LYVAM® 1000mg film tableta

Lek LYVAM je indikovan kao monoterapija u lečenju parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih pacijenata i adolescenata starijih od 16 godina sa novodijagnostikovanom epilepsijom.

Lek LYVAM je indikovan kao dodatna terapija u lečenju:

• parcijalnih napada, sa ili bez sekundarne generalizacije, kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi starije od 1 meseca sa epilepsijom;
• miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom;
• primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom.

Parcijalni napadi

Preporučeno doziranje za monoterapiju (kod starijih od 16 godina) i dodatnu terapiju je isto; kao što je navedeno u nastavku.

Sve indikacije

Odrasli (≥ 18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili veće Početna terapijska doza je 500 mg dva puta dnevno. Sa ovom dozom se može početi od prvog dana lečenja. Međutim, može se uzeti manja početna doza od 250 mg dva puta dnevno, na osnovu procene lekara o smanjenju napada u odnosu na potencijalna neželjena dejstva. Doza se može povećati na 500 mg dva puta dnevno nakon dve nedelje.

U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, dnevna doza se može povećati do 1500 mg dva puta dnevno. Doza se može povećavati ili smanjivati za po 250 mg ili 500 mg svake dve do četiri nedelje.

Adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase manje od 50 kg i deca starija od 1 meseca Lekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, pakovanje i jačinu, u skladu sa telesnom masom, uzrastom i dozom. Videti deo „Pedijatrijska populacija“ za informacije o prilagođavanju doziranja prema telesnoj masi.

Prekid terapije

U skladu sa važećom kliničkom praksom, ukoliko je potrebno da se prekine terapija levetiracetamom, preporučuje se postepeni prekid (npr. kod odraslih i adolescenata telesne mase veće od 50 kg: smanjenje za 500 mg dva puta dnevno svake dve do četiri nedelje; kod odojčadi starije od 6 meseci, dece i adolescenata telesne mase manje od 50 kg: smanjenje doze se ne sme biti veće od 10

mg/kg dva puta dnevno na svake dve nedelje; kod odojčadi (mlađe od 6 meseci): smanjenje doze ne sme biti veće od 7mg/kg dva puta dnevno na svake dve nedelje).

Posebne populacije

Stariji pacijenti (65 godina i stariji)

Preporučuje se prilagođavanje doza kod starijih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak „Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega”).

Oštećenje funkcije bubrega

Dnevna doza mora biti individualno prilagođena u zavisnosti od funkcije bubrega.

Kod odraslih pacijenata, potrebno je pridržavati se sledeće tabele i prilagoditi dozu kao što je naznačeno. Da bi se ova tabela doziranja mogla koristiti, potrebna je procena klirensa kreatinina (CLcr) u mL/min. CLcr u mL/min se može proceniti iz serumskog kreatinina (mg/dL), za odrasle i adolescente telesne mase 50 kg i više, uz primenu sledeće formule:

[140 - uzrast (godine) ] x telesna masa (kg)

CLcr (mL/min) = (x 0,85 za žene)

72 x serumski kreatinin (mg/dL)

Zatim se CLcr koriguje za vrednost telesne površine (BSA – body surface area) na sledeći način:

CLcr (mL/min)

CLcr (mL/min/1,73m2) = 1,73

BSA subjekt (m2)

Prilagođavanje doziranja kod odraslih pacijenata i adolescenata sa telesnom masom većom od 50 kg i veće sa oštećenom funkcijom bubrega:

• Prvog dana terapije levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 750 mg.
• Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 250 do 500 mg.

Kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega, potrebno je podesiti dozu levetiracetama na osnovu renalne funkcije, jer klirens levetiracetama zavisi od renalne funkcije. Ova preporuka je zasnovana na ispitivanju izvođenom na odraslim pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega.

CLcr (mL/min/1,73m2) se može proceniti određivanjem kreatinina u serumu (mg/dL), kod adolescenata, dece i odojčadi, uz primenu sledeće formule (formula Schwartz):

CLcr (mL/min/1,73 m2) =

Visina (cm) x ks Serumski kreatinin (mg/dL)

ks = 0,45 kod odojčadi rođenih u terminu, do 1. godine života; ks=0,55 dece mlađe od 13 godina i adolescentkinja; ks = 0,7 kod adolescenata muškog pola

Prilagođavanje doziranja kod odojčadi, dece i adolescenata telesne mase manje od 50 kg sa oštećenom funkcijom bubrega:

• Za doze leka manje od 250 mg, za doze koje nisu deljive sa 250 mg, kada preporučeno doziranje ne može biti postignuto uzimanjem većeg broja tableta i kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tablete, treba koristiti oralni rastvor levetiracetama.
• Prvog dana terapije levetiracetamom se preporučuje udarna doza od 10,5 mg/kg (0,105 mL/kg).
• Prvog dana terapije levetiracetamom se preporučuje udarna doza od 15 mg/kg (0,15 mL/kg).
• Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 0,07 mL/kg).
• Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 mL/kg).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre klirens kreatinina može lažno pokazati niži stepen bubrežne insuficijencije. Zato se, kada je klirens kreatinina < 60 mL/min/1,73 m2, preporučuje smanjenje dnevne doze održavanja za 50%.

Pedijatrijska populacija

Lekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik i jačinu leka, prema telesnoj masi, uzrastu i dozi.

Farmaceutski oblik tableta nije prikladan za primenu kod odojčadi i dece mlađe od 6 godina. Oralni rastvor levetiracetama je najprikladniji farmaceutski oblik za primenu kod ove populacije. Pored toga, dostupne jačine farmaceutskog oblika tableta nisu odgovarajuće za inicijalno lečenje dece telesne mase manje od 25 kg, za pacijente koji nisu u mogućnosti da progutaju tablete ili za primenu doza manjih od 250 mg. U svim navedenim slučajevima treba koristiti oralni rastvor levetiracetama.

Monoterapija

Bezbednost i efikasnost primene levetiracetama kao monoterapije kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina nisu ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

Adolescenti (uzrasta 16 i 17 godina) telesne mase 50 kg i veće sa parcijalnim napadima sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje i novodijagnostikovanom epilepsijom.

Videti deo „Odrasli (≥ 18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili veće“ u tekstu iznad.

Dodatna terapija kod odojčadi uzrasta od 6 do 23 meseca, dece (uzrasta od 2 do 11 godina) i adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase manje od 50 kg.

Oralni rastvor levetiracetama* je najprikladniji farmaceutski oblik za primenu kod odojčadi i dece mlađe od 6 godina.

Kod dece uzrasta od 6 godina i starije, oralni rastvor levetiracetama treba primenjivati za doze manje od 250 mg, za doze koje nisu deljive sa 250 mg, odnosno kada preporučeno doziranje ne može biti postignuto uzimanjem većeg broja tableta i kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tablete.

Za sve indikacije treba primenjivati najmanju efikasnu dozu. Početna doza za dete ili adolescenta od 25 kg treba da bude 250 mg dva puta dnevno uz maksimalnu dozu od 750 mg dva puta dnevno.

Doziranje kod dece telesne mase 50 kg ili veće je isto kao i kod odraslih za sve indikacije.

Videti deo „Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili veće” za sve indikacije, u tekstu iznad.

Dodatna terapija za odojčad uzrasta od 1 do manje od 6 meseci Oralni rastvor je farmaceutski oblik za primenu kod odojčadi.

*Lek LYVAM, oralni rastvor, nije registrovan u Republici Srbiji.

