Lenalidomid Alkaloid® 5mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Lek Lenalidomid Alkaloid kao monoterapija je indikovan za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom kod kojih je sprovedena autologna transplantacija matičnih ćelija.

Lek Lenalidomid Alkaloid u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak 4.2) je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

Lek Lenalidomid Alkaloid u kombinaciji sa deksametazonom, je indikovan za lečenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Mijelodisplastični sindromi

Lek Lenalidomid Alkaloid kao monoterapija je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzije zbog mijelodisplastičnih sindroma malog ili srednjeg-1-rizika povezanih sa izolovanom citogenetskom anomalijom delecijom 5q, kada su druge terapijske mogućnosti nedovoljne ili neadekvatne.

Folikularni limfom

Lek Lenalidomid Alkaloid u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitelo) je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom (stepen 1 - 3a).

Terapija lekom lenalidomid treba da bude pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni terapije protiv kancera.

Za sve indikacije koje su opisane u nastavku:

• Doziranje se menja na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza (videti odeljak 4.4).
• Prilagođavanje doze, tokom lečenja i ponovnog početka lečenja, se preporučuje za lečenje 3. ili 4. stepena trombocitopenije, neutropenije, ili drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se procenjuje da su povezane sa lenalidomidom.
• U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primenu faktora rasta u lečenju pacijenata.
• Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može uzeti dozu. Ako je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena za uzimanje doze, pacijent ne treba da uzima dozu, nego treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme sledećeg dana.

Doziranje

Novodijagnostikovani multipli mijelom (engl. newly diagnosed multiple myeloma, NDMM)

• Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za tansplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započinjati ako je apsolutni broj neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count, ANC) < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno jednom dnevno 1, 8, 15. i 22. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom dok ne dođe do progresije bolesti ili do pojave intolerancije (nepodnošenja terapije).

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomida	Deksametazona
Početna doza	25 mg	40 mg
1. nivo doze	20 mg	20 mg
2. nivo doze	15 mg	12 mg
3. nivo doze	10 mg	8 mg
4. nivo doze	5 mg	4 mg
5. nivo doze	2,5 mg	Nije primenljivo

a smanjenje doze za oba leka može se sprovoditi nezavisno

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Padne na < 25 x 109/L Vrati se na ≥ 50 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom do kraja ciklusaa

aako se toksičnost koja ograničava dozu (engl. Dose limiting toxicity, DLT) dogodi na > 15. dan ciklusa, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti bar do kraja tekućeg 28-dnevnog ciklusa.

• Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Padne na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti sa terapijom lenalidomidom u početnoj
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada su zabeležene druge dozno zavisne hematološke	Nastaviti terapiju lenalidomidom sa prvim nivoom doze jednom dnevno
Svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti sa terapijom lenalidomidom primenom

a ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doza, prema preporuci lekara, dodajte faktor stimulacije kolonija granulocita (engl. granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) i održavajte nivo doze lenalidomida.

Što se tiče hematološke toksičnosti, doza lenalidomida može se ponovo uvesti do sledećeg višeg nivoa doze (do početne doze) nakon poboljšanja funkcije koštane srži (bez hematološke toksičnosti za najmanje 2 uzastopna ciklusa: ANC ≥ 1,5 x 109/L sa brojem trombocita ≥ 100 x 109/L na početku novog ciklusa).

• Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom nakon čega sledi kombinacija lenalidomid i deksametazon sve do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Početna terapija: Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Terapija lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom se ne sme započinjati ukoliko je ANC < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 14. dana svakog

21 - dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib treba primeniti supkutanom injekcijom (1,3 mg/m2 telesne površine) dva puta nedeljno 1, 4, 8. i 11. dana svakog 21 - dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu i prilagođavanju doze lekova koji se primenjuju zajedno sa lenalidomidom, videti odeljak 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Preporučuje se do osam 21 - dnevnih terapijskih ciklusa (24 nedelje inicijalne terapije).

Nastavak terapije: Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti Nastaviti sa terapijom lenalidomidom u dozi od 25 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponovljenim 28- dnevnim ciklusima u kombinaciji sa deksametazonom. Terapiju treba nastaviti sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomida
Početna doza	25 mg
1.nivo doze	20 mg
2.nivo doze	15 mg
3.nivo doze	10 mg
4.nivo doze	5 mg
5.nivo doze	2,5 mg

a smanjivanje doze za sve lekove se može sprovoditi nezavisno.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Padne na < 30 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L Povratak na ≥ 50 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

• Apsolutni broj neutrofila (ANC)- Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Padne na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom pri početnoj
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L ukoliko su prisutne druge dozno zavisne hematološke toksičnosti,	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno
Za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom

aako je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema preporuci lekara, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

• Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Lečenje lenalidomidom se ne sme započeti ako je ANC < 1,5 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza je lenalidomid 10 mg jednom dnevno oralno, od 1. do 21. dana u 28- dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28- dnevnim ciklusima koji se ponavljaju, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u 28 dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, leče se monoterapijom lenalidomidom na sledeći način:

10 mg oralno jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do progresije bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
Početna doza	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
1. nivo doze	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
2. nivo doze	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
3. nivo doze	2,5 mg	Nije primenjivo	0,25 mg/kg

aako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doze, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Padne ispod < 25 x 109/L Vrati se na ≥ 25 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom i melfalanom
Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L Povratak na ≥ 30 x 109/L	Prekinuti lečenje lenalidomidom

• Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Padne na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada su prisutne druge hematološke toksičnosti zavisne od doze, osim	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno
Za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom

a ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doze, prema preporuci lekara, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

• Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su imali autolognu transplantaciju matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba uvesti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka nakon ASCT kod pacijenata kod kojih nema dokaza progresije bolesti. Terapiju lenalidomidom ne treba započeti ukoliko je ANC< 1,0 x 109/L, i ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno jednom dnevno kontinuirano (od 1. do 28. dana u ponovljenim 28- dnevnim ciklusima) sve do pojave progresije bolesti ili intolerancije. Nakon tri ciklusa održavanja lenalidomidom, doza se može povećavati do 15 mg dnevno, ukoliko se dobro podnosi.

• Koraci u smanjivanju doze

	Početna doza (10 mg)	Ako se doza povećava (15 mg)a
1. nivo doze	5 mg	10 mg
2. nivo doze	5 mg (od 1. do 21. dana na svakih 28 dana)	5 mg
3. nivo doze	Nije primenljivo	5 mg (od 1. do 21. dana na svakih 28 dana)
	Ne smanjivati dozu ispod 5 mg (od 1. do 21. dana na svakih 28 dana)

a nakon tri ciklusa održavanja lenalidomidom, doza se može povećati do 15 mg dnevno, ukoliko se dobro podnosi.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Padne na < 30 x 109/L Vrati se na ≥ 30 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L Povratak na ≥ 30 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom

• Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Padne na < 0.5 x 109/L Vrati se na ≥ 0,5 x 109 /L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1.
Za svaki sledeći pad ispod < 0.5 x 109/L Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

a ako je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema preporuci lekara, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Multipli mijelom posle najmanje jedne prethodne terapije

Lečenje lenalidomidom se ne sme započeti ako je ANC < 1,0 x 109/L, i/ili broj trombocita < 75 x 109/L ili je, zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28 - dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4, od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28 - dnevnog ciklusa tokom prva 4 ciklusa terapije i potom 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Lekari koji propisuju terapiju treba pažljivo da procene koju dozu deksametazona treba primeniti, uzimajući u obzir zdravstveno stanje pacijenta i status bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	25 mg
1.nivo doze	15 mg
2.nivo doze	10 mg
3.nivo doze	5 mg

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Prvo padne na < 30 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

	nivoa doze
Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L Povratak na ≥ 30 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze)

• Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Padne na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada su prisutne druge dozno zavisne hematološke toksičnosti, osim	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno
Za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg nižeg nivoa doze (1, 2. ili 3. nivo doze)

aako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doze, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Mijelodisplastični sindromi (engl. Myelodysplastic syndromes, MDS)

Terapiju lenalidomidom ne treba započinjati ukoliko je ANC < 0,5 x109/L i/ili broj trombocita < 25 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28 - dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

• Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana na svakih 28 dana
1.nivo doze	5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana na svakih 28 dana
2.nivo doze	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana na svakih 28 dana
3.nivo doze	2,5 mg svaki drugi dan od 1. do 28. dana na svakih 28 dana

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Prvo padne na < 25 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Vrati se na ≥ 25 x 109/L - 50 x 109/L najmanje	Nastaviti terapijom lenalidomidom primenom
2 puta tokom ≥ 7 dana ili kada se broj	sledećeg manjeg nivoa doze (1, 2. ili 3. nivo doze)
trombocita vrati na ≥ 50 x 109/L u bilo kom
trenutku

• Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapije
Padne na < 0,5 x 109/La Vrati se na ≥ 0,5 x 109/	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Prekid terapije lenalidomidom

Kada pacijenti kod kojih ne postoji ni najmanji eritroidni odgovor tokom 4 meseca od početka terapije, što se pokazuje kroz smanjenje potreba za transfuzijom od najmanje 50% ili, ukoliko pacijent ne prima transfuziju, porast vrednosti hemoglobina za 1 g/dL, trebalo bi prekinuti terapiju lenalidomidom.

Folikularni limfom (FL)

Terapiju lenalidomidom ne treba započinjati ukoliko je ANC < 1 x109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L, osim ako ova pojava nije sekundarna nakon infiltracije limfoma u koštanu srž.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg, oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28- dnevnim ciklusima koji se ponavljaju, do 12 terapijskih ciklusa. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2, primenjena intravenski, svake sedmice u prvom ciklusu (1, 8, 15. i 22. dan) i prvi dan svakog 28 - dnevnog ciklusa, od 2. do 5. ciklusa.

• Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
1.nivo doze	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
2.nivo doze	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
3.nivo doze	5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana

Za prilagođavanju doze zbog toksičnosti rituksimaba, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Padne na < 50 x 109/L Vrati se na ≥ 50 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i kontrolisati KKS najmanje na svakih 7 dana
Za svaki sledeći pad ispod 50 x 109/L Povratak na ≥ 50 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i kontrolisati KKS najmanje na svakih 7 dana Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno. Ne primenjivati doze manje od 3.

• Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapije
Padne na < 1.0 x 109/La za najmanje 7 dana ili padne na < 1.0 x 109 /L uz povišenu telesnu temperaturu (telesna temperatura ≥ 38,5□) ili	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom i kontrolisati KKS najmanje na svakih 7 dana
Vrati se na ≥ 1.0 x 109/L	Nastaviti terapijom lenalidomidom primenom
Za svaki sledeći pad ispod 1.0 x 109/L za najmanje 7 dana ili padne na < 1.0 x 109 /L uz povišenu telesnu temperaturu (telesna temperatura ≥ 38,5□) ili padne na < 0,5 x 109 /L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom i kontrolisati KKS najmanje na svakih 7 dana

a ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doze, dodajte faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF).

Sindrom lize tumora (engl. Tumor lysis syndrome, TLS)

Svi pacijenti treba da primaju profilaksu za TLS (alopurinol, rasburikaza ili ekvivalentni lekovi, prema nacionalnim smernicama) i treba da budu dobro hidrirani (oralno) tokom prve nedelje, prvog ciklusa ili duži period ako je klinički indikovano. Da bi se pratio TLS, potrebno je da pacijenti kontrolišu odgovarajuće hemijske parametre jednom nedeljno tokom prvog ciklusa i prema kliničkoj indikaciji.

Može se nastaviti sa primenom lenalidomida (doza održavanja) kod pacijenata sa laboratorijski pokazanim TLS ili kod 1. stepena kliničkog TLS, ili po preporuci lekara, smanjiti dozu za jedan nivo i nastaviti primenu lenalidomida. Treba obezbediti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko lečenje u skladu sa lokalnim standardom nege, sve do ispravljanja poremećene ravnoteže elektrolita. Terapija rasburikazom može biti potrebna da bi se redukovala hiperurikemija. Pacijenta treba hospitalizovati samo po preporuci lekara.

Kod pacijenata sa kliničkim TLS od 2. do 4. stepena, prekinuti terapiju lenalidomidom i kontrolisati odgovarajuće hemijske parametre jednom nedeljno ili kako je klinički indikovano. Treba obezbediti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko lečenje u skladu sa lokalnim standardom nege, sve do ispravljanja poremećene ravnoteže elektrolita.

Prema preporuci lekara može se uvesti terapija rasburikazom i hospitalizovati pacijent. Kada se TLS vrati na stepen 0, nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze, prema preporuci lekara (videti odeljak 4.4).

Reakcija razbuktavanja tumora

Prema odluci lekara, primena lenalidomida se može nastaviti kod pacijenata sa 1. ili 2. stepenom reakcije razbuktavanja tumora (engl. tumor flare reaction - TFR), bez privremenog prekidanja ili izmene,. Prema odluci lekara se može primeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, terapija kortikosteroidima ograničenog trajanja, i/ili terapija narkotičkim analgeticima,. Kod pacijenata sa 3. ili 4. stepenom TFR, prekinuti terapiju lenalidomidom i uvesti terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, kortikosteroidima i/ili narkotičkim analgeticima. Kada se TFR vrati na ≤ 1. stepen, nastaviti primenu lenalidomida u nepromenjenoj dozi za ostatak ciklusa. Za kontrolu simptoma, pacijenti se mogu lečiti prema smernicama za terapiju 1. i 2. stepena TFR (videti odeljak 4.4).

Sve indikacije

U slučaju drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena, za koje se procenjuje da su povezane sa lenalidomidom, lečenje treba prekinuti, i treba ga ponovno započeti samo primenom sledećeg manjeg nivoa doze kada se toksičnost, prema mišljenju lekara, smanji na ≤ 2. stepen.

Privremeni ili trajni prekid terapije lenalidomidom treba razmotriti u slučaju osipa na koži 2. ili 3. stepena. Primena lenalidomida se mora obustaviti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili kada se sumnja na Stevens- Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)) i ona se ne sme nastaviti nakon prestanka ovih reakcija.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Lek Lenalidomid Alkaloid ne treba primenjivati kod dece i adolescenata, od rođenja pa do 18. godine iz bezbednosnih razloga (videti odeljak 5.1).

Stariji pacijenti

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u odeljku 5.2. Lenalidomid je primenjivan u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godine, kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom starosti do 95 godina (videti odeljak 5.1).

Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba voditi računa o izboru doze, i preporučuje se praćenje funkcije bubrega.

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak 4.4).

Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jednom na dan, 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa lečenja.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabeležena je veća incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija i neželjenih reakcija koje su dovele do obustave lečenja.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom stariji od 75 godina, slabije su podnosili lečenje kombinovanom terapijom lenalidomidom u poređenju sa mlađom populacijom. Kod ovih pacijenata je bila veća stopa obustave lečenja zbog intolerancije (neželjeni događaji 3. ili 4. stepena i ozbiljni neželjeni događaji) u poređenju sa pacijentima starosti < 75 godina.

Multipli mijelomom: pacijenti koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju

Udeo pacijenata sa multiplim mijelomom od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao između grupa koje su primale lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Nije zabeležena sveukupna razlika u bezbednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali ne može se isključiti veća predispozicija starijih pacijenata.

Mijelodisplastični sindromi

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom koji su na terapiji lenalidomidom, nije zabeležena sveukupna razlika u bezbednosti i efikasnosti između pacijenata starosti preko 65 godina i mlađih pacijenata.

Folikularni limfom

Kod pacijenata sa folikularnim limfomom koji su na terapiji lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom, ukupni stepen neželjenih reakcija je sličan kod pacijenata starosti 65 godina i više u poređenju sa pacijentima starosti ispod 65 godina. Nije zabeležena sveukupna razlika u efikasnosti između ove dve starosne grupe.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu lošije da podnose lečenje (videti odeljak 4.4). Stoga je potrebno voditi računa o izboru doze i savetuje se praćenje funkcije bubrega.

Nisu potrebna prilagođavanja doze za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili folikularim limfomom.

Sledeća prilagođavanja doza preporučuju se na početku lečenja i tokom lečenja za pacijente sa umereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti. Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (CLcr <30 mL/min, potrebna je dijaliza).

Multipli mijelom

1 doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

2 u zemljama u kojima je dostupna kapsula od 7,5 mg

Mijelodisplastični sindromi

* preporučeni koraci smanjenja doze tokom lečenja i ponovno započinjanje terapije za lečenje neutropenije ili trombocitopenije stepena 3. ili 4. ili druge toksičnosti stepena 3. ili 4. za koje se procenjuje da su povezane sa primenom lenalidomida, kao što je prethodno opisano.

Folikularni limfom

1 doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon dva ciklusa, ukoliko pacijent dobro podnosi terapiju.

2 za pacijente koji primaju početnu dozu od 10 mg, u slučaju smanjenja doze zbog kontrolisanja 3. ili

4. stepena neutropenije ili trombocitopenije, ili 3. ili 4. stepena druge toksičnosti koja je povezana sa primenom lenalidomida, ne primenjivati doze ispod 5 mg svakog drugog dana ili 2,5 mg jednom dnevno.

3Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti isključeni su iz ispitivanja.

Primena lenalidomida u dozama od 2,5 mg i 7,5 mg nije moguća sa lekom Lenalidomid Alkaloid, te je za primenu leka u ovim jačinama potrebno koristiti druge lekove dostupne na tržištu.

Nakon započinjanje terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze lenalidomida kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba biti zasnovano na podnošljivosti lečenja kod svakog pojedinog pacijenata, kako je opisano u prethodnom tekstu.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i ne postoje specifične preporuke za doziranje.

Način primene Oralna primena.

Lek Lenalidomid Alkaloid treba uzimati oralno otprilike u isto vreme svakoga dana koji je određen za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, po mogućnosti sa vodom, uz obrok ili nezavisno od njega.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Trudnođa.
• Žene u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjavaju sve uslove iz Programa prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Kada se lenalidomid koristi u kombinaciji sa drugim lekovima, pre početka lečenja potrebno je informisati se iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Upozorenje vezano za trudnoće

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata za ljude teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške urođene životno ugrožavajuće anomalije. Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične onim koje su opisane za talidomidom (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeni efekat na ljude.

Svi pacijenti moraju da ispune uslove iz Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema reproduktivnu sposobnost.

Kriterijumi za žene koje nemaju reproduktivnu sposobnost

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka pacijenta muškog pola može da rađa, osim ako ispunjava bar jedan od sledećih kriterijuma:

• starost ≥ 50 godina i prirodna amenoreja tokom ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije kancera ili u periodu dojenja ne isključuje mogućnost rađanja),
• prevremena insuficijencija ovarijuma koju je potvrdio specijalista ginekolog,
• prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija,
• XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza materice.

Savetovanje

Lenalidomid je kontraindikovan za žene u reproduktivnom periodu, osim ukoliko se ne ispune svi sledeći zahtevi:

• Žena razume očekivani teratogeni rizik za nerođeno dete.
• Žena razume potrebu za efektivnom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 nedelje pre početka lečenja tokom celokupnog trajanja lečenja kao i najmanje 4 nedelje nakon završetka lečenja.
• Čak i ako žena koja može da rađa ima amenoreju, mora se pridržavati svih saveta vezanih za efektivnu kontracepciju.
• Žena mora biti u stanju da se pridržava mera efektivne kontracepcije.
• Informisana je i shvata moguće posledice trudnoće i potrebu za hitnim savetovanjem u slučaju rizika od trudnoće.
• Shvata potrebu započinjanja lečenja odmah po izdavanju lenalidomida nakon negativnog testa na trudnoću.
• Shvata potrebu i prihvata da se podvrgava testiranju na trudnoću svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda.
• Potvrđuje da razume rizike i nužne mere opreza povezane sa primenom lenalidomida.

Za pacijente muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u ljudskoj spermi u izuzetno malim koncentracijama tokom lečenja i ne može se detektovati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja ove supstance kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne kategorije pacijenata sa produženim vremenom eliminacije kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid moraju ispuniti sledeće uslove:

• Razumeju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u polne odnose sa trudnicom ili ženom koja može da rađa.
• Shvataju potrebu za upotrebom kondoma ako stupaju u polne odnose sa trudnicom ili ženom koja može da rađa koja ne primenjuje efektivnu kontracepciju (čak i ako je muškarac bio podvrgnut vazektomiji), tokom lečenja i još nedelju dana nakon prekida primene doze i/ili prestanka lečenja.
• Shvataju da u slučaju da partnerka zatrudni za vreme njihovog lečenja lekom Lenalidomid Alkaloid ili ubrzo nakon prestanka uzimanja leka Lenalidomid Alkaloid treba odmah da obaveste nadležnog lekara, kao i da se preporučuje da se partnerka obrati lekaru specijalizovanom za teratologiju ili sa iskustvom u oblasti teratologije zbog procene i savetovanje.

