Lipertance® 10mg+5mg+5mg film tableta

Lek Lipertance je indikovan za lečenje esencijalne hipertenzije i/ili stabilne bolesti koronarnih arterija koje su udružene sa primarnom hiperholesterolemijom ili kombinovanom (mešovitom) hiperlipidemijom, kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata čija je bolest adekvatno kontrolisana istovremenom primenom perindoprila, amlodipina i atorvastatina, kao pojedinačnih lekova, u istim dozama kao u fiksnoj kombinaciji..

Doziranje

Uobičajena doza je jedna tableta jednom dnevno. Fiksna kombinacija nije pogodna za inicijalnu terapiju.

Ako je potrebna promena doze, titriranje je potrebno sprovesti sa pojedinačnim komponentama.

Istovremena primena sa drugim lekovima (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Kod pacijenta koji istovremeno uzimaju antivirusne lekove za terapiju hepatitisa C, elbasvir/grazoprevir, ili letermovir za profilaksu kod citomegalovirusnih infekcija i lek Lipertance, doza atorvastatina u leku Lipertance ne sme biti veća od 20 mg /dan.

Primena leka Lipertance se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju letermovir istovremeno sa ciklosporinom.

Oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4)

Lek Lipertance se može primeniti kod pacijenata sa vrednostima klirensa kreatinina ≥ 60 mL/min, ali lek nije odgovarajući za pacijente sa vrednostima klirensa kreatinina < 60 mL/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doza svake pojedinačne komponente.

Stariji pacijenti (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Stariji pacijenti mogu biti lečeni lekom Lipertance u skladu sa njihovom funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2)

Lek Lipertance treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Lek Lipertance je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Lipertance kod dece i adolescenata nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Stoga se upotreba ovog leka ne preporučuje kod dece i adolescenata.

Način primene

Oralna primena.

Tableta leka Lipertance treba da se uzima jednom dnevno, ujutru pre obroka.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu, ili na neki drugi ACE inhibitor, ili derivate dihidropiridina, ili statine, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• Aktivna bolest jetre ili neobjašnjive trajno povišene koncentracije transaminaza u serumu, koje su iznad koncentracije koja je tri puta veće od gornje normalne granice;
• Tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, koje ne preduzimaju adekvatne mere kontracepcije (videti odeljak 4.6);
• Istovremena primena sa antivirusnim lekovima protiv hepatitisa C, glecaprevir/pibrentasvir;
• Teška hipotenzija;
• Šok (uključujući i kardiogeni šok);
• Opstrukcija izlaznog trakta leve komore (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i stenoza aorte visokog stepena);
• Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda;
• Angioedem u anamnezi (Quincke-ov edem) povezan sa prethodnom primenom ACE inhibitora;
• Hereditarni ili idiopatski angioedem;
• Istovremena upotreba sa aliskirenom kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).
• Istovremena primena sa sakubitrilom/valsartanom. Primena leka Lipertance se sme započeti tek 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana(videti odeljke 4.4 i 4.5);
• Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5),
• Značajna bilateralna stenoza arterije bubrega ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Sva posebna upozorenja i mere opreza koja se odnose na atorvastatin, amlodipin i perindopril su primenljiva i na lek Lipertance.

Oštećenje funkcije jetre:

Zbog atorvastatina koji je aktivna supstanca leka Lipertance, potrebno je da se periodično sprovode testovi za ispitivanje funkcije jetre. Testovi funkcije jetre moraju da se urade kod pacijenata kod kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi koji ukazuju na oštećenje funkcije jetre. Pacijenti kod kojih se pojave povećane koncentracije transaminaza moraju se pratiti dok se vrednosti ne normalizuju. Ukoliko povećanje vrednosti transaminaza, koje premašuju vrednosti tri puta veće od gornje granice normalnih vrednosti potraje, preporučuje se smanjivanje doze atorvastatina korišćenjem pojedinačnih komponenti, ili obustavljanje primene atorvastatina (videti odeljak 4.8). Lipertance treba koristiti oprezno kod pacijenata koji unose znatne količine alkohola i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.

Upotreba ACE inhibitora je u retkim slučajevima bila povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu, a (ponekad) i smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice, ili do povišenja vrednosti hepatičkih enzima u toku terapije lekom Lipertance, treba ukinuti primenu leka Lipertance, i obezbediti odgovarajuće medicinsko praćenje (videti odeljak 4.8).

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrednosti PIK više kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Ne postoje preporuke za doziranje. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata koji primaju lek Lipertance, a imaju tešku insuficijenciju jetre.

S obzirom na dejstva atorvastatina, amlodipina i perindoprila, lek Lipertance je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre, ili sa neobjašnjivim, trajnim povećanjem koncentracije serumskih transaminaza koje su tri puta veće od gornje granice normalnih koncentracija. Lek Lipertance treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, kao i kod pacijenata, koji unose znatne količine alkohola i/ili imaju u anamnezi bolest jetre. Ukoliko je potrebno prilagoditi dozu leka, titraciju je potrebno sprovesti sa pojedinačnim komponentama.

Uticaj na skeletne mišiće:

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG CoA reduktaze, može, u retkim slučajevima, imati uticaja na skeletne mišiće i izazvati mijalgiju, miozitis i miopatiju sa progresijom do rabdomiolize, potencijalno po život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim povišenjem koncentracije kreatin kinaze (CK) > 10 x GGN, mioglobinemijom i mioglobinurijom, a što može voditi ka bubrežnoj insuficijenciji.

Tokom ili nakon terapije nekim statinima veoma retko je prijavljena imunski posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM, eng. immune-mediated necrotising myopathy). IMNM se klinički karakteriše perzistentnom slabošću proksimalnih mišića i povišenim vrednostima kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače uprkos prekidu lečenja statinom, pozitivnim antitelima na HMG CoA reduktazu i poboljšanju sa imunosupresivnim lekovima.

Određivanje kreatin-kinaze:

Vrednosti kreatin-kinaze (CK) ne treba određivati nakon fizičkog napora ili u prisustvu drugih faktora koji dovode do povećanja CK, zato što to može otežati interpretaciju rezultata. Ukoliko su vrednosti CK znatno povišene (> 5 x GGN) pre početka terapije, ponovno merenje treba izvršiti nakon 5 do 7 dana da bi se rezultati potvrdili.

Pre lečenja:

Atorvastatin treba sa posebnim oprezom propisivati pacijentima sa predisponirajućim faktorima za razvoj rabdomiolize. Nivo CK treba izmeriti pre uvođenja statina u terapiju kod pacijenata sa sledećim stanjima:

• Oštećenje funkcije bubrega.
• Hipotireoidizam.
• Nasledni poremećaji mišićnog sistema u ličnoj ili porodičnoj anamnezi.
• Mišićna toksičnost uzrokovana statinima ili fibratima u anamnezi.
• Oboljenje jetre u anamnezi i/ili kod pacijenata koji konzumiraju značajno veće količine alkohola.
• Kod starijih pacijenata (starost > 70 godina), neophodnost ovih merenja treba razmotriti uzimajući u obzir prisustvo dugih predisponirajućih faktora za razvoj rabdomiolize.
• U situacijama kada može doći do povećanja nivoa atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije (videti odeljak 4.5) i kod posebnih populacija, uključujući genetske subpopulacije (videti odeljak 5.2).

U takvim situacijama, treba razmotriti rizike i moguće koristi od terapije, pri čemu se preporučuje kliničko praćenje pacijenta.

U slučaju da su vrednosti CK znatno povišene (> 5 x GGN), lečenje ne treba započinjati.

Za vreme lečenja:

• Pacijente treba savetovati da hitno prijave bol u mišićima, grčeve ili slabost, naročito ako su praćeni malaksalošću ili povišenom temperaturom.
• Ukoliko se ovi simptomi pojave tokom primene leka Lipertance, treba odrediti vrednosti CK. Ukoliko su ove vrednosti značajno povišene (> 5 x GGN), lečenje treba prekinuti.
• Ukoliko su simptomi u mišićima ozbiljni i dovode do svakodnevnih nelagodnosti, čak i kad su CK vrednosti povišene ≤ 5 x GGN, treba razmotriti prekid lečenja.
• Ukoliko simptomi nestanu i CK vrednosti se vrate na normalu, može se razmotriti ponovo uvođenje atorvastatina, ili uvođenje alternativnog statina u najmanjoj dozi, ali uz strogi nadzor.
• Lipertance treba ukinuti odmah ako se pojavi klinički značajno povećanje CK (> 10 x GGN), kao i u slučaju da se ustanovi rabdomioliza, ili se na nju sumnja.

Istovremena terapija leka Lipertance sa drugim lekovima:

Zbog prisustva atorvastatina, rizik od rabdomiolize je povećan kada se lek Lipertance primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). Rizik od miopatije takođe može biti povećan kod istovremene upotrebe gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih lekova za terapiju hepatitisa C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina ili ezetimiba. Ukoliko je moguće, treba razmotriti primenu druge odgovarajuće terapije (kod koje ne dolazi do interakcije) umesto ovih lekova.

U slučajevima kada je istovremena primena ovih lekova i leka Lipertance neophodna, treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika takve terapije. Ako pacijenti primenjuju lekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuju se manje maksimalne doze atorvastatina i, shodno tome, smanjene doze ostalih pojedinačnih komponenti. Pored toga, u slučaju istovremene primene sa snažnim CYP3A4 inhibitorima, treba razmotriti manje početne doze atorvastatina i obezbediti odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata (videti odeljak 4.5).

Zbog atorvastatina, lek Lipertance se ne sme istovremeno uzimati sa formulacijama fusidinske kiseline za sistemsku primenu ili unutar 7 dana od prestanka primene fusidinske kiseline. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, lečenje statinom potrebno je prekinuti tokom čitavog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i one sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su istovremeno uzimali fusidinsku kiselinu i statine (videti odeljak 4.5). Pacijenta treba savetovati da hitno zatraži medicinsku pomoć ako primeti simptome kao što su slabost, osetljivost ili bol u mišićima.

Terapija statinima može se ponovo uvesti 7 dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline.

U posebnim okolnostima, kada je potrebna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr., u svrhu lečenja teških infekcija, potreba za istovremenom primenom leka Lipertance i fusidinske kiseline treba da se razmatra individualno, od slučaja do slučaja i pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Intersticijalna bolest pluća:

Retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni su prilikom primene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Prisutni simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i poremećaj opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ukoliko se kod pacijenta posumnja na razvoj intersticijalne bolesti pluća, treba odmah prekinuti terapiju lekom Lipertance.

Dijabetes melitus:

Postoje dokazi koji ukazuju da statini, kao grupa lekova, povećavaju koncentraciju glukoze kod nekih pacijenata koji imaju veliki rizik od razvoja dijabetesa, što može dovesti do vrednosti hiperglikemije koja zahteva odgovarajuće lečenje. S obzirom na činjenicu da statini smanjuju vaskularni rizik, procenjeno je da to ne treba da bude razlog za prekid terapije lekom Lipertance. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza natašte 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane koncentracije triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim vodičima tokom terapije lekom Lipertance.

U toku prvog meseca terapije lekovima koji sadrže ACE inhibitor, poput leka Lipertance, kod pacijenata sa dijabetesom lečenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, potrebno je redovno pratiti koncentracije glukoze u krvi (videti odeljak 4.5).

Srčana insuficijencija:

Lek Lipertance treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV),

prijavljena učestalost pojave plućnog edema je bila veća u grupi koja je primala amlodipin nego u grupi koja je primala placebo (videti odeljak 5.1). Lekove koji sadrže blokatore kalcijumovih kanala, uključujući i amlodipin, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Hipotenzija:

ACE inhibitori, poput perindoprila, mogu da dovedu do sniženja krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija se retko javlja kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom i veća je verovatnoća da će se pojaviti kod pacijenata sa smanjenim volumenom nastalim, na primer, zbog lečenja diureticima, ograničenog unosa soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili kod pacijenata koji imaju tešku hipertenziju zavisnu od renina (videti odeljke 4.5 i 4.8). Simptomatska hipotenzija je zabeležena kod pacijenata sa simptomatskom insuficijencijom srca, sa ili bez udružene insuficijencije bubrega. Ovo će se najverovatnije pojaviti kod pacijenata sa težim stepenom insuficijencije srca, koji primenjuju visoke doze diuretika Henleove petlje ili kod kojih postoji hiponatrijemija ili oštećenje funkcije bubrega. Kod pacijenata sa visokim rizikom za pojavu simptomatske hipotenzije, potrebno je pažljivo pratiti početak lečenja i prilagođavanje doze (videti odeljak 4.8). Sličan nadzor treba primeniti i kod pacijenata sa ishemijskom bolesti srca ili cerebrovaskularnom bolesti kod kojih veliko sniženje krvnog pritiska može da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog udara. Ako dođe do razvoja hipotenzije, pacijent mora da se stavi u ležeći položaj (na leđima) i, ako je to potrebno, da primi intravensku infuziju fiziološkog rastvora natijum-hlorida – 9 mg/mL (0,9%). Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za primenu narednih doza koje obično, bez teškoća, mogu da se primene kada se krvni pritisak poveća nakon povećanja volumena.