U svim prethodno navedenim slučajevima treba koristiti oralni rastvor levetiracetama drugih proizvođača, koji je dostupan na tržištu.

Način primene

Film tablete se primenjuju oralno sa dosta tečnosti i mogu se uzimati sa ili bez hrane. Nakon oralne primene može se osetiti gorak ukus levetiracetama. Dnevna doza se primenjuje u dve jednake podeljene doze.

Preosetljivost na levetiracetam ili druge derivate pirolidona ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Renalna insuficijencija

Primena levetiracetam tableta kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega može zahtevati prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pre određivanja doze se preporučuje procena funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Akutno oštećenje funkcije bubrega

Primena levetiracetama vrlo je retko bila povezana sa akutnim oštećenjem funkcije bubrega, a može se pojaviti u rasponu od nekoliko dana do nekoliko meseci od početka primene.

Krvna slika

Opisani su retki slučajevi smanjenog broja krvnih ćelija (neutropenija, agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija i pancitopenija) koji su povezani sa primenom levetiracetama, obično na početku lečenja. Preporučuje se da se uradi kompletna krvna slika kod pacijenata koji imaju značajnu slabost, povišenu telesnu temperaturu, ponavljajuće infekcije ili poremećaje koagulacije (videti odeljak 4.8).

Samoubistvo

Kod pacijenata koji su na terapiji antiepilepticima (uključujući i levetiracetam) zabeleženo je samoubistvo, pokušaj samoubistva i suicidne ideje i ponašanje. Meta analiza randomiziranih placebo kontrolisanih studija sa antiepilepticima je pokazala malo povećan rizik od suicidnih misli i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat.

Zato pacijenti treba da prate znake depresije i/ili suicidne ideje i ponašanja kako bi se primenio odgovarajući tretman. Pacijente (i staratelje pacijenata) treba posavetovati da zatraže medicinsku pomoć ukoliko se jave znaci depresije i/ili suicidne ideje ili ponašanja.

Neuobičajeno i agresivno ponašanje

Levetiracetam može izazvati psihotične simptome i abnormalnosti u ponašanju, uključujući razdražljivost i agresivnost. Pacijente koji se leče levetiracetamom treba nadgledati zbog pojave psihijatrijskih znakova koji ukazuju na važne promene raspoloženja i/ili ličnosti. Ako se takvo ponašanje primeti, treba razmotriti prilagođavanje lečenja ili postepeno prekidanje. Ako se razmatra prekid terapije, pogledajte odeljak 4.2.

Pogoršanje napada

Kao i kod drugih vrsta antiepileptičnih lekova, levetiracetam retko može pogoršati učestalost ili težinu napada. Ovaj paradoksalni efekat je uglavnom zabeležen u prvom mesecu nakon započinjanja ili povećanja doze levetiracetama i bio je reverzibilan nakon prekida ili smanjenja doze. Pacijentima treba savetovati da se odmah obrate lekaru u slučaju pogoršanja epilepsije. Smanjenje efikasnosti ili pogoršanje napada je, na primer, prijavljeno kod pacijenata sa epilepsijom povezanom sa mutacijom alfa podjedinice 8 (SCN8A) natrijum voltažnih kanala.

Produženje QT intervala na elektrokardiogramu

Retki slučajevi produženja QT intervala na EKG-u primećeni su tokom postmarketinškog praćenja. Levetiracetam treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa produženjem QTc-intervala, kod pacijenata koji se istovremeno leče lekovima koji utiču na QTc-interval ili kod pacijenata sa relevantnim već postojećim srčanim oboljenjima ili poremećajima elektrolita.

Pedijatrijska populacija

Formulacija tableta nije pogodna za primenu kod odojčadi i dece mlađe od 6 godina.

Dostupni podaci o primeni kod dece nisu pokazali da lek ima uticaj na rast i pubertet. Ipak, dugotrajni efekti na učenje, inteligenciju, rast, endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivnu sposobnost kod dece ostali su nepoznati.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Lek LYVAM, 750 mg, film tablete sadrži boju Sunset yellow FCF aluminium lake (E110), koja može izazvati alergijske reakcije.

Antiepileptici

Premarketinški podaci iz kliničkih studija sprovedenih na odraslim pacijentima ukazuju da levetiracetam ne utiče na serumske koncentracije postojećih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, valproinska kiselina, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon) i da ovi antiepileptici, takođe, ne utiču na farmakokinetiku levetiracetama.

Kao i kod odraslih, ne postoje dokazi o klinički značajnim medicinskim interakcijama kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali dozu levetiracetama do 60 mg/kg/dan.

Retrospektivna procena farmakokinetičkih interakcija kod dece i adolescenata sa epilepsijom (4 do 17 godina) potvrdila je da dodatna terapija oralno primenjenim levetiracetamom ne utiče na ravnotežne serumske koncetracije karbamazepina i valproata koji su istovremeno primenjeni. Međutim, podaci su navodili da je klirens levetiracetama 20% veći kod dece koja su uzimala antiepileptike koji indukuju enzime. Ne zahteva se regulisanje doze.

Probenecid

Pokazalo se da probenecid (500 mg četiri puta dnevno), kao inhibitor renalne tubularne sekrecije, inhibira renalni klirens glavnog metabolita ali ne i samog levetiracetama. Ipak, koncentracija ovog metabolita ostaje niska.

Metotreksat

Pri istovremenoj primeni levetiracetama i metotreksata prijavljeno je smanjenje klirensa metotreksata što dovodi do povišene/produžene koncentracije metotreksata u krvi do potencijalno toksičnih koncentracija.

Koncentracije metotreksata i levetiracetama u krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji ovim lekovima.

Oralni kontraceptivi i druge farmakokinetičke interakcije

Levetiracetam u dozi od 1000 mg dnevno nije uticao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrel); endokrini parametri (luteinizirajući hormon i progesteron) nisu bili izmenjeni. Levetiracetam u dozi od 2000 mg dnevno nije uticao na farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinska vremena nisu bila izmenjena. Istovremena primena sa digoksinom, oralnim kontraceptivima i varfarinom nije uticala na farmakokinetiku levetiracetama.

Laksativi

Postoje pojedinačne prijave smanjenja efikasnosti levetiracetama kada se osmotski laksativ makrogol istovremeno primenjuje sa oralnim levetiracetamom. Stoga se makrogol ne sme uzimati oralno jedan sat pre i jedan sat nakon uzimanja levetiracetama.

Hrana i alkohol

Hrana nije uticala na stepen resorpcije, ali je brzina resorpcije bila malo smanjena. Nisu dostupni podaci o interakciji levetiracetama i alkohola.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da se posavetuju sa lekarom specijalistom. Lečenje levetiracetamom treba razmotriti kada žena planira trudnoću. Kao kod svih antiepileptičnih lekova, potrebno je izbegavati iznenadni prekid terapije levetiracetamom jer to može uzrokovati brojne napade koji bi mogli imati ozbiljne posledice za ženu i nerođeno dete. Poželjna je monoterapija kad god je to moguće jer bi terapija kombinacijama antiepileptika mogla biti povezana sa većim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, zavisno od primenjenih antiepileptika.

Trudnoća

Veliki broj podataka nakon stavljanja leka u promet o trudnicama koje su bile izložene monoterapiji levetiracetamom (više od njih 1800, od kojih su više od 1500 bile izložene levetiracetamu tokom prvog trimestra trudnoće) ne ukazuje na povećanje rizika za velike kongenitalne malformacije.

