EHO). I lamivudin i abakavir se sekvencijalno metabolišu dejstvom intracelularnih kinaza do svojih aktivnih metabolita 5'-trifosfata (TP). Lamivudin-TP i karbovir-TP (aktivni trifosfatni oblik abakavira) su supstrati za i kompetitivni inhibitori reverzne transkriptaze HIV (RT). Međutim, njihova glavna antivirusna aktivnost se ogleda u inkorporiranju monofosfatnog oblika u lanac DNK virusa, što za posledicu ima prekidanje lanca. Lamivudin i abakavir trifosfati ispoljavaju značajno manji afinitet za DNK polimeraze ćelija domaćina.

Nije zapaženo antagonističko dejstvo u in vitro uslovima između lamivudina i ostalih antiretrovirusnih lekova (ispitivane supstance: didanozin, nevirapin i zidovudin). Antivirusna aktivnost abakavira u ćelijskoj kulturi nije bila antagonizovana prilikom kombinovanja sa nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) – didanozinom, emtricitabinom, stavudinom, tenofovirom ili zidovudinom; nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) – nevirapinom; ili sa inhibitorom proteaze (PI) – amprenavirom.

Antivirusna aktivnost u uslovima in vitro

Pokazano je da i lamivudin i abakavir inhibiraju replikaciju laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-a u brojnim ćelijskim vrstama, uključujući transformisane ćelijske linije T limfocita, ćelijske linije porekla monocita/makrofaga i primarne kulture aktiviranih limfocita periferne krvi (PBL) i monocita/makrofaga. Koncentracija leka neophodna za ispoljavanje dejstva na virusnu replikaciju 50% (EC50) ili 50% inhibitorne koncentracije (IC50) varira u zavisnosti od vrste virusa i tipa ćelije domaćina.

Medijana ili srednja vrednost EC50 lamivudina za laboratorijske sojeve HIV-1, nalazile su se u rasponu od 0,007 do 2,3 mikroM. Srednja vrednost EC50 abakavira za laboratorijske sojeve HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 nalazila se u rasponu od 1,4 do 5,8 mikroM. Srednja vrednost EC50 za laboratorijske sojeve HIV-2 (LAV2 i EHO) nalazila se u rasponu od od 0,16 do 0,51 mikroM za lamivudin i od 1,57 do 7,5 mikroM za abakavir.

Za lamivudin, vrednosti EC50 za HIV-1 podtipove (A-G) su se nalazile u rasponu od 0,001 do 0,170 mikroM, za grupu O od 0,030 do 0,160 mikroM i za HIV-2 izolate od 0,002 do 0,120 mikroM u mononuklearnim ćelijama periferne krvi. Vrednosti EC50 abakavira za HIV-1 grupu M, podtipove (A-G) nalazile su se u rasponu od 0,002 do 1,179 mikroM, za grupu O od 0,022 do 1,21 mikroM i za HIV-2 izolate, od 0,024 do 0,49 mikroM.

Početni uzorci HIV-1 dobijeni kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni, bez aminokiselinskih supstitucija udruženih sa rezistencijom, bili su procenjeni primenom ili multicentričnog testa Virco Antivirogram™ (n=92 iz COL40263) ili monocikličnog testa Monogram Biosciences PhenoSense™ (n=138 iz ESS30009). Navedeno je rezultovalo medijanom vrednosti EC50 od 0,429 mikroM (raspon: 0,200 do 2,007 mikroM), odnosno 2,38 mikroM (1,37 do 3,68 mikroM) za lamivudin i medijanom vrednosti EC50 od 0,912 mikroM (raspon: 0,493 do 5,017 mikroM) odnosno 1,26 mikroM (raspon: 0,72 do 1,91 mikroM) za abakavir.

Analizom fenotipske osetljivosti kliničkih izolata dobijenih kod pacijenata sa HIV-1 grupe M non-B podtipova, koji prethodno nisu lečeni antiretrovirusnom terapijom, u okviru tri kliničke studije, pokazano je da su svi virusi bili u potpunosti osetljivi i na lamivudin i na abakavir; jedna klinička studija je ispitivala 104 izolata koja su uključivala podtipove A i A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) i cirkulišuće rekombinantne oblike (engl. circulating recombinant forms, CRF) AD (n=9), CD (n=1) i kompleksnu interpodtipnu rekombinantnu

_cpx (n=1), druga studija je ispitivala 18 izolata uključujući podtip G (n=14) i CRF_AG (n=4) iz Nigerije i treća studija od šest izolata (n=4 CRF_AG, n=1 A i n=1, nedeterminisano) iz Abidžana (Obala slonovače).

HIV-1 izolati (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; i podtip C ili CRF_AC, n=13) kod 37 nelečenih pacijenata u Africi i Aziji su bili osetljivi na lamivudin (promena IC50 <3,0 puta) i abakavir (promena IC50

<2,5 puta), izuzev za dva CRF02_AG izolata sa promenom od 2,9 i 3,4 puta za abakavir . Izolati Grupe O dobijeni od pacijenata kojima prethodno nije primenjena antivirusna terapija su bili visoko senzitivni na lamivudin.

Kombinacija lamivudina i abakavira je pokazala antivirusnu aktivnost u ćelijskoj kulturi prema izolatima koji nisu pripadali podgrupi B i HIV-2 izolatima sa ekvivalentnom antivirusnom aktivnošću, kao i za izolate podtipa B.

Rezistencija

In vivo rezistencija

Rezistencija HIV-1 na lamivudin uključuje promenu aminokiseline M184I ili češće M184V, u blizini aktivnog mesta virusne RT. Prolazak HIV-1 (HXB2) u prisustvu rastućih koncentracija lamivudina (3TC) ima za posledicu pojavu visokog nivoa (>100 do >500 puta većeg) virusa rezistentnih na lamivudin i brzog selektovanja RT M184I ili V mutacija. IC50 za divlji soj HXB2 je 0,24 do 0,6 mikroM, dok je IC50 za M184V koji sadrži HXB2 >100 do 500 mikroM.

Izolati HIV-1 rezistentni na abakavir su bili selektovani u uslovima in vitro u soju divljeg tipa HIV-1 (HXB2) i njihova pojava je bila povezana sa specifičnim genotipskim promenama u regiji koja kodira RT (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115). Selekcija mutacije M184V se javila prva i rezultovala je u dvostrukom povećanju u IC50. Kontinuirano povećanje koncentracija leka imalo je za posledicu selekciju dvostrukih RT mutacija 65R/184V i 74V/184V ili trostruke RT mutacije 74V/115Y/184V. Dve mutacije su omogućile promene u osetljivosti na abakavir 7 do 8 puta i bila je potrebna kombinacija tri mutacije da bi se obezbedila promena osetljivosti na abakavir veća od 8 puta. Prolaskom kliničkih izolata rezistentnih na zidovudin RTMC takođe je selektovana mutacija 184V.

Antivirusna terapija prema genotipskoj/fenotipskoj rezistenciji

In vivo rezistencija (pacijenti koji prethodno nisu lečeni)

M184V ili M184I varijante se javljaju kod HIV-1 inficiranih pacijenata lečenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin.

