Leponex® 25mg tableta

Shizofrenija rezistentna na terapiju

Klozapin je indikovan za terapiju pacijenata sa shizofrenijom koji su rezistentni na terapiju, kao i kod pacijenata sa shizofrenijom koji na druge antipsihotičke lekove, uključujući atipične antipsihotike, imaju teške, neurološke neželjene reakcije rezistentne na simptomatsku terapiju.

Terapijska rezistencija se definiše kao izostanak zadovoljavajućeg kliničkog poboljšanja uprkos primeni odgovarajućih doza, najmanje dva različita antipsihotika, uključujući jedan atipični antipsihotik, koji su primenjivani u dovoljno dugom vremenskom periodu.

Psihotični poremećaji koji se javljaju u okviru Parkinsonove bolesti

Klozapin je, takođe, indikovan u terapiji psihotičnih poremećaja koji se javljaju u okviru Parkinsonove bolesti, u slučajevima kada standardna terapija nije bila uspešna.

Doziranje

Doziranje je potrebno prilagoditi individualno. Kod svakog pacijenta, treba primenjivati najmanju efektivnu dozu. Za postizanje potrebne doze mogu se koristiti druge dostupne jačine ovog leka. Pažljivo titriranje doze i doziranje u podeljenim dozama je neophodno kako bi se rizik od hipotenzije, konvulzija i sedacije sveo na najmanju moguću meru.

Započinjanje terapije ovim lekom mora biti ograničeno samo na pacijente kod kojih je broj leukocita ≥ 3500

/mm3 (3,5x109/L), a ukupan broj neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0 x 109/L) u okviru standardizovanih normalnih granica.

Prilagođavanje doze je indikovano kod pacijenata koji uzimaju lekove koji imaju farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije sa klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (videti odeljak 4.5).

Prelazak sa prethodne antipsihotičke terapije na lek Leponex

Opšta preporuka je da se lek Leponex ne sme primenjivati u kombinaciji sa drugim antipsihoticima. Kada je potrebno započeti terapiju ovim lekom kod pacijenata koji su već na oralnoj terapiji antipsihoticima, preporučuje se da se prethodno postepeno obustavi primena drugog antipsihotika.

Preporučuje se sledeće doziranje:

Pacijenti sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju

Početna terapija

12,5 mg jednom ili dva puta, prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dva puta drugog dana. Ako se lek dobro podnosi, dnevna doza se može polako povećavati za po 25 do 50 mg, kako bi se tokom 2 do 3 nedelje postigle doze do 300 mg/dan. Zatim, ako je potrebno, dnevna doza se može i dalje povećavati za po 50 do 100 mg, u intervalima od pola nedelje ili, još bolje, nedelju dana.

Raspon terapijske doze

Kod većine pacijenata, postizanje antipsihotičkog efekta se može očekivati pri primeni doza od 200 do 450 mg/dan, u podeljenim dozama. Ukupna dnevna doza se može neravnomerno podeliti, sa većom dozom primenjenom uveče pred spavanje.

Maksimalna doza

Da bi se postiglo potpuno terapijsko dejstvo, malom broju pacijenata mogu biti potrebne veće doze, kada je dozvoljeno oprezno povećanje doze (za ne više od po 100 mg) do 900 mg/dan. Međutim, pri primeni doza većih od 450 mg/dan treba imati u vidu mogućnost povećanja učestalosti neželjenih reakcija, posebno epileptičnih napada.

Doza održavanja

Nakon postizanja maksimalnog terapijskog dejstva, kod mnogih pacijenata dejstvo se može efikasno održavati manjim dozama. Zbog toga se preporučuje pažljiva nishodna titracija doze. Terapiju treba održavati tokom najmanje 6 meseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, lek se može primenjivati jednom dnevno, uveče.

Završetak terapije

U slučaju planiranog obustavljanja terapije ovim lekom, preporučuje se postepeno smanjivanje doze tokom perioda od 1 do 2 nedelje. Ako je neophodno naglo prekinuti terapiju, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma obustave leka (videti odeljak 4.4).

Ponovno uvođenje terapije

Kod pacijenata kod kojih je prošlo više od 2 dana od poslednje doze leka, terapiju treba ponovo započeti sa 12,5 mg, jednom ili dva puta dnevno, prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je brže titriranje doze do terapijske doze održavanja, nego što se preporučuje kod inicijalnog uvođenja terapije. Međutim, ponovno uvođenje terapije treba sprovesti sa izuzetnim oprezom kod pacijenata kod kojih je pri inicijalnom doziranju došlo do respiratornog ili srčanog zastoja (videti odeljak 4.4), ali je zatim uspešno sprovedena titracija do terapijske doze.

Psihotički poremećaji u Parkinsonovoj bolesti, u slučaju kada primena standardne terapije nije imala uspeha

Početna terapija

Početna doza ne sme da bude veća od 12,5 mg/dan i uzima se uveče. Dalje povećanje doze mora biti za po 12,5 mg, sa najviše dva povećanja nedeljno, do maksimalne doze od 50 mg/dan. Doza od 50 mg se sme

postići tek na kraju druge nedelje. Preporuka je da se ukupna dnevna doza uzima kao pojedinačna doza uveče.

Raspon terapijske doze

Prosečna efektivna doza se obično nalazi između 25 i 37,5 mg/dan. U slučaju da terapija dozom od 50 mg/dan, tokom najmanje jedne nedelje, ne daje zadovoljavajući terapijski odgovor, doza se može uz oprez povećavati za po 12,5 mg/nedeljno.

Maksimalna doza

Doza od 50 mg/dan može biti prekoračena samo u izuzetnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg/dan nikada se ne sme prekoračiti.

U slučaju da se jave ortostatska hipotenzija, izražena sedacija ili konfuzija, treba ograničiti ili odložiti povećanje doze. Tokom prvih nedelja terapije potrebno je pratiti vrednosti krvnog pritiska.

Doza održavanja

Kada dođe do potpunog nestanka psihotičnih simptoma u trajanju od najmanje 2 nedelje, moguće je povećati dozu antiparkinsonika, ako je to indikovano na osnovu motornog statusa pacijenta. Ukoliko ovaj pristup dovede do ponovne pojave psihotičnih simptoma, doza leka Leponex može se povećavati za po 12,5 mg/nedeljno, do maksimalne doze od 100 mg/dan, primenjene jednom dnevno ili u dve podeljene doze (videti tekst iznad).

Završetak terapije

Preporučuje se postepeno smanjivanje doze za po 12,5 mg, tokom najmanje jedne (poželjno tokom dve) nedelje.

Terapija se mora odmah prekinuti u slučaju pojave neutropenije ili agranulocitoze (videti odeljak 4.4). U ovim situacijama, veoma je važno pažljivo praćenje pacijenta od strane psihijatra, s obzirom na to da se simptomi bolesti veoma brzo mogu ponovo javiti.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre lek Leponex treba primenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje testova funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijske studije nisu sprovedene. Bezbednost i efikasnost leka Leponex kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina nisu ustanovljene. Klozapin ne treba primenjivati u ovoj populaciji pacijenata, sve dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Primena kod pacijenata starijih od 60 godina

Preporučuje se započinjanje terapije veoma malim dozama (12,5 mg jednom dnevno prvog dana), sa daljim povećanjem doze ograničenim na 25 mg/dan.

Način primene

Lek Leponex se uzima oralno.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Pacijenti koji nisu u mogućnosti da se podvrgnu redovnim laboratorijskim analizama krvi.
• Toksične ili idiosinkratske granulocitopenije/agranulocitoze u anamnezi (sa izuzetkom granulocitopenije/agranulocitoze koje su posledica prethodne hemioterapije).
• Agranulocitoza indukovana klozapinom u anamnezi.
• Terapija lekom Leponex ne sme se započinjati istovremeno sa lekovima za koje se zna da imaju značajan potencijal da izazovu agranulocitozu; mora se izbegavati istovremena primena antipsihotika u obliku depo preparata.
• Oštećenje funkcije koštane srži.
• Nekontrolisana epilepsija.
• Alkoholne i druge toksične psihoze, intoksikacije lekovima, komatozna stanja.
• Cirkulatorni kolaps i/ili depresija CNS-a iz bilo kog razloga.
• Teški bubrežni i srčani poremećaji (npr. miokarditis).
• Akutno oboljenje jetre udruženo sa mučninom, anoreksijom ili žuticom; progresivno oboljenje jetre, insuficijencija jetre.
• Paralitički ileus.

Agranulocitoza

Lek Leponex može da izazove agranulocitozu. Incidenca agranulocitoze i stopa smrtnosti onih kod kojih se razvije agranulocitoza je značajno smanjena nakon uvođenja kontrole broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila. Sledeće mere opreza su zbog toga obavezne i trebalo bi ih sprovoditi u skladu sa zvaničnim preporukama.

Zbog rizika koji se javlja kod upotrebe leka Leponex, njegova upotreba je ograničena na pacijente sa indikacijama navedenim u odeljku 4.1, i:

• kod pacijenata koji na početku terapije imaju normalan laboratorijski nalaz leukocita (broj belih krvnih ćelija ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/L) i ukupan broj neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0 x 109/L), i
• kod pacijenata kod kojih se može sprovesti redovna kontrola broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila jednom nedeljno tokom prvih 18 nedelja terapije i najmanje svake 4 nedelje posle toga. Kontrola se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedelje nakon prestanka uzimanja leka Leponex.

Pre započinjanja terapije klozapinom potrebno je pacijentima uraditi laboratorijske analize krvi (videti

„agranulocitoza“), zatim uzeti anamnezu i uraditi fizikalni pregled. Pacijente koji u anamnezi imaju oboljenja srca ili izmenjeni srčani nalaz ustanovljen fizikalnim pregledom, treba uputiti kod specijaliste radi daljih ispitivanja koja mogu uključiti EKG, a pacijentu propisati terapiju samo u slučaju kada očekivana korist jasno prevazilazi rizik (videti odeljak 4.3). Lekar koji propisuje lek treba da razmotri sprovođenje EKG pregleda pre propisivanja terapije.

Lekar koji propisuje lek mora u potpunosti ispuniti sve zahtevane bezbednosne mere.

Pre započinjanja terapije, lekar mora biti siguran da pacijent nije imao prethodne neželjene hematološke reakcije na klozapin koje su zahtevale prekid terapije. Recepti ne treba da budu izdavani za period duži od vremenskog intervala između dve kontrole krvne slike.