Dostupni su samo ograničeni podaci o neurološkom razvoju dece izložene monoterapiji levetiracetamom in utero . Međutim, trenutna epidemiološka ispitivanja (na približno 100 dece) ne ukazuju na povećani rizik od neurorazvojnih poremećaja ili kašnjenja u razvoju.

Levetiracetam se može koristiti u trudnoći ako se nakon pažljive procene smatra da je to klinički neophodno. U takvom slučaju se preporučuje najniža efikasna doza.

Fiziološke promene za vreme trudnoće mogu uticati na koncentraciju levetiracetama. Tokom trudnoće su primećena sniženja koncentracija levetiracetama u plazmi. To smanjenje koncentracije bilo je više izraženo tokom trećeg trimestra (do 60% u odnosu na početnu koncentraciju pre trudnoće). Mora se omogućiti prikladno kliničko vođenje trudnica koje uzimaju levetiracetam.

Dojenje

Levetiracetam se izlučuje u majčino mleko tako da se dojenje ne preporučuje. Međutim, ukoliko je potrebna terapija levetiracetamom tokom dojenja, treba razmotriti odnos korist/rizik terapije uzimajući u obzirom važnost dojenja.

Plodnost

U studijama na životinjama nije bilo uticaja na plodnost (videti odeljak 5.3). Nisu dostupni klinički podaci, potencijalni rizik za ljude je nepoznat.

Levetiracetam ima neznatan ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Zbog mogućih razlika u osetljivosti pojedinaca, kod nekih pacijenata se mogu javiti somnolencija ili drugi simptomi povezani sa centralnim nervnim sistemom, posebno na početku terapije ili nakon povećanja doze. Zbog toga se preporučuje oprez kod ovih pacijenata kada obavljaju radnje za koje je potrebna kvalifikacija, npr. upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Pacijentima se savetuje da ne upravljaju vozilima ili rukuju mašinama dok se ne utvrdi da li lek utiče negativno na njihovu sposobnost da obavljaju te aktivnosti.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su nazofaringitis, pospanost, glavobolja, umor i vrtoglavica. Opis neželjenih dejstava predstavljen u nastavku teksta, zasniva se na analizi objedinjenih placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa svim ispitivanim indikacijama, na ukupno 3416 pacijenata tretiranih levetiracetamom.

Ovi podaci su dopunjeni upotrebom levetiracetama u odgovarajućoj dugotrajnoj otvorenoj studiji praćenja, kao iz postmarketinškog praćenja. Bezbednosni profil levetiracetama uglavnom je sličan među starosnim grupama (odrasli i pedijatrijski pacijenti) i kod odobrenih indikacija za epilepsiju.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva koja su prijavljena u kliničkim studijama (odrasli, adolescenti, deca i odojčad starija od 1 meseca) ili u post-marketinškom periodu su navedene u sledećoj tabeli, klasifikovana po sistemima organa i učestalosti.

Neželjena dejstva su predstavljena redosledom prema opadajućoj ozbiljnosti i njihova učestalost je definisana na sledeći način:

Veoma često (≥1/10);

Često (≥1/100 do <1/10);

Povremeno (≥1/1000 do <1/100); Retko (≥1/10000 do <1/1000); Veoma retko (<1/10000).

* Prevalenca je značajno veća kod pacijenata japanskog porekla u poređenju sa pacijentima koji nisu japanskog porekla.

** Tokom postmarketinškog praćenja prijavljeni su vrlo retki slučajevi razvoja opsesivno- kompulzivnih poremećaja (OCD), kod pacijenata sa istorijom OCD ili istorijom psihijatrijskih poremećaja.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Rizik pojave anoreksije je veći kod istovremene primene topiramata i levetiracetama.

U nekoliko slučajeva alopecije je zapaženo poboljšanje nakon prestanka lečenja levetiracetamom. Supresija koštane srži je identifikovana u nekim slučajevima pancitopenija.

Slučajevi encefalopatije su se obično pojavili na početku lečenja (od nekoliko dana do nekoliko meseci) i bili su reverzibilni kada je lečenje prekinuto.

Pedijatrijska populacija

Kod pacijenata uzrasta od 1 meseca do 4 godine, ukupno 190 pacijenta su lečena levetiracetamom u placebo kontrolisanim studijama i otvorenim produžecima ovih studija.

Šezdeset (60) ovih pacijanata tretirani su levetiracetamom u placebo-kontrolisanim studijama. Kod pacijenata uzrasta od 4 do 16 godina, ukupno 645 pacijenata, tretirani su levetiracetamom u placebo kontrolisanim studijama i otvorenim produžecima ovih studija. 233 od tih pacijenata su tretirani levetiracetamom u placebo kontrolisanim studijama. U oba pedijatrijska uzrasta, ovi podaci su dopunjeni post-marketinškim praćenjem upotrebe levetiracetama.

Dodatno, 101 odojče mlađe od 12 meseci bilo je izloženo leku u ispitivanju sigurnosti primene leka nakon stavljanja leka u promet. Nisu utvrđeni novi problemi u vezi sa sigurnošću primene levetiracetama kod odojčadi mlađe od 12 meseci sa epilepsijom.

Profil neželjenog događaja levetiracetama je uglavnom sličan u svim starosnim grupama i kod svih odobrenih indikacija kod epilepsije. Rezultati koji su se odnosili na bezbednost kod pedijatrijskih pacijenata u placebo kontrolisanim kliničkim studijama bili su u skladu sa bezbednosnim profilom levetiracetama kod odraslih, osim bihejvioralnih i psihijatrijskih neželjenih događaja koji su se češće javljali kod dece nego kod odraslih. Kod dece uzrasta od 4 do 16 godina, povraćanje (veoma česta, 11,2%), uznemirenost (česta, 3,4%), promene raspoloženja (česta, 2,1%), emotivna labilnost (česta, 1,7%), agresija (česta, 8,2%), poremećeno ponašanje (česta, 5,6%), i letargija (česta, 3,9%) prijavljivane su češće nego kod drugih uzrasta ili kod ukupnog sigurnosnog profila. Kod odojčadi i dece uzrasta od 1 meseca do 4 godine, razdražljivost (veoma česta, 11,7%) i poremećaj koordinacije (česta, 3,3%) bile su češće prijavljivane nego kod ostalih starosnih grupa ili kod ukupnog sigurnosnog profila.

U dvostruko-slepoj, placebo kontrolisanoj studiji sa neinferiornim dizajnom, gde je ispitivana bezbednost dece prilikom primene levetiracetama, procenjivani su kognitivni i neuropsihološki efekti levetiracetama kod dece uzrasta od 4 do 16 godina sa parcijalnim iznenadnim napadima.

Zaključeno je da levetiracetam nije drugačiji (nije inferiorniji) od placeba po pitanju uticaja na izmenu skora Leiter-R za pažnju i pamćenje i Skrining složenog pamćenja (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populaciji iz protokola, u odnosu na početak studije.

Rezultati povezani sa ponašanjem i emocionalnom funkcionalnošću ukazali su na pogoršanje agresivnog ponašanja kod pacijenata koji su na terapiji levetiracetamom, što je mereno standardizovanim i sistematičnim putem korišćenjem validiranog instrumenta (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist).

Međutim, kod osoba koje su uzimale levetiracetam u dugotrajnom otvorenom produžetku ove studije, nije došlo do pogoršanja, u proseku, u njihovom ponašanju i emocionalnoj funkcionalnosti; određeni parametri agresivnog ponašanja nisu se pogoršali u odnosu na početak.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Somnolencija, agitacija, agresivnost, smanjen stepen svesti, respiratorna depresija i koma su zapažene prilikom predoziranja levetiracetamom.

