MAVENCLAD® 10mg tableta

Lek MAVENCLAD je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa visoko aktivnom relapsnom multiplom sklerozom (MS), definisanom na osnovu kliničkih karakteristika ili karakteristika snimaka (videti odeljak 5.1).

Lečenje mora da započne i nadzire lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Doziranje

Preporučena kumulativna doza leka je 3,5 mg/kg telesne mase tokom 2 godine, primenjena u obliku 1 ciklusa lečenja od 1,75 mg/kg godišnje. Jedan ciklus lečenja sastoji se od 2 nedelje lečenja, jedne na početku prvog meseca i jedne na početku drugog meseca dotične godine lečenja. Ako je medicinski neophodno (npr. za oporavak limfocita), tok lečenja u 2. godini može da se odloži do 6 meseci. Svaka nedelja lečenja sastoji se od 4 ili 5 dana u kojima pacijent prima 10 mg ili 20 mg (jednu ili dve tablete) u obliku jedne dnevne doze, zavisno od telesne mase. Za detaljnije informacije, videti tabele 1 i 2 unastavku.

Nakon završetka 2. ciklusa lečenja, nije potrebno dalje lečenje kladribinom tokom 3. i 4. godine (videti odeljak 5.1). Ponovno uvođenje terapije nakon 4. godine nije ispitivano.

Kriterijumi za početak i nastavak terapije

Broj limfocita mora da bude

normalanpre početka lečenja lekom u 1. godini,

najmanje 800 ćelija/mm³ pre početka lečenja lekom u 2.godini.

Po potrebi ciklus lečenja u 2. godini može da se odloži do 6 meseci kako bi se omogućio oporavak limfocita. Ako je za oporavak potrebno više od 6 meseci, pacijent više ne bi trebalo da prima lek kladribin.

1 od 17

Raspodela doze

Raspodela ukupne doze tokom 2 godine lečenja prikazana je u Tabeli 1. Za neke raspone telesne mase broj tableta u prvoj i drugoj nedelji lečenja može da varira. Nije ispitana primena oralnog kladribina kod pacijenata telesne mase manje od 40 kg.

Tabela1 Doza leka kladribin po nedelji lečenja prema telesnoj masi pacijenta u svakoj godinilečenja

Tabela 2 prikazuje kako se ukupni broj tableta u nedelji lečenja raspodeljuje po pojedinim danima. U svakoj nedelji lečenja, preporučuje se uzimanje dnevne doze kladribina u razmaku od 24 sata, u približno isto vreme svakog dana. Ako se dnevna doza sastojiod dve tablete, obe tablete se uzimaju zajedno, kao jedna doza.

Tabela2 Broj tabletapo danu u nedelji

Pacijent mora da uzme propuštenu dozu istog dana, čim se seti, prema rasporedu lečenja.

Propuštena doza ne sme da se uzima istovremeno sa idućom planiranom dozom sledećeg dana. U slučaju da propusti dozu, pacijent mora da uzme propuštenu dozu sledećeg dana i produži nedelju lečenja za taj jedan dan. Ako se propuste dve uzastopne doze, važi isto pravilo, a ta nedelja lečenja produžava se za dva dana.

Istovremena primena drugih oralnih lekova

Tokom ograničenog broja dana primene kladribina, preporučuje se da se svaki drugi lek primenjuje u razmaku od najmanje 3 sata od primene leka MAVENCLAD (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedena posebna ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 60 do 89 mL/min), nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak5.2).

2 od 17

Nisu ustanovljene bezbednost i efikasnost kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Stoga je primena leka kladribin kontraindikovana kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Iako se smatra da je važnost funkcije jetre u eliminaciji kladribina zanemariljva (videti odeljak 5.2), u nedostatku podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre. Ne preporučuje se primena leka kladribin kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor > 6).

Starije osobe

Preporučuje se oprez kada se lek kladribin primenjuje kod starijih pacijenata, s obzirom na moguću veću učestalost smanjene funkcije jetre ili bubrega, istovremenih bolesti i terapija drugim lekovima.

Pedijatrijska populacija

Nisu ustanovljene bezbednost i efikasnost leka MAVENCLAD kod dece mlađe od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek MAVENCLAD je namenjen za oralnu upotrebu. Tablete moraju da se popiju sa vodom i progutaju bez žvakanja. Tablete mogu da se uzimaju nezavisno od uzimanja hrane.

Budući da su tablete neobložene, moraju da se progutaju odmah nakon što se izvade iz blistera i ne smeju da se ostave izložene na površinama niti smeju da budu u dodiru sa rukama duže nego što je potrebno za doziranje. Ako se tableta ostavi na nekoj površini, ili ako se iz blistera izvadi slomljena ili razlomljena tableta, to područje mora da se temeljno opere.

Pacijent mora da ima suve ruke pri rukovanju tabletama i nakon toga mora da ih temeljno oprere.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Infekcija virusom humane imunodeficijencije(HIV).

Aktivna hronična infekcija (tuberkuloza ilihepatitis).

Započinjanje lečenja kladribinom kod imunokompromitovanih pacijenata, uključujući i pacijente koji primaju imunosupresivnu ili mijelosupresivnu terapiju (videti odeljak 4.5).

Aktivna maligna bolest.

Umereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min) (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Hematološko praćenje

3 od 17

Način delovanja kladribina usko je povezan sa smanjenjem broja limfocita. Dejstvo na broj limfocita zavisi od doze. U kliničkim ispitivanjima takođe su bila zapažena smanjenja broja neutrofila, crvenih krvnih ćelija, hematokrita, hemoglobina ili broja trombocita u odnosu na početne vrednosti, iako su ti parametri obično ostajali unutar granica normalnih vrednosti.

Mogu da se očekuju dodatna hematološka neželjna dejstva ako se kladribin primenjuje pre ili istovremeno sa drugim supstancama koje utiču na hematološki profil (videti odeljak 4.5).

Broj limfocita mora da se odredi:

pre početka lečenja u 1.godini, pre početka lečenja u 2.godini,

2 i 6 meseci nakon početka lečenja u svakoj godini lečenja. Ako broj limfocita bude manji od 500 ćelija/mm³, potrebno ga je aktivno pratiti sve dok se vrednosti ponovno nepovise.

Za odluke o lečenju s obzirom na broj lifmocita kod pacijenta, videti odeljak 4.2 i deo„Infekcije” niže.

Infekcije

Kladribin može da oslabi imunsku odbranu tela i može da poveća verovatnoću infekcija. Pre uvođenja kladribina moraju da se isključe HIV-infekcija, aktivna tuberkuloza i aktivni hepatitis (videti odeljak 4.3).

Mogu da se aktiviraju latentne infekcije, uključujući tuberkulozu i hepatitis. Stoga pre početka terapije, u

1. godini i u 2. godini, mora da se sprovede skrining na latentne infekcije, posebno tuberkulozu i hepatitis B i C. Početak lečenja lekom MAVENCLAD potrebno je odložiti sve dok se infekcija ne izleči na odgovarajući način.

Odlaganje početka primene kladribina potrebno je razmotriti i kod pacijenata saakutnom infekcijom sve dok infekcija ne bude potpuno pod kontrolom.

Preporučuje se posebna pažnja kod pacijenata koji nikad nisu bili izloženi virusu varicella zoster. Pre početka terapije kladribinom, preporučuje se vakcinacija pacijenata negativnih na antitela. Početak lečenja lekom MAVENCLAD trebalo bi da se odloži za 4 do 6 nedelja kako bi se omogućilo vakcini da postigne puno dejstvo.

Incidenca herpes zostera bila je povećana kod pacijenata koji su uzimali kladribin. Ako broj limfocita padne ispod 200 ćelija/mm³, potrebno je razmotriti profilaksu protiv herpesa u skladu sa lokalnom standardnom praksom za vreme limfopenije 4. stepena (videti odeljak 4.8).

Potrebno je aktivno pratiti pacijente sa brojem lifmocita manjim od 500 ćelija/mm³ zbog znakova i simptoma koji ukazuju na infekcije, posebno herpes zoster. Ako se pojave takvi znakovi i simptomi, potrebno je započeti antiinfektivno lečenje prema kliničkim indikacijama. Može da se razmotri prekid ili odlaganje primene leka MAVENCLAD dok se infekcija potpuno ne povuče.

Kod pacijenata koji su lečeni različitim terapijskim režimima zbog leukemije vlasastih ćelija uz parenteralni kladribin zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML).

Iako nije prijavljen nijedan slučaj PML-a sa tabletama kladribina pre uvođenja leka MAVENCLAD potrebno je uraditi početno snimanje magnetnom rezonancom (MR) (obično unutar 3 meseca).

Maligne bolesti

U kliničkim ispitivanjima zapaženo je da su se maligne bolesti javljale češće kod pacijenata lečenih kladribinom nego kod pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.8).