Za žene u reproduktivnom periodu, lekar koji propisuje terapiju mora osigurati:

• Da se pacijentkinja pridržava uslova iz Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu da kod žene postoji odgovarajući nivo razumevanja.
• Da je pacijentkinja prihvatila prethodno navedene uslove.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti bar jednu efektivnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedelje pre početka terapije, tokom lečenja i tokom 4 nedelje nakon završetka terapije lenalidomidom, pa čak u slučaju privremenog prekida lečenja, osim ako se pacijentkinja ne obaveže na apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju koja će se potvrđivati svakog meseca. Ako pacijentkinja nije na efektivnoj kontracepciji, treba je uputiti odgovarajućem obučenom zdravstvenom radniku kako bi dobila savet u vezi sa kontracepcijom i počela da primenjuje kontracepciju.

Sledeće metode kontracepcije se mogu smatrati odgovarajućim:

• implant,
• intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom (IUS),
• depo preparat medroksiprogesteron-acetata,
• sterilizacija podvezivanjem jajovoda,
• polni odnos samo sa partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi na osnovu dve negativne analize sperme,
• tablete koje inhibiraju ovulaciju koje sadrže samo progesteron (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombinovanoj terapiji, a u manjoj meri kod pacijenata sa multiplim mijelomom i mijelodisplastičnim sindromima na monoterapiji lenalidomidom, ne preporučuju se kombinovane oralne tablete za kontracepciju (videti takođe odeljak 4.5). Ako pacijentkinja trenutno primenjuje kombinovanu oralnu kontracepciju, trebalo bi je prevesti na neku od prethodno navedenih efektivnih metoda. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4 do 6 nedelja nakon prekida primene kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost steroidnih kontraceptiva može biti smanjena tokom istovremene terapije deksametazonom (videti odeljak 4.5).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom, povezani su sa povećanim rizikom od infekcije u vreme postavljanja kao i sa nepravilnim vaginalnim krvarenjem. Treba uzeti u obzir profilaktičku primenu antibiotika, posebno kod pacijentkinja sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vreme postavljanja i gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti pacijentkinje sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testiranje na trudnoću

U skladu sa lokalnom praksom, kod žena u reproduktivnom periodu, moraju se pod nadzorom lekara sprovesti testovi za utvrđivanje trudnoće minimalne osetljivosti od 25 mIU/mL, kako je to opisano u nastavku. Taj zahtev uključuje i žene u reproduktivnom periodu, a koje apsolutno i kontinuirano apstiniraju. U idealnom slučaju testiranje za utvrđivanje trudnoće treba obaviti istog dana kada se propisuje i izdaje lek. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja leka.

Pre početka terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba sprovesti tokom konsultacija kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana pre odlaska kod lekara koji propisuje lek ukoliko je pacijentkinja koristila efektivnu kontracepciju najmanje 4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u vreme započinjanja terapije lenalidomidom.

Praćenje i završetak terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskom nadzorom treba ponavljati svake 4 nedelje, uključujući najmanje 4 nedelje nakon završetka lečenja, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovoditi na dan odlaska kod lekara kada se propisuje lek ili 3 dana pre odlaska kod lekara.

Dodatne mere opreza

Pacijente treba upozoriti da nikada ne daju svoj lek drugoj osobi i da sve neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu po završetku terapije radi bezbednog odlaganja.

Pacijenti ne smeju da daju krv u toku terapije ili tokom 7 dana nakon prekida terapije lenalidomidom.

Zdravstveni radnici i negovatelji treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu prilikom rukovanja blisterom ili kapsulom. Žene koje su trudne ili sumnjaju na trudnoću ne treba da rukuju blisterom ili kapsulom (videti odeljak 6.6).

Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

Kako bi pomogao pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lek će obezbediti zdravstvenim radnicima edukativni materijal kako bi se naglasilo upozorenje o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, pružio savet o kontracepciji pre početka terapije i dale smernice o potrebi sprovođenja testiranja za utvrđavanje trudnoće. Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijente muškog pola i pacijentkinje o očekivanom teratogenom riziku i strogim merama prevencije trudnoće kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće, i obezbediti pacijentima odgovarajući edukativni materijal, karticu za pacijenata i/ili neki drugi

ekvivalentni dokument u skladu sa implementiranim sistemom kartica za pacijente koji se primenjuje na nacionalnom nivou. U saradnji sa svakim nacionalnim regulatornim telom uveden je nacionalno kontrolisan sistem distribucije. Nacionalni sistem kontrolisane distribucije uključuje upotrebu kartice za pacijenta i/ili ekvivalentni dokument za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja leka i prikupljanje detaljnih podataka koji se odnose na indikaciju, kako bi se na nacionalnoj teritoriji pažljivo pratila upotreba leka izvan odobrenih indikacija (engl. off- label use). U idealnom slučaju, testiranje za utvrđivanje trudnoće treba obaviti istog dana kada i propisivanje terapije i izdavanje leka. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu treba da bude u roku od 7 dana od propisivanja i nakon negativnog rezultata testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom periodu se propisuje lek za najviše 4 nedelje terapije, u skladu sa odobrenim režimom doziranja prema indikaciji (videti odeljak 4.2), a za sve druge pacijente lek se propisuje za najviše 12 nedelja terapije.

Druga posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda je prijavljen kod pacijenata koji su primali lenalidomid, posebno kod onih sa prethodno utvrđenim faktorima rizika i tokom prvih 12 meseci kada je lek primenjivan u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika, uključujući i prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti i preduzeti mere kako bi se minimizirali svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom povezana je sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije). Rizik od venske tromboembolije je u manjem obimu zabeležen pri primeni kombinacije lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom i mijelodisplastičnim sindromima monoterapija lenalidomidom bila je povezana sa manjim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije) nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, primena kombinacije lenalidomida i deksametazona povezana je sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (prvenstveno infarkta miokarda i cerebrovaskularnog događaja), a zabeležena je u manjoj meri kod primene kombinacije lenalidomida sa melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u monoterapiji nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

Kao posledica toga, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti. Treba preduzeti mere kako bi se minimizirali svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna anamneza tromboembolijskih događaja može takođe povećati rizik od tromboze kod ovih pacijenata. Zbog toga, eritropoetske lekove ili druge lekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonske supstitucione terapije, treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid sa deksametazonom. Ako je koncentracija hemoglobina iznad 12 g/dL, treba obustaviti terapiju eritropoetskim lekovima.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome tromboembolije. Pacijente treba uputiti da potraže pomoć lekara ako se razviju simptomi poput nedostatka vazduha, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Treba preporučiti primenu profilaktičkih antitrombotika, posebno kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za trombozu. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera treba doneti nakon pažljive procene postojećih faktora rizika za svakog pojedinačnog pacijenata.

Ako se kod pacijenta jave bilo kakvi tromboembolijski događaji, lečenje se mora prekinuti i početi sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Nakon što se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i sve komplikacije tromboembolijskog događaja budu zbrinute, može se opet započeti terapija lenalidomidom u početnoj dozi zavisno od procene odnosa koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom lečenja lenalidomidom.

Plućna hipertenzija

Kod pacijenata lečenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Pre započinjanja i tokom terapije lenalidomidom potrebno je pregledati pacijente kako bi se utvrdilo prisustvo znakova i simptoma osnovne kardiopulmonalne bolesti.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavni toksični efekti koji ograničavaju dozu lenalidomida uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Na početku lečenja, svake nedelje tokom prvih 8 nedelja lečenja lenalidomidom i zatim mesečno, treba obaviti analizu kompletne krvne slike, uključujući broj belih krvnih ćelija sa diferencijalnom formulom, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit zbog moguće pojave citopenija. Kod pacijenata sa folikularnim limfomom kontrolu treba sprovoditi jednom nedeljno prve tri nedelje prvog ciklusa (28 dana), svake dve nedelje od 2. do 4. ciklusa a zatim na početku svakog ciklusa. Može biti potrebno ukidanje leka i/ili smanjenje doze lenalidomida (videti odeljak 4.2).

U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primenu faktora rasta u lečenju pacijenata. Pacijentima treba savetovati da što pre prijave febrilne epizode.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistakse, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8 Hemoragijski poremećaji).

Treba biti oprezan kod istovremene primene lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima.

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (ASCT) i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Neželjene reakcije u studiji CALGB 100104 obuhvatale su događaje prijavljene nakon velike doze melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT (HDM/ASCT), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza identifikovala je događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U studiji IFM 2005-02 neželjene reakcije su bile samo iz perioda terapije održavanja.

Sveukupno, neutropenija 4. stepena zabeležena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u 2 studije koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su bili podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u

studiji CALGB 100104 odnosno 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom terapije, dovela je do prekida terapije lenalidomidom kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 odnosno 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 odnosno 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02). Pacijentima treba savetovati da što pre prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid lečenja i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su bili podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u studiji IFM 2005-02). Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a

posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stepena zabeležena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd) u manjem obimu nego u grupi koja je primala komparator Rd (2,7 % prema 5,7 %) u SWOG S0777 studiji. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u RVd i Rd grupi (0,0 % prema 0,4 %).

Pacijentima treba savetovati da što pre prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid lečenja i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je sa većom učestalošću u grupi RVd u poređenju sa grupom Rd (17,2 % prema 9,4 %).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

Neutropenija 4. stepena zabeležena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa malom dozom deksametazona u manjem obimu nego u grupi koja je primala komparator (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje], u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8).

Epizode febrilne neutropenije 4. stepena bile su u skladu sa onima koje su zabeležene u grupi koja je primala komparator (0,6% u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je u manjem obimu u grupama koje su primale Rd i Rd18 nego u grupi koja je primala komparator (8,1% prema 11,1%).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je sledio lenalidomid [MPR+R] i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo [MPR+p] u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena su retko zabeležene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije 3. stepena i 4. stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti odeljak 4.8).

• Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom prethodnom terapijom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,6% pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su

zabeležene (0,6% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9%, odnosno 1,4% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 2,3% i 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

• Mijelodisplastični sindromi

Lečenje lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima povezano je sa većom incidencom 3. i 4. stepena neutropenije i trombocitopenije, u poređenju sa pacijentima koji primaju placebo (videti odeljak 4.8).

• Folikularni limfom

Primena kombinacije lenalidomida i rituksimaba kod pacijenata sa folikularnim limfomom povezana je sa većom incidencom 3. i 4. stepena neutropenije u poređenju sa pacijentima iz grupe koja prima placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. i 4. stepena zabeležene su češće u grupi lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8).

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom terapija.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu, za koga je poznato da izaziva tešku perifernu neuropatiju. Nije zabeleženo povećanje učestalosti periferne neuropatije prilikom primene lenalidomida u kombinciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom ili prilikom primene lanalidomida u monoterapiji ili prilikom dugotrajne upotrebe lenalidomida u terapiji novodijagnostikovanog multiplog mijeloma.

Upotreba kombinacije lenalidomida sa intravenski primenjenim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom frekvencom pojave periferne neuropatije. Frekvenca je bila manja kada je bortezomib primenjen supkutano. Za dodatne informacije, videti odeljak 4.8 iz Sažetka karakteristika leka za bortezomib.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

S obzirom na to da lenalidomid ima antineoplastičnu aktivnost, mogu se javiti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tomour flare reaction, TFR), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Rizik od sindroma lize tumora i reakcije razbuktavanja tumora postoji kod onih pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja. Potreban je oprez kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom,. Te pacijente treba pažljivo pratiti, posebno tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

• Folikularni limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i evaluacija reakcije razbuktavanja tumora. Reakcija razbuktavanja tumora može imitirati progresiju bolesti. Kod pacijenata kod kojih se razvije reakcija razbuktavanja tumora 1. i 2. stepena simptoma su lečeni kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima i/ili narkotičkim analgeticima. Odluku o preduzimanju odgovarajućih terapijskih mera za kontrolu reakcije razbuktavanja tumora treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pacijenta pojedinačno ( videti odeljke 4.2 i 4.8).

Preporučuje se pažljivo praćenje i evaluacija sindroma lize tumora. Pored sprovođenja odgovarajućih biohemijskih laboratorijskih analiza jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano, pacijenti treba da budu dobro hidrirani i da primaju profilaktičku terapiju za sindrom lize tumora (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

Kod pacijenata lečenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJN), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction Eosinophilia Systemic Syndrome, DRESS) (videti odeljak 4.8). Lekari treba da upozore pacijente na znakove i simptome tih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti u slučaju pojave angioedema, anafilaktičke reakcije, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili u slučaju sumnje na SJS, TEN ili DRESS, a terapija se ne sme nastaviti nakon prekida zbog ovih reakcija. Privremeni prekid ili obustavu lečenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju drugih oblika reakcija na koži, zavisno od njihove težine. Pacijente koji su imali prethodne alergijske reakcije za vreme lečenja talidomidom treba pažljivo pratiti jer je u literaturi zabeležena moguća unakrsna reakcija između lenalidomida i talidomida. Pacijenti sa teškim osipom u anamnezi koji je povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid.

Druge primarne maligne bolesti

Povećanje drugih primarnih malignih bolesti zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne maligne bolesti uključuju kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih drugih primarnih malignih bolesti bili su maligni solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, zabeležena stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)), bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije bolesti (1,75 na 100 osoba- godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Povećanje stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao druge primarne maligne bolesti, zabeležen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci, stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), zabeleženo je povećanje stope incidence solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

Kod novodijagnostikovanih pacijenata sa multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti bila je od 0,00 do 0,16 na 100 osoba-godina, a stopa incidence solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti bila je od 0,21 do 1,04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik od drugih primarnih malignih bolesti udruženih sa lenalidomidom značajan je takođe u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako taj rizik nije još potpuno definisan, treba ga uzeti u obzir pri razmatranju primene i same primene leka Lenalidomid Alkaloid u takvim okolnostima.

Stopa incidence hematoloških malignih bolesti, prvenstveno AML, MDS i malignih bolesti B- ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom), bila je 1,31 na 100 osoba-godina za grupu koja je dobijala lenalidomid i 0,58 na 100 osoba-godina za grupu koja je dobijala placebo (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0,60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nisu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija). Stopa incidence solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1,36 na 100 osoba-godina za grupe koje su dobijale lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina za grupe koje su dobijale placebo (1,26 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0,60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nisu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija).

Rizik od pojave drugih primarnih hematoloških malignih bolesti mora se uzeti u obzir pre početka lečenja lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i autologne transplantacije matičnih ćelija. Lekari treba pažljivo da procene pacijente pre i tokom terapije, upotrebom standardnog skrininga za karcinom radi utvrđivanja pojave drugih primarnih malignih bolesti i započeti terapiju ako je indikovano.

Progresija bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML) kod mijelodisplastičnog sindroma malog i srednjeg-1 rizika

• Kariotip

Početne varijable uključujući kompleksnu citogenetiku povezane su sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata koji su zavisni od transfuzija i imaju prisutnu abnormalnu deleciju 5q. U kombinovanoj analizi dva klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastične sindrome malog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom citogenetikom imali su najviši procenjeni 2-godišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML (38,6%). Procenjena 2-godišnja stopa progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom prisutnom abnormalnom delecijom 5q iznosila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom.

Posledično, odnos koristi/rizika lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan sa delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

• TP53 status

TP53 mutacija prisutna je kod 20 do 25% pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima malog rizika i delecijom 5q i povezana je sa povećanim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju. U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima malog i srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena 2-godišnja stopa progresije u AML iznosila je 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrednosti snažne nuklearne obojenosti, primenom imunohistohemijske procene proteina p53 kao surogata za status mutacije TP53) i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p = 0,0038) (videti odeljak 4.8).

Druge primarne maligne bolesti kod folikularnog limfoma

U ponovljenoj/refraktornoj studiji iNHL koja je uključivala pacijente sa folikularnim limfomom, nije primećen povećan rizik od drugih primarnih malignih bolesti u grupi koja je primala kombinaciju lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa grupom placebo/rituksimab. Druge hematološke primarne maligne bolesti kod AML zabeležene su kod 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala kombinaciju lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških plus solidnih

tumora kao drugih primarnih malignih bolesti (izuzimajući nemelanomski rak kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala kombinaciju lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab sa medijanom praćenja od 30,59 meseci (raspon 0,6 do 50,9 meseci).

Nemelanomski karcinomi kože su identifikovani rizici, uključuju karcinome skvamoznih ćelija kože ili karcinome bazalnih ćelija.

Lekari treba da prate pacijente zbog razvoja drugih primarnih malignih bolesti. Pri razmatranju terapije lenalidomidom treba uzeti u obzir i potencijalnu korist od primene lenalidomida i rizik od pojave drugih primarnih malignih bolesti.

Poremećaji funkcije jetre

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljena je akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam teške hepatotoksičnosti izazvane lekovima ostaje nepoznat, iako, u nekim slučajevima, prethodno postojeća virusna bolest jetre, povećane početne vrednosti enizima jetre i moguće lečenje antibioticima mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljivani neuobičajeni rezultati testova funkcije jetre, a generalno su bili asimptomatski i reverzibilni nakon privremenog prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmišljati o lečenju manjom dozom.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega kako bi se izbegle koncentracije u plazmi koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih reakcija ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, posebno u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa disfunkcijom jetre.

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Veća stopa infekcija zabeležena je pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, i pri terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija. Infekcije stepena

≥ 3 javljale su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura itd.) što pre potraže medicinsku pomoć, čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina infekcije.

Reaktivacija virusa

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid zabeleženi su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zoster ili hepatitisa B (engl. hepatitis B virus, HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije herpes zostera doveli su do diseminovanog herpes zostera, herpes zoster meningitisa ili oftalmičkog herpes zostera, što je zahtevalo privremeni ili trajni prekid terapije lenalidomidom i odgovarajuću antivirusnu terapiju.

Reaktivacija hepatitisa B retko je zabeležena kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a prethodno su bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutne insuficijencije jetre, što je za posledicu imalo prekid primene

lenalidomida i odgovarajuću antivirusnu terapiju. Status vezan za virus hepatitisa B treba ustanoviti pre započinjanja lečenja lenalidomidom. Pacijentima za koje se testom ustanovi da su pozitivni na infekciju HBV, preporučuje se da se posavetuju sa lekarom specijalistom za lečenje hepatitisa B.

Potreban je oprez kada se lenalidomid primenjuje kod pacijenata koji su prethodno bili zaraženi sa HBV, uključujući pacijente koji su anti-HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Te pacijente treba tokom cele terapije pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Pri primeni lenalidomida, registrovani su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. PML je registrovana nekoliko meseci do nekoliko godina nakon započinjanja terapije lenalidomidom. Slučajevi su, generalno, bili zabeleženi kod pacijenata koji su istovremeno uzimali deksametazon ili koji su prethodno bili na terapiji drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i uzmu u obzir PML kod postavljanja diferencijalne dijagnoze kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima. Pacijente, takođe, treba posavetovati da informišu partnere ili negovatelje o svojoj terapiji, jer bi oni mogli uočiti simptome kojih pacijent sam nije svestan.

Procena za PML treba da bude bazirana na neurološkom ispitivanju, snimku mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK JC virusa (JCV) metodom lančane reakcije polimerizacije (engl. polymerase chain reaction (PCR)) ili biopsiji mozga uz testiranje na JCV. Negativan nalaz JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i evaluacija mogu biti neophodni ukoliko se ne može postaviti alternativna dijagnoza.

Ako se sumnja na PML, dalja terapija se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ako je PML potvrđena, terapija lenalidomidom se mora trajno ukinuti.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom

Veća stopa intolerancije (neželjene reakcije 3. ili 4. stepena, ozbiljne neželjene reakcije, obustava terapije) zabeležena je kod pacijenata starijih od 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada se lenalidomid primenjivao u kombinaciji. Kod pacijenata se mora pažljivo proceniti sposobnost podnošenja lenalidomida primenjivanog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrednostima III stadijuma ISS, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost pojave katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, posebno tokom dužeg vremena. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Lek Lenalidomid Alkaloid sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Eritropoetske lekove ili druge lekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonske supstitucione terapije, treba upotrebljavati oprezno kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid sa deksametazonom (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nije sprovedeno ispitivanje interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U jednoj in vitro studiji sa humanim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim

koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Zbog toga se indukcija koja dovodi do smanjene efikasnosti lekova, uključujući i hormonske kontraceptive, ne očekuje ukoliko se lenalidomid primenjuje sam. Međutim, poznato je da je deksametazon slabi do umereni induktor CYP3A4 pa je verovatno da će takođe uticati na druge enzime, kao i transportere. Ne može se isključiti mogućnost smanjene efikasnosti oralnih kontraceptiva tokom lečenja. Moraju se preduzeti efektivne mere kako bi se izbegla trudnoća (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaja na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S- varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala uticaja na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremeno lečenje sa deksametazonom). Deksametazon je slabi do umereni induktor enzima i njegovo dejstvo na varfarin nije poznato. Tokom lečenja preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina.