Kod nekih pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, perindopril može da dovede do dodatnog sniženja krvnog pritiska. Ovaj efekat je očekivan i obično nije razlog za prekid terapije. Ako hipotenzija postane simptomatska, treba smanjiti dozu, ili prekinuti lečenje lekom Lipertance.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska:

Kao i drugi lekovi koji sadrže neki ACE inhibitor, kao što je to perindopril, lek Lipertance se mora sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa stenozom mitralnog zaliska, ili značajnom stenozom aorte koja nije visokog stepena. Primena leka Lipertance je kontraindikovana kod pacijenata sa ozbiljnom opstrukcijom protoka krvi u levoj komori (videti odeljak 4.3).

Transplantacija bubrega:

Nema iskustva sa primenom perindopril-arginina kod pacijenata koji su nedavno bili podvrgnuti transplantaciji bubrega.

Renovaskularna hipertenzija

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom arterije bubrega ili stenozom arterije u jedinom funkcionalnom bubregu, pri lečenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega (videti odeljak 4.3). Primena diuretika može biti dodatni faktor rizika. Gubitak funkcije bubrega se može javiti uz male promene kreatinina u serumu čak i kod pacijenata sa jednostranom stenozom arterije bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega:

Lek Lipertance se može primenjivati kod pacijenata sa vrednostima klirensa kreatinina ≥ 60 mL/min, ali ovaj lek nije odgovarajući za pacijente sa vrednostima klirensa kreatinina < 60 mL/min (umereno do teško oštećenje bubrega). Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doza pojedinačnim komponentama. Rutinsko praćenje koncentracija kalijuma i kreatinina u serumu je sastavni deo uobičajene medicinske nege za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa simptomatskom insuficijencijom srca, hipotenzija, koja se javlja nakon započinjanja terapije ACE inhibitorima poput perindoprila, može da dovede do daljeg oštećenja funkcije bubrega. U ovim situacijama zabeležena je akutna insuficijencija bubrega, koja je obično bila reverzibilna.

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom arterija bubrega, ili stenozom arterije koja opskrbljuje jedan jedini funkcionalni bubreg, a koji su lečeni ACE inhibitorima, uočeno je povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, a ovo povećanje je obično bilo reverzibilno nakon prekida terapije. Ovo je naročito moguće kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, povećan je rizik za pojavu teške hipotenzije i insuficijencije bubrega.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata koji nemaju očiglednu, od ranije prisutnu vaskularnu bolest bubrega, došlo je do povećanja koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, koje je obično bilo neznatno i prolazno, a naročito kada se perindopril primenjivao istovremeno sa diureticima. Ovo će se verovatno pre desiti kod pacijenata koji su već ranije imali oštećenu bubrežnu funkciju. Potrebno je da se razmotri smanjenje doze i/ili prekid lečenja diuretikom i/ili lekom Lipertance.

Amlodipin se može primenjivati u uobičajenim dozama kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom bubrežnog oštećenja. Amlodipin se ne dijalizira.

Efikasnost fiksne kombinacije leka Lipertance nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Doze leka Lipertance treba da budu u skladu sa dozama njegovih pojedinačnih komponenti kada se primenjuju zasebno.

Pacijenti na hemodijalizi:

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi visokopropusnim membranama, uz istovremenu upotrebu ACE inhibitora. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana, ili primenu druge klase antihipertenziva.

Hipersenzitivnost/Angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili larinksa je retko prijavljivan kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore, uključujući perindopril (videti odeljak 4.8). Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme u toku lečenja. U ovim slučajevima terapija lekom Lipertance se momentalno prekida i pacijent mora biti odgovarajuće praćen sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada se antihistaminici mogu primeniti za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti fatalan. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, može doći do opstrukcije disajnih puteva, pa brzo treba primeniti odgovarajuću terapiju za hitne situacije. Ova terapija može da uključi primenu adrenalina i/ili mera za oslobađanje disajnih puteva pacijenta. Pacijent mora biti pod strogim medicinskim nadzorom sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa uzimanjem ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema dok su na terapiji lekom Lipertance (videti odeljak 4.3).

Retko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapji ACE inhibitorima. Pacijenti simptome opisuju kao bol u stomaku (sa ili bez mučnine i povraćanja); ponekad se javlja bez prethodne pojave angioedema lica i sa normalnim nivoima C-1 esteraze. Angioedem se utvrđuje CT-om ili ultrazvukom abdomena, ili u toku operacije, a simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku, a pri tom su na terapiji lekom Lipertance.

Istovremena primena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (videti odeljak 4.3). Primena sakubitrila/valsartana se sme započeti tek 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Ako se lečenje sakubitrilom/valsartanom prekida, lečenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena primena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitore, trebalo bi sa

oprezom uvesti terapiju racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina male gustine (LDL):

U retkim slučajevima je bilo izveštaja o pacijentima koji su imali životno-ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE inhibitore za vreme afereze lipoproteina male gustine dekstran-sulfatom. Ove reakcije se izbegavaju privremenim isključenjem ACE inhibitora pre svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije:

Kod pacijenata koji su primali lekove koji sadrže ACE inhibitore, poput leka Lipertance, došlo je do pojave anafilaktoidnih reakcija, i to tokom tretmana desenzibilizacije (na primer otrovom opnokrilaca). Kod ovih istih pacijenata ove reakcije su sprečene privremenim ukidanjem ACE inhibitora, ali su se ponovo javile kada su ACE inhibitori nenamerno (nepažnjom) ponovo dati.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore. Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija nastaje retko. Lipertance treba primenjivati sa velikim oprezom kod pacijenata sa kolagenim vaskularnim bolestima, pacijenata na terapiji imunosupresivima, na terapiji alopurinolom ili prokainamidom, kao i kod pacijenata sa kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije. Neki od ovih pacijenata su razvili ozbiljne infekcije koje, u nekoliko slučajeva, nisu odgovorile na intenzivnu terapiju antibioticima. Ukoliko se Lipertance koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima treba preporučiti da prijave svaki znak infekcije (npr. upalu grla, groznicu).

Rasa:

ACE inhibitori uzrokuju češću pojavu angioedema kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente ostalih rasa. Lek Lipertance, koji sadži ACE inhibitor perindopril, je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne populacije u odnosu na pacijente ostalih rasa, verovatno zbog učestalije pojave niske koncentracije renina kod pacijenata crne populacije sa povišenim krvnim pritiskom.

Kašalj:

Prijavljeni su slučajevi kašlja kod terapije ACE inhibitorima. U karakterističnom slučaju, kašalj je neproduktivan, perzistentan i prestaje kada se terapija prekine. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba smatrati kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja kod pacijenata koji primaju lek Lipertance.

Hirurški zahtvati/Anestezija:

Kod pacijenata koji su izloženi većem hirurškom zahvatu, ili tokom anestezije lekovima koji dovode do hipotenzije, Lipertance može da blokira stvaranje angiotenzina II sekundarno nakon kompenzatornog oslobađanja renina. Terapiju treba prekinuti dan pre hirurške intervencije. Ako se hipotenzija pojavi, i ako se smatra da je nastala ovim mehanizmom, može da se koriguje povećanjem volumena.

Hiperkalemija:

Kod nekih pacijenata koji su lečeni ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, uočena je povišena koncentracija kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju: insuficijenciju bubrega, pogoršanje bubrežne funkcije, starosnu dob (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje: posebno dehidrataciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), uzimanje suplemenata kalijuma ili supstituente za so koji sadrže kalijum. Rizik postoji i kod pacijenata koji uzimaju druge lekove povezane sa porastom nivoa kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili soli koje sadrže kalijum, posebno kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, može dovesti do značajnog povećanja kalijuma u serumu. Hiperkalemija može prouzrokovati ozbiljne,

ponekad i fatalne aritmije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore, i potrebno je praćenje koncentracije kalijuma u serumu i funkcije bubrega. Ukoliko se istovremena primena leka Lipertance sa gore navedenim preparatima smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Kombinovana primena sa litijumom:

Ne preporučuje se kombinovana primena litijuma i lekova koji sadrže perindopril, kao što je to lek Lipertance (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, sme se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju se primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno neće odreagovati na antihipertenzivnu terapiju koja deluje putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se kod njih ne preporučuje primena ovog leka.

Pomoćne supstance:

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze, ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Koncentracija natrijuma

Lek Lipertance sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, to jest suštinski je,,bez natrijumaˮ.

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i oslabljena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija leka Lipertance sa drugim lekovima, ali su rađena klinička ispitivanja sa atorvastatinom, amlodipinom i perindoprilom pojedinačno. U donjem tekstu navedeni su rezultati ovih studija.

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od nastanka angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom se sme započeti tek 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Ako se terapija sakubitrilom/valsartanom prekida, terapija perindoprilom se može započeti tek 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora i racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksaglipint, sitagliptin, vildagliptin) može takođe povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji indukuju hiperkalemiju:

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih pacijenata koji su na terapiji lekom Lipertance može se pojaviti hiperkalemija. Neki lekovi ili terapijske grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivni lekovi, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da se trimetoprim može ponašati kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od hiperkalemije. Shodno tome ne preporučuje se istovremena primena leka Lipertance sa gorenavedenim lekovima. U slučaju da se istovremena primena smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Kontraindikovana istovremena primena (videti odeljak 4.3):

Komponenta Poznata interakcija

sa sledećim lekom

Interakcija

Perindopril Aliskiren Istovremena primena leka Lipertance i aliskirena je

kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem burega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2), usled povećanog rizika od hiperkalijemije, pogoršanja renalne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Atorvastatin

Ekstrakorporalne terapije

Glecaprevir/pibrenta svir

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom kontraindikovani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija potrebna, trebalo bi razmotriti upotrebu drugačijih tipova dijaliznih membrana ili nekog drugog antihipertenziva.

Istovremena terapija sa lekom Lipertance je kontraindikovana s obzirom na povećan rizik od miopatije.

Kombinacije koje se ne preporučuju (videti odeljak 4.4):

Komponenta Poznata interakcija

sa sledećim lekom

Atorvastatin Snažni CYP3A4

inhibitori

Interakcija

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat za transportere jetre, transportere organskih anjonskih transportnih polipeptida 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati za OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP), koji može ograničiti intestinalnu apsorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP3A4 i transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posledičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primeni atorvastatina sa drugim lekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljak 4.4).

Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina. Istovremenu primenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,

itrakonazol, posakonazol, nekih antivirusnih lekova koji se

Amlodipin Dantrolen

(infuzija)

koriste u terapiji HCV (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, i dr) sa lekom Lipertance treba izbegavati, ukoliko je moguće. Ukoliko se istovremena primena ovih lekova sa lekom Lipertance ne može izbeći, treba razmotriti primenu nižih doza atorvastatina u leku Lipertance i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor ovih pacijenata (videti Tabelu 1).

Kod životinja se uočavaju smrtonosne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps udruženi sa hiperkalijemijom nakon primene verapamila i i.v. dantrolena. Usled rizika od pojave hiperkalijemije, preporučuje se izbegavanje primene lekova koji sadrže blokatore kalcijumskih kanala, kao što je lek Lipertance, kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji, kao i u lečenju maligne hipertermije.

Atorvastatin

/Amlodipin

Grejpfrut ili sok od grejpfruta

Istovremena primena velikih količina soka od grejpfruta i atorvastatina se ne preporučuje (videti Tabelu 1).

Ne preporučuje se istovremena primena leka Lipertance koji sadrži amlodipin sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta zato što bioraspoloživost može biti povećana kod nekih pacijenata, što može rezultovati pojačanim efektom sniženja krvnog pritiska.

Perindopril Aliskiren Ne preporučuje se istovremena primena leka Lipertance i

aliskirena kod pacijenata koji ne spadaju u grupu onih sa dijabetesom ili oštećenom renalnom funkcijom.