Lek MAVENCLAD je kontraindikovan kod pacijenata sa MS koji imaju aktivnu malignu bolest (videti

4 od 17

odeljak 4.3). Kod pacijenata koji su pre imali malignu bolest, za svakog pojedinog pacijenta pre početka lečenja lekom MAVENCLAD, treba sprovesti procenu koristi i rizika. Pacijentima lečenim lekom MAVENCLAD treba savetovati da se pridržavaju standardnih smernica za skrining na rak.

Funkcija jetre

Oštećenje funkcije jetre, uključujući i ozbiljne slučajeve, povremeno je prijavljivano kod pacijenata lečenih lekom MAVENCLAD.

Pre nego što započnete lečenje lekom MAVENCLAD, potrebno je prikupiti sveobuhvatnu istoriju bolesti pacijenta u vezi sa prethodnim epizodama oštećenja jetre sa drugim lekovima ili osnovnim poremećajima jetre. Pacijentima bi trebalo da se procene vrednosti aminotransferase, alkalne fosfataze i ukupnog bilirubina u serumu pre početka terapije u 1. i 2. godini. Tokom lečenja, potrebno je pratiti vrednosti enzima jetre i bilirubina na osnovu kliničkih znakova i simptoma.

Ako pacijent razvije kliničke znakove, neobjašnjivo povećanje vrednosti enzima jetre ili simptoma koji ukazuju na disfunkciju jetre (npr. neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u stomaku, zamor, anoreksija ili žutica i/ili tamni urin), treba odmah izmeriti vrednosti transaminaza i ukupnog bilirubina u serumu. Lečenje lekom MAVENCLAD treba biti diskontinuirano ili prekinuto, prema potrebi.

Kontracepcija

Pre početka lečenja i u 1. godini i u 2. godini, žene u reproduktivnom periodu i muškarce koji bi mogli da začnu dete potrebno je savetovati o mogućnosti ozbiljnog rizika za fetus i potrebi za efektivnom kontracepcijom (videti odeljak 4.6).

Žene u reproduktivnom periodu moraju da spreče trudnoću korišćenjem metoda efektivne kontracepcije tokom lečenja kladribinom i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze (videti odeljak 4.5).

Pacijenti muškog pola moraju da primenjuju mere opreza kako bi sprečili trudnoću partnerki tokom lečenja kladribinom i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze.

Transfuzije krvi

Kod pacijenata kojima je neophodna transfuzija krvi, preporučuje se zračenje ćelijskih komponenti krvi pre primene kako bi se sprečila bolest transplanta protiv primaoca povezana sa transfuzijom(engl. transfusion-related graft-versus-host disease). Predlaže se savetovanje sa hematologom.

Prebacivanje sa lečenja i na lečenje kladribinom

Kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni imunomodulatornim ili imunosupresivnim lekovima, potrebno je razmotriti način delovanja i trajanje dejstva tog drugog leka pre početka lečenja lekom MAVENCLAD. Takođe je potrebno uzeti u obzir moguće aditivno dejstvo na imunski sistem kad se takvi lekovi primenjuju nakon lečenja lekom MAVENCLAD (videti odeljak 4.5).

Prilikom prebacivanja sa nekog drugog leka za MS, potrebno je uraditi početni MR (videti deo „Infekcije” gore).

Oštećenje funkcije jetre

Iako se smatra da je važnost funkcije jetre u eliminaciji kladribina zanemarljiva (videti odeljak 5.2), u nedostatku podataka, ne preporučuje se primena leka kladribin kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 6) (videti odeljak 4.2).

Sorbitol

5 od 17

Treba uzeti u obzir aditivniuticaj istovremeno primenjenih proizvoda koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) ishranom.

Sadržaj sorbitola u lekovima za oralnu primenu može uticati na bioraspoloživost drugih lekova za oralnu primenu koji se primenjuju istovremeno.

Ovaj lek sadrži hidroksipropilbetadeks, koji može da bude pogodan za stvaranje kompleksa sa drugim lekovima, što može da dovede do povećane bioraspoloživosti takvog leka (posebno lekova sa niskom rastvorljivošću). Stoga se tokom ograničenog broja dana primene kladribina preporučuje da se svaki drugi oralni lek primeni u razmaku od najmanje 3 sata od primene leka MAVENCLAD.

Imunosupresivni lekovi

Uvođenje lečenja kladribinom kontraindikovano je kod imunokompromitovanih pacijenata, uključujući pacijente koji trenutno primaju imunosupresivnu ili mijelosupresivnu terapiju, npr. metotreksat, ciklofosfamid, ciklosporin ili azatioprin, ili dugotrajno uzimaju kortikosteroide, zbog rizika od aditivnog dejstva na imunski sistem (videti odeljak 4.3).

Tokom lečenja kladribinom može da se primeni akutna kratkotrajna terapija sistemskim kortikosteroidima.

Drugi lekovi koji menjaju tok bolesti

Primena leka kladribin sa interferonom beta povećava rizik od limfopenije. Bezbednost i efikasnost leka kladribin u kombinaciji sa drugim terapijama za MS koje menjaju tok bolesti nisu ustanovljene. Ne preporučuje se istovremena primena.

Hematotoksični lekovi

Zbog smanjenja broja limfocita izazvanog kladribinom, mogu da se očekuju dodatna hematološka neželjena dejstva ako se kladribin primeni pre ili istovremeno sa drugim supstancama koje utiču na hematološki profil (npr. karbamazepin). Utakvim slučajevima se preporučuje pažljivo praćenje hematoloških parametara.

Žive ili žive atenuisane vakcine

Lečenje lekom MAVENCLAD ne sme da se započne unutar 4 do 6 nedelja nakon vakcinacije živim ili živim atenuisanim vakcinama zbog rizika od infekcije izazvane aktivnim vakcinama. Potrebno je izbegavati vakcinaciju živim ili živim atenuisanim vakcinama tokom i nakon lečenja kladribinom, dokle god broj belih krvnih ćelija kod pacijenata nije unutar granica normale.

Jaki inhibitori transportera ENT1, CNT3 i BCRP

Na nivou resorpcije kladribina, čini se da je jedini zamislivi put klinički značajne interakcije onaj sa proteinom rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP ili ATP-binding cassette sub-family G member 2, ABCG2). Inhibicija BCRP u gastrointestinalnom traktu može da poveća bioraspoloživost oralnog kladribina i sistemsku izloženost kladribinu. Poznati inhibitori BCRP, koji mogu da promene farmakokinetiku supstrata BCRP za 20% in vivo, uključuju eltrombopag.

In vitro ispitivanja pokazuju da je kladribin supstrat jednog ekvilibrativnog (ENT1) i jednog koncentrativnog (CNT3) nukleozidnog prenosnog proteina. Shodno tome, jaki inhibitori prenosnika ENT1 i CNT3, kao što su dilazep, nifedipin, nimodipin, cilostazol, sulindak ili rezerpin teoretski mogu da promene bioraspoloživost, unutarćelijsku raspodelu i eliminaciju kladribina putem bubrega. Međutim, neto uticaj u smislu mogućih promena izloženosti kladribinu teško je predvideti.

6 od 17

Iako klinički značaj takvih interakcija nije poznat, preporučuje se izbegavanje istovremene primene jakih inhibitora ENT1, CNT3 ili BCRP tokom 4 do 5 dana lečenja kladribinom. Ako to nije moguće, potrebno je razmotriti izbor alternativnih lekova za istovremenu primenu koji ili nemaju, ili imaju minimalna svojstva

inhibicije transportera ENT1, CNT3 ili BCRP. Ako to nije moguće, preporučuju se smanjenje doze na najmanju potrebnu dozu lekova koji sadrže ova jedinjenja, primena sa vremenskim razmakom i pažljivo praćenje pacijenta.

Jaki induktori transportera BCRP i P-gp

Efekti jakih induktora efluksnih transportera BCRP i P-glikoproteina (P-gp) na bioraspoloživost i dispoziciju kladribina nisu formalno ispitani. Potrebno je razmotriti moguće smanjenje izloženosti kladribinu ako se istovremeno primenjuju jaki induktori transportera BCRP (npr. kortikosteroidi) ili P-gp (npr. rifampicin, kantarion).

Hormonski kontraceptivi

Trenutno nije poznato da li kladribin može da smanji efikasnost hormonskih kontraceptiva sa sistemskim dejstvom. Zato bi žene koje uzimaju hormonske kontraceptive sa sistemskim dejstvom trebalo dodatno da koriste i barijerne metode kontracepcije tokom lečenja kladribinom i još najmanje 4 nedelje nakon poslednje doze u svakoj godini lečenja (videti odeljak 4.6).

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Pre početka lečenja i u 1. godini i u 2. godini, žene u reproduktivnom periodu i muškarce koji bi mogli da začnu dete potrebno je savetovati o mogućnosti ozbiljnog rizika za fetus i potrebi za efektivnom kontracepcijom.

