Losmorid® 200mg film tableta

Lek Losmorid je indikovan kao monoterapija u terapiji parcijalnih epileptičnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije, kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 4 godine sa epilepsijom.

Lek Losmorid je indikovan kao dodatna terapija:

• u terapiji parcijalnih epileptičnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 4 godine sa epilepsijom.
• u terapiji primarno generalizovanih tonično-kloničnih epileptičnih napada kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 4 godine sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom.

Doziranje

Lek Losmorid se mora uzimati dva puta na dan (obično jednom ujutro i jednom uveče). Lek Losmorid se može uzeti sa hranom ili bez nje.

Ako propusti da uzme dozu, pacijenta treba uputiti da odmah uzme propuštenu dozu leka i da uzme sledeću dozu leka u uobičajeno vreme uzimanja. Ako pacijent primeti da je propustio dozu, a do sledeće doze je ostalo manje od 6 sati, treba ga uputiti da sačeka i da uzme sledeću dozu lakozamida prema uobičajenom rasporedu. Pacijenti ne smeju uzeti duplu dozu.

Adolescenti i deca telesne mase 50 kg ili više, i odrasli

U sledećoj tabeli sažeto je prikazano preporučeno doziranje za adolescente i decu telesne mase od 50 kg ili više, i za odrasle. Više detalja navedeno je u tabeli ispod.

Monoterapija (u terapiji parcijalnih epileptičnih napada)

Preporučena početna doza je 50 mg dva puta na dan, koju posle jedne nedelje treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dva puta na dan.

Terapija lakozamidom takođe se može početi dozom od 100 mg dva puta na dan na osnovu procene lekara za potrebnim smanjenjem epileptičnih napada u odnosu na potencijalna neželjena dejstva.

U zavisnosti od terapijskog odgovora i podnošljivosti, doza održavanja se svakih nedelju dana može povećavati za 50 mg dva puta na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze od 300 mg dva puta na dan (600 mg/dan).

Kod pacijenata koji su dostigli dozu veću od 400 mg/dan i kojima je potreban dodatni antiepileptični lek, treba slediti preporučeno doziranje za dodatnu terapiju.

Dodatna terapija (u terapiji parcijalnih epileptičnih napada ili u terapiji primarno generalizovanih tonično-kloničnih epileptičnih napada)

Preporučena početna doza je 50 mg dva puta na dan, koju nakon nedelju dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dva puta na dan.

U zavisnosti od terapijskog odgovora i podnošljivosti, doza održavanja se svakih nedelju dana može povećavati za 50 mg dva puta na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze od 400 mg (200 mg dva puta na dan).

Započinjanje terapije udarnom dozom lakozamida (inicijalna monoterapija ili konverzija na monoterapiju u terapiji parcijalnih epileptičnih napada ili dodatna terapija u terapiji parcijalnih epileptičnih napada ili dodatna terapija u terapiji primarno generalizovanih tonično-kloničnih epileptičnih napada).

Terapija lakozamidom može se takođe započeti jednokratnom udarnom dozom od 200 mg, a posle približno 12 sati sledi doza održavanja u režimu od 100 mg dva puta na dan (200 mg/dan). Naknadna prilagođavanja doze treba izvršiti prema individualnom terapijskom odgovoru i podnošljivosti, kako je prethodno opisano. Sa udarnom dozom može se započeti kod pacijenata u situacijama kada lekar proceni da je opravdano brzo postizanje koncentracije lakozamida u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže i terapijskog dejstva. Dozu treba primenjivati pod nadzorom lekara i uzeti u obzir mogućnost povećane incidence ozbiljnih srčanih aritmija i neželjenih dejstava centralnog nervnog sistema (videti odeljak 4.8). Primena udarne doze nije proučavana u akutnim stanjima kao što je status epilepticus.

Prekid terapije

U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, ukoliko je potrebno prekinuti primenu lakozamida, preporučeno je postepeno ukidanje leka (npr. smanjivanje dnevne doze za 200 mg/nedeljno).

Kod pacijenata kod kojih se jave ozbiljne srčane aritmije, potrebno je izvršiti kliničku procenu odnosa koristi i rizika i ukoliko je potrebno, prekinuti primenu lakozamida.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (uzrasta iznad 65 godina)

Kod starijih pacijenata nije potrebno smanjivanje doze. Kod starijih pacijenata treba uzeti u obzir smanjenje vrednosti bubrežnog klirensa povezanog sa uzrastom i povećanje vrednosti PIK-a (videti sledeći pasus „Oštećenje funkcije bubrega” i odeljak 5.2).

Iskustvo sa primenom lakozamida kod starijih pacijenata sa epilepsijom je ograničeno, naročito kod doza većih od 400 mg/dan (videti odeljke 4.4, 4.8. i 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (CLCR > 30 mL/min). Kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase 50 kg ili više i kod odraslih pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega može se razmotriti mogućnost primene udarne doze od 200 mg, ali dalju titraciju doze (> 200 mg dnevno) treba sprovoditi sa oprezom. Kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase 50 kg ili više i kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR

≤ 30 mL/min) ili kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne bolesti, preporučuje se maksimalna doza održavanja od 250 mg/dan, i kod ovih pacijenata se titracija doze treba sprovesti sa oprezom. Ako je indikovana udarna doza, treba koristiti početnu dozu od 100 mg nakon koje sledi režim doziranja od 50 mg dva puta dnevno tokom prve nedelje. Kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase manje od 50 kg sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR ≤ 30 mL/min) i kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne bolesti preporučuje se smanjenje maksimalne doze za 25%. Kod pacijenata na hemodijalizi preporučuje se dodatna doza od maksimalno 50% podeljene dnevne doze leka neposredno nakon hemodijalize. Lečenje pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne bolesti zahteva oprez zbog nedovoljnog kliničkog iskustva i zbog nakupljanja metabolita (bez poznate farmakološke aktivnosti).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase 50 kg ili više i kod odraslih pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se maksimalna doza od 300 mg/dan.

Titriranje doze kod tih pacijenata treba da se obavi sa oprezom uzimajući u obzir moguće istovremeno oštećenje funkcije bubrega. Kod adolescenata i kod odraslih telesne mase 50 kg ili više može se razmotriti udarna doza od 200 mg, ali dalju titraciju doze (>200 mg dnevno) treba sprovoditi sa oprezom. Na osnovu podataka o odraslim pacijentima, kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase manje od 50 kg sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre maksimalnu dozu treba smanjiti za 25%. Farmakokinetika lakozamida nije ispitana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre lakozamid treba primenjivati samo kada se očekuje da korist od terapije prevazilazi moguće rizike. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze uz pažljivo praćenje aktivnosti bolesti i mogućih neželjenih dejstava kod pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Lekar treba da propiše najprikladniju formulaciju i jačinu u skladu sa telesnom masom i dozom.

Adolescenti i deca telesne mase 50 kg ili više

Doziranje kod adolescenata i dece telesne mase od 50 kg ili više isto je kao kod odraslih (videti prethodno).

Deca (uzrasta od 4 godine) i adolescenti telesne mase manje od 50 kg

Doza se utvrđuje na osnovu telesne mase. Zbog toga se preporučuje početak terapije sirupom i po želji preći na tablete.

Monoterapija (u terapiji parcijalnih epileptičnih napada)

Preporučena početna doza je 2 mg/kg/dan, koju nakon nedelju dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 4 mg/kg/dan.

U zavisnosti od terapijskog odgovora i podnošljivosti, doza održavanja se može svakih nedelju dana dodatno povećavati za 2 mg/kg/dan. Dozu treba postepeno povećavati dok se ne dobije optimalan terapijski odgovor. Kod dece telesne mase manje od 40 kg preporučena je maksimalna doza od 12 mg/kg/dan. Kod dece telesne mase od 40 kg do manje od 50 kg preporučena je maksimalna doza od 10 mg/kg/dan.

U sledećoj tabeli je sažeto prikazano preporučeno doziranje u monoterapiji za decu i adolescente telesne mase manje od 50 kg.