Digoksin

Istovremena primena sa lenalidomidom u dozi od 10 mg jednom na dan povećala je plazmatsku izloženost digoksinu (0,5 mg, pojedinačna doza) za 14% uz interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) od 90% [0,52%-28,2%]. Nije poznato da li će dejstvo biti različito u kliničkoj primeni (veće doze lenalidomida i istovremeno lečenje sa deksametazonom). Zbog toga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina tokom lečenja lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju sa lenalidomidom, koji može biti jednostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, posebno tokom prvih nedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom na dan) nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednom na dan).

Interakcije sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp, ali nije inhibitor P-gp. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/supstrata P-gp temsirolimusa (25 mg) nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primena lenalidomida ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid se mora propisivati u okviru Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.4), osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema reproduktivnu sposobnost.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu metodu kontracepcije. Ako žena lečena lenalidomidom zatrudni, lečenje se mora prekinuti i pacijentkinju treba uputiti lekaru specijalizovanom ili sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja. Ako partnerka muškarca koji uzima lenalidomid zatrudni, preporučuje se da se ona uputi lekaru specijalizovanom ili sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi u izuzetno malim koncentracijama tokom lečenja i ne može se detektovati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja ovog leka kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne kategorije pacijenata sa produženim vremenom eliminacije poput pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti

muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da upotrebljavaju kondome tokom trajanja terapije, za vreme privremenog prekida doziranja i nedelju dana nakon završetka terapije ako im je partnerka trudna ili može da rađa, a ne primenjuje kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za ljude koja izaziva teške životno ugrožavajuće urođene anomalije.

Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične onima koje su opisane sa talidomidom (videti odeljak 5.3). Zbog toga je teratogeno dejstvo lenalidomida očekivano i lenalidomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčino mleko. Zbog toga dojenje treba prekinuti tokom terapije lenalidomidom.

Plodnost

Studije uticaja lenalidomida na plodnost kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od humanih doza od 10 mg, na osnovu telesne površine) nisu pokazale nikakva neželjena dejstva na plodnost i nema parentalne toksičnosti.

Lenalidomid ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor, vrtoglavica, somnolencija, vertigo i zamućen vid su zabeleženi pri upotrebi lenalidomida. Zbog toga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primenjen je konzervativni pristup za određivanje neželjenih reakcija iz studije CALGB 100104. Neželjene reakcije opisane u Tabeli 1 obuhvatale su događaje prijavljene nakon HDM/ASCT kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza koja je identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti više od stvarno zabeleženih u periodu terapije održavanja. U studiji IFM 2005-02 neželjene reakcije su bile samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljne neželjene reakcije zabeležene češće (≥ 5%) pri primeni terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bile:

• pneumonija (10,6% kombinovani termin) iz IFM 2005-02,
• infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104.

U studiji IFM 2005-02, neželjene reakcije zabeležene češće pri primeni terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bile su neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), proliv (38,9%), nazofaringitis (34,8%), spazam mišića (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%),

kašalj (27,3%), trombocitopenija (23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

U studiji CALGB 100104, neželjene reakcije zabeležene češće pri primeni terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bile su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), dijareja (54,5% [46.4%]), osip (31,7% [25,0%]),

infekcija gornjeg respiratornog trakta (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8%

[18,8%]) i anemija (21,0% [13,8%]).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

U studiji SWOG S0777 ozbiljne neželjene reakcije zabeležane češće (≥ 5%) pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa intravenski primenjenim bortezomibom i deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bile su:

• hipotenzija (6,5%), plućna infekcija (5,7 %), dehidratacija (5,0 %).

Neželjene reakcije zabeležane češće pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bile su umor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcemija

(50,0%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Ozbiljne neželjene reakcije zabeležene češće (≥ 5%) pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa malom dozom deksametazona (Rd i Rd18) u odnosu na kombinacije melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bile su:

• pneumonija (9,8%),
• insuficijencija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju) (6,3%).

Neželjene reakcije zabeležene češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bile su: dijareja (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), insomnija (27,6%), osip (24,3%), smanjeni apetit

(23,1%), kašalj (22,7%), pireksija (21,4%) i spazam mišića (20,5%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Ozbiljne neželjene reakcije zabeležene češće (≥ 5%) pri primeni kombinacije melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili pri primeni kombinacije melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledio placebo (MPR+p), u odnosu na kombinacije melfalan, prednizon i placebo nakon čega je sledio placebo (MPp+p) bile su:

• febrilna neutropenija (6,0%),
• anemija (5,3%).

Neželjene reakcije zabeležene češće pri primeni MPR+R ili MPR+p u odnosu na MPp+p bile su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija

(34,0%), dijareja (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%),

smanjeni apetit (23,7%) i astenija (22,0%).

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

U dve placebo kontrolisane studije faze III, 353 pacijenata sa multiplim mijelomom je dobijalo kombinaciju lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent kombinaciju placebo/deksametazon.

Najozbiljnije neželjene reakcije, zabeležene češće pri primeni kombinacije lenalidomid/deksametazon u odnosu na kombinacije placebo/deksametazon, bile su:

• venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija) (videti odeljak 4.4),
• neutropenija 4. stepena (videti odeljak 4.4).

Zabeležene neželjene reakcije, koje su se pojavile češće prilikom primene lenalidomida i deksametazona nego sa placebom i deksametazonom u objedinjenim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) bile su: umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grčevi u mišićima (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i

osip (21,2%).

Mijelodisplastični sindromi

Objedinjeni bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima zasniva se na podacima dobijenim od 286 pacijenata uključenih u jednu studiju faze II i jednu studiju faze III (videti odeljak 5.1). U fazi II svih 148 pacijenata bili su na terapiji lenalidomidom. Tokom dvostruko slepe faze studije faze III, 69 pacijenata bilo je na terapiji lenalidomidom u dozi od 5 mg, 69 pacijenata bilo je na terapiji lenalidomidom u dozi od 10 mg, a 67 pacijenata primalo je placebo.

Većina neželjenih reakcija se javljala tokom prvih 16 nedelja terapije lenalidomidom. Ozbiljne neželjene reakcije uključuju:

• vensku tromboemboliju (duboka venska tromboza, plućna embolija) (videti odeljak 4.4),
• neutropeniju 3. ili 4. stepena, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.4).

Najčešće zabeležene neželjene reakcije, koje su se u studiji faze III češće pojavljivale u grupama koje su primale lenalidomid u odnosu na kontrolnu grupu, bile su: neutropenija (76.8%), trombocitopenija (46.4%), dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), pruritus

(25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i spazam mišića (16,7%)

Mantle ćelijski limfom

Sveukupni bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom zasniva se na podacima od ukupno 254 pacijenta uključenih u randomizovano, kontrolisano ispitivanje MCL-002 faze II (videti odeljak 5.1). Pored toga, u tabeli 3 prikazane su i neželjene reakcije iz dodatne studije MCL-001.

Ozbiljne neželjene reakcije koje su u studiji MCL-002 češće zabeležene (sa razlikom od najmanje 2 procentna boda) u grupi lečenoj lenalidomidom u odnosu na kontrolnu grupu bile su:

• neutropenija (3,6%),
• plućna embolija (3,6%),
• dijareja (3,6%).

Najčešće zabeležene neželjene reakcije koje su se u studiji MCL-002 javljale češće u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na kontrolnu grupu bile su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući

alergijski dermatitis) (16,2%).

U studiji MCL-002 zabeleženo je sveukupno očigledno povećanje broja preuranjenih smrtnih ishoda (tokom 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, izloženi su većem riziku od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Tokom 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (39,5%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustave lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%). Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije sa ≥ 3 cm u prečniku.

Folikularni limfom

Ukupni sigurnosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom zasnovan je na podacima iz randomizovane, kontrolisane studije NHL-007 faze 3 koja je sprovedena kod 294 pacijenta. Pored toga, neželjene reakcije na lekove iz dodatne studije NHL-008 uključene su u tabelu 5.

Ozbiljne neželjene reakcije koje su najčešće primećene (sa razlikom od najmanje 1 procentnog stepena) u studiji NHL-007 u grupi koja je dobijala kombinaciju lenalidomid/rituksimab u odnosu na grupu koja je dobijala placebo/rituksimab bile su:

• febrilna neutropenija (2,7%),
• plućna embolija (2,7%),
• pneumonija (2,7%).

U studiji NHL-007 neželjene reakcije zabeležene češće u grupi koja je dobijala lenalidomid/rituksimab u odnosu na grupu koja je dobijala placebo/rituksimab (sa najmanje 2% većom učestalošću između grupa), bile su neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor (21,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata lečenih lenalidomidom navedene su u nastavku prema klasama sistema organa i kategoriji učestalosti. U okviru svake kategorije učestalosti neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U tabelama u nastavku neželjene reakcije su navedene u okviru odgovarajuće kategorije prema najvećoj učestalosti zabeleženoj u nekoj od glavnih kliničkih studija.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija za monoterapiju kod multiplog mijeloma (MM) Sledeća tabela izvedena je iz podataka prikupljenih tokom studija u kojima su pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom i koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu bili prilagođeni prema većem trajanju terapije u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u odnosu na grupe koje su dobijale placebo u pivotalnim studijama multiplog mijeloma (videti odeljak 5.1).

Tabela 1. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih terapijom održavanja lenalidomidom

• neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne neželjene reakcije kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija

* odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije

^Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija

a "pneumonija" je kombinovani pojam za neželjene događaje koji uključuje sledeće preporučene pojmove: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii, pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Klebsiella, Legionella, mikoplazmatska pneumonija, pneumokokna pneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

b "sepsa" je kombinovani pojam za neželjene događaje koji uključuje sledeće preporučene pojmove: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septički šok, stafilokokna sepsa

c "periferna neuropatija" je kombinovani pojam za neželjene događaje koji uključuje sledeće preporučene pojmove: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

d " tromboza dubokih vena " je kombinovani pojam za neželjene reakcije koji uključuje sledeće preporučene pojmove: tromboza dubokih vena, tromboza, venska tromboza

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija za kombinovanu terapiju kod multiplog mijeloma Sledeća tabela izvedena je iz podataka prikupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci pivotalnih studija multiplog mijeloma nisu bili prilagođeni prema većoj dužini terapije u grupama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti u odnosu na one koje su primale komparator (videti odeljak 5.1).

Tabela 2. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomib i deksametazon, deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom

◊◊ neželjene reakcije zabeležene kao ozbiljne u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa NDMM koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

^ videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija◊ neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne neželjene reakcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom ili sa melfalanom i prednizonom

+ odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije

* kancer skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno lečenim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

** karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija za monoterapiju

Sledeća tabela je izvedena iz podataka prikupljenih tokom glavnih studija u kojima su

mijelodisplastični sindromi i mantle ćelijski limfom lečeni monoterapijom.

Tabela 3. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom#

^ videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija

• neželjeni događaji prijavljeni kao ozbiljne neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma.

~ u studiji faze III mijelodisplastičnih sindroma, promenjeno raspoloženje prijavljeno je kao česta ozbiljna neželjena reakcija; nije prijavljeno kao neželjeni događaj 3. ili 4. stepena.

Algoritam primenjen da bi neželjena reakcija bila uključena u Sažetak karakteristika leka (SmPC): sve neželjene reakcije na lek zabeležene prema algoritmu za ispitivanje faze III uključene su u EU Sažetak karakteristika leka. Za te neželjene reakcije na lek sprovedena je dodatna provera njihove učestalosti zabeležene prema algoritmu studija faze II, i ako je učestalost neželjenih reakcija u fazi II bila veća od one u fazi III, taj događaj je uključen u EU Sažetak karakteristika leka, a navedena učestalost odgovarala je onoj zabeleženoj u studiji faze II.

# algoritam primenjen kod mijelodisplastičnih sindroma:

• U studiji faze III mijelodisplastičnih sindroma (dvostruko slepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida u dozi 5/10 mg i placeba u početnom režimu doziranja se javila kod najmanje 2 ispitanika)
• Svi neželjeni događaji koji koji su se pojavili kao posledica lečenja, s tim da je ≥ 5% ispitanika bilo u grupi lečenoj lenalidomidom i da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 2%.
• Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili kao posledica lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom za koje je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom za koje je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%.
• Studija faze II mijelodisplastičnih sindroma
• Svi neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica lečenja, s tim da je ≥ 5% ispitanika lečeno lenalidomidom.
• Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili kao posledica lečenja kod 1% ispitanika lečenih lenalidomidom.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica lečenja kod 1% ispitanika lečenih lenalidomidom.

Tabela 4. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom lečenih lenalidomidom

^ videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija

• prijavljeni neželjeni događaji opisani kao ozbiljni u kliničkim ispitivanjima mantle ćelijskog limfoma. Algoritam primenjen kod mantle ćelijskog limfoma:
• Kontrolisana studija mantle ćelijskog limfoma faze II
• Svi neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica lečenja s tim da je ≥5% ispitanika bilo u grupi lečenoj lenalidomidom i da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i kontrolne grupe iznosila najmanje 2%.
• Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili kao posledica lečenja kod ≥1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom za koje je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i kontrolne grupe iznosila najmanje 1,0%.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica lečenja kod ≥1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom za koje je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i kontrolne grupe iznosila najmanje 1,0%.
• Studija mantle ćelijskog limfoma faze II na jednoj grupi
• Svi neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica lečenja kod ≥5% ispitanika
• Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili kao posledica lečenja prijavljeni su kod 2 ili više ispitanika.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica lečenja prijavljeni su kod 2 ili više ispitanika.

Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju kod folikularnog limfoma

Sledeća tabela izvedena je iz podataka dobijenih tokom studija (NHL-007 i NHL-008) o upotrebi lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim limfomom.

Tabela 5. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom

^ videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih reakcija Algoritam koji se primenjuje na folikularni limfom:

Kontrolisana studija - faza 3:

• NHL-007 neželjene reakcije - svi urgentni neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica terapije s tim da je ≥ 5.0% pacijenata iz grupe lenalidomib/rituksimab i najmanje 2.0% je veća učestalost (%) u grupi na lenalidomidu u odnosu na kontrolnu grupu - (bezbednosna populacija).
• NHL-007 neželjene reakcije stepena 3/4 - svi urgentni neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji su se pojavili kao posledica terapije, s tim da je najmanje 1.0% pacijenata bilo u grupi lenalidomid/rituksimab i učestalost je bila najmanje 1.0% veća u grupi na lenalidomidu u odnosu na kontrolnu grupu (bezbednosna populacija).
• NHL-007 ozbiljne neželjene reakcije - svi ozbiljni urgentni neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica terapija s tim da je najmanje 1.0% pacijenata bilo u grupi lenalidomid/rituksimab i najmanje 1.0% veća učestalost u grupi na lenalidomidu u odnosu na kontrolnu grupu - (bezbednosna populacija).

Jedna grupa sa folikularnim limfomom - studija faze 3:

• NHL-008 neželjene reakcije - svi urgentni neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica terapije kod ≥ 5.0% pacijenata
• NHL-008 neželjene reakcije stepena 3/4 - sve urgentni neželjeni događaji 3/4 stepena koji su se pojavili kao posledica terapije zabeleženi su kod ≥ 1.0% pacijenata
• NHL-008 ozbiljne neželjene reakcije - svi ozbiljne urgentni neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica terapije zabeleženi su kod ≥ 1.0% pacijenata
• neželjeni događaji zabeleženi kao ozbiljni u kliničkom ispitivanju folikularnog limfoma

+ odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije na lek

* osip uključujući preporučene termine osip i makulopapularni osip

** leukopenija uključujući preporučene termine leukopeniju i smanjenje broja belih krvnih ćelija

*** limfopenija uključujući preporučene termine limfopeniju i smanjen broj limfocita

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija prijavljenih nakon stavljanja leka u promet

Pored prethodno navedenih neželjenih reakcija zabeleženih u ključnim kliničkim studijama, sledeća tabela izvedena je iz podataka prikupljenih nakon stavljanja leka u promet.

Tabela 6. Neželjene reakcije na lek prijavljene nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata lečenih lenalidomidom

^ videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija Opis odabranih neželjenih reakcija

Teratogenost

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca kod ljudi, koja uzrokuje teške urođene životno ugrožavajuće anomalije. Lenalidomid je kod majmuna izazivao malformacije slične onima koje su opisane sa talidomidom (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeno dejstvo lenalidomida na ljude.

Neutropenija i trombocitopenija

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Terapija održavanja lenalidomidom nakon autologne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao urgentni neželjeni događaj nastao tokom lečenja, dovela je do prestanka primene lenalidomida kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005- 02. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u odnosu na grupe na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02).

Terapija održavanja lenalidomidom nakon autologne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena u odnosu na terapiju održavanja placebom (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104

i 13,0% prema 2,9% u studiji IFM 2005-02).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju ulove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stepena zabeležena je u RVd grupi u manjem stepenu nego u Rd kontrolnoj grupi (2,7

% prema 5,9 %) u studiji SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u RVd grupi u odnosu na Rd kontrolnu grupu (0,0 % prema 0,4 %).

Trombocitopenija 3. i 4. stepena zabeležena je u RVd grupi u većem stepenu nego u Rd kontrolnoj grupi (17,2 % nasuprot 9,4 %).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju ulove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa manjom učestalošću neutropenije 4. stepena (8,5% za Rd i Rd18, u odnosu na MPT (15%). Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je retko (0,6% u Rd i Rd18 u odnosu na 0,7% za MPT).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa manjom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (8,1% u Rd i Rd18) u poređenju sa MPT (11.1%).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena (34,1% za MPR+R/MPR+p) u odnosu na MPp+p (7,8%). Zabeležena je veća učestalost febrilne neutropenije 4. stepena (1,7% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% za MPp+p).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (40,4% u MPR+R/MPR+p) u poređenju sa MPp+p (13,7%).

• Multipli mijelom: pacijenti koji su podvrgnuti najmanje jednoj prethodnoj terapiji

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u odnosu na 0,6% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena zabeležene su retko (0,6% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u odnosu na 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena (9,9%, odnosno 1,4% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u odnosu na 2,3% i 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon).

• Pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromima

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je povezan sa većom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena (74,6% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u odnosu na 14,9% pacijenata koji su primali placebo u studiji faze III). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stepena zabeležene su kod 2,2% pacijenata lečenih lenalidomidom u odnosu na 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo.

Lenalidomid je povezan sa višom incidencom trombocitopenije 3. ili 4. stepena (37% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u odnosu na 1,5% pacijenata koji su primali placebo u studiji faze III).

• Pacijenti sa mantle ćelijskim limfomom

Lečenje lenalidomidom kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom povezano je sa višom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena (43,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u odnosu na 33,7% pacijenata u kontrolnoj grupi u studiji faze II). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4.

stepena zabeležene su kod 6,0% pacijenata lečenih lenalidomidom u odnosu na 2,4% pacijenata u kontrolnoj grupi.

• Pacijenti sa folikularnim limfomom

Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod folikularnog limfoma povezana je sa većom stopom neutropenije stepena 3 ili stepena 4 (50,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom lenalidomid/rituksimab u odnosu na 12,2% pacijenata lečenih placebo/rituksimab). Sve neutropenije stepena 3 ili 4 bile su reverzibilne nakon prekida terapije, smanjenja doze i/ili uz potpornu terapiju faktorima rasta. Pored toga, febrilna neutropenija je primećena retko (2,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0,7% kod pacijenata koji su lečeni placebo/rituksimabom).

Lenalidomid u kombinaciji sa rituksimabom takođe je povezan sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 ili 4 (1,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom lenalidomid/rituksimabom u poređenju sa 0% kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

Venska tromboembolija

Povećan rizik od tromboze dubokih vena i plućne embolije povezan je sa primenom kombinacije lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, a u manjoj meri kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili monoterapijom lenalidomidom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantle ćelijskim limfomom (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna anamneza tromboze dubokih vena može takođe povećati trombotički rizik kod tih pacijenata.

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda prijavljen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid, posebno kod onih sa poznatim faktorima rizika.

Hemoragijski poremećaji

Hemoragijski poremećaji navedeni su kod nekoliko klasa sistema organa: poremećaji krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno krvarenje); respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (epistaksa); gastrointestinalni poremećaji (krvarenje iz desni, krvarenje iz hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji (ekhimoze).

Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

Prilikom upotrebe lenalidomida prijavljeni su slučajevi alergijske reakcije koji uključuju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži kao što su SJS, TEN, DRESS. U literaturi je zabeležena moguća unakrsna reakcija između lenalidomida i talidomida. Pacijenti sa teškim osipom u anamnezi koji je povezan sa terapijom talidomidom ne treba da primaju lenalidomid (videti odeljak 4.4).

Druge primarne maligne bolesti

U kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u odnosu na kontrolne grupe, uglavnom su prijavljivali kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože.