Hitan prekid terapije lekom Leponex je obavezan u slučaju da je broj belih krvnih ćelija manji od 3000/mm3 (3,0x109/L) ili ukupan broj neutrofila manji od 1500/mm3 (1,5x109/L) u bilo kom periodu tokom terapije lekom Leponex. Pacijenti kod kojih je prekinuta terapija lekom Leponex zbog rezultata smanjenog broja belih krvnih ćelija ili ukupnog broja neutrofila ne smeju ponovo uzimati lek Leponex.

Prilikom svake posete lekaru, pacijent koji uzima lek Leponex se mora podsetiti da se odmah obrati ordinirajućem lekaru u slučaju početka razvoja bilo kakvog oblika infekcije. Posebnu pažnju treba obratiti na tegobe nalik gripu kao što su groznica ili bol u grlu ili drugi znaci infekcije, koji mogu ukazivati na neutropeniju. Pacijenti i oni koji se brinu o pacijentima moraju biti informisani, da se u slučaju pojave ovih simptoma, pacijentima mora odmah uraditi krvna slika. Lekarima koji propisuju lek savetuje se da pažljivo evidentiraju sve rezultate analiza krvi pacijenata i da preduzmu neophodne korake kako bi se sprečilo da pacijent u budućnosti ponovo uzima lek.

Pacijenti sa primarnim poremećajima koštane srži u anamnezi mogu da budu na terapiji lekom Leponex samo ukoliko korist prevazilazi rizik. Pre započinjanja terapije lekom Leponex ove pacijente treba pažljivo da pregleda hematolog.

Pacijente koji imaju mali broj belih krvnih ćelija zbog benigne neutropenije etničkog porekla treba posebno razmotriti i mogu započeti terapiju lekom Leponex samo uz saglasnost hematologa.

Praćenje broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila

Broj belih krvnih ćelija i diferencijalna krvna slika moraju se uraditi tokom 10 dana pre početka terapije lekom Leponex, da bi se osiguralo da će samo pacijentima sa normalnim vrednostima broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila (broj belih krvnih ćelija ≥ 3500/mm3 (3,5x109/L) i ukupnog broja neutrofila

≥ 2000/mm3 (2,0x109/L)), biti propisan lek Leponex. Nakon započinjanja terapije lekom Leponex, mora se vršiti kontrola i praćenje broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila jednom nedeljno tokom prvih 18 nedelja terapije, i nakon toga u intervalu od najmanje četiri nedelje.

Praćenje se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedelje nakon završetka terapije lekom Leponex ili dok ne dođe do hematološkog oporavka (videti „Smanjen broj belih krvnih ćelija/ukupnog broja neutrofila“ u nastavku teksta). Pri svakom savetovanju, pacijent se mora podsetiti da se obrati lekara koji mu propisuje lek odmah nakon nastanka bilo kakve infekcije, groznice, bola u grlu ili drugih simptoma sličnih gripu. Broj belih krvnih ćelija i diferencijalna krvna slika mora se odrediti odmah, ukoliko se jave bilo kakvi simptomi ili znaci infekcije.

Smanjen broj belih krvnih ćelija/ukupnog broja neutrofila

Ukoliko se tokom terapije lekom Leponex broj belih krvnih ćelija smanji na između 3500/mm3 (3,5x109/L) i 3000/mm3 (3,0x109/L), ili ukupan broj neutrofila se smanji na između 2000/mm3 (2,0x109/L) i 1500/mm3 (1,5x109/L), hematološke procene se moraju izvoditi najmanje dva puta nedeljno dok se broj belih krvnih ćelija kod pacijenta ne stabilizuje u rasponu 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109/L) i ukupan broj neutrofila u rasponu 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/L) ili više.

Hitan prekid terapije lekom Leponex je obavezan ukoliko je broj belih krvnih ćelija manji od 3000/mm3 (3,0x109/L), ili ukupan broj neutrofila iznosi manje od 1500/mm3 (1,5x109/L), tokom terapije lekom Leponex. Broj belih krvnih ćelija i diferencijalnu krvnu sliku treba određivati dnevno i pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog simptoma sličnih gripu ili drugih simptoma koji bi ukazivali na infekciju. Preporučuje se potvrđivanje hematoloških vrednosti sa dve krvne slike urađene u toku dva uzastopna dana; ipak, terapiju lekom Leponex treba prekinuti nakon prve analize krvi.

Nakon ukidanja leka Leponex, potrebne su hematološke procene, sve dok ne dođe do hematološkog oporavka.

Tabela 1

Ako se obustavi primena leka Leponex, a ipak dođe do daljeg smanjenja broja belih krvnih ćelija na manje od 2000/mm³ (2,0x109/L) ili vrednosti ukupnog broja neutrofila na manju od 1000/mm³ (1,0x109/L), potrebno je da ovakav pacijent bude pod kontrolom hematologa sa iskustvom.

Prekid terapije zbog hematoloških razloga

Pacijenti kod kojih je terapija lekom Leponex prekinuta zbog smanjenja broja belih krvnih ćelija ili ukupnog broja neutrofila (videti u prethodnom delu teksta), ne smeju ponovo uzimati lek Leponex.

Lekarima koji propisuju lek savetuje se da pažljivo evidentiraju sve rezultate analiza krvi pacijenata i preduzmu neophodne korake kako bi se sprečilo da pacijent u budućnosti ponovo uzima lek.

Prekid terapije zbog drugih razloga

Pacijenti koji su bili na terapiji klozapinom duže od 18 nedelja i prekinuli terapiju na više od tri dana, ali manje od 4 nedelje, treba da urade kontrolne laboratorijske analize krvi kako bi videli kakav je broj belih krvnih ćelija i ukupan broja neutrofila, svake nedelje tokom narednih 6 nedelja. Ukoliko se ne utvrde nikakvi hematološki poremećaji, može se uspostaviti praćenje u intervalima koji nisu duži od 4 nedelje. Ukoliko je terapija lekom Leponex prekinuta na 4 nedelje ili duže, potrebno je nedeljno praćenje u narednih 18 nedelja terapije uz ponovno titriranje doze (videti odeljak 4.2).

Druge mere opreza

Eozinofilija

U slučaju pojave eozinofilije, preporučuje se prekid terapije lekom Leponex, ukoliko broj eozinofila prelazi 3000/mm3 (3,0x109/L); terapiju treba ponovo započeti samo ukoliko se broj eozinofila smanji na manje od 1000/mm3 (1,0x109/L).

Trobmocitopenija

U slučaju pojave trombocitopenije, preporučuje se prekid terapije lekom Leponex, ukoliko se broj trombocita smanji na manje od 50000/mm3 (50x109/L).

Kardiovaskularni poremećaji

Ortostatska hipotenzija, sa ili bez sinkope, može se javiti tokom terapije lekom Leponex. Stanje kolapsa se retko može pogoršati i može biti praćeno srčanim i/ili respiratornim zastojem. Ovakve pojave se češće javljaju tokom istovremene upotrebe benzodiazepina ili bilo kog drugog psihotropnog leka (videti odeljak 4.5) i tokom inicijalne titracije povezane sa brzim povećanjem doze; veoma retko ovi događaji se mogu javiti čak i posle prve doze. Zbog toga je neophodan poseban nadzor pacijenata koji počinju terapiju lekom Leponex. Praćenje krvnog pritiska u stojećem i ležećem položaju je neophodno tokom prvih nedelja terapije pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.

Analiza bezbednosnih podataka ukazuje da je primena leka Leponex povezana sa povećanim rizikom od miokarditisa naročito, ali ne samo tokom prva dva meseca terapije. Neki slučajevi miokarditisa su bili sa smrtnim ishodom.

Perikarditis/perikardijalna efuzija i kardiomiopatija su takođe prijavljivani u vezi sa upotrebom leka Leponex; ovi izveštaji takođe uključuju smrtne ishode. Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati kod pacijenata koji su imali perzistentnu tahikardiju u mirovanju, naročito u prva dva meseca terapije, i/ili palpitacije, artitmije, bol u grudima ili druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjivi umor, dispnea, tahipnea), ili simptomi koji „imitiraju“ infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti dodatno prisutni pored prethodno navedenih su simptomi slični gripu. Ako se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, terapija lekom Leponex treba da bude odmah prekinuta, a pacijenta odmah uputiti kod kardiologa.

Kod pacijenata sa dijagnozom kardiomiopatije dok su na terapiji lekom Leponex postoji mogućnost razvoja insuficijencije mitralnog zaliska. Insuficijencija mitralnog zaliska javila se u slučajevima kardiomiopatije

povezane sa upotrebom Leponexa. Ovi slučajevi javili su se kao umerena ili ozbiljna mitralna regurgitacija na dvodimenzionalnoj ehokardiografiji (2DEcho) (videti odeljak 4.8).

Pacijenti sa klozapinom indukovanim miokarditisom ili kardiomiopatijom ne smeju ponovo uzimati lek Leponex.

Infarkt miokarda

Postoje post-marketinški izveštaji o infarktu miokarda uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

U većini ovih slučajeva procena uzročnosti bila je teška zbog ozbiljnosti već postojećeg srčanog oboljenja i drugih mogućih uzroka.

Produženje QT intervala

Kao i kod drugih antipsihotika, savetuje se oprez kod pacijenata sa prisutnom kardiovaskularnom bolešću ili

QT prolongacijom u porodičnoj anamnezi.

Kao i kod drugih antipsihotika, potreban je oprez pri propisivanju klozapina sa lekovima za koje se zna da produžavaju QTc interval.

Cerebrovaskularni neželjeni događaji

U randomizovanim placebom kontrolisanim kliničkim studijama zabeležen je približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja kod pacijenata sa demencijom koji su na terapiji nekim atipičnim antipsihoticima. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećan rizik se ne može isključiti za druge antipsihotike niti za druge grupe pacijenata. Klozapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa faktorima rizika za moždani udar.

Rizik od tromboembolije

S obzirom na to da se primena leka Leponex može povezati sa pojavom tromboembolije, treba izbegavati imobilizaciju pacijenata.

Prijavljivani su slučajevi venske tromboembolije (VTE) pri primeni antipsihotika. S obzirom na to da se kod pacijenata koji su na terapiji antipsihoticima često javljaju stečeni faktori rizika za VTE, potrebno je pre i tokom terapije lekom Leponex identifikovati sve moguće faktore rizika za VTE i preduzeti preventivne mere.

Epileptični napadi

Pacijenti sa epilepsijom u anamnezi treba da budu pažljivo praćeni tokom terapije lekom Leponex obzirom na to da su prijavljivane dozno zavisne konvulzije. U ovom slučaju, doza treba da se smanji (videti odeljak 4.2) i ako je neophodno, treba započeti antikonvulzivnu terapiju.