Dodatna terapija (u terapiji parcijalnih epileptičnih napada ili u terapiji primarno generalizovanih tonično-kloničnih epileptičnih napada)

Preporučena početna doza je 2 mg/kg/dan, koju nakon nedelju dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 4 mg/kg/dan.

U zavisnosti od terapijskog odgovora i podnošljivosti, doza održavanja svakih nedelju dana može se dodatno povećavati za 2 mg/kg/dan. Dozu treba postepeno prilagođavati dok se ne dobije optimalan terapijski odgovor. Kod dece telesne mase manje od 20 kg, zbog povećanog klirensa u odnosu na odrasle, preporučena je maksimalna doza od najviše 12 mg/kg/dan. Kod

dece telesne mase od 20 do manje od 30 kg preporučena je maksimalna doza od 10 mg/kg/dan, a kod dece telesne mase od 30 do manje od 50 kg preporučena je maksimalna doza od 8 mg/kg/dan, iako je u otvorenim ispitivanjima (videti odeljke 4.8 i 5.2) doza do 12 mg/kg/dan primenjena na malom broju te dece.

U sledećoj tabeli je sažeto prikazano preporučeno doziranje u dodatnoj terapiji za decu i adolescente telesne mase manje od 50 kg.

Udarna doza

Primena udarne doze kod dece nije ispitana. Udarna doza se ne preporučuje kod adolescenata i dece telesne mase manje od 50 kg.

Deca mlađa od 4 godine

Bezbednost i efikasnost lakozamida kod dece mlađe od 4 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Losmorid, film tablete namenjene su za oralnu primenu. Lek Losmorid se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Poznat atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stepena.

Suicidne ideje i ponašanje

Suicidne ideje i ponašanje prijavljeni su kod pacijenata na terapiji antiepilepticima u nekoliko indikacija. Meta-analiza randomizovanih, placebo kontrolisanih ispitivanja antiepileptika takođe je pokazala blago povećan rizik od suicidnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost postojanja povećanog rizika za lakozamid.

Zbog toga, treba pratiti pacijente kako bi se uočili znaci suicidnih ideja i ponašanja i treba razmotriti odgovarajuće lečenje. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da potraže savet lekara ukoliko se pojave znaci suicidnih ideja ili ponašanja (videti odeljak 4.8).

Srčani ritam i provodljivost

U kliničkim ispitivanjima tokom terapije lakozamidom uočeno je produženje PR intervala, zavisno od doze.

Lakozamid treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa postojećim proaritmijskim stanjima kao što su pacijenti sa poznatim smetnjama sprovođenja ili teškom srčanom bolešću (npr. ishemija/infarkt miokarda, srčana insuficijencija, strukturna oštećenja srca ili

poremećaj funkcije natrijumovih kanala u srcu) ili kod pacijenata koji su na terapiji lekovima koji deluju na srčanu provodljivost, uključujući antiaritmike i antiepileptike koji blokiraju natrijumove kanale (videti odeljak 4.5), kao i kod starijih pacijenata.

Kod ovih pacijenata treba razmotriti snimanje EKG-a pre nego što se doza lakozamida poveća na više od 400 mg/dan, i nakon što je doza lakozamida titrirana do stanja ravnoteže.

U placebo kontrolisanim ispitivanjima lakozamida kod pacijenata sa epilepsijom, nisu prijavljeni atrijalna fibrilacija ili flater, međutim, oba su prijavljena u otvorenim ispitivanjima epilepsije i u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u promet.

U postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u promet primećena je pojava AV bloka (uključujući i AV blok drugog ili većeg stepena). Kod pacijenata sa proaritmijskim stanjima, prijavljena je pojava ventrikularne tahiaritmije. U retkim slučajevima, ovi događaji su doveli do asistolije, srčanog zastoja i smrthog ishoda kod pacijenata sa osnovnim proaritmijskim stanjima.

Pacijente treba upozoriti na simptome srčane aritmije (npr. usporen, ubrzan ili nepravilan puls, palpitacije, kratak dah, osećaj ošamućenosti, nesvestica). Pacijente treba upozoriti da odmah potraže savet lekara ako se javi neki od navedenih simptoma.

Vrtoglavica

Terapija lakozamidomom povezana je sa pojavom vrtoglavice, što može povećati učestalost pojave slučajnog povređivanja ili padova. Zato treba savetovati pacijente da budu oprezni dok se ne upoznaju sa mogućim efektima ovog leka (videti odeljak 4.8).

Mogućnost nastanka novih ili pogoršanja postojećih miokloničnih epileptičnih napada Nastanak novih ili pogoršanje postojećih miokloničnih epileptičnih napada prijavljeni su kako kod odraslih, tako i kod pedijatrijskih pacijenata sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim epileptičnim napadima, posebno tokom perioda titracije doze. Kod pacijenata sa više tipova epileptičkih napada, potrebno je proceniti korist od kontrole jednog tipa epileptičnih napada u odnosu na moguće pogoršanje epileptičnih napada drugog tipa.

Mogućnost nastanka elektrokliničkog pogoršanja u pojedinim pedijatrijskim epileptičkim sindromima

Bezbednost i efikasnost lakozamida kod pedijatrijskih pacijenata sa epileptičkim sindromima u kojima mogu zajedno postojati fokalni i generalizovani epileptični napadi nisu utvrđene.

Lakozamid treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata na terapiji lekovima za koje je poznato da su povezani sa produženjem PR intervala (uključujući antiepileptike koji blokiraju natrijumove kanale) i kod pacijenata na terapiji antiaritmicima. Međutim, analiza podgrupa u kliničkim ispitivanjima nije pokazala povećanu učestalost produženja PR intervala kod pacijenata koji su istovremeno primenjivali karbamazepin ili lamotrigin.

Podaci in vitro

Podaci generalno pokazuju da lakozamid ima mali potencijal za interakcije. Ispitivanja in vitro ukazuju da ne dolazi do indukcije enzima CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, niti inhibicije enzima CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP2E1

lakozamidom, pri koncentracijama u plazmi dostignutim tokom kliničkih ispitivanja. Ispitivanje in vitro pokazalo je da se lakozamid ne prenosi P-glikoproteinom u crevima. Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni da kataliziraju stvaranje O-dezmetil metabolita.

Podaci in vivo

Lakozamid ne inhibira, niti indukuje CYP2C19 i CYP3A4 u meri koja bi bila klinički značajna. Lakozamid nije uticao na PIK midazolama (metaboliše se preko CYP3A4, lakozamid primenjen u dozi od 200 mg dva puta na dan), ali Cmax midazolama bio je blago povećan (30%). Lakozamid nije uticao na farmakokinetiku omeprazola (metaboliše se preko CYP2C19 i CYP3A4, lakozamid primenjen u dozi od 300 mg dva puta na dan).

Omeprazol (u dozi od 40 mg jednom na dan), koji je inhibitor CYP2C19, nije prouzrokovao klinički značajnu promenu izloženosti lakozamidu. Zbog toga, malo je verovatno da će primena umerenog inhibitora CYP2C19 uticati na sistemsku izloženost lakozamidu u meri koja bi bila klinički značajna.

Preporučuje se oprez pri istovremenoj primeni snažnih inhibitora CYP2C9 (npr. flukonazol) i CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin), koja može izazvati povećanu sistemsku izloženost lakozamidu. Takve interakcije nisu utvrđene in vivo, ali su moguće na osnovu podataka dobijenih in vitro.

Snažni induktori enzima poput rifampicina ili kantariona (Hypericum perforatum) mogu umereno smanjiti sistemsku izloženost lakozamidu. Dakle, treba biti oprezan kod započinjanja ili prestanka terapije ovim induktorima enzima.

Antiepileptici

U ispitivanjima interakcija lakozamid nije značajno uticao na koncentracije karbamazepina i valproinske kiseline u plazmi. Karbamazepin i valproinska kiselina nisu uticali na koncentracije lakozamida u plazmi.

Populacionom farmakokinetičkom analizom u različitim uzrasnim grupama procenjeno je da je istovremenom primenom sa drugim antiepilepticima koji indukuju enzime (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, u različitim dozama) smanjena ukupna sistemska izloženost lakozamidu za 25% kod odraslih i 17% kod pedijatrijskih pacijenata.