Akutna mijeloidna leukemija

• Multipli mijelom

Slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML) zabeleženi su u kliničkim ispitivanjima novodijagnostikovanih multiplih mijeloma kod pacijenata koji primaju lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i autologne transplantacije matičnih ćelija (videti odeljak 4.4). Ovo povećanje nije zabeleženo u kliničkim

ispitivanjima novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa dozom deksametazonom, u odnosu na talidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

• Mijelodisplastični sindromi

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku i mutacije TP53 povezane su za napredovanje bolesti kod pacijenata sa AML koji su zavisni od transfuzija i imaju prisutan poremećaj deleciju 5q (videti odeljak 4.4). Procenjen 2-godišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML iznosio je 13,8% kod pacijenata sa izolovanom anomalijom delecijom 5q u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom i 38,6% kod pacijenata sa kompleksnim kariotipom.

U jednoj post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima procenjena 2-godišnja stopa progresije bolesti u AML iznosila je 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p = 0,0038). Kod pacijenata sa pozitivnim nalazom IHC-p53, niža stopa progresije bolesti u AML zabeležena je među pacijentima kod kojih je postignut odgovor nezavisno od transfuzije (11,1%) u odnosu na one kod kojih odgovor nije postignut (34,8%).

Poremećaji funkcije jetre

Nakon stavljanja leka u promet, prijavljene su sledeće neželjene reakcije (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (obe sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mešoviti citolitički/holestatski hepatitis.

Rabdomioliza

Zabeleženi su retki slučajevi rabdomiolize, neki od njih javili su se kada je lenalidomid primenjivan sa statinom.

Poremećaji funkcije štitne žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (videti odeljak 4.4 Poremećaji funkcije štitne žlezde).

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

U studiji MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora javila se kod približno 10% pacijenata lečenih lenalidomidom u odnosu na 0% pacijenata u kontrolnoj grupi. Većina događaja nastala je u 1. ciklusu, svi su procenjeni kao događaji povezani sa terapijom, a većina njih je bila 1. ili 2. stepena. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantle ćelijski limfom (MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija čiji je najduži prečnik ≥7 cm) na početku. U studiji MCL-002, sindrom lize tumora zabeležen je kod po jednog pacijenata iz obe lečene grupe. U dodatnoj studiji MCL-001, reakciju razbuktavanja tumora imalo je približno 10% ispitanika; svi zabeleženi slučajevi bili su 1. ili 2. stepena težine i za sve je procenjeno da su povezani sa terapijom. Većina događaja dogodila se u 1. ciklusu lečenja. U studiji MCL001 nisu zabeleženi slučajevi sindroma lize tumora (videti odeljak 4.4).

U studiji NHL-007, reakcija razbuktavanja tumora zabeležena je kod 19/146 (13,0%) pacijenata u grupi lenalidomid/rituksimab nasuprot 1/148 (0,7%) kod pacijenata u grupi placebo/rituksimab. Veći deo reakcija razbuktavanja tumora (18 od 19) zabeleženih u grupi lenalidomid/rituksimab dogodila se tokom prva dva ciklusa lečenja. Jedan pacijent sa folikularnim limfomom u grupi lenalidomid/rituksimab imao je reakciju razbuktavanja tumora 3. stepena u odnosu na nijednog pacijenta u grupi koja je primala placebo/rituksimab. U studiji NHL-008, 7/177 (4,0%) pacijenata sa folikularnim limfomom doživelo je reakciju razbuktavanja tumora; (3 izveštaja su bila stepena 1, a 4 izveštaja stepena ozbiljnosti 2); dok se 1 izveštaj smatrao ozbiljnim. U studiji NHL-007,

sindrom lize tumora se pojavio kod 2 pacijenta sa FL (1,4%) u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab i nijednom pacijentu sa folikularnim limfomom u grupi placebo/rituksimab; nijedan pacijent nije imao 3. ili 4. stepen. Sindrom lize tumora se pojavio kod 1 pacijenta sa folikularnim limfomom (0,6%) u studiji NHL-008. Ovaj pojedinačni događaj identifikovan je kao ozbiljna neželjena reakcija 3. stepena. U studiji NHL-007 nijedan pacijent nije morao da prekine terapiju lenalidomidom/rituksimabom zbog reakcije razbuktavanja tumora ili sindroma lize tumora.

Gastrointestinalni poremećaji

Tokom terapije lenalidomidom prijavljene su gastrointestinalne perforacije. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti do septičkih komplikacija i mogu biti povezane sa smrtnim ishodom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji posebno iskustvo u lečenju pacijenata u slučaju predoziranja lenalidomidom, iako su u ispitivanjima raspona doza neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u ispitivanjima pojedinačne doze neki pacijenti bili su izloženi dozama do 400 mg. Glavna toksičnost koja je ograničavala dozu u tim studijama bila je u osnovi hematološka. U slučaju predoziranja, savetuje se suportivna terapija.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, Ostali imunosupresivi ATC šifra: L04AX04

Mehanizam dejstva

Lenalidomid se direktno vezuje za cereblon, komponentu kulin-RING E3 enzimskog kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (DDB1) koji se vezuje za oštećeno mesto dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1). U hematopoetskim ćelijama lenalidomid vezivanjem za cereblon vezuje proteine supstrate Ailos i Ikaros faktore transkripcije limfocita, što dovodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, što rezultira direktnim citotoksičnim i imunomodulatornim efektima.

Tačnije, lenalidomid inhibira proliferaciju i povećava apoptozu određenih hematopoetskih tumorskih ćelija (uključujući tumorske plazma ćelije multiplog mijeloma, tumorske ćelije folikularnog limfoma i one sa delecijama hromozoma 5), pojačava imunitet posredovan T ćelijama i ćelijama prirodnih ubica (engl. Natural Killer (NK)), i povećava broj NK ćelija, T ćelija i NK T

ćelija. Kod mijelodisplastičnog sindroma sa delecijom (5q), lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon povećavajući apoptozu ćelija sa delecijom (5q).

Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava ćelijsku toksičnost zavisnu od antitela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) i direktnu apoptozu tumora u ćelijama folikularnog limfoma.

Mehanizam dejstva lenalidomida takođe uključuje dodatna dejstva kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija i stvaranja mikro krvnih sudova, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina putem CD34+ hematopoetskih matičnih ćelija i inhibira stvaranje pro-inflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) od strane monocita.

Klinička efikasnost i bezbednost

Bezbednost i efikasnost lenalidomida je procenjena u šest studija faze III kod novodijagnostikovanog multiplog mijeloma, u dve studije faze III kod relapsa refraktornog multiplog mijeloma, jednom ispitivanju faze III i jednom ispitivanju faze II kod mijelodisplastičnog sindroma, i jednom ispitivanju faze III i jednom ispitivanju faze IIIb kod iNHL-a, kao što je opisano u nastavku.

Novodijagnostikovani multipli mijelom

- Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (ASCT)

Efikasnost i bezbednost terapije održavanja lenalidomidom procenjene su u dve multicentrične randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze 3 na dve paralelne grupe pacijenata: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Pacijenti između 18 i 70 godina starosti sa aktivnim MM kojima je potreban tretman i bez prethodne progresije nakon inicijalne terapije su bili prikladni.

Pacijenti su bili randomizovani 1:1 unutar 90-100 dana nakon ASCT da primaju ili terapiju održavanja lenalidomidom ili placebo. Doza održavanja je bila 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljanih 28 - dnevnih ciklusa (povećana do 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca u odsustvu dozno-ograničavajuće toksičnosti), a terapija je nastavljena sve do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, u zavisnosti od toga šta se pre dogodilo; studija nije omogućila ishod ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS)

. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231 pacijent u grupu koja je primala lenalidomid i 229 pacijenata u grupu koja je primala placebo. Demografski podaci i karakteristike pacijenata povezane sa bolešću bili su uravnoteženi između obe grupe.

Studija više nije bila slepa prema preporuci komisije za praćenje podataka (engl. Data monitoring committee) nakon prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu preživljavanja bez progresije bolesti. Nakon što studija nije više bila slepa, pacijentima u grupi sa placebom je bilo dozvoljeno da pređu na lenalidomid pre progresije bolesti.

Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti, nakon što studija više nije bila slepa, prateći prethodno planiranu privremenu analizu, koristeći prekid (engl. cut-off) od 17. decembra 2009. (15,5 meseci praćenja), pokazali su 62%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p < 0,001). Medijana ukupnog preživljavanja bez progresije bolesti bila je 33,9 meseci (95% CI NE, NE) u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na 19,0 meseci (95% CI 16,2; 25,6) u grupi koja je primala placebo.

Korist u smislu preživljavanja bez progresije bolesti zabeležena je u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovorom i u podgrupi pacijenata koji nisu postigli potpuni odgovor.

Rezultati studije, koristeći prekid od 1. februara 2016., prikazani su u Tabeli 7

Tabela 7: Sažeti prikaz ukupnih podataka efikasnosti

CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); HR = hazard ratio; max = maksimum; min = minimum; NE = nije procenjivo (engl. not estimable); OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti;

a Medijana se zasniva na Kaplan-Meier proceni.

b 95% interval pouzdanosti oko medijane.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih rizika kojim se upoređuju funkcije rizika povezane sa indikovanim terapijskim grupama.

d p-vrednost zasniva se na nestratifikovanom log-rank testu Kaplan-Meier krive razlika između indikovanih terapijskih grupa.

e Eksploratorni prametar praćenja (PFS2). Lenalidomid, koji su primili ispitanici iz placebo grupe koji su prešli u grupu koja je dobijala lenalidomid pre progresije bolesti, nakon što studija više nije bila slepa, nije se smatrao terapijom druge linije.

f Medijana praćenje posle autologne transplantacije matičnih ćelija kod svih preživelih ispitanika.

Podaci zaključeni: 17. decembra 2009. i 01. februara 2016.

IFM 2005-02

Pacijenti mlađi od 65 godina u vreme postavljanja dijagnoze, koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija i koji su postigli najmanje stabilan odgovor na bolest u vreme hematološkog oporavka bili su prikladni za studiju. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u grupe u kojima su kao terapiju održavanja primali ili lenalidomid ili placebo (10 mg jednom dnevno, od 1. do 28. dana 28 - dnevnog ciklusa sa povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca u odsustvu dozno-ograničavajuće toksičnosti), posle 2 ciklusa konsolidacije lenalidomidom (25 mg na dan, od 1. do 21. dana 28 - dnevnog ciklusa). Lečenje je trajalo bez prekida sve do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja ishoda je bio PFS, definisano kao vreme od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, u zavisnosti od toga šta se pre dogodilo; studija nije omogućila određivanje parametra praćenja ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 614 pacijenata: 307 pacijenata u grupu koja je primala lenalidomid i 307 pacijenata u placebo grupu.

Studija više nije bila slepa nakon preporuke komisije za praćenje podataka (engl. Data monitoring committee) nakon prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu preživljavanja bez progresije bolesti. Nakon što studija više nije bila slepa, pacijenti iz placebo grupe nisu prešli u grupu koja je dobijala lenalidomid pre progresije bolesti. Grupa koja je primala lenalidomid prekinula je ispitivanje, kao proaktivna mera bezbednosti, nakon što je zapažen disbalans vezan za druge primarne maligne bolesti (videti odeljak 4.4).

Rezultati PFS nakon što studija više nije bila slepa, prateći prethodno planiranu privremenu analizu, koristeći prekid od 7. jula 2010. (praćenje u trajanju od 31,4 meseci) pokazali su smanjeni rizik od progresije bolesti ili smrti od 48% u korist lenalidomida (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p < 0,001). Medijana ukupnog PFS bila je 40,1 meseci (95% CI 35,7; 42,4) u grupi koja je dobijala lenalidomid u odnosu na 22,8 meseci (95% CI 20,7; 27,4) u placebo grupi.

Korist u smislu preživljavanja bez progresije bolesti bila je manja u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovorom nego u grupi pacijenata koji nisu postigli potpuni odgovor.

Ažurirani PFS, koristeći prekid od 1. februara 2016. (96,7 meseci praćenja) i dalje pokazuje prednost PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medijana ukupnog PFS bila je 44,4 meseca

(39,6; 52,0) u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na 23,8 meseci (95% CI 21,2; 27,3) u placebo grupi. Za PFS2, zabeležen HR bio je 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026) za lenalidomid u odnosu na placebo. Medijana ukupnog PFS2-a bila je 69,9 meseci (95% CI 58,1; 80,0) u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na 58,4 meseca (95% CI 51,1; 65,0) u placebo grupi. Za OS, zabeležen HR bio je 0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) za lenalidomid u odnosu na placebo. Medijana ukupnog vremena preživljavanja bila je 105,9 meseci (95% CI 88,8; NE) u grupi koja je dobijala lenalidomid u odnosu na 88,1 meseci (95% CI 80,7; 108,4) u placebo grupi.

• Primena lenalidomida u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju matičnih ćelija

U ispitivanju SWOG S0777 procenjivao se dodatak bortezomiba osnovnom lenalidomidu i deksametazonu kao početno lečenje, nakon čega je sledila kontinuirana primena Rd sve do progresije bolesti, kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ili nisu ispunjavali uslove za transplantaciju ili su ispunjavali uslove za transplantaciju, ali nisu planirani za skoru transplantaciju matičnih ćelija.

Pacijentni u grupi lečenoj lenalidomidom, bortezomibom i deksametazonom (RVd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg/dan oralno od 1. do 14. dana, bortezomib 1,3 mg/m2 telesne površine intravenski 1, 4, 8. i 11. dana i deksametazon u dozi od 20 mg/dan oralno 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. dana u ponavljanim 21-dnevnim ciklusima do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedelje). Pacijenti u grupi lečenoj lenalidomidom i deksametazonom (Rd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg/dan oralno od 1. do 21. dana i deksametazon 40 mg/dan oralno 1, 8, 15. i 22. dan u ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do šest 28-dnevnih ciklusa (24 nedelje). Pacijenti iz obe grupe nastavili su da uzimaju Rd: lenalidomid u dozi od 25 mg/dan oralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg/dan oralno 1, 8, 15. i 22. dan u ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Lečenje je trebalo da se nastavi do napredovanja bolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovom ispitivanju bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Od ukupno 523 pacijenta uključenih u ispitivanje, 263 pacijenata bilo je randomizovano na RVd, a 260 pacijenata na Rd. Početni demografski podaci i karakteristike pacijenata povezane sa bolešću pre studije bile su dobro uravnotežene između obe grupe.

Prema proceni IRAC (engl. Independent Response Adjudication Committee), rezultati PFS-a za vreme primarne analize, koristeći prekid od 5. novembra 2015. (praćenje 50,6 meseci), pokazali su smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti od 24 %, što je bilo u prilog RVd-a (HR = 0,76; 95

% CI 0,61; 0,94; p = 0,010). U grupi RVd medijana ukupnog PFS bila je 42,5 meseci (95 % CI 34,0; 54,8) u odnosu na 29,9 meseci (95 % CI 25,6; 38,2) u grupi Rd. Korist je uočena bez obzira na adekvatnost pacijenata za transplantaciju matičnih ćelija.

Rezultati ispitivanja, koristeći prekid od 1. decembra 2016, pri čemu je medijana vremena praćenja svih preživelih pacijenata bila 69,0 meseci, prikazani su u Tabeli 8. Korist u prilog RVd uočena je bez obzira na adekvatnost pacijenata za transplantaciju matičnih ćelija.

Tabela 8: Sažeti prikaz ukupnih podataka efikasnosti

CI= interval pouzdanosti; HR= hazard ratio; max = maksimum; min = minimum; NE = nije procenjivo; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti;

a medijana se zasniva na Kaplan-Meier proceni.

b dvostran 95% interval pouzdanosti oko medijane.

c Na osnovu nestratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda kojim se upoređuju funkcije hazarda povezane sa terapijskim grupama (RVd : Rd)

d p-vrednost zasniva se na nestratifikovanom log-rank testu.

e Medijana praćenje je računata od datuma randomizacije:

Podaci zaključeni: 01. decembra 2016.

Ažurirani rezultati za ukupno preživljavanje (OS), koristeći prekid 01 maja 2018. (medijana praćenja preživelih ispitanika 84,2 meseca), nastavljaju pokazivati prednost za OS što govori u prilog RVd-a: HR = 0,73 (95 % CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Procenat živih ispitanika posle 7 godina bio je 54,7 % u grupi RVd prema 44,7 % u grupi Rd.

• Primena lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju matičnih ćelija

Bezbednost i efikasnost lenalidomida procenjene su u jednoj multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (MM-020) na 3 grupe pacijenata uzrasta od najmanje 65 godina ili stariji, a ako su bili mlađi od 65 godina, nisu bili kandidati za transplantaciju matičnih ćelija jer su je odbili ili im transplantacija matičnih ćelija nije bila dostupna zbog troškova ili iz drugih razloga. U studiji (MM-020) poređeni su lenalidomid i deksametazon (Rd) davani tokom 2 perioda različitog trajanja (tj. do progresije bolesti [grupa Rd] ili do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 nedelje, grupa Rd18]) u odnosu na terapiju melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) davanim u najviše dvanaest 42-dnevnih ciklusa (72 nedelje). Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) u 1 od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 prema > 75 godina), stadijumu bolesti (ISS stadijum I i II u odnosu na stadijum III) i zemlji.

Pacijenti u grupama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana 28- dnevnih ciklusa prema planu studije. Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno 1, 8, 15. i

22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su prilagođeni prema starosti i funkciji bubrega (videti odeljak 4.2). Pacijenti starosti > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg jednom dnevno 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tokom studije, svi pacijenti primili su profilaktičku antikoagulantnu terapiju (heparin male molekularne mase, varfarin, heparin, malu dozu acetilsalicilne kiseline).

U ovoj studiji, primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS). U studiju je bilo uključeno ukupno 1623 pacijenata, od

kojih je 535 pacijenata randomizovano na Rd, 541 pacijent bio je randomizovan na Rd18, a 547 pacijenata bilo je randomizovano na MPT. Demografski podaci i karakteristike pacijenata povezane sa bolešću pre studije bili su dobro ujednačeni u sve 3 grupe. Generalno, ispitanici uključeni u studiju su imali uznapredovali stadijum bolesti: od ukupne populacije u studiji 41% imao je ISS stadijum III, 9% imalo je tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr] < 30 mL/min). Medijana starosti u 3 grupe iznosila je 73 godine.

U Tabeli 9 prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preživljavanje (OS) koristeći prekid od 3. Marta 2014, dobijeni u obnovljenoj analizi u kojoj je medijana vremena praćenja za sve preživele ispitanike bila 45,5 meseci.

Tabela 9. Sažeti prikaz ukupnih podataka o efikasnosti

AMT = terapija protiv mijeloma (engl. antimyeloma therapy); CI = interval pouzdanosti (engl. Confidence interval); CR = potpuni odgovor (engl. Complete response); d = mala doza deksametazona (engl. Low-dose dexamethasone); HR = hazard ratio;

IMWG = međunarodna radna grupa za mijelom (engl. International Myeloma Working Group); IRAC = nezavisna komisija za stručnu procenu odgovora, (engl. Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max = maksimum; min = minimum; NE = nije procenjivo (engl. not estimable); OS = ukupno preživljavanje (engl. overall survival); P = prednizon; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progressio-free survival); PR = delimičan odgovor (engl. partial response); R = lenalidomid; Rd = Rd primenjivano do dokumentovane progresije bolesti; Rd18 = Rd primenjivano

>18 ciklusa; SE = standardna greška (engl. standard error); T = talidomid; VGPR = veoma dobar delimičan odgovor (engl. very good partial response);

a medijana se zasniva na Kaplan-Meier-ovoj proceni.

b 95% interval pouzdanosti oko medijane.

c na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih rizika kojim se upoređuju funkcije rizika povezane sa indikovanim terapijskim grupama.

d p-vrednost zasniva se na nestratifikovanom log-rang testu Kaplan-Meier krive razlika između indikovanih terapijskih grupa.

e eksploratorna krajnja tačka (PFS2)

f medijana je univarijantna statistička mera bez prilagođavanja za cenzuru.

g najbolja procena odgovora tokom faze lečenja u studiji (za definicije svake kategorije odgovora, datum zaključenja podataka bio je 24. maj 2013).

h podaci zaključeni 24. maja 2013.

• Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Bezbednost i efikasnost lenalidomida procenjena je u jednoj multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji faze III (MM-015) kod 3 grupe pacijenata uzrasta od 65 godina ili starijih, koji su imali vrednost kreatinina u serumu < 2,5 mg/dL. U studiji je poređena terapija lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (MPR), sa terapijom održavanja lenalidomidom ili bez nje do progresije bolesti, u odnosu na terapiju melfalanom i prednizonom tokom najviše 9 ciklusa. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 terapijske grupe. Pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 prema > 75 godina) i stadijumu bolesti (ISS; stadijumi I i II prema stadijumu III).

Ova studija je ispitivala primenu kombinovane terapije MPR (melfalan u dozi od 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28 - dnevnim ciklusima koji se ponavljaju; prednizon u dozi od 2 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28 -dnevnim ciklusima koji se ponavljaju; i lenalidomid u dozi od 10 mg na dan, oralno od 1. do 21. dana u 28 -dnevnim ciklusima koji se ponavljaju) kao indukcione terapije, do 9 ciklusa. Pacijenti koji su završili 9 ciklusa ili nisu mogli da završe 9 ciklusa zbog nepodnošljivosti, nastavili su sa terapijom održavanja počevši sa lenalidomidom u dozi od 10 mg oralno od 1. do 21. dana u 28 - dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do progresije bolesti.