Antiholinergička dejstva

Klozapin ispoljava antiholinergičku aktivnost koja može dovesti do sistemskih neželjenih dejstava. Pažljivo praćenje je indikovano kod postojanja uvećanja prostate i glaukoma uskog ugla. Verovatno zahvaljujući svojim antiholinergičkim svojstvima, primena leka Leponex je povezan sa različitim stepenom poremećaja crevne peristaltike, koje varira od konstipacije do crevne opstrukcije, fekalne impakcije, paralitičkog ileusa, megakolona i intestinalnog infarkta/ishemije creva (videti odeljak 4.8). U retkim slučajevima ovakvi događaji se završavaju sa smrtnim ishodom. Neophodna je posebna pažnja kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji lekovima za koje se zna da izazivaju konstipaciju (posebno onih sa antiholinergičkim osobinama kao što su neki antipsihotici, antidepresivi i antiparkinsonici), kod pacijenata koji imaju oboljenje debelog creva u anamnezi ili operaciju donjeg dela trbuha u anamnezi, jer to može pogoršati sitauciju. Najvažnije je da se konstipacija prepozna i aktivno leči.

Groznica (povišena telesna temperatura)

Tokom terapije lekom Leponex može doći do prolaznog povišenja telesne temperature iznad 38°C, sa maksimalnom incidencom javljanja tokom prve 3 nedelje terapije. Ovakva groznica je obično benigna. Povremeno, ona može biti udružena sa povećanjem ili smanjenjem broja belih krvnih ćelija. Pacijente sa povišenom telesnom temperaturom treba pažljivo procenjivati da bi se odbacila mogućnost postojeće

infekcije ili razvoja agranulocitoze. Kod postojanja visoke telesne temperature, mora se razmotriti mogućnost javljanja neuroleptičkog malignog sindroma (NMS). Ukoliko se potvrdi dijagnoza NMS-a, treba odmah obustaviti terapiju lekom Leponex i preduzeti odgovarajuće medicinske mere.

Padovi

Lek Leponex može da uzrokuje epileptične napade, pospanost, posturalnu (ortostatsku) hipotenziju, motornu i senzornu nestabilnost, što može dovesti do padova, i posledično, fraktura ili drugih povreda. Kod pacijenata sa oboljenjima, stanjima ili koji koriste lekove koji mogu pogoršati ove efekte, treba uraditi kompletnu procenu rizika od pada prilikom uvođenja antipsihotika i ponavljati kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji antipsihoticima.

Metaboličke promene

Primena atipičnih antipsihotičkih lekova, uključujući i lek Leponex, povezana je sa metaboličkim promenama koje mogu povećati kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizik. Ove metaboličke promene mogu uključiti hiperglikemiju, dislipidemiju, i povećanje telesne mase. Iako, atipični antipsihotički lekovi mogu izazvati neke promene metabolizma, svaki lek u grupi ima svoj poseban profil.

Hiperglikemija

U retkim slučajevima tokom terapije klozapinom prijavljen je poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili egzarcebacija dijabetes melitusa. Mehanizam ove moguće povezanosti još uvek nije utvrđen. Slučajevi teške hiperglikemije sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom su veoma retko prijavljivani kod pacijenata bez podataka o hiperglikemiji u anamnezi, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Kada su podaci o praćenju postali dostupni, prekid terapije klozapinom je uglavnom dovodio do poboljšanja poremećaja tolerancije glukoze, dok je ponovno uvođenje klozapina dovelo do njenog ponovnog javljanja. Pacijente sa utvrđenom dijagnozom dijabetes melitusa koji započinju terapiju sa atipičnim antipsihoticima treba redovno pratiti zbog pogoršanja kontrole glukoze. Pacijentima sa faktorima rizika za dijabetes melitus (npr. gojaznost, dijabetes melitus u porodičnoj anamnezi) koji započinju lečenje sa atipičnim antipsihoticima potrebno je proveriti koncentraciju glukoze natašte pre početka terapije i periodično tokom lečenja. Pacijentima kod kojih se razviju simptomi hiperglikemije tokom lečenja sa atipičnim antipsihoticima treba proveriti koncentraciju glukoze natašte. U nekim slučajevima, hiperglikemija se rešava prekidom terapije atipičnim antipsihotikom; međutim, nekim pacijentima je potrebno nastaviti lečenje antidijabeticima uprkos prekidu terapije suspektnim lekom. Prekid terapije klozapinom treba razmotriti kod pacijenata kod kojih je aktivna medicinska terapija hiperglikemije bila neuspešna.

Dislipidemija

Zabeležene su neželjene promene u metabolizmu lipida kod pacijenata lečenih sa atipičnim antipsihoticima, uključujući i lek Leponex. Kod pacijenata koji uzimaju klozapin preporučuje se kliničko praćenje, uključujući praćenje koncentracije lipida na početku kao i periodično tokom terapije.

Povećanje telesne mase

Prilikom terapije atipičnim antipsihoticima, uključujući lek Leponex, uočeno je povećanje telesne mase. Preporučuje se kliničko praćenje telesne mase pacijenata.

Rebound efekat i efekti obustavljanja terapije

Akutne reakcije obustave leka su prijavljivane tokom naglog prekida terapije klozapinom i zbog toga se preporučuje postepeno obustavljanje terapije. Ako je potreban nagli prekid terapije (npr. zbog leukopenije), potrebno je da se kod pacijenta pažljivo prati pojava psihotičkih simptoma i simptoma vezanih za holinergičku aktivaciju, kao što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i dijareja.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa stabilnim postojećim poremećajima funkcije jetre mogu uzimati lek Leponex, ali moraju imati redovno podvrgavati laboratorijskim testovima funkcije jetre. Testove funkcije jetre treba sprovesti kod pacijenata koji tokom terapije lekom Leponex dobiju simptome moguće disfunkcije jetre, kao što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija. Ukoliko su povećanja vrednosti enzima jetre klinički značajna (više od

3 puta od gornje granice normalnih vrednosti), ili se pojave simptomi žutice, terapija lekom Leponex se mora prekinuti. Terapija se može nastaviti (videti „Ponovno uvođenje terapije“ u odeljku 4.2) nakon normalizacije rezultata funkcionalnih testova jetre. U ovakvim slučajevima, funkciju jetre treba pažljivo pratiti i posle ponovnog uvođenja leka Leponex.

Pacijenti životnog doba 60 godina i stariji

Preporučuje se da se terapija kod pacijenata životnog doba 60 godina i starijih započne manjim dozama (videti odeljak 4.2).

Ortostatska hipotenzija se može javiti kod terapije lekom Leponex, i postoje izveštaji o tahikardiji, koja može biti stalna. Pacijenti životnog doba 60 godina i stariji, naročito oni sa kompromitovanom kardiovaskularnom funkcijom, mogu biti osetljiviji na pojavu ovih efekata.

Pacijenti životnog doba 60 godina i stariji mogu takođe biti naročito osetljivi na antiholinergička dejstva leka Leponex, kao što su urinarna retencija i konstipacija.

Povećan moratlitet kod starijih pacijenata sa demencijom:

Podaci iz dve velike opservacione studije pokazuju da su starije osobe sa demencijom koje su na terapiji antipsihoticima pod malim povećanjem rizika od smrti u poređenju sa onima koji nisu na terapiji. Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi mogla da se pruži sigurna procena obima rizika, a uzrok povećanog rizika nije poznat.

Lek Leponex nije odobren za terapiju pacijenata sa demencijom koja je povezana sa poremećajima ponašanja.

Ovaj lek sadrži laktozu monohidrat.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lekovi koji su kontraindikovani za istovremenu upotrebu

Lekovi za koje je poznato da imaju značajan potencijal da smanje funkciju koštane srži ne smeju se koristiti zajedno sa lekom Leponex (videti odeljak 4.3).

Dugodelujući depo oblici antipsihotika (koji imaju mijelosupresivni potencijal) ne smeju se koristiti istovremeno sa lekom Leponex zato što ne mogu biti brzo eliminisani iz organizma u situacijama kada to može biti neophodno, npr. u slučaju neutropenije (videti odeljak 4.3).

Alkohol ne treba konzumirati tokom terapije lekom Leponex zbog mogućeg pojačanja sedacije. Mere opreza uključujući prilagođavanje doze

Lek Leponex može pojačati centralne efekte depresora centralnog nervnog sistema, kao što su narkotici,

antihistaminici i benzodiazepini. Savetuje se poseban oprez kada se terapija lekom Leponex započinje kod pacijenata koji već uzimaju benzodiazepine ili neki drugi psihotropni lek. Kod ovih pacijenta može postojati povećan rizik od cirkulatornog kolapsa, koji, u retkim slučajevima, može biti ozbiljan i može dovesti do srčanog i/ili respiratornog zastoja. Nije jasno da li srčani i respiratorni zastoj mogu biti sprečeni prilagođavanjem doze.

Zbog mogućnosti aditivnog dejstva, neophodan je poseban oprez kod istovremene upotrebe lekova koje imaju antiholinergičko, hipotenzivno dejstvo ili lekova koji deluju depresorno na respiraciju.

Zahvaljujući svojim anti-alfa-adrenergičkim osobinama, klozapin može smanjiti dejstvo norepinefrina ili drugih predominantno alfa-adrenergičkih lekova na povećanje krvnog pritiska i može reverzno uticati na presorne efekte epinefrina.

Istovremena upotreba lekova za koje se zna da inhibiraju aktivnost nekih citohrom P450 izozima može povećati koncentraciju klozapina u krvi, pa je moguće da će doza klozapina morati da bude smanjena da bi se sprečio nastanak neželjenih dejstava. Ovo je posebno važno za inhibitore CYP 1A2 kao što je kofein (videti u nastavku teksta), perazin i selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, fluvoksamin. Neki drugi inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin i u manjem stepenu, sertralin, su inhibitori CYP 2D6 i, kao posledica toga, značajne farmakokinetičke interakcije sa klozapinom su manje verovatne. Slično, farmakokinetičke interakcije sa inhibitorima CYP 3A4 kao što su azolni antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze su malo verovatne, mada su prijavljeni pojedini slučajevi. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinaciju estrogena i progesterona ili samo progesteron) su inhibitori CYP 1A2, CYP 3A4 i CYP 2C19. Zbog toga, započinjanje ili prekid primene hormonskih kontraceptiva, može zahtevati prilagođavanje doze klozapina u zavisnosti od individualnih terapijskih potreba. Konzumiranje kofeina povećava koncentraciju klozapina u plazmi koja se nakon perioda od 5 dana bez kofeina smanjuje za skoro 50%, zbog čega može biti potrebno prilagođavanje doze kada dođe do promene u navici konzumiranja napitaka koji sadrže kofein. U slučaju naglog prekida pušenja, može doći do povećanja koncentracije klozapina, što povećava mogućnost nastanka neželjenih dejstava.