Lečenje predoziranja

Nakon akutnog predoziranja, želudac se može isprazniti ispiranjem ili izazivanjem povraćanja. Ne postoji specifični antidot za levetiracetam. Lečenje predoziranja će biti simptomatsko, a može uključiti i hemodijalizu. Efikasnost ekstrakcije dijalizatora iznosi 60% za levetiracetam i 74% za primarni metabolit.

Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, ostali antiepileptici

ATC šifra: N03AX14

Aktivna supstanca, levetiracetam, je derivat pirolidona (S-enantiomer α-etil-2-okso-1-pirolidin acetamida), koji hemijski nije povezan sa postojećim antiepileptičkim aktivnim supstancama.

Mehanizam delovanja

Mehanizam delovanja levetiracetama i dalje nije u potpunosti razjašnjen. In vitro i in vivo eksperimenti navode da levetiracetam ne menja osnovne karakteristike ćelija i normalnu neurotransmisiju.

In vitro studije su pokazale da levetiracetam deluje na intraneuralne nivoe Ca2+ parcijalnom inhibicijom struja Ca2+ N-tipa i smanjenjem oslobađanja Ca2+ iz intraneuronskih depoa. Pored toga, parcijalno reverzibilno utiče na redukciju struja koje regulišu GABA i glicin, indukovanih cinkom i β-karbolinima. Osim toga, levetiracetam je pokazao u in vitro studijama da se vezuje za specifično mesto u moždanom tkivu glodara. Vezivno mesto je protein 2A sinaptičke vezikule, za koji se veruje da je uključen u fuziju vezikule i egzocitozu neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi pokazuju sekvencionalni afinitet za vezivanje za protein 2A sinaptičke vezikule, što je povezano sa jačinom njihove antikonvulzivne zaštite na audiogenom modelu epilepsije kod miševa.

Ovaj nalaz sugeriše da interakcija između levetiracetama i proteina 2A sinaptičke vezikule verovatno doprinosi antiepileptičkom mehanizmu delovanja leka.

Farmakodinamski efekti

Levetiracetam indukuje zaštitu od napada u širokom rasponu životinjskih modela parcijalno i primarno generalizovanih napada, bez prokonvulzivnog efekta. Primarni metabolit je neaktivan. Kod čoveka je delovanje i kod parcijalnih i kod generalizovanih stanja epilepsije (epileptiformno pražnjenje/fotoparoksizmalni odgovor), potvrdilo da levetiracetam ima farmakološki profil širokog spektra.

Klinička efikasnost i bezbednost

Dodatna terapija u lečenju parcijalnih iznenadnih napada, sa ili bez sekundarne generalizacije, kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi uzrasta od 1 meseca, sa epilepsijom:

Kod odraslih, efikasnost levetiracetama je pokazana u 3 dvostruko-slepe, placebo-kontrolisane studije sa dozama od 1000 mg, 2000 mg ili 3000 mg/dan, koje su davane u dve podeljene doze, a lečenje je trajalo 18 nedelja. U analizi udruženih podataka, procenat pacijenata koji su postigli 50%-tno ili veće smanjenje učestalosti parcijalnih iznenadnih napada po nedelji pri stabilnoj dozi (12/14 nedelja) od početne vrednosti, iznosio je 27,7%, 31,6% i 41,3% za pacijente koji su dobijali 1000, 2000 ili 3000 mg levetiracetama respektivno, i 12,6% kod pacijenata koji su dobijali placebo.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 16 godina), efikasnost levetiracetama je pokazana u dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, u kojoj je učestvovalo 198 pacijenata, a lečenje je trajalo 14 nedelja. U ovoj studiji, pacijenti su primali levetiracetam u fiksnoj dozi od 60 mg/kg/dan (uz doziranje dva puta dnevno). 44,6% pacijenata koji su primali levetiracetam i 19,6% pacijenata koji su dobijali placebo su imali 50% i veće smanjenje učestalosti parcijalnih iznenadnih napada po nedelji od početne vrednosti. Nastavkom dugoročne terapije, 11,4%

pacijenata nije imalo napade najmanje 6 meseci, a 7,2% pacijenata nije imalo napade najmanje 1 godinu.

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 meseca do manje od 4 godine života), efikasnost levetiracetama dokazana je u dvostruko-slepoj i placebo kontrolisanoj studiji u koju je bilo uključeno 116 pacijenata, koji su lek dobijali 5 dana. U toj je studiji pacijentima propisan oralni rastvor u dnevnoj dozi od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ili 50 mg/kg prema šemi titriranja zavisno o uzrastu. Doza od 20 mg/kg/dan titrirana je do 40 mg/kg/dan kod odojačadi uzrasta od jednog do manje od 6 meseci, a doza od 25 mg/kg/dan titrirana je do 50 mg/kg/dan kod odojčadi i dece uzrasta od 6 meseci do manje od 4 godine. Ukupna dnevna doza davala se dva puta na dan.

Primarni parametar efikasnosti bila je stopa pacijenata sa odgovorom (procenat pacijenata kod kojih je dnevna prosečna učestalost napada smanjena za ≥ 50% u odnosu na početno stanje) određena središnjim pregledavanjem 48-časovnog video EEG-a od strane ocenjivača koji nije znao ko je dobijao placebo, a ko lek. Analizom efikasnosti obuhvaćeno je 109 pacijenata kod kojih je snimljen barem 24-časovni EEG na početku i na kraju vremena procene. Ocenjeno je da je na lečenje odgovorilo 43,6% pacijenata koji su uzimali levetiracetam i 19,6% onih koji su uzimali placebo. Rezultati su bili konzistentni kod svih starosnih grupa. Dugoročno lečenje je pokazalo da 8,6% pacijenata nije imalo napade najmanje 6 meseci, a 7,8% pacijenata nije imalo napade najmanje 1 godinu.

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima levetiracetamom je bilo uključeno 35 odojčadi mlađe od 1 godine sa parcijalnim napadima, a samo je njih 13 bilo mlađe od 6 meseci.

Monoterapija u lečenju parcijalnih iznenadnih napada, sa ili bez sekundarne generalizacije, kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom epilepsijom uzrasta od 16 godina i starijih.

Efikasnost levetiracetama kao monoterapije je pokazana u dvostruko-slepom ispitivanju sa paralelnim grupama, gde se poredila neinferiornost u odnosu na karbamazepin sa kontrolisanim oslobađanjem (engl. controlled release, SR) kod 576 pacijenata uzrasta od 16 i više godina sa novo ili nedavno dijagnostifikovanom epilepsijom. Pacijenti su prezentovani sa neizazvanim parcijalnim napadima ili samo sa generalizovanim tonično-kloničkim napadima. Pacijenti su slučajno izabrani da budu na terapiji karbamazepinom sa kontrolisanim oslobađanjem 400 - 1200 mg/dan ili na terapiji levetiracetamom 1000 - 3000 mg/dan, lečenje je trajalo 121 nedelju u zavisnosti od odgovora.

Kod 73% pacijenata koji su lečeni levetiracetamom i kod 72,8% pacijenata lečenih karbamazepinom sa kontrolisanim oslobađanjem nije bilo napada 6 meseci; izračunata apsolutna razlika između tretmana bila je 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Više od polovine pacijenata nije imalo napade 12 meseci (56,6% i 58,5% pacijenata lečenih levetiracetamom odnosno karbamazepinom-SR.)