U ovoj studiji, primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS). U studiju je bilo uključeno ukupno 459 pacijenata, od kojih je 152 pacijenta bilo randomizovano na MPR+R, 153 pacijenta bilo je randomizovano na MPR+p, a 154 pacijenata bilo je randomizovano na MPp+p. Demografski podaci i karakteristike pacijenata povezane sa bolešću pre studija bile su dobro uravnotežene u sve 3 grupe; posebno, približno 50% pacijenata uključenih u svaku grupu imalo je sledeće karakteristike: ISS stadijum III i vrednost klirensa kreatinina < 60 mL/min. Medijana starosti bila je 71 godina u grupama MPR+R i MPR+p i 72 godine u grupi MPp+p.

U Tabeli 10 prikazani su podaci studija u kojima su se analizirali podaci za PFS, PFS2 i OS koristeći prekid do aprila 201., gde je medijana vremena praćenja za sve preživele ispitanike iznosila 62,4 meseca.

Tabela 10. Sažeti prikaz ukupnih podataka o efikasnosti

CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = odnos rizika; M = melfalan; NE = nije procenjivo; OS = ukupno preživljavanje; p = placebo; P = prednizon; PD = progresivna bolest (engl. progressive disease); PR = delimičan odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest

(engl. stable disease); VGPR = veoma dobar delimičan odgovor.

a medijana se zasniva na Kaplan-Meier proceni

¤ PFS2 (eksploratorni parametar praćenja) definisan je za sve pacijente uključene u studiju (engl. intent to treat, ITT) kao vreme od randomizacije do početka 3. linije terapije protiv mijeloma (AMT) ili do smrti kod svih randomizovanih pacijenata.

Dodatna pomoćna ispitivanja novodijagnostikovanog multiplog mijeloma

Jedna otvorena, randomizovana, multicentrična studija faze III (ECOG E4A03) sprovedena je kod

445 pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom; 222 pacijenta bila su randomizovana u grupu koja je primala kombinaciju lenalidomid/mala doza deksametazona, a 223 pacijenta su randomizovana u grupu koja je primala kombinaciju lenalidomid/standardna doza deksametazona. Pacijenti randomizovani u grupu lenalidomid/standardna doza deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1. do 21. dana svakih 28 dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan od 1. do 4, 9. do 12 i od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva četiri ciklusa. Pacijenti randomizovani u grupu koja je primala lenalidomid/malu dozu deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1. do 21. dana svakih 28 dana i malu dozu deksametazona - 40 mg 1, 8, 15. i 22. dana svakih 28 dana. U grupi lenalidomid/mala doza deksametazona, 20 pacijenata (9,1%) imalo je bar jedan prekid doziranja u odnosu na 65 pacijenata (29,3%) u grupi lenalidomid/standardna doza deksametazona.

U post-hoc analizi, uočena je manja smrtnost u grupi koja je primala lenalidomid/malu dozu deksametazona od 6,8% (15/220) u odnosu na grupu koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona od 19,3% (43/223) u populaciji pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom, sa medijanom praćenja od 72,3 nedelje.

Međutim, pri dužem praćenju, uočeno je da razlika u ukupnom preživljavanju u korist lenalidomida/male doze deksametazona pokazuje tendenciju smanjenja.

Multipli mijelom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Efikasnost i bezbednost lenalidomida procenjene su u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze III na paralelnim grupama (MM-009 i MM-010) lečenim lenalidomidom i deksametazonom u odnosu na primenu samog deksametazona kod prethodno lečenih pacijenata sa multiplim mijelomom. Od 353 pacijenata u studijama MM-009 i MM-010 koji su primali lenalidomid/deksametazon, 45,6% bilo je starosti 65 godina ili više. Od 704 pacijenta koji su procenjeni u studiji MM-009 i MM-010, 44,6% bilo je starosti 65 godina ili više.

U obe studije, pacijenti lečeni lenalidomidom/deksametazonom (len/deks) uzimali su 25 mg lenalidomida oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana i odgovarajuću kapsulu placeba jednom dnevno od 22. do 28. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu. Pacijenti koji su primali placebo/deksametazon (placebo/deks) uzimali su jednu kapsulu placeba od 1. do 28. dana u svakom 28- dnevnom ciklusu. Tokom prva 4 ciklusa terapije pacijenti u obe terapijske grupe uzimali su 40 mg deksametazona oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Nakon prva 4 ciklusa terapije, doza deksametazona smanjena je na 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakog 28-dnevnog terapijskog ciklusa. U obe studije lečenje je trebalo nastaviti do progresije bolesti. U obe studije bila su dopuštena prilagođavanja doze na osnovu kliničkog i laboratorijskog nalaza.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u obe studije bilo je vreme do progresije bolesti. Ukupno 353 pacijenta su bila procenjena u studiji MM-009; 177 u grupi koja je primala len/deks i 176 u grupi koja je primala placebo/deks i ukupno 351 pacijent u studiji MM-010; 176 u grupi koja je primala len/deks i 175 u grupi koja je primala placebo/deks.

U obe studije, početne demografske i karakteristike povezane sa bolešću bile su uporedive između grupa koje su primale len/deks i placebo/deks. Obe populacije pacijenata imale su medijanu starosti 63 godine sa uporedivim odnosom muškaraca i žena. ECOG funkcionalni status bio je uporediv između obe grupe kao i broj i vrsta prethodnih terapija.

Prethodno planirane privremene analize za obe studije pokazale su da je kombinacija len/deks statistički značajno superiornija (p < 0,00001) u odnosu na sam deksametazon za primarni parametar praćenja efikasnosti, vreme do progresije bolesti (medijana vremena praćenja u trajanju od 98 nedelja). Potpuni odgovor i ukupne stope odgovora u grupi koja je primala len/deks bile su takođe značajno veće nego u grupi koja je primala placebo/deks za obe studije.

Rezultati ovih analiza sledstveno su doveli do otkrivanja šifre u obe studije (studije više nisu bile slepe), kako bi se omogućilo da grupa koja je primala placebo/deks bude lečena kombinacijom len/deks.

Produženo praćenje analize efikasnosti sprovedeno je sa medijanom praćenja od 130,7 nedelja. Tabela 11 daje sažetak rezultata analiza praćenja efikasnosti - objedinjene studije MM-009 i MM- 010.

U ovoj objedinjenoj produženoj analizi praćenja, medijana vremena do progresije bolesti iznosila je 60,1 nedelju (95% CI: 44,3; 73,1) kod pacijenata lečenih kombinacijom len/deks (N = 353) u odnosu na 20,1 nedelju (95% CI: 17,7; 20,3) kod pacijenata lečenih kombinacijom placebo/deks (N = 351). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 48,1 nedelju (95% CI: 36,4; 62,1) kod pacijenata lečenih kombinacijom len/deks u odnosu na 20,0 nedelja (95% CI: 16,1; 20,1) kod pacijenata lečenih kombinacijom placebo/deks. Medijana trajanja lečenja iznosila je 44,0 nedelje (min: 0,1, max: 254,9) za len/deks i 23,1 nedelje (min: 0,3, max: 238,1) za placebo/deks. Stope potpunog odgovora (CR), delimičnog odgovora (PR) i ukupnog odgovora (CR+PR) u grupi koja je primala len/deks bile su takođe značajno više u odnosu na grupi koja je primala placebo/deks u obe studije. Medijana ukupnog preživljavanja u produženim analizama praćenja objedinjenih studija iznosila je 164,3 nedelje (95% CI: 145,1; 192,6) kod pacijenata lečenih kombinacijom len/deks u odnosu na 136,4 nedelje (95% CI: 113,1; 161,7) kod pacijenata lečenih kombinacijom placebo/deks. Uprkos činjenici da je od 351 pacijenata koji su bili randomizovani u grupu koja je primala placebo/deks, 170 je primalo lenalidomid nakon progresije bolesti ili nakon što studija više nije bila slepa, objedinjene analize ukupnog preživljavanja pokazale su statistički značajnu prednost

preživljavanja za len/deks u odnosu na grupu koja je primala placebo/deks (HR = 0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabela 11. Sažetak rezultata analize efikasnosti na datum završetka produženog praćenja – objedinjenih studija MM-009 i MM-010 (podaci zaključani 23. jul 2008. odnosno 2. mart 2008.)

a dvostrani log-rank test koji upoređuje krive preživljavanja između terapijskih grupa

b dvostrani chi-square test sa korigovanim kontinuitetom

Mijelodisplastični sindrom

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjena kod pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzija, zbog mijelodisplastičnog sindroma malog ili srednjeg-1 rizika, povezanog sa citogenetskom anomalijom – delecijom 5q, sa ili bez dodatnih citogenetskih anomalija, u dve glavne studije: studija faze III, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo- kontrolisana, sa tri grupe, od dve doze lenalidomida (10 mg i 5 mg) datog oralno u poređenju sa placebom (MDS-004); i studija faze II, multicentrična, otvorena, sa jednom grupom koja je dobijala lenalidomid (10 mg) (MDS-003).

Rezultati dati u nastavku predstavljaju populaciju uključenu u studiju (engl. intent-to-treat population, ITT), koja je ispitivana u MDS-003 i MDS-004; rezultati sub-populacije sa izolovanim poremećajem delecijom 5q su dati odvojeno.

U MDS-004 studiji, u kojoj je 205 pacijenata podjednako randomizovano da primaju lenalidomid u dozi od 10 mg, 5 mg ili placebo, analiza primarne efikasnosti sastojala se od poređenja stope odgovora (nezavisnost od transfuzija) za grupe sa 10 mg i 5 mg lenalidomida u odnosu na placebo grupu (duplo slepa faza od 16. do 52. nedelje i otvorena faza do ukupnih 156 nedelja). Terapija je obustavljena pacijentima kod kojih nije bilo znakova bar minimalnog eritroidnog odgovora nakon 16 nedelja. Pacijenti kod kojih je bilo znakova bar minimalnog eritroidnog odgovora mogli su da nastave terapiju do eritroidnog relapsa, progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti koji su na početku dobijali placebo ili 5 mg lenalidomida i koji nisu postigli bar minimalni eritroidni odgovor nakon 16 nedelja terapije, smeli su da zamene placebo sa 5 mg lenalidomida ili da nastave lečenje većom dozom lenalidomida (5 mg do 10 mg).

U MDS-003 studiji, u kojoj je 148 pacijenata dobijalo lenalidomid u dozi od 10 mg, analiza primarne efikasnosti sastojala se od procene efikasnosti terapije lenalidomidom u postizanju hematopoetskog poboljšanja kod ispitanika sa mijelodisplastičnim sindromom malog ili srednjeg- 1 rizika.

Tabela 12: Sažetak rezultata efikasnosti –studije MDS-004 (dvostruko slepa faza) i MDS- 003, populacija uključena u studiju

† ispitanici lečeni sa 10 mg lenalidomida tokom 21 dana u 28 - dnevnim ciklusima

†† ispitanici lečeni sa 5 mg lenalidomida tokom 28 dana u 28 - dnevnom ciklusu

* većina pacijenata koji su bili na placebu su prekinuli dvostruko slepu terapiju usled izostajanja efikasnosti nakon 16 nedelja terapije pre ulaska u otvorenu fazu

# povezano sa povećanjem vrednosti Hgb od ≥ 1g/dL

∞ nije dostignuto (tj. medijana nije dostignuta)

U MDS-004 je, primarni parametar praćenja, nezavisnost od transfuzije (> 182 dana) dostigao značajno veći deo pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom koji su dobijali 10 mg lenalidomida, u odnosu na one koji su dobijali placebo (55,1% prema 6,0%). Od 47 pacijenata sa izolovanom citogenetskom anomalijom delecijom 5q koji su lečeni sa 10 mg lenalidomida, 27 pacijenata (57,4%) su postigli nezavisnost od transfuzije crvenih krvnih zrnaca.

Medijana vremena do nezavisnosti od transfuzije u grupi koja je dobijala 10 mg lenalidomida je bila 4,6 nedelja. Medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije nije dostignuta ni u jednoj grupi, ali treba da bude duža od 2 godine za ispitanike koji su lečeni lenalidomidom. Medijana povećanja vrednosti hemoglobina (Hgb) od početne vrednosti je bila 6,4 g/dL, za grupu koja je dobijala 10 mg lenalidomida.

Dodatni parametri praćenja ove studije su bili citogenetski odgovor (u grupi koja je dobijala 10 mg lenalidomida su primećeni veći ili manji citogenetski odgovori kod 30,0%, odnosno 24% ispitanika), procena kvaliteta života povezanog sa zdravljem (engl. Health Related Quality of Life - HRQoL) i progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju. Rezultati citogenetskog odgovora i HRQoL su bili u skladu sa primarnim parametrom praćenja i u korist lečenja lenalidomidom u odnosu na placebo.

U MDS-003, nezavisnost od transfuzije (> 182 dana) je dostigao veliki deo pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom koji su dobijali 10 mg lenalidomida (58,1%). Medijana vremena do nezavisnosti od transfuzije je bila 4,1 nedelja. Medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije je bila 114,4 nedelje. Medijana povećanja vrednosti hemoglobina (Hgb) je bila 5,6 g/dL. Veći ili manji citogenetski odgovori su primećeni kod 40,9%, odnosno 30,7% ispitanika.

Veliki deo pacijenata uključenih u MDS-003 (72,9%) i MDS-004 (52,7%) je prethodno primio stimulatore eritropoeze.

Folikularni limfom

AUGMENT – CC-5013-NHL-007

Efikasnost i bezbednost primene lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom, u poređenju sa kombinacijom rituksimab plus placebo, procenjene su kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim iNHL-om uključujući folikularni limfom, u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom kontrolisanom ispitivanju faze III (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Ukupno 358 pacijenata starosti od najmanje 18 godina sa histološki dokazanim limfomom marginalne zone ili folikularnim limfomom 1, 2. ili 3.a stepena (CD20+ na osnovu protočne citometrije ili histohemijske procene) prema proceni ispitivača ili lokalnog patologa bilo je randomizovano u odnosu 1:1. Ispitanici su prethodno primili najmanje jednu sistemsku hemioterapiju, imunoterapiju ili hemio-imunoterapiju.

Lenalidomid je primenjivan oralno u dozi od 20 mg jednom dnevno tokom prvih 21 dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, 12 ciklusa ili do neprihvatljive toksičnosti. Rituksimab u dozi od 375 mg/m2 primenjivan je svake nedelje u 1. ciklusu (1, 8, 15. i 22. dana) i 1. dana svakog 28 - dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa. Svi proračuni doza rituksimaba zasnivali su se na telesnoj površini pacijenta i stvarnoj telesnoj masi pacijenta.

Obe lečene grupe imale su slične početne demografske podatke i karakteristike povezane sa bolešću.

Primarni cilj ispitivanja bio je usporediti efikasnost kombinacije lenalidomida i rituksimaba sa kombinacijom rituksimab plus placebo kod ispitanika sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom 1, 2. ili 3.a stepena ili limfomom marginalne zone. Određivanje efikasnosti zasnivalo se na PFS kao primarnom parametru ishoda, prema proceni IRC i na osnovu kriterijuma Međunarodne radne grupe (IWG) iz 2007. godine, ali bez pozitronske emisione tomografije (engl. positron emission tomography, PET).

Sekundarni ciljevi ispitivanja bili su uporediti bezbednost primene lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom u odnosu na primenu rituksimaba plus placebo. Dalji sekundarni ciljevi bili su uporediti efikasnost kombinacije rituksimab plus lenalidomid naspram rituksimaba plus placebo koristeći ostale parametre efikasnosti: stopa ukupnog odgovora (ORR), stopa potpunog odgovora (CR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR) prema kriterijima IWG iz 2007. godine bez PET i ukupnog preživljavanja (OS).

Rezultati za ukupnu populaciju, uključujući folikularni limfom i limfom marginalne zone, pokazali su da pri medijani praćenja od 28,3 meseca ispitivanje je dostiglo PFS kao primarni parametar ishoda sa odnosom rizika (HR) (interval pouzdanosti [CI] od 95 %) od 0,45 (0,33; 0,61), p- vrednost < 0,0001. Rezultati efikasnosti u populaciji sa folikularnim limfomom prikazani su u Tabeli 13.

Tabela 13. Sažeti prikaz efikasnosti rezultata ispitivanja CC-5013 NHL-007 za folikularni limfom

a medijana se zasniva na Kaplan-Meier proceni

b Hazard ratio i njegov interval pouzdanosti procenjeni na osnovu nestratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnosti hazarda

c p-vrednost zasniva se na log-rang testu

d sekundarni i istraživački parametri praćenja nisu kontrolisane α-vrednosti

e pri medijani praćenja od 28,6 meseci bilo je 11 smrtnih slučajeva u grupi R2 i 38 u kontrolnoj grupi

f tačan interval pouzdanosti za binomnu distribuciju

Folikularni limfom kod pacijenata koji ne reaguju na terapiju rituksimabom

MAGNIFY – CC-5013-NHL-008

Ukupno 232 ispitanika starosti od najmanje 18 godina sa histološki dokazanim folikularnim limfomom (1, 2, 3.a stepena ili limfomom marginalne zone) prema proceni ispitivača ili lokalnog patologa bilo je uključeno u period početnog lečenja od 12 ciklusa kombinacije lenalidomid plus rituksimab. Ispitanici koji su do kraja perioda indukcione terapije postigli CR/CRu, PR ili SD bili su randomizizovani za uključivanje u period terapije održavanja. Svi uključeni ispitanici morali su prethodno da budu lečeni najmanje jednom sistemskom terapijom protiv limfoma. Za razliku od ispitivanja NHL-007, ispitivanje NHL-008 uključilo je pacijente koji nisu reagovali na terapiju rituksimabom (bez odgovora ili relaps u roku od 6 meseci nakon terapije rituksimabom ili one koji su bili dvostruko refraktorni na rituksimab i hemioterapiju).

Za vreme perioda indukcione terapije, ispitanici su primali 20 mg lenalidomida od 1. do 21. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima do 12 ciklusa ili do neprihvatljive toksičnosti ili povlačenja pristanka ili progresije bolesti. Dozu rituksimaba od 375 mg/m2 ispitanici su primali svake nedelje u 1. ciklusu (1, 8, 15. i 22. dana) i 1. dana svakog drugog 28-dnevnog ciklusa (u 3, 5, 7, 9. i 11. ciklusu) do 12 ciklusa terapije. Svi proračuni doza rituksimaba zasnivali su se na telesnoj površini pacijenta i stvarnoj telesnoj pacijenta.

Prikazani podaci zasnovani su na privremenoj analizi koja je usmerena na period indukcionog lečenja jedne grupe. Određivanje efikasnosti zasnivalo se na stopi ukupnog odgovora (ORR), pri čemu je primarni parametar ishoda bila najbolji postignut odgovor prema modifikovanim kriterijima za odgovor Međunarodne radne grupe iz 1999. godine (engl. International Working Group Response Criteria (IWGRC)). Sekundarni cilj bio je proceniti druge parametre efikasnosti kao što je trajanje odgovora (DoR).

Tabela 14. Sažeti prikaz ukupnih podataka o efikasnosti (period indukcionog lečenja), ispitivanje CC-5013-NHL-008

CI = interval pouzdanosti; DoR = trajanje odgovora

a u ovom ispitivanju, populacija za primarnu analizu bila je populacija kod koje se mogla proceniti efikasnost indukcionog lečenja (engl. induction efficacy evaluable, IEE)

b trajanje odgovora definisano je kao vreme (meseci) od početnog odgovora (najmanje delimičan odgovor (PR)) do dokumentovane progresije bolesti ili smrti, šta god da se pre dogodilo.

c statistički podaci dobijeni na osnovu Kaplan-Meier metode; 95% CI se zasniva na Greenwood

formuli.

Napomena: Analiza je izvođena samo za pacijente koji su postigli delimičan (PR) ili bolji odgovor posle datuma primene prve doze indukcione terapije i pre bilo kakvog lečenja u periodu održavanja i bilo kakve naknadne terapije protiv limfoma u periodu indukcionog lečenja. Procenat se zasniva na ukupnom broju ispitanika sa odgovorom.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja lenalidomida u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju neoplazmi zrelih B-ćelija (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Lenalidomid ima asimetrični atom ugljenika i zbog toga može postojati u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska smeša. Lenalidomid je generalno rastvorljiviji u organskim rastvaračima, ali ispoljava najveću rastvorljivost u 0,1N HCl puferu.