Oralni kontraceptivi

U ispitivanjima interakcija nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i oralnih kontraceptiva etinilestradiola i levonorgestrela. Istovremena primena lekova nije uticala na koncentracije progesterona.

Drugo

Ispitivanja interakcija pokazala su da lakozamid nije imao uticaja na farmakokinetiku digoksina. Nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i metformina.

Istovremena primena varfarina i lakozamida ne rezultira klinički značajnom promenom u farmakokinetici i farmakodinamici varfarina.

Iako nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o interakcijama lakozamida i alkohola, ne može se isključiti farmakodinamski efekat.

Manje od 15% lakozamida se vezuje za proteine. Zbog toga je malo verovatno da dođe do klinički značajne interakcije sa drugim lekovima zbog kompetitivnog vezivanja za proteine.

Trudnoća

Opšti rizik povezan sa epilepsijom i antiepilepticima

Kod svih antiepileptika pokazano je da se kod potomstva majki lečenih zbog epilepsije rizik od nastanka malformacija dvostruko ili trostruko povećava u poređenju sa očekivanom incidencom u opštoj populaciji od približno 3%. U lečenoj populaciji primećeno je povećanje malformacija pri politerapiji, međutim nije poznato u kojoj su meri odgovorni terapija i/ili bolest.

Štaviše, efikasna antiepileptička terapija se ne sme prekidati, jer pogoršanje bolesti šteti i majci i plodu.

Rizik povezan sa lakozamidom

Nema odgovarajućih podataka o primeni lakozamida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve teratogene efekte kod pacova ili kunića, ali je primećena embriotoksičnost kod pacova i kunića pri primeni doza toksičnih za majku (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Lakozamid ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako je neophodno (ako korist za majku značajno prevazilazi potencijalni rizik za plod). Ako žena odluči da zatrudni, primenu ovog leka treba pažljivo proceniti.

Dojenje

Nije poznato da li se lakozamid izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se lakozamid izlučuje u mleko ženki. Zbog mera opreza tokom terapije lakozamidom, dojenje treba prekinuti.

Plodnost

Kod ženki i mužjaka pacova nisu primećene neželjene reakcije povezane sa plodnošću ili reprodukcijom pri dozama koje uzrokuju izloženost (PIK) u plazmi do približno 2 puta veću od PIK-a u plazmi pri najvećoj preporučenoj dozi kod ljudi.

Lakozamid ima mali do umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Lečenje lakozamidom povezano je sa vrtoglavicom ili zamućenim vidom.

U skladu sa tim, pacijente treba savetovati da ne upravljaju vozilima ili da rukuju drugim potencijalno opasnim mašinama dok se ne upoznaju sa dejstvom lakozamida na njihovu sposobnost obavljanja takvih aktivnosti.

Sažetak bezbednosnog profila

Na osnovu analize objedinjenih placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja u dodatnoj terapiji kod 1308 pacijenata sa parcijalnim epileptičnim napadima, ukupno 61,9% pacijenata koji su randomizovani da primaju lakozamid i 35,2% pacijenata koji su randomizovani da primaju placebo prijavilo je najmanje jednu neželjenu reakciju. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije (≥ 10%) tokom terapije lakozamidom bile su vrtoglavica, glavobolja, mučnina i diplopija. Njihov intenzitet obično je bio blag do umeren. Neke su zavisile od doze i mogle su biti ublažene smanjenjem doze. Incidenca i težina neželjenih dejstava centralnog nervnog sistema (CNS) i gastrointestinalnog sistema obično su se smanjivale tokom vremena.

U svim navedenim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, stopa prekida terapije zbog neželjenih dejstava bila je 12,2% kod pacijenata randomizovanih da primaju lakozamid i 1,6% kod pacijenata randomizovanih da primaju placebo. Vrtoglavica je bila najčešće neželjeno dejstvo zbog kojeg su pacijenti prekidali terapiju lakozamidom.

Incidenca neželjenih dejstava CNS-a kao što je vrtoglavica može biti veća nakon primene udarne doze.

Na osnovu analize podataka iz kliničkog ispitivanja neinferiornosti monoterapije u kojem se lakozamid upoređivao sa karbamazepinom sa kontrolisanim oslobađanjem (engl. controlled release, CR), najčešće prijavljena neželjena dejstva (≥ 10%) za lakozamid bile su glavobolja i vrtoglavica. Za pacijente na terapiji lakozamidom stopa prekida terapije zbog neželjenih dejstava bila je 10,6 %, a za pacijente na terapiji karbamazepinom CR 15,6 %.

Bezbednosni profil lakozamida prijavljen u ispitivanju sprovedenom kod pacijenata uzrasta od 4 godine i starijih koji imaju idiopatsku generalizovanu epilepsiju sa primarno

generalizovanim tonično-kloničnim epileptičnim napadima podudarao se sa bezbednosnim profilom prijavljenim iz objedinjenih placebo kontrolisanih kliničkih studija kod parcijalnih epileptičnih napada. Dodatne neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim epileptičnim napadima bile su mioklonična epilepsija (2,5 % u grupi koja je primala lakozamid i 0 % u grupi koja je primala placebo) i ataksija (3,3 % u grupi koja je primala lakozamid i 0 % u grupi koja je primala placebo). Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su vrtoglavica i somnolencija. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije lakozamidom bile su vrtoglavica i suicidne ideje. Stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 9,1 % u grupi koja je primala lakozamid i 4,1 % u grupi koja je primala placebo.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U sledećoj tabeli prikazana je učestalost neželjenih reakcija prijavljenih u kliničkim ispitivanjima i u periodu nakon stavljanja leka u promet. Učestalost neželjenih reakcija definisana je kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

(1) neželjene reakcije prijavljene u postmarketinškom periodu.

(2) Videti opis odabranih neželjenih reakcija

(3) Prijavljeno u ispitivanjima primarno generalizovanih tonično-kloničnih epileptičnih napada

Opis odabranih neželjenih reakcija

Primena lakozamida povezana je sa pojavom produženja PR intervala koje je dozno-zavisno. Mogu se javiti neželjene reakcije povezane sa produženjem PR intervala (npr. atrioventrikularni blok, sinkopa, bradikardija). U dodatnim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa epilepsijom stopa incidence prijavljenih slučajeva AV-bloka prvog stepena je povremena i iznosi 0,7%, 0%, 0,5% koji su primali lakozamid u dozi od 200 mg, 400 mg, 600 mg odnosno 0% za placebo. U tim ispitivanjima nije primećena pojava AV bloka drugog ili većeg stepena. Međutim, slučajevi pojave AV bloka drugog ili trećeg stepena povezani sa terapijom lakozamidom prijavljeni su u periodu nakon stavljanja leka u promet. U kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid poređen sa karbamazepinom CR, stepen produženja PR intervala bio je uporediv između lakozamida i karbamazepina.

Stopa incidence sinkope prijavljene u kliničkim ispitivanjima dodatne terapije je povremena i nije se razlikovala između pacijenata sa epilepsijom (n=944) koji su na terapiji lakozamidom (0,1%) i pacijenata sa epilepsijom (n=364) koji su primali placebo (0,3%). U kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid poređen sa karbamazepinom CR, sinkopa je prijavljena kod 7/444 (1,6%) pacijenata na terapiji lakozamidom i kod 1/442 (0,2%) pacijenata na terapiji karbamazepinom CR.

Atrijalna fibrilacija ili flater nisu prijavljeni u kratkoročnim kliničkim ispitivanjima; međutim, oba su prijavljena u otvorenim ispitivanjima epilepsije i u periodu nakon stavljanja leka u promet.

Laboratorijska odstupanja

Poremećaji vrednosti u testovima funkcije jetre uočeni su tokom placebo kontrolisanih ispitivanja sa lakozamidom kod odraslih pacijenata sa parcijalnim epileptičnim napadima koji su istovremeno uzimali 1 do 3 antiepileptika. Povećane vrednosti ALT-a do ≥ 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti primećene su kod 0,7% (7/935) pacijenata koji su primali lakozamid i kod 0% (0/356) pacijenata koji su primali placebo.