U studiji koja prikazuje kliničku praksu, istovremena upotreba antiepileptika se može povući kod određenog broja pacijenata koji su pokazali odgovor na dodatnu terapiju levetiracetamom (36 odraslih pacijenata od 69).

Dodatna terapija u lečenju miokloničnih napada kod odraslih i dece od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom

Efikasnost levetiracetama je pokazana u dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je trajala 16 nedelja, izvođena na pacijentima uzrasta od 12 i više godina koji imaju idiopatsku generalizovanu epilepsiju sa miokloničnim napadima kod različitih sindroma. Većina pacijenata je imala juvenilnu miokloničnu epilepsiju.

U ovoj studiji, doza levetiracetama je bila 3000 mg/dan davana u dve podeljene doze. 58,3% pacijenata lečenih levetiracetamom i 23,3% pacijenata na placebu je imalo najmanje 50%-tno smanjenje nedeljnih miokloničnih napada. Nastavkom dugoročne terapije, 28,6% pacijenata nije imalo mioklonične napade najmanje 6 meseci a 21% pacijenata nije imalo napade najmanje godinu dana.

Dodatna terapija u lečenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod odraslih i adolescenata od 12 godina sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom

Efikasnost levetiracetama je pokazana u dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, koja je trajala 24 nedelje i sprovedena je kod odraslih pacijenata adolescenata i kod određenog broja dece koji boluju od idiopatske generalizovane epilepsije sa primarnim generalizovanim tonično- kloničnim (PGTC) napadima kod različitih sindroma (juvenilna mioklonična epilepsija, juvenilna apsans epilepsija, dečija apsans epilepsija, ili epilepsija sa Grand Mal napadima nakon buđenja). U ovoj studiji, davana je doza levetiracetama od 3000mg/dan za odrasle i adolescente ili 60 mg/kg/dan za decu, u dve podeljene doze.

72,2% pacijenata lečenih levetiracetamom i 45,2% pacijenata kojima je davan placebo je imalo 50%-tno ili veće smanjenje učestalosti PGTC nedeljno. Nastavkom dugoročnog tretmana, 47,4% pacijenata nije imalo tonično-klonične napade najmanje 6 meseci, a 31,5% pacijenata najmanje godinu dana.

Levetiracetam je visoko rastvorljivo i permeabilno jedinjenje. Farmakokinetički profil je linearan sa malom varijabilnošću kod samog pacijenta i između pacijenata. Nema modifikacije klirensa nakon ponovljene primene. Ne postoje dokazi za relevantnu varijabilnost u polu, rasi ili cirkadijalnom ritmu. Farmakokinetički profil se može uporediti kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa epilepsijom.

Zbog njegove potpune i linearne resorpcije, koncentracije u plazmi se mogu predvideti na osnovu oralne doze levetiracetama izražene u mg/kg telesne mase. Zbog toga nije potrebno pratiti koncentracije levetiracetama u plazmi.

Postoji značajna korelacija između koncentracija u salivi i plazmi kod odraslih i dece (odnos koncentracija saliva/plazma je u opsegu od 1 do 1,7 za formulaciju oralnih tableta i nakon 4 sata posle doze za formulaciju oralnog rastvora).

Odrasli i adolescenti

Resorpcija

Levetiracetam se brzo resorbuje nakon oralne primene. Oralna apsolutna bioraspoloživost je gotovo 100%.

Maksimalne koncentracije (Cmax) u plazmi se postižu za 1,3 sata nakon doziranja.

Stanje ravnoteže se postiže nakon 2 dana primenom režima doziranja od dva puta na dan. Maksimalne koncentracije (Cmax) su 31 i 43 (μg/mL nakon pojedinačne doze od 1000 mg, odnosno ponovljenog doziranja od 1000 mg dva puta na dan.

Stepen resorpcije ne zavisi od doze, a ni hrana ne utiče na resorpciju.

Distribucija

Nema dostupnih podataka o distribuciji ovog leka u tkivima kod ljudi.

Ni levetiracetam ni njegov primarni metabolit se značajno ne vezuju za proteine plazme (<10 %). Volumen distribucije levetiracetama prosečno iznosi od 0,5 do 0,7 L/kg, vrednost koja je blizu ukupnog volumena vode u telu.

Biotransformacija

Levetiracetam se kod ljudi ne metaboliše u velikoj meri. Glavni metabolički put (24% doze) je enzimska hidroliza acetamid grupe. Na stvaranje primarnog metabolita, ucbL057 ne utiče hepatički citohrom R450 sistem. Hidroliza acetamidne grupe se može izmeriti u velikom broju tkiva, uključujući i ćelije krvi. Metabolit ucbL057 je farmakološki neaktivan.

Identifikovana su i dva manja metabolita. Jedan je dobijen hidroksilacijom pirolidinskog prstena (1,6% doze), a drugi otvaranjem pirolidinskog prstena (0,9% doze).

Druge neidentifikovane komponente iznose samo oko 0,6% doze.

Nije zabeležena interkonverzija enantiomera in vivo ni za levetiracetam ni za njegov primarni metabolit.

In vitro se pokazalo da levetiracetam i njegov primarni metabolit ne inhibiraju glavne izoforme humanog citohroma R450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil transferazu (UGT1A1 i UGT1A6) i aktivnost epoksid hidroksilaze. Pored toga, levetiracetam ne utiče na in vitro glukuronidaciju valproinske kiseline.

U kulturi humanih hepatocita, levetiracetam je imao mali ili nije imao uticaj na CYP1A2, SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je izazvao blagu indukciju CYP2B6 i CYP3A4. In vitro podaci i in vivo podaci interakcije sa oralnim kontraceptivima, digoksinom ili varfarinom pokazuju da se ne očekuje značajna indukcija enzima in vivo. Zbog toga je malo verovatno da će doći do interakcije levetiracetama sa drugim supstancama i obrnuto.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije iz plazme kod odraslih bilo je 7 ± 1 sat i nije variralo sa dozom, načinom primene ili ponovljenom primenom. Srednji ukupni klirens je bio 0,96 mL/min/kg.

Glavni put izlučivanja je bio putem urina, što iznosi oko 95% doze (prosečno 93% doze se izlučuje u 48 sati). Izlučivanje putem fecesa iznosi samo 0,3% doze.

Ukupna urinarna ekskrecija levetiracetama i njegovog primarnog metabolita iznosila je 66% odnosno 24% doze, tokom prvih 48 sati.

Renalni klirens levetiracetama i ucbL057 je 0,6 odnosno 4,2 mL/min/kg što ukazuje na to da se levetiracetam izlučuje glomerularnom filtracijom nakon koje sledi tubularna reapsorpcija i da se primarni metabolit izlučuje aktivnom tubularnom sekrecijom pored glomeluralne filtracije. Eliminacija levetiracetama je u korelaciji sa klirensom kreatinina.

Starije pacijenti

Kod starijih osoba, poluvreme eliminacije se povećava za 40% (10 do 11 sati). Ovo je povezano sa smanjenom renalnom funkcijom kod ove populacije (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prividni klirens i levetiracetama i njegovog primarnog metabolita je u korelaciji sa klirensom kreatinina. Zbog toga se preporučuje prilagođavanje dnevne doze levetiracetam tableta, na osnovu klirensa kreatinina kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem bubrega (videti odeljak 4.2).

U anuričnoj terminalnoj fazi bolesti bubrega kod odraslih, poluvreme eliminacije je bilo približno 25 odnosno 3,1 sat tokom perioda između dijaliza i unutar dijaliznog perioda respektivno.