Izolati većine pacijenata sa virusološkim neuspehom, pri primeni terapijskog režima koji je obuhvatao abakavir, u okviru osnovnih kliničkih ispitivanja, nisu pokazali promene povezane sa primenom NRTI u odnosu na početne vrednosti (45%) ili su pokazali samo selekciju M184V ili M184I (45%). Ukupna učestalost selekcije M184V ili M184I je bila visoka (54%), dok je manje česta bila selekcija L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%) (videti tabelu u nastavku). Pokazalo se da uključivanjem zidovudina u terapijski režim smanjuje učestalost selekcije L74V i K65R u prisustvu abakavira (sa zidovudinom: 0/40, bez zidovudina: 15/192, 8%).

• Lek Combivir predstavlja fiksnu kombinaciju doza lamivudina i zidovudina.
• Uključuje tri nevirusološka neuspeha i četiri nepotvrđena virusološka neuspeha.
• Broj ispitanika sa ≥1 mutacijom analoga timidina (engl. Thymidine Analogue Mutations, TAMs).

Mutacije analoga timidina (TAMs) mogu biti selektovane kada su analozi timidina primenjeni istovremeno sa abakavirom. U okviru meta analize šest kliničkih ispitivanja, TAMs nisu bile selektovane pri terapijskim režimima koji sadrže abakavir, bez zidovudina (0/127), ali su selektovane primenom terapijskih režima koji sadrže abakavir i analog timidina zidovudin (22/86, 26%).

In vivo rezistencija (prethodno lečeni pacijenti)

Varijante M184V ili M184I se javljaju kod pacijenata inficiranih HIV-1, lečenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin i uzrokuju rezistenciju na lamivudin visokog stepena. Podaci dobijeni u uslovima in vitro ukazuju da nastavak primene lamivudina u okviru antiretrovirusnog terapijskog režima, uprkos razvoju M184V može dovesti do rezidualne antiretrovirusne aktivnosti (verovatno usled oštećenja virusa). Nije utvrđen klinički značaj navedenih nalaza. Zaista, dostupni klinički podaci su veoma ograničeni i onemogućavaju donošenje pouzdanog zaključka u praksi. U svakom slučaju, uvođenju osetljivih NRTI treba uvek dati prednost nad nastavkom terapije lamivudinom. Zato, nastavak terapije lamivudinom, uprkos nastanku M184V mutacije, treba razmatrati isključivo u slučajevima kada nisu dostupni drugi aktivni NRTI.

Klinički značajno smanjenje osetljivosti na abakavir je pokazano u kliničkim izolatima pacijenata sa nekontrolisanom virusnom replikacijom, koji su prethodno lečeni ostalim nukleozidnim inhibitorima i koji su na njih rezistentni. U okviru meta analize pet kliničkih ispitivanja, gde je abakavir dodat u cilju intenziviranja terapije, od 166 ispitanika, 123 (74%) je imalo M184V/I, 50 (30%) je imalo T215Y/F, 45 (27%) je imalo M41L, 30 (18%) je imalo K70R i 25 (15%) je imalo D67N. K65R nije bila prisutna i L74V i Y115F su bile povremene (≤3%). Modelom logističke regresije prediktivne vrednosti za genotip

(prilagođenim početnim vrednostima HIV-1RNK [vRNK] u plazmi, broju CD4+ ćelija, broju i trajanju prethodnih antiretrovirusnih terapija), pokazano je prisustvo 3 ili više NRTI mutacija, udruženih sa rezistencijom, koje su bile u vezi sa smanjenim odgovorom na terapiju u 4. nedelji (p=0,015) ili 4 ili više mutacija u medijani u 24. nedelji (p≤0,012). Dodatno, insercijski kompleks 69 ili mutacija Q151M, obično pronađeni u kombinaciji sa A62V, V75I, F77L i F116Y, uzrokuju visok nivo rezistencije na abakavir.

Fenotipska rezistencija i unakrsna rezistencija

Fenotipska rezistencija na abakavir zahteva mutaciju M184V sa još najmanje jednom abakavirom selektovanom mutacijom, ili mutaciju M184V sa multiplim TAM. Fenotipska unakrsna rezistencija na druge NRTI u prisustvu samo M184V ili M184I mutacijom je ograničena. Zidovudin, didanozin, stavudin i tenofovir zadržavaju antiretrovirusnu aktivnost protiv navedenih varijanti HIV-1. Prisustvo M184V sa K65R uzrokuje unakrsnu rezistenciju između abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina i M184V sa L74V uzrokuje unakrsnu rezistenciju između abakavira, didanozina i lamivudina. Prisustvo M184V sa Y115F uzrokuje unakrsnu rezistenciju između abakavira i lamivudina. Lako dostupne algoritamske interpretacije genotipske rezistencije na lek i komercijalno dostupni testovi osetljivosti su utvrdili kliničke kriterijume (cut off) za smanjenu aktivnost lamivudina i abakavira, kao odvojenih terapijskih entiteta, čime je predviđena osetljivost, parcijalna osetljivost ili rezistencija, zasnovana ili na direktnoj proceni osetljivosti ili izračunavanjem HIV-1 fenotipske rezistencije na osnovu virusnog genotipa. Za pravilnu primenu lamivudina i abakavira potrebno je pratiti važeće algoritme rezistencije.

Malo je verovatna unakrsna rezistencija između lamivudina ili abakavira i antiretrovirusnih lekova iz ostalih grupa, npr. PI ili NNRTI.

Kliničko iskustvo

Kliničko iskustvo sa primenom kombinovane terapije lamivudinom i abakavirom, u terapijskom režimu jednom dnevno, se uglavnom zasniva na četiri kliničke studije kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni, CNA30021, EPZ104057 (HEAT klinička studija), ACTG5202 i CNA109586 (ASSERT klinička studija) i dve kliničke studije kod pacijenata koji su prethodno lečeni, CAL30001 i ESS30008.

Pacijenti koji prethodno nisu lečeni

Kombinacija lamivudina i abakavira pri režimu doziranja leka jednom dnevno podržana je multicentričnom, dvostruko slepom, kontrolisanom studijom kod 770 odraslih prethodno nelečenih pacijenata inficiranih HIVom, u trajanju od 48 nedelja (CNA30021). To su prvenstveno bili asimptomatski pacijenti inficirani HIV-om (CDC stadijum A). Pacijenti su randomizovani u dve grupe tako da dobijaju ili abakavir (ABC) 600 mg jednom dnevno ili 300 mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa lamivudinom (3TC) 300 mg jednom dnevno i efavirenzom (EFV) u dozi od 600 mg jednom dnevno. Rezultati su zbirno prikazani u navedenoj tabeli:

Ishod efikasnosti u 48. nedelji u okviru CNA30021 u odnosu na početne vrednosti HIV-1 RNK i kategorije CD4 (ITTe populacija pacijenata koji prethodno nisu lečeni TLOVR ART)

Sličan klinički uspeh (tačka procene razlike u lečenju: -1,7; 95% CI: -8,4; 4,9) zapažen je kod oba terapijska režima. Na osnovu ovih rezultata se može zaključiti sa 95% pouzdanosti da stvarna razlika nije veća od 8,4% u korist režima primene dva puta dnevno. Potencijalna razlika je dovoljno mala da bi se izvukao opšti zaključak u smislu da abakavir primenjen jednom dnevno nije inferioran u odnosu na abakavir dva puta dnevno.