Multiorganske reakcije preosetljivosti

Multiorganske reakcije preosetljivosti (takođe poznate kao reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS) primećene su kod pacijenata koji su na terapiji nekim antiepileptikom. Ove reakcije imaju različite kliničke slike, ali se po pravilu manifestuju povišenom telesnom temperaturom i osipom i mogu biti povezane sa zahvaćenošću različitih sistema organa. Ako se sumnja na multiorgansku reakciju preosetljivosti, primenu lakozamida treba prekinuti.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil lakozamida u placebo kontrolisanim (videti detalje studije u odeljku 5.1) i u otvorenim ispitivanjima (n=408) u dodatnoj terapiji kod dece uzrasta od 4 godine sa parcijalnim epileptičnim napadom podudarao se sa sigurnosnim profilom uočenim kod odraslih, iako se učestalost nekih neželjenih reakcija (somnolencija, povraćanje i konvulzije) povećala i dodatne neželjene reakcije (nazofaringitis, pireksija, faringitis, smanjen apetit, letargija i poremećaj ponašanja) su prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata: nazofaringitis (15,7%), povraćanje (14,7%), somnolencija (14,0%), vrtoglavica

(13,5%), pireksija (13,0%), konvulzije (7,8%), smanjen apetit (5,9%), faringitis (4,7%),

letargija (2,7%) i poremećaj ponašanja (1,7%).

Kod ukupno 67,8% pacijenata randomizovanih da prime lakozamid, odnosno 58,1% pacijenata randomizovanih da prime placebo, prijavljena je najmanje jedna neželjena reakcija.

Bihevioralno, kognitivno i emocionalno funkcionisanje procenjivano je primenom Achenbach CBCL i BRIEF upitnika, na početku terapije i dalje tokom studija i uglavnom su bili stabilni tokom trajanja studije.

Starija populacija

U ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid poređen sa karbamazepinom CR, čini se da su vrste neželjenih reakcija povezane sa lakozamidom kod starijih pacijenata (uzrasta ≥ 65 godina) bile slične onima primećenim kod pacijenata mlađih od 65 godina. Međutim, primećena je veća incidenca (≥ 5% razlike) padova, dijareje i tremora kod starijih pacijenata u odnosu na mlađe odrasle pacijente. Najčešća neželjena reakcija kardiovaskularnog sistema prijavljena kod starijih pacijenata u odnosu na mlađu odraslu populaciju bila je AV blok prvog stepena. Kod primene lakozamida on je prijavljen kod 4,8 % (3/62) starijih pacijenata prema 1,6 % (6/382) kod mlađih odraslih pacijenata. Stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija prijavljenih sa lakozamidom bila je 21,0 % (13/62) kod starijih pacijenata prema 9,2 % (35/382) kod mlađih odraslih pacijenata. Ove razlike između starijih i mlađih odraslih pacijenata bile su slične onima u grupi sa aktivnim komparatorom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Simptomi uočeni nakon slučajnog ili namernog predoziranja lakozamidom prvenstveno su povezani sa CNS-om i gastrointestinalnim sistemom.

• Vrste neželjenih reakcija koje su se javile kod pacijenata izloženih dozama iznad 400 mg pa sve do 800 mg nisu bile klinički različite od onih kod pacijenata koji su primenjivali preporučene doze lakozamida.
• Reakcije prijavljene nakon uzimanja doza većih od 800 mg su vrtoglavica, mučnina, povraćanje, epileptični napadi (generalizovani tonično-klonični epileptični napadi, status epilepticus). Takođe su prijavljeni poremećaji srčane provodljivosti, šok i koma. Prijavljeni su smrtni ishodi kod pacijenata nakon akutnog jednokratnog predoziranja uzimanjem nekoliko grama lakozamida.

Terapija

Za predoziranje lakozamidom nema specifičnog antidota. U terapiji predoziranja lakozamidom treba primeniti opšte suportivne mere i u slučaju potrebe može se uključiti hemodijaliza (videti odeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa: Antiepileptici; ostali antiepileptici

ATC šifra: N03AX18 Mehanizam dejstva

Aktivna supstanca, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid) je funkcionalna aminokiselina.

Tačan mehanizam kojim lakozamid ispoljava svoj antiepileptični efekat kod ljudi još uvek nije potpuno razjašnjen. Elektrofiziološka ispitivanja in vitro pokazala su da lakozamid selektivno poboljšava sporu inaktivaciju voltažno zavisnih natrijumovih kanala, rezultujući stabilizacijom hiperekscitabilnih membrana neurona.

Farmakodinamsko dejstvo

Lakozamid je pokazao zaštitni efekat protiv epileptičnih napada u širokom rasponu animalnih modela parcijalnih i primarno generalizovanih epileptičnih napada i odloženog izbijanja iz epileptičkog žarišta.

Pretklinički eksperimenti su pokazali da lakozamid u kombinaciji sa levetiracetamom, karbamazepinom, fenitoinom, valproatom, lamotriginom, topiramatom ili gabapentinom ima sinergističke ili aditivne antikonvulzivne efekte.

Klinička efikasnost i bezbednost (parcijalni epileptični napadi) Odrasla populacija

Monoterapija

Efikasnost lakozamida kao monoterapije ustanovljena je u dvostruko slepom ispitivanju neinferiornosti na paralelnim grupama u poređenju sa karbamazepinom CR kod 886 pacijenata uzrasta od 16 godina ili starijih sa novom ili nedavno dijagnostikovanom epilepsijom. Pacijenti su morali da imaju spontane parcijalne epileptične napade sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Pacijenti su randomizivovani da primaju karbamazepin CR ili lakozamid, u obliku tableta, u odnosu 1:1. Doziranje je bilo određeno na osnovu terapijskog odgovora na dozu i bilo je u rasponu od 400 do 1200 mg/dan za karbamazepin CR i od 200 do 600 mg/dan za lakozamid. Lečenje je trajalo do 121 nedelju, u zavisnosti od odgovora.

Procenjene stope pacijenata sa 6-mesečnim periodom bez epileptičnih napada bile su 89,8% za pacijente na terapiji lakozamidom i 91,1% za pacijente na terapiji karbamazepinom CR koristeći analizu po Kaplan-Meier-ovoj metodi. Prilagođena apsolutna razlika između terapija bila je –1,3 % (95% CI (engl. confidence interval, CI): – 5,5, 2,8). Procene stope pacijenata sa 12-mesečnim periodom bez epileptičnih napada po Kaplan-Meier-ovoj metodi

bile su 77,8 % za pacijente na terapiji lakozamidom i 82,7% za pacijente na terapiji karbamazepinom CR.

Stopa pacijenata sa 6-mesečnim periodom bez epileptičnih napada kod starijih pacijenata uzrasta od 65 godina i starijih (62 pacijenta na terapiji lakozamidom, 57 pacijenta na terapiji karbamazepinom CR) bila je slična između obe lečene grupe. Stope su takođe bile slične onima utvrđenim u celokupnoj populaciji.

U starijoj populaciji, doza održavanja lakozamida bila je 200 mg/dan kod 55 pacijenta (88,7%), 400 mg/dan kod 6 pacijenata (9,7 %) i doza je kod jednog pacijenta (1,6 %) bila povećana na više od 400 mg/dan.

Prelaz na monoterapiju

Efikasnost i bezbednost lakozamida kod prelaza na monoterapiju procenjivane su u hronološki kontrolisanom, multicentričnom, dvostruko slepom, randomizovanom ispitivanju. U ovom ispitivanju je 425 pacijenata uzrasta od 16 do 70 godina sa nekontrolisanim parcijalnim epileptičnim napadima, koji su uzimali stabilne doze od 1 ili 2 antiepileptika dostupna na tržištu su randomizovani na prelaz na monoterapiju lakozamidom (ili 400 mg/dan ili 300 mg/dan u odnosu 3:1). Kod lečenih pacijenata koji su završili sa titracijom i započeli sa ukidanjem drugih antiepileptika (284, odnosno 99), monoterapija je održana kod 71,5% odnosno 70,7% pacijenata tokom 57- 105 dana (medijana 71 dan), tokom perioda ciljanog posmatranja od 70 dana.