Prijavljeni su slučajevi interakcije između citaloprama i klozapina, koja može povećati rizik od nastanka neželjenih dejstava povezanih sa klozapinom. Priroda ove interakcije nije u potpunosti razjašnjena.

Istovremena upotreba lekova za koje se zna da indukuju enzime citohroma P450 može smanjiti koncentraciju klozapina u plazmi, dovodeći do smanjenja efikasnosti leka. Lekovi za koje je poznato da indukuju aktivnost enzima citohroma P450, a za koje su prijavljene interakcije sa klozapinom uključuju, npr. karbamazepin (ne sme se koristiti zajedno sa klozapinom zbog mijelosupresivnog potencijala), fenitoin i rifampicin. Poznati induktori CYP1A2, kao što je omeprazol, mogu dovesti do smanjenja koncentracije klozapina. Kada se koristi u kombinaciji sa ovim lekovima, treba razmotriti mogućnost smanjenja efikasnosti klozapina.

Ostalo

Istovremena upotreba litijuma ili drugih lekova koji deluju na CNS mogu povećati rizik od nastanka neuroleptičkog malignog sindroma (NMS).

Prijavljivani su retki ali ozbiljni slučajevi epileptičnih napada, uključujući i pojavu epileptičnog napada kod pacijenata koji nemaju epilepsiju, i izolovanih slučajeva delirijuma kod kojih je klozapin upotrebljen zajedno sa valproinskom kiselinom. Moguće je da su ovi efekti nastali usled farmakodinamskih interakcija, čiji mehanizam još nije utvrđen.

Oprezno primenjivati lek kod pacijenata koji se istovremeno leče ili inhibitorima ili induktorima citohrom P450 izozima. Do sada nisu zapažene klinički značajne interakcije sa tricikličnim antidepresivnima, fenotiazinima i antiaritmicima grupe 1C, za koje je poznato da se vezuju za citohrom P450 2D6.

Kao i u slučaju drugih antipsihotika, potrebno je oprezno propisivati klozapin sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QTc interval, ili da izazivaju poremećaj ravnoteže elektrolita.

U tabeli 2, u nastavku, dat je pregled interakcija leka Leponex sa drugim lekovima za koje se smatra da su od najvećeg značaja. Lista nije potpuna.

Tabela 2: Napomene o najčešćim interakcijama lekova sa lekom Leponex

Trudnoća

Za klozapin, postoje samo ograničeni podaci o izloženosti tokom trudnoće. Studije na životinjama nisu ukazivale na direktne ili indirektne štetne uticaje na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Treba biti oprezan kod propisivanja ovog leka trudnicama.

Novorođenčad koja su bila izložena antipsihotičkim lekovima (uključujući lek Leponex) tokom trećeg trimestra trudnoće imaju rizik od pojave neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome obustave koji mogu varirati u težini i trajanju nakon porođaja. Postoje izveštaji o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru, somnolenciji, respiratornom distresu, ili poremećaju ishrane. Zbog toga, novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

Studije na životinjama ukazuju da se klozapin izlučuje u majčino mleko i ima dejstvo na odojče; zbog toga, majke koje uzimaju lek Leponex ne treba da doje.

Plodnost

Dostupni podaci o uticaju klozapina na plodnost kod ljudi su ograničeni i nedovoljni za konačan zaključak. Kod mužjaka i ženki pacova, klozapin nije imao uticaj na plodnost kada se primenjivao u dozama do 40 mg/kg, što odgovora dozi kod ljudi od 6,4 mg/kg ili približno trećini maksimalne dozvoljene doze kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu

Uspostavljanje normalnog menstrualnog ciklusa se može javiti kao rezultat prelaska sa drugog antipsihotika na lek Leponex. Kod žena u reproduktivnom periodu moraju se primenjivati odgovarajuće kontraceptivne mere.

Lek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Za vreme terapije lekom nije dozvoljeno upravljanje vozilima ni rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U najvećem delu, profil neželjenih događaja klozapina je predvidiv na osnovu njegovih farmakoloških svojstava. Važan izuzetak je sklonost klozapina da uzrokuje agranulocitozu (videti odeljak 4.4). Zbog ovog rizika, njegova upotreba je ograničena na lečenje shizofrenije rezistentne na prethodnu terapiju i psihoze tokom Parkinsonove bolesti u slučajevima kada je standardno lečenje neuspešno. Dok je kontrola krvne slike suštinski deo brige o pacijentima koji primaju klozapin, lekar treba da bude svestan i drugih retkih, ali ozbiljnih neželjenih reakcija koje mogu biti dijagnostikovane u ranim fazama samo pažljivim posmatranjem i ispitivanjem pacijenta u cilju sprečavanja morbiditeta i mortaliteta.

Najozbiljnije neželjene reakcije koje su se javile sa upotrebom klozapina su agranulocitoza, epileptični napadi, kardiovaskulana dejstva i povišena telesna temperatura (videti odeljak 4.4). Najčešća neželjena dejstva su pospanost/sedacija, vrtoglavica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.

Podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju promenljiv udeo pacijenata lečenih klozapinom (od 7,1 do 15,6%) koji su prekinuli terapiju usled neželjenog događaja, uključujući samo one koje se mogu opravdano pripisati klozapinu. Najčešći događaji koji se smatraju uzrokom prekida lečenja su leukopenija, somnolencija, vrtoglavica (izuzimajući vertigo) i psihotički poremećaj.

Krv i limfni sistem

Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze je nerazdvojiv rizik terapije lekom Leponex. Iako je u principu reverzibilna nakon prekida terapije, agranulocitoza može da dovede do sepse i smrtnog ishoda. Zbog potrebe za trenutnim prekidom terapije kako bi se sprečila po život opasna agranulocitoza, praćenje broja leukocita je obavezno (videti odeljak 4.4). U tabeli 3, u nastavku, sumirana je procenjena učestalost agranulocitoze za svaki period terapije lekom Leponex.

Tabela 3: Procenjena učestalost agranulocitoze1

1 Iz “UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry”, iskustva u periodu između 1989. i 2001.

2 Pacijent-vreme je zbir pojedinačnih jedinica vremena u kom su pacijenti iz registra bili izloženi leku Leponex pre nego što su dobili agranulocitozu. Na primer, 100000 pacijenata-nedelja je moglo biti posmatrano kod 1000 pacijenata koji su bili u registru tokom 100 nedelja (100*1000=100000), ili kod 200 pacijenata tokom 500 nedelja (200*500=100000) pre nego što su dobili agranulocitozu.

Kumulativna učestalost agranulocitoze u “UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experience” (0-11,6 godina između 1989. i 2001.) je 0,78%. Većina slučajeva (približno 70%) se javlja tokom prvih 18 nedelja terapije.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaj tolerancije na glukozu i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetes melitusa su retko prijavljivani tokom terapije klozapinom. Tokom terapije klozapinom kod pacijenata bez hiperglikemije u anamnezi, u veoma retkim slučajevima je prijavljivana teška hiperglikemija, koja je nekada dovodila do ketoacidoze/hiperosmolarne kome. Koncentracija glukoze se normalizovala kod većine pacijenata nakon ukidanja leka Leponex, a u nekoliko slučajeva se hiperglikemija ponovo javila kada je terapija nastavljena. Iako je većina pacijenata imala faktore rizika za insulin-nezavisni dijabetes melitus, hiperglikemija je takođe dokumentovana kod pacijenata bez poznatih faktora rizika (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte neželjene reakcije koje su uočene uključuju pospanost/sedaciju i vrtoglavicu.

Lek Leponex može izazvati EEG promene, uključujući i pojavu spike i wave kompleksa. Smanjuje prag za epileptične napade na dozno-zavisan način i može indukovati mioklonične trzaje ili generalizovane napade. Verovatnije je da će se ovi simptomi pojaviti kod brzih povećanja doze i pacijenata sa već postojećom epilepsijom. U takvim slučajevima treba smanjiti dozu i, ukoliko je potrebno, uvesti antikonvulzivnu terapiju. Karbamazepin treba izbegavati zbog njegovog potencijala da smanji funkciju koštane srži, a za ostale antikonvulzivne lekove treba razmotriti mogućnost farmakokinetičke interakcije. U retkim slučajevima, kod pacijenata lečenih lekom Leponex, može doći do delirijuma.

Veoma retko, tardivna diskinezija je prijavljivana kod pacijenata na terapiji lekom Leponex koji su lečeni drugim antipsihoticima. Kod pacijenata kod kojih se javila tardivna diskinezija pri primeni drugih antipsihotika stanje se poboljšalo pri primeni leka Leponex.

Kardiološki poremećaji

Tahikardija i posturalna hipotenzija sa sinkopom ili bez nje se mogu javiti, naročito u prvim nedeljama terapije. Prevalenca i težina hipotenzije su pod uticajem brzine i raspona titracije doze. Pri primeni leka Leponex prijavljen je cirkulatorni kolaps kao rezultat teške hipotenzije, naročito u vezi sa agresivnom titracijom, sa mogućim ozbiljnim posledicama u vidu srčanog ili plućnog zastoja .

Manji broj pacijenata lečenih lekom Leponex je imao EKG promene slične onima koje su viđene i kod drugih antipsihotika, uključujući depresiju S-T segmenta i zaravnjivanje ili inverziju T talasa, koji su se normalizovali nakon ukidanja leka Leponex. Klinički značaj ovih promena nije razjašnjen. Međutim takve nepravilnosti su primećene i kod pacijenata sa miokarditisom pa bi ih zato trebalo razmotriti.

Prijavljeni su izolovani slučajevi srčanih aritmija, perikarditisa/perikardijalnog izliva i miokarditisa, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Većina slučajeva miokarditisa se javila tokom prva dva meseca od uvođenja terapije lekom Leponex. Kardiomiopatija se obično javljala kasnije tokom terapije.

Eozinofilija je bila prijavljivana zajedno sa nekim od slučajeva miokarditisa (približno 14%) i perikarditisa/perikardijalnog izliva; međutim nije poznato da li je eozinofilija pouzdan prediktor karditisa.

Znaci i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu tahikardiju u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u grudima i druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjiv umor, dispnea, tahipnea) ili simptome koji „imitiraju” infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti prisutni uz prethodno navedene uključuju simptome slične gripu.