Resorpcija

Lenalidomid se brzo resorbuje posle oralne primene natašte kod zdravih dobrovoljaca, a maksimalna koncentracija u plazmi se dostiže između 0,5 i 2 sata nakon primene doze. Kod pacijenata, kao i kod zdravih dobrovoljaca, vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krive koncentracija/vreme (PIK) povećavaju se proporcionalno sa povećanjem doze. Višestruke doze ne dovode do značajne kumulacije leka. U plazmi, relativne izloženosti S- i R- enantiomera lenalidomida iznose približno 56% odnosno 44%.

Istovremena primena punomasnih i visokokaloričnih obroka kod zdravih dobrovoljaca smanjuje obim resorpcije što dovodi do približno 20% smanjenja vrednosti površine ispod krive

koncentracija/vreme (PIK) i 50% smanjenja vrednosti Cmax u plazmi. Međutim, u glavnim studijama multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma koje su sprovedene u svrhu registracije leka u kojima su utvrđene efikasnost i bezbednost lenalidomida, lek je primenjivan bez obzira na unos hrane. Stoga se lenalidomid može primenjivati sa hranom ili bez nje.

Analize populacione farmakokinetike ukazuju na to da je brzina resorpcije oralno primenjenog lenalidomida, slična kod pacijenata sa MM i MDS.

Distribucija

In vitro vezivanje (14C)-lenalidomida za proteine plazme bilo je slabo, sa srednjim vezivanjem za proteine plazme od 23% kod pacijenata sa multiplim mijelomom i 29% kod zdravih dobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi (< 0,01% doze) nakon primene 25 mg/dan, a lek se ne može detektovati u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja leka (videti odeljak 4.4).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati in vitro ispitivanja metabolizma kod ljudi pokazuju da se lenalidomid ne metaboliše enzimima citohroma P450, što upućuje na to da nije verovatno da će primena lenalidomida sa lekovima koji inhibiraju enzime citohroma P450 dovesti do metaboličkih interakcija lekova kod ljudi. In vitro studije ukazuju da lenalidomid nema inhibitorno dejstvo na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Zbog toga nije verovatno da će lenalidomid, kada se primenjuje istovremeno sa supstratima tih enzima, prouzrokovati bilo kakve klinički značajne interakcije lekova.

In vitro studije ukazuju da lenalidomid nije supstrat humanog proteina rezistencije na kancer dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), transportera proteina rezistencije na više lekova (engl. Multidrug resistance protein, MRP) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog anjona (engl. Organic anion transporters OAT) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog anjona 1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), transportera organskog katjona (engl. organic cation transporter, OCT) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više lekova i toksina (engl. Multidrug and toxin extrusion protein, MATE) MATE1 i novih transportera organskog katjona (engl. Organic cation transporters novel, OCTN) OCTN1 i OCTN2.

In vitro studije ukazuju da lenalidomid nema inhibitorno dejstvo na humanu pumpu za izbacivanje žučnih soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

Veći deo lenalidomida se eliminiše putem urina. Doprinos izlučivanju putem bubrega ukupnom klirensu kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega bio je 90%, a 4% lenalidomida eliminisano je putem fecesa.

Lenalidomid se slabo metaboliše jer se 82% doze izlučuje nepromenjeno u urinu. Hidroksilenalidomid i N-acetil-lenalidomid predstavljaju 4,59%, odnosno 1,83% izlučene doze. Bubrežni klirens lenalidomida premašuje stopu glomerularne filtracije pa se zbog toga bar do neke mere izlučuje u aktivnom obliku.

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluvreme eliminacije iz plazme iznosi približno 3 sata kod zdravih dobrovoljaca i kreće se u rasponu od 3 do 5 sati kod pacijenata sa multiplim mijelomom ili mijelodisplastičnim sindromima.

Stariji pacijenti

Nisu sprovedene kliničke studije koje bi procenile farmakokinetiku lenalidomida posebno kod starijih pacijenata. Analize populacione farmakokinetike uključile su pacijente čija je starost bila u opsegu od 39 do 85 godina i one ukazuju da starost ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća smanjene bubrežne funkcije, treba voditi računa o izboru doze i pažljivo pratiti funkciju bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenalidomida ispitivana je kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega zbog stanja koja nisu bila maligne prirode. U ovaj studiji su korišćene dve metode za klasifikaciju funkcije bubrega: prema vrednosti klirensa kreatinina u urinu merenom tokom 24 sata, i vrednosti klirensa kreatinina procenjenoj prema Cockcroft-Gault formuli. Rezultati pokazuju da se ukupni klirens lenalidomida smanjuje proporcionalno smanjenju funkcije bubrega (< 50 mL/min), što dovodi do povećanja vrednosti PIK. U poređenju sa grupom sastavljenom od ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega i onih sa blago oštećenom funkcijom bubrega, vrednost PIK povećala se približno 2,5 puta kod ispitanika sa umereno oštećenom funkcijom bubrega, približno 4 puta kod onih sa teško oštećenom funkcijom bubrega i približno 5 puta kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne bolesti. Poluvreme eliminacije lenalidomida povećalo se sa približno 3,5 sata kod ispitanika sa klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati kod ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega < 50 mL/min.

Međutim, oštećenje funkcije bubrega nije promenilo repsorpciju lenalidomida nakon oralne primene. Vrednost Cmax bila je slična kod zdravih ispitanika i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Približno 30% leka u telu eliminiše se tokom jednog postupka dijalize u trajanju od 4 sata. Preporučena prilagođavanja doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega opisane su u odeljku 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Analize populacione farmakokinetike obuhvatile su pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (N = 16, ukupni bilirubin > 1 do ≤ 1,5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti) ili AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Drugi intrinzički faktori

Analize populacione farmakokinetike ukazuju da telesna masa (33 - 135 kg), pol, rasa i vrsta hematološke maligne bolesti (MM, MDS) nemaju klinički značajan uticaj na klirens lenalidomida kod odraslih pacijenata.

Studije embriofetalnog razvoja su sprovedene na majmunima koji su primili lenalidomid u dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dan. Nalazi iz ove studije ukazuju na to da je lenalidomid izazivao eksterne malformacije, uključujući neprohodan anus i malformacije na gornjim i donjim ekstremitetima (savijeni, skraćeni, nepravilno oblikovani, zarotirani i/ili odsutni deo ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) kod potomstva ženki majmuna koje su primale aktivnu supstancu tokom trudnoće.

Kod pojedinih fetusa uočeni su takođe i različiti visceralni efekti (promena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrioventrikularnog zaliska, mala žučna kesa, deformisana dijafragma).

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze nakon oralne primene bile su > 2000 mg/kg/dan kod glodara. Ponovljena oralna primena doza od 75, 150 i 300 mg/kg/dan kod pacova u trajanju do 26 nedelja dovela je do reverzibilnog, povezanog sa terapijom, porasta mineralizacije bubreže karlice pri primeni sve tri doze, pre svega kod ženki. Smatra se da je najveća doza bez neželjenog dejstva (engl. no observed adverse effect level (NOAEL)) manja od 75 mg/kg/dan i približno je 25 puta veća od dnevne izloženosti kod ljudi na osnovu vrednosti PIK izloženosti. Ponovljena oralna primena doza od 4 i 6 mg/kg/dan kod majmuna u trajanju do 20 nedelja dovela je do smrtnosti i značajne toksičnosti (znatan gubitak telesne mase, smanjeni broj eritrocita i leukocita i trombocita, krvarenje u više organa, zapaljenje gastrointestinalnog trakta, atrofija limfoidnog tkiva i koštane srži). Ponavljane doze od 1 i 2 mg/kg/dan oralno primenjivane kod majmuna u trajanju do 1 godine dovele su do reverzibilnih promena u celularnosti

koštane srži, blagog smanjenja odnosa mijeloidnih i eritroidnih ćelija i atrofije timusa. Blaga supresija broja leukocita zabeležena je pri dozama od 1 mg/kg/dan koje odgovaraju približno istoj dozi za ljude na osnovu poređenja PIK vrednosti.

In vitro (bakterijske mutacije, ljudski limfociti, limfom miša, transformacija embrionalnih ćelija sirijskog hrčka) i in vivo (mikronukleus pacova) studije mutagenosti nisu otkrile efekte povezane sa lekom ni na nivou gena ni na hromozomskom nivou. Studije karcinogenosti sa lenalidomidom nisu sprovedene.

Studije razvojne toksičnosti prethodno su sprovedene na kunićima. U ovim studijama kunići su primili 3, 10 i 20 mg/kg/dan oralno. Dozno zavisni nedostatak srednjeg režnja pluća zabeležen je pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan, a dislokacija bubrega pri dozi od 20 mg/kg/dan. Iako su ovi efekti zabeleženi pri maternalno toksičnim dozama, mogli bi se pripisati direktnom dejstvu. Promene u mekom tkivu i skeletu fetusa takođe su zabeležene pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan.

Lenalidomid Alkaloid, 5 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

• Laktoza;
• Celuloza, mikrokristalna;
• Kroskarmeloza-natrijum;
• Magnezijum-stearat.

Sastav kapsule (telo/kapa):

• Želatin;
• Titan-dioksid (E171).

Sastav mastila za štampu:

• Šelak (E904);
• Propilenglikol (E1520);
• Kalijum-hidroksid (E525);
• Gvožđe-oksid, crni (E172).

Lenalidomid Alkaloid, 10 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

• Laktoza;
• Celuloza, mikrokristalna;
• Kroskarmeloza-natrijum;
• Magnezijum-stearat.

Sastav kapsule:

Telo kapsule:

• Želatin;
• Titan-dioksid (E171);
• Gvožđe-oksid, žuti (E172).

Kapa kapsule:

• Želatin;
• Titan-dioksid (E171);
• Gvožđe-oksid, žuti (E172);
• Indigotin (E132).

Sastav mastila za štampu:

• Šelak (E904);
• Propilenglikol (E1520);
• Kalijum-hidroksid (E525);
• Gvožđe-oksid, crni (E172).

Lenalidomid Alkaloid, 15 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

• Laktoza;
• Celuloza, mikrokristalna;
• Kroskarmeloza-natrijum;
• Magnezijum-stearat.

Sastav kapsule:

Telo kapsule:

• Želatin;
• Titan-dioksid (E171).

Kapa kapsule:

• Želatin;
• Titan-dioksid (E171);
• Indigotin (E132).

Sastav mastila za štampu:

• Šelak (E904);
• Propilenglikol (E1520);
• Kalijum-hidroksid (E525);
• Gvožđe-oksid, crni (E172).

Lenalidomid Alkaloid, 25 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

• Laktoza;
• Celuloza, mikrokristalna;
• Kroskarmeloza-natrijum;
• Magnezijum-stearat.

Sastav kapsule (telo/kapa):

• Želatin;
• Titan-dioksid (E171).

Sastav mastila za štampu:

• Šelak (E904);
• Propilenglikol (E1520);
• Kalijum-hidroksid (E525);
• Gvožđe-oksid, crni (E172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC/Al blister. Jedan blister sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Kapsule se ne smeju otvarati ni drobiti. Ako prašak lenalidomida dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa sluzokožom, treba je temeljno isprati vodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama, zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice zatim treba pažljivo ukloniti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti ih u polietilensku plastičnu vreću koja se zatvara i odložiti u skladu sa nacionalnim propisima. Nakon toga ruke treba temeljno oprati sapunom i vodom. Trudnice ili žene koje sumnjaju da bi mogle biti trudne ne smeju da rukuju blisterima ili kapsulama (videti odeljak 4.4).

Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal trebalo bi vratiti farmaceutu radi bezbednog odlaganja u skladu sa važećim propisima.

Lek Lenalidomid Alkaloid sadrži aktivnu supstancu lenalidomid. Ovaj lek pripada grupi lekova koji utiču na rad Vašeg imunskog sistema.

Lek Lenalidomid Alkaloid se primenjuje kod odraslih za lečenje:

• multiplog mijeloma,
• mijelodisplastičnih sindroma,
• folikularnog limfoma.

Multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta kancera (raka) koja pogađa određene vrste belih krvnih ćelija koje se nazivaju plazma ćelije. Te ćelije se nakupljaju u koštanoj srži i nekontrolisano dele. Ovo može da ošteti kosti i bubrege.

Multipli mijelom se generalno ne može izlečiti. Međutim, znaci i simptomi bolesti se mogu u velikoj meri smanjiti ili nestati tokom određenog perioda. Ovo predstavlja

„odgovor“.

Novodijagnostikovan multipli mijelom - kod pacijenata kod kojih je sprovedena transplantacija koštane srži

Lek Lenalidomid Alkaloid se primenjuje samostalno, kao terapija održavanja, nakon što se pacijent dovoljno oporavi posle transplantacije koštane srži.

Novodijagnostikovan multipli mijelom - kod pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija koštane srži

Lek Lenalidomid Alkaloid se uzima sa drugim lekovima, kao što su:

• hemioterapijski lek koji se zove bortezomib,
• antiinflamatorni lek koji se zove deksametazon,
• hemioterapijski lek koji se zove melfalan i
• imunosupresivni lek koji se zove prednizon.

Ove druge lekove ćete uzimati na početku lečenja, a zatim ćete nastaviti da uzimate samo lek Lenalidomid Alkaloid.

Ako imate 75 godina ili ste stariji, ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima - Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati pre nego što započnete lečenje.

Multipli mijelom - kod pacijenata koji su prethodno lečeni

Lek Lenalidomid Alkaloid se uzima zajedno sa antiinflamatornim lekom koji se zove deksametazon.

Lek Lenalidomid Alkaloid može zaustaviti pogoršanje znakova i simptoma multiplog mijeloma. Pokazalo se takođe da je lek Lenalidomid Alkaloid odložio povratak multiplog mijeloma nakon lečenja.

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

MDS obuhvataju više različitih bolesti krvi i koštane srži. Krvne ćelije postaju izmenjene i ne funkcionišu pravilno. Kod pacijenata se može javiti mnoštvo različitih znakova i simptoma uključujući mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), potreba za transfuzijom krvi i rizik od infekcija.

Lek Lenalidomid Alkaloid se upotrebljava samostalno za lečenje odraslih pacijenata kojima je dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom, ukoliko je ispunjeno sledeće:

• potrebne su Vam redovne transfuzije krvi za lečenje malih vrednosti crvenih krvnih zrnaca (anemija zavisna od transfuzija),
• imate poremećaj ćelija koštane srži koja se zove „izolovana citogenetska anomalija – delecija 5q”. To znači da se u Vašem telu ne stvara dovoljno zdravih krvnih ćelija,
• druge prethodno primenjivane terapije, nisu pogodne za Vas ili kod Vas nisu dovoljno uspešne.

Lek Lenalidomid Alkaloid može povećati broj zdravih crvenih krvnih zrnaca koje telo stvara tako što redukuje broj izmenjenih ćelija:

• ovo može da smanji broj potrebnih transfuzija krvi. Moguće je da transfuzije uopšte neće biti potrebne.

Folikularni limfom (FL)

Folikularni limfom je sporo rastući rak koji utiče na B-limfocite. To je vrsta belih krvnih zrnaca koja pomaže Vašem telu u borbi protiv infekcije. Kada imate FL, previše ovih B-limfocita se može nakupljati u Vašoj krvi, koštanoj srži, limfnim čvorovima i slezini.

Lek Lenalidomid Alkaloid uzima se zajedno sa drugim lekom nazvanim „rituksimab“ za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom.

Kako lek Lenalidomid Alkaloid deluje

Lek Lenalidomid Alkaloid deluje tako što utiče na imunski sistem i direktno napada ćelije raka. Deluje na više različitih načina:

• zaustavljanjem razvoja ćelija raka,
• zaustavljanjem rasta krvnih sudova u tumorskom tkivu,
• podsticanjem dela imunskog sistema da napada ćelije raka.

Morate pročitati Uputstvo za lek svih lekova koje uzimate u kombinaciji sa lekom Lenalidomid Alkaloid pre početka terapije lekom Lenalidomid Alkaloid.

Lek Lenalidomid Alkaloid ne smete uzimati:

• ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, jer se očekuje da će lek Lenalidomid Alkaloid štetno delovati na nerođeno dete (videti odeljak 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija - informacije za žene i muškarce“),
• ako ste u reproduktivnom periodu, osim ukoliko niste preduzeli sve potrebne mere za sprečavanje trudnoće (videti odeljak 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija - informacije za žene i muškarce“). Ukoliko možete da zatrudnite, Vaš lekar će prilikom svakog propisivanja leka zabeležiti da su preduzete sve neophodne mere i o tome Vam izdati potvrdu,
• ako ste alergični (preosetljivi) na lenalidomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ako mislite da biste mogli da budete alergični, obratite se svom lekaru za savet.

Ako se bilo što od ovoga odnosi na Vas, ne smete uzimati lek Lenalidomid Alkaloid. Obratite se Vašem lekaru ako niste sigurni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego uzmete lek Lenalidomid Alkaloid ukoliko:

• ste u prošlosti imali krvne ugruške – u tom slučaju ste izloženi većem riziku od nastanka krvnog ugruška u venama i arterijama tokom lečenja,
• imate bilo kakve znake infekcije kao što su kašalj ili povišena telesna temperatura,
• imate ili ste ikada ranije imali virusnu infekciju, naročito infekciju izazvanu virusom hepatitisa B, virusom varičele, HIV. Ako niste sigurni, obratite se Vašem lekaru. Lečenje lekom Lenalidomid Alkaloid može da izazove ponovnu aktivaciju virusa, kod pacijenata koji su nosioci virusa, što dovodi do ponovne pojave infekcije. Vaš lekar treba da proveri da li ste ikada imali infekciju izazvanu virusom hepatitisa B,
• imate problema sa bubrezima – Vaš lekar može da prilagodi Vašu dozu leka Lenalidomid Alkaloid,
• ste imali srčani udar, ako ste ikada imali krvni ugrušak ili ako pušite, imate povišen krvni pritisak ili velike vrednosti holesterola,
• ste imali alergijsku reakciju dok ste uzimali talidomid (još jedan lek koji se koristi za lečenje multiplog mijeloma), poput osipa, svraba, oticanja, vrtoglavice ili teškoća sa disanjem,
• ste ikada ranije imali kombinaciju bilo kog od sledećih simptoma: široko rasprostranjen osip, crvenilo kože, povišenu telesnu temperaturu, simptome slične gripu, povećane vrednosti enzima jetre, poremećaj krvi (eozinofilija), uvećane limfne čvorove (znaci teške

reakcije na koži koja se naziva reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima – DRESS), ili reakcija preosetljivosti na lek (videti takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru pre početka lečenja.

U bilo koje vreme, i toku ili nakon lečenja, odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru, ukoliko:

• se pojavi zamućenje vida, gubitak vida ili duple slike, teškoće pri govoru, slabost u ruci ili nozi, promene u načinu na koji hodate ili problemi sa ravnotežom, stalna utrnulost, smanjena osetljivost ili gubitak osećaja, gubitak pamćenja ili zbunjenost. Ovo mogu biti simptomi ozbiljnog stanja mozga potencijalno sa smrtnim ishodom koje se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ukoliko ste ove simptome imali pre lečenja lenalidomidom, recite Vašem lekaru o bilo kojoj promeni ovih simptoma.
• osetite kratak dah, umor, vrtoglavicu, bol u grudima, ubrzan rad srca ili otok u nogama ili člancima. Ovo mogu biti simptomi ozbiljnog stanja poznatog kao plućna hipertenzija (videti odeljak 4).

Testovi i analize

Pre i tokom terapije lekom Lenalidomid Alkaloid redovno ćete raditi analize krvi zato što lek Lenalidomid Alkaloid može da izazove pad broja krvnih ćelija koje pomažu u borbi protiv infekcije (bela krvna zrnca- leukociti) i pomažu u zgrušavanju krvi (trombociti).

Vaš lekar će od Vas tražiti da uradite analize krvi:

• pre terapije,
• svake nedelje tokom prvih 8 nedelja lečenja,
• zatim najmanje na svakih mesec dana nakon toga.

Lekar će možda izvršiti proveru da li ima znakova kardiopulmoranih problema pre i tokom terapije lekom Lenalidomid Alkaloid.

Za pacijente sa mijelodisplastičnim sindromom koji uzimaju lek Lenalidomid Alkaloid

Ako imate MDS, veća je verovatnoća da ćete dobiti naprednije stanje koje se zove akutna mijeloidna leukemija (AML). Pored toga, nije poznato kako lek Lenalidomid Alkaloid utiče na mogućnost da dobijete AML. Zbog toga će Vaš lekar možda uraditi testove kako bi utvrdio znakove koji mogu bolje predvideti verovatnoću dobijanja AML tokom lečenja lekom Lenalidomid Alkaloid.

Za pacijente sa folikularnim limfomom koji uzimaju lek Lenalidomid Alkaloid Vaš lekar će tražiti od Vas da uradite analize krvi:

pre terapije,

• svake nedelje tokom prve 3 nedelje (1 ciklus) terapije,
• zatim svake 2 nedelje u ciklusima od 2 do 4 nedelje (za više informacija vidite odeljak 3

„Terapijski ciklus“),

• nakon toga na početku svakog ciklusa i
• najmanje svakog meseca.

