Leqvio® 284mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Leqvio je indikovan za primenu kod odraslih sa primarnom hiperholesterolemijom (heterozigotnom familijarnom i nefamilijarnom) ili mešanom dislipidemijom, kao dodatak dijeti:

• u kombinaciji sa statinom ili zajedno sa statinom i drugim terapijama za snižavanje vrednosti lipida kod pacijenata koji ne mogu da postignu ciljne vrednosti LDL-holesterola uz primenu najveće podnošljive doze statina, ili
• sam ili u kombinaciji sa drugom terapijom za snižavanje vrednosti lipida kod pacijenata koji ne podnose statine, ili kod kojih je lečenje statinima kontraindikovano.

Doziranje

Preporučena doza je 284 mg inklisirana primenjena u obliku jedne supkutane injekcije: na početku, nakon 3 meseca, a zatim na svakih 6 meseci.

Propuštene doze

Ako je od propuštanja planirane doze prošlo manje od 3 meseca, inklisiran treba primeniti i doziranje nastaviti prema pacijentovom prvobitnom rasporedu.

Ako je od propuštanja planirane doze prošlo više od 3 meseca, treba započeti sa novim rasporedom doziranja – inklisiran je potrebno primeniti kao početnu dozu, ponovo nakon 3 meseca, a zatim svakih 6 meseci.

Prelazak sa terapije monoklonskim antitelima, inhibitorima PCSK9

Inklisiran može da se primeni odmah nakon poslednje doze monoklonskog antitela, inhibitora PCSK9. Da bi se održalo sniženje vrednosti LDL-holesterola, preporučuje se da se inklisiran primeni u roku od 2 nedelje nakon poslednje doze monoklonskog antitela, inhibitora PCSK9.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (starosti ≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) ili umerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) (videti odeljak 5.2). Inklisiran treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (videti odeljak 5.2). Iskustva sa inklisiranom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničena. Inklisiran treba oprezno primenjivati kod ovih pacijenata. Videti odeljak 4.4 za mere opreza koje je potrebno preduzeti u slučaju hemodijalize.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnot inklisirana kod dece mlađe od 18 godina još uvek nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Supkutana upotreba.

Inklisiran je namenjen za primenu putem supkutane injekcije date u abdomen; druga moguća mesta primene uključuju nadlakticu ili butinu. Injekcije se ne smeju primenjivati u područjima sa aktivnom bolešću kože ili oštećenjem kao što su opekotine od sunca, kožni osipi, zapaljenje ili infekcije kože.

Jedna doza od 284 mg se daje primenom jednog napunjenog injekcionog šprica. Jedan napunjen injekcioni špric je namenjen samo za jednokratnu primenu.

Inklisiran treba da primenjuje zdravstveni radnik.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Hemodijaliza

Efekat hemodijalize na farmakokinetiku inklisirana nije ispitivan. Budući da se inklisiran eliminiše putem bubrega, hemodijalizu ne treba vršiti najmanje 72 sata nakon primene inklisirana.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijumaˮ.

Inklisiran nije supstrat za uobičajene transportere lekova i, iako in vitro ispitivanja nisu sprovedena, ne očekuje se da je supstrat citohroma P450. Inklisiran nije inhibitor ili induktor enzima citohroma P450 ili uobičajenih transportera lekova. Zbog toga se ne očekuje da će inklisiran imati klinički značajne interakcije sa drugim lekovima. Na osnovu ograničenih dostupnih podataka, ne očekuju se klinički relevantne interakcije sa atorvastatinom, rosuvastatinom ili drugim statinima.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni inklisirana kod trudnica ograničeni. Ispitivanja izvedena na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene inklisirana tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se inklisiran izlučuje u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazuju da se inklisiran izlučuje u majčino mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče.

Potrebno je odlučiti da li treba prekinuti dojenje ili prekinuti lečenje/suzdržati se od lečenja inklisiranom, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju inklisirana na plodnost kod ljudi. Ispitivanja izvedena na životinjama nisu pokazala bilo kakav uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Leqvio ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Jedina neželjena dejstva povezana sa inklisiranom su bila neželjena dejstva na mestu primene injekcije (8,2%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa (Tabela 1). Kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek definisana je na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih inklisiranom