Zabeležena je mala, slična ukupna incidenca virusološkog neuspeha terapije (virusno opterećenje

>50 kopija/mL) u obe terapijske grupe sa terapijskim režimom jednom ili dva puta dnevno (10% odnosno 8%). U malom uzorku za genotipsku analizu postojala je tendencija ka većoj stopi mutacija povezanih sa NRTI kod režima doziranja abakavira jednom dnevno u odnosu na režim doziranja dva puta dnevno. Usled ograničenosti dobijenih podataka iz navedene kliničke studije, nije moguće doneti čvrsti zaključak.

Postoje kontradiktorni podaci pojedinih komparativnih studija primene fiksne kombinacije lamivudina i abakavira, tj. HEAT, ACTG5202 i ASSERT:

EPZ104057 (HEAT studija) je bila randomizovana, dvostruko slepa, placebo povezana, multicentrična studija u trajanju od 96 nedelja, sa primarnim ciljem procene relativne efikasnosti primene lamivudina/abakavira (3TC/ABC, 300 mg/600 mg) i tenofovira/emtricitabina (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), primenjenih jednom dnevno, svaki u kombinaciji sa lopinavirom/ritonavirom (LPV/r, 800 mg/200 mg) kod HIV inficiranih, prethodno nelečenih odraslih pacijenata. Analiza primarne efikasnosti sprovedena je u 48. nedelji sa nastavkom kliničke studije do 96. nedelje i nije pokazala postojanje terapijske inferiornosti. Zbirni rezultati su navedeni u nastavku:

Virusološki odgovor zasnovan na broju HIV-1 RNK u plazmi <50 kopija/mL ITT-izložena populacija M=F uključen prelaz

Slični virusološki odgovor je uočen za oba terapijska režima (tačka procene terapijske razlike u 48. nedelji: 0,39%, 95% CI: -6,63; 7,40).

Studija ACTG 5202 je bila multicentrična, komparativna, randomizovana studija dvostruko slepa, ispitivanja lamivudina/abakavira ili emtricitabina/tenofovira u kombinaciji sa otvorenom primenom efavirenza ili atazanavira/ritonavira u terapiji prethodno nelečenih HIV-1 inficiranih pacijenata. Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu skriningom utvrđenih vrednosti HIV-1 RNK u plazmi <100000 i ≥100000 kopija/mL.

Periodična analiza ACTG 5202 pokazala je da je primena lamivudina/abakavira povezana sa statistički značajno većim rizikom od virusološkog neuspeha, u poređenju sa primenom emtricitabina/tenofovira (definisan kao virusno opterećenje >1000 kopija/mL u ili nakon 16. nedelje i pre 24. nedelje ili vrednost HIV RNK >200 kopija/mL u ili nakon 24. nedelje) kod pacijenata sa skriningom utvrđenim virusnim opterećenjem ≥100000 kopija/mL (procenjeni hazard ratio; 2,33; 95% CI: 1,46; 3,72; p=0,0003). Komisija za bezbednost podataka i praćenje (engl. The Data Safety Monitoring Board, DSMB) preporučila je da je potrebno razmotriti mogućnost promene u terapijskom pristupu u grupi pacijenata sa velikim virusnim opterećenjem, zbog uočenih razlika u efikasnosti. Ispitanici iz grupe sa malim virusnim opterećenjem ostali su uključeni kao slepa proba.

Analize podataka dobijenih od ispitanika iz grupe sa malim virusnim opterećenjem, nisu pokazale značajnu razliku između terapija zasnovanih na nukleozidima u proporciji pacijenata bez virusološkog neuspeha terapije u 96. nedelji. Rezultati su prikazani u nastavku:

• 88,3% sa 3TC/ABC u odnosu na 90,3% sa TDF/FTC, prilikom istovremene primene sa atazanavirom/ritonavirom kao trećim lekom, terapijska razlika -2,0% (95% CI -7,5%; 3,4%),
• 87,4% sa 3TC/ABC u odnosu na 89,2% sa TDF/FTC, prilikom istovremene primene sa efavirenzom kao trećim lekom, terapijska razlika -1,8% (95% CI -7,5%; 3,9%).

CNA109586 (ASSERT studija), multicentrična, otvorena, randomizovana studija primene kombinacije lamivudina/abakavira (3TC/ABC, 300 mg/600 mg) i tenofovira/emtricitabina (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), svake primenjene jednom dnevno sa efavirenzom (EFV, 600 mg) kod prethodno antiretrovirusno nelečenih, HLA-B*5701 negativnih, HIV-1 inficiranih odraslih pacijenata. Virusološki rezultati su zbirno prikazani u tabeli u nastavku:

Virusološki odgovor u 48. nedelji kod ITT izložene populacije <50 kopija/mL TLOVR

U 48. nedelji, uočen je manji procenat virusološkog odgovora kod 3TC/ABC u poređenju sa TDF/FTC (tačka procene terapijske razlike: 11,6%, 95% CI: 2,2; 21,1).

Prethodno lečeni pacijenti

Podaci dobijeni iz dve kliničke studije, CAL30001 i ESS30008 pokazali su da primena fiksne kombinacije lamivudin/abakavir jednom dnevno ima sličnu virusološku efikasnost kao primena lamivudina 300 mg jednom dnevno ili 150 mg dva puta dnevno plus abakavira 300 mg dva puta dnevno kod prethodno lečenih pacijenata.

U studiji CAL30001, 182 prethodno lečena pacijenta sa virusološkim neuspehom terapije bila su randomizovana i primenjen im je ili lek koji sadrži fiksnu kombinaciju lamivudin/ abakavir jednom dnevno, ili lamivudin 300 mg jednom dnevno plus abakavir 300 mg dva puta dnevno, u oba slučaja u kombinaciji sa tenofovirom i PI ili nekim NNRTI tokom 48 nedelja. Rezultati pokazuju da grupa koja je primala fiksnu kombinaciju lamivudin/abakavir nije bila inferiorna u odnosu na grupu sa primenom lamivudina plus abakavir dva puta dnevno, na osnovu sličnih smanjenja u HIV-1 RNK, mereno putem prosečne površine ispod krive umanjene za početnu vrednost (APIKMB, -1,65 log10 kopija/mL u odnosu na -1,83 log10 kopija/mL; 95% CI -0,13; 0,38). Procenti sa HIV-1 RNK <50 kopija/mL (50% prema 47%) i <400 kopija/mL (54% prema 57%) bili su takođe slični u svakoj grupi u 48. nedelji (ITT populacija). Međutim, kako su u ispitivanje bili uključeni samo pacijenti prethodno lečeni u umerenom stepenu, neujednačeni po grupama u pogledu početnog virusnog opterećenja, navedene rezultate bi trebalo obazrivo tumačiti.