Vaš lekar može da proveri da li imate veliku ukupnu količinu tumora u telu, uključujući koštanu srž. Ovo može dovesti do stanja u kome se tumori razgrađuju i dovode to neuobičajenih koncentracija hemijskih supstanci u krvi, što može da izazove bubrežnu slabost (to stanje se naziva „sindrom lize tumora“).

Vaš lekar će možda proveriti da li imate promene na koži kao što su crvene mrlje ili osip.

Vaš lekar može prilagoditi Vašu dozu leka Lenalidomid Alkaloid ili obustaviti terapiju u zavisnosti od rezultata analiza krvi i Vašeg opšteg stanja. Ako Vam je dijagnoza postavljena nedavno, Vaš lekar će možda takođe proceniti Vašu terapiju na osnovu Vaših godina i drugih zdravstvenih stanja koja već imate.

Doniranje krvi

Ne smete donirati krv tokom terapije i još nedelju dana nakon prestanka terapije.

Deca i adolescenti

Lek Lenalidomid Alkaloid se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Stariji pacijenti i pacijenti koje imaju probleme sa bubrezima

Ako imate 75 godina ili ste stariji, ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima - lekar će Vas pažljivo pregledati pre početka lečenja.

Drugi lekovi i lek Lenalidomid Alkaloid

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To je potrebno zato što lek Lenalidomid Alkaloid može da utiče na dejstvo drugih lekova. Takođe, drugi lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Lenalidomid Alkaloid.

Posebno recite svom lekaru ili medicinskoj sestri ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• neke lekove koji se koriste za sprečavanje trudnoće poput oralnih kontraceptiva jer mogu prestati da deluju,
• neke lekove koji se koriste za lečenje srčanih problema - poput digoksina,
• neke lekove koji se koriste za razređivanje krvi - poput varfarina.

Trudnoća, dojenje i kontracepcija - informacije za žene i muškarce Trudnoća

Za žene koje uzimaju lek Lenalidomid Alkaloid

• Ne smete da uzimate lek Lenalidomid Alkaloid ako ste trudni, jer se očekuje da će naškoditi nerođenom detetu.
• Ne smete zatrudneti dok uzimate lek Lenalidomid Alkaloid. Zato morate primenjivati efektivne metode kontracepcije ako ste žena u reproduktivnom periodu (vidite odeljak u nastavku„Kontracepcija").
• Ako zatrudnite tokom Vaše terapije lekom Lenalidomid Alkaloid, morate prekinuti terapiju i odmah obavestiti svog lekara.

Za muškarce koji uzimaju lek Lenalidomid Alkaloid

• Ako Vaša partnerka ostane u drugom stanju dok Vi uzimate lek Lenalidomid Alkaloid, odmah obavestite svog lekara. Preporučuje se da Vaša partnerka potraži medicinski savet.
• Takođe, morate primenjivati efektivne metode kontracepcije (vidite odeljak

„Kontracepcija").

Dojenje

Ne smete dojiti dok uzimate lek Lenalidomid Alkaloid, jer nije poznato da li se lek Lenalidomid Alkaloid izlučuje u majčino mleko.

Kontracepcija

Za žene koje uzimaju lek Lenalidomid Alkaloid

Pre početka lečenja, proverite sa svojim lekarom da li možete da zatrudnite, čak i ako mislite da to nije verovatno.

Ako možete da zatrudnite:

• bićete podvrgnuti testiranju na trudnoću pod nadzorom Vašeg lekara (pre svake terapije, svake 4 nedelje tokom terapije i 4 nedelje nakon završetka terapije), osim kada je potvrđeno da su jajovodi podvezani i zatvoreni, kako bi se sprečilo da jajna ćelija dospe u matericu (sterilizacija podvezivanjem jajovoda),

I TAKOĐE

• morate koristiti efektivnu metodu kontracepcije 4 nedelje pre početka terapije, tokom terapije i sve do 4 nedelje nakon završetka terapije. Vaš lekar će Vas posavetovati o odgovarajućim metodama kontracepcije.

Za muškarce koji uzimaju lek Lenalidomid Alkaloid

Lek Lenalidomid Alkaloid prolazi u ljudsku spermu. Ako je Vaša partnerka trudna ili može da zatrudni, a ne upotrebljava efektivne metode kontracepcije, morate koristiti kondome tokom terapije i još nedelju dana nakon završetka terapije, čak i ako ste bili podvrgnuti vazektomiji.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte voziti ili rukovati mašinama ako osećate ošamućenost, umor, pospanost, imate vrtoglavicu ili imate zamućen vid nakon primene leka Lenalidomid Alkaloid.

Lek Lenalidomid Alkaloid sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Lenalidomid Alkaloid moraju da Vam daju zdravstveni radnici sa iskustvom u lečenju multiplog mijeloma, mijelodisplastičnog sindroma i folikularnog limfoma.

• Kada se lek Lenalidomid Alkaloid koristi za lečenje multiplog mijeloma kod pacijenata koji ne mogu biti podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili su primali druge terapije, uzima se u kombinaciji sa drugim lekovima (videti odeljak 1 „Šta je lek Lenalidomid Alkaloid i čemu je namenjen“).
• Kada se lek Lenalidomid Alkaloid koristi za lečenje multiplog mijeloma kod pacijenata koji su imali transplantaciju koštane srži ili za lečenje pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom uzima se sam.
• Kada se lek Lenalidomid Alkaloid koristi za lečenje folikularnog limfoma, uzima se sa drugim lekom koji se zove rituksimab.

Ako uzimate lek Lenalidomid Alkaloid u kombinaciji sa drugim lekovima, u uputstvima za te lekove morate potražiti dodatne informacije o tome kako se koriste i kako deluju.

Terapijski ciklus

Lek Lenalidomid Alkaloid se uzima određenih dana tokom 3 nedelje (21 dan).

• Svaki period od 21 dana naziva se „terapijski ciklus".
• U zavisnosti od dana ciklusa uzećete jedan ili više lekova. Međutim, nekih dana nećete uzimati nijedan lek.
• Nakon završetka svakog cilusa od 21 dana, treba da započnete novi „ciklus“ od sledećih

21 dan.

ILI

Lek Lenalidomid Alkaloid se uzima određenih dana tokom 4 nedelje (28 dana).

• Svaki period od 28 dana naziva se „terapijski ciklus".
• U zavisnosti od dana ciklusa uzećete jedan ili više lekova. Međutim, nekih dana nećete uzimati nijedan lek.
• Nakon završetka svakog ciklusa od 28 dana, treba da započnete novi „ciklus" od sledećih 28 dana.

Koliko leka Lenalidomid Alkaloid uzeti

Pre nego što započnete lečenje, lekar će Vam reći:

• koliko leka Lenalidomid Alkaloid treba da uzimate,
• koliko drugih lekova treba da uzmete u kombinaciji sa lekom Lenalidomid Alkaloid, ako je potrebno,
• kojim danima terapijskog ciklusa treba da uzimate svaki od tih lekova.

Kako i kada treba uzeti lek Lenalidomid Alkaloid

• Kapsule progutajte cele, po mogućnosti sa vodom.
• Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule. Ako prašak iz prelomljene kapsule leka Lenalidomid Alkaloid dođe u dodir sa kožom, odmah temeljno isperite kožu sapunom i vodom.
• Zdravstveni radnici, negovatelji i članovi porodice treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu prilikom rukovanja blisterom ili kapsulom. Zatim rukavice treba pažljivo ukloniti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti ih u plastičnu polietilensku vreću koja se zatvara i odložiti u skladu sa lokalnim smernicama. Zatim ruke treba dobro oprati sapunom i vodom. Žene koje su trudne ili sumnjaju da su trudne ne bi smele da rukuju blisterom ili kapsulom.
• Kapsule se mogu uzimati sa hranom ili bez nje.
• Lek Lenalidomid Alkaloid treba uzimati otprilike u isto vreme u danima određenim za uzimanje leka prema utvrđenom rasporedu.

Uzimanje leka

Da biste izvadili kapsulu iz blistera:

• pritisnite samo jedan kraj kapsule kako biste je istisnuli kroz foliju,
• kapsulu nemojte pritiskati na sredini jer je tako možete slomiti.

Trajanje lečenja lekom Lenalidomid Alkaloid

Lek Lenalidomid Alkaloid se uzima u terapijskim ciklusima, a svaki ciklus traje 21 ili 28 dana (vidite gore navedeni tekst „Terapijski ciklus“). Terapijske cikluse treba nastaviti sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Ako ste uzeli više leka Lenalidomid Alkaloid nego što treba

Ako uzmete više leka Lenalidomid Alkaloid nego što Vam je propisano, odmah obavestite svog lekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lenalidomid Alkaloid

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lenalidomid Alkaloid u svoje uobičajeno vreme, a

• prošlo je manje od 12 sati - odmah uzmite kapsulu,
• prošlo je više od 12 sati - nemojte uzimati kapsulu. Uzmite svoju narednu kapsulu u uobičajeno vreme sledećeg dana.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate lek Lenalidomid Alkaloid i odmah se obratite lekaru ako primetite bilo koju od sledećih ozbiljnih neželjenih reakcija - možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• koprivnjača, osip, otok očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrab, što mogu biti simptomi ozbiljnih tipova alergijskih reakcija koje nazivamo angioedem i anafilaktička reakcija;
• ozbiljna alergijska reakcija koja može početi kao osip na jednoj površini, ali se šire na druge oblasti sa izraženim gubitkom kože po celom telu (Stevens-Johnson-ov sindrom i/ili toksična epidermalna nekroliza);
• široko rasprostranjeni osip, visoka telesna temperatura, povećane vrednosti enzima jetre, poremećaj krvi (eozinofilija), uvećanje limfnih čvorova i drugih organa (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, koja je takođe poznata kao DRESS ili sindrom preosetljivosti na lekove). Takođe vidite odeljak 2.

Odmah obavestite svog lekara ako Vam se javi neko od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• povišena telesna temperatura, jeza, bol u grlu, kašalj, ranice u ustima ili bilo koji drugi simptomi infekcije, uključujući i onu u krvotoku (tzv. sepsu),
• krvarenje ili pojava modrica koje nisu izazvane povredama,
• bol u grudima ili nogama,
• nedostatak vazduha,
• bolovi u kostima, slabost mišića, zbunjenost ili umor koji mogu biti posledica velike koncentracije kalcijuma u krvi.

Lek Lenalidomid Alkaloid može da smanji broj belih krvnih ćelija koje se bore protiv infekcije, a takođe i broj ćelija koje pomažu zgrušavanju krvi (trombociti), što može dovesti do poremećaja krvarenja kao što su krvarenja iz nosa i nastanak modrica.

Lek Lenalidomid Alkaloid može takođe izazvati stvaranje ugrušaka u venama (tromboza).

Druga neželjena dejstva

Važno je napomenuti da se kod malog broja pacijenata mogu razviti dodatne vrste raka i moguće je da terapija lekom Lenalidomid Alkaloid može povećati ovaj rizik. Zato Vaš lekar treba pažljivo da proceni koristi i rizike terapije lekom Lenalidomid Alkaloid kada Vam propisuje ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija koji može izazvati anemiju koja dovodi do umora i slabosti,
• osip, svrab,
• grčevi u mišićima, mišićna slabost, bolovi u mišićima, bolovi u kostima, zglobovima, leđima i ekstremitetima,
• generalizovano oticanje, uključujući oticanje ruku i nogu,
• slabost, umor,
• povišena telesna temperatura i simptomi nalik gripu uključujući povišenu telesnu temperaturu, bol u mišićima, glavobolju, bol u uhu, kašalj i jezu,
• utrnulost, trnci ili osećaj peckanja na koži, bolovi u šakama ili stopalima, vrtoglavica, nevoljno drhtanje,
• smanjen apetit, poremećaj čula ukusa,
• povećanje bola, veličine tumora ili crvenilo oko tumora,
• gubitak telesne mase,
• otežano pražnjenje creva, proliv, mučnina, povraćanje, bol u stomaku, gorušica,
• male koncentracije kalijuma ili kalcijuma i/ili natrijuma u krvi,
• smanjena funkcija žtitne žlezde,
• bol u nogama (koji može biti simptom tromboze), bol u grudima ili nedostatak vazduha (što može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima, što se naziva plućna embolija),
• sve vrste infekcija, uključujući infekciju sinusa koji se nalaze oko nosa, infekcije pluća i gornjih disajnih puteva,
• nedostatak vazduha,
• zamućen vid,
• zamućenje oka (katarakta),
• problemi sa bubrezima što uključuje nepravilan rad bubrega ili kada bubrezi ne mogu da održe normalnu funkciju,
• izmenjene vrednosti enzima jetre,
• povećane vrednosti enzima jetre,
• promene vrednosti proteina u krvi što može izazvati oticanje arterija (vaskulitis),
• povećanje koncentracije šećera u krvi (dijabetes),
• smanjenje koncentracije šećera u krvi,
• glavobolja,
• krvarenje iz nosa,
• suva koža,
• depresija, promene raspoloženja, teškoće sa spavanjem,
• kašalj,
• pad krvnog pritiska,
• nejasan osećaj nelagodnosti, slabost,
• bolno zapaljenje usne duplje, suva usta,
• dehidratacija.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• uništavanje crvenih krvnih zrnaca (hemolitička anemija),
• određene vrste tumora kože,
• krvarenje iz desni, želuca ili creva,
• povišen krvni pritisak, spori, ubrzani ili nepravilni otkucaji srca,
• povećanje količine supstance koja je rezultat uobičajene i poremećene razgradnje crvenih krvnih zrnaca,
• povećanje vrednosti vrste proteina koji ukazuje na zapaljenja u telu,
• tamna prebojenost kože, promena boje kože usled krvarenja ispod, tipično uzrokovana modricama, oticanjem kože ispunjene krvlju, modricama,
• povećane vrednosti mokraćne kiseline u krvi,
• erupcije kože, crvenilo kože, pucanje, perutanje ili ljuštenje kože, koprivnjača,
• pojačano znojenje, noćno znojenje,
• teškoće pri gutanju, zapaljenje grla, poteškoće sa kvalitetom glasa ili promene glasa,
• curenje iz nosa,
• stvaranje mnogo veće ili mnogo manje količine mokraće nego što je uobičajeno ili nemogućnost kontrole mokrenja,
• pojava krvi u mokraći,
• nedostatak vazduha, posebno u ležećem položaju (što može biti simptom srčane slabosti),
• otežano postizanje erekcije,
• moždani udar, nesvestica, vrtoglavica (problem sa unutrašnjim uhom koji dovodi do osećaja da se sve vrti), privremeni gubitak svesti,
• bol u grudima koji se širi u ruke, vrat, vilicu, leđa ili želudac, znojenje i nedostatak vazduha, mučnina ili povraćanje - to mogu biti simptomi srčanog udara (infarkt miokarda),
• mišićna slabost, nedostatak energije,
• bol u vratu, bol u grudima,
• drhtavica,
• oticanje zglobova,
• odvod žuči iz jetre usporen ili blokiran,
• male vrednosti fosfata ili magnezijuma u krvi,
• otežan govor,
• poremećaji funkcije jetre,
• poremećaj ravnoteže, teškoće pri kretanju,
• gluvoća, zujanje u ušima (tinitus),
• neuralni bol, neprijatni poremećaj čula osećaja, posebno na dodir,
• prekomerna količina gvožđa u organizmu,
• žeđ,
• zbunjenost,
• zubobolja,
• pad koji može rezultirati povredom.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje unutar lobanje,
• problemi sa cirkulacijom,
• gubitak vida,
• gubitak seksualnog nagona (libida),
• prekomerno mokrenje sa bolom u kostima i slabošću, što mogu biti simptomi poremećaja bubrega (Fankonijev sindrom),
• žuta prebojenost kože, sluzokože ili očiju (žutica), bleda boja stolice, tamna prebojenost mokraće, svrab kože, osip, bol ili oticanje stomaka - to mogu biti simptomi oštećenja funkcije jetre (insuficijencija jetre),
• bol u stomaku, nadutost ili proliv, što mogu biti simptomi zapaljenja debelog creva (zvanog kolitis ili cekitis),
• oštećenje ćelija bubrega (naziva se nekroza bubrežnih tubula),
• promena boje kože, osetljivost na sunčevu svetlost,
• sindrom lize tumora - metaboličke komplikacije koje mogu nastati tokom lečenja raka, a ponekad i bez lečenja. Ove komplikacije izazvane su proizvodima razgradnje ćelija raka i mogu uključivati sledeće: promene u hemijskom sastavu krvi; povećane koncentracije kalijuma, fosfora, mokraćne kiseline i smanjenu koncentraciju kalcijuma što posledično dovodi do promena u funkciji bubrega, srčanih otkucaja, konvulzija i ponekad smrti.
• povećanje krvnog pritiska u krvnim sudovima koji snabdevaju pluća (plućna hipertenzija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• iznenadan ili blag bol koji se pogoršava u gornjem delu stomaka i/ili leđa, koji se nastavlja tokom nekoliko dana, a može biti praćen mučninom, povraćanjem, povišenom telesnom temperaturom i ubrzanim pulsom- ovi simptomi mogu biti izazvani zapaljenjem pankreasa;
• zviždanje u grudima, nedostatak vazduha ili suvi kašalj, što mogu biti simptomi prouzrokovani zapaljenjem tkiva pluća;
• zabeleženi su retki slučajevi oštećenja i razgradnje mišića (bol u mišićima, mišićna slabost ili oticanje) što može dovesti do problema sa bubrezima (rabdomioliza), a neki od

njih javili su se kada je lek Lenalidomid Alkaloid primenjivan sa statinom (vrsta lekova koji se koriste za smanjenje vrednosti holesterola);

• stanje koje zahvata kožu, a izazvano je zapaljenjem malih krvnih sudova i praćeno bolom u zglobovima i povišenom telesnom temperaturom (leukocitoklastični vaskulitis);
• oštećenje zida želuca ili creva, što može dovesti do vrlo ozbiljne infekcije. Obavestite Vašeg lekara ako imate jak bol u želucu, povišenu telesnu temperaturu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promene u radu creva;
• virusne infekcije, uključujući herpes zoster (virusno oboljenje koje na koži izaziva bolan osip sa plikovima) i ponovnu pojavu infekcije hepatitis B virusom (koja može izazvati žutu prebojenost kože i očiju, tamnosmeđu boju mokraće, bol na desnoj strani stomaka, povišenu telesnu temperaturu i mučninu ili povraćanje);
• odbacivanje transplantiranog organa (kao što je bubreg, srce). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Lenalidomid Alkaloid posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite bilo kakve znake oštećenja pakovanja leka.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Lenalidomid Alkaloid, 5 mg, kapsule, tvrde:

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 5 mg lenalidomida.
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kaspule: laktoza; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum;

magnezijum-stearat.

• Sastav kapsule (telo/kapa): želatin; titan-dioksid (E171).
• Sastav mastila za štampu: šelak (E904); propilenglikol (E1520); kalijum-hidroksid (E525); gvožđe-oksid, crni (E172).

Lenalidomid Alkaloid, 10 mg, kapsule, tvrde:

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 10 mg lenalidomida.
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kaspule: laktoza; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.
• Sastav kapsule:
• Telo kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); gvožđe-oksid, žuti (E172).
• Kapa kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); gvožđe-oksid, žuti (E172), indigotin (E132).
• Sastav mastila za štampu: šelak (E904); propilenglikol (E1520); kalijum-hidroksid (E525); gvožđe-oksid, crni (E172).

Lenalidomid Alkaloid, 15 mg, kapsule, tvrde:

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 15 mg lenalidomida.
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kaspule: laktoza; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.
• Sastav kapsule:
• Telo kapsule: želatin; titan-dioksid (E171).
• Kapa kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); indigotin (E132).
• Sastav mastila za štampu: šelak (E904); propilenglikol (E1520); kalijum-hidroksid (E525); gvožđe-oksid, crni (E172).

Lenalidomid Alkaloid, 25 mg, kapsule, tvrde:

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 25 mg lenalidomida.
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kaspule: laktoza; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.
• Sastav kapsule (telo/kapa): želatin; titan-dioksid (E171).
• Sastav mastila za štampu: šelak (E904); propilenglikol (E1520); kalijum-hidroksid (E525); gvožđe-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek Lenalidomid Alkaloid i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda

Lenalidomid Alkaloid, 5 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde želatinske kapsule sa neprovidnim belim telom kapsule i neprovidnom belom kapom, dužine oko 18,0 mm sa utisnutim oznakama crne boje „L9NL“ i „5“ na telu kapsule.

Lenalidomid Alkaloid, 10 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde želatinske kapsule sa neprovidnim žutim telom kapsule i neprovidnom zelenom kapom, dužine oko 21,7 mm sa utisnutim oznakama crne boje „L9NL“ i „10“ na telu kapsule.

Lenalidomid Alkaloid, 15 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde želatinske kapsule sa neprovidnim belim telom kapsule i neprovidnom plavom kapom, dužine oko 21,7 mm sa utisnutim oznakama crne boje „L9NL“ i „15“ na telu kapsule.