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na mestu primene

Neželjene reakcije na mestu primene su se pojavile kod 8,2% pacijenata lečenih inklisiranom i 1,8% pacijenata koji su dobijali placebo u pivotalnim ispitivanjima. Procenat pacijenata u svakoj grupi koji su prekinuli lečenje zbog neželjenih reakcija na mestu primene je bio 0,2%, odnosno 0,0%. Sve neželjene reakcije su bile blage ili umerene, prolazne i povukle su se bez posledica. Najučestalije neželjene reakcije na mestu primene kod pacijenata lečenih inklisiranom su bile reakcije na mestu primene injekcije (3,1%), bol na mestu primene (2,2%), eritem na mestu primene (1,6%) i osip na mestu primene injekcije (0,7%).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Od 1833 pacijenata lečenih inklisiranom u pivotalnim ispitivanjima, 981 (54%) je imalo 65 ili više godina, dok je 239 (13%) bilo starosti 75 ili više godina. Nisu uočene nikakve opšte razlike između tih i mlađih pacijenata.

Imunogenost

U pivotalnim ispitivanjima 1830 pacijenata je bilo testirano na antitela na lek. Pozitivan nalaz je bio potvrđen kod 1,8% (33/1830) pacijenata pre doziranja, odnosno kod 4,9% (90/1830) pacijenata tokom 18 meseci lečenja inklisiranom. Nisu zapažene bilo kakve klinički značajne razlike u kliničkoj efikasnosti, bezbednosti ili farmakodinamskim profilima inklisirana kod pacijenata koji su imali pozitivan test na antitela na inklisiran.

Laboratorijske vrednosti

U kliničkim ispitivanjima faze III je bilo učestalijih povećanja vrednosti transaminaza jetre u serumu između

> 1x gornje granice normale (GGN) i ≤ 3x GGN kod pacijenata na inklisiranu (ALT: 19,7% i AST: 17,2%), nego kod pacijenata na placebu (ALT: 13,6% i AST: 11,1%). Ta povećanja nisu rasla do nivoa koji bi premašio klinički relevantan prag od 3x GGN, bila su asimptomatska i nisu bila povezana sa neželjenim reakcijama ili drugim pokazateljima oštećenja funkcije jetre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu zabeležene klinički relevantne neželjene reakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su primali inklisiran u dozama koje su bile do tri puta veće od terapijske doze. Nema dostupnog specifičnog lečenja za predoziranje inklisiranom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i uvesti suportivne mere prema potrebi.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji modofikuju lipide; ostali lekovi koji modifikuju lipide

ATC šifra: C10AX16 Mehanizam dejstva

Inklisiran je dvolančana mala interferirajuća ribonukleinska kiselina (engl. small interfering ribonucleic acid, siRNK) koja snižava vrednost holesterola, konjugovana na sense lancu triantenarnim N-acetilgalaktozaminom (GalNAc) kako bi olakšala preuzimanje u hepatocite. U hepatocitima, inklisiran koristi mehanizam RNK interferencije i usmerava katalitičku razgradnju mRNK za proprotein konvertazu subtilizin/keksin tip 9. To povećava recikliranje i ekspresiju LDL-holesterol receptora na površini ćelije hepatocita, što povećava preuzimanje LDL-holesterola i snižava nivo LDL-holesterola u cirkulaciji.

Farmakodinamsko dejstvo

Nakon jednokratne supkutane primene 284 mg inklisirana, smanjenje vrednosti LDL-holesterola je bilo vidljivo nakon 14 dana od doziranja. Srednja smanjenja od 49-51% za LDL-holesterol su bila zapažena 30 do 60 dana nakon doziranja. Vrednosti LDL-holesterola su 180. dana još uvek bile snižene za otprilike 53%.

Klinička efikasnost i bezbednost

U kliničkim ispitivanjima i nekim publikacijama, doza inklisirana od 284 mg je jednaka 300 mg inklisiran natrijumove soli.

Efikasnost inklisirana je ispitivana u tri ispitivanja faze III kod pacijenata sa aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (ASKVB) (koronarna srčana bolest, cerebrovaskularna bolest ili bolest perifernih arterija), ekvivalentima rizika za ASKVB (dijabetes melitus tip 2, familijarna hiperholesterolemija ili 10- godišnji rizik od 20% ili više za kardiovaskularni događaj procenjeno Framingham-ovom ocenom rizika ili ekvivalentom) i/ili familijarnom hiperholesterolemijom. Pacijenti su uzimali najveću podnošljivu dozu statina sa ili bez druge terapije koja modifikuje lipide i bilo im je potrebno dodatno snižavanje vrednosti LDL-holesterola (pacijenti koji ne mogu da postignu svoj cilj lečenja). Otprilike 17% pacijenata nije podnosilo statine. Pacijenti su primali supkutane injekcije od 284 mg inklisirana ili placeba 1. dana, 90. dana,

270. dana i 450. dana. Pacijenti su bili praćeni do 540. dana.

