Maviret® 100mg+40mg film tableta

Lek Maviret je indikovan za terapiju hronične infekcije hepatitis C virusom (HCV) kod odraslih (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Terapiju lekom Maviret treba da uvede i nadzire lekar sa iskustvom u lečenju pacijenata sa HCV- infekcijom.

Doziranje

Preporučena doza leka Maviret je 300 mg/120 mg (tri tablete od 100 mg/40 mg), primenjena oralno, jednom dnevno sa hranom (videti odeljak 5.2).

Preporučeno trajanje terapije lekom Maviret kod pacijenata sa HCV-infekcijom genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 i kompenzovanom bolešću jetre (sa cirozom ili bez nje) navedeno je u Tabeli 1 i Tabeli 2.

Tabela 1: Preporučeno trajanje terapije lekom Maviret za pacijente koji prethodno nisu bili lečeni od HCV-infekcije

Tabela 2: Preporučeno trajanje terapije lekom Maviret za pacijente kod kojih prethodna terapija kombinacijom peg-IFN + ribavirin +/- sofosbuvir, ili sofosbuvir + ribavirin nije bila uspešna

Za pacijente kod kojih prethodna terapija jednim NS3/4A- i/ili NS5A-inhibitorom nije bila uspešna, videti odeljak 4.4.

Propuštena doza

U slučaju da se propusti doza leka Maviret, propisana doza se može uzeti u roku od 18 časova posle vremena u kom je trebalo da bude uzeta. Ukoliko je prošlo više od 18 sati od vremena kada se lek Maviret obično uzima, propuštenu dozu ne treba uzimati, a sledeću dozu pacijent treba da uzme prema uobičajenom rasporedu. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu leka.

Ako dođe do povraćanja u roku od 3 sata po uzimanju doze, treba uzeti dodatnu dozu leka Maviret. Ako dođe do povraćanja više od 3 sata nakon uzimanja doze, dodatna doza leka Maviret nije potrebna.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Maviret kod starijih pacijenata (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Maviret kod pacijenata sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije bubrega, uključujući i pacijente na dijalizi (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Maviret kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum A). Primena leka Maviret se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum B), a kontraindikovana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum C) (videti odeljke 4.3, 4.4, i 5.2).

Pacijenti sa presađenom jetrom ili bubregom

Kod pacijenata sa presađenom jetrom ili bubregom, sa cirozom ili bez nje, procenjeno je i preporučuje se lečenje u trajanju od 12 nedelja (videti odeljak 5.1). Treba uzeti u obzir primenu terapije u trajanju od 16 nedelja kod genotip 3-inficiranih pacijenata koji su prethodno primali terapiju peg-IFN + ribavirin +/- sofosbuvir, ili sofosbuvir + ribavirin.

Pacijenti sa istovremenom infekcijom virusom HIV-1

Treba postupati u skladu sa preporukama za doziranje navedenim u Tabelama 1 i 2. Za preporuke o doziranju antivirusnih agenasa za terapiju HIV-a, videti odeljak 4.5.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Maviret kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Za oralnu primenu.

Pacijente treba uputiti da tablete gutaju cele, uz hranu, i da ih ne žvaću, mrve ili lome, jer to može da utiče na biološku raspoloživost aktivnih supstanci (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum C) (videti odeljke 4.2, 4.4, i 5.2).

Istovremena primena sa lekovima koji sadrže atazanavir, atorvastatinom, simvastatinom, dabigatran eteksilatom, lekovima koji sadrže etinilestradiol, snažnim induktorima P-gp i CYP3A (npr., rifampicinom, karbamazepinom, kantarionom (Hypericum perforatum), fenobarbitalom, fenitoinom i primidonom) (videti odeljak 4.5).

Reaktivacija hepatitis B virusa

Tokom ili nakon terapije antiviroticima sa direktnim dejstvom, zabeleženi su slučajevi reaktivacije hepatitis B virusa (HBV), od kojih su neki rezultirali fatalnim ishodom. Kod svih pacijenata treba obaviti testiranje na HBV pre započinjanja terapije. Kod pacijenata sa istovremenom HBV/HCV infekcijom postoji rizik od reaktivacije HBV, te ih zato treba nadzirati i lečiti u skladu sa važećim kliničkim smernicama.

Oštećenje funkcije jetre

Primena leka Maviret se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum B), a kontraindikovana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum C) (videti odeljke 4.2, 4.3, i 5.2).

Pacijenti kod kojih je prethodni režim terapije sa jednim NS5A-inhibitorom i/ili jednim NS3/4A- inhibitorom bio neuspešan

Pacijenti inficirani genotipom 1 (i veoma ograničen broj onih inficiranih genotipom 4) kod kojih prethodno primenjena terapija nije bila uspešna i kod kojih se može stvoriti rezistencija na glekaprevir/pibrentasvir, ispitivani su u studiji MAGELLAN-1 (odeljak 5.1). U skladu sa očekivanjima, rizik od neuspeha bio je najveći kod pacijenata koji su bili izloženi obema grupama lekova. Nije utvrđen algoritam rezistencije na osnovu kog bi mogao da se predvidi rizik od neuspeha lečenja po početno utvrđenoj rezistenciji. U studiji MAGELLAN-1, akumuliranje rezistencije na obe grupe lekova bio je opšti nalaz za pacijente kod kojih ponovna terapija glekaprevir/pibrentasvirom nije uspela. Za pacijente inficirane genotipom 2, 3, 5 i 6 nema dostupnih podataka o ponovnoj terapiji. Lek Maviret se ne preporučuje za ponovnu terapiju pacijenata koji su prethodno bili izlagani NS3/4A- i/ili NS5A-inhibitorima.

Interakcije lekova

Ne preporučuje se istovremena primena sa nekoliko drugih lekova detaljno opisanih