Poznato je da se iznenadna, neobjašnjiva smrt javlja među psihijatrijskim pacijentima koji primaju konvecionalne antipsihotike ali takođe i među nelečenim psihijatrijskim pacijentima. Takve smrti su veoma retko prijavljene kod pacijenata koji uzimaju lek Leponex.

Vaskularni poremećaji

Prijavljeni su retki slučajevi tromboembolije.

Respiratorni sistem

Respiratorna depresija ili zastoj su se javljali veoma retko, sa ili bez cirkulatornog kolapsa (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalni sistem

Konstipacija i hipersalivacija su zabeleženi veoma često, a mučnina i povraćanje često. Veoma retko se može javiti ileus (videti odeljak 4.4). Terapija lekom Leponex retko može biti povezana sa disfagijom. Aspiracija unete hrane se može javiti kod pacijenata sa disfagijom ili kao posledica akutnog predoziranja.

Hepatobilijarni poremećaji

Mogu se javiti prolazna, asimptomatska povećanja vrednosti enzima jetre i, retko, hepatitis i holestatska žutica. Veoma retko je prijavljena fulminantna nekroza jetre. Ukoliko se javi žutica treba obustaviti lek Leponex (videti odeljak 4.4). U retkim slučajevima je prijavljen akutni pankreatitis.

Poremećaji bubrega

Prijavljeni su izolovani slučajevi akutnog intersticijalnog nefritisa povezanog sa terapijom lekom Leponex.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Prijavljeni su veoma retki slučajevi prijapizma.

Opšti poremećaji

Slučajevi malignog neuroleptičkog sindroma su prijavljeni kod pacijenata koji su uzimali lek Leponex bilo sam ili u kombinaciji sa litijumom ili drugim lekovima koji deluju na CNS.

Prijavljene su reakcije akutnog sindroma obustave (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:

U Tabeli 4 navedene su neželjene reakcije zabeležene spontanim prijavljivanjem i tokom kliničkih ispitivanja.

Tabela 4: Procena učestalosti neželjenih dejstava tokom terapije na osnovu spontanih i izveštaja iz kliničkih ispitivanja. Neželjene reakcije su navedene prema sledećim kategorijama učestalosti: veoma često ( 1/10), često ( 1/100 do < 1/10), povremeno ( 1/1000 do < 1/100), retko ( 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 4.

* Neželjene reakcije na lek iz postmarketinškog iskustva dobijene spontanim prijavljivanjem slučajeva neželjenih reakcija i slučajeva iz literature

** Ove neželjene reakcije su ponekad sa smrtnim ishodom

Zabeleženi su veoma retki slučajevi ventrikularnih tahikardija i produženja QT intervala što može biti povezano sa torsade de pointes, iako nije potvrđena uzročno-posledična povezanost sa primenom ovog leka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Na osnovu do sada dostupnih podataka o slučajevima akutnog namernog ili slučajnog predoziranja klozapinom, mortalitet je otprilike 12%. Većina smrtnih ishoda je povezana sa srčanom insuficijencijom ili pneumonijom uzrokovanom aspiracijom i javljala se pri dozama većim od 2000 mg. Bilo je izveštaja o oporavku od predoziranja sa preko 10000 mg. Ipak kod nekoliko odraslih osoba, koji primarno nisu prethodno bili izloženi leku Leponex, ingestija doza manjih od 400 mg je dovela do životno ugrožavajućeg komatoznog stanja i, u jednom slučaju do smrti. Kod mlađe dece, uzimanje 50 mg do 200 mg je dovelo do jake sedacije ili kome bez smrtnog ishoda.

Znaci i simptomi

Pospanost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, delirijum, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije; hipersalivacija, midrijaza, zamućen vid, termolabilnost; hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije; aspiraciona pneumonija, dispnea, respiratorna depresija ili insuficijencija.

Terapija

Ne postoji specifičan antidot za klozapin.

Lavaža želuca i/ili primena aktivnog uglja u toku prvih 6 sati nakon ingestije leka Leponex. Delotvornost peritonealne dijalize i hemodijalize je malo verovatna. Simptomatska terapija, uz kontinuirano

kardiološko praćenje, nadzor respiracije, praćenje elektrolita i acidobazne ravnoteže. Upotrebu adrenalina treba izbegavati u lečenju hipotenzije, zbog mogućnosti pojave reverznog adrenalinskog dejstva.

Pažljiv medicinski nadzor neophodan je tokom najmanje 5 dana zbog mogućih odloženih reakcija.

Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici; diazepini, oksazepini, tiazepini i oksepini

ATC šifra: N05AH02 Mehanizam delovanja

Klozapin je antipsihotik koji se razlikuje od ostalih klasičnih antipsihotika. U farmakološkim eksperimentima, aktivna supstanca ne indukuje katalepsiju niti inhibira apomorfinom ili amfetaminom indukovano stereotipno ponašanje. Klozapin ima samo slabu antagonističku aktivnost na dopaminskim D1, D2, D3 i D5 receptorima, ali pokazuje veliki afinitet za D4 receptore.

Farmakodinamsko dejstvo

Klozapin ispoljava snažno anti-alfa-adrenergičko, antiholinergičko, antihistaminsko dejstvo i ispoljava inhibitorno dejstvo na nadražajne reakcije („arousal“ reakcije). Takođe pokazalo se da poseduje i antiserotoninergičku aktivnost.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinički, klozapin izaziva brzu i značajnu sedaciju i ima antipsihotično delovanje kod pacijenata sa shizofrenijom rezistentnom na druge antipsihotične lekove. U ovakvim slučajevima, klozapin se pokazao efikasnim u otklanjanju i pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, većinom u kratkotrajnim kliničkim studijama. U otvorenoj kliničkoj studiji, sprovedenoj na 319 pacijenata rezistentnih na terapiju, u trajanju od 12 meseci, klinički značajno poboljšanje uočeno je kod 37% pacijenata tokom prve nedelje lečenja i kod dodatnih 44% pacijenata nakon 12 meseci, odnosno na kraju studije. Poboljšanje je bilo definisano kao redukcija od 20% u skoru BPRS skale u odnosu na početak terapije (engl. Brief Pscyhiatric Rating Scale Score). Pored toga, opisano je i poboljšanje u pojedinim aspektima kognitivne disfunkcije.

U poređenju sa klasičnim antipsihoticima, klozapin manje izaziva značajne ekstrapiramidalne reakcije kao što su akutna distonija, neželjena dejstva nalik na parkinsonizam i akatiziju. Za razliku od klasičnih antipsihotika, klozapin u maloj meri izaziva povećanje koncentracije prolaktina u krvi ili je uopšte ne

povećava, tako da ne dovodi do neželjenih dejstava kao što su ginekomastija, amenoreja, galaktoreja i impotencija.

Potencijalno ozbiljne neželjene reakcije izazvane terapijom klozapinom su granulocitopenija i agranulocitoza koje se javljaju sa procenjenom incidencom od 3% i 0,7%, redom. S obzirom na ovaj rizik, primena klozapina treba da bude ograničena na pacijente koji su rezistentni na druge antipsihotike ili na pacijente sa psihozom u Parkinsonovoj bolesti u slučajevima kada je standardno lečenje neuspešno (videti odeljak 4.1) i kod kojih se redovno mogu pratiti hematološki parametri (videti odeljak 4.4 i 4.8).

Resorpcija

Resorpcija oralno primenjenog klozapina iznosi 90 do 95%; hrana ne utiče na brzinu i stepen resorpcije. Klozapin podleže umerenom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru, što čini da je apsolutna bioraspoloživost od 50-60%.

Distribucija

U ravnotežnom stanju, kada se primenjuje dva puta dnevno, maksimalne koncentracije u krvi javljaju se u proseku nakon 2,1 sat (raspon 0,4 do 4,2 sata). Volumen distribucije je 1,6 L/kg. Procenat vezivanja klozapina za proteine plazme je 95%.

Biotransformacija/metabolizam

Klozapin se pre izlučivanja skoro u potpunosti metaboliše pomoću enzima CYP 1A2 i CYP 3A4, i u određenoj meri putem CYP 2C19 i CYP 2D6. Od glavnih metabolita jedino je za demetil metabolit utvrđeno da je aktivan. Njegova farmakološka aktivnost liči na farmakološku aktivnost klozapina, ali je značajno manja i kraćeg trajanja.

Eliminacija

Eliminacija je bifazna, sa prosečnim terminalnim poluvremenom eliminacije od 12 sati (raspon 6 do 26 sati). Nakon primene jedne doze od 75 mg prosečno terminalno poluvreme eliminacije bilo je 7,9 sati; ono je povećano na 14,2 sata kada je stanje ravnoteže postignuto primenom dnevnih doza od 75 mg tokom najmanje 7 dana.

U urinu i fecesu je detektovan neizmenjen lek samo u tragovima, pri čemu se, u obliku metabolita u urinu izlučuje približno 50% primenjene doze, a u fecesu približno 30%.

Linearnost/nelinearnost

Pokazano je da povećanje doze od 37,5 mg na 75 mg i 150 mg, dva puta dnevno, dovodi tokom stanja ravnoteže do linearnog dozno-proporcionalnog povećanja površine ispod krive koncentracije leka u plazmi u funkciji vremena (PIK), i maksimalnih i minimalnih koncentracija u plazmi.

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude, na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala (za reproduktivnu toksičnost, videti odeljak 4.6).

Laktoza, monohidrat;

Skrob, kukuruzni;

Magnezijum-stearat;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Povidon;

Talk.

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/Alu ili PVC/PE/PVDC/Alu) koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera sa po 10 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca leka Leponex je klozapin koji pripada grupi lekova koji se nazivaju antipsihotici (lekovi koji se koriste za lečenje mentalnih poremećaja kao što je psihoza).

Lek Leponex se koristi za lečenje pacijenata sa shizofrenijom kod kojih lečenje drugim lekovima nije bilo uspešno (shizofrenija rezistentna na terapiju). Shizofrenija je mentalna bolest koja utiče na mišljenje, osećanja i ponašanje. Ovaj lek bi trebalo da koristite samo u slučaju da prethodna primena najmanje dva leka za lečenje shizofrenije nije pokazala dejstvo ili je uzrokovala teška neželjena dejstva koja nije bilo moguće lečiti.

Lek Leponex se takođe koristi za lečenje teških poremećaja mišljenja, emocija i ponašanja osoba sa Parkinsonovom bolešću kod kojih lečenje drugim lekovima nije bilo uspešno.