Efekat inklisirana na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet još uvek nije utvrđen.

U objedinjenoj analizi faze III, supkutano dat inklisiran je snizio vrednost LDL-holesterola između 50% i 55% već 90. dana (Slika 1), što se održalo tokom dugoročne terapije. Najveće sniženje vrednosti LDL- holesterola je postignuto 150. dana nakon druge primene. Mala, ali statistički značajna povećanja sniženja vrednosti LDL-holesterola do 65% bila su povezana sa nižim početnim vrednostima LDL-holesterola (otprilike < 2 mmol/L [77 mg/dL]), višim početnim vrednostima PCSK9 i višim dozama statina i intenzitetom terapije statinima.

Slika 1 Srednja procentualna promena od početnog LDL-holesterola kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i mešanom dislipidemijom lečenih inklisiranom u poređenju sa placebom (objedinjena analiza)

Inklisiran Placebo

Br. pacijenata

Placebo Inklisiran

ASKVB i ekvivalenti rizika za ASKVB

Dva ispitivanja su sprovedena kod pacijenata sa ASKVB-om i ekvivalentima rizika za ASKVB (ORION-10 i ORION-11). Pacijenti su uzimali najveću podnošljivu dozu statina sa ili bez druge terapije koja modifikuje lipide, kao što je ezetimib, i bilo im je potrebno dodatno snižavanje vrednosti LDL-holesterola. Budući da se očekuje da će snižavanje LDL-holesterola poboljšati kardiovaskularne ishode, mere koprimarnih parametara praćenja u svakom ispitivanju su bile procentualna promena LDL-holesterola od početne vrednosti do

510. dana u poređenju sa placebom i vremenski prilagođena procentualna promena LDL-holesterola od početne vrednosti nakon 90. dana do 540. dana da bi se procenio integrisani uticaj na LDL-holesterol tokom vremena.

ORION-10 je bilo multicentrično, dvostruko slepo, randomizovano, placebom kontrolisano 18-mesečno ispitivanje, sprovedeno na 1561 pacijentu sa ASKVB-om.

Srednja starost na početku je bila 66 godina (raspon: 35 do 90 godina), 60% je imalo ≥ 65 godina, 31% su bile žene, 86% su bili belci, 13% crnci, 1% Azijati, a 14% hispano ili latino porekla. Srednja početna vrednost LDL-holesterola bila je 2,7 mmol/L (105 mg/dL). Šezdeset devet posto (69%) je uzimalo terapiju statinima visokog intenziteta, 19% uzimalo je terapiju statinima srednjeg intenziteta, 1% terapiju statinima niskog intenziteta, a 11% nije bilo na statinu. Najčešće primenjivani statini bili su atorvastatin i rosuvastatin.

Inklisiran je značajno smanjio srednju procentualnu promenu vrednosti LDL-holesterolaa od početne vrednosti do 510. dana u poređenju sa placebom za 52% (95% CI: -56%, -49%; p < 0,0001) (Tabela 2).

Inklisiran je ujedno značajno smanjio vremenski prilagođenu procentualnu promenu LDL-holesterola od početne vrednosti nakon 90. dana do 540. dana za 54% u poređenju sa placebom (95% CI: -56%, -51%; p < 0,0001). Za dodatne rezultate, videti Tabelu 2.

Tabela 2 Srednja procentualna promena od početne vrednosti i razlika u odnosu na placebo u lipidnim parametrima 510. dana u ispitivanju ORION-10

Do 510. dana ciljana vrednost LDL-holesterola od < 1,8 mmol/L (70 mg/dL) je postignuta kod 84% pacijenta na inklisiranu sa ASKVB-om u poređenju sa 18% pacijenta na placebu.

Konzistentna i statistički značajna (p < 0,0001) smanjenja procentualne promene vrednosti LDL-holesterola od početne vrednosti do 510. dana i vremenski prilagođena procentualna promena LDL-holesterola od početne vrednosti nakon 90. dana do 540. dana su bile primećene u svim podgrupama, bez obzira na početne demografske pokazatelje, početne obeležje bolesti (uključujući pol, starost, indeks telesne mase, rasu i primenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.

ORION-11 je bio međunarodno, multicentrično, dvostruko slepo, randomizovano, placebom kontrolisano 18-mesečno ispitivanje u kojem je ispitivano 1617 pacijenata sa ASKVB-om ili ekvivalentima rizika za ASKVB. Više od 75% pacijenata primalo je osnovnu terapiju statinima visokog intenziteta, 87% pacijenata je imalo ASKVB, a 13% je imalo ekvivalent rizika za ASKVB.