Dodatna terapija

Efikasnost lakozamida kao dodatne terapije u preporučenim dozama (200 mg/dan, 400 mg/dan) dokazana je u 3 multicentrična, randomizovana, placebo kontrolisana klinička ispitivanja u periodu od 12 nedelja. Lakozamid se u dozi od 600 mg/dan takođe pokazao efikasnim u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima dodatne terapije, iako je efikasnost bila slična onoj pri dozi od 400 mg/dan i pacijenti su teže podnosili tu dozu zbog neželjenih dejstava CNS-a i gastrointestinalnog trakta. Zbog toga se doza od 600 mg/dan ne preporučuje. Maksimalna preporučena doza je 400 mg/dan. Ova ispitivanja, koja su uključivala 1308 pacijenata koji u anamnezi imaju prosečno 23 godine parcijalne epileptične napade, dizajnirana su da procene efikasnost i bezbednost lakozamida kada se primenjuje istovremeno sa 1-3 antiepileptika kod pacijenata sa nekontrolisanim parcijalnim epileptičnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije. Ukupni udeo ispitanika sa 50% smanjenom frekvencom parcijalnih epileptičnih napada bio je 23% u grupi sa placebom, 34% u grupi sa lakozamidom u dozi od 200 mg/dan i 40% u grupi sa lakozamidom u dozi od 400 mg/dan.

Farmakokinetika i bezbednost jednokratne intravenske primene udarne doze lakozamida utvrđena je u multicentričnom otvorenom ispitivanju dizajniranom sa ciljem procene bezbednosti i podnošljivosti brzog uvođenja lakozamida primenom jednokratne intravenske udarne doze (koja uključuje 200 mg) nakon koje sledi oralno doziranje dva puta dnevno (ekvivalentno intravenskoj dozi) kao dodatna terapija kod odraslih ispitanika uzrasta od 16 do 60 godina sa parcijalnim epileptičnim napadima.

Pedijatrijska populacija

Parcijalni epileptični napadi imaju sličnu kliničku sliku kod dece uzrasta od 4 godine i kod odraslih.

Efikasnost lakozamida kod dece uzrasta od 4 godine i starije ekstrapolirana je iz podataka o adolescentima i odraslima sa parcijalnim epileptičnim napadima za koje se očekivao sličan odgovor uz uslov da se koriste prilagođene pedijatrijske doze (videti odeljak 4.2) i da je dokazana bezbednost (videti odeljak 4.8).

Efikasnost zasnovana na prethodno navedenim principom ekstrapolacije, potvrđena je dvostruko slepom, randomizovanom, placebo kontrolisanom studijom. Studija se sastojala iz uvodnog osmonedeljnog perioda, nakon kojeg je sledio šestonedeljni period titracije doze. Pacijenti koji ispunjavaju uslove, koji su primali stabilne doze od 1 do ≤ 3 antiepileptika,

ali su uprkos tome imali najmanje 2 parcijalna epileptična napada tokom 4 nedelje pre provere, pri čemu takođe nisu imali period bez epileptičnog napada duži od 21 dan u periodu od 8 nedelja pre ulaska u stabilan period, randomizovani su da prime ili placebo (n

= 172) ili lakozamid (n = 171).

Doziranje je započeto primenom doze od 2 mg/kg/dan kod pacijenata telesne mase manje od 50 kg odnosno primenom 100 mg/dan kod pacijenata telesne mase 50 kg ili većom, u dve podeljene doze. Tokom perioda titracije, doze lakozamida su povećavane u nedeljnim intervalima od 1 do 2 mg/kg/dan (kod pacijenata telesne mase manje od 50 kg), odnosno 50 do 100 mg/dan (kod pacijenata telesne mase od 50 kg ili većom) u cilju postizanja željenog raspona doze u periodu održavanja.

Pacijenti koji su u periodu titracije doze u poslednja tri dana dostigli minimalnu ciljanu dozu uključeni su u desetonedeljni period održavanja. Pacijenti su tokom perioda održavanja primali stabilnu dozu lakozamida ili su isključeni iz ispitivanja i započeto je slepo razdoblje postepenog smanjivanja doze.

U studiji je zabeležena statistički (p=0,0003) i klinički značajna razlika u smislu smanjenja učestalosti parcijalnih epileptičkih napada tokom 28 dana od uvodnog perioda do perioda održavanja između grupa koje su primale lakozamid, odnosno placebo. Smanjenje učestalosti epileptičnih napada bilo je za 31,72% izraženije u grupi koja je primala lakozamid u odnosu na placebo (95% CI: 16362; 44277).

Ukupno, udeo pacijenata kod kojih je došlo do smanjenja učestalosti parcijalnih epileptičkih napada za više od 50% tokom 28 dana od uvodnog perioda do perioda održavanja bio je 52,9% u grupi koja je primala lakozamid u odnosu na 33,3% u grupi koja je primala placebo.

Kvalitet života procenjen primenom upitnika o kvalitetu života (engl. Pediatric Quality of life Inventory) pokazao je da je kvalitet života vezan za zdravstveno stanje sličan i stabilan u obe grupe tokom celog ispitivanog perioda.

Klinička efikasnost i bezbednost (primarno generalizovani tonično-klonični epileptični napadi)

Efikasnost lakozamida kao dodatne terapije kod pacijenata uzrasta od 4 godine i starijih koji imaju idiopatsku generalizovanu epilepsiju i kod kojih se javljuju primarno generalizovani tonično-klonični epileptični napadi utvrđena je u dvostruko slepom, randomizovanom, placebom kontrolisanom multicentričnom ispitivanju na paralelnim grupama u trajanju od 24 nedelje. Ispitivanje se sastojalo od početnog retrospektivnog perioda od 12 nedelja, početnog prospektivnog perioda od 4 nedelje i perioda lečenja od 24 nedelje (koje je obuhvatalo period titracije od 6 nedelja i period održavanja od 18 nedelja). Odgovarajući pacijenti koji su primali stabilne doze od 1 do 3 antiepileptička leka koji su imali najmanje 3 dokumentovana primarno generalizovana tonično-klonična epileptična napada tokom 16-nedeljnog kombinovanog početnog perioda randomizovani su u odnosu 1 naprema 1 za primanje lakozamida ili placeba (pacijenti u grupi za potpunu analizu: lakozamid n=118, placebo n=121; od toga je 8 pacijenata u uzrasnoj grupi ≥ 4 do < 12 godina, a 16 pacijenata u uzrasnoj grupi ≥ 12 do < 18 godina lečeno lakozamidom, a 9 odnosno 16 pacijenata placebom).

Pacijenti su titrirani do ciljne doze perioda održavanja od 12 mg/kg/dan kod pacijenata telesne mase manje od 30 kg, 8 mg/kg/dan kod pacijenata telesne mase od 30 do manje od 50 kg ili 400 mg/dan kod pacijenata telesne mase 50 kg ili veće.

Napomena: Za grupu koja je primala lakozamid medijana vremena do drugog primarno generalizovanog tonično-kloničnog epileptičnog napada ne može se proceniti Kaplan-Meier metodama jer ˃ 50 % pacijenata nije imalo drugi primarno generalizovani tonično-klonični epileptični napad do 166. dana.

Nalazi u pedijatrijskoj podgrupi bili su u skladu sa rezultatima ukupne populacije za primarni, sekundarni i druge parametre praćenja efikasnosti.

Resorpcija

Lakozamid se brzo i potpuno resorbuje nakon oralne primene. Bioraspoloživost lakozamida nakon oralne primene je otprilike 100%. Koncentracija nepromenjenog lakozamida u plazmi nakon oralne primene brzo raste i dostiže Cmax oko 0,5 do 4 sata nakon doziranja. Hrana ne utiče na brzinu i obim resorpcije.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 0,6 L/kg. Lakozamid se vezuje za proteine plazme manje od 15%.

Biotransformacija

95% doze se izlučuje putem urina u obliku lakozamida i metabolita. Metabolizam lakozamida nije u potpunosti razjašnjen.

Glavne supstance koje se izlučuju putem urina su nepromenjeni lakozamid (približno 40% doze) i njegov O-dezmetilni metabolit (manje od 30%).