• ako ste alergični (preosetljivi) na klozapin, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako niste u mogućnosti da redovno kontrolišete krvnu sliku;
• ako Vam je ikada rečeno da imate smanjen broj belih krvnih ćelija (npr. leukopenija ili agranulocitoza), naročito ako je to stanje izazvano lekovima. Ovo se ne odnosi na smanjen broj belih krvnih ćelija kao posledica prethodne hemioterapije;
• ako ste ranije morali da prekinete lečenje lekom Leponex zbog teških neželjenih dejstava (npr. agranulocitoza ili problemi sa srcem);
• ako ste na lečenju ili ste bili na lečenju dugo-delujućim depo injekcijama antipsihotika;
• ako imate ili ste ikada imali oboljenje koštane srži;
• ako imate nekontrolisanu epilepsiju (grčeve ili epileptične napade);
• ako imate akutno mentalno oboljenje prouzrokovano alkoholom ili lekovima (npr. narkotici);
• ako imate poremećaj svesti i tešku pospanost;
• ako imate cirkulatorni kolaps koji može nastati kao posledica teškog šoka;
• ako imate bilo koje teško oboljenje bubrega;
• ako imate miokarditis (zapaljenje srčanog mišića);
• ako imate bilo koje teško oboljenje srca;
• ako imate simptome akutnog oboljenja jetre kao što je žutica (žuto prebojena koža i beonjače, mučnina i gubitak apetita);
• ako imate bilo koje teško oboljenje jetre;
• ako imate paralitički ileus (Vaša creva ne rade pravilno i imate tešku konstipaciju (otežano pražnjenje creva));
• ako upotrebljavate bilo koji lek koji sprečava normalan rad koštane srži;
• ako upotrebljavate bilo koji lek koji dovodi do smanjenja broja belih krvnih ćelija u krvi.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara i ne uzimajte lek Leponex. Lek Leponex se ne sme propisivati osobi koja je bez svesti ili u komi.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Leponex.

Bezbednosne mere navedene u ovom odeljku su veoma važne. Morate se pridržavati navedenih mera da biste smanjili rizik od teških životno ugrožavajućih neželjenih dejstava.

Pre nego što započnete terapiju lekom Leponex, obavestite svog lekara ako imate ili ste nekada imali:

• krvni ugrušak ili je neko u Vašoj porodici imao krvne ugruške, s obzirom na to da je primena lekova kao što je lek Leponex povezana sa formiranjem ugruška krvi;
• glaukom (povišen pritisak u očima);
• šećernu bolest, povećane (nekada značajno) vrednosti šećera u krvi su se javile kod pacijenta sa ili bez šećerne bolesti u anamnezi (videti odeljak 4);
• probleme sa prostatom ili teškoće sa mokrenjem;
• bilo koje oboljenje srca, bubrega ili jetre;
• hronično otežano pražnjenje creva ili ukoliko uzimate lekove koji mogu uzrokovati otežano pražnjenje creva (kao što su antiholinergici);
• netoleranciju na galaktozu, nedostatak laktaze ili gukozno-galaktoznu malapsorpciju
• kontrolisanu epilepsiju;
• oboljenja debelog creva;
• operaciju abdomena (stomaka);
• srčano oboljenje ili je neko u Vašoj porodici imao poremećaj sprovođenja u srcu koji se zove

„produženje QT intervala“;

• rizik od pojave moždanog udara (šloga), na primer ako imate visok krvni pritisak, kardiovaskularne probleme ili probleme sa krvnim sudovima mozga.

Obavestite odmah svog lekara pre uzimanja sledeće tablete leka Leponex:

• ako se kod Vas jave znaci prehlade, povišene telesne temperature (groznica), simptomi slični gripu, bol u grlu ili bilo koja druga infekcija. Biće potrebno da Vam se uradi hitna analiza krvi da bi se utvrdilo da li su Vaši simptomi povezani sa uzimanjem klozapina;
• ako imate iznenadan nagli porast telesne temperature i ukočenost mišića što može dovesti do gubitka svesti (neuroleptički maligni sindrom). Ovo je teško neželjeno dejstvo koje zahteva urgentnu medicinsku pomoć;
• ako imate ubrzan i nepravilan rad srca, čak i u mirovanju, palpitacije (osećaj lupanja srca), otežano disanje, bol u grudima ili neobjašnjivi umor. Lekar će Vam uraditi pregled srca, i ako je neophodno, odmah će Vas uputiti kod kardiologa;
• ako imate mučninu, povraćanje i/ili gubitak apetita. Vaš lekar će proveriti funkciju Vaše jetre;
• ako imate izraženu konstipaciju. Vaš lekar će morati da leči ovo kako bi se izbegle dalje komplikacije.
• ako se jave zatvor, bol u stomaku, nelagoda u stomaku, povišena telesna temperatura, nadimanje i/ili pojavu krvi u mekoj, vodenastoj stolici (tokom proliva); biće neophodan pregled lekara.

Lekarski pregledi i analize krvi

Pre započinjanja terapije lekom Leponex, Vaš lekar će Vam postaviti pitanje o ranijim oboljenjima kod Vas ili članova Vaše porodice i uraditi testove krvi kako bi bio siguran da imate normalan broj belih krvnih zrnaca. Ovo je veoma važno utvrditi, s obzirom na to da je za odgovarajuću odbranu Vašeg organizma od infekcije neophodan normalan broj belih krvnih zrnaca.

Veoma je važno da imate redovne laboratorijske analize krvi pre započinjanja terapije, tokom terapije i nakon prekida terapije lekom Leponex.

• Vaš lekar će Vam tačno reći kada i gde treba da uradite ove analize. Lek Leponex možete uzimati samo ako imate normalan broj krvnih ćelija.
• Lek Leponex može izazvati ozbiljno smanjenje broja belih krvnih ćelija u Vašoj krvi (agranulocitoza).

Samo redovne analize krvi mogu ukazati lekaru na rizik od razvoja agranulocitoze.

• Tokom prvih 18 nedelja terapije, potrebno je raditi analizu krvi jednom nedeljno. Nakon toga, neophodno je testiranje najmanje jednom mesečno.
• Ako dođe do pada broja belih krvnih ćelija, moraćete odmah da obustavite terapiju lekom Leponex.

Broj belih krvnih ćelija bi trebalo da se vrati na normalu.

• Nakon prekida lečenja lekom Leponex potrebno je da još naredne 4 nedelje radite analize krvi.

Vaš lekar će takođe uraditi fizikalni pregled pre započinjanja lečenja. Ako je zaista neophodno ili ako ste zabrinuti zbog Vašeg zdravstvenog stanja, Vaš lekar može uraditi EKG (elektrokardiogram), radi provere funkcije Vašeg srca.

Ako imate poremećaj funkcije jetre, lekar će redovno raditi kontrole testova funkcije jetre sve dok ste na lečenju lekom Leponex. Ako patite od povećane vrednosti šećera u krvi (dijabetesa) lekar može redovno proveravati vrednost šećera u krvi.

Lek Leponex može da izazove promenu vrednosti masnoća (lipida) u krvi. Lek Leponex može prouzrokovati povećanje telesne mase. Moguće je da će lekar pratiti Vašu telesnu masu i vrednost masnoća u krvi.

Ako već osećate ili ako se nakon uzimanja leka Leponex javi ošamućenost, vrtoglavica ili nesvestica, budite oprezni pri ustajanju iz sedećeg ili ležećeg položaja, jer ova stanja mogu povećati rizik od padova.

Ako morate da se podvrgnete operaciji ili ako iz nekog razloga ne možete da hodate tokom dužeg vremenskog perioda, porazgovarajte sa Vašim lekarom o upotrebi leka Leponex. Postoji rizik od pojave tromboze (zgrušavanje krvi u venama).

Deca i adolescenti mlađi od 16 godina

Lek Leponex nije namenjen deci i adolescentima mlađim od 16 godina, jer nema dovoljno podataka o primeni leka u ovoj uzrasnoj grupi.

Stariji pacijenti ( 60 godina i stariji)

Verovatnije je da se kod starijih pacijenata (60 godina i stariji) jave sledeća neželjena dejstva tokom lečenja lekom Leponex: nesvestica ili ošamućenost nakon promene položaja tela, vrtoglavica, ubrzan srčani rad, otežano mokrenje i otežano pražnjenje creva.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako bolujete od stanja koje se zove demencija.

Drugi lekovi i lek Leponex

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uključuje i lekove koje ste nabavili bez lekarskog recepta ili biljne lekove. Možda će biti potrebno da uzimate drugačije doze Vaših lekova ili da uzimate druge lekove.

Ne smete uzimati lek Leponex istovremeno sa lekovima koji sprečavaju normalan rad koštane srži i/ili smanjuju broj belih krvnih ćelija, kao što su:

• karbamazepin, lek koji se koristi za lečenje epilepsije;
• određeni antibiotici: hloramfenikol, sulfonamidi kao što je kotrimoksazol;
• određeni lekovi protiv bolova: pirazolonski analgetici kao što je fenilbutazon;
• penicilamin, lekovi koji se koriste u terapiji reumatskih zapaljenskih oboljenja zglobova;
• citotoksični lekovi, lekovi koji se koriste u hemioterapiji;
• injekcije dugodelujućih depo antipsihotika.

Ovi lekovi povećavaju rizik od razvoja agranulocitoze (nedostatak belih krvnih ćelija).

Uzimanje leka Leponex istovremeno sa drugim lekom, može uticati na delovanje leka Leponex i/ili drugog leka. Obavestite svog lekara ako planirate da uzmete, ako uzimate (iako se uskoro završava lečenje) ili ako ste nedavno morali da prekinete sa uzimanjem nekih od sledećih lekova:

• lekovi koji se koriste za lečenje depresije kao što su litijum, fluvoksamin, triciklični antidepresivi, inhibitori MAO, citalopram, paroksetin, fluoksetin i sertralin;
• drugi antipsihotici koji se upotrebljavaju za lečenje mentalnih oboljenja, kao što je perazin;
• benzodiazepini i drugi lekovi za lečenje anksioznosti ili poremećaja spavanja;
• narkotici ili drugi lekovi koji mogu uticati na disanje;
• lekovi koji se koriste za kontrolu epilepsije kao što su fenitoin i valproinska kiselina;
• lekovi za lečenje visokog ili niskog krvnog pritiska kao što su adrenalin i noradrenalin;
• varfarin, lek koji sprečava stvaranje krvnih ugrušaka;
• antihistaminici, lekovi koji se koriste kod prehlade ili alergije kao što je polenska groznica;
• antiholinergički lekovi, koji se koriste za olakšavanje stomačnih grčeva, spazama i bolesti putovanja;
• lekovi za lečenje Parkinsonove bolesti;
• digoksin, lek koji se koristi za lečenje srčanih oboljenja;
• lekovi za lečenje ubrzanog ili nepravilnog rada srca;
• neki lekovi za lečenje čira na želucu, kao što su omeprazol ili cimetidin;
• neki antibiotici, kao što su eritromicin i rifampicin;
• neki lekovi za lečenje gljivičnih infekcija (kao što je ketokonazol) ili virusnih infekcija (kao što su inhibitori proteaze, koji se koriste za lečenje HIV infekcije);
• atropin, koji se može koristiti u nekim kapima za oči ili preparatima za kašalj i prehladu;
• adrenalin, lek koji se koristi u urgentnim stanjima;
• hormonski kontraceptivi (tablete za sprečavanje neželjene trudnoće).