Srednja starost na početku je bila 65 godina (raspon: 20 do 88 godina), 55% je imalo ≥ 65 godina, 28% su bile žene, 98% su bili belci, 1% crnci, 1% Azijati, a 1% hispano ili latino porekla. Srednja početna vrednost LDL-holesterola je bila 2,7 mmol/L (105 mg/dL). Sedamdest osam posto (78%) je bilo na terapiji statinima visokog intenziteta, 16% je uzimalo terapiju statinima srednjeg intenziteta, 0,4% uzimalo je terapiju statinima niskog intenziteta, a 5% nije bilo na statinu. Najčešće primenjivani statini su bili atorvastatin i rosuvastatin.

Inklisiran je značajno smanjio srednju procentualnu promenu vrednosti LDL-holesterola od početka do

510. dana u poređenju sa placebom za 50% (95% CI: -53%, -47%; p < 0,0001) (Tabela 3).

Inklisiran je ujedno značajno smanjio vremenski prilagođenu procentualnu promenu vrednosti LDL-holesterola od početne vrednosti nakon 90. dana do 540. dana za 49% u poređenju sa placebom (95% CI: -52%, -47%; p < 0,0001). Za dodatne rezultate, pogledati Tabelu 3.

Tabela 3 Srednja procentualna promena od početne vrednosti i razlika u odnosu na placebo u lipidnim parametrima do 510. dana u ispitivanju ORION-11

Do 510. dana ciljana vrednost LDL-holesterola od < 1,8 mmol/L (70 mg/dL) je postignuta kod 82% pacijenata na inklisiranu sa ASKVB-om u poređenju sa 16% pacijenata na placebu. Kod pacijenata sa ekvivalentom rizika za ASKVB, ciljanu vrednost LDL-holesterola od < 2,6 mmol/L (100 mg/dL) postiglo je 78% pacijenata na inklisiranu u poređenju sa 31% pacijenata na placebu.

Konzistentna i statistički značajna (p < 0,05) procentualna promena vrednosti LDL-holesterola od početne vrednosti do 510. dana i vremenski prilagođena procentualna promena vrednosti LDL-holesterola od početne vrednosti, nakon 90. dana, i do 540. dana je bila zapažena u svim podgrupama bez obzira na početne demografske pokazatelje, početne znake bolesti (uključujući pol, starost, indeks telesne mase, rasu i primenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija

ORION-9 je bilo međunarodno, multicentrično, dvostruko slepo, randomizovano, placebom kontrolisano 18- mesečno ispitivanje na 482 pacijenta sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (engl. heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH). Svi pacijenti su uzimali maksimalne podnošljive doze statina sa ili bez drugih terapija koje modifikuju lipide, kao što je ezetimib pa im je bilo potrebno dodatno sniženje LDL-holesterola. Dijagnoza HeFH-a je utvrđena ili genotipizacijom ili prema kliničkim kriterijumima („definitivni FH“ koristeći ili kriterijume Simon Broome ili kriterijume SZO-a/Holandske mreže za lipide).

Mere koprimarnih parametara praćenja su bile procentualna promena vrednosti LDL-holesterola od početne vrednosti do 510. dana u odnosu na placebo, i vremenski prilagođena procentualna promena vrednosti LDL- holesterola od početne vrednosti nakon 90. dana i do 540. dana da bi se procenio integrisani uticaj na LDL- holesterol tokom vremena. Ključni sekundarni parametri praćenja su bili apsolutna promena vrednosti LDL- holesterola od početne vrednosti do 510. dana, vremenski prilagođena apsolutna promena vrednosti LDL- holesterola od početne vrednosti nakon 90. dana i do 540. dana i procentualna promena od početne vrednosti do 510. dana u PCSK9, ukupnom holesterolu, Apo-B i ne-HDL-holesterol. Dodatni sekundarni parametri su uključivali individualni nivo odgovora na inklisiran i udeo pacijenata koji su postigli opšte ciljeve za lipide za svoj nivo rizika od ASKVB-a.

Srednja starost na početku je bila 55 godina (raspon: 21 do 80 godina), 22% je imalo ≥ 65 godina, 53% su bile žene, 94% su bili belci, 3% crnci, 3% Azijati, a 3% hispano ili latino porekla. Srednja početna vrednost LDL-holesterola je bila 4,0 mmol/L (153 mg/dL). Sedamdeset četiri posto (74%) je bilo na terapiji statinima visokog intenziteta, 15% uzimalo je terapiju statinima srednjeg intenziteta, a 10% nije bilo na statinu. Pedeset dva posto (52%) pacijenata je bilo lečeno ezetimibom. Najčešće primenjivani statini su bili atorvastatin i rosuvastatin.