U studiji ESS30008, 260 pacijenata sa virusološkom supresijom pri primeni terapije prve linije, koja je sadržala lamivudin 150 mg plus abakavir 300 mg, oba primenjivana dva puta dnevno, i PI ili NNRTI, bilo je randomizovano da nastavi navedeni terapijski režim ili da pređe na primenu fiksne kombinacije lamivudin/abakavir plus PI ili NNRTI tokom 48 nedelja. Rezultati u 48. nedelji pokazuju da je grupa kojoj je primenjena fiksna kombinacija lamivudin/abakavir bila povezana sa sličnim virusološkim odgovorom (nije bila inferiorna) u poređenju sa grupom kojoj je primenjen lamivudin plus abakavir, na osnovu procenta ispitanika sa HIV-1 RNK <50 kopija/mL (90%, odnosno 85%, 95% CI -2,7; 13,5).

Skor genotipske senzitivnosti (engl. genotypic sensitivity score, GSS) nije utvrđen od strane nosioca dozvole za primenu kombinovane terapije lamivudinom/abakavirom. Tabelarno je prikazana proporcija prethodno lečenih pacijenata u studiji CAL30001 sa HIV-RNK <50 kopija/mL u 48. nedelji prema skoru genotipske osetljivosti, pri optimizovanoj osnovnoj terapiji (engl. optimized background therapy, OBT). Takođe je procenjen uticaj glavnih mutacija, definisanih prema IAS-USA na lamivudin ili abakavir i mutacija udruženih sa multi-NRTI rezistencijom, prema broju početnih mutacija na odgovor. GSS je dobijen na osnovu Monogramskih izveštaja sa vrednostima od ‘1-4’ pripisanim osetljivom virusu, na osnovu broja lekova u terapijskom režimu i sa vrednošću ‘0’ pripisanom virusu sa smanjenom osetljivošću. Skor genotipske senzitivnosti nije dobijen za sve pacijente na početku studije. Slične proporcije pacijenata u terapijskim grupama studije CAL30001, jednom dnevno i dva puta dnevno su primale abakavir i imale su GSS <2 ili ≥2 i uspešnu supresiju do <50 kopija/mL do 48. nedelje.

Proporcija pacijenata u studiji CAL30001 sa <50 kopija/mL u 48. nedelji prema skoru genotipske senzitivnosti pri OBT i broju početnih mutacija

1 Glavne mutacije, definisane IAS-USA na lamivudin ili abakavir i mutacije udružene sa multi-NRTI rezistencijom

Za studije CNA109586 (ASSERT) i CNA30021 kod prethodno nelečenih pacijenata, genotipski podaci su dobijeni isključivo za podgrupu pacijenata na skriningu ili na početku studije, kao i za one pacijente koji zadovoljavaju kriterijum virusološkog neuspeha terapije. Dostupni podaci za parcijalnu podgrupu pacijenata studije CNA30021 su prikazani tabelarno u nastavku, ali je neophodno da se interpretiraju uz oprez. Skor osetljivosti na lek je podeljen prema svakom virusnom genotipu kod pacijenata, korišćenjem ANRS 2009 HIV-1 algoritma za genotipsku rezistenciju leka. Svakom leku za koji postoji osetljivost u terapijskom režimu dodeljen je vrednost 1, a lekovima za koje ANRS algoritam predviđa postojanje rezistencije, pripisana je vrednost ’0’.

Proporcija pacijenata u studiji CNA30021 sa <50 kopija/mL u 48. nedelji prema skoru genotipske senzitivnosti pri OBT i broju početnih mutacija

1 Glavne mutacije, definisane IAS-USA na lamivudin ili abakavir

Pedijatrijska populacija

Poređenje režima primene lamivudina i abakavira jednom dnevno u odnosu na primenu dva puta dnevno sprovedeno je u sklopu randomizovanog, multicentričnog, kontrolisanog ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om. U kliničko ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno 1206 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca do 17 godina, kojima su se lekovi dozirali u skladu sa preporukama za doziranje prema telesnoj masi, objavljenim u smernicama za lečenje Svetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija HIV infekcije kod odojčadi i dece, 2006). Nakon 36 nedelja lečenja režimom koji je uključivao primenu lamivudina i abakavira dva puta dnevno, 669 ispitanika podobnih za dalje ispitivanje, bilo je randomizovano ili za nastavak lečenja uz doziranje dva puta dnevno ili za prelazak na lečenje lamivudinom i abakavirom jednom dnevno tokom najmanje 96 nedelja. Unutar te populacije, 104 pacijenta, telesne mase od najmanje 25 kg, primilo je 300 mg lamivudina i 600 mg abakavira jednom dnevno kao fiksna kombinacija lamivudin/abakavir, sa medijanom trajanja izloženosti leku od 596 dana.

Od 669 pacijenata randomizovanih u tom ispitivanju (uzrasta od 12 meseci do ≤17 godina), grupa koja je primala lamivudin/abakavir jednom dnevno bila je neinferiorna u odnosu na grupu koja je primala ove lekove dva puta dnevno, prema unapred određenoj granici neinferiornosti od -12% kao primarni parametar efikasnosti od <80 kopija/mL u 48. nedelji, kao i u 96. nedelji (sekundarni parametar efikasnosti), i za sve ostale ispitivane granične vrednosti (<200 kopija/mL, <400 kopija/mL, <1000 kopija/mL), koje su se sve nalazile značajno unutar pomenute granice neinferiornosti. Analize podgrupa u kojima se ispitivala heterogenost doziranja jednom dnevno naspram doziranja dva puta na dan, nisu pokazale značajan uticaj pola, uzrasta ni virusnog opterećenja pri randomizaciji. Zaključci su podržali neinferiornost nezavisno od metoda analize.

Među 104 pacijenta koji su primili kombinaciju lamivudina i abakavira, uključujući one telesne mase između 40 kg i 25 kg, supresija virusa je bila slična.

Pokazano je da je fiksna kombinacija doza lamivudina/abakavira (FDC) bioekvivalentna odvojenoj primeni lamivudina i abakavira. Navedeno je pokazano jednom studijom bioekvivalentnosti, trostruko ukrštenog dizajna sa jednom dozom FDC (natašte) u odnosu na primenu 2 x 150 mg lamivudin tableta i 2 x 300 mg abakavir tableta (natašte), u odnosu na FDC primenjenu uz obrok sa visokim sadržajem masti, kod zdravih dobrovoljaca (n=30). Nije bilo značajne razlike u stanju gladovanja u obimu resorpcije za svaku

komponentu, određeno na osnovu površine ispod krive (PIK) i maksimalne koncentracije (Cmax). Takođe nisu zapažena klinički značajna dejstva hrane između primene FDC u stanju gladovanja ili uz obrok. Navedeni rezultati ukazuju da se FDC može primeniti sa hranom ili bez nje. Farmakokinetička svojstva lamivudina i abakavira su opisana u daljem tekstu.