Istovremena primena sa ACE inhibitorima i blokatorima angiotenzin II receptora

U literaturi je zabeleženo da je kod pacijenata sa utvrđenom aterosklerozom, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa oštećenjem krajnjih organa, istovremena primena sa ACE inhibitorima, poput perindoprila u leku Lipertance, i antagonistima angiotenzin II receptora, povezana sa većom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanja bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji utiče na renin- angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. uporednom primenom ACE inhibitora i antagoniste angiotenzin

II receptora) treba da bude limitirana samo na individualne slučajeve, uz redovno praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska.

Estramustin Rizik od povećanja neželjenih dejstava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Litijum Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti su prijavljeni tokom istovremene uporebe litijuma sa ACE inhibitorima. Istovremena primena litijuma i leka Lipertance se ne preporučuje, ali, ukoliko se upotreba kombinacije pokaže kao neophodna, trebalo bi pažljivo pratititi koncentraciju litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid, eplerenon, spironolakton), kalijumove soli

Za ove lekove se zna da uzrokuju hiperkalijemiju (potencijalno fatalnu), naročito u kombinaciji sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivni hiperkalijemijski efekti). Kombinacija leka Lipertance sa gore pomenutim lekovima se ne preporučuje (videti odeljak 4.4). Ako je, i pored toga, uporedna primena ovih lekova indikovana, onda je treba sprovoditi uz oprez i uz učestalo praćenje kalijuma i kreatinina u serumu.

Kombinacije koje zahtevaju posebnu pažnju:

Komponenta Poznata interakcija

sa sledećim lekom

Interakcija

Atorvastatin Umereni CYP3A4

inhibitori

Umereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi (videti Tabelu 1). Zabeležen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin primenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom i amjodaronom nisu rađene. I amjodaron i verapamil su poznati kao inhibitori CYP3A4 i istovremena primena sa atorvastatinom može dovesti do povećanja izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti primenu nižih maksimalnih doza komponente atorvastatina u leku Lipertance i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor pacijenata kada se primenjuje istovremeno sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se preporučuje kako pri započinjanju terapije, tako i nakon prilagođavanja doze inhibitora.

CYP3A4 induktori Istovremena primena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može dovesti do varijabilnog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohrom P450 3A i inhibicija transportera OATP1B1 koji je odgovoran za unos atorvastatina u hepatocite), preporučuje se istovremena primena leka Lipertance i rifampicina, jer ako je odložena primena atorvastatina posle primene rifampicina dolazi do značajne redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi. Efekat rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat, te stoga, ukoliko se istovremena primena ova dva leka ne može izbeći, pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost leka.

Digoksin Kada se primene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže se neznatno povećavaju (videti Tabelu 2). Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati na odgovarajući način.

Ezetimib Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i leka Lipertance. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata.

Fusidinska kiselina Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan tokom istovremenog uzimanja fusidinske kiseline za sistemsku primenu i statina. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamički ili farmakokinetički ili oba mehanizma) još nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i one sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su istovremeno uzimali fusidinsku kiselinu i statine.

Ako je lečenje fusidinskom kiselinom za sistemsku primenu neophodno, potrebno je prekinuti primenu leka Lipertance tokom perioda uzimanja fusidinske kiseline (videti odeljak 4.4).

Gemfibrozil /

derivati fibrinske kiseline

Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa

događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu (videti Tabelu 1). Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan kod istovremene primene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primena ne može izbeći, treba primeniti najniže doze atorvastatina u leku Lipertance kojima se postižu terapijski ciljevi i obezbediti odgovarajuće praćenje pacijenata (videti odeljak 4.4).

Transportni inhibitori Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin, letermovir)

mogu dovesti do povećanja sistemske izloženosti atorvastatinu (videti Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije transportnih proteina odgovornih za unos u jetru na koncentracije atorvastatina u hepatocitima. U slučaju da se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti leka. Primena leka Lipertance se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju letermovir istovremeno sa ciklosporinom (videti odeljak 4.4).

Varfarin U kliničkoj studiji sa pacijentima na hroničnoj terapiji varfarinom, istovremena primena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala neznatno smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva četiri dana primene, a vrednosti su se vratile na normalu tokom 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su zabeleženi samo izuzetno retki klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, pre započinjanja terapije lekom Lipertance, kao i periodično tokom terapije, treba odrediti protrombinsko vreme kod pacijenata koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima da bi se utvrdilo da ne dolazi do značajnih izmena protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko vreme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju pri primeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti i ukoliko se menja doza atorvastatinske komponente u leku Lipertance, ili se prekida primena atorvastatina. Primena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse nije dovedena u vezu sa krvarenjem, niti promenama protrombinskog vremena.

Amlodipin Inhibitori CYP3A4 Istovremena upotreba amlodipina sa jakim ili umerenim

inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što je eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Kliničke manifestacije ovih razlika u farmakokinetici su izraženije kod starijih pacijenata. Kliničko praćenje i prilagođavanje doze mogu biti neophodni.

Postoji povećan rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin daje istovremeno sa klaritromicinom.

Induktori CYP3A4 Pri istovremenoj primeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može varirati. Stoga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti regulisanje doze tokom i nakon istovremenog uzimanja lekova, posebno kod jakih induktora CYP3A4 (npr. rifampicin, kantarion).

Perindopril Antidijabetici

(insulini, oralni hipoglikemici)

Epidemiološke studije su pokazale da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulina ili oralnih hipoglikemika) može dovesti do povećanja efekta snižavanja koncentracije glukoze u krvi i povećati rizik od nastanka hipoglikemije. Ova pojava je izgleda češća tokom prvih nedelja uporedne primene i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Potrebno je strogo nadzirati kontrolu glikemije tokom prvih meseci lečenja.

Baklofen Pojačani antihipertenzivni efekat. Kontrolisati krvni pritisak i prilagoditi dozu antihipertenziva ako je neophodno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL)

Istovremenom upotrebom ACE inhibitora sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorni efekat, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može doći do

(uključujući acetilsalicilnu kiselinu u dozi od ≥ 3 g/dan)

smanjenja antihipertenzivnog dejstva.

Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do pogoršanja renalne funkcije, uključujući i akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i do povećanja koncentracije serumskog kalijuma, naročito kod pacijenata sa već postojećom slabom funkcijom bubrega. Kombinaciju leka Lipertance sa NSAIL treba primenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba adekvatno hidrirati i pratiti bubrežnu funkciju nakon započinjanja istovremene terapije, a zatim u redovnim vremenskim intervalima tokom terapije.

Kombinacije čiju primenu treba razmortiti:

Komponenta Poznata interakcija

sa sledećim lekom

Interakcija

Atorvastatin Kolhicin Iako studije interakcija sa atorvastatinom i kolhicinom nisu

sprovođene, prijavljeni su slučajevi miopatije tokom istovremene primene atorvastatina sa kolhicinom, te je potreban poseban oprez prilikom propisivanja atorvastatina sa kolhicinom.

Holestipol Plazma koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je bila niža (za oko 25%) kada je holestipol primenjen istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, efekti na lipide su bili veći kada su atorvastatin i holestipol primenjivani istovremeno, nego kada su primenjivani pojedinačno.

Oralni kontraceptivi Istovremena primena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima povećava koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi (videti Tabelu 2).

Amlodipin Digoksin,

atorvastatin ili varfarin

U kliničkim studijama interakcija, amlodipin nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina.

Takrolimus Postoji rizik od povećane koncentracije takrolimusa u krvi kada se istovremeno daje sa amlodipinom. Kako bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je to pogodno.

mTOR inhibitori mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su supstrati za CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Kod istovremene primene sa inhibitorima mTOR, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin Nisu sprovedene studije interakcija sa ciklosporinom i amlodipinom kod zdravih dobrovoljaca ili u drugim populacijama sa izuzetkom pacijenata sa bubrežnom transplantacijom, gde je praćena promena povećanja koncentracija ciklosporina (0% - 40%). Potrebno je razmotriti praćenje nivoa ciklosporina kod pacijenata sa transplantacijom bubrega, koji primaju amlodipin i, ukoliko je neophodno, smanjiti dozu ciklosporina.

Amlodipin/ perindopril

Antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori

Istovremena upotreba ovih lekova može da pojača hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dodatno sniziti krvni pritisak.

Perindopril Simpatomimetici Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE

inhibitora.

Triciklični antidepresivi/ Antipsihotici/ Anestetici

Istovremena primena pojedinih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može da dovede do daljeg sniženja krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Zlato Nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su u ređim slučajevima prijavljivane kod pacijenata na istovremenoj terapiji zlatom u obliku injekcija (nartijum-aurotiomalat) i ACE inhibitorima

uključujući perindopril.

Tabela 1. Efekat istovremene primene drugih lekova na farmakokinetiku atorvastatina

Povećanje je obeleženo kao “↑”, smanjenje kao “↓”.

& Podaci prikazani kao x-puta povećanje predstavljaju odnos između istovremene primene lekova i primene samo atorvastatina (npr. 1-put = nema promene). Podaci prikazani u % predstavljaju % razlike u odnosu na primenu samo atorvastatina (npr. 0% = nema promene).

# Videti odeljke 4.4 i 4.5 za podatke o kliničkom značaju.

* Sadrži jednu ili više komponenata koje su inhibitori CYP3A4 i može povećati koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP3A4. Unos jedne čaše od 240 mL soka od grejpfruta takođe je doveo do smanjenja PIK aktivnih ortohidroksi metabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpfruta (preko 1,2 litra dnevno u roku od 5 dana) povećavaju PIK atorvastatina 2,5 puta i PIK aktivnih inhibitora HMG CoA reduktaze (atorvastatin i metaboliti) 1,3 puta.

** Odnos zasnovan na jednom uzorku uzetom 8-16 h nakon doze.

^ U odnosu na ukupnu aktivnost atorvastatina.

Tabela 2. Efekat atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primenjenih lekova

Povećanje je obeleženo kao “↑”, smanjenje kao “↓”.

& Podaci prikazani u % predstavljaju % razlike u odnosu na primenu samo atorvastatina (npr. 0% = nema promene).

* Istovremena primena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nedetektabilnan uticaj na klirens fenazona.

Lek Lipertance je kontraindikovan tokom trudnoće i dojenja (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja lekom Lipertance (videti odeljak 4.3).

Trudnoća:

Atorvastatin

Bezbednost primene u trudnoći nije ustanovljena. Ne postoje kontrolisane studije primene atorvastatina kod trudnica. Prijavljeni su retki slučajevi kongenitalnih anomalija nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG CoA reduktaze. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Terapija majke atorvastatinom može dovesti do smanjenja nivoa mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola, kod fetusa. Pošto je ateroskleroza hroničan proces, prekid primene lekova za sniženje holesterola tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni rizik koji je u vezi sa primarnom hiperholesterolemijom.

Iz tih razloga, atorvastatin se ne sme koristiti kod žena koje su trudne, pokušavaju da zatrudne, ili ako se sumnja na trudnoću. Terapiju atorvastatinom treba obustaviti tokom trudnoće, ili dok se ne ustanovi da žena nije trudna (videti odeljak 4.3).

Amlodipin

Bezbednost primene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena. U studijama na životinjama je primećena reproduktivna toksičnost pri uzimanju većih doza (videti odeljak 5.3).

Perindopril

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće. Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana u drugom i trećem trimestru trudnoće (videti odeljak 4.3).

Epidemiološki pokazatelji teratogenog rizika zbog izlaganja ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nisu bili značajni, ali malo povećanje rizika se ne može isključiti. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju, čiji bezbednosni profil omogućava upotrebu u trudnoći. Kada je trudnoća potrvđena, terapiju ACE inhibitorima treba obustaviti istog trenutka, i preći na alternativnu terapiju ukoliko je to odgovarajuće.

Upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra dovodi do fetotoksičnosti kod ljudi (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, smanjeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i stanja lobanje. Novorođenčad čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dojenje:

Atorvastatin

Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Kod pacova, plazma koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je slična onoj u mleku (videti odeljak 5.3). Zbog mogućnosti pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje su na terapiji atorvastatinom ne smeju da doje decu. Primena atorvastatina je kontraindikovana tokom perioda dojenja (videti odeljak 4.3).

Amlodipin

Amlodipin se izlučuje u ljudsko mleko. Procenjen je deo majčine doze koju primi odojče i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 - 7%, uz maksimum od 15%. Efekat amlodipina na odojčad nije poznat.

Perindopril

S obzirom da informacije u vezi sa upotrebom perindoprila tokom dojenja nisu dostupne, perindopril se ne preporučuje tokom dojenja, već se preporučuje alternativna terapija lekovima sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta, ili preveremeno rođenih beba.