Funkcionalno uklanjanje levetiracetama je bilo 51% tokom atipične četvorosatne dijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, nije bilo relevantne modifikacije klirensa levetiracetama. Kod većine pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, klirens levetiracetama je bio smanjen za više od 50% zbog istovremenog oštećenja bubrega (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Deca (uzrasta od 4 do 12 godina)

Nakon pojedinačne oralne doze (20 mg/kg) kod dece sa epilepsijom (uzrasta od 6 do 12 godina), poluvreme eliminacije levetiracetama je iznosilo 6 sati. Prividni klirens prilagođen telesnoj masi bio je oko 30% viši nego kod odraslih osoba sa epilepsijom.

Nakon ponovljene primene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dan) kod dece sa epilepsijom (uzrasta od 4 do 12 godina), levetiracetam se brzo resorbovao. Maksimalna koncentracija u plazmi je postignuta nakon 0,5 do 1 sata nakon primene. Linearno i dozno proporcionalno povećanje je uočeno za

maksimalnu koncentraciju u plazmi i površinu ispod krive. Poluvreme eliminacije prosečno iznosi 5 sati. Prividni telesni klirens iznosio je 1,1 mL/min/kg.

Odojčad i deca (uzrasta od 1 meseca do 4 godine)

Nakon primene pojedinačne doze (20 mg/kg) 100 mg/mL oralnog rastvora deci sa epilepsijom uzrasta od 1 meseca do 4 godine, levetiracetam se brzo resorbuje, a maksimalne koncentracije u plazmi su zabeležene približno 1 sat nakon doziranja. Farmakokinetički rezultati su ukazivali na to da je poluvreme eliminacije kraće (5,3 h) nego kod odraslih (7,2 h) i prividni klirens je bio brži (1,5 mL/min/kg) nego kod odraslih (0,96 mL/min/kg).

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi sprovedenoj kod pacijenata uzrasta od 1 meseca do 16 godina, uočeno je da je telesna masa u značajnoj korelaciji sa klirensom (klirens se povećava sa povećanjem telesne mase) i volumenom distribucije. Uzrast takođe ima uticaj na oba parametra. Ovaj efekat je bio naročito izražen kod mlađe odojčadi, i opadao je sa godinama starosti, da bi postao neznatan oko 4 godine starosti.

U farmakokinetičkoj analizi, sprovedenoj na obe populacije, uočeno je povećanje klirensa levetiracetama za oko 20% kada je bio primenjivan zajedno sa antiepilepticima koji indukuju enzime jetre.

Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti i kancerogenosti su pokazali da nema posebnih štetnih uticaja na ljude. Neželjena dejstva koja nisu zabeležena u kliničkim studijama, ali su uočena na pacovima i u manjoj meri na miševima, pri izloženosti sličnoj nivoima izloženosti kod ljudi, koja mogu biti relevantna za kliničku upotrebu su: promene na jetri, što ukazuje na adaptivni odgovor, kao što je povećana masa i centrilobularna hipertrofija, masna infiltracija jetre i povećane vrednosti enzima jetre u plazmi.

Ispitivanja na pacovima su pokazala da nema uočenih neželjenih delovanja na fertilitet i reprodukciju muških i ženskih roditelja i potomaka prve generacije u dozama do 1800 mg/kg/dan (x 6 MRHD na osnovu mg/m2).

Dve studije embrio-fetalnog razvoja su sprovedene kod pacova primenom doza od 400, 1200 i 3600 mg/kg dnevno. Pri dozi od 3600 mg/kg dnevno u samo jednoj od dve studije, došlo je do pojave blagog smanjenja telesne mase fetusa udruženog sa beznačajnim povećanjem varijacija skeleta/manjih anomalija skeleta. Nije bilo uticaja na mortalitet embriona niti povećane incidence malformacija. NOAEL (nivo pri kome nisu primećene neželjene reakcije) bio je 3600 mg/kg/dnevno kod gravidnih ženki pacova (x 12 MRHD na osnovu mg/m2) i 1200 mg/kg dnevno kod fetusa.

Četiri studije embrio-fetalnog razvoja su sprovedene kod zečeva primenom doza od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg dnevno. Doza od 1800 mg/kg dnevno izazvala je toksičnost kod majki i smanjenu telesnu masu fetusa uz povećanu incidencu kardiovaskularnih i skeletnih anomalija kod fetusa. NOAEL je iznosio < 200 mg/kg dnevno kod majki i 200 mg/kg dnevno kod fetusa (jednako MRHD na osnovu mg/m2).

Studija peri- i post-natalnog razvoja je izvedena kod pacova primenom doza od 70, 350 i 1800 mg/kg dnevno. NOAEL je bio ≥1800 mg/kg dnevno kod F0 ženki, kao i za preživljavanje, rast i razvoj F1 potomstva sve do prestanka dojenja (x 6 MRHD na osnovu mg/m2).

Ispitivanja na novorođenčadima i mladim pacovima i psima su pokazala da nisu uočene neželjene reakcije ni u jednom od standardnih ishoda razvoja i sazrevanja u dozama od 1800 mg/kg/dan (x 6 – 17 MRHD na osnovu mg/m2).

Jezgro tablete:

skrob, kukuruzni

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni kroskarmeloza-natrijum

povidon

celuloza, mikrokristalna talk

magnezijum-stearat

Film obloga tablete:

LYVAM, 250 mg, film tablete:

Opadry Blue AMB 84F80803 sadrži:

polivinil-alkohol, delimično hidrolizovan titan-dioksid (E171)

makrogol 3350

makrogol 6000 talk

boja FD&C Blue No.2/Indigo carmine Aluminium Lake (E132)

LYVAM, 500 mg, film tablete:

Opadry Yellow AMB 84F82508 sadrži: polivinil-alkohol, delimično hidrolizovan titan-dioksid (E171)

makrogol 3350

makrogol 6000 talk

gvožđe-oksid, žuti (E172)

LYVAM, 750 mg, film tablete:

Opadry Pink AMB 84F84674 sadrži: polivinil-alkohol, delimično hidrolizovan titan-dioksid (E171)

makrogol 3350

makrogol 6000 talk

gvožđe-oksid, žuti (E172) gvožđe-oksid, crveni (E172)

boja Sunset yellow FCF aluminium lake (E110)

LYVAM, 1000 mg, film tablete: Opadry White AMB 84F58775 sadrži:

polivinil-alkohol, delimično hidrolizovan titan-dioksid (E171)

makrogol 3350

makrogol 6000 talk

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister. Blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nema posebnih zahteva.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek LYVAM sadrži aktivnu supstancu levetiracetam i pripada grupi lekova koji se zovu antiepileptici, koji se koriste u terapiji epileptičkih napada.

Levetiracetam se upotrebljava:

• kao monoterapija kod odraslih i adolescenata od 16 godina i starijih sa novodijagnostikovanom epilepsijom, u lečenju određenog tipa epilepsije. Epilepsija je stanje u kojem pacijenti imaju ponavljane epileptičke napade. Levetiracetam se koristi za oblik epilepsije u kojem napadi započinju u jednoj strani mozga, ali se nakon toga mogu proširiti na veće područje na obe strane mozga (parcijalni napad sa ili bez sekundarne generalizacije). Vaš lekar Vam je propisao levetiracetam kako bi se smanjio broj napada.
• u kombinovanoj terapiji kod pacijenata koji već uzimaju neki drugi antiepileptik:
• za lečenje parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije, kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi starije od 1 meseca sa epilepsijom,
• za lečenje miokloničnih napada (kratki, iznenadni trzaji mišića ili grupe mišića) kod pacijenata starijih od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom,
• za lečenje primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada (veliki napad, uključujući gubitak svesti) kod odraslih i dece starije od 12 godina, koji pate od idiopatske generalizovane epilepsije (oblik epilepsije za koji se smatra da je razlog genetski).