Resorpcija

Lamivudin i abakavir se nakon oralne primene brzo i dobro resorbuju iz gastrointestinalnog trakta. Apsolutna bioraspoloživost oralno primenjenog lamivudina i abakavira kod odraslih osoba iznosi otprilike 80-85%, odnosno 83%. Srednje vreme do postizanja maksimalne koncentracije u serumu (tmax) je otprilike 1,0 sat za lamivudin i 1,5 sat za abakavir. Nakon višedozne oralne primene lamivudina 300 mg jednom dnevno u toku sedam dana, srednja vrednost (CV) Cmax u ravnotežnom stanju iznosi 2,04 mikrograma/mL (26%), a srednja vrednost (CV) PIK24 iznosi 8,87 mikrogram·h/mL (21%). Nakon primene pojedinačne doze abakavira od 600 mg, srednja vrednost (CV) Cmax iznosi 4,26 mikrograma/mL (28%) i srednja (CV) PIK∞ iznosi 11,95 mikrogram·h/mL (21%).

Distribucija

Ispitivanja intravenske primene lamivudina i abakavira su pokazala da je srednja vrednost prividnog volumena distribucije 1,3, odnosno 0,8 L/kg. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i ispoljava ograničeno vezivanje za proteine plazme in vitro (<36%). Ispitivanja vezivanja za proteine plazme in vitro ukazuju da se abakavir, u terapijskim koncentracijama, vezuje malo do umereno (~49%) za proteine humane plazme. Navedeno ukazuje na malu verovatnoću za pojavu interakcija sa drugim lekovima mehanizmom kompeticije za vezivanje za proteine plazme.

Podaci pokazuju da lamivudin i abakavir prodiru u centralni nervni sistem (CNS) i dospevaju u cerebrospinalnu tečnost (CST). Srednja vrednost odnosa koncentracija lamivudina u CST i serumu 2-4 sata nakon oralne primene bila je približno 12%. Stvarni raspon penetracije lamivudina u CNS i povezanost sa kliničkom efikasnošću nisu poznati. Ispitivanja abakavira pokazuju da je odnos PIK-a u CST i PIK-a u plazmi između 30 i 44%. Uočene vrednosti maksimalnih koncentracija su 9 puta veće od IC50 za abakavir od 0,08 mikrograma/mL ili 0,26 mikroM kada je abakavir primenjivan u dozi od 600 mg dva puta dnevno.

Biotransformacija

Metabolizam predstavlja manje važan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se pretežno uklanja bubrežnom ekskrecijom nepromenjen. Verovatnoća za javljanje metaboličke interakcije lekova sa lamivudinom je mala zbog malog obima metabolizma u jetri (5-10%).

Abakavir se primarno metaboliše u jetri, a približno 2% primenjene doze se izlučuje putem bubrega kao nepromenjeno jedinjenje. Primarni putevi metabolizma kod čoveka su preko alkoholne dehidrogenaze i glukuronidacije, uz stvaranje 5’-karboksilne kiseline i 5’-glukuronida na koje otpada otpilike 66% od primenjene doze. Navedeni metaboliti se izlučuju urinom.

Eliminacija

Uočeno poluvreme eliminacije lamivudina iznosi 5 do 7 sati. Srednja vrednost sistemskog klirensa lamivudina je približno 0,32 L/h/kg, prevashodno bubrežnim klirensom (>70%), mehanizmom transporta organskih katjona. Ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega pokazuju da poremećaj funkcije bubrega utiče na eliminaciju lamivudina. Upotreba kombinacije lamivudina i abakavira se ne preporučuje kod pacijenata čiji je klirens kreatinina <50 mL/min, jer nije moguće izvršiti neophodno podešavanje doze (videti odeljak 4.2).

Srednja vrednost poluvremena eliminacije abakavira je oko 1,5 sat. Nakon primene ponovljenih oralnih doza od 300 mg abakavira dva puta dnevno, nema značajne akumulacije abakavira. Eliminacija abakavira se odvija putem metabolizma u jetri, sa posledičnom, prvenstveno urinarnom ekskrecijom metabolita. Metaboliti i nepromenjeni abakavir čine oko 83% primenjene doze abakavira koja se uzlučuje urinom. Ostatak se eliminiše putem fecesa.

Intracelularna farmakokinetika

Za pacijente kojima je primenjen lamivudin 300 mg jednom dnevno, intracelularno terminalno poluvreme eliminacije lamivudin-TP-a bilo je produženo na 16-19 sati u poređenju sa poluvremenom eliminacije lamivudina u plazmi, od 5-7 sati. U okviru unakrsne studije kod 60 zdravih dobrovoljaca, intracelularni farmakokinetički parametri lamivudin-TP-a su bili slični (PIK24,SS i Cmax24,SS) ili manji (Ctrough -24%) za terapijski režim primene lamivudina, 300 mg jednom dnevno u poređenju sa terapijskim režimom primene lamivudina 150 mg dva puta dnevno. U studiji kod 20 HIV-inficiranih pacijenata kojima je primenjen abakavir u dozi od 300 mg dva puta dnevno, pri čemu je samo jedna doza od 300 mg uzeta pre 24-časovnog perioda uzorkovanja, geometrijska srednja vrednost intracelularnog terminalnog poluvremena eliminacije karbovir-TP-a u stanju ravnoteže iznosila je 20,6 sati, u poređenju sa geometrijskom srednjom vrednošću poluvremena eliminacije abakavira u plazmi u ovoj studiji od 2,6 sati. U unakrsnoj studiji kod 27 HIV- inficiranih pacijenata intacelularna izloženost karbovir-TP-u je bila veća pri terapijskom režimu primene 600 mg abakavira, jednom dnevno (PIK24,SS +32%, Cmax24,SS +99% i Ctrough +18%) u poređenju sa terapijskim režimom primene 300 mg dva puta dnevno. Uopšteno, navedeni podaci podržavaju primenu 300 mg lamivudina i 600 mg abakavira jednom dnevno u lečenju pacijenata inficiranih HIV-om. Dodatno, efikasnost i bezbednost primene navedene kombinacije jednom dnevno pokazana je u okviru osnovne kliničke studije (CNA30021 – videti „Kliničko iskustvo“).

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički podaci su dobijeni zasebno za lamivudin i abakavir.

Abakavir se primarno metaboliše u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5-6) kojima je primenjena pojedinačna doza od 600 mg; medijana (opseg) PIK vrednosti je bila 24,1 (10,4 do 54,8) mikrogram·h/mL. Rezultati su pokazali da postoji srednja vrednost (90% CI) povećanja vrednosti PIK-a abakavira 1,89 puta [1,32; 2,70] i povećanje vrednosti poluvremena eliminacije 1,58 [1,22; 2,04] puta. Nije moguće dati konačne preporuke u pogledu smanjenja doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, zbog značajne varijabilnosti izloženosti abakaviru.

Podaci dobijeni kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre pokazuju da poremećaj funkcije jetre nema značajnog uticaja na farmakokinetiku lamivudina.

Kombinacija lamivudina i abakavira se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, na osnovu podataka dobijenih za abakavir .