Kod žena u reproduktivnom periodu, mora da se isključi trudnoća pre početka lečenja lekom MAVENCLAD i u 1. godini i u 2. godini i da se spreči korišćenjem efektivne kontracepcije tokom lečenja kladribinom i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze. Žene koje uzimaju hormonske kontraceptive sa sistemskim dejstvom trebalo bi da dodatno koriste i barijerne metode kontracepcije tokom lečenja kladribinom i još najmanje 4 nedelje nakon poslednje doze u svakoj godini lečenja (videti odeljak 4.5). Žene koje zatrudne tokom terapije lekom MAVENCLAD moraju da prekinu lečenje.

Budući da kladribin ometa sintezu DNK, mogu da se očekuju neželjena dejstva na gametogenezu kod ljudi (videti odeljak 5.3). Zato, pacijenti muškog pola moraju da primenjuju mere opreza kako bi sprečili trudnoću kod partnerki tokom lečenja kladribinom i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze.

Trudnoća

Iskustvo kod ljudi sa primenom drugih supstanci koje inhibiraju sintezu DNK ukazuje na to da bi kladribin mogao da prouzrokuje kongenitalne malformacije ako se primenjuje tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lek MAVENCLAD je kontraindikovan kod trudnica (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se kladribin izlučuje u majčino mleko. Zbog mogućnosti ozbiljnih neželjenih reakcija kod dojene odojčadi, dojenje je kontraindikovano tokom lečenja lekom MAVENCLAD i tokom1 nedelje nakon poslednje doze (videti odeljak 4.3).

Plodnost

7 od 17

Kod miševa nije bilo dejstva na plodnost ili reproduktivnu funkciju potomstva. Međutim, bili su zapaženi uticajina testise kod miševa i majmuna (videti odeljak 5.3).

Budući da kladribin ometa sintezu DNK, mogu da se očekuju neželjena dejstva na gametogenezu kod ljudi. Zato, pacijenti muškog pola moraju da primenjuju mere opreza kako bi sprečili trudnoću kod partnerki tokom lečenja kladribinom i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze (videti gore).

Lek MAVENCLAD nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnogprofila

Klinički najznačajnije neželjene reakcije su limfopenija (25.6%) i herpes zoster (3.0%). Incidenca herpes zostera bila je viša tokom razdoblja limfopenije 3. ili 4. stepena (< 500 do 200 ćelija/mm³ ili < 200 ćelija/mm³) u poređenju sa razdobljem kada pacijenti nisu imali limfopeniju 3.ili 4. stepena (videti odeljak 4.4).

Lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije opisane u dole navedenoj listi utvrđene su na osnovu objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja MS u kojima se oralni kladribin primenjivao kao monoterapija u kumulativnoj dozi od 3,5 mg/kg. Baza bezbednosnih podataka iz ovih ispitivanja uključuje 923 pacijenta.

Neželjene reakcije identifikovane tokom postmarketinškog praćenja označene su zvezdicom [*].

U daljnjem tekstu primenjuju se sledeće definicije za opis kategorija učestalosti: Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije

Često: Veoma retko:

oralni herpes, herpes zoster koji zahvatadermatome. tuberkuloza (videti odeljak 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: Često:

limfopenija.

smanjenje broja neutrofila.

Poremećaji imunskog sistema

Često: preosetljivost* uključujući pruritus, urtikariju, osip i retke slučajeve angioedema.

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno: oštećenje jetre*.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:osip, alopecija.

8 od 17

Opis odabranih neželjenihreakcija

Limfopenija

U kliničkim ispitivanjima, 20 do 25% pacijenata lečenih kumulativnom dozom kladribina od 3,5 mg/kg tokom 2 godine u monoterapiji razvilo je prolaznu limfopeniju 3. ili 4. stepena. Limfopenija 4. stepena bila je zapažena kod manje od 1% pacijenata. Najveći udeo pacijenata sa limfopenijom 3. ili 4. stepena bio je zapažen 2 meseca nakon prve doze kladribina u svakoj godini (4,0% i 11,3% pacijenata sa limfopenijom 3. stepena u

1. odnosno 2. godini i 0% i 0,4% pacijenata sa limfopenijom 4. stepena u 1. odnosno 2. godini). Kod većine pacijenata očekuje se oporavak do normalnog broja limfocita ili limfopenije 1. stepena unutar 9 meseci.

Da bi se smanjio rizik od teške limfopenije, broj limfocita mora da se odredi pre, tokom i nakon lečenja kladribinom (videti odeljak 4.4) i moraju da se slede strogi kriterijumi za započinjanje i nastavak lečenja kladribinom (videti odelajk 4.2).

Maligne bolesti

U kliničkim ispitivanjima i tokom dugotrajnog praćenja pacijenata lečenih kumulativnom dozom oralnog kladribina od 3,5 mg/kg zapaženo je da se maligne bolesti javljaju češće kod pacijenata lečenih kladribinom (10 događaja na 3414 pacijent-godina [0,29 događaja na 100 pacijent-godina]) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (3 događaja na 2022 pacijent-godine [0,15 događaja na 100 pacijent-godina]) (videti odeljak 4.4).

Preosetljivost

U kliničkim studijama kod pacijenata lečenih kumulativnom dozom od 3,5 mg/kg oralnog kladribina, slučajevi preosetljivosti su češće primećeni kod pacijenata koji su lečeni kladribinom (11,8%) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (8,4%). Ozbiljni slučajevi preosetljivosti su primećeni kod 0,3% pacijenata lečenih kladribinom i ni kod jednog pacijenta koji je primao placebo. Slučajevi preosetljivosti doveli su do prekida terapije kod 0,4% pacijenata lečenih kladribinom i kod 0,3% pacijenata koji su primali placebo.

Oštećenje jetre

Tokom postmarketinškog iskustva, prijavljeni su povremeni slučajevi oštećenja jetre, uključujući ozbiljne slučajeve i slučajeve koji su doveli do prekida terapije, vremenski povezani sa upotrebom leka MAVENCLAD.

Prolazna povećanja vrednosti transaminaza u serumu obično su bila više od 5 puta veća od gornje granice normale (GGN). Uočeni su izolovani slučajevi prolaznog povećanja vrednostitransaminaza u serumu do 40 puta od GGN i/ili simptomatskog hepatitisa sa prolaznim povećanjem vrednosti bilirubina i žuticom.

Vreme do početka je variralo, pri čemu se većina slučajeva javlja u roku od 8 nedelja nakon prvog ciklusa lečenja (videti odeljak 4.4.).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

9 od 17

Iskustvo sa predoziranjem oralnim kladribinom je ograničeno. Poznato je da je limfopenija zavisna od doze (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Preporučuje se naročito pažljivo praćenje hematoloških parametara kod pacijenata koji su bili izloženi predoziranju kladribinom.

Nema poznatog određenog antidota za predoziranje kladribinom. Lečenje se sastoji od pažljivog posmatranja i uvođenja odgovarajućih potpornih mera. Možda treba razmotriti prekid primene leka MAVENCLAD. Zbog brze i obimne distribucije unutar ćejija i tkiva, kladribin se hemodijalizom najverovatnije neće ukloniti u značajnoj meri.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA40

Mehanizam dejstva

Kladribin je nukleozidni analog deoksiadenozina. Supstitucija hlorom u purinskom prstenu štiti kladribin od razgradnje adenozin deaminazom, što produžava vreme boravka proleka kladribina unutar ćelija. Sledi fosforilacija kladribina do njegovog aktivnog trifosfatnog oblika, 2-hlorodeoksiadenozin-trifosfata (Cd-ATP), koja se naročito efikasno odvija u limfocitima, zbog toga što prirodno sadrže veće koncentracije deoksicitidin kinaze (DCK) i relativno male koncentracije 5'-nukleotidaze (5'-NTaze). Visoki odnos DCK i 5'-NTaze pogoduje nakupljanju Cd-ATPa, što limfocite čini naročito osetljivim na ćelijsku smrt. Ostale ćelije koje potiču iz koštane srži su, zbog nižeg odnosa DCK/5'-NTaza, manje ugrožene nego limfociti. DCK je enzim koji ograničava brzinu konverzije proleka kladribina u njegov aktivni trifosfatni oblik, što dovodi do selektivne deplecije i onih T i B ćelija koje se dele i onih koje se ne dele.