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na levetiracetam, ili druge derivate pirolidona ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek LYVAM:

• Ako imate probleme sa bubrezima, pridržavajte se uputstva koje Vam je dao lekar. Lekar će odlučiti da li Vam je potrebno podešavanje doze.
• Ako primetite usporen rast ili neočekivan razvoj puberteta kod Vašeg deteta, molimo Vas da se obratite Vašem lekaru.
• Kod malog broja ljudi koji su na terapiji antiepilepticima kao što je levetiracetam, mogu se javiti misli o samoubistvu ili samopovređivanju. Ako primetite znake depresije i/ili imate suicidne misli, odmah se obratite lekaru.
• Ako u porodičnoj ili Vašoj istoriji bolesti imate nepravilnost srčanog ritma (vidljivu na elektrokardiogramu) ili ako imate bolest i/ili ste na terapiji zbog koje ste skloni nepravilnim otkucajima srca ili disbalansu elektrolita (soli).

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako bilo koje od sledećih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili traje duže od nekoliko dana:

• Neuobičajene misli, osećaj razdražljivosti ili reagovanje agresivnije nego obično, ili ako Vi ili Vaša porodica i prijatelji primetite važne promene raspoloženja ili ponašanja.
• Pogoršanje epilepsije:

Napadi se u retkim slučajevima mogu pogoršati ili se javljati češće, uglavnom tokom prvih mesec dana od početka lečenja ili povećanja doze.

Kod vrlo retkog oblika epilepsije rane životne dobi (epilepsije povezane sa mutacijama SCN8A) koja uzrokuje više vrsta napada i gubitak veština, možete primetiti da su napadi i dalje prisutni ili da se pogoršavaju tokom lečenja.

Ako Vam se javi bilo koji od ovih novih simptoma za vreme uzimanja leka LYVAM, što pre se obratite lekaru.

Deca i adolescenti

Kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina lek LYVAM se ne primenjuje samostalno (kao monoterapija).

Drugi lekovi i lek LYVAM

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ne uzimajte makrogol (lek koji se koristi kao laksativ) jedan sat pre i jedan sat nakon uzimanja levetiracetama zbog toga što se može smanjiti dejstvo levetiracetama.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Levetiracetam se može koristiti u trudnoći samo ako nakon pažljive procene Vaš lekar smatra da je to potrebno.

Ne smete prekinuti lečenje bez savetovanja sa svojim lekarom.

Ne može se u potpunosti isključiti rizik od urođenih anomalija za Vaše nerođeno dete. Dojenje tokom lečenja se ne preporučuje.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Levetiracetam može smanjiti Vašu sposobnost da upravljate vozilom ili bilo kojim alatima ili mašinama, jer se prilikom upotrebe levetiracetama možete osećati pospano. Ovo se češće javlja na početku terapije ili posle povećanja doze. Ne bi trebalo da upravljate vozilom ili rukujete mašinama dok ne utvrdite da Vaša sposobnost izvođenja ovih aktivnosti nije ugrožena.

Lek LYVAM, 750 mg, film tablete sadrži boju Sunset yellow FCF aluminium lake (E110) koja može izazvati alergijske reakcije.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Dozu leka uzimajte u skladu sa uputstvima lekara.

Dnevna doza leka LYVAM se primenjuje podeljena u dve jednake doze, ujutro i uveče, u približno isto vreme svakog dana.

Kombinovana terapija i monoterapija (uzrast od 16 godina)

Odrasli (≥ 18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili veće: Uobičajena doza: između 1000 mg i 3000 mg dnevno.

Početna terapijska doza je 500 mg dva puta dnevno.

Kada započinjete terapiju lekom LYVAM, Vaš lekar će Vam propisati nižu dozu u toku 2 nedelje pre nego što Vam propiše najnižu dnevnu dozu.

Primer: ako Vaša dnevna doza treba da iznosi 1000 mg, Vaša smanjena početna doza je: 1 tableta od 250 mg ujutru i 1 tableta od 250 mg uveče, a doza će se postupno povećavati kako bi dostigla 1000 mg dnevno nakon 2 nedelje.

U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, dnevna doza se može povećati do 1500 mg dva puta dnevno. Doza se može povećavati ili smanjivati za po 250 mg ili 500 mg svake dve do četiri nedelje.

Adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase manje 50 kg i deca starija od 1 meseca:

Lekar će propisati najprikladniji farmaceutski oblik leka levetiracetam uzimajući u obzir uzrast, telesnu masu i dozu.

Oralni rastvor levetiracetama je prikladniji farmaceutski oblik za primenu kod odojčadi i dece mlađe od 6 godina, dece i adolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina) telesne mase manje od 25 kg, odnosno kada se tabletama ne može postići tačno doziranje.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (65 godina i stariji)

Preporučuje se prilagođavanje doza kod starijih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Način primene

Progutajte tablete leka LYVAM sa dovoljnom količinom vode (npr. sa čašom vode). Tablete LYVAM možete uzeti sa hranom ili bez nje. Nakon oralne primene može se osetiti gorak ukus levetiracetama.

Tablete LYVAM imaju podeonu liniju na jednoj strani. Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Trajanje terapije

• Levetiracetam se koristi u hroničnoj terapiji. Lečenje lekom LYVAM treba da traje onoliko dugo koliko Vam je lekar rekao.
• Ne prekidajte terapiju bez konsultovanja Vašeg lekara, jer to može povećati broj Vaših napada.

Ako ste uzeli više leka LYVAM nego što treba

Mogući neželjeni efekti predoziranja lekom LYVAM su pospanost, uznemirenost, agresivnost, smanjena pažnja, otežano disanje i koma.

Ako ste uzeli više tableta leka LYVAM nego što je trebalo, odmah se posavetujte sa Vašim lekarom.

Vaš lekar će odrediti najbolju moguću terapiju predoziranja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek LYVAM

Kontaktirajte Vašeg lekara ukoliko propustite jednu ili više doza leka LYVAM. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek LYVAM

Ako prekidate lečenje, kao i kod drugih antiepileptika, lek LYVAM treba ukidati postepeno, kako bi se izbeglo pojačanje napada.

Ako Vaš lekar odluči da Vam prekine terapiju lekom LYVAM, uputiće Vas kako postupno da prekinete terapiju lekom LYVAM.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Recite odmah Vašem lekaru ili idite do najbliže hitne pomoći ako se pojave sledeći simptomi i znakovi:

• slabost, osećaj ošamućenosti ili vrtoglavice ili poteškoće sa disanjem, budući da to mogu biti znakovi ozbiljne alergijske (anafilaktičke) reakcije;
• oticanje lica, usana, jezika i grla (vrsta alergijske reakcije koja se naziva Quincke-ov edem);
• simptomi nalik gripu i osip na licu propraćen proširenim osipom sa visokom telesnom temperaturom, povećane vrednosti enzima jetre u krvnim testovima, povećanje broja posebne vrste belih krvnih zrnaca (eozinofilija) i uvećanje limfnih čvorova (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima [DRESS]);
• simptomi kao što je smanjena količina mokraće, umor, mučnina, povraćanje, konfuzija i oticanje nogu, zglobova ili stopala jer to može biti znak naglog smanjenja bubrežne funkcije;
• kožni osip koji izgleda poput malih meta (središnje tamne mrlje okružene svetlim područjem, sa tamnim prstenom oko ruba), a može biti praćen stvaranjem mehura (multiformni eritem);
• rasprostranjeni osip sa mehurićima i kožom koja se ljušti, posebno oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom);
• puno teži oblik osipa koji uzrokuje ljuštenje kože više od 30% površine tela (toksična epidermalna nekroliza);
• znakovi ozbiljnih mentalnih promena ili ako neko u Vašem okruženju primeti kod Vas znakove konfuzije, izrazitu pospanost, amneziju (gubitak pamćenja), slabljenje pamćenja (zaboravnost), abnormalno ponašanje ili druge neurološke znakove uključujući nevoljne ili nekontrolisane pokrete. To mogu biti simptomi oštećenja mozga.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su nazofaringitis (odlikuje se simptomima sličnim prehladi), izrazita pospanost, glavobolja, umor i vrtoglavica. Neka od neželjenih dejstava kao što su pospanost, umor i vrtoglavica, mogu se češće javljati na početku terapije ili nakon povećanja doze. Međutim, ta neželjena dejstva vremenom bi trebalo da se smanje.