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički podaci su prikupljeni posebno za lamivudin i abakavir. Ispitivanja lamivudina pokazuju da su koncentracije u plazmi (PIK) povećane kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega zbog smanjenog klirensa. Abakavir se primarno metaboliše u jetri, pri čemu se približno 2% abakavira u nepromenjenom obliku izlučuje urinom. Farmakokinetika abakavira kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežnog oboljenja je slična kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.Upotreba fiksne doze lamivudina i abakavira se ne preporučuje kod pacijenata čiji je klirens kreatinina <50 mL/min jer nije moguće izvršiti neophodno podešavanje doze.

Starije osobe

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka kod pacijenata starijih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Apsolutna bioraspoloživost lamivudina (približno 58 do 66%) bila je manja i varijabilnija kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina. Međutim, pedijatrijske farmakokinetičke studije gde su korišćene tablete

kao farmaceutski oblik, pokazale su da doziranje jednom dnevno daje PIK24 ekvivalentan doziranju dva puta dnevno za istu ukupnu dnevnu dozu.

Abakavir se brzo i dobro resorbuje kod dece iz farmaceutskih oblika za oralnu primenu. Pedijatrijske farmakokinetičke studije pokazale su da doziranje jednom dnevno daje PIK24 ekvivalentan doziranju dva puta dnevno pri istoj ukupnoj dnevnoj dozi i za oralne rastvore i za tablete.

Sa izuzetkom negativnog mikronukleusnog testa kod pacova in vivo, nema raspoloživih podataka o dejstvima kombinacije lamivudina i abakavira kod životinja.

Mutagenost i karcinogenost

U bakterijskim testovima, ni lamivudin ni abakavir nisu bili mutageni, ali, kao i mnogi nukleozidni analozi, inhibiraju ćelijsku DNK replikaciju u testovima na sisarima in vitro, kao što je test mišjeg limfoma. Rezultati mikronukleusnog testa kod pacova in vivo sa lamivudinom i abakavirom u kombinaciji bili su negativni.

Lamivudin nije ispoljio genotoksičnu aktivnost u ispitivanjima in vivo u dozama koje su davale 40-50 puta veće koncentracije u plazmi od kliničkih koncentracija u plazmi. Abakavir poseduje slab potencijal da, u velikim koncentracijama, prouzrokuje oštećenje hromozoma i in vitro i in vivo.

Karcinogeni potencijal kombinacije lamivudina i abakavira nije ispitivan. U dugotrajnim ispitivanjima karcinogenosti pri oralnoj primeni i kod pacova i miševa, lamivudin nije ispoljio karcinogeni potencijal. Studije karcinogenosti sa oralno primenjenim abakavirom kod miševa i pacova pokazale su povećanje incidence malignih i nemalignih tumora. Maligni tumori su se javljali u prepucijalnoj žlezdi mužjaka i klitorisnoj žlezdi ženki obe vrste, a kod pacova u tireoidnoj žlezdi mužjaka i jetri, mokraćnoj bešici, limfnim žlezdama i potkožnom tkivu ženki.

Većina navedenih tumora se javljala pri primeni najveće doze abakavira od 330 mg/kg/dnevno kod miševa i 600 mg/kg/dnevno kod pacova. Izuzetak je predstavljao tumor prepucijalne žlezde koji se javio pri dozi od 110 mg/kg kod miševa. Sistemska izloženost pri kojoj nije bilo nikakvog dejstva kod miševa i pacova odgovarala je dozama koje su bile 3 i 7 puta veće od sistemske izloženosti kod ljudi tokom terapije. Dok klinički značaj navedenih otkrića nije poznat, ovi podaci ukazuju da potencijalna klinička korist nadmašuje karcinogeni rizik za ljude.

Toksičnost ponovljenih doza

U toksikološkim ispitivanjima je pokazano da abakavir povećava težinu jetre kod pacova i majmuna. Klinički značaj navedenog nije poznat. Klinička ispitivanja nisu pokazala hepatotoksičnost abakavira. Dodatno, kod ljudi nije zapažena autoindukcija metabolizma abakavira ili indukcija metabolizma drugih lekova koji se metabolišu u jetri.

Nakon primene abakavira tokom perioda od dve godine, zapažena je blaga degeneracija miokarda miševa i pacova. Sistemska izloženost je bila 7 do 24 puta veća od očekivane sistemske izloženosti kod ljudi. Nije utvrđen klinički značaj navedenih otkrića.

Reproduktivna toksičnost

U okviru ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja, pokazano je da lamivudin i abakavir prolaze kroz placentu.

Lamivudin nije bio teratogen u ispitivanjima na životinjama, ali su postojale indikacije da se javlja povećanje učestalosti rane smrtnosti embriona kod kunića, pri relativno maloj sistemskoj izloženosti, koja se mogla

porediti sa izloženošću koja se postiže kod ljudi. Slično dejstvo nije zapaženo kod pacova, čak i pri veoma velikoj sistemskoj izloženosti.

Abakavir je ispoljio toksičnost na embrion u razvoju i fetus kod pacova, ali ne i kod kunića. Navedeni nalazi su obuhvatali smanjenu telesnu masu fetusa, edem fetusa, kao i povećanje varijacija/malformacija skeleta, ranu intrauterinu smrt i mrtvorođenost. Nije moguće doneti zaključke o teratogenom potencijalu abakavira na osnovu navedene embrio-fetalne toksičnosti.

Ispitivanje fertiliteta kod pacova je pokazalo da lamivudin i abakavir nemaju dejstva na fertilitet mužjaka ili ženki.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (KG 802); Natrijum-skrobglikolat (tip A);

Silicijum-dioksid, koloidni, anhidrovani; Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry Orange YS-1-13065-A sadrži:

Hipromeloza;

Titan-dioksid (E171); Makrogol/PEG 400;

Polisorbat 80;

Sunset Yellow aluminium lake (E110).

Nije primenljivo.

2 godine.

Lamivudin Abakavir SK, 300 mg/600 mg, film tableta, Alu/Alu blister:

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Lamivudin Abakavir SK, 300 mg/600 mg, film tableta, PVC/Alu blister

Lek čuvati na temperaturi do 30 °C.

Lamivudin Abakavir SK, 300 mg/600 mg, film tableta, Alu/Alu blister:

Unutrašnje pakovanje leka je blister (OPA-Alu-PVC/Alu) koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lamivudin Abakavir SK, 300 mg/600 mg, film tableta, PVC/Alu blister:

Unutrašnje pakovanje leka je blister (PVC-PVDC/Alu) koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Lamivudin Abakavir SK se primenjuje u lečenju infekcije virusom humane imunudeficijencije (HIV) kod odraslih osoba, adolescenata i dece telesne mase od najmanje 25 kg.

Lek Lamivudin Abakavir SK sadrži dve aktivne supstance koje se koriste u lečenju HIV infekcije: lamivudin i abakavir. Navedene aktivne supstance pripadaju grupi antiretrovirusnih lekova koji se nazivaju nukleozidni analozi inhibitora reverzne transkiptaze (NRTI).

Lek Lamivudin Abakavir SK ne dovodi do potpunog izlečenja HIV infekcije; ovaj lek smanjuje količinu virusa u organizmu i održava je na niskom nivou. Takođe povećava broj CD4 ćelija u Vašoj krvi. CD4 ćelije predstavljaju vrstu belih krvnih ćelija koje su važne u pomaganju Vašem organizmu da se bori protiv infekcije.