Primarni mehanizam delovanja Cd-ATP koji dovodi do apoptoze direkto i indirektno deluje na sintezu DNK i funkciju mitohondrija. U ćelijama koje se dele, Cd-ATP ometa sintezu DNK putem inhibicije ribonukleotid reduktaze i konkuriše deoksiadenozin-trifosfatu za ugradnju u DNK pomoću DNK polimeraza. U ćelijama koje miruju, kladribin uzrokuje prekide u jednostrukom lancu DNK, brzu potrošnju nikotinamid adenin dinukleotida, depleciju ATP i smrt ćelije. Postoje dokazi da kladribin takođe može da uzrokuje direktnu apoptozu, i onu koja zavisi i onu koja ne zavisi od kaspaze, putem oslobađanja citohroma c i faktora indukcije apoptoze u citosolu ćelija koje se nedele.

Patologija MS uključuje kompleksan lanac događaja u kojem različite vrste imunskih ćelija, uključujući autoreaktivne T i B ćelije, igraju ključnu ulogu. Mehanizam kojim kladribin postiže terapijsko dejstvo kod MS nije u potpunosti objašnjen, ali smatra se da njegov pretežni uticaj na B i T limfocite prekida kaskadu glavnih imunskih događaja kodMS.

Razlike u nivoima ekspresije DCK i 5'-NTaza između podvrsta imunskih ćelija mogu da objasne razlike u osetljivosti imunskih ćelija na kladribin. Zbog tih nivoa ekspresije, imunske ćelije odgovorne za urođeni imunitet manje su zahvaćene nego imunske ćelije zadužene za stečen imunitet.

Farmakodinamskodejstvo

Pokazalo se da kladribin ima dugotrajno dejstvo tako što ciljano deluje prvenstveno na limfocite i autoimunske procese uključene u patofiziologijuMS.

U ispitivanjima je najveći udeo pacijenata sa limfopenijom 3. ili 4. stepena (< 500 do 200 ćelija/mm³ ili

< 200 ćelija/mm³) bio zapažen 2 meseca nakon prve doze kladribina u svakoj godini, što ukazuje na vremenski raskorak između koncentracije kladribina u plazmi i maksimalnog hematološkog dejstva.

10 od 17

U kliničkim ispitivanjima, podaci o predloženoj kumulativnoj dozi od 3,5 mg/kg telesne mase pokazuju postupno poboljšanje medijane broja limfocita sve do normalnog raspona u 84. nedelji nakon prve doze kladribina (približno 30 nedelja nakon poslednje doze kladribina). Broj limfocita u više od 75% pacijenata

vratio se u normalan raspon do 144. nedelje nakon prve doze kladribina (približno 90 nedelja nakon poslednje dozekladribina).

Lečenje oralnim kladribinom dovodi do brzog smanjenja broja cirkulišućih CD4+ i CD8+ T ćelija. CD8+ T ćelije pokazuju manje izraženo smanjenje broja i brži oporavak nego CD4+ T ćelije, što dovodi do privremeno smanjenog odnosa CD4 i CD8 ćelija. Kladribin smanjuje broj CD19+B ćelija i CD16+/CD56+ ćelija prirodnih ubica, koje se takođe brže oporavljaju nego CD4+ Tćelije.

Klinička efikasnost i bezbednost

Relapsno-remitentna MS

Efikasnost i bezbednost oralnog kladribina su procenjene u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju (CLARITY) kod 1326 pacijenata sa relapsno-remitirajućom MS. Ciljevi ispitivanja bili su procenjivanje efikasnosti kladribina u odnosu na placebo u smanjenju godišnje stope relapsa (engl. annualised relapse rate, ARR) (primarni parametar praćenja ishoda), usporavanju napredovanja invaliditeta i smanjenju aktivnih lezija merenih MR.

Pacijenti su primili ili placebo (n = 437) ili kumulativnu dozu kladribina od 3,5 mg/kg (n = 433) ili 5,25 mg/kg telesne mase (n = 456) tokom 96-nedeljnog (2 godine) trajanja ispitivanja u 2 ciklusa lečenja. Pacijenti randomizovani u grupu koja je primila 3,5 mg/kg kumulativne doze primili su prvi ciklus lečenja u 1. i

5. nedelji prve godine, a drugi ciklus lečenja u 1. i 5. nedelji druge godine. Pacijenti randomizovani u grupu koja je primila 5,25 mg/kg kumulativne doze primili su dodatno lečenje u 9. i 13. nedelji prve godine. Većina pacijenata u grupi koja je primila placebo (87,0%) i terapijskim grupama koje su primile kladribin u dozi od 3,5 mg/kg (91,9%) i dozi od 5,25 mg/kg (89,0%) završili su punih 96 nedelja ispitivanja.

Pacijenti su trebali da imaju najmanje 1 relaps u prethodnih 12 meseci. Medijana starosti cele populacije u ispitivanju bila je 39 godina (raspon od 18 do 65 godina), a odnos žena i muškaraca bio je približno 2:1. Srednja vrednost trajanja MS pre uključivanja u ispitivanje iznosila je 8,7 godina, a medijana neurološkog invaliditeta na početku ispitivanja prema rezultatima Kurtzkeove proširene skale statusa invaliditeta (engl. Kurtzke Expanded Disability Status Scale,EDSS) u svim terapijskim grupama iznosila je 3,0 (raspon od 0 do 6,0). Više od dve trećine ispitanika prethodno nije bilo lečeno zbog MS lekovima koji menjaju tok bolesti (engl. disease-modifying drugs, DMD). Preostali pacijenti bili su prethodno lečeni bilo interferonom beta-1a, interferonom beta-1b, glatirameracetatom ili natalizumabom.

Pacijenti sa relapsno-remitirajućom MS koji su primili kladribin u dozi od 3,5 mg/kg pokazali su statistički značajno poboljšanje u godišnjoj stopi relapsa, udelu pacijenata bez relapsa tokom 96 nedelja, udelu pacijenata bez postojanog invaliditeta tokom 96 nedelja i vremenu do 3-mesečne progresije invaliditeta prema EDSS u poređenju sa pacijentima koji su primili placebo (videti Tabelu 3).

Tabela3 Klinički ishodi u ispitivanju CLARITY (96nedelja)

11 od 17

* p < 0,001 u poređenju sa placebom

Osim toga, terapijska grupa koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg bila je statistički značajno superiornija prema grupi koja je primila placebo s obzirom na broj i relativno smanjenje T1 Gd+ lezija, aktivnih T2 lezija i kombinovanih jedinstvenih lezija kako je pokazano MR snimcima mozga tokom svih 96 nedelja ispitivanja. Pacijenti koji su uzimali kladribin imali su, u poređenju sa grupom koja je primala placebo, 86% relativno smanjenje srednje vrednosti broja T1 Gd+ lezija (prilagođena srednja vrednost broja za grupu koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i grupu koja je primila placebo iznosila je 0,12 odnosno 0,91), 73% relativno smanjenje srednje vrednosti broja aktivnih T2 lezija (prilagođena srednja vrednost broja za grupu koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i grupu koja je primila placebo iznosila je 0,38 odnosno 1,43) i 74% relativno smanjenje srednje vrednosti broja kombinovanih jedinstvenih lezija po pacijentu po snimku (prilagođena srednja vrednost broja za grupu koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i grupu koja je primila placebo iznosila je 0,43 odnosno 1,72) (p < 0,001 za sva 3 MRishoda).

Post hoc analiza vremena do potvrđene 6-mesečne progresije prema EDSS-u pokazala je 47% smanjenje rizika od progresije invaliditeta u grupi koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg u poređenju sa grupom koja je primila placebo (hazard ratio = 0,53; 95% CI [0,36; 0,79], p < 0,05); u grupi koja je primila placebo, 10. percentila postignuta je nakon 245 dana, te uopšte nije bila postignuta tokom trajanja ispitivanja u grupi koja je primila kladribin u dozi od 3,5mg/kg.

Kako je prikazano u Tabeli 3 gore, više kumulativne doze nisu donele nikakvu klinički značajnu korist, ali su bile povezane sa većom incidencom limfopenije ≥ 3. stepena (44,9% u grupi koja je primila 5,25 mg/kg prema 25,6% u grupi koja je primila 3,5 mg/kg).

Pacijenti koji su završili ispitivanje CLARITY mogli su da budu uključeni u ispitivanje CLARITY Extension. U tom produžetku ispitivanja, 806 pacijenata primilo je placebo ili kumulativnu dozu kladribina od 3,5 mg/kg (u režimu sličnom onom koji se koristio u ispitivanju CLARITY) tokom 96-nedeljnog ispitivanja. Primarni cilj ovog ispitivanja bio je ispitivanje bezbednosti, dok su parametri praćenja efikasnosti bili eksplorativni.

Značaj dejstva na smanjenje učestalosti relapsa i usporavanje napredovanja invaliditeta kod pacijenata koji su primili dozu od 3,5 mg/kg tokom 2 godine održana je 3. i 4. godine (videti odeljak 4.2).