Inklisiran je značajno smanjio srednju procentualnu promenu LDL-holesterola od početne vrednosti do

510. dana u poređenju sa placebom za 48% (95% CI: -54%, -42%; p < 0,0001) (Tabela 4).

Inklisiran je takođe značajno smanjio vremenski prilagođenu procentualnu promenu LDL-holestrola od početne vrednosti nakon 90. dana i do 540. dana za 44% u poređenju sa placebom (95% CI: -48%, -40%; p < 0,0001). Za dodatne rezultate, videti Tabelu 4.

Tabela 4 Srednja procentualna promena od početne vrednosti i razlika u odnosu na placebo u lipidnim parametrima 510. dana u ispitivanju ORION-9

Do 510. dana, 52,5% pacijenata na inklisiranu sa ASKVB-om je postiglo svoju ciljanu vrednost LDL-holesterola od < 1,8 mmol/L (70 mg/dL) u poređenju sa 1,4% pacijenata na placebu sa ASKVB-om, dok je grupi sa ekvivalentima rizika za ASKVB 66,9% pacijenata na inklisiranu postiglo svoju ciljanu vrednost LDL-holesterola od < 2,6 mmol/L (100 mg/dL), u poređenju sa 8,9% pacijenata na placebu.

Konzistentna i statistički značajna (p < 0,05) procentualna promena LDL-holesterola od početne vrednosti do 510. dana i vremenski prilagođena procentualna promena vrednosti LDL-holesterola od početne vrednosti nakon 90. dana i do 540. dana su bile zabeležene u svim podgrupama bez obzira na početne demografske faktore, početne pokazatelje bolesti (uključujući pol, starost, indeks telesne mase, rasu i primenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja inklisirana u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju povišene vrednosti holesterola (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Nakon jednokratne supkutane primene, sistemska izloženost inklisiranu se povećala otprilike proporcionalno dozi u rasponu od 24 mg do 756 mg. Pri preporučenom režimu doziranja od 284 mg, koncentracije u plazmi postigle su gornju vrednost za otprilike 4 sata nakon doze, uz srednju vrednost Cmax od 509 nanogram/mL. Koncentracije su dostigle nemerljive nivoe 48 sati nakon doziranja. Srednja vrednost površine ispod krive, koncentracija u plazmi-vreme od doziranja do ekstrapolacije u beskonačnost je bila 7980 nanogram*h/mL. Farmakokinetički nalazi nakon višestrukih supkutanih primena inklisirana bili su slični jednokratnoj primeni doze.

Distribucija

Inklisiran se 87% vezuje za proteine in vitro u relevantnim kliničkim koncentracijama u plazmi. Nakon jednokratne supkutane doze 284 mg inklisirana zdravim odraslim osobama, prividni volumen distribucije je približno 500 litara. Na osnovu pretkliničkih podataka, pokazalo se da inklisiran ima visok unos i selektivnost za jetru, ciljani organ za snižavanje holesterola.

Biotransformacija

Inklisiran se prvenstveno metaboliše nukleazama na kraće inaktivne nukleotide različitih dužina. Inklisiran nije supstrat za uobičajene transportere lekova pa se, iako in vitro ispitivanja nisu sprovedena, ne očekuje da je supstrat za citohrom P450.

Eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije inklisirana je otprilike 9 sati i ne dolazi do akumulacije uz višestruko doziranje. Šesnaest procenata (16%) inklisirana se eliminiše se preko bubrega.

Linearnost/nelinearnost

U kliničkom ispitivanju faze I, približno dozno proporcionalno povećanje u izloženosti inklisiranu je bilo zapaženo nakon primene supkutanih doza inklisirana u rasponu od 24 mg do 756 mg. Nisu bile zapažene akumulacija i promene u zavisnosti od vremena nakon višestrukih supkutanih doza inklisirana.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)