Polarna frakcija za koju se pretpostavlja da pripada derivatima serina bila je zastupljena sa približno 20% u urinu, ali je u plazmi pojedinih ispitanika nađena samo u veoma malim količinama (0–2%). U urinu su nađene male količine (0,5-2%) dodatnih metabolita.

Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni da katalizuju stvaranje O-dezmetil metabolita, ali glavni izoenzim koji u tome učestvuje nije potvrđen in vivo. Nije uočena klinički značajna razlika u izloženosti lakozamidu poredeći njegovu farmakokinetiku kod ispitanika koji su brzi metabolizeri (EM (engl. extensive metabolisers) sa funkcionalnim CYP2C19) i kod ispitanika koji su spori metabolizeri (PM (engl. poor metabolisers) kojima nedostaje funkcionalni CYP2C19). Osim toga, ispitivanje interakcije sa omeprazolom (inhibitor CYP2C19) nije pokazalo klinički značajne promene u koncentraciji lakozamida u plazmi, što ukazuje na mali značaj ovog puta. Koncentracija O- dezmetil lakozamida u plazmi iznosi približno 15% koncentracije lakozamida u plazmi. Ovaj glavni metabolit nema poznatu farmakološku aktivnost.

Eliminacija

Lakozamid se primarno eliminiše iz sistemske cirkulacije putem bubrega i biotransformacijom. Nakon oralne i intravenske primene radioaktivno obeleženog

lakozamida u urinu je nađeno približno 95% primenjene radioaktivnosti, a u fecesu manje od 0,5%. Poluvreme eliminacije lakozamida je približno 13 sati. Farmakokinetika je proporcionalna dozi i konstantna tokom vremena, sa malim varijacijama kod svakog ispitanika i među njima. Nakon doziranja dva puta dnevno, stabilne koncentracije u plazmi postižu se nakon tri dana. Koncentracija u plazmi se povećava sa faktorom akumulacije od približno 2.

Postizanje koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže primenom jednokratne udarne doze od 200 mg uporedivo je sa koncentracijama nakon oralne primene 100 mg dva puta dnevno.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Pol

Klinička ispitivanja pokazuju da pol nema klinički značajan uticaj na koncentracije lakozamida u plazmi.

Oštećenje funkcije bubrega

PIK lakozamida bio je, u poređenju sa zdravim ispitanicima, povećan za približno 30% kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega i za 60% kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i kod pacijenata u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti koji zahtevaju hemodijalizu, dok je vrednost Cmax bila nepromenjena.

Lakozamid se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom. Nakon 4-satne hemodijalize vrednost PIK-a lakozamida se smanjila za približno 50%. Zbog toga se nakon hemodijalize preporučuje dodatna doza (videti odeljak 4.2). Izloženost O-dezmetil metabolitu je nekoliko puta povećana kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Kod nehemodijaliziranih pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne bolesti nivoi su bili povećani i kontinuirano su se povećavali tokom 24-satnog uzorkovanja. Nije poznato može li povećana izloženost metabolitu kod pacijenata u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti uzrokovati pojavu neželjenih dejstava, ali farmakološka aktivnost metabolita nije utvrđena.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa umerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) imali su veće koncentracije lakozamida u plazmi (približno 50% veći PIKnorm). Veća izloženost kod pacijenata bila je delimično rezultat smanjene bubrežne funkcije. Procenjeno je da smanjenje nebubrežnog klirensa kod pacijenata u ispitivanju povećava PIK lakozamida za 20%. Farmakokinetika lakozamida kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitana (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti (uzrasta iznad 65 godina)

U ispitivanju kod starijih muškaraca i žena, uključujući 4 pacijenta uzrasta iznad 75 godina, PIK je bio za približno 30%, odnosno 50% veći nego kod mladih muškaraca. Ovo je delom povezano sa manjom telesnom masom. Nakon usklađivanja prema telesnoj masi razlika je bila 26%, odnosno 23%. Povećanje varijabilnosti u izloženosti je takođe uočeno. Bubrežni klirens lakozamida bio je neznatno smanjen kod starijih ispitanika u ovom ispitivanju.

Opšte smanjenje doze smatra se nepotrebnim osim ako nije indikovano zbog smanjene bubrežne funkcije (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika lakozamida u pedijatrijskoj populaciji utvrđena je populacionom farmakokinetičkom analizom na osnovu oskudnih podataka o koncentraciji u plazmi prikupljenih u jednoj placebo kontrolisanoj randomizovanoj studiji i tri otvorene studije kod 414 dece sa epilepsijom uzrasta od 6 meseci do 17 godina. Doze lakozamida primenjivane su u rasponu od 2 do 17,8 mg/kg/dan dva puta na dan, sa maksimalnom dozom od 600 mg/dan za decu telesne mase 50 kg ili veće.

Uobičajeni klirens iz plazme bio je 1,04 L/h, 1,32 L/h i 1,86 L/h kod dece telesne mase 20 kg, 30 kg, odnosno 50 kg, respektivno. U poređenju sa tim, klirens iz plazme kod odraslih pacijenata (telesne mase 70 kg) procenjen je na 1,92 L/h.

Populaciona farmakokinetička analiza, upotrebom oskudnih farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja primarno generalizovanih tonično-kloničnih epileptičnih napada, pokazala je sličnu izloženost kod pacijenata sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim epileptičnim napadima i kod pacijenata sa parcijalnim epileptičnim napadima.

U ispitivanjima toksičnosti, postignute koncentracije lakozamida u plazmi bile su slične ili samo neznatno veće od onih uočenih kod pacijenata, što predstavlja male granice izloženosti kod ljudi ili ih uopšte nema.

U ispitivanju bezbednosne farmakologije u kojem je lakozamid primenjen intravenski anesteziranim psima primećeno je prolazno produženje PR intervala i vremena trajanja QRS kompleksa, kao i sniženje krvnog pritiska, najverovatnije zbog kardiodepresivnog efekta. Ove prolazne promene javljale su se kod istog raspona koncentracija, kao i nakon maksimalno preporučene kliničke doze. Nakon intravenskih doza od 15 do 60 mg/kg anesteziranim psima i makaki majmunima primećeni su usporeno provođenje impulsa kroz pretkomore i komore, atrioventrikularni blok i atrioventrikularna disocijacija.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza primećene su blage reverzibilne promene jetre kod pacova nakon izloženosti tri puta veće od kliničke izloženosti. Promene su obuhvatale povećanu masu organa, hipertrofiju hepatocita, povećane vrednosti enzima jetre u serumu i povećane nivoe ukupnog holesterola i triglicerida. Osim hipertrofije hepatocita nisu primećene druge histopatološke promene.

U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti kod glodara i kunića nisu primećeni teratogeni efekti, ali je primećeno povećanje broja mrtvorođenih mladunaca i broja smrtnih ishoda u peripartalnom periodu, kao i postepeno smanjenje veličine živog legla i smanjenje telesne mase mladunaca kod izloženosti ženki toksičnim dozama za pacove, a koje odgovaraju vrednostima sistemske izloženosti sličnim očekivanoj kliničkoj izloženosti.

S obzirom na to da izloženost većim vrednostima nije mogla biti ispitana na životinjama zbog toksičnosti za majku, nema dovoljno podataka koji bi okarakterisali potpuni embriofetotoksični i teratogeni potencijal lakozamida.

Ispitivanja na pacovima su pokazala da lakozamid i/ili njegovi metaboliti lako prolaze placentalnu barijeru. Vrste toksičnosti primećene kod mladunčadi pacova i štenadi ne razlikuju se kvalitativno od onih primećenih kod odraslih životinja. Kod mladunčadi pacova pri vrednostima sistemske izloženosti sličnim očekivanoj kliničkoj izloženosti primećeno je smanjenje telesne mase. Kod štenadi su se prolazni klinički simptomi CNS-a povezani sa dozom počeli pojavljivati pri vrednostima sistemske izloženosti manjim od očekivane kliničke izloženosti.