Efikasnost kod pacijenata savisoko aktivnom bolešću

Kod pacijenata sa visoko aktivnom bolešću lečenih oralnim kladribinom u preporučenoj kumulativnoj dozi od 3,5 mg/kg sprovedene su post hoc analize efikasnosti po podgrupama. One su uključivale:

pacijente sa 1 relapsom u prethodnoj godini i najmanje 1 T1 Gd+ lezijom ili 9 ili više T2 lezija, dok su uzimali terapiju drugim lekovima koji menjaju tokbolesti,

pacijentesa 2ilivišerelapsa uprethodnojgodini, bez obzira na tojesu li ilinisubililečeni lekovima koji menjaju tokbolesti.

U analizama podataka iz ispitivanja CLARITY, zapažen je konzistentan terapijski efekat na relapse, uz godišnju stopu relapsa u rasponu od 0,16 do 0,18 u grupama koje su primale kladribin i 0,47 do 0,50 u grupi koja je primala placebo (p < 0,0001). U poređenju sa ukupnom populacijom, veći efekat je bio zapažen u vremenu do 6-mesečnog postojanog invaliditeta, u kojem je kladribin smanjio rizik od napredovanja invaliditeta za 82% (hazard ratio = 0,18; 95% CI [0,07; 0,47]). Za placebo je 10. percentil za napredovanje invaliditeta bio postignut između 16. i 23. nedelje, dok u grupama koje su primale kladribin nije bio postignut tokom celog trajanja ispitivanja.

Sekundarno progresivna MS sarelapsima

12 od 17

Suportivno ispitivanje kod pacijenata lečenih kladribinom kao dodatnom terapijom uz interferon-beta prema placebo + interferon-beta takođe je uključilo ograničeni broj pacijenata sa sekundarnom progresivnom MS (26 pacijenata). Kod ovih pacijenata, lečenje kladribinom u dozi od 3,5 mg/kg dovelo je do smanjenja godišnje stope relapsa u poređenju sa placebom (0,03 prema 0,30, hazard ratio: 0,11, p < 0,05). Nije bilo razlike u godišnjoj stopi relapsa između pacijenata sa relapsno-remitentnom MS i pacijenata sa sekundarno progresivnom MS sa relapsima. Efekat na napredovanje invaliditeta nije mogao da se pokaže ni u jednoj podgrupi.

Pacijenti sa sekundarno progresivnom MS bili su isključeni iz ispitivanja CLARITY. Međutim, post hoc analiza mešane kohorte koja je uključila pacijente iz ispitivanja CLARITY i ONWARD, definisane početnim EDSS rezultatom ≥ 3,5 koji se koristio kao zamena za sekundarno progresivnu MS, pokazala je slično smanjenje godišnje stope relapsa u poređenju sa pacijentima sa EDSS rezultatom manjim od 3.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka MAVENCLAD u svim podgrupama pedijatrijske populacije za multiplu sklerozu (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Kladribin je prolek koji mora da bude fosforilisan unutar ćelije da bi postao biološki aktivan. Farmakokinetika kladribina ispitivana je nakon oralne i intravenske primene kod pacijenata sa MS i pacijenata sa malignim bolestima, i u in vitro sistemima.

Resorpcija

Nakon oralne primene, kladribin se brzo resorbuje. Primena 10 mg kladribina rezultirala je srednjom vrednošću Cmax kladribina u rasponu od 22 do 29 nanograma/mL i odgovarajućom srednjom vrednošću PIK u rasponu od 80 do 101 nanograma•h/mL (aritmetičke srednje vrednosti iz raznihispitivanja).

Kad se oralni kladribin davao natašte, medijana vrednosti Tmax iznosila je 0,5 h (raspon od 0,5 do 1,5 sati). Kada se primenjivao sa obrokom bogatim mastima, resorpcija kladribina bila je usporena (medijana vrednosti Tmax 1,5 h, raspon od 1 do 3 h), a vrednost Cmax je bila snižena za 29% (na osnovu geometrijske srednje vrednosti), dok je PIK ostao nepromenjen. Bioraspoloživost 10 mg oralnog kladribina iznosila je približno 40%.

Distribucija

Volumen distribucije je veliki, što ukazuje na značajnu distribuciju u tkiva i ulazak u ćelije. Ispitivanja su otkrila da je srednja vrednost volumena distribucije kladribina u rasponu od 480 do 490 L. Vezivanje kladribina za proteine plazme je 20% i ne zavisi od koncentracije u plazmi.

Raspodelu kladribina kroz biološke membrane olakšavaju razni transportni proteini, uključujući ENT1, CNT3 iBCRP.

In vitro ispitivanja pokazuju da je efluks kladribina samo minimalno povezan sa P-gp. Ne očekuju se klinički značajne interakcije sa inhibitorima P-gp. Moguće posledice indukcije P-gp na bioraspoloživost kladribina nisu formalno ispitane.

In vitro ispitivanja pokazala su zanemarljivo transporterima posredovano preuzimanje kladribina u humane hepatocite.

Kladribin može da prođe kroz krvno-moždanu barijeru. Malo ispitivanje kod onkoloških pacijenata pokazalo je da je odnos koncentracije u cerebrospinalnom likvoru i plazmi približno 0,25.

13 od 17

Kladribin i/ili njegovi fosforilisani metaboliti znatno se nagomilavaju i zadržavaju u humanim limfocitima. In vitro je otkriveno da je odnos unutarćelijskog naspram vanćelijskog nagomilavanja oko 30 do 40 već nakon 1 sata izloženosti kladribinu.

Biotransformacija

Metabolizam kladribina bio je ispitan kod pacijenata sa MSnakon primene jedne tablete od 10 mg i

jednokratne intravenske doze od 3 mg. I nakon oralne i nakon intravenske primene, matično jedinjenje kladribina bilo je glavna komponenta prisutna u plazmi i mokraći. Metabolit 2-hloroadenin bio je metabolit sa malim udelom i u plazmi i u mokraći, npr. odgovoran za samo ≤ 3% izloženosti matičnom leku u plazmi nakon oralne primene. Drugi metaboliti su mogli da se pronađu u plazmi i mokraći samo utragovima.

U in vitro sistemima jetre zapažen je zanemarljiv metabolizam kladribina (najmanje 90% je bio neizmenjen kladribin).

Kladribin nije važan supstrat enzima citohroma P450 i ne pokazuje značajan potencijal delovanja kao inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Ne očekuje se da će inhibicija ovih enzima ili genskih polimorfizama (npr. CYP2D6, CYP2C9 ili CYP2C19) rezultovati klinički značajnim uticajima na farmakokinetiku kladribina ili izloženost kladribinu. Kladribin nema klinički značajan indukcioni efekat na enzime CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4.

Nakon ulaska u ciljne ćelije, DCK (kao i deoksigvanozin kinaza u mitohondrijima) fosforiliše kladribin u kladribin-monofosfat (Cd-AMP). Cd-AMP se dalje fosforiliše u kladribin-difosfat (Cd-ADP) i kladribin-trifosfat (Cd-ATP). Defosforilaciju i deaktivaciju Cd-AMP katalizira citoplazmatska 5'-NTaza. U ispitivanju unutarćelijske farmakokinetike Cd-AMP-a i Cd-ATP-a kod pacijenata sa hroničnom mijelogenoznom leukemijom, koncentracije Cd-ATP bile su približno upola niže od koncentracije Cd-AMP.

Unutarćelijsko poluvreme eliminacije Cd-AMP iznosilo je 15 sati. Unutarćelijsko poluvreme eliminacije Cd- ATP-a iznosilo je 10 sati.

Eliminacija

Na osnovu objedinjenih podataka populacione farmakokinetike iz različitih ispitivanja, medijana vrednosti eliminacije iznosila je 22,2 L/h za bubrežni klirens i 23,4 L/h za nebubrežni klirens. Bubrežni klirens bio je veći od brzine glomerularne filtracije, što ukazuje na aktivnu tubularnu sekreciju kladribina.

Deo eliminacije kladribina koji se ne odvija putem bubrega (približno 50%) sastoji se od zanemarljivog metabolizma u jetri i obimne unutarćelijske distribucije i zadržavanja aktivnog oblika kladribina (Cd-ATP) unutar ciljnog unutarćelijskog prostora (tj. limfocita) i naknadne eliminacije unutarćelijskog Cd-ATP u skladu sa životnim ciklusom i putevima eliminacije u timćelijama.

Procenjeno terminalno poluvreme eliminacije kod tipičnog pacijenta prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi iznosi približno 1 dan. To, međutim, ne dovodi do nagomilavanja leka nakon doziranja jednom dnevno jer je ovo poluvreme eliminacije zaslužno samo za mali udeo u vrednosti PIK-a.

Doza i vremenska zavisnost

Nakon oralne primene kladribina u rasponu doza od 3 do 20 mg, Cmax i PIK povećavali su se proporcionalno dozi, što ukazuje na to da procesi ograničene brzine ili kapaciteta ne utiču na ressorpciju oralne doze do20 mg.