Ova lista nije kompletna. Vaš lekar i farmaceut imaju više informacija o lekovima sa kojima je potrebno biti oprezan ili koje treba izbegavati za vreme uzimanja leka Leponex. Takođe će znati da li lekovi koje Vi uzimate pripadaju prethodno navedenim grupama. Zato je važno da se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu.

Uzimanje leka Leponex sa hranom i pićima

Nemojte konzumirati alkohol tokom lečenja lekom Leponex.

Obavestite svog lekara ako ste pušač i koliko često konzumirate napitke koji sadrže kofein (kafa, čaj, kola). Iznenadne promene u navici pušenja ili konzumiranja napitaka sa kofeinom mogu takođe uticati na dejstvo leka Leponex.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Vaš lekar će porazgovarati sa Vama o koristima i mogućim rizicima primene leka tokom trudnoće. Odmah obavestite lekara ako ostanete trudni tokom lečenja lekom Leponex.

Sledeći simptomi se mogu javiti kod novorođenčadi majki koje su uzimale lek Leponex tokom poslednjeg trimestra (poslednja tri meseca njihove trudnoće): drhtavica, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem, i teškoće sa ishranom. Ako se kod Vaše bebe pojavi bilo koji od ovih simptoma potrebno je da se obratite lekaru.

Pojedine žene koje uzimaju neke lekove za lečenje mentalnih oboljenja imaju neredovne menstrualne cikluse, ili ih uopšte nemaju. Ako se ovo odnosi na Vas, Vaši ciklusi se mogu normalizovati kada pređete na lečenje lekom Leponex. Ovo znači da bi trebalo da primenjujete odgovarajuće mere kontracepcije.

Nemojte dojiti Vaše dete tokom uzimanja leka Leponex. Klozapin, aktivna supstanca leka Leponex, može se izlučiti u majčino mleko i uticati na odojče.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Leponex ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Za vreme terapije lekom nije dozvoljeno upravljanje vozilima ni rukovanje mašinama.

Lek Leponex sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Kako bi se smanjio rizik od pojave niskog krvnog pritiska, epileptičnih napada i pospanosti potrebno je da Vaš lekar postepeno povećava dozu.

Nemojte menjati dozu leka ili prekidati lečenje lekom Leponex, bez prethodnog savetovanja sa Vašim lekarom. Uzimajte lek onoliko dugo koliko Vam je lekar propisao. Ako imate 60 godina ili više, Vaš lekar može započeti terapiju manjim dozom i povećavati je veoma postepeno, zbog toga što se kod starijih osoba češće mogu javiti neželjena dejstva (videti odeljak 2. Upozorenja i mere opreza).

Lečenje shizofrenije rezistentne na terapiju

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (polovina tablete od 25 mg) jednom ili dva puta prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dva puta drugog dana. Progutajte tabletu sa dovoljno vode. Ako se lek dobro podnosi, Vaš lekar će nastaviti da postepeno povećava dozu za po 25 do 50 mg kako bi se tokom 2 do 3 nedelje postigle doze od 300 mg dnevno. Zatim, ako je potrebno, dnevna doza se može i dalje povećati za po 50 do 100 mg dva puta nedeljno, ili još bolje, jednom nedeljno.

Efikasna dnevna doza je obično između 200 mg i 450 mg, podeljeno u nekoliko pojedinačnih doza tokom dana. Kod nekih pacijenata je potrebna veća doza. Dozvoljena je dnevna doza do 900 mg. Može doći do porasta neželjenih dejstava (posebno epileptičkih napada) pri primeni dnevnih doza većih od 450 mg. Uvek uzimajte najmanju efikasnu dozu za Vas. Većina pacijenata uzima deo dnevne doze ujutro, a deo uveče. Vaš lekar će Vam tačno reći kako da podelite Vašu dnevnu dozu. Ako je Vaša dnevna doza samo 200 mg, možete je uzeti jednom dnevno, uveče. Kada se jednom postignu zadovoljavajući rezultati primenom leka Leponex tokom određenog perioda, lekar Vam može smanjiti dozu. Ovaj lek je potrebno da uzimate najmanje 6 meseci.

Lečenje teških poremećaja mišljenja kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (polovina tablete od 25 mg), uveče. Progutajte tabletu sa dovoljno vode. Vaš lekar će zatim postepeno povećavati dozu od po 12,5 mg, ne više od dva puta nedeljno, do maksimalne doze od 50 mg do kraja druge nedelje. Povećanje doze treba prekinuti ili odložiti ako imate nesvesticu, ošamućenost ili ste konfuzni. Da bi se izbegli ovi simptomi, lekar će Vam tokom prvih nekoliko nedelja lečenja meriti krvni pritisak.

Uobičajena efikasna dnevna doza je između 25 mg i 37,5 mg, uzeta jednom dnevno, uveče. Doze od 50 mg dnevno se mogu povećati samo u izuzetnim slučajevima. Maksimalna dnevna doza je 100 mg. Uvek uzimajte najmanju efikasnu dozu za Vas.

Ako ste uzeli više leka Leponex nego što treba

Ako mislite da ste uzeli previše tableta, ili ako je neko drugi uzeo Vaše tablete, odmah obavestite lekara ili pozovite hitnu medicinsku pomoć.

Simptomi predoziranja su:

pospanost, umor, nedostatak energije, gubitak svesti, koma, konfuzija, halucinacije (vidite, čujete ili osećate stvari koje nisu prisutne), uznemirenost, nepovezan govor, ukočenost ekstremiteta, drhtanje ruku, grčevi (napadi), povećano lučenje pljuvačke, proširenje zenica, zamagljen vid, nizak krvni pritisak, kolaps, ubrzan ili nepravilan rad srca, plitko ili otežano disanje.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Leponex

Ako ste zaboravili da uzmete lek u uobičajeno vreme, uzmite ga čim se setite i nastavite sa propisanim doziranjem. Ipak ako je vreme za sledeću dozu, izostavite

dozu koju ste zaboravili i zatim nastavite sa propisanim doziranjem. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Ukoliko niste uzeli dozu leka Leponex duže od 48 sati, što pre zatražite savet lekara.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Leponex

Nemojte prestajati sa uzimanjem leka Leponex pre nego što ne pitate Vašeg lekara, jer ćete možda dobiti reakcije sindroma obustave. Ove reakcije uključuju: znojenje, glavobolju, mučninu, povraćanje i proliv. Ako imate bilo koji od navedenih znakova, odmah obavestite svog lekara. Ove znake mogu da prate

ozbiljnija neželjena dejstva, ukoliko se odmah ne leče. Vaši prvobitni sipmtomi se mogu vratiti. Ako morate da obustavite terapiju, preporučuje se postepeno smanjenje doze od po 12,5 mg tokom jedne do dve nedelje. Vaš lekar će Vas posavetovati kako da smanjite dnevnu dozu. Ako morate naglo da prekinete sa lečenjem lekom Leponex, morate otići na pregled kod svog lekara.

Ako lekar odluči da Vam ponovo započne lečenje lekom Leponex i Vaša poslednja doza je bila pre dva dana, početna doza će biti 12,5 mg.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i zahtevaju urgentnu medicinsku pažnju:

Obavestite svog lekara pre uzimanja sledeće tablete leka Leponex ako osetite nešto od sledećeg: Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• izuzetno teško pražnjenje creva. Vaš lekar će Vam dati terapiju kako bi se izbegle dalje komplikacije;
• ubrzan rad srca.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• simptomi prehlade, povišene telesne temperature, simptomi slični gripu, bol u grlu ili bilo koja druga infekcija. Biće potrebno da Vam se hitno uradi laboratorijska analiza krvi da bi se utvrdilo da li su Vaši simptomi povezani sa uzimanjem leka Leponex;
• epileptički napadi;
• iznenadna nesvestica ili iznenadni gubitak svesti praćen slabošću mišića (sinkopa).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• iznenadni nagli porast telesne temperature, ukočenost mišića koji mogu dovesti do besvesnog stanja (neuroleptički maligni sindrom). To je teško neželjeno dejstvo koje zahteva urgentnu medicinsku pomoć;
• osetljivost na svetlost, vrtoglavica ili nesvestica, kada se ustaje iz sedećeg ili ležećeg položaja jer može povećati mogućnost padova.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• znaci infekcije disajnih puteva ili pneumonije (zapaljenje pluća) kao što su povišena telesna temperatura, kašalj, otežano disanje, čujno disanje (zviždanje u grudima);
• jak bol i osećaj pečenja u gornjem delu stomaka, koji se širi na leđa, praćen mučninom i povraćanjem usled zapaljenja pankreasa;
• nesvestica i slabost mišića zbog značajnog pada krvnog pritiska (kolaps krvotoka);
• otežano gutanje (koje može dovesti do ulaska hrane u disajne puteve);
• mučnina, povraćanje i/ili gubitak apetita. Vaš lekar će proveriti funkciju jetre;
• nagli porast telesne mase ili pogoršanje već postojeće gojaznosti;
• kratkotrajni prekid disanja u snu, sa ili bez hrkanja.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) ili veoma retka

(mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ubrzan i nepravilan rad srca, čak i u mirovanju, palpitacije, otežano disanje, bol u grudima ili neobjašnjivi umor. Vaš lekar će pregledati Vaše srce i ako je neophodno odmah će Vas uputiti kod kardiologa.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• dugotrajna i bolna erekcija kod muškaraca (prijapizam). Ukoliko imate erekciju koja traje duže od 4 sata možda će biti neophodna hitna medicinska pomoć da bi se sprečile dalje komplikacije;
• spontano krvarenje ili modrice, što mogu biti znaci smanjenja broja krvnih pločica;
• simptome koji su posledica nekontrolisanih vrednosti šećera u krvi (kao što su mučnina, povraćanje, bol u stomaku, prekomerna žeđ, prekomerno mokrenje, dezorijentacija ili konfuzija (zbunjenost));
• bol u stomaku, grčevi, otečen stomak, povraćanje, otežano pražnjenje creva i poteškoće sa oslobađanjem gasova što mogu biti znaci i simptomi opstrukcije creva;
• gubitak apetita, otečen stomak, bol u stomaku, žuta prebojenost kože, izražena slabost i malaksalost. Ovi simptomi mogu ukazati na početak razvoja oboljenja jetre koje može napredovati do oštećenja poznatog kao fulminantna nekroza jetre;
• mučnina, povraćanje, umor, gubitak telesne mase, što mogu biti simptomi zapaljenja bubrega.