Neće sve osobe odgovoriti na isti način na primenu terapije lekom Lamivudin Abakavir SK. Vaš lekar će pratiti efikasnost lečenja.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na lamivudin, abakavir (ili na bilo koji drugi lek koji sadrži abakavir – npr. abakavir, zidovudin/lamivudin/abakavir, lamivudin/abakavir/dolutegravir) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

Pažljivo pročitajte sve informacije o reakcijama preosetljivosti navedene u odeljku 4. Proverite sa Vašim lekarom ukoliko smatrate da se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Pojedine osobe koje upotrebljavaju lek Lamivudin Abakavir SK ili druge kombinovane terapije protiv HIV infekcije se nalaze u povećanom riziku od pojave ozbiljnih neželjenih dejstava. Potrebno je da imate u vidu dodatne rizike:

• ukoliko imate umereno ili teško oboljenje jetre;
• ukoliko ste ikada imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis B ili C (ukoliko imate infekciju hepatitisom B, ne prekidajte sa primenom leka Lamivudin Abakavir SK bez saveta Vašeg lekara, jer može doći do ponovnog javljanja hepatitisa);
• ukoliko imate izrazito povećanje telesne mase (posebno ukoliko ste žena);
• ukoliko imate probleme sa bubrezima.

Porazgovarajte sa Vašim lekarom ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas pre nego što uzmete lek Lamivudin Abakavir SK. Mogu Vam biti potrebni dodatni pregledi, uključujući analize krvi, dok primenjujete ovaj lek. Za više informacija pogledajte odeljak 4.

Reakcije preosetljivosti na abakavir

Čak i kod pacijenata koji nemaju HLA-B*5701 gen, može doći do razvoja reakcije preosetljivosti (ozbiljne alergijske reakcije).

Pažljivo pročitajte sve informacije o reakcijama preosetljivosti navedene u odeljku 4 ovog Uputstva za lek.

Rizik od srčanog udara

Ne može se isključiti da primena abakavira može povećati rizik od nastanka srčanog udara.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate srčanih problema, ukoliko pušite ili imate drugo oboljenje koje može povećati rizik od pojave srčanog udara, kao što je povišeni krvni pritisak ili šećerna bolest. Ne prekidajte sa primenom leka Lamivudin Abakavir SK, osim ukoliko Vas Vaš lekar ne posavetuje da tako učinite.

Obratite pažnju na važne simptome

Kod pojedinih osoba koje upotrebljavaju lekove za lečenje HIV infekcije dolazi do razvoja drugih stanja, koja mogu biti ozbiljnog karaktera. Potrebno je da budete obavešteni o važnim znacima i simptomima, čiju pojavu je potrebno da pratite tokom upotrebe leka Lamivudin Abakavir SK.

Pročitajte informacije u „Ostala moguća neželjena dejstva primene kombinovane terapije protiv HIV infekcije” u odeljku 4 ovog Uputstva za lek.

Zaštitite druge ljude

HIV infekcija se prenosi seksualnim kontaktom sa inficiranom osobom ili prenosom putem inficirane krvi (na primer, korišćenjem zajedničkih injekcionih igala). HIV virus možete preneti čak i dok uzimate ovaj lek, iako je rizik smanjen zbog efektivne antiretrovirusne terapije. Razgovarajte sa svojim lekarom o neophodnim merama opreza kako ne biste zarazili druge ljude.

Drugi lekovi i Lamivudin Abakavir SK

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući biljne lekove ili druge lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Zapamtite da treba da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko počnete sa primenom novog leka tokom primene leka Lamivudin Abakavir SK.

Navedene lekove ne treba koristiti sa lekom Lamivudin Abakavir SK:

• emtricitabin, za lečenje HIV infekcije;
• druge lekove koji sadrže lamivudin, koji se primenjuju u terapiji HIV infekcije ili infekcije hepatitisom B;
• velike doze antibiotika trimetoprim/sulfametoksazol;
• kladribin, koristi se za lečenje leukemije vlasastih ćelija. Obavestite Vašeg lekara ukoliko ste uzimali neki od navedenih lekova.

Pojedini lekovi stupaju u interakciju sa lekom Lamivudin Abakavir SK

Navedeno uključuje:

• fenitoin, za lečenje epilepsije.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate fenitoin. Može biti potrebno da lekar prati Vaše zdravstveno stanje tokom upotrebe leka Lamivudin Abakavir SK.

• metadon, koji se koristi u lečenju zavisnosti od heroina. Abakavir povećava brzinu kojom se metadon uklanja iz organizma. Ukoliko uzimate metadon, Vaše zdravstveno stanje će biti provereno u cilju otkrivanja simptoma obustave. Može biti potrebno da se promeni doza metadona koju primenjujete. Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate metadon.
• lekovi (najčešće u tečnom obliku) koji sadrže sorbitol i druge šećerne alkohole (kao što su ksilitol, manitol, laktitol ili maltitol), kada se redovno uzimaju.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate bilo koji od ovih lekova.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ne preporučuje se primena leka Lamivudin Abakavir SK tokom trudnoće. Lek Lamivudin Abakavir SK i slični lekovi mogu uzrokovati pojavu neželjenih dejstava kod ploda.

Ukoliko ste uzimali lek Lamivudin Abakavir SK tokom trudnoće, Vaš lekar može tražiti redovne analize krvi i ostale dijagnostičke analize kako bi pratio razvoj Vašeg deteta. Kod dece čije majke su uzimale lekove iz grupe NRTI tokom trudnoće, korist za zaštitu od HIV infekcije prevazilazi rizik od neželjenih dejstava.

Dojenje

Žene koje su HIV-pozitivne ne smeju da doje jer se HIV infekcija može preneti na dete putem majčinog mleka. Mala količina supstanci iz leka Lamivudin Abakavir SK takođe može preći u majčino mleko.

Ukoliko dojite dete ili razmišljate o dojenju:

Odmah se posavetujte sa Vašim lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Lamivudin Abakvir SK može uzrokovati pojavu neželjenih dejstava koja mogu uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Razgovarajte sa svojim lekarom o Vašoj sposobnosti upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama dok uzimate lek Lamivudin Abakavir SK.

Lek Lamivudin Abakavir SK sadrži azo boju

Lek Lamivudin Abakavir SK sadrži azo boju Sunset Yellow aluminium lake (E110) koja može izazvati alergijske reakcije.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Lamivudin Abakavir SK kod odraslih osoba, adolescenata i dece telesne mase 25 kg ili više je jedna tableta jednom dnevno.

Progutajte tablete cele, sa dovoljnom količinom vode. Lek Lamivudin Abakavir SK se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ostanite u redovnom kontaktu sa Vašim lekarom

Lek Lamivudin Abakavir SK pomaže u uspostavljanju kontrole nad Vašim zdravstvenim stanjem. Potrebno je da nastavite sa uzimanjem terapije svaki dan, u cilju sprečavanja pogoršanja Vaše bolesti. Moguće je da će i dalje dolaziti do razvoja drugih infekcija i oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.