Veoma česta neželjena dejstva: (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• nazofaringitis;
• pospanost, glavobolja.

Česta neželjena dejstva: (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• anoreksija (gubitak apetita);
• depresija, agresivno ponašanje, uznemirenost, nesanica, nervoza ili iritiranost;
• grčevi, problemi sa koordinacijom i balansom, vrtoglavica (osećaj nestabilnosti), letargija (obamrlost), tremor (nevoljno podrhtavanje);
• vertigo (osećaj okretanja);
• kašalj;
• bol u stomaku, dijareja (proliv), mučnina, loše varenje i povraćanje;
• osip;
• astenija (opšta slabost), zamor.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjen broj trombocita, smanjen broj belih krvnih zrnaca;
• gubitak telesne mase; povećanje telesne mase;
• suicidne misli i namere, mentalni poremećaj, poremećaj ponašanja, halucinacije, bes, panični napadi, emotivna nestabilnost/promene raspoloženja, agitacija;
• amnezija (gubitak pamćenja), slabljenje pamćenja (zaboravnost), problemi sa koordinacijom/ataksija (poremećaj koordinacije pokreta), parestezija (trnjenje i mravinjanje), poremećaj pažnje (gubitak koncentracije);
• dvostruka slika, zamućen vid;
• povećane/promenjene vrednosti testova funkcije jetre;
• gubitak kose, ekcem i svrab;
• mišićna slabost, bol u mišićima;
• povreda.

Retka neželjena dejstva: (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• infekcija;
• smanjen broj svih tipova krvnih ćelija;
• smanjene koncentracije natrijuma u krvi;
• teške alergijske reakcije (DRESS, anafilaktička reakcija [teška i ozbiljna alergijska reakcija], Quincke-ov edem [oticanje lica, usana, jezika i grla]);
• samoubistvo, poremećaji ličnosti (problemi u ponašanju), abnormalno razmišljanje (sporo razmišljanje, nesposobnost koncentracije);
• delirijum;
• encefalopatija (za detaljan opis simptoma videti podnaslov „Recite odmah Vašem lekaru“;
• napadi se mogu pogoršati ili se javljati češće;
• nekontrolisani grčevi mišića koji obuhvataju glavu, torzo, ekstremitete, teškoće u kontrolisanju pokreta, hiperkinezija (hiperaktivnost);
• promena srčanog ritma (elektrokardiogram);
• zapaljenje pankreasa (gušterače);
• oštećenje funkcije jetre, hepatitis (zapaljenje jetre);
• iznenadno smanjenje bubrežne funkcije;
• crvenilo kože koje može stvoriti plikove i izgledati kao male mete (sa središnjim tamnim mrljama okruženim svetlim područjem, sa tamnim prstenom oko ruba) (multiformni eritem), jako rasprostranjeni osip sa mehurićima i kožom koja se ljušti, posebno oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom), puno teži oblik osipa koji uzrokuje ljuštenje kože više od 30 % površine tela (toksična epidermalna nekroliza);
• rabdomioliza (oštećenje mišićnog tkiva) i u vezi sa tim, povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi. Prevalenca je značajno veća kod pacijenata japanskog porekla u poređenju sa pacijentima koji nisu japanskog porekla;
• hramanje ili teškoće pri hodu;
• kombinacija povišene telesne temperature, ukočenosti mišića, nestabilnog krvnog pritiska i brzine otkucaja srca, zbunjenosti, niskog nivoa svesti (mogu biti znakovi poremećaja koji se naziva neuroleptički maligni sindrom). Prevalenca je značajno veća kod pacijenata japanskog porekla u poređenju sa pacijentima koji nisu japanskog porekla.

Veoma retka neželjena dejstva: (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

• neželjene, ponavljajuće misli ili doživljaje ili poriv da nešto iznova ponavljate (opsesivno-kompulzivni poremećaj).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek LYVAM posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

- Aktivna supstanca je levetiracetam. LYVAM, 250 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 250 mg levetiracetama. LYVAM, 500 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 500 mg levetiracetama. LYVAM, 750 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 750 mg levetiracetama. LYVAM, 1000 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 1000 mg levetiracetama.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

Skrob, kukuruzni; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; kroskarmeloza-natrijum; povidon; celuloza, mikrokristalna; talk; magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

LYVAM, 250 mg, film tablete:

Opadry Blue AMB 84F80803 sadrži: polivinil-alkohol, delimično hidrolizovan; titan-dioksid (E171); makrogol 3350; makrogol 6000; talk; boja FD&C Blue No.2/Indigo carmine Aluminium Lake (E132).

LYVAM, 500 mg, film tablete:

Opadry Yellow AMB 84F82508 sadrži: polivinil-alkohol, delimično hidrolizovan; titan-dioksid (E171); makrogol 3350; makrogol 6000; talk; gvožđe-oksid, žuti (E172).

LYVAM, 750 mg, film tablete:

Opadry Pink AMB 84F84674 sadrži: polivinil-alkohol, delimično hidrolizovan; titan-dioksid (E171); makrogol 3350; makrogol 6000; talk; gvožđe-oksid, žuti (E172); gvožđe-oksid, crveni (E172); boja Sunset yellow FCF aluminium lake (E110).

LYVAM, 1000 mg, film tablete:

Opadry White AMB 84F58775 sadrži: polivinil-alkohol, delimično hidrolizovan; titan-dioksid (E171); makrogol 3350; makrogol 6000; talk.

Kako izgleda lek LYVAM i sadržaj pakovanja

LYVAM, 250 mg, film tablete:

Plave, duguljaste, bikonveksne film tablete sa utisnutim brojem „250” sa jedne strane i podeonom linijom sa druge strane.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

LYVAM, 500 mg, film tablete:

Žute, duguljaste, bikonveksne film tablete sa utisnutim brojem „500” sa jedne strane i podeonom linijom sa druge strane.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

LYVAM, 750 mg, film tablete:

Boje breskve, duguljaste, bikonveksne film tablete sa utisnutim brojem „750” sa jedne strane i podeonom linijom sa druge strane.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

LYVAM, 1000 mg, film tablete:

Bele do prljavo bele, duguljaste, bikonveksne film tablete sa utisnutim brojem „1000” sa jedne strane i podeonom linijom sa druge strane.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister. Blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač

• ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3,

Beograd, Republika Srbija

mesto proizvodnje Pančevački put br. 38, Beograd, Republika Srbija

• ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.