Plodnost:

Atorvastatin

Atorvastatin nije imao uticaja na plodnost mužjaka i ženki u studijama na životinjama (videti odeljak 5.3).

Amlodipin

Kod nekih pacijenata koji su koristili blokatore kalcijumskih kanala, zabeležene su reverzibilne biohemijske promene na nivou glave spermatozoida. Klinički podaci o potencijalnom dejstvu amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su uočena neželjena dejstva na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3).

Perindopril

Perindopril nije ispoljio efekat na reproduktivnu performansu ili plodnost.

Nisu sprovođene studije o uticaju leka Lipertance na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

• Atorvastatin ima zanemarljiv uticaj na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
• Amlodipin može imati mali ili umeren uticaj na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Ako pacijent koji primenjuje amlodipin pati od vrtoglavice, glavobolje, umora ili mučnine, njegova sposobnost reagovanja može biti smanjena.
• Perindopril nema direktan uticaj na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do pada krvnog pritiska, a naročito na početku lečenja ili kada se ovaj lek primenjuje u kombinaciji sa nekim drugim antihipertenzivnim lekovima.

Kao rezultat toga, sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama može biti smanjena kod pacijenata koji uzimaju Lipertance. Potreban je oprez, naročito na početku terapije.

Sažetak bezbednosnog profila:

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva pri upotrebi atorvastatina, amlodipina i perindoprila pojedinačno su: nazofaringitis, hipersenzitivnost, hiperglikemija, glavobolja, faringolaringealni bol, epistaksa, konstipacija, flatulencija, dispepsija, mučnina, dijareja, promene u ritmu pražnjenja creva, mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, grčevi mišića, otok zglobova, otok skočnog zgloba, bol u leđima, odstupanje od normalnih vrednosti testova funkcije jetre, povećane vrednosti kreatin kinaze u krvi, pospanost, vrtoglavica, palpitacije, crvenilo lica, abdominalni bol, edem, umor, parestezija, poremećaj vida, diplopija, tinitus, vertigo, hipotenzija, kašalj, dispneja, povraćanje, disgeuzija, osip, pruritus, astenija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:

U toku terapije atorvastatinom, amlodipinom i perindoprilom, u kombinaciji, ili u pojedinačnoj primeni, primećena su sledeća neželjena dejstva koja su rangirana prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti pojavljivanja:

Veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Učestalost je izračunata na osnovu kliničkih studija za spontano prijavljena neželjena dejstva.

** U većini slučajeva konzistentno sa holestazom.

Kod pacijenata koji su primali atorvastatin, kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze, javlja se povišeni nivo serumskih transaminaza. Ove promene su obično bile blage, prolazne i nisu zahtevale prekid lečenja. Klinički značajan porast (više nego 3 puta veći od gornje granice normale) koncentracije serumskih transaminaza se javio kod 0,8% pacijenata koji su primali atorvastatin. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod svih pacijenata.

Povećanje koncentracije serumske kreatin kinaze (CK) više nego 3 puta veće od gornje granice normale javilo se kod 2,5% pacijenata koji su primali atorvastatin, što je slično vrednosti zabeleženoj u kliničkim ispitivanjima kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze. Vrednosti više nego 10 puta veće od gornje granice normale javile su se kod 0,4% pacijenata koji su primali atorvastatin (videti odeljak 4.4).

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su prilikom terapije nekim statinima:

• Poremećaj seksualne funkcije.
• Depresija.
• Retki slučajevi intersticijalne plućne bolesti, posebno prilikom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).
• Dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva, odnosno odsustva, faktora rizika (glukoza natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoje podaci o predoziranju lekom Lipertance kod ljudi.

Atorvastatin:

Simptomi i terapija:

Nema specifične terapije za predoziranje atorvastatinom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i, po potrebi, uvoditi suportivne mere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i koncentraciju kreatin kinaze u serumu. S obzirom na visoki procenat vezivanja atorvastatina za proteine plazme, ne može se očekivati da hemodijaliza značajno poveća klirens atorvastatina.

Amlodipin:

Iskustvo sa namernim predoziranjem kod ljudi je ograničeno. Simptomi:

Raspoloživi podaci pokazuju da bi veliko predoziranje moglo da dovede do izražene periferne vazodilatacije i moguće, do refleksne tahikardije. Prijavljeni su slučajevi izražene i verovatno produžene sistemske hipotenzije koja može dovesti sve do šoka sa fatalnim ishodom.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posledice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati sa odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu potporu. Rano uvedene mere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija:

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i lučenja urina. Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska vazokonstriktor može biti koristan, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može biti od koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala. Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon primene 10 mg amlodipina smanjuje resorpciju amlodipina. S obzirom da se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, nije verovatno da bi dijaliza bila od koristi.

Perindopril:

Simptomi:

Simptomi udruženi sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu da uključuju hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, bubrežnu insuficijenciju, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, ošamućenost, anksioznost i kašalj.

Terapija:

Preporučeno lečenje predoziranja sastoji se od intravenske infuzije fiziološkog rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%). Ako dođe do hipotenzije, pacijenta treba staviti u položaj predviđen za stanje šoka. Ako postoji mogućnost, treba razmotriti i primenu infuzije angiotenzina II i/ili intravensku primenu kateholamina. Perindopril može da se ukloni iz sistemske cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Terapija pejsmejkerom indikovana je kod bradikardije koja ne reaguje na terapiju. Potrebno je stalno pratiti vitalne znake, koncentraciju elektrolita u serumu i koncentraciju kreatinina.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji smanjuju lipide u serumu u kombinaciji sa drugim lekovima

ATC šifra: C10BX11 Mehanizam dejstva

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG CoA reduktaze, enzima od kojeg zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, prekursor sterola uključujući i holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u lipoproteine veoma male gustine (VLDL) i otpuštaju se u plazmu kojom se dalje prenose u periferna tkiva. LDL liporotein se stvara iz VLDL-a i katabolizuje se prvenstveno preko receptora sa visokim afinitetom za LDL (LDL receptori).

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina (blokatori sporih kanala ili antagonisti jona kalcijuma) i inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki mišić.

Perindopril

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II. Konvertujući enzim, ili kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava konverziju angiotenzina I u vazokonstriktorni angiotenzin II, a takođe stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivni heptapeptid. Inhibicija ACE dovodi do smanjenja količine angiotenzina II u plazmi, što vodi porastu reninske aktivnosti u plazmi (putem inhibicije negativne povratne sprege pri otpuštanju renina) i smanjenom lučenju aldosterona. Budući da ACE inaktivira bradikinin, inhibicija ACE takođe dovodi do povećane aktivnosti i sistemskih i lokalnih kalikrein-kinin sistema (čime se aktivira sistem prostaglandina). Moguće je da ovaj mehanizam doprinosi efektu ACE inhibitora na snižavanje krvnog pritiska i da je delimično odgovoran za neka njihova neželjena dejstva (na primer, kašalj). Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti ne pokazuju sposobnost inhibicije ACE in vitro.

Farmakodinamsko dejstvo

Atorvastatin

Atorvastatin snižava nivoe holesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajući HMG CoA reduktazu i posledično biosintezu holesterola u jetri, i preko povećanja broja LDL-receptora na površini ćelija jetre, što omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.

Atorvastatin smanjuje stvaranje i broj LDL čestica. Atorvastatin prouzrokuje značajno i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora povezano sa povoljnom promenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin efektivno smanjuje koncentraciju LDL holesterola kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, kod pacijenata koji obično ne reaguju dobro na hipolipemijske lekove.

Amplodipin

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posledica direktnog relaksantnog dejstva na glatke vaskularne mišiće. Precizan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije sasvim utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sledeća dva dejstva:

• Amlodipin dovodi do dilatacije perifernih arteriola i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (afterload) nasuprot koga srce radi. Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se potrošnja energije miokarda i njegova potreba za kiseonikom.
• Mehanizam dejstva amlodipina verovatno obuhvata i dilataciju glavnih koronarnih arterija i arteriola, i u normalnim i u ishemičnim regijama. Ovom dilatacijom se povećava isporuka kiseonika miokardu kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetalova angina).

Perindopril

Hipertenzija:

Pedindopril pokazuje aktivnost u svim stepenima hipertenzije: blage do umerene, ili teške. Redukcija sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska nastaje i u ležećem i uspravnom položaju.

Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, što dovodi do sniženja krvnog pritiska. Kao posledica toga, periferni protok krvi raste bez uticaja na srčani puls.

Protok krvi kroz bubrege po pravilu raste, dok se brzina glomerularne filtracije obično ne menja.

Insuficijencija srca:

Perindopril smanjuje srčani rad smanjujući prethodno (preload) i naknadno opterećenje srca (afterload). Klinička efikasnost i bezbednost

Nije ispitivan uticaj leka Lipertance na morbiditet i mortalitet.

Atorvastatin

Pokazano je da atorvastatin snižava koncentraciju ukupnog holesterola (30%-46%), LDL holesterola (41%- 61%), apoliportoteina B (34%-50%) i triglicerida (14%-33%), dok uzrokuje varijabilno povećanje HDL holesterola i apoliporoteina A1 u studijama odgovora na dozu. Ovi rezultati su isti i kod pacijenata koji boluju od heterozigotne familijarne hiperholesterolemije, nefamilijarnih formi hiperholesterolemije i mešovitih hiperlipidemija, uključujući i pacijente koji boluju od insulin-nezavisnog dijabetes melitusa.

Redukcija ukupnog holesterola, LDL holesterola i apolipoproteina B dokazano smanjuje rizik za nastanak kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Osmonedeljna multicentrična, otvorena compassionate use studija, sa opcijom faze produženja varijabilnog trajanja obuhvatila je 335 pacijenata, od kojih je 89 bolovalo od homozigotne familijarne hiperholesterolemije. Od ovih 89 pacijenata, srednji procenat sniženja LDL holesterola iznosio je približno 20%. Atorvastatin je primenjivan u dozama do 80 mg/dan.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) je bilo internacionalno, randomizovano kliničko ispitivanje sa 2x2 faktorijalnim dizajnom, u kome su poređena dva različita antihipertenzivna režima lečenja kod 19257 pacijenata (ASCOT-BPLA – blood pressure lowering arm, grupa u kojoj je praćeno snižavanje krvnog pritiska), kao i efekat dodavanja 10 mg atorvastatina u poređenju sa placebom kod 10305 pacijenata (ASCOT-LLA – lipid lowering arm, grupa u kojoj je praćeno snižavanje nivoa lipida) na fatalne i nefatalne koronarne događaje.

Efekat atorvastatina na fatalne i nefatalne koronarne događaje ispitivan je kod hipertenzivnih pacijenata starosti od 40 do 79 godina bez infarkta miokarda ili lečenja angine u anamnezi, a sa nivoima ukupnog holesterola (TC) ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje 3 od prethodno definisanih faktora rizika za kardiovaskularne bolesti: muški pol, starost ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, koronarne bolesti srca kod srodnika prvog kolena u anamnezi, odnos ukupni holesterol/HDL holesterol > 6, bolest perifernih krvnih sudova, hipertrofiju leve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične abnormalnosti u EKG-u, proteinuriju/albuminuriju.

Pacijenti su lečeni antihipertenzivnom terapijom, koja je zasnovana na amlodipinu ili atenololu. Kako bi se postigle ciljne vrednosti krvnog pritiska (<140/90 mmHg za pacijente bez dijabetesa, odnosno <130/80 mmHg za dijabetičare), grupi koja je primala amlodipin mogao se u terapiju dodati perindopril, a grupi koja je dobijala atenolol dodat je bendroflumetiazid.

Pacijenti su primali antihipertenzivnu terapiju (režim lečenja zasnovan na amlodipinu ili atenololu) i raspoređeni su da primaju ili 10 mg atorvastatina dnevno (n=5168) ili placebo (n=5137).

Kombinacija atorvastatina i amlodipina pokazala je značajno smanjenje u primarnom parametru praćenja za fatalne koronarne događaje i nefatalni infarkt miokarda od 53% (95% CI [0,31; 0,69], p<0,0001) u poređenju sa grupom koja je primala amlodipin + placebo, i od 39% (95% CI [0,08; 0,59], p<0,016) u poređenju sa grupom koja je primala atorvastatin + atenolol.