Losmorid, 50 mg, film tablete

Jezgro tablete:

• Celuloza, mikrokristalna
• Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana
• Krospovidon
• Hidroksipropilceluloza
• Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni
• Magnezijum-stearat

Film obloga tablete:

• Polivinil alkohol
• Makrogol
• Titan-dioksid (E171)
• Talk
• Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)
• Gvožđe (III)-oksid, crni (E172)
• Boja FD&C Blue #2/Indigo carmine aluminium lake (E132)

Losmorid, 100 mg, film tablete

Jezgro tablete:

• Celuloza, mikrokristalna
• Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana
• Krospovidon
• Hidroksipropilceluloza
• Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni
• Magnezijum-stearat Film obloga tablete:
• Polivinil alkohol
• Makrogol
• Titan-dioksid (E171)
• Talk
• Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)
• Gvožđe (III)-oksid, crni (E172)

Losmorid, 150 mg, film tablete

Jezgro tablete:

• Celuloza, mikrokristalna
• Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana
• Krospovidon
• Hidroksipropilceluloza
• Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni
• Magnezijum-stearat Film obloga tablete:
• Polivinil alkohol
• Makrogol
• Titan-dioksid (E171)
• Talk
• Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)
• Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)
• Gvožđe (III)-oksid, crni (E172)
• Boja FD&C Blue #2/Indigo carmine aluminium lake (E132)

Losmorid, 200 mg, film tablete

Jezgro tablete:

• Celuloza, mikrokristalna
• Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana
• Krospovidon
• Hidroksipropilceluloza
• Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni
• Magnezijum-stearat Film obloga tablete:
• Polivinil alkohol
• Makrogol
• Titan-dioksid (E171)
• Talk
• Boja FD&C Blue #2/Indigo carmine aluminium lake (E132)

Nije primenjivo.

5 godina.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je transparentni PVC/PVDC-Al blister koji sadrži 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Losmorid

Lek Losmorid sadrži aktivnu supstancu lakozamid. Pripada grupi lekova koji se nazivaju antiepileptici. Ovi lekovi se koriste za lečenje epilepsije.

• Vaš lekar Vam je dao ovaj lek za smanjenje broja epileptičnih napada koje imate.

Čemu je namenjen lek Losmorid

• Lek Losmorid se koristi kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 4 godine i starije.
• Lek se koristi:
• samostalno ili u kombinaciji sa drugim antiepileptičnim lekovima za lečenje određenog oblika epilepsije koji karakteriše pojava parcijalnih epileptičnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije. Kod ovog oblika epilepsije, epileptični napadi najpre zahvataju samo jednu stranu Vašeg mozga. Međutim, oni se mogu proširiti na veća područja na obe strane Vašeg mozga.
• u kombinaciji sa drugim antiepileptičkim lekovima za lečenje primarno generalizovanih tonično-kloničnih epileptičnih napada („velikih napada”, praćenih gubitkom svesti) kod pacijenata sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom (oblik epilepsije za koji se smatra da ima genetski uzrok).

• ako ste alergični na lakozamid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ako niste sigurni da li ste alergični, razgovarajte sa svojim lekarom.
• ako imate određeni tip poremećaja srčanog ritma, AV blok drugog ili trećeg stepena.

Nemojte uzimati lek Losmorid ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Losmorid ukoliko:

• imate misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Mali broj ljudi koji se leče antiepilepticima kao što je lakozamid imali su misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Ako Vam se ikada pojave takve misli, odmah obavestite svog lekara;
• imate problem sa srcem koji utiče na srčani ritam i često imate usporene, ubrzane ili nepravilne otkucaje srca (kao što su AV blok, atrijalna fibrilacija (treperenje pretkomora) i atrijalni flater (lepršanje pretkomora));
• bolujete od teške bolesti srca kao što je slabost srca ili ste imali srčani udar;
• često imate vrtoglavicu ili padate. Lek Losmorid može prouzrokovati vrtoglavicu zbog koje može biti povećan rizik od slučajne povrede ili pada. Zato morate biti oprezni dok se ne priviknete na dejstvo ovog leka.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni u to), razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Losmorid.

Ako uzimate lek Losmorid, recite Vašem lekaru ako Vam se javi novi oblik epileptičnih napada ili pogoršanje postojećih epileptičnih napada.

Ako uzimate lek Losmorid i primetite simptome neuobičajenog rada srca (kao što su usporen, ubrzan ili nepravilan rad srca, palpitacije (osećaj lupanja srca), nedostatak vazduha, vrtoglavica, nesvestica), odmah potražite savet lekara (videti odeljak 4).

Deca uzrasta do 4 godine

Lek Losmorid se ne preporučuje za decu uzrasta do 4 godine, zato što bezbednost i efikasnost još nisu poznati za ovu uzrasnu grupu.

Drugi lekovi i lek Losmorid

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno, obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji od sledećih lekova koji utiču na Vaše srce. To je zato što lek Losmorid takođe može uticati na Vaše srce:

• lekovi za lečenje srčanih problema;
• lekovi koji mogu prouzrokovati „produženje PR-intervala” koje se vidi na snimcima srca (elektrokardiogram, EKG) kao što su lekovi za lečenje epilepsije ili ublažavanje bola, koji se nazivaju karbamazepin, lamotrigin ili pregabalin;
• lekovi koji se koriste za lečenje određenih tipova nepravilnog rada srca ili srčane slabosti.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni u to), razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Losmorid.

Takođe obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova zato što oni mogu povećati ili smanjiti dejstvo leka Losmorid na Vaš organizam:

• lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija kao što su flukonazol, itrakonazol ili ketokonazol;
• lek koji se koristi za lečenje HIV infekcija, kao što je ritonavir;
• lekovi koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija kao što su klaritromicin ili rifampicin;
• biljni lek koji sadrži kantarion (koristi se za lečenje blage anksioznosti i depresije). Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni u to), razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Losmorid.

Uzimanje leka Losmorid sa hranom, pićima i alkoholom

Kao meru predostrožnosti ne uzimajte lek Losmorid sa alkoholom.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne preporučuje se uzimanje leka Losmorid ako ste trudni ili dojite, budući da nisu poznati efekti lakozamida na trudnoću i na plod ili novorođenče. Takođe, nije poznato da li se lakozamid izlučuje u majčino mleko. Odmah obavestite svog lekara ako ste trudni ili ako planirate trudnoću. Lekar će Vam pomoći u donošenju odluke da li treba da uzimate lek Losmorid ili ne.

Nemojte prekidati lečenje bez prethodne konsultacije sa lekarom, jer Vam se zbog toga mogu povećati epileptični napadi. Pogoršanje Vaše bolesti može biti štetno i za Vašu bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte upravljati vozilima, voziti bicikl, niti rukovati alatima ili mašinama dok ne saznate kako ovaj lek deluje na Vas. To je zato što lek Losmorid može kod Vas uzrokovati vrtoglavicu ili zamućen vid.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje leka Losmorid

• Uzimajte lek Losmorid dva puta dnevno - jednom ujutru i jednom uveče.
• Potrudite se da ga uzimate približno u isto vreme svakog dana.
• Progutajte tabletu leka Losmorid sa čašom vode.
• Lek Losmorid možete uzimati sa hranom ili bez nje.

Uobičajeno, lečenje ćete početi uzimanjem male doze leka svakog dana i Vaš lekar će je postepeno povećavati tokom nekoliko nedelja. Kada postignete dozu koja je odgovarajuća za Vas, koja se naziva „doza održavanja“, uzimaćete istu dozu leka svakog dana. Lek Losmorid se koristi za dugotrajno lečenje. Treba da nastavite uzimanje leka Losmorid sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Koliku dozu uzeti

U nastavku su navedene uobičajene preporučene doze leka Losmorid za različite uzrasne grupe i telesne mase. Vaš lekar može da Vam propiše drugačiju dozu ako imate problema sa bubrezima ili jetrom.

Odrasli, adolescenti i deca telesne mase 50 kg ili više

Kada uzimate samo lek Losmorid

Uobičajena početna doza leka Losmorid je 50 mg dva puta na dan.

Vaš lekar takođe može propisati početnu dozu od 100 mg leka Losmorid dva puta na dan.