U kliničkom ispitivanju faze I primećena je disocijacija između farmakokinetičkih parametara inklisirana i farmakodinamskih dejstava LDL-holesterola. Selektivna isporuka inklisirana u hepatocite, gde se inkorporira u kompleks za stišavanje gena indukovanim molekulom RNK (engl. RNA induced silencing complex, RISC), rezultuje dugim trajanjem delovanja, dužim od predviđenog na osnovu poluvremena eliminacije iz plazme od 9 sati. Maksimalni efekti sniženja LDL-holesterola su bili primećeni uz dozu od 284 mg, pri čemu veće doze nisu ostvarile veći efekat.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetička analiza podataka iz posebnog ispitivanja oštećenja funkcije bubrega je zabeležila povećanje Cmax inklisirana za otprilike 2,3, 2,0 odnosno 3,3 puta, kao i povećanje PIK za inklisiran za otprilike 1,6, 1,8 odnosno 2,3 puta kod blagog (klirens kreatinina [CrCL] od 60 mL/min do 89 mL/min), umerenog (CrCL od 30 mL/min do 59 mL/min) i teškog (CrCL od 15 mL/min do 29 mL/min) oštećenja bubrega, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Uprkos višim prolaznim izloženostima u plazmi tokom 48 sati, smanjenje vrednosti LDL-holesterola je bilo slično u svim grupama prema bubrežnoj funkciji. Na osnovu populacionog farmakodinamskog modelovanja, ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega. Na osnovu farmakokinetičkih, farmakodinamskih i bezbednosnih procena, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Efekat hemodijalize na farmakokinetiku inklisirana nije bio ispitivan. S obzirom na to da se inklisiran eliminiše putem bubrega, hemodijaliza ne sme da se izvodi najmanje 72 sata nakon primene doze leka Leqvio.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetička analiza podataka iz posebnog ispitivanja oštećenja funkcije jetre zabeležila je povećanje Cmax inklisirana za otprilike 1,1 odnosno 2,1 puta te povećanje PIK inklisirana za otprilike 1,3 odnosno 2,0 puta kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) i umerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre. Uprkos visokim prolaznim izloženostima inklisiranu u plazmi, smanjenja vrednosti LDL-holesterola kod primene inklisirana su bila slična među grupama

pacijenata sa normalnom funkcijom jetre i blagim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, početni nivoi PCSK9 su bili izraženo niži, a sniženja LDL-holesterola manja od onih zabeleženih kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum A i B). Lek Leqvio nije bio ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C).

Druge posebne populacije

Populacijska farmakodinamska analiza je bila sprovedena na podacima od 4328 pacijenata. Nije otkriveno da starost, telesna težina, pol, rasa i klirens kreatinina značajno utiču na farmakodinamiku inklisirana. Ne preporučuju se nikakva prilagođavanja doze za pacijente sa tim demografskim pokazateljima.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim na pacovima i majmunima, nivoi bez zapaženih štetnih efekata (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) su utvrđeni kao najviše doze primenjene supkutano koje su dovele do izloženosti znatno veće od maksimalne izloženosti kod ljudi. Mikroskopska opažanja iz toksikoloških ispitivanja su uključivala vakuolizaciju u hepatocitima pacova i makrofagima limfnih čvorova majmuna, kao i prisutnost bazofilnih granula u hepatocitima majmuna i bubrezima pacova i majmuna. Ta zapažanja nisu bila povezana sa promenama u kliničkim laboratorijskim parametrima i ne smatraju se štetnim.

Inklisiran nije bio karcinogen kod Sprague-Dawley pacova ili kod TgRasH2 miševa na kojima je bio primenjivan inklisiran u znatno većim dozama od kliničkih doza.

Nije pronađen mutageni ili klastogeni potencijal inklisirana u bateriji testova, uključujući test bakterijske mutagenosti, in vitro test hromozomske aberacije u limfocitima periferne ljudske krvi i in vivo mikronukleusni test na koštanoj srži pacova.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti izvedena na pacovima i kunićima, nisu otkrila nikakav dokaz štetnih uticaja na fetus uzrokovanih inklisiranom pri najvećim primenjenim dozama, koje su proizvele izloženost znatno veću od maksimalne izloženosti kod ljudi.

Inklisiran nije uticao na plodnost ili reproduktivnu sposobnost mužjaka pacova izloženih inklisiranu pre i tokom gestacije. Doze su bile povezane sa sistemskim izloženostima koje su bile puno puta veće od ljudske izloženosti pri kliničkim dozama.

Inklisiran je bio zapažen u mleku pacova u laktaciji; međutim, nema dokaza sistemske resorpcije kod novorođenih pacova koji sisaju.

voda za injekcije

natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

fosforna kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH)

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek ne sme da se meša sa drugim lekovima.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Ne zamrzavati.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric (staklo tipa I) sa čepom klipa (bromobutilna guma obložena fluorotekom) sa iglom i čvrstim štitnikom igle.

Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1,5 mL rastvora za injekciju. Intermedijerno pakovanje je blister koja sadrži jedan napunjen injekcioni špric.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan napunjen injekcioni špric sa 1,5 mL rastvora za injekciju u blisteru (intermedijerno pakovanje) i Uputstvo za lek.

Pre primene, lek Leqvio je potrebno vizuelno pregledati. Rastvor treba da bude bistar, bezbojan do bledožut i bez vidljivih čestica. Ukoliko rastvor sadrži vidljive čestice, ne sme da se koristi.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Leqvio sadrži aktivnu supstancu inklisiran. Inklisiran snižava vrednost LDL-holesterola („lošeg“ holesterola), koji može da prouzrokuje probleme sa srcem i krvotokom kad je njegova vrednost povišena.

Inklisiran deluje tako što ometa RNK (genetski materijal u telesnim ćelijama) kako bi ograničio proizvodnju proteina koji se naziva PCSK9. Ovaj protein može da poveća vrednost LDL-holesterola, pa sprečavanje njegove proizvodnje pomaže u snižavanju vrednosti Vašeg LDL-holesterola.

Za šta se lek Leqvio koristi

Lek Leqvio se koristi dodatno uz dijetu za snižavanje vrednosti holesterola ako ste odrasla osoba sa visokim vrednostima holesterola u krvi (primarna hiperholesterolemija, uključujući heterozigotnu familijarnu i nefamilijarnu, ili mešanu dislipidemiju).

Lek Leqvio se daje:

• zajedno sa statinom (vrstom leka koji leči povišenu vrednost holesterola), ponekad u kombinaciji sa drugim lekom za snižavanje vrednosti holesterola, ako najviša doza statina ne deluje dovoljno dobro, ili
• sam ili zajedno sa drugim lekovima za snižavanje vrednosti holesterola kada statini ne deluju dobro ili se ne mogu koristiti.

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na inklisiran ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene

u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Leqvio:

• ako ste na dijalizi
• ako imate teško oboljenje jetre
• ako imate teško oboljenje bubrega

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek deci i adolescentima mlađim od 18 godina, jer nema iskustva sa primenom leka u ovoj uzrasnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Leqvio

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savet pre nego što primite ovaj lek.

Potrebno je izbegavati primenu leka Leqvio tokom trudnoće.

Nije još poznato da li lek Leqvio prelazi u majčino mleko. Lekar će Vam pomoći da odlučite da li da nastavite sa dojenjem ili započnete terapiju lekom Leqvio. Lekar će razmotriti moguće koristi od lečenja za Vas, u poređenju sa koristima i rizicima dojenja za Vaše dete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da će lek Leqvio uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Leqvio sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijumaˮ.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Preporučena doza leka Leqvio je 284 mg koja se daje injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom). Sledeća doza se daje posle 3 meseca, a naredne doze na svakih 6 meseci.

Pre nego što počnete da primate lek Leqvio morate biti na dijeti za snižavanje vrednosti holesterola, a verovatno je da ćete uzimati i lek iz grupe statina. Treba da ostanete na dijeti za snižavanje vrednosti holesterola i nastavite da uzimate lek iz grupe statina sve vreme dok primate lek Leqvio.

Lek Leqvio je namenjen za injekciju pod kožu u delu stomaka; druga moguća mesta primene uključuju nadlakticu ili butinu. Lek Leqvio će Vam dati lekar ili medicinska sestra (zdravstveni radnik).

Ako ste primili više leka Leqvio nego što treba

Ovaj lek će Vam dati Vaš lekar ili medicinska sestra (zdravstveni radnik). U slučaju veoma male verovatnoće da primite previše leka (predoziranje), lekar ili drugi zdravstveni radnik će proveriti da li imate neželjena dejstva.

Ako ste zaboravili da primite lek Leqvio

Ako propustite svoj termin za injekciju leka Leqvio, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri što pre kako biste mogli da zakažete svoju sledeću injekciju.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Reakcije na mestu primene injekcije, kao što su bol, crvenilo ili osip.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete primenjivati ovaj lek nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju iza oznake

,,Važi do:ˮ. Datum isteka roka upotrebe se odnosi se na poslednji dan navedenog meseca. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Ne zamrzavati.

Lekar, farmaceut ili medicinska sestra će proveriti ovaj lek i baciti ga ako sadrži vidljive čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je inklisiran.

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži inklisiran-natrijum u količini koja odgovara 284 mg inklisirana u 1,5 mL rastvora.

Jedan mL sadrži inklisiran-natrijum u količini koja odgovara 189 mg inklisirana.