Nije zapaženo značajno nagomilavanje koncentracije kladribina u plazmi nakon ponovljenih doza. Nema pokazatelja da bi farmakokinetika kladribina mogla da se promeni na način zavisno od vremena nakon ponovljene primene.

14 od 17

Posebne populacije

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se procenila farmakokinetika kladribina kod starijih osoba ili pedijatrijskih pacijenata sa MS ili kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Analiza populacione kinetike nije pokazala da starost (u rasponu od 18 do 65 godina) ili pol utiču na farmakokinetiku kladribina.

Oštećenje funkcije bubrega

Pokazalo se da bubrežni klirens kladribina zavisi o klirensu kreatinina. Na osnovu analize populacione farmakokinetike koja je uključila pacijente sa normalnom funkcijom bubrega i blagim oštećenjem funkcije bubrega, očekuje se umereno smanjenje ukupnog klirensa kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (CLCR = 60 mL/min), koje dovodi do povećanja izloženosti za 25%.

Oštećenje funkcije jetre

Smatra se da funkcija jetre ima zanemarljivu ulogu u eliminaciji kladribina.

Farmakokinetičke interakcije

Ispitivanje interakcije kod pacijenata sa MS pokazalo je da bioraspoloživost oralnog kladribina u dozi od 10 mg nije bila izmenjena kad se primenjivao istovremeno sa pantoprazolom.

Pretklinička bezbednosna farmakološka i toksikološka procena kladribina na animalnim modelima važnima za procenu bezbednosti kladribina nije dovela do značajnih nalaza osim onih predviđenih na osnovu farmakološkog mehanizma kladribina. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza primenjenih parenteralnim putem (intravenski i supkutano) u trajanju do godinu dana, primarni ciljni organi utvrđeni kod miševa i majmuna bili su limfoidni i hematopoetski sistem. Ostali ciljni organi nakon duže primene (14 ciklusa) kladribina kod majmuna supkutanim putem bili su bubrezi (kariomegalija epitela bubrežnih tubula), nadbubrežne žlezde (atrofija kore i smanjena vakuolizacija), gastrointestinalni trakt (atrofija sluzokože) i testisi. Uticajina bubrege bili su zapaženi i kod miševa.

Mutagenost

Kladribin se ugrađuje u lance DNK i inhibira sintezu i popravku DNK. Kladribin nije izazvao genske mutacije kod bakterija niti u ćelijama sisara, ali je bio klastogen, uzrokujući hromozomska oštećenja u ćelijama sisara in vitro u koncentraciji koja je bila 17 puta veća od očekivanog kliničkog Cmax. In vivo klastogenost kod miševa bila je otkrivena pri dozi od 10 mg/kg, što je bila najmanja ispitana doza.

Karcinogenost

Karcinogeni potencijal kladribina bio je procenjen u dugotrajnom 22-mesečnom ispitivanju sa potkožnom primenom kod miševa i kratkotrajnom 26-nedeljnom ispitivanju sa oralnom primenom kod transgenih miševa.

U dugotrajnom ispitivanju karcinogenosti kod miševa najveća primenjena doza bila je 10 mg/kg, koja se pokazala genotoksičnom u ispitivanju mikronukleusa kod miševa (odgovara izloženosti približno 16 puta većoj od očekivane izloženosti (PIK) kod ljudi, kod pacijenata koji su uzimali maksimalne dnevne doze od 20 mg kladribina). Kod miševa nije bila zapažena povećana incidenca limfoproliferativnih poremećaja ili drugih vrsta tumora (osim tumora Harderove žlezde, pretežno adenoma). Tumori Harderove žlezde ne smatraju se klinički važnima, jer ljudi nemaju uporedivu

15 od 17

anatomsku strukturu.

U kratkotrajnom ispitivanju kancerogenosti kod Tg rasH2 miševa, nije bilo zapaženo povećanje incidence limfoproliferativnih poremećaja ili drugih vrsta tumora povezano sa kladribinom pri ispitanim dozama do 30 mg/kg na dan (odgovara približno 25 puta većoj izloženosti od očekivane izloženosti (PIK) kod ljudi kod pacijenata koji uzimaju maksimalnu dnevnu dozu od 20 mg kladribina).

Kladribin je takođe bio procenjen u ispitivanju na majmunima u trajanju od 1 godine u kojem je bio primenjen supkutanim putem. U tom ispitivanju nije zapažena povećana incidenca limfoproliferativnih poremećaja, kao ni tumori.

Iako kladribin možda ima genotoksični potencijal, dugoročni podaci kod miševa i majmuna nisu pružili nikakav dokaz za postojanje relevantnog povećanog kancerogenog rizika kod ljudi.

Reproduktivna toksičnost

Iako nije bilo uticaja na plodnost kod ženki, reproduktivnu funkciju ili opštu sposobnost potomstva, pokazalo se da je kladribin embrioletalan kad se primenjuje kod gravidnih ženki miševa i da je to jedinjenje bilo teratogeno kod miševa (takođe i nakon lečenja samo mužijaka) i kunića. Zapaženi embrioletalni i teratogeni uticaji bili su u skladu sa farmakološkim mehanizmima kladribina. U ispitivanju plodnosti mužijaka miševa bili su zapaženi malformisani fetusi sa agenezom udova distalno od humerusa i/ili femura. Incidenca tako zahvaćenih fetusa miševa u ovom ispitivanju bila je u istom rasponu kao i spontana incidenca amelije i fokomelije kod ovog soja miševa. Međutim, s obzirom na genotoksičnost kladribina, ne mogu da se isključe uticaji posredovani preko mužijaka, a povezani sa mogućom genetskom promenom u ćelijama sperme tokomdiferencijacije.

Kladribin nije uticao na plodnost mužijaka miša, ali zapaženi testikularni uticaji bili su smanjena težina testisa i povećan broj nepokretnih spermatozoida. Testikularna degeneracija i reverzibilno smanjenje broja spermatozoida sa brzom progresivnom pokretljvošću takođe su bili zapaženi kod majmuna. Histološki, testikularna degeneracija bila je zapažena samo kod jednog mužijaka majmuna u jednogodišnjem toksikološkom ispitivanju potkožneprimene.

Hidroksipropilbetadeks (2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin) Sorbitol

Magnezijum-stearat

Nije primenjivo.

4 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje leka je orijentisani poliamid (OPA)/aluminijum (Al)/polivinil-hlorid (PVC) -aluminijum (Al) blister (skraćeno: Aluminijum/Aluminijum blister) zalepljen u kartonskom ležištu i učvršćen u kartonskoj kutiji sigurnoj za decu.

16 od 17

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 1, 4 ili 6 tableta i Uputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek MAVENCLAD sadrži aktivnu supstancu kladribin, citotoksičnu supstancu („ubija” ćelije) koja deluje uglavnom na limfocite, ćelije imunskog sistema uključene u zapaljenje.

Lek MAVENCLAD je lek koji se primenjuje za lečenje multiple skleroze (MS) kod odraslih. MS je bolest u kojoj zapaljenje unišava zaštitni omotač nerava.

Pokazalo se da lečenje lekom MAVENCLAD smanjuje pogoršanje simptoma i usporava napredovanje onesposobljenosti.

Lek MAVENCLAD ne smete uzimati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na kladribin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

- ako ste HIV-pozitivni, što znači da ste zaraženi virusom humane imunodeficijencije(HIV). - ako imate aktivnu tuberkulozu ili zapaljenje jetre(hepatitis).

- ako imate oslabljen imunski sistem zbog zdravstvenih stanja ili zato što uzimate druge lekove koji Vam slabe imunski sistem ili smanjuju stvaranje krvnih ćelija u koštanoj srži. Među njimasu:

- ciklosporin, cikofosfamid i azatioprin (primenjuju se za potiskivanje aktivnosti (supresiju) imunskog sistema, na primer nakon presađivanja organa)

- metotreksat (primenjuje se za lečenje stanja kao što su psorijaza ili reumatoidniartritis)

- dugoročna primena kortikosteroida (primenjuju se za smanjenje zapaljenja, na primer kod astme).

Viditetakođe deo„Drugi lekovi i lek MAVENCLAD”. - ako imate aktivnirak.

- ako imate umerene ili teške probleme sabubrezima.

- ako ste trudni ili dojite (viditetakođe „Trudnoća idojenje”).

Nemojte da uzimate lek MAVENCLAD i obratite se svom lekaru ili farmaceutu ako niste sigurni da li se neka od gore navedenih tvrdnji odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek MAVENCLAD.

Analize krvi

Pre nego što započnete sa lečenjem, biće Vam urađene analize krvi da se proveri da li možete da uzimate lek MAVENCLAD. Lekar će Vam raditi analize krvi tokom i nakon Vašeg lečenja da bi se proverilo da li možete da nastavite da uzimate lek MAVENCLAD i da Vam se nisu javile neke komplikacije izazvane lečenjem.