U podgrupi pacijenata iz ASCOT-LLA koja je definisana u post-hoc analizi, i u kojoj su pacijenti primali istovremeno atorvastatin, amlodipin i perindopril (n=1814), uočeno je smanjenje pojave fatalnih koronarnih događaja i nefatalnog infarkta miokarda od 38% (95% CI [0,36; 1,08]) u poređenju sa terapijom atorvastatinom, atenololom i bendroflumetiazidom (n=1978). Takođe je uočeno značajno smanjenje od 24% u ukupnim kardiovaskularnim događajima i procedurama (95% CI [0,59; 0,97]), smanjenje od 31% u ukupnim koronarnim događajima (95% CI [0,48; 1,0]), i značajno smanjenje od 50% u fatalnom i nefatalnom moždanom udaru (95% CI [0,29; 0,86]), smanjenje od 39% za kombinovani ishod koji se sastoji od infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, koronarnih događaja sa smrtnim ishodom i procedure koronarne revaskularizacije (95% CI [0,38; 0,97]), i smanjenje od 42% za kombinovani ishod koji se sastoji od kardiovaskularnog mortaliteta, infarkta miokarda i moždanog udara (95% CI [0,40; 0,85]).

Amlodipin

Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbeđuje se klinički značajno smanjenje krvnog pritiska, i u ležećem i u uspravnom položaju, u periodu od 24 sata. Zbog sporog početka delovanja, akutna hipotenzija nije karakteristika primene amlodipina.

Primena amlodipina jednom dnevno kod pacijenata sa anginom produžava ukupno vreme fizičke aktivnosti, vreme do nastupa angine i vreme do snižavanja ST-intervala za 1 mm, i smanjuje učestalost napada angine i primenu tableta gliceril trinitrata (nitroglicerina).

Primena amlodipina nije bila u vezi sa pojavom metaboličkih neželjenih dejstava ili promenama nivoa lipida u plazmi, pa je pogodan za primenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Upotreba kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (KAB)

Efikasnost amlodipina u prevenciji kliničkih događaja kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (KAB) ispitivana je u nezavisnom, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju na 1997 pacijenata: Poređenje amlodipina u odnosu na enalapril po pitanju sprečavanja pojave tromboze (CAMELOT – Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis). Ukupno 663 pacijenta bila su na terapiji amlodipinom u dozi od 5-10 mg, 673 na terapiji enalaprilom u dozi od 10-20 mg, a 655 pacijenata primalo je placebo, kao dodatak standardnoj terapiji koja uključuje statine, beta-blokatore, diuretike i acetilsalicilnu kiselinu, tokom 2 godine. Najznačajniji rezultati efikasnosti prikazani su u tabeli ispod. Rezultati ukazuju na to da je terapija amlodipinom bila povezana sa manjim brojem hospitalizacija zbog angine i postupaka revaskularizacije kod pacijenata sa KAB.

Incidenca značajnih kliničkih parametara praćenja u studiji CAMELOT

Skraćenice: KSI = kongestivna srčana insuficijencija; CI = interval pouzdanosti; IM = infarkt miokarda; TIA

= tranzitorni ishemijski atak.

Primena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom

Hemodinamska ispitivanja i kontrolisana klinička ispitivanja zasnovana na fizičkom opterećenju pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II-IV pokazala su da amlodipin ne dovodi do kliničkog pogoršanja, a na osnovu rezultata podnošenja fizičkog opterećenja, ejekcione frakcije leve komore i kliničke simptomatologije.

U placebo kontrolisanom ispitivanju (PRAISE) koje je dizajnirano radi procene pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III-IV koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazalo se da amlodipin nije doveo do povećanog rizika od mortaliteta, odnosno kombinovanog rizika od mortaliteta i morbiditeta sa srčanom insuficijencijom.

U nastavku dugotrajnog placebo kontrolisanog ispitivanja (PRAISE-2) amlodipina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III i IV, bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza za već postojeću ishemijsku bolest, a koji su primali stabilne doze ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, nije zabeležen efekat amlodipina na ukupan kardiovaskularni mortalitet. U istoj populaciji pacijenata zabeležena je veća učestalost plućnog edema povezana sa primenom amlodipina.

Ispitivanje terapije za prevenciju srčanog udara (ALLHAT)

Randomizovana, dvostruko slepa studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom „Terapija za snižavanje krvnog pritiska i nivoa lipida u prevenciji srčanog udara (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) (ALLHAT) je sprovedena da bi se uporedile novije medikamentne terapije: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao prva linija terapije, sa terapijom tiazidnim diuretikom, hlortalidonom 12,5-25 mg/dan, u terapiji blage do umerene hipertenzije.

Ukupno 33357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili starijih su randomizovani i praćeni tokom prosečno 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika koronarne bolesti srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre uključivanja) ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), HDL holesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktivno pušenje (21,9%).

Primarni parametar praćenja je bio sastavljen od fatalne koronarne bolesti srca ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja između terapije zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na hlortalidonu: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,07) p = 0,65). Među sekundarnim parametrima praćenja, učestalost srčane insuficijencije (komponenta složenog kardiovaskularnog parametra praćenja u studiji) je bila značajno veća u amlodipin grupi u poređenju sa hlortalidon grupom (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52] p < 0,001)). Međutim, nije bilo značajne razlike u ukupnom mortalitetu između terapije amlodipinom i terapije hlortalidonom, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p = 0,20).

Perindopril

Hipertenzija:

Antihipertenzivna aktivnost posle primene pojedinačne doze dostiže maksimum između 4. i 6. sata i održava se tokom najmanje 24 h – efekat na kraju doznog intervala iznosi oko 87-100% maksimalnog efekta.

Do sniženja krvnog pritiska dolazi jako brzo. Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lek, normalizacija krvnog pritiska se postiže posle 1 meseca i održava se bez pojave tahifilakse.

Nakon obustave primene leka se ne javlja povratni efekat (rebound efekat). Perindopril smanjuje hipertrofiju leve komore.

Potvrđeno je da perindopril ima vazodilatatorne osobine kod ljudi. Ovaj lek poboljšava elastičnost velikih arterija i smanjuje odnos debljine medije i lumena malih arterija.

Dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog sinergizma. Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diuretikom takođe smanjuje rizik od hipokalijemije koja nastaje kod primene samog diuretika.

Pacijenti sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću:

Ispitivanje EUROPA bilo je multicentrično, međunarodno, randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje koje je trajalo 4 godine.

Dvanaest hiljada dvesta osamnaest (12218) pacijenata starijih od 18 godina bili su randomizovano razvrstani u grupu koja je lečena sa 8 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 10 mg perindopril-arginina) (n=6110), ili u grupu koja je primala placebo (n=6108).

Pacijenti u populaciji uključenoj u ispitivanje imali su dokazanu koronarnu arterijsku bolest bez dokazanih kliničkih znakova srčane insuficijencije. Sveukupno, 90% pacijenata je ranije imalo infarkt miokarda i/ili je bilo podvrgnuto koronarnoj revaskularizaciji. Većina pacijenata je primila ispitivani lek u sklopu uobičajenog lečenja koje uključuje inhibitore agregacije trombocita, lekove za sniženje nivoa lipida u krvi i beta-blokatore.

Glavni kriterijum efikasnosti terapije bio je sastavljen od kardiovaskularnog mortaliteta, nefatalnog infarkta miokarda i/ili srčanog zastoja sa uspešnim oživljavanjem. Lečenje perindopril terc-butilaminom u dozi od 8 mg (što odgovara 10 mg perindopril-arginina) jednom dnevno dovelo je do značajnog apsolutnog sniženja u odnosu na primarni parametar praćenja od 1,9% (sniženje relativnog rizika od 20%, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).

Kod pacijenata sa infarktom miokarda i/ili revaskularizacijom u anamnezi, zabeleženo je apsolutno sniženje od 2,2%, što odgovara RRR-u od 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] - p<0,001) za primarni parametar praćenja u poređenju sa placebom.

Ostalo: dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Dve velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) su ispitivale upotrebu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom receptora angiotenzina II. ONTARGET studija je sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili dijabetes melitusom tipa 2 sa dokazima o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D studija je sprovedena sa pacijentima sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajan povoljan efekat na renalne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok su primećeni povećani rizici od pojave hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom.

Uzevši u obzir njihove slične farmakodinamske osobine, rezultati su primenjivi na druge ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II.

Dakle, ACE inhibitori i blokatori receptora za angiotenzin II se ne smeju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana da ispita koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora za angiotenzin II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću, ili oboje. Studija je prekinuta ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su brojčano bili češći u grupi koja je primenjivala aliskiren nego u placebo grupi, a neželjene reakcije i ozbiljne neželjene reakcije od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su češće prijavljivane u grupi koja je primala aliskiren nego u placebo grupi.

Pedijatrijska populacija

Na raspolaganju nema podataka o primeni leka Lipertance kod dece.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Lipertance u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje ishemijskih bolesti koronarnih arterija, hipertenzije i povišenih nivoa holesterola (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Kliničko ispitivanje interakcija lekova na zdravim dobrovoljcima, pokazalo je da istovremena primena atorvastatina u dozi od 40 mg, amlodipina u dozi od 10 mg i perindopril-arginina u dozi od 10 mg dovodi do

povećanja vrednosti PIK-a atorvastatina od 23%, što nije klinički značajno. Maksimalna koncentracija perindoprila povećana je za oko 19%, ali to nije imalo uticaja na farmakokinetiku njegovog aktivnog metabolita, perindoprilata. Brzina i stepen resorpcije amlodipina, kada se primenjuje istovremeno sa atorvastatinom i perindoprilom, nisu bili značajno različiti od brzine i stepena resorpcije amlodipina kada se primenjuje kao monoterapija.

Atorvastatin

Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje posle oralne primene; maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže posle 1-2 sata. Obim resorpcije se povećava srazmerno povećanju doze atorvastatina. Nakon oralne primene, bioraspoloživost atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za oralnu primenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je oko 12%, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG CoA reduktaze je bila oko 30%. Mala sistemska raspoloživost se pripisuje presistemskom klirensu u sluznici gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu prvog prolaza kroz jetru.

Distribucija

Srednji volumen distribucije za atorvastatin je oko 381 L. Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.

Biotransformacija

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 do orto- i parahidroksi-derivata i raznih produkata beta-oksidacije. Pored drugih puteva, ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. In vitro inhibicija HMG CoA reduktaze orto- i parahidroksi-derivatima je ekvivalentna inhibiciji atorvastatinom. Oko 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti za HMG CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin se eliminiše primarno preko žuči posle hepatičkog i/ili ekstrahepatičkog metabolizma; međutim, izgleda da lek ne podleže značajno enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvreme eliminacije atorvastatina kod čoveka je oko 14 sati, ali je poluvreme inhibicije aktivnosti HMG CoA reduktaze 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat hepatičkih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (eng. breast cancer resistence protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Posebne populacije

Stariji pacijenti: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su više kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba, dok su efekti na lipide bili slični kao i kod mlađe populacije pacijenata.

Pol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi kod žena se razlikuju (za oko 20% je viša Cmax i za 10% manja PIK) u odnosu na muškarce. Međutim, nije bilo klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide između muškaraca i žena.

Oštećenje funkcije bubrega: Bolest bubrega nema uticaja na koncentracije atorvastatina ili njegovih aktivnih metabolita u plazmi, kao ni na njihove efekte na lipide.

Oštećenje funkcije jetre: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povišene (oko 16 puta Cmax i 11 puta PIK) kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre izazvanom alkoholom (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam: OATP1B1 transportni protein učestvuje u preuzimanju svih inhibitora HMG CoA reduktaze, uključujući i atorvastatin, od strane ćelija jetre. Kod pacijenata sa prisutnim polimorfizmom SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4). Polimorfizam gena koji kodira transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1

c.521CC) povezan je sa 2,4 puta povećanom sistemskom izloženošću (PIK) u odnosu na osobe koje nemaju ovu genotipsku varijantu (c.521TT). Kod ovih pacijenata je takođe moguće genetsko oštećenje hepatičkog preuzimanja atorvastatina. Moguće posledice po efikasnost nisu poznate.

Amlodipin

Resorpcija

Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primene terapijskih doza, uz postizanje maksimalne koncentracije u krvi između 6-12 sati nakon primene doze. Utvrđeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%. Uzimanje hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije je oko 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da je oko 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno.

Amlodipin se intezivno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita, dok se 60% primenjene doze izlučuje urinom u obliku metabolita, a 10% kao neizmenjeni lek.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije jetre: Veoma ograničeni klinički podaci su raspoloživi o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina što rezultira dužim poluvremenom eliminacije i povećanjem vrednosti PIK-a za oko 40-60%.

Primena kod starijih pacijenata: Vreme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja što dovodi do povećanja PIK i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanja PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom su bila u skladu sa očekivanjima u odnosu na starosnu grupu kojoj su ispitanici pripadali.