Vaš lekar može povećati Vašu dozu koju uzimate dva puta na dan svakih nedelju dana za 50 mg dok ne dostignete dozu održavanja između 100 mg i 300 mg dva puta na dan.

Kada uzimate lek Losmorid sa drugim antiepileptičkim lekovima Uobičajena početna doza leka Losmorid je 50 mg dva puta na dan.

Vaš lekar može povećati Vašu dozu koju uzimate dva puta na dan svakih nedelju dana za 50 mg dok ne dostignete dozu održavanja između 100 mg i 200 mg dva puta na dan.

Ukoliko je Vaša telesna masa 50 kg ili veća, Vaš lekar može odlučiti da započne lečenje lekom Losmorid jednokratnom „udarnom” dozom od 200 mg. Potom biste 12 sati kasnije započeli sa uzimanjem svoje doze održavanja.

Deca i adolescenti telesne mase manje od 50 kg

Doza zavisi od njihove telesne mase. Obično započinju lečenje sirupom i prelaze na tablete samo ako mogu uzimati tablete i dobiti tačnu dozu sa različitim jačinama tableta. Lekar će propisati formulaciju koja im najbolje odgovara.

Ako ste uzeli više leka Losmorid nego što treba

Ako ste uzeli više leka Losmorid nego što treba, odmah se obratite svom lekaru. Nemojte pokušavati da upravljate vozilima.

Možda ćete imati:

• vrtoglavicu;
• mučninu ili povraćanje;
• epileptične napade (konvulzije), poremaćaje srčanog ritma kao što su usporeni, ubrzani ili nepravilni otkucaji srca, koma ili pad krvnog pritiska praćen ubrzanim otkucajima srca i znojenjem.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Losmorid

• Ako ste propustili da uzmete dozu, a od propuštene doze je prošlo manje od 6 sati, uzmite je čim se setite.
• Ako ste propustili da uzmete dozu, a od propuštene doze je prošlo više od 6 sati, nemojte uzimati propuštenu tabletu. Umesto toga, uzmite lek Losmorid u sledeće vreme kada ga uobičajeno uzimate.
• Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Losmorid

• Nemojte prestati da uzimate lek Losmorid bez razgovora sa Vašim lekarom, jer se epilepsija može ponovo javiti ili pogoršati.
• Ako Vaš lekar odluči da prekine Vaše lečenje lekom Losmorid, daće Vam uputstva kako da postepeno smanjite dozu.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva centralnog nervnog sistema, kao što je vrtoglavica, mogu biti pojačana nakon jednokratne „udarne” doze.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom, ako primetite nešto od sledećeg: Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja;
• vrtoglavica ili mučnina;
• duple slike (diplopija).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• kratki trzaji mišića ili grupe mišića (mioklonični epileptični napadi);
• poteškoće u koordinaciji pokreta ili hodanja;
• problemi u održavanju ravnoteže, drhtanje (tremor), trnci (parestezija) ili grčevi mišića, lako padanje i dobijanje modrica;
• problemi sa pamćenjem, razmišljanjem ili odabirom reči, stanje konfuzije (zbunjenost);
• brzi i nekontrolisani pokreti očiju (nistagmus), zamućen vid;
• osećaj vrtoglavice (vertigo), osećaj opijenosti;
• povraćanje, suva usta, otežano pražnjenje creva, problemi sa varenjem, prekomerna nadutost u želucu ili crevima, dijareja;
• smanjenje osećanja ili osetljivosti, poteškoće u izgovoru reči, poremećaj pažnje;
• šum u uhu poput zujanja, zvonjenja ili zviždanja;
• razdražljivost, problemi sa spavanjem, depresija;
• pospanost, zamor ili opšta slabost (astenija);
• svrab, osip.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• usporeni otkucaji srca, palpitacije (osećaj lupanja srca), nepravilan puls ili druge promene u električnoj aktivnosti Vašeg srca (poremećaj provodljivosti);
• prekomerni osećaj dobrog raspoloženja, stanje kada vidite i/ili čujete stvari koje ne postoje;
• alergijska reakcija na uzimanje leka, koprivnjača;
• analize krvi mogu pokazati izmenjenu funkciju jetre, oštećenje funkcije jetre;
• misli o povređivanju ili samoubistvu ili pokušaj samoubistva: odmah obavestite svog lekara;
• osećaj ljutnje ili uznemirenosti;
• neuobičajeno razmišljanje ili gubitak kontakta sa stvarnošću;
• ozbiljna alergijska reakcija koja uzrokuje otok lica, grla, šaka, stopala, skočnog zgloba ili potkolenica;
• nesvestica;
• abnormalni nevoljni pokreti (diskinezija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• nepravilni i ubrzani otkucaji srca (ventrikularna tahiaritmija);
• bol u grlu, povišena telesna temperatura i učestalije infekcije nego uobičajeno. Laboratorijske analize krvi mogu pokazati ozbiljno smanjenje posebne grupe belih krvnih ćelija (agranulocitoza);
• ozbiljna kožna reakcija koja može uključivati povišenu telesnu temperaturu i druge simptome nalik gripu, osip na licu, proširen osip, otok limfnih žlezda (uvećani limfni čvorovi). Laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećane vrednosti enzima jetre i jedne vrste belih krvnih ćelija (eozinofilija);
• jako rasprostranjen osip sa plikovima i ljuštenjem kože, posebno oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom) i teži oblik koji uzrokuje ljuštenje kože na više od 30% površine tela (toksična epidermalna nekroliza);
• konvulzije (snažno, nekontrolisano grčenje mišića).

Dodatne neželjene reakcije kod dece

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• curenje nosa (nazofaringitis);
• povišena telesna temperatura (pireksija);
• bol u grlu (zapaljenje ždrela (faringitis));
• jedu manje nego obično.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• osećaj pospanosti ili nedostatak energije (letargija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• promene u ponašanju, neuobičajeno ponašanje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Losmorid posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u

kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

 Aktivna supstanca je lakozamid.

Losmorid, 50 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 50 mg lakozamida.

Losmorid, 100 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 100 mg lakozamida.

Losmorid, 150 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 150 mg lakozamida.

Losmorid, 200 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 200 mg lakozamida.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; krospovidon; hidroksipropilceluloza; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum- stearat.

Film obloga tablete:

Losmorid, 50 mg, film tableta: polivinil alkohol; titan-dioksid (E171); makrogol; talk; gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); gvožđe (III)-oksid, crni (E172) i boja FD&C Blue #2/Indigo carmine aluminium lake (E132).

Losmorid, 100 mg, film tableta: polivinil alkohol; titan-dioksid (E171); makrogol; talk; gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) i gvožđe (III)-oksid, crni (E172).

Losmorid, 150 mg, film tableta: polivinil alkohol; titan-dioksid (E171); makrogol; talk; gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); gvožđe (III)-oksid, crni (E172) i boja FD&C Blue #2/Indigo carmine aluminium lake (E132).

Losmorid, 200 mg, film tableta: polivinil alkohol; titan-dioksid (E171); makrogol; talk i boja FD&C Blue #2/Indigo carmine aluminium lake (E132).

Kako izgleda lek Losmorid i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Losmorid, 50 mg, film tablete

Ružičaste, duguljaste, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom „50” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Losmorid, 100 mg, film tablete

Žute, duguljaste, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom „100” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Losmorid, 150 mg, film tablete

Bež, duguljaste, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom „150” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Losmorid, 200 mg, film tablete

Plave, duguljaste, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom „200” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je transparentni PVC/PVDC-Al blister koji sadrži 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Losmorid, 50 mg, film tablete: 515-01-00242-20-001 od 23.02.2022.

Losmorid, 100 mg, film tablete: 515-01-00243-20-001 od 23.02.2022.

Losmorid, 150 mg, film tablete: 515-01-00244-20-001 od 23.02.2022.

Losmorid, 200 mg, film tablete: 515-01-00245-20-001 od 23.02.2022.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek ispravljeno je u skladu sa Rešenjima o ispravci br: 515-14-00047- 2022-8-004, 515-14-00048-2022-8-004, 515-14-00049-2022-8-004, 515-14-00050-2022-8-004 od

18.04.2022.