Infekcije

Pre nego što započnete lečenje lekom MAVENCLAD, biće Vam urađene analize da se proveri da li imate bilo kakve infekcije. Važno je da se obratite lekaru ako mislite da imate neku infekciju. Simptomi infekcija mogu da uključuju: povišenu telesnu temperaturu, bolove, bolove u mišićima, glavobolju, loše opšte stanje ili žutu boju očiju. Lekar može da odloži lečenje ili ga prekine dok infekcija ne prođe.

Herpes zoster

Ako bude potrebno, pre nego što započnete sa lečenjem bićete vakcinisani protiv herpes zostera. Moraćete da sačekate između 4 i 6 nedelja kako bi vakcina počela da deluje. Odmah obavestite svog lekara ako dobijete simptome herpes zostera, koji je česta komplikacija primene leka MAVENCLAD (videti odeljak 4) i može da zahteva posebnolečenje.

2 od 12

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Ako ste uvereni da Vam se MS pogoršava ili ako uočite neke nove simptome, na primer promene raspoloženja ili ponašanja, tegobe sa pamćenjem, poteškoće u govoru i komunikaciji, odmah se obratite svom lekaru. To mogu da budu simptomi retke bolesti mozga prouzrokovane infekcijom koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno stanje koje može da dovede do teškog invaliditeta ili smrti.

Iako PML nije uočen kod primene leka MAVENCLAD, kao meru opreza, pre nego što započnete sa lečenjem može da Vam se uradi snimak glave magnetnom rezonancom (MR).

Rak

Uočeni su pojedinačni slučajevi raka kod pacijenata koji su primali kladribin u kliničkim ispitivanjima. Obratite se svom lekaru ako ste imali rak. Vaš lekar će da odluči koji je najbolji izbor lečenja za Vas. Kao mera opreza, treba da se pridržavate standardnih preporuka za skrining na rak, kako Vam je savetovao lekar.

Problemi sa jetrom

Lek MAVENCLAD može izazvati probleme sa jetrom. Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek MAVENCLAD ako imate ili ste ikada imali probleme sa jetrom. Odmah obavestite svog lekara ako dobijete jedan ili više od sledećih simptoma: mučnina (nauzeja), povraćanje, bol u stomaku, zamor, gubitak apetita, žuta koža ili oči (žutica) ili tamna boja urina. Ovo mogu biti simptomi ozbiljnih problema sa jetrom.

Kontracepcija

Muškarci i žene moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja lekom MAVENCLAD i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze. To je važno zato što lek MAVENCLAD može ozbiljno da naškodi detetu.

Videti takođe deo „Trudnoća i dojenje”.

Transfuzije krvi

Ako Vam je potrebna transfuzija krvi, obavestite lekara da uzimate lek MAVENCLAD. Možda će krv morati da se ozrači kako bi se sprečile komplikacije.

Promena lečenja

Ako prelazite sa drugih lekova za MS na lek MAVENCLAD, Vaš lekar će da proveri da li imate normalan broj krvnih ćelija (limfocita) pre nego što započnete sa lečenjem.

Ako prelazite sa leka MAVENCLAD na druge lekove za MS, obratite se svom lekaru. Može da dođe do preklapanja dejstva na imunski sistem.

Deca iadolescenti

Ne preporučuje se primena leka MAVENCLAD kod pacijenata mlađih od 18 godina, zato što nije ispitan u toj starosnoj grupi.

Drugi lekovi i MAVENCLAD

ObavestiteVašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzmati bilo koje druge lekove.

Nemojte da počnete da uzimate lek MAVENCLAD zajedno sa lekovima koji slabe Vaš imunski sistem ili

3 od 12

smanjuju stvaranje krvnih ćelija u koštanoj srži. To uključuje:

- ciklosporin, cikofosfamidi azatioprin(primenjuju seza supresiju imunskogsistema, na primer nakon presađivanja organa);

- metotreksat (primenjuje se za lečenje stanja kao što su psorijaza ili reumatoidniartritis);

- dugoročnu primenu kortikosteroida (primenjuju se za smanjenje zapaljenja, na primer kodastme). Kortikosteroidi smeju da se uzimaju kratkoročno po savetu Vašeg lekara.

Nemojte da primenjujete lek MAVENCLAD zajedno sa drugim lekovima za MS osim kad Vam je to posebno savetovao Vaš lekar.

Nemojte da uzimate lek MAVENCLAD u isto vreme kad i neki drugi lek. Dopustite da protekne najmanje 3 sata između uzimanja leka MAVENCLAD i drugih lekova koji se uzimaju oralno. Lek MAVENCLAD sadrži hidroksipropilbetadeks koji može da stupi u interakciju sa drugim lekovima u želucu.

Obratite se svom lekaru ako se lečite ili ste se lečili:

- lekovima koji mogu da utiču na krvne ćelije (na primer karbamazepin, koji se primenjuje za lečenje epilepsije).Vaš lekar će možda morati da Vas pažljivije prati.

- određenim vrstama vakcina (žive i žive atenuisne vakcine). Ako ste bili vakcinisani unutar poslednjih 4 do 6 nedelja, terapija lekom MAVENCLAD mora da se odloži. Ne smete da primate takve vakcine tokom lečenja lekom MAVENCLAD. Imunski sistem mora da se oporavi pre nego što možete da se vakcinišete, a to će se proveriti analizama krvi.

- dilazepom, nifedipinom, nimodipinom, rezerpinom, cilostazolom ili sulindakom (primenjuju se za lečenje srca, visokog krvnog pritiska, vaskularnih stanja ili zapaljenja) ili eltrombopagom (primenjuje se za lečenje stanja povezanih sa krvarenjem). Vaš lekar će da Vas obavesti šta da radite ako morate da uzimate ovelekove.

- rifampicinom (primenjuje se za lečenje određenih vrsta infekcije), kantarionom (primenjuje se za lečenje depresije) ili kortikosteroidima (primenjuju se za smanjivanje zapaljenja). Vaš lekar će da Vas obavesti šta da radite ako morate da uzimate ovelekove.

Ako uzimate hormonske kontraceptive (npr. kontraceptivne tablete), obratite se svom lekaru. Potrebna Vam je i druga metoda kontracepcije tokom lečenja lekom MAVENCLAD i još najmanje 4 nedelje nakon poslednje doze.

Trudnoća i dojenje

Nemojte da uzimate lek MAVENCLAD ako ste trudni ili pokušavate da zatrudnite. To je važno zato što lek MAVENCLAD može ozbiljno da naškodi Vašem detetu.

Morate da koristite efektivne metode kontracepcije kako biste izbegli trudnoću tokom lečenja lekom MAVENCLAD i 6 meseci nakon uzimanja poslednje doze. Ako uzimate hormonske kontraceptive (npr. kontraceptivne tablete), obratite se svom lekaru. Potrebna Vam je i druga metoda kontracepcije tokom lečenja lekom MAVENCLAD i još najmanje 4 nedelje nakon poslednje doze. Ako zatrudnite nakon što je prošlo više od 6 meseci od poslednje doze u 1. godini, ne očekuje se nikakav bezbednosni rizik, ali to će značiti da ne možete da se lečite lekom MAVENCLAD dok ste trudni.

Muškarac mora da koristi efektivne metode kontracepcije dok se leči lekom MAVENCLAD i tokom 6 meseci nakon poslednjedozekako partnerka ne bi zatrudnela tokom tog perioda.

Vaš lekar će Vas uputiti na odgovarajuće metode kontracepcije.

Nemojte da uzimate lek MAVENCLAD ako dojite. Ako Vaš lekar smatra da Vam je lek MAVENCLAD

4 od 12

neophodan, savetovaće Vam da prestanete da dojitetokom lečenja i najmanje nedelju dana nakon poslednje doze.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lekMAVENCLAD utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek MAVENCLAD sadrži sorbitol

Ovaj lek sadrži 64 mg sorbitola u svakoj tableti.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ciklusi lečenja

Dobićete lek MAVENCLAD kroz dva ciklusa lečenja tokom 2 godine.

Svaki ciklus lečenja sastoji se od 2 nedelje lečenja, u razmaku od mesec dana na početku svake godine lečenja.

Nedelja lečenja traje 4 do 5 dana tokom kojih uzimate 1 ili 2 tablete dnevno (pogledajte Tabelu 1).

Primer: ako započnete lečenje sredinom aprila, uzimate tablete kako je prikazano.

Tabela 1

Pre nego što započnete ciklus lečenja, Vaš lekar će Vam uraditi analize krvi da proveri da li je broj limfocita (jedne vrste belih krvnih ćelija) u prihvatljivom opsegu. Ako to nije slučaj, Vaše lečenje biće odloženo.