Perindopril

Resorpcija

Nakon oralne primene, perindopril se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata. Poluvreme eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat.

Biotransformacija

Perindopril je prolek. Oko 27% primenjenog perindoprila u cirkulaciju dolazi kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored aktivnog perindoprilata, perindopril ima još 5 neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže posle 3-4 h. Unos hrane smanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, pa perindopril-arginin treba uzimati oralno, u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ujutru pre obroka.

Linearnost

Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegove koncentracije u plazmi.

Distribucija

Volumen distribucije je prosečno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvreme eliminacije nevezane frakcije je približno 17 sati, pa se stanje ravnoteže postiže u roku od 4 dana.

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti: Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starije populacije, kao i kod pacijenata sa insuficijencijom srca ili bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega: Prilagođavanje doze kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom je zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).

Dijalizni klirens perindoprilata je 70 mL/min.

Kod pacijenata sa cirozom: Kinetika perindoprila je izmenjena kod pacijenata sa cirozom, hepatički klirens osnovnog molekula je redukovan za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata se ne smanjuje i zato nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Nisu rađena pretklinička ispitivanja sa fiksnom kombinacijom leka Lipertance.

Atorvastatin

Reproduktivna toksičnost i uticaj na fertilitet: Dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama ukazuju da inhibitori HMG CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa. Atorvastatin nije imao uticaja na fertilitet i nije bio teratogen kod pacova, kunića i pasa. Ipak, toksičnost na fetus uočena je kod pacova i kunića pri primeni doza koje su bile toksične za majku. Kod mladunaca pacova primećen je odloženi razvoj i smanjeno postnatalno preživljavanje pri izlaganju gravidnih ženki visokim dozama atorvastatina. Postoji dokaz o prolasku kroz placentu kod pacova. Koncentracije atorvastatina u plazmi kod pacova slične su koncentracijama u mleku. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u mleku kod ljudi.

Karcinogenost, mutagenost: Atorvastatin nije ispoljio mutageni i klastogeni potencijal u četiri in vitro testa i jednom in vivo modelu. Atorvastatin nije pokazao kancerogenost kod pacova, ali su visoke doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta povećane vrednosti PIK0-24 u odnosu na vrednosti koje se postižu kod ljudi nakon primene najviše preporučene doze) dovele do pojave hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženki.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost: Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen i produžen porođaj i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama oko 50 puta većim od maksimalne preporučene doze za ljude, izražene u mg/kg.

Oštećenje fertiliteta: Nije bilo uticaja na fertilitet pacova koji su primali amlodipin (mužjaci tokom 64 dana, ženke tokom 14 dana pre parenja) u dozi do 10 mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg izračunate na osnovu mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci pacova primali amlodipin-besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa humanom dozom zasnovanom na mg/kg, primećene su smanjene koncentracije u plazmi folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjena gustina sperme, broj zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Karcinogenost, mutagenost: Kod pacova i miševa koji su primali amlodipin putem hrane tokom 2 godine u dozama koje obezbeđuju dnevne nivoe od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu primećeni kancerogeni efekti. Najviša doza (za miševe slična maksimalnoj preporučenoj dozi od 10 mg na bazi mg/m2, a za pacove dvostruko veća*) je bila približna maksimalnoj podnošljivoj dozi za miševe, ali ne i za pacove. Studije mutagenosti nisu pokazale dejstvo leka na nivou gena ili hromozoma.

*Zasnovano na telesnoj masi pacijenta od 50 kg.

Perindopril

Hronična toksičnost: U studijama hronične toksičnosti pri oralnoj primeni (kod pacova i majmuna), ciljni organ je bubreg, a oštećenja bubrega su reverzibilna.

Reproduktivna toksičnost i uticaj na fertilitet: Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, zečevi i majmuni) nisu pokazale znake embriotoksičnosti ni teratogenosti. Međutim, pokazano je da ACE inhibitori, kao klasa, ispoljavaju neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj koji rezultira fetalnom smrću i kongenitalnim efektima na glodare i zečeve: primećene su renalne lezije i povećani peri i post-natalni mortalitet. Nije bilo uticaja na fertilitet kod mužjaka ni ženki pacova.

Karcinogenost, mutagenost: Ni u in vitro, ni u in vivo studijama nije primećeno mutageno dejstvo. Karcinogeni efekti nisu primećeni u dugotrajnim studijama na pacovima i miševima.

Lipertance, film tableta, 10 mg/5 mg/5 mg; 20 mg/5 mg/5 mg; 20 mg/5 mg/10 mg; 20 mg/10 mg/10 mg i 40 mg/10 mg/10 mg:

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat; Kalcijum-karbonat; Hidroksipropilceluloza; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Celuloza, mikrokristalna; Maltodekstrin;

Magnezijum-stearat.

Film obloga:

Glicerol;

Hipromeloza;

Makrogol 6000;

Magnezijum-stearat;

Titan-dioksid (E171);

Gvožđe-oksid, žuti (E172).

Nije primenljivo.

2 godine.

Tablete su stabilne 30 dana nakon prvog otvaranja kontejnera za tablete.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u dobro zatvorenom kontejneru, radi zaštite od vlage.

Lipertance, film tableta, 10 mg/5 mg/5 mg:

Unutrašnje pakovanje je polipropilenski kontejner za tablete, koji sadrži 30 film tableta, sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži desikant. Kontejner za tablete sadrži regulator protoka od polietilena niske gustine (LDPE) koji sprečava brzo izlaženje tableta iz kontejnera.

Spoljnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lipertance, film tableta, 20 mg/5 mg/5 mg; 20 mg/5 mg/10 mg; 20 mg/10 mg/10 mg i 40 mg/10 mg/10 mg: Unutrašnje pakovanje je polipropilenski kontejner za tablete, koji sadrži 30 film tableta, sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži desikant.

Spoljnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lipertance sadrži tri aktivne supstance, atorvastatin, amlodipin i perindopril arginin, u jednoj tableti.

Atorvastatin pripada grupi lekova koji se nazivaju statini i koji normalizuju vrednosti lipida (masnoća) u krvi.

Amlodipin pripada grupi lekova koji se nazivaju antagonisti kalcijuma. Kod pacijenata sa povišenim krvnim pritiskom ovaj lek deluje tako što opušta krvne sudove, tako da omogućava lakši protok krvi kroz njih. Kod pacijenata sa anginom (bol u grudima) lek deluje tako što poboljšava dotok krvi u srčani mišić koji, na taj način, dobija više kiseonika i, kao rezultat, dolazi do sprečavanja pojave bola u grudima.

Perindopril pripada klasi lekova koji se zovu inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori). Kod pacijenata sa povišenim krvim pritiskom deluje tako što širi krvne sudove i na taj način olakšava srcu da pumpa krv kroz njih.

Lipertance se koristi za lečenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzije) i/ili stabilne koronarne bolesti (stanje u kome je smanjen ili blokiran protok krvi kroz srčane arterije) kod odraslih pacijenata koji takođe imaju i neko od sledećih stanja:

• Povišena vrednost holesterola (primarna hiperholesterolemija), ili
• Povišena vrednost holesterola i masnoća (triglicerida) istovremeno (kombinovana ili mešovita hiperlipidemija).

Lek Lipertance je namenjen pacijentima koji su već na terapiji atorvastatinom, amlodipinom i perindopril argininom, kao pojedinačnim tabletama. Umesto da uzimate pojedinačne tablete atorvastatina, amlodipina i perindopril arginina, dobićete jednu tabletu leka Lipertance koja sadrži sve tri aktivne supstance u istim jačinama.

Lek Lipertance ne smete uzimati:

• ako ste alergični na atorvastatin ili bilo koje druge statine, amlodipin ili druge antagoniste kalcijuma, perindopril ili druge ACE inhibitore, ili na bilo koji drugi sastojak ovog leka (navedeni u delu 6),
• ako imate oboljenje jetre,
• ako ste ikada imali neobjašnjiva odstupanja od normalnih vrednosti funkcionalnih testova jetre,
• ako imate jako nizak krvni pritisak (hipotenziju),
• ako ste doživeli kardiogeni šok (stanje u kome Vaše srce nije sposobno da pumpa dovoljno krvi u telo),
• ako imate smanjen dotok krvi iz leve srčane komore (npr. hipertrofičnu opstruktivnu kardiomiopatiju ili značajno suženje ušća aorte (stenozu aorte)),
• ako imate srčanu slabost nakon srčanog udara,
• ako ste doživeli simptome kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica, jezika ili grla, intenzivan svrab ili jako izražen kožni osip posle upotrebe drugih ACE inhibitora, ili ste Vi, ili bilo ko iz Vaše porodice, doživeli ove simptome pod bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem),
• ako imate dijabetes melitus ili probleme sa bubrezima i uzimate lek aliskiren (lek koji se koristi za lečenje povišenog krvnog pritiska),
• ako ste na dijalizi ili bilo kojem drugom tipu filtracije krvi. U zavisnosti od mašine koja se koristi, lek Lipertance možda nije pogodan za vas,
• ako imate probleme sa bubrezima gde se smanjuje dotok krvi u bubrege (stenoza renalne arterije)
• ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lek za srčanu slabost, jer je povećan rizik od nastanka angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva u predelu grla) (videti ,,Upozorenje i mere opreza” i ,,Drugi lekovi i Lipertance”)
• ako koristite kombinaciju glecaprevir / pibrentasvir u lečenju hepatitisa C,
• ako ste u drugom stanju ili planirate da zatrudnite, ili ako ste žena u reproduktivnom periodu, a ne koristite pouzdane metode kontracepcije,
• ako dojite dete.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Lipertance:

• ako imate ili ste nekada imali probleme sa jetrom,
• ako imate umerene ili teške probleme sa bubrezima,
• ako redovno konzumirate veće količine alkohola,
• ako uzimate ili ste uzimali u poslednjih 7 dana lek koji se zove fusidinska kiselina (lek za lečenje bakterijskih infekcija), bilo da ste ga uzimali kroz usta (oralno) ili putem injekcije. Istovremeno uzimanje fusidinske kiseline i leka Lipertance može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza),
• ako imate neobjašnjive bolove u mišićima, ili bolove koji se ponavljaju, ili ukoliko imate nasledno oboljenje mišića u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti,
• ako Vi, ili član Vaše uže porodice, imate oboljenje mišića koje se javlja u Vašoj porodici,
• ako ste tokom prethodne upotrebe lekova za snižavanje masnoća u krvi imali mišićne tegobe (npr. lekovi iz grupe statina ili fibrata),
• ako imate smanjenu funkciju štitaste žlezde (hipotireoidizam),
• ako imate stanje koje dovodi do povišenih vrednosti atorvastatina u krvi,
• ako Vam se jave ozbiljni problemi sa disanjem (teška respiratorna insuficijencija) tokom uzimanja leka,
• ako imate dijabetes (visoku vrednost šećera u krvi),
• ako imate srčanu slabost ili bilo koje druge srčane probleme,
• ako imate ili ste nedavno imali srčani udar,
• ako ste nedavno imali proliv ili povraćanje, ili ste dehidrirali,
• ako imate blago suženje aortnog ili mitralnog zaliska (suženje glavnog krvnog suda koji vodi od srca ili mitralnog zaliska u srcu),
• ako imate probleme sa bubrezima; ako ste nedavno imali transplantaciju bubrega ili ste na dijalizi,
• ako imate abnormalno povišen nivo hormona aldosterona u krvi (primarni aldosteronizam),
• ako spadate u grupu starijih pacijenata,
• ako osetite oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla koje može uzrokovati poteškoće pri gutanju ili disanju (angioedem), što se može javiti bilo kada tokom lečenja, odmah prestanite sa primenom leka Lipertance i obavestite svog lekara,
• ako ste pripadnik crne rase, možete imati veću verovatnoću za pojavu angioedema i lek može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska nego kod pacijenata koji nisu crne rase,
• ako koristite bilo koji od navedenih lekova, povećan je rizik od pojave angioedema:
• racekadotril (koristi se u terapiji dijareje),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostale lekove koji pripadaju grupi lekova koji se nazivaju mTOR inhibitori (koriste se za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa i u terapiji kancera)
• sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom), koji se koristi u terapiji dugotrajne srčane slabosti,
• linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i drugi lekovi koji pripadaju grupi lekova koji se zovu gliptini (koriste se za lečenje šećerne bolesti).
• ako treba da se podvrgnete LDL aferezi (to je postupak za uklanjanje holesterola iz Vaše krvi pomoću aparata),
• ako ćete biti podvrgnuti tretmanu desenzitizacije da bi se smanjile alergijske reakcije na ujed pčele ili ose,
• ako treba da se podvrgnete anesteziji, ili nekoj većoj hirurškoj intervenciji,
• ako patite od kolagenskih vaskularnih bolesti (oboljenja vezivnog tkiva) kao što su sistemski lupus eritematozus ili sklerodermija,
• ako ste na dijeti sa smanjenim unosom soli, ili koristite zamenu za so koja sadrži kalijum,
• ako Vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere,
• ako uzimate neki od sledećih lekova koji se koriste u terapiji povišenog krvnog pritiska:
• blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom bolešću,
• aliskiren.