Ostanite u kontaktu sa Vašim lekarom i ne prekidajte sa uzimanjem leka Lamivudin Abakavir SK bez odgovarajućeg saveta Vašeg lekara.

Ako ste uzeli više leka Lamivudin Abakavir SK nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli više leka Lamivudin Abakavir SK nego što treba, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ili kontaktirajte najbližu službu hitne pomoći za dalji savet.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lamivudin Abakavir SK

Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu leka, uzmite je čim se setite. Potom nastavite lečenje prema uobičajenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu leka.

Važno je da redovno uzimate lek Lamivudin Abakavir SK, jer neredovno uzimanje može povećati rizik od pojave reakcije preosetljivosti.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Lamivudin Abakavir SK

Ukoliko iz bilo kog razloga prekinete sa uzimanjem leka Lamivudin Abakavir SK – posebno zbog toga što smatrate da imate neželjena dejstva ili zbog toga što imate druga oboljenja:

Posavetujte se sa Vašim lekarom pre nego što ponovo počnete da uzimate lek. Vaš lekar će proveriti da li su simptomi povezani sa reakcijom preosetljivosti. Ukoliko lekar smatra da mogu biti povezani, može Vam biti savetovano da nikada više ne uzimate lek Lamivudin Abakavir SK ili bilo koji drugi lek koji sadrži abakavir (npr. abakavir, zidovudin/lamivudin/abakavir, lamivudin/abakavir/dolutegravir). Važno je da se pridržavate ovog saveta.

Ukoliko Vas lekar posavetuje da možete početi sa ponovnom upotrebom leka Lamivudin Abakavir SK, možete biti zamoljeni da prvih nekoliko doza leka uzmete u okolnostima gde će Vam biti lako dostupna medicinska pomoć, u slučaju potrebe.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Tokom lečenja HIV infekcije može doći do povećanja telesne mase, kao i do povećanja vrednosti masti i glukoze u krvi. Navedeno je delimično povezano sa oporavljenim zdravljem i stilom života, a do povećanja vrednosti masti u krvi može doći i usled primene lekova za terapiju HIV infekcije. Vaš lekar će pratiti da li je došlo do navedenih promena.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prilikom lečenja HIV infekcije može biti teško odrediti da li je simptom neželjeno dejstvo primene leka Lamivudin Abakavir SK ili drugih lekova koje uzimate ili posledica same HIV infekcije. Zato je veoma važno da se posavetujete sa lekarom o svim promenama Vašeg zdravstvenog stanja.

Čak i kod pacijenata koji nisu nosioci gena HLA-B*5701, može doći do razvoja reakcije preosetljivosti (ozbiljne alergijske reakcije), opisane u ovom Uputstvu za lek u odeljku „Reakcije preosetljivosti”.

Veoma je važno da pročitate i razumete informacije o ovoj ozbiljnoj reakciji.

Tokom primene kombinovane terapije protiv HIV infekcije, pored neželjenih dejstava primene leka Lamivudin Abakavir SK navedenih u daljem tekstu, može doći i do razvoja drugih stanja.

Važno je da pročitate dalje informacije u ovom odeljku pod „Ostala moguća neželjena dejstva primene kombinovane terapije protiv HIV infekcije”.

Reakcije preosetljivosti

Lek Lamivudin Abakavir SK sadrži abakavir (koji takođe predstavlja aktivnu supstancu lekova kao što su abakavir, zidovudin/lamivudin/abakavir, lamivudin/abakavir/dolutegravir). Abakavir može dovesti do ozbiljne alergijske reakcije, koja se naziva reakcijom preosetljivosti. Ove reakcije preosetljivosti mnogo su češće kod osoba koje uzimaju lekove koji sadrže abakavir.

Kod koga se javljaju ove reakcije?

Kod svake osobe koja uzima lek Lamivudin Abakavir SK, može doći do razvoja reakcije preosetljivosti na abakavir, koja može da bude opasna po život ukoliko se nastavi sa upotrebom leka Lamivudin Abakavir SK.

Veća je verovatnoća da će doći do razvoja reakcije preosetljivosti ukoliko ste nosilac HLA-B*5701 gena (ali je moguće da dođe do razvoja ove reakcije, čak i ukoliko niste nosilac navedenog gena). Postojanje navedenog gena treba da bude ispitano pre nego što Vam se propiše lek Lamivudin Abakavir SK. Ukoliko Vam je poznato da ste nosilac navedenog gena, obavestite Vašeg lekara, pre nego što počnete da uzimate lek Lamivudin Abakavir SK.

Kod približno 3 do 4 na svakih 100 pacijenata koji su lečeni abakavirom u toku kliničnih ispitivanja, koji nisu bili nosioci gena HLA-B*5701, došlo je do razvoja reakcije preosetljivosti.

Koji se simptomi javljaju?

Najčešći simptomi su:

• groznica (povišena telesna temperatura) i osip kože.

Ostali česti simptomi su:

• mučnina, povraćanje, proliv, bol u abdomenu (stomaku), izraziti zamor.

Ostali simptomi uključuju:

bolove u zglobovima ili mišićima, oticanje vrata, nedostatak daha, bol u grlu, kašalj, povremene glavobolje, zapaljenje sluzokože oka (konjunktivitis), ulceracije u ustima, nizak krvni pritisak, peckanje ili utrnulost šaka ili stopala.

Kada dolazi do pojave navedenih reakcija?

Reakcije preosetljivosti mogu se javiti u bilo kom trenutku tokom terapije lekom Lamivudin Abakavir SK, ali je verovatnije da će se javiti tokom prvih 6 nedelja terapije.

Odmah se obratite svom lekaru:

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Lamivudin Abakavir SK nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon ,,Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lamivudin Abakavir SK, 300 mg/600 mg, film tableta, Alu/Alu blister:

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Lamivudin Abakavir SK, 300 mg/600 mg, film tableta,PVC/Alu blister:

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su lamivudin i abakavir.

Jedna film tableta sadrži 300 mg lamivudina i 600 mg abakavira (u obliku abakavir-sulfata).

• Pomoćne supstance su:
• jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, anhidrovani; magnezijum-stearat.
• film obloga tablete: Opadry Orange YS-1-13065-A, sadrži: hipromeloza; titan-dioksid (E171); makrogol/PEG 400; polisorbat 80; Sunset Yellow aluminium lake (E110).

Kako izgleda lek Lamivudin Abakavir SK i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Narandžaste, bikonveksne film tablete oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „H” na jednoj strani i oznakom

„A1” na drugoj strani tablete.

Lamivudin Abakavir SK, 300 mg/600 mg, film tableta, Alu/Alu blister:

Unutrašnje pakovanje leka je blister (OPA-Alu-PVC/Alu) koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lamivudin Abakavir SK, 300 mg/600 mg, film tableta, PVC/Alu blister:

Unutrašnje pakovanje leka je blister (PVC-PVDC/Alu) koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

K.S. KIM INTERNATIONAL LTD. PREDSTAVNIŠTVO BEOGRAD - VRAČAR

Krunska 80, Beograd

Proizvođač:

PHARMADOX HEALTHCARE LTD.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, Malta

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00333-18-002 od 04.11.2019.