Pomoćne supstance su: voda za injekcije, natrijum-hidroksid (videti odeljak „Lek Leqvio sadrži natrijum“) i fosforna kiselina, koncentrovana.

Kako izgleda lek Leqvio i sadržaj pakovanja

Lek Leqvio je bistar, bezbojan do bledožut rastvor, koji ne sadrži vidljive čestice.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric (staklo tipa I) sa čepom klipa (bromobutilna guma obložena fluorotekom) sa iglom i čvrstim štitnikom igle.

Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1,5 mL rastvora za injekciju. Intermedijerno pakovanje je blister koji sadrži jedan napunjen injekcioni špric.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan napunjen injekcioni špric sa 1,5 mL rastvora za injekciju u blisteru (intermedijerno pakovanje) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

NOVARTIS PHARMA GMBH

Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8 Nurnberg

Nemačka

SANDOZ GMBH,

Biochemiestrasse 10 Langkampfen Austrija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-02095-21-001 od 30.06.2022.

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Leqvio, 284 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu inklisiran

Zdravstveni radnici treba da se vode informacijama iz Sažetka karakteristika leka za kompletne informacije o propisivanju leka.

Indikacija (videti odeljak 4.1 Sažetka karakteristika leka)

Lek Leqvio je indikovan za primenu kod odraslih sa primarnom hiperholesterolemijom (heterozigotnom familijarnom i nefamilijarnom) ili mešanom dislipidemijom, kao dodatak dijeti:

• u kombinaciji sa statinom ili zajedno sa statinom i drugim terapijama za snižavanje vrednosti lipida kod pacijenata koji ne mogu da postignu ciljne vrednosti LDL-holesterola uz primenu najveće podnošljive doze statina, ili
• sam ili u kombinaciji sa drugom terapijom za snižavanje vrednosti lipida kod pacijenata koji ne podnose statine, ili kod kojih je lečenje statinima kontraindikovano.

Doziranje (videti odeljak 4.2 Sažetka karakteristika leka)

Preporučena doza je 284 mg inklisirana primenjena u obliku jedne supkutane injekcije: na početku, nakon 3 meseca, a zatim na svakih 6 meseci.

Propuštene doze

Ako je od propuštanja planirane doze prošlo manje od 3 meseca, inklisiran treba primeniti i doziranje nastaviti prema pacijentovom prvobitnom rasporedu.

Ako je od propuštanja planirane doze prošlo više od 3 meseca, treba započeti sa novim rasporedom doziranja – inklisiran je potrebno primeniti kao početnu dozu, ponovo nakon 3 meseca, a zatim na svakih 6 meseci.

Prelazak sa terapije monoklonskim antitelima, inhibitorima PCSK9

Inklisiran može da se primeni odmah nakon poslednje doze monoklonskog antitela, inhibitora PCSK9. Da bi se održalo sniženje vrednosti LDL-holesterola, preporučuje se da se inklisiran primeni u roku od 2 nedelje nakon poslednje doze monoklonskog antitela, inhibitora PCSK9.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (starosti ≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) ili umerenim (Child- Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C). Inklisiran treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega. Iskustva s inklisiranom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničena. Inklisiran treba oprezno primenjivati kod ovih pacijenata. Videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka za mere opreza koje je potrebno preduzeti u slučaju hemodijalize.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost inklisirana kod dece mlađe od 18 godina još uvek nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene (videti odeljak 4.2 Sažetka karakteristika leka)

Supkutana upotreba.

Inklisiran je namenjen za primenu putem supkutane injekcije date u abdomen; druga moguća mesta primene uključuju nadlakticu ili butinu. Injekcije se ne smeju primenjivati u područjima sa aktivnom bolešću kože ili oštećenjem kao što su opekotine od sunca, kožni osipi, zapaljenje ili infekcije kože.

Jedna doza od 284 mg se daje primenom jednog napunjenog injekcionog šprica. Jedan napunjen injekcioni špric je namenjen samo za jednokratnu primenu.

Inklisiran treba da primenjuje zdravstveni radnik.

Kontraindikacije (videti odeljak 4.3 Sažetka karakteristika leka)

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka)

Hemodijaliza

Efekat hemodijalize na farmakokinetiku inklisirana nije ispitivan. Budući da se inklisiran eliminiše putem bubrega, hemodijalizu ne treba vršiti najmanje 72 sata nakon primene inklisirana.

Čuvanje leka (videti odeljak 6.4 Sažetka karakteristika leka)

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Ne zamrzavati.