Pre, ili tokom, upotrebe leka Lipertance, obavezno razgovarajte sa svojim lekarom ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas.

Vaš lekar Vas može uputiti da uradite laboratorijsku analizu krvi kako biste proverili stanje Vaših mišića (videti deo 2 „Drugi lekovi i Lipertance“).

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako imate konstantnu mišićnu slabost. Možda će biti potrebni dodatni testovi i lekovi, kako bi se to stanje blagovremeno dijagnostikovalo i lečilo.

Lekar će Vam možda proveravati bubrežnu funkciju, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim intervalima. Pogledajte i informacije navedene u odeljku “Lek Lipertance ne smete uzimati”.

Tokom terapije ovim lekom, lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko bolujete od dijabetesa (šećerne bolesti), ili ste pod rizikom od razvoja ovog oboljenja. Rizik od razvoja dijabetesa je prisutan ukoliko imate visok nivo šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak.

Deca i adolescenti

Primena leka Lipertance se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina starosti.

Drugi lekovi i Lipertance

Obavezno obavestite Vašeg lekara ako uzimate, ako ste nedavno uzimali ili bi mogli uzeti bilo koje druge lekove.

Neki lekovi mogu izmeniti terapijsko dejstvo leka Lipertance, odnosno lek Lipertance može izmeniti terapijsko dejstvo ovih lekova. Ovakva vrsta međusobne interakcije može dovesti do smanjenja efekta jednog ili oba leka, a takođe može povećati rizik od neželjenih reakcija ili njihovu ozbiljnost, uključujući i ozbiljno stanje u kome dolazi do oštećenja mišića opisano u delu 4, a koje se naziva rabdomioliza. Obavezno obavestite Vašeg lekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• imunosupresivi (lekovi koji smanjuju odbrambeni mehanizam organizma), a koji se koriste za terapiju autoimunih bolesti, ili nakon transplantacije organa (npr. ciklosporin, takrolimus),
• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol (za lečenje gljivičnih infekcija),
• rifampicin, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, fusidinska kiselina*, trimetoprim (antibiotici za lečenje bakterijskih infekcija),
• kolhicin (lek koji se koristi u terapiji gihta, oboljenja sa bolnim i oteklim zglobovima usled nakupljanja kristala mokraćne kiseline),
• lekovi iz drugih grupa koji normalizuju količinu masnoća u krvi, npr. gemfibrozil, ostali fibrati, holestipol, ezetimib,
• neki blokatori kalcijumovih kanala, koji se primenjuju za lečenje angine pektoris ili povišenog krvnog pritiska, npr. diltiazem,
• lekovi za regulaciju srčanog ritma, npr. digoksin, verapamil, amjodaron,
• letermovir, lek koji sprečava da obolite od bolesti koja je uzrokovana citomegalovirisom
• lekovi koji se koriste za lečenje HIV infekcije ili infekcije jetre kao što je Hepatitis C, npr. delavirdin, efavirenz, ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir,
• varfarin (za smanjenje zgrušavanja krvi),
• oralni kontraceptivi,
• stiripentol (lek protiv epileptičkih napada),
• cimetidin (za gorušicu i čir na želucu),
• fenazon (lek protiv bolova),
• antacidi (lekovi za terapiju lošeg varenja, koji sadrže aluminijum ili magnezijum),
• lekovi koji mogu da se nabave bez lekarskog recepta: Hypericum perforatum ili kantarion (biljni lek koji se koristi u terapiji depresije),
• dantrolen (infuzija za lečenje tegoba povezanih sa jako visokom telesnom temperaturom),
• drugi lekovi za lečenje povišenog krvnog pritiska uključujući aliskiren, blokatore angiotenzinskih receptora (na primer, valsartan), pogledajte i informacije navedene u delovima “Lek Lipertance ne smete uzimati” i “Upozorenja i mere opreza”,
• lekovi koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid, eplerenon, spironolakton), suplementi kalijuma, ili zamene za so koje sadrže kalijum, drugi lekovi koji mogu da povećaju vrednost kalijuma u vašem organizmu (kao što su heparin, lek koji se koristi za razređivanje krvi; trimetoprim i kotrimoksazol, takođe poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol, za lečenje infekcija uzrokovanih bakterijama),
• estramustin (lek koji se koristi u terapiji raka),
• litijum za lečenje manije ili depresije,
• lekovi koji se najčešće koriste u terapiji dijareje (racekadotril) ili za izbegavanje odbacivanja transplantiranih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostali lekovi koji pripadaju klasi takozvanih mTOR inhibitora). Videti odeljak ,,Upozorenja i mere oprezaˮ,
• sakubitril/valsartan (koristi se u terapiji dugoročne srčane slabosti). Pogledajte odeljke „Lek Lipertance ne smete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“
• lekovi koji se koriste u terapiji šećerne bolesti (kao što su insulin, metformin ili gliptini),
• baklofen (koristi se za lečenje mišićne ukočenosti koja se javlja kod bolesti kao što je multipla skleroza),
• nesteroidni antiinflamatorni lekovi (npr. ibuprofen) za olakšavanje bola ili lečenje zapaljenja (na primer, kod reumatoidnog artritisa), ili velike doze acetilsalicilne kiseline(supstanca se nalazi u mnogim lekovima koji se koriste za ublažavanje bolova i snižavanje temperature, kao i za sprečavanje zgrušavanja krvi),
• vazodilatatori, uključujući nitrate (lekovi koji proširuju krvne sudove),
• lekovi za terapiju psihičkih oboljenja kao što su depresija, uznemirenost, šizofrenija itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici),
• lekovi koji se koriste za lečenje niskog krvnog pritiska, stanja šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin),
• soli zlata, naročito kod intravenske primene (za lečenje simptoma reumatoidnog artritisa),
• alopurinol (za lečenje gihta),
• prokainamid (za lečenje poremećaja srčanog ritma).

*Ako treba da uzimate kroz usta (oralno) fusidinsku kiselinu u svrhu lečenja bakterijske infekcije, moraćete privremeno da prekinete sa upotrebom leka Lipertance. Vaš lekar će vam reći kada je bezbedno ponovo da krenete sa upotrebom leka Lipertance. Istovremeno uzimanje leka Lipertance i fusidinske kiseline u retkim slučajevima može da dovede do slabosti mišića, osetljivosti ili bolova u mišićima (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi pogledajte u odeljku 4.

Uzimanje leka Lipertance sa hranom, pićima i alkoholom

Preporučuje se uzimanje leka Lipertance pre obroka.

Grejpfrut i sok od grejpfruta

Pacijenti koji uzimaju lek Lipertance ne treba da konzumiraju grejpfrut niti sok od grejpfruta. Grejpfrut i sok od grejpfruta mogu da dovedu do povećanja nivoa aktivne supstance amlodipina u krvi, što može dovesti do nepredvidljivog sniženja krvnog pritiska pod uticajem leka Lipertance.

Ako uzimate lek Lipertance, ne treba da konzumirate više od jedne ili dve male čaše soka od grejpfruta dnevno, jer će konzumiranje velikih količina soka od grejpfruta dovesti do pojačanog efekta aktivne supstance atorvastatina.

Alkohol

Izbegavajte konzumiranje većih količina alkohola tokom terapije ovim lekom. Za detalje, pogledajte deo 2

„Upozorenja i mere opreza”.

Trudnoća i dojenje Trudnoća

Ne smete koristiti lek Lipertance ukoliko ste trudni, ili planirate da zatrudnite, ili ste u stanju da zatrudnite, a

ne koristite pouzdane metode kontracepcije (videti deo „Lek Lipertance ne smete uzimati“).

Ako ste trudni, mislite da biste mogli ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete ovaj lek.

Ovaj lek ne sme da se primenjuje u periodu trudnoće.

Dojenje

Lek Lipertance se ne sme koristiti tokom dojenja. Odmah obavestite svog lekara ukoliko dojite ili ćete početi sa dojenjem.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lipertance može da izazove vrtoglavicu, glavobolju, umor, ili mučninu. Ako osetite ove tegobe, Vaša sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama može biti smanjena, a naročito na početku lečenja.

Lek Lipertance sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Lipertance sadrži natrijum

Lek Lipertance sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, to jest suštinski je,,bez natrijumaˮ.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna tableta dnevno. Tabletu progutajte sa čašom vode, po mogućstvu u isto vreme svakog dana, ujutru, pre obroka.

Primena kod dece i adolescenata

Upotreba leka Lipertance se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Ako ste uzeli više leka Lipertance nego što treba

Ako ste uzeli previše tableta nego što Vam je propisano, odmah se obratite Vašem lekaru, ili se javite u najbližu bolnicu. Uzimanje previše tableta može izazvati sniženje krvnog pritiska, čak do opasno niskog nivoa. To može biti povezano sa pojavom vrtoglavice, ošamućenosti, nesvestice ili slabosti. Ako se ovo desi, možete sebi da pomognete tako što ćete leći na leđa i podići noge. Ako dođe do ozbiljnog pada krvnog pritiska možete doći u stanje šoka. U tom slučaju, koža može postati hladna i vlažna i može doći do gubitka svesti.

U plućima se može nakupiti višak tečnosti (plućni edem) i uzrokovati nedostatak vazduha koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lipertance

Važno je da redovno uzimate lek Lipertance (svakog dana), jer to čini terapiju delotvornijom. Ali, ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu leka Lipertance, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Lipertance

Pošto je terapija lekom Lipertance obično doživotna, pre prekidanja terapije obavezno se obratite Vašem lekaru.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko doživite neko od sledećih neželjenih dejstava ili simptoma koja mogu biti ozbiljna odmah prestanite da uzimate lek i javite se svom lekaru:

• oticanje kapaka, lica, usana, usta, jezika, grla ili ždrela, teškoće u disanju (angioedem) (videti deo 2 “Upozorenja i mere opreza”),
• ozbiljne reakcije na koži koje uključuju intenzivan osip, koprivnjaču, crvenilo kože celog tela, jak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje mukoznih membrana (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza), ili druge alergijske reakcije,
• mišićna slabost, osetljivost, bol, ruptura ili crveno-smeđa prebojenost urina, posebno ukoliko se u isto vreme ne osećate dobro ili imate visoku temperaturu, jer ovi neželjeni efekti mogu biti izazvani neuobičajenim oštećenjem mišića koje može biti životno ugrožavajuće i koje može dovesti do bubrežnih poremećaja,
• slabost u rukama ili nogama, ili problemi sa govorom, što može biti znak mogućeg moždanog udara (šloga),
• ozbiljnu vrtoglavicu, ili nesvesticu zbog niskog krvnog pritiska,
• neuobičajeno brz ili nepravilan srčani ritam,
• bol u grudima ili srčani udar,
• iznenadno zviždanje u grudima, bol u grudima, nedostatak daha ili problemi sa disanjem (bronhospazam),
• zapaljenje pankreasa koje može uzrokovati jak bol u stomaku i leđima praćen lošim opštim stanjem,
• ukoliko se pojavi neočekivano ili neuobičajeno krvarenje ili modrice, to može da ukaže na probleme sa jetrom,
• žuta prebojenost kože ili očiju (žutica) što može biti znak zapaljenja jetre,
• osip na koži, koji obično započinje crvenim pečatima koji svrbe na licu, rukama ili nogama (eritema multiforme) ,
• sindrom sličan lupusu (koji uključuje osip, poremećaj u funkciji zglobova i uticaj na krvne ćelije).