Lenalidomid Alkaloid, 25 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde želatinske kapsule sa neprovidnim belim telom kapsule i neprovidnom belom kapom, dužine oko 21,7 mm sa utisnutim oznakama crne boje „L9NL“ i „25“ na telu kapsule.

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC/Al blister. Jedan blister sadrži 7 kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač

ALKALOID AD SKOPJE

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Septembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i na lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Lenalidomid Alkaloid, 5 mg, kapsule, tvrde: 515-01-03857-20-001 od 12.09.2023.

Lenalidomid Alkaloid, 10 mg, kapsule, tvrde: 515-01-03858-20-001 od 12.09.2023.

Lenalidomid Alkaloid, 15 mg, kapsule, tvrde: 515-01-03859-20-001 od 12.09.2023.

Lenalidomid Alkaloid, 25 mg, kapsule, tvrde: 515-01-03860-20-001 od 12.09.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENjENE SU ISKLjUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNjACIMA

Terapijske indikacije

Multipli mijelom

Lek Lenalidomid Alkaloid kao monoterapija je indikovan za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom kod kojih je sprovedena autologna transplantacija matičnih ćelija.

Lek Lenalidomid Alkaloid u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak „Doziranje i način primene”) je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

Lek Lenalidomid Alkaloid u kombinaciji sa deksametazonom, je indikovan za lečenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Mijelodisplastični sindromi

Lek Lenalidomid Alkaloid kao monoterapija je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzije zbog mijelodisplastičnih sindroma malog ili srednjeg-1- rizika povezanih sa izolovanom citogenetskom anomalijom delecijom 5q, kada su druge terapijske mogućnosti nedovoljne ili neadekvatne.

Folikularni limfom

Lek Lenalidomid Alkaloid u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitelo) je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom (stepen 1 - 3a).

Doziranje i način primene

Terapija lekom lenalidomid treba da bude pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni terapije protiv kancera.

Za sve indikacije koje su opisane u nastavku:

• Doziranje se menja na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).
• Prilagođavanje doze, tokom lečenja i ponovnog početka lečenja, se preporučuje za lečenje 3. ili 4. stepena trombocitopenije, neutropenije, ili drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se procenjuje da su povezane sa lenalidomidom.
• U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primenu faktora rasta u lečenju pacijenata.
• Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može uzeti dozu. Ako je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena za uzimanje doze, pacijent ne treba da uzima dozu, nego treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme sledećeg dana.

Doziranje

Novodijagnostikovani multipli mijelom (engl. newly diagnosed multiple myeloma, NDMM)

• Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za tansplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započinjati ako je apsolutni broj neutrofila (engl.

Absolute Neutrophil Count, ANC) < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno jednom dnevno 1, 8, 15. i 22. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom dok ne dođe do progresije bolesti ili do pojave intolerancije (nepodnošenja terapije).

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomida	Deksametazona
Početna doza	25 mg	40 mg
1. nivo doze	20 mg	20 mg
2. nivo doze	15 mg	12 mg
3. nivo doze	10 mg	8 mg
4. nivo doze	5 mg	4 mg
5. nivo doze	2,5 mg	Nije primenljivo

a smanjenje doze za oba leka može se sprovoditi nezavisno

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Padne na < 25 x 109/L Vrati se na ≥ 50 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom do kraja ciklusaa

aako se toksičnost koja ograničava dozu (engl. Dose limiting toxicity, DLT) dogodi na > 15. dan ciklusa, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti bar do kraja tekućeg 28-dnevnog ciklusa.

• Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Padne na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Vrati se na ≥ 1x 109/L kada je	Nastaviti sa terapijom lenalidomidom u
neutropenija jedina zabeležena	početnoj dozi jednom dnevno
toksičnost
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada su	Nastaviti terapiju lenalidomidom sa prvim
zabeležene druge dozno zavisne	nivoom doze jednom dnevno
hematološke toksičnosti osim
neutropenije
Svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

a ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doza, prema preporuci lekara, dodajte faktor stimulacije kolonija granulocita (engl. granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) i održavajte nivo doze lenalidomida.

Što se tiče hematološke toksičnosti, doza lenalidomida može se ponovo uvesti do sledećeg višeg nivoa doze (do početne doze) nakon poboljšanja funkcije koštane srži (bez hematološke toksičnosti za najmanje 2 uzastopna ciklusa: ANC ≥ 1,5 x 109/L sa brojem trombocita ≥ 100 x 109/L na početku novog ciklusa).

• Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom nakon čega sledi kombinacija lenalidomid i deksametazon sve do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Početna terapija: Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Terapija lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom se ne sme započinjati ukoliko je ANC < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 14. dana svakog 21 - dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib treba primeniti supkutanom injekcijom (1,3 mg/m2 telesne površine) dva puta nedeljno 1, 4,

8. i 11. dana svakog 21 - dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu i prilagođavanju doze lekova koji se primenjuju zajedno sa lenalidomidom, videti odeljak

„Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka i odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Preporučuje se do osam 21 - dnevnih terapijskih ciklusa (24 nedelje inicijalne terapije).

Nastavak terapije: Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti Nastaviti sa terapijom lenalidomidom u dozi od 25 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponovljenim 28- dnevnim ciklusima u kombinaciji sa deksametazonom. Terapiju treba nastaviti sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomida
Početna doza	25 mg
1.nivo doze	20 mg
2.nivo doze	15 mg
3.nivo doze	10 mg
4.nivo doze	5 mg
5.nivo doze	2,5 mg

a smanjivanje doze za sve lekove se može sprovoditi nezavisno.

- Trombocitopenija

• Apsolutni broj neutrofila (ANC)- Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Padne na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L ukoliko su prisutne druge dozno zavisne hematološke	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom
Za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom

aako je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema preporuci lekara, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

• Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Lečenje lenalidomidom se ne sme započeti ako je ANC < 1,5 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza je lenalidomid 10 mg jednom dnevno oralno, od 1. do 21. dana u 28- dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u 28 dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, leče se monoterapijom lenalidomidom na sledeći način: 10 mg oralno jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se

ponavljaju do progresije bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
Početna doza	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
1. nivo doze	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
2. nivo doze	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
3. nivo doze	2,5 mg	Nije primenjivo	0,25 mg/kg

aako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doze, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Padne ispod < 25 x 109/L Vrati se na ≥ 25 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L Povratak na ≥ 30 x 109/L	Prekinuti lečenje lenalidomidom

• Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Padne na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada su prisutne druge hematološke toksičnosti zavisne od	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom
Za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

a ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doze, prema preporuci lekara, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

• Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su imali autolognu transplantaciju matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba uvesti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka nakon ASCT kod pacijenata kod kojih nema dokaza progresije bolesti. Terapiju lenalidomidom ne treba započeti ukoliko je ANC< 1,0 x 109/L, i ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno jednom dnevno kontinuirano (od 1. do 28. dana u ponovljenim 28- dnevnim ciklusima) sve do pojave progresije bolesti ili intolerancije. Nakon tri ciklusa održavanja lenalidomidom, doza se može povećavati do 15 mg dnevno, ukoliko se dobro podnosi.

• Koraci u smanjivanju doze

	Početna doza (10 mg)	Ako se doza povećava (15 mg)a
1. nivo doze	5 mg	10 mg
2. nivo doze	5 mg (od 1. do 21. dana na svakih 28 dana)	5 mg
3. nivo doze	Nije primenljivo	5 mg (od 1. do 21. dana na svakih 28 dana)
	Ne smanjivati dozu ispod 5 mg (od 1. do 21. dana na svakih 28 dana)

a nakon tri ciklusa održavanja lenalidomidom, doza se može povećati do 15 mg dnevno, ukoliko se dobro podnosi.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Padne na < 30 x 109/L Vrati se na ≥ 30 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1.
Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L Povratak na ≥ 30 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

• Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Padne na < 0.5 x 109/L Vrati se na ≥ 0,5 x 109 /L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Za svaki sledeći pad ispod < 0.5 x 109/L Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

a ako je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema preporuci lekara, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Multipli mijelom posle najmanje jedne prethodne terapije

Lečenje lenalidomidom se ne sme započeti ako je ANC < 1,0 x 109/L, i/ili broj trombocita < 75 x 109/L ili je, zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28 - dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4, od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28 - dnevnog ciklusa tokom prva 4 ciklusa terapije i potom 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Lekari koji propisuju terapiju treba pažljivo da procene koju dozu deksametazona treba primeniti, uzimajući u obzir zdravstveno stanje pacijenta i status bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	25 mg
1.nivo doze	15 mg
2.nivo doze	10 mg
3.nivo doze	5 mg

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Prvo padne na < 30 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Vrati se na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1.
Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L Povratak na ≥ 30 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno. Ne primenjivati doze manje od 5

• Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Padne na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada su prisutne druge dozno zavisne hematološke	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom
Za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom

aako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doze, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Mijelodisplastični sindromi (engl. Myelodysplastic syndromes, MDS)

Terapiju lenalidomidom ne treba započinjati ukoliko je ANC < 0,5 x109/L i/ili broj trombocita < 25 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28

• dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.
• Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana na svakih 28 dana
1.nivo doze	5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana na svakih 28 dana
2.nivo doze	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana na svakih 28 dana
3.nivo doze	2,5 mg svaki drugi dan od 1. do 28. dana na svakih 28 dana

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Prvo padne na < 25 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti terapijom lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze (1, 2. ili 3. nivo doze)

• Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapije
Padne na < 0,5 x 109/La	Privremeno prekinuti terapiju

Vrati se na ≥ 0,5 x 109/

lenalidomidom

Prekid terapije lenalidomidom

Kada pacijenti kod kojih ne postoji ni najmanji eritroidni odgovor tokom 4 meseca od početka terapije, što se pokazuje kroz smanjenje potreba za transfuzijom od najmanje 50% ili, ukoliko pacijent ne prima transfuziju, porast vrednosti hemoglobina za 1 g/dL, trebalo bi prekinuti terapiju lenalidomidom.

Folikularni limfom (FL)

Terapiju lenalidomidom ne treba započinjati ukoliko je ANC < 1 x109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L, osim ako ova pojava nije sekundarna nakon infiltracije limfoma u koštanu srž.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg, oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju, do 12 terapijskih ciklusa. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2, primenjena intravenski, svake sedmice u prvom ciklusu (1, 8, 15. i 22. dan) i prvi dan svakog 28 - dnevnog ciklusa, od 2. do 5. ciklusa.

• Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
1.nivo doze	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
2.nivo doze	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
3.nivo doze	5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana

Za prilagođavanju doze zbog toksičnosti rituksimaba, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Padne na < 50 x 109/L Vrati se na ≥ 50 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i kontrolisati KKS najmanje na svakih 7 dana
Za svaki sledeći pad ispod 50 x 109/L Povratak na ≥ 50 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i kontrolisati KKS najmanje na svakih 7 dana Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno. Ne primenjivati doze manje od 3.

• Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapije
Padne na < 1.0 x 109/La za najmanje 7 dana ili	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom i kontrolisati KKS najmanje na svakih 7 dana
Vrati se na ≥ 1.0 x 109/L	Nastaviti terapijom lenalidomidom

	doze)
Za svaki sledeći pad ispod 1.0 x 109/L za najmanje 7 dana ili padne na < 1.0 x 109 /L uz povišenu telesnu temperaturu (telesna temperatura ≥ 38,5℃) ili padne na < 0,5 x	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom i kontrolisati KKS najmanje na svakih 7 dana
	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze). Ne primenjivati doze manje od 5. nivoa

a ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doze, dodajte faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF).

Sindrom lize tumora (engl. Tumor lysis syndrome, TLS)

Svi pacijenti treba da primaju profilaksu za TLS (alopurinol, rasburikaza ili ekvivalentni lekovi, prema nacionalnim smernicama) i treba da budu dobro hidrirani (oralno) tokom prve nedelje, prvog ciklusa ili duži period ako je klinički indikovano. Da bi se pratio TLS, potrebno je da pacijenti kontrolišu odgovarajuće hemijske parametre jednom nedeljno tokom prvog ciklusa i prema kliničkoj indikaciji.

Može se nastaviti sa primenom lenalidomida (doza održavanja) kod pacijenata sa laboratorijski pokazanim TLS ili kod 1. stepena kliničkog TLS, ili po preporuci lekara, smanjiti dozu za jedan nivo i nastaviti primenu lenalidomida. Treba obezbediti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko lečenje u skladu sa lokalnim standardom nege, sve do ispravljanja poremećene ravnoteže elektrolita. Terapija rasburikazom može biti potrebna da bi se redukovala hiperurikemija. Pacijenta treba hospitalizovati samo po preporuci lekara.

Kod pacijenata sa kliničkim TLS od 2. do 4. stepena, prekinuti terapiju lenalidomidom i kontrolisati odgovarajuće hemijske parametre jednom nedeljno ili kako je klinički indikovano. Treba obezbediti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko lečenje u skladu sa lokalnim standardom nege, sve do ispravljanja poremećene ravnoteže elektrolita.

Prema preporuci lekara može se uvesti terapija rasburikazom i hospitalizovati pacijent. Kada se TLS vrati na stepen 0, nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze, prema preporuci lekara (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Reakcija razbuktavanja tumora

Prema odluci lekara, primena lenalidomida se može nastaviti kod pacijenata sa 1. ili 2. stepenom reakcije razbuktavanja tumora (engl. tumor flare reaction - TFR), bez privremenog prekidanja ili izmene,. Prema odluci lekara se može primeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, terapija kortikosteroidima ograničenog trajanja, i/ili terapija narkotičkim analgeticima,. Kod pacijenata sa 3. ili 4. stepenom TFR, prekinuti terapiju lenalidomidom i uvesti terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, kortikosteroidima i/ili narkotičkim analgeticima. Kada se TFR vrati na ≤ 1. stepen, nastaviti primenu lenalidomida u nepromenjenoj dozi za ostatak ciklusa. Za kontrolu simptoma, pacijenti se mogu lečiti prema smernicama za terapiju 1. i 2. stepena TFR (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Sve indikacije

U slučaju drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena, za koje se procenjuje da su povezane sa lenalidomidom, lečenje treba prekinuti, i treba ga ponovno započeti samo primenom sledećeg manjeg nivoa doze kada se toksičnost, prema mišljenju lekara, smanji na ≤ 2. stepen.

Privremeni ili trajni prekid terapije lenalidomidom treba razmotriti u slučaju osipa na

koži 2. ili 3. stepena. Primena lenalidomida se mora obustaviti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili kada se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)) i ona se ne sme nastaviti nakon prestanka ovih reakcija.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Lek Lenalidomid Alkaloid ne treba primenjivati kod dece i adolescenata, od rođenja pa do 18. godine iz bezbednosnih razloga (videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Stariji pacijenti

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u odeljku „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka. Lenalidomid je primenjivan u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godine, kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom starosti do 95 godina (videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba voditi računa o izboru doze, i preporučuje se praćenje funkcije bubrega.

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jednom na dan, 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa lečenja.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabeležena je veća incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija i neželjenih reakcija koje su dovele do obustave lečenja.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom stariji od 75 godina, slabije su podnosili lečenje kombinovanom terapijom lenalidomidom u poređenju sa mlađom populacijom. Kod ovih pacijenata je bila veća stopa obustave lečenja zbog intolerancije (neželjeni događaji 3. ili 4. stepena i ozbiljni neželjeni događaji) u poređenju sa pacijentima starosti < 75 godina.

Multipli mijelomom: pacijenti koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju

Udeo pacijenata sa multiplim mijelomom od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao između grupa koje su primale lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Nije zabeležena sveukupna razlika u bezbednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali ne može se isključiti veća predispozicija starijih pacijenata.

Mijelodisplastični sindromi

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom koji su na terapiji lenalidomidom, nije zabeležena sveukupna razlika u bezbednosti i efikasnosti između pacijenata starosti preko 65 godina i mlađih pacijenata.

Folikularni limfom

Kod pacijenata sa folikularnim limfomom koji su na terapiji lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom, ukupni stepen neželjenih reakcija je sličan kod pacijenata starosti 65 godina i više u poređenju sa pacijentima starosti ispod 65 godina. Nije zabeležena sveukupna razlika u efikasnosti između ove dve starosne grupe.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu lošije da podnose lečenje (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka). Stoga je potrebno voditi računa o izboru doze i savetuje se praćenje funkcije bubrega.

Nisu potrebna prilagođavanja doze za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili folikularim limfomom.

Sledeća prilagođavanja doza preporučuju se na početku lečenja i tokom lečenja za pacijente sa umereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti.

Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (CLcr <30 mL/min, potrebna je dijaliza).

Multipli mijelom

1 doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

2 u zemljama u kojima je dostupna kapsula od 7,5 mg

Mijelodisplastični sindromi

* preporučeni koraci smanjenja doze tokom lečenja i ponovno započinjanje terapije za lečenje neutropenije ili trombocitopenije stepena 3. ili 4. ili druge toksičnosti stepena 3. ili 4. za koje se procenjuje da su povezane sa primenom lenalidomida, kao što je prethodno opisano.

Folikularni limfom

1 doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon dva ciklusa, ukoliko pacijent dobro podnosi terapiju.

2 za pacijente koji primaju početnu dozu od 10 mg, u slučaju smanjenja doze zbog kontrolisanja

3. ili 4. stepena neutropenije ili trombocitopenije, ili 3. ili 4. stepena druge toksičnosti koja je povezana sa primenom lenalidomida, ne primenjivati doze ispod 5 mg svakog drugog dana ili 2,5 mg jednom dnevno.

3Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti isključeni su iz ispitivanja.

Primena lenalidomida u dozama od 2,5 mg i 7,5 mg nije moguća sa lekom Lenalidomid Alkaloid, te je za primenu leka u ovim jačinama potrebno koristiti druge lekove dostupne na tržištu.

Nakon započinjanje terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze lenalidomida kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba biti zasnovano na podnošljivosti lečenja kod svakog pojedinog pacijenata, kako je opisano u prethodnom tekstu.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i ne postoje specifične preporuke za doziranje.

Način primene Oralna primena.

Lek Lenalidomid Alkaloid treba uzimati oralno otprilike u isto vreme svakoga dana koji je određen za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, po mogućnosti sa vodom, uz obrok ili nezavisno od njega.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

Lista pomoćnih supstanci

Lenalidomid Alkaloid, 5 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

• Laktoza;
• Celuloza, mikrokristalna;
• Kroskarmeloza-natrijum;
• Magnezijum-stearat.

Sastav kapsule (telo/kapa):

• Želatin;
• Titan-dioksid (E171).

Sastav mastila za štampu:

• Šelak (E904);
• Propilenglikol (E1520);
• Kalijum-hidroksid (E525);
• Gvožđe-oksid, crni (E172).

Lenalidomid Alkaloid, 10 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

• Laktoza;
• Celuloza, mikrokristalna;
• Kroskarmeloza-natrijum;
• Magnezijum-stearat.

Sastav kapsule:

Telo kapsule:

• Želatin;
• Titan-dioksid (E171);
• Gvožđe-oksid, žuti (E172).

Kapa kapsule:

• Želatin;
• Titan-dioksid (E171);
• Gvožđe-oksid, žuti (E172);
• Indigotin (E132).

Sastav mastila za štampu:

• Šelak (E904);
• Propilenglikol (E1520);
• Kalijum-hidroksid (E525);
• Gvožđe-oksid, crni (E172).

Lenalidomid Alkaloid, 15 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

• Laktoza;
• Celuloza, mikrokristalna;
• Kroskarmeloza-natrijum;
• Magnezijum-stearat.

Sastav kapsule:

Telo kapsule:

• Želatin;
• Titan-dioksid (E171).

Kapa kapsule:

• Želatin;
• Titan-dioksid (E171);
• Indigotin (E132).

Sastav mastila za štampu:

• Šelak (E904);
• Propilenglikol (E1520);
• Kalijum-hidroksid (E525);
• Gvožđe-oksid, crni (E172).

Lenalidomid Alkaloid, 25 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

• Laktoza;
• Celuloza, mikrokristalna;
• Kroskarmeloza-natrijum;
• Magnezijum-stearat.

Sastav kapsule (telo/kapa):

• Želatin;
• Titan-dioksid (E171).

Sastav mastila za štampu:

• Šelak (E904);
• Propilenglikol (E1520);
• Kalijum-hidroksid (E525);
• Gvožđe-oksid, crni (E172).

Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

Rok upotrebe

3 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC/Al blister. Jedan blister sadrži 7 kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Kapsule se ne smeju otvarati ni drobiti. Ako prašak lenalidomida dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa sluzokožom, treba je temeljno isprati vodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama, zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice zatim treba pažljivo ukloniti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti ih u polietilensku plastičnu vreću koja se zatvara i odložiti u skladu sa nacionalnim propisima. Nakon toga ruke treba temeljno oprati sapunom i vodom. Trudnice ili žene koje sumnjaju da bi mogle biti trudne ne smeju da rukuju blisterima ili kapsulama (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal trebalo bi vratiti farmaceutu radi bezbednog odlaganja u skladu sa važećim propisima.