Nakon što završite 2 ciklusa lečenja u 2 godine, Vaš lekar će nastaviti da prati Vaše zdravstveno stanje još 2 godine, tokom kojih ne trebate da uzimate ovaj lek.

Doza

1. BićeVampropisan tačanbrojtableta za svaku nedeljulečenja na osnovuVašetelesne mase, kakoje prikazano u Tabeli2.

2. Biće Vam potrebno jedno ili više pakovanja da biste imali tačan brojtableta. 3. Kad dobijete zalihu leka, proverite da li imate tačan brojtableta.

4. U levoj koloni tabele niže, pronađite red sa telesnom masom koja odgovara Vašoj masi (u kg) i onda proverite broj tableta koji bi trebao da bude u pakovanju (pakovanjima) za nedelju lečenja koju započinjete.

5. Ako se broj tableta u pakovanju (pakovanjima) razlikuje od broja prikazanog za Vašu telesnu masu u tabeli niže, obratite se svomlekaru.

6. Obratitepažnjuna toda seza nekerasponetelesne masebrojtableta uprvojidrugojnedelji može razlikovati.

5 od 12

Primer: ako imate 85 kg i upravo ćete da počnete sa 1. nedeljom lečenja, dobićete 8 tableta.

6 od 12

Tabela 2

Kako se uzima lek

Uzmite tabletu (tablete) svakog dana u približno isto vreme. Progutajte ih sa vodom i bez žvakanja. Ne morate da uzimate tablete u vreme obroka. Možete da ih uzmete uz obrok ili između obroka.

U „Vodiču kroz korake uzimanja” na kraju ovog uputstva za lek pročitajte kako da rukujete pakovanjem sigurnim za decu i kako da uzimate tablete koje su uključene u pakovanje.

Važno

- Pazite da su Vam ruke suve pre nego što dodirnete tabletu(tablete). - Potisnite tabletu (tablete) iz blistera i odmah jeprogutajte.

- Nemojte ostavljati tabletu (tablete) izloženu na površinama, na primer stolu, ili je dirati rukama duže nego što jepotrebno.

- Ako se tableta ostavi na nekoj površini ili ako se razlomi i komadići ispadnu iz blistera, to područje mora da se temeljnoopere.

- Temeljno operite ruke nakon što ste njima dodirivalitabletu. - Ako izgubite tabletu, obratite se svom lekaru zasavet.

Trajanje nedelje lečenja

Zavisno od ukupnog broja tableta koji Vam je propisan, morate da ih uzimate tokom 4 ili 5 dana u svakoj

nedelji lečenja.

Tabela 3 prikazuje koliko tableta (1 ili 2 tablete) morate da uzmete svakog dana. Ako Vam je dnevna doza 2 tablete, uzmite ih u isto vreme.

Primer: ako morate da uzmete 8 tableta, uzećete 2 tablete 1. dana, 2. dana, 3. dana, a zatim 1 tabletu 4. dana i 5. dana.

Tabela3

7 od 12

Ako ste uzeli više leka MAVENCLAD nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što je trebalo, odmah se obratitesvom lekaru. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se prekine lečenje ili ne.

Iskustvo sa predoziranjem lekom MAVENCLAD je ograničeno. Poznato je da što više leka uzmete, to će biti manji broj limfocita u Vašem telu, što će dovesti do limfopenije (viditeodeljak 4).

Ako ste zaboravili da uzmete lek MAVENCLAD

Primer: Ako ste zaboravili da uzmete dozu 3. dana i toga se setite tek 4. dana, uzmite 4. dana dozu koju ste trebali da uzmete 3. dana i produžite ukupni broj dana u toj nedelji lečenja za 1 dan. Ako propustite

2 uzastopne doze (na primer, i dozu za 3. i dozu za 4. dan), uzmite propuštene doze tokom iduća 2 dana, a zatim produžite tu nedelju lečenja za 2 dana.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ili mogu postati ozbiljna.

Limfopenija i herpes zoster (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Najvažnije neželjeno dejstvo je je smanjenje broja belih krvnih ćelija koje se nazivaju limfociti (limfopenija), kojeje veoma čestoi može da bude teško. Limfopenija može da poveća rizik od dobijanja infekcije. Infekcija koja je obično uočena kod primene leka MAVENCLAD je herpes zoster.

Odmah obavestite svog lekara ako imate simptome herpes zostera kao što je „pruga“ jakog bola i osipa sa mehurićima, obično na jednoj strani na gornjoj polovini tela ili na licu. Drugi simptomi mogu da budu glavobolja, žarenje, trnci, utrnulost ili svrab kože na zahvaćenom području, loše opšte stanje i povišena telesna temperatura u ranim fazamainfekcije.

Herpes zoster treba da se leči, a lečenje lekom MAVENCLAD možda treba prekinuti dok se infekcija ne povuče.

Problemi sa jetrom(povremeno - mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) Odmah obavestite svog lekara ako imate simptome kao što su mučnina (nauzeja), povraćanje, bol u stomaku, zamor, gubitak apetita, žuta prebojenost kože ili očiju (žutica) ili tamna boja urina. Lečenje lekom MAVENCLAD će možda morati da bude privremeno ili trajno prekinuto.

Druga neželjena dejstva

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - herpes (oralni herpes)

- osip

- gubitakkose

8 od 12

- smanjenje broja određenih belih krvnih ćelija (neutrofila)

- alergijske reakcije, uključujući svrab, koprivnjaču, osip i oticanje usana, jezika ili lica.

Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) - tuberkuloza.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail:nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na kartonskoj futroli i kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

- Aktivna supstanca je kladribin. Jedna tableta sadrži 10 mgkladribina.

- Pomoćne supstance su hidroksipropilbetadeks (2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin), sorbitoli magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek MAVENCLAD i sadržaj pakovanja

Bele, okrugle, bikonveksne tablete prečnika 8,5 mm, sa utisnutim „C” na jednoj strani i „10” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je orijentisani poliamid (OPA)/aluminijum (Al)/polivinil-hlorid (PVC) -aluminijum (Al) blister (skraćeno: Aluminijum/Aluminijum blister) zalepljen u kartonskom ležištu i učvršćen u kartonskoj kutiji sigurnoj za decu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 1, 4 ili 6 tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole MERCKD.O.O. BEOGRAD

Omladinskih brigada 90 v, Beograd - Novi Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2024.

Režim izdavanja leka:

9 od 12

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

MAVENCLAD, tablete, 1x(10mg): 000457858 2023 59010 007 000 515 002 04 001od 17.01.2024. MAVENCLAD, tablete, 4x(10mg): 000457859 2023 59010 007 000 515 002 04 001od 17.01.2024. MAVENCLAD, tablete, 6x(10mg):000457860 2023 59010 007 000 515 002 04 001od 17.01.2024.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Vodič kroz korake uzimanja MAVENCLAD 10 mg tableta

Lek MAVENCLAD je upakovan u kutiju sigurnu za decu za višekratno otvaranje i mora da se čuva van vidokruga i domašaja dece. Dole u vodiču kroz korake uzimanja pročitajte kako da rukujete pakovanjem i uzimate MAVENCLAD tablete. Postarajte se da znate koliko se tableta nalazi u pakovanju. Pročitajte Uputstvo za lek za smernice.

1. Pripremitečašuvodei postarajteseda suVamrukečisteisuveprenegoštouzmetetabletu (tablete).

This image cannot currently be displayed.

2. Uzmite kutiju tako da je strana sa uputstvima za otvaranje okrenuta premagore.

10 od 12

3. (1) Otvorite poklopac na levom kraju.

(2) Kažiprstom i palcem istovremeno pritisnite jezičke sa strane kutije prema unutra i držite ih pritisnute.

(3)Izvlačite ležište dok se ne zaustavi. Oprez: Ne vadite ležište izkutije.

This image cannot currently be displayed.

4. IzvaditeUputstvoiz ležišta. Postarajteseda pročitateceloUputstvooleku, uključujućiovajvodič kroz korake uzimanja, i čuvajte ga na sigurnommestu.

5. Odignite blister pakovanje provlačenjem prsta kroz rupu na ležištu. Stavite ruku ispod blister pakovanja i gurnite 1 ili 2 tablete u ruku, u skladu sa propisanomdozom.

11 od 12

6. Progutajte tabletu (tablete) sa vodom. Tablete moraju da se progutaju cele i ne smeju da se žvaću ili ostave da se otope u ustima. Neophodno je ograničiti dodir sa kožom. Izbegavajte dodirivanje nosa, očiju i drugih delova tela.

This image cannot currently be displayed.

7. Temeljno operite ruke vodom i sapunom.

This image cannot currently be displayed.

8. Gurnite ležište nazad u kutiju. Čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite odvlage.

12 od 12

Čuvajte tablete u blisteru do iduće doze. Nemojte da vadite tablete iz blistera. Nemojte da čuvate tablete u nekom drugom pakovanju.

13 od 12