Nepoznata učestalost (ne može se odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• jak bol u grudima, osećaj stezanja u grudima, pritisak ili stiskanje (bol iz grudi se može širiti u levu ruku, vilicu, vrat i gornji deo stomaka), otežano disanje, znojenje, slabost, ošamućenost, mučninu, povraćanje i lupanje srca (simptomi srčanog udara) što može dovesti do smrti. Trebalo bi da odmah potražite hitnu medicinsku pomoć;
• pritisak u grudima, osećaj težine, stezanje u grudima, stiskanja, žarenja ili gušenja (znaci nedovoljnog priliva krvi i kiseonika u srčani mišić) što može dovesti do smrti. Vaš lekar će morati da proveri funkciju Vašeg srca;
• osećaj lupanja srca (palpitacije)
• brzi i nepravilni otkucaji srca (atrijalna fibrilacija). Povremeno se mogu javiti palpitacije, nesvestica, kratak dah, ili osećaj nelagodnosti u grudima;
• simptomi niskog krvnog pritiska kao što su ošamućenost, vrtoglavica, nesvestica, zamućenje vida, neuobičajen umor, hladna i vlažna koža ili mučnina;
• znaci prisutnog krvnog ugruška u venama, posebno u nogama (simptomi mogu biti oticanje, bol i crvenilo nogu), koji može da se kreće kroz krvne sudove do pluća i uzrokuje bol u grudima i otežano disanje;
• potvrđena infekcija ili ukoliko postoji velika sumnja na infekciju praćena povišenom ili sniženom telesnom temperaturom, neuobičajeno ubrzanim disanjem, ubrzanim radom srca, izmenjenim stanjem svesti, padom krvnog pritiska (sepsa);
• obilno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proliv (simptomi holinergičkog sindroma);
• ozbiljno smanjenje mokrenja (znak otkazivanja bubrega);
• alergijska reakcija (oticanje uglavnom lica, usta i grla, kao i jezika, koje može biti praćeno svrabom ili bolom);
• gubitak apetita, otok stomaka, bol u stomaku, žuta prebojenost kože, izražena slabost i malaksalost. Ovo može da ukaže na oboljenja jetre koja uključuju zamenu normalnog tkiva jetre ožiljnim tkivom, vodeći do gubitka funkcije jetre, uključujući i događaje koji mogu biti životno ugrožavajući kao što su slabost (insuficijencija) jetre (što može završiti smrtnim ishodom), oštećenje jetre (oštećenje ćelija jetre, žučnih puteva u jetri, ili oba) ili presađivanje (transplantacija) jetre;
• bol u vidu žarenja u gornjem delu stomaka, naročito između obroka, rano ujutru ili nakon konzumacije kiselih pića; crna stolica, stolica boje katrana ili krv u stolici; nadimanje, gorušica, mučnina ili povraćanje, rani osećaj sitosti (čir na želucu i/ili crevima) što može dovesti do smrtnog ishoda;
• jak bol u stomaku koji se pojačava pri kretanju, mučnina, povraćanje, uključujući povraćanje krvi (i sadržaja koja izgleda kao talog kafe); tvrd stomak sa (povratnom) osetljivošću koja se širi od mesta perforacije preko stomaka; povišena telesna temperatura i/ili jeza (perforacija želuca i/ili creva ili ruptura (pucanje) creva) što može dovesti do smrtnog ishoda;
• otežano pražnjenje creva, bol u stomaku, osetljivost stomaka, povišena telesna temperatura, nadimanje, proliv sa prisustvom krvi. To može ukazati na mogući megakolon (proširenje creva) ili intestinalni infarkt/ishemiju/nekrozu, što može dovesti do smrti. Vaš lekar će morati da Vas pregleda;
• oštar bol u grudima sa kratkim dahom i sa ili bez kašlja;
• pojačana ili novonastala mišićna slabost, grč i bol u mišićima. To može ukazati na moguće oboljenje mišića (rabdomioliza). Biće neophodno da Vas pregleda lekar;
• oštar bol u grudima ili stomaku, uz nedostatak vazduha, i sa ili bez kašlja;
• izrazito snažne i ozbiljne reakcije kože, kao što su osip uzrokovan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom) prijavljene su tokom primene klozapina. Ova neželjena

reakcija na koži može se pojaviti u obliku osipa sa ili bez plikova. Mogu se javiti iritacija kože, otoci i povišena telesna temperatura kao i simptomi slični gripu. Simptomi DRESS sindroma obično se pojavljuju otprilike 2-6 nedelja (moguće do 8 nedelja) nakon početka lečenja..

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, odmah obavestite Vašeg lekara, pre nego uzmete sledeću tabletu leka Leponex.

Ostala neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): pospanost, vrtoglavica, povećeno stvaranje pljuvačke.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Povećan broj belih krvnih ćelija (leukocitoza), povećan broja određene vrste belih krvnih ćelija (eozinofilija), povećanje telesne mase, zamagljen vid, glavobolja, podrhtavanje, ukočenost, nemir, konvulzije, trzaji, neuobičajeni pokreti, nemogućnost da se započne pokret, nemogućnost da se ostane u stanju mirovanja, promene u EKG-u, visok krvni pritisak, nesvestica ili ošamućenost pri promeni položaja tela, mučnina, povraćanje, gubitak apetita, suvoća usta, manji poremećaji u testovima funkcije jetre, gubitak kontrole mokrenja, tegobe sa mokrenjem, umor, povišena telesna temperatura, pojačano znojenje, povišena telesna temperatura, poremećaji govora (npr. nerazgovetan govor).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): nedostatak belih krvnih ćelija (agranulocitoza), poremećaji govora (npr. mucanje).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), nemir, uznemirenost, konfuzija, delirijum, cirkulatorni kolaps, nepravilan rad srca, zapaljenje srčanog mišića (miokarditis) ili ovojnice srčanog mišića (perikarditis), nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija), povećane vrednosti šećera u krvi, šečerna bolest, prisustvo krvnog ugruška u plućima (tromboembolizam), zapaljenje jetre (hepatitis), oboljenje jetre koje prouzrokuje žutu prebojenost kože i beonjača/taman urin/svrab, povećane vrednosti enzima (koji se naziva kreatinin fosfokinaza) u krvi

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): povećen broj krvnih pločica sa mogućim stvaranjem ugrušaka u krvnim sudovima, nekontrolisani pokreti usta/jezika i udova, opsesivne misli i kompulzivno ponašanje koje se ponavlja (opsesivno kompulzivni simptomi), reakcije na koži, oticanje predela ispred uha (uvećanje pljuvačnih žlezda), otežano disanje, veoma povećana vrednost triglicerida ili holesterola u krvi, poremećaj srčanog mišića (kardiomiopatija), srčani zastoj, iznenadna neobjašnjiva smrt.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Promene u zapisu moždanih talasa (elektroencefalogram/EEG nalaz), proliv, nelagodnost u stomaku, gorušica, nelagodnost u stomaku nakon obroka, slabost mišića, grčevi mišića, bol u mišićima, zapušen nos, noćno mokrenje, iznenadan nekontrolisan porast krvnog pritiska (pseudofeohromocitom), nekontrolisano krivljenje tela na jednu stranu (pleurototonus), poremećaji ejakulacije kod muškaraca gde semena tečnost ulazi u mokraćnu bešiku umesto ejakulacije kroz penis (suvi orgazam ili retrogradna ejakulacija), osip, ljubičasto-crvene mrlje, groznica ili svrab usled zapaljenja krvnog suda, zapaljenje debelog creva koje dovodi do proliva, bol u trbuhu, povišena telesna temperatura (groznica), promena boje kože, „leptirasti“ osip na licu, bol u zglobovima, bol u mišićima, umor (sistemski eritemski lupus), sindrom nemirnih nogu (neodoljiva potreba za pomeranjem nogu ili ruku, obično praćena neprijatnim osećajima tokom perioda odmora, naročito noću, uz privremeno olakšanje pri pokretu).

Kod starijih osoba sa demencijom, prijavljeno je blago povećanje broja umrlih pacijenata koji su bili na lečenju antipsihoticima u odnosu na one koji nisu uzimali antipsihotike.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Leponex posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Leponex, 25 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 25 mg klozapina.

Leponex, 100 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 100 mg klozapina.

Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; magnezijum-stearat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; povidon; talk.

Kako izgleda lek Leponex i sadržaj pakovanja

Tableta.

Leponex, 25 mg, tablete:

Okrugle, fasetirane tablete žute boje čiji je prečnik približno 6,3 mm. Jedna strana je ravna, sa utisnutom oznakom „CLOZ“, a druga ukošena, sa podeonom linijom. Sa jedne strane podeone linije utisnuto je slovo

„L“, a sa druge „O“.

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Leponex, 100 mg, tablete:

Okrugle, fasetirane tablete žute boje čiji je prečnik približno 10,0 mm. Jedna strana je ravna, sa utisnutom oznakom „CLOZ“, a druga ukošena, sa podeonom crtom. Sa jedne strane podeone linije utisnuto je slovo

„Z“, a sa druge „A“.

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/Alu ili PVC/PE/PVDC/Alu) koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera sa po 10 (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

VIATRIS HEALTHCARE D.O.O.

Beograd – Novi Beograd, Bulevar Mihajla Pupina 115a

Proizvođač

MCDERMOTT LABORATORIES LIMITED T/A GERARD LABORATORIES T/A MYLAN DUBLIN

Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin, Irska ili

MYLAN HUNGARY KFT.

Mylan utca 1., Komarom, Mađarska ili

MADAUS GMBH

Lütticher Strasse 5, Troisdorf, Nemačka

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Leponex, tablete, 50 x (25 mg): 515-01-05038-21-001 od 03.11.2022.

Leponex, tablete, 50 x (100 mg): 515-01-05039-21-001 od 03.11.2022.