Recite svom lekaru ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• otok (zadržavanje tečnosti).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje nazalnih (nosnih) puteva, bol u grlu, krvarenje iz nosa,
• alergijske reakcije (na primer, osip na koži, svrab),
• povećanje vrednosti šećera u krvi (ukoliko bolujete od šećerne bolesti, treba da nastavite da pažljivo pratite vrednost šećera u krvi), povećanje vrednosti kreatin kinaze u krvi,
• glavobolja, ošamućenost, vrtoglavica, trnjenje i bockanje, osećaj umora, pospanost,
• poremećaji vida, dvostruki vid,
• tinitus (osećaj buke ili zujanja u ušima),
• hipotenzija (niska vrednost krvnog pritiska) i događaji povezani sa hipotenzijom,
• kašalj, nedostatak daha (dispneja),
• stomačne tegobe: mučnina, povraćanje, zatvor, gasovi, poremećaji varenja, izmenjen ritam pražnjenja creva, proliv, bol u stomaku, poremećaji ukusa, osećaj nelagodnosti u gornjem delu stomaka,
• bol u zglobovima, bol u mišićima, grčevi u mišićima i bol u leđima, bol u rukama i nogama,
• zamor, slabost,
• otok zglobova, otok članaka, palpitacije (osećaj lupanja srca), crvenilo lica,
• laboratorijske analize krvi koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• anoreksija (gubitak apetita), povećanje ili smanjenje telesne mase,
• noćne more, nesanica, poremećaj sna, promene raspoloženja, uznemirenost, depresija, pospanost
• osećaj utrnulosti ili mravinjanja u prstima na rukama i nogama, smanjena osetljivost za dodir i bol, gubitak pamćenja,
• zamućen vid, tinitus (osećaj buke ili zujanja u ušima),
• kijanje/curenje iz nosa izazvano zapaljenjem sluzokože nosa (rinitis),povraćanje, bol u stomaku,
• podrigivanje, suva usta, poremećaj ukusa,
• zapaljenje pankreasa, zapaljenje jetre,
• intenzivan svrab kože ili težak osip na koži, crvene tačkice po koži, diskoloracije na koži, pojava grupisanih plikova na koži, koprivnjača, fotosenzitivne reakcije (povećana osetljivost kože na sunce), gubitak kose,
• problemi sa bubrezima i mokrenjem, potreba za mokrenjem noću, učestalo mokrenje,
• nemogućnost postizanja erekcije, impotencija, neprijatan osećaj u grudima ili povećanje grudi kod muškaraca,
• bol u vratu, bol u leđima, zamor mišića, bol u zglobovima, bol u mišićima,
• subjektivni osećaj da se ne osećate dobro, umor, drhtanje, nesvestica, vrtoglavica, padovi, bol u grudima, malaksalost, groznica ili povišena telesna temperatura, pojačano znojenje, bol,
• oticanje kapaka, lica, usana, usta, jezika, grla ili ždrela, teškoće u disanju (angioedem), otok nogu, ruku, šaka, stopala
• tahikardija (ubrzan srčani ritam), aritmija (poremećaj srčanog ritma), palpitacije (osećaj lupanja srca), vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova),hipotenzija (niska vrednost krvnog pritiska) i događaji povezani sa hipotenzijom,
• kašalj,
• povećanje vrednosti eozinofila (jedna vrsta belih krvnih zrnaca),
• pozitivan nalaz belih krvnih zrnaca u urinu,
• promene u vrednostima laboratorijskih parametara: visoka vrednost kalijuma u krvi koji se normalizuje po prestanku uzimanja leka, nizak nivo natrijuma u krvi, hipoglikemija (veoma nizak nivo šećera u krvi) kod pacijenata koji boluju od šećerne bolesti, povišeni nivoi uree u krvi, povišeni nivoi kreatinina u krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• akutna slabost bubrega,
• taman urin, mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, zbunjenost i epileptički napadi. Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva sindrom nedovoljne sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH),
• smanjena količina urina ili prestanak izlučivanja urina,
• pogoršanje psorijaze
• zbunjenost,
• smanjen broj krvnih pločica, neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica,
• holestaza (prebojavanje kože i beonjača žutom bojom),
• crvenilo lica,
• oticanje kapaka, lica, usana, usta, jezika, grla ili ždrela, teškoće u disanju (angioedem),
• ozbiljne reakcije na koži koje uključuju intenzivan osip, koprivnjaču, crvenilo kože celog tela, jak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje mukoznih membrana (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza),
• osip na koži, koji obično započinje crvenim pečatima koji svrbe na licu, rukama ili nogama (eritema multiforme), bol u mišićima,
• povrede tetiva,
• promene u vrednostima laboratorijskih parametara: povišene vrednosti enzima jetre, visoke vrednosti bilirubina u serumu,
• poremećaji nerava koji mogu uzrokovati slabost, peckanje ili utrnulost, poremećaj vida.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata):

• kijanje/curenje iz nosa izazvano zapaljenjem sluzokože nosa (rinitis),
• alergijske reakcije (na primer, osip na koži, svrab), anafilaksa (teška alergijska reakcija),
• eozinofilna pneumonija (redak oblik zapaljenja pluća),
• gubitak sluha,
• povećan tonus mišića,
• otok desni,
• nadimanje stomaka (gastritis),
• poremećaj funkcije jetre, žuta prebojenost kože (žutica), porast nivoa jetrenih enzima što može imati uticaj na rezultate nekih medicinskih testova,
• zapaljenje pankreasa, zapaljenje jetre,
• hiperglikemija (povećane vrednosti šećera u krvi),
• zbunjenost,
• poremećaji nerava koji mogu uzrokovati slabost, peckanje ili utrnulost,
• moždani udar,
• infarkt miokarda usled preterane niske vrednosti krvnog pritiska kod pacijenata sa visokim rizikom,
• angina pektoris (bol, stezanje u grudima), aritmija (poremećaj srčanog ritma), vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova),
• oticanje kapaka, lica, usana, usta, jezika, grla ili ždrela, teškoće u disanju (angioedem),
• eksfolijativni dermatitis (crvenilo i ljuštenje kože),
• ozbiljne reakcije na koži koje uključuju intenzivan osip, koprivnjaču, crvenilo kože celog tela, jak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje mukoznih membrana (Stevens-Johnson-ov sindrom), fotosenzitivne reakcije (povećana osetljivost kože na sunce),
• osip na koži, koji obično započinje crvenim pečatima koji svrbe na licu, rukama ili nogama (eritema multiforme),
• sindrom sličan Lupusu (koji uključuje osip, poremećaj u funkciji zglobova i uticaj na krvne ćelije),
• povećanje grudi kod muškaraca,
• promene u vrednostima krvnih parametara poput smanjenog broja belih i crvenih krvnih zrnaca, smanjenog nivoa hemoglobina, smanjenog broja krvnih pločica što uzrokuje pojavu neuobičajenih modrica ili lakog krvarenja (oštećenje crvenih krvnih zrnaca), bolest uzrokovana uništavanjem crvenih krvnih zrnaca.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• neprekidna slabost mišića,
• drhtanje, ukočenost tela, lice poput maske, spori pokreti i neuravnotežen hod sitnim koracima sa nogama koje se vuku i povlačenjem stopala
• promena boje, utrnulost i bol u prstima ruku ili nogu (Raynaud-ov fenomen),
• ozbiljne reakcije na koži koje uključuju intenzivan osip, koprivnjaču, crvenilo kože celog tela, jak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje mukoznih membrana (toksična epidermalna nekroliza).

Ako imate ove simptome, obratite se svom lekaru što je pre moguće.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 2 godine. Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 30 dana.

Ne smete koristiti lek Lipertance posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva nikakve posebne temperaturne uslove čuvanja. Tablete čuvati u dobro zatvorenom kontejneru, radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Lipertance

Aktivne supstance su atorvastatin-kalcijum, trihidrat, amlodipin-besilat i perindopril-arginin.

Lipertance, film tableta, 10 mg/5 mg/5 mg: Jedna film tableta sadrži 10,82 mg atorvastatin-kalcijum, trihidrata (što odgovara 10 mg atorvastatina), 6,935 mg amlodipin-besilata (što odgovara 5 mg amlodipina) i 5 mg perindopril-arginina (što odgovara 3,395 mg perindoprila).

Lipertance, film tableta, 20 mg/5 mg/5 mg: Jedna film tableta sadrži 21,64 mg atorvastatin-kalcijum, trihidrata (što odgovara 20 mg atorvastatina), 6,935 mg amlodipin-besilata (što odgovara 5 mg amlodipina) i 5 mg perindopril-arginina (što odgovara 3,395 mg perindoprila).

Lipertance, film tableta, 20 mg/5 mg/10 mg: Jedna film tableta sadrži 21,64 mg atorvastatin-kalcijum, trihidrata (što odgovara 20 mg atorvastatina), 6,935 mg amlodipin-besilata (što odgovara 5 mg amlodipina) i 10 mg perindopril-arginina (što odgovara 6,79 mg perindoprila).

Lipertance, film tableta, 20 mg/10 mg/10 mg: Jedna film tableta sadrži 21,64 mg atorvastatin-kalcijum, trihidrata (što odgovara 20 mg atorvastatina), 13,87 mg amlodipin-besilata (što odgovara 10 mg amlodipina) i 10 mg perindopril-arginina (što odgovara 6,79 mg perindoprila).

Lipertance, film tableta, 40 mg/10 mg/10 mg: Jedna film tableta sadrži 43,28 mg atorvastatin-kalcijum, trihidrata (što odgovara 40 mg atorvastatina), 13,87 mg amlodipin-besilata (što odgovara 10 mg amlodipina) i 10 mg perindopril-arginina (što odgovara 6,79 mg perindoprila).

Pomoćne supstance su:

Lipertance, film tableta, 10 mg/5 mg/5 mg; 20 mg/5 mg/5 mg; 20 mg/5 mg/10 mg; 20 mg/10 mg/10 mg i 40 mg/10 mg/10 mg:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; kalcijum-karbonat; hidroksipropilceluloza; natrijum-skrobglikolat (tip A); celuloza, mikrokristalna; maltodekstrin; magnezijum-stearat.

Film obloga: glicerol; hipromeloza; makrogol 6000; magnezijum-stearat; titan-dioksid (E171); gvožđe- oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Lipertance i sadržaj pakovanja

Lipertance, film tableta, 10 mg/5 mg/5 mg: Žuta, okrugla, film tableta, sa utisnutom oznakom „1“ sa jedne i „ “ sa druge strane.

Lipertance, film tableta, 20 mg/5 mg/5 mg: Žuta, okrugla, film tableta, sa utisnutom oznakom „2“ sa jedne i „ “ sa druge strane.

Lipertance, film tableta, 20 mg/5 mg/10 mg: Žuta, film tableta kvadratnog oblika, sa utisnutom oznakom „3“ sa jedne i „“ sa druge strane.

Lipertance, film tableta, 20 mg/10 mg/10 mg: Žuta, eliptična, film tableta, sa utisnutom oznakom „4“ sa jedne i „“ sa druge strane.

Lipertance, film tableta, 40 mg/10 mg/10 mg: Žuta, eliptična, film tableta, sa utisnutom oznakom „5“ sa jedne i „“ sa druge strane.

Lipertance, film tableta, 10 mg/5 mg/5 mg:

Unutrašnje pakovanje je polipropilenski kontejner za tablete, koji sadrži 30 film tableta, sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži desikant. Kontejner za tablete sadrži regulator protoka od polietilena niske gustine (LDPE) koji sprečava brzo izlaženje tableta iz kontejnera.

Spoljnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lipertance, film tableta, 20 mg/5 mg/5 mg; 20 mg/5 mg/10 mg; 20 mg/10 mg/10 mg i 40 mg/10 mg/10 mg: Unutrašnje pakovanje je polipropilenski kontejner za tablete, koji sadrži 30 film tableta, sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži desikant.

Spoljnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Kapsule desikanta se ne smeju uklanjati ili jesti.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

SERVIER D.O.O.

Milutina Milankovića 11a, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE,

905, route de Saran,

Gidy, Francuska i

ANPHARM PRZEDSIEBIORSTWO FARMACEUTYCZNE S.A.,

Annopol 6b, Varšava, Poljska

i

EGIS PHARMACEUTICALS PLC,

Matyas kiraly ut 65, Kormend,

Mađarska i

SERVIER (IRELAND) INDUSTRIES LTD,

Gorey Road, Co. Wicklow, Arklow, Irska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da naznači onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje upravo te serije leka o kojoj se radi to jest da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Lipertance, film tableta, 10 mg/5 mg/5 mg:515-01-02791-21-001 od 30.05.2023. Lipertance, film tableta, 20 mg/5 mg/5 mg:515-01-02790-21-001 od 30.05.2023. Lipertance, film tableta, 20 mg/5 mg/10 mg: 515-01-02789-21-001 od 30.05.2023. Lipertance, film tableta, 20 mg/10 mg/10 mg: 515-01-02788-21-001 od 30.05.2023. Lipertance, film tableta, 40 mg/10 mg/10 mg: 515-01-02787-21-001 od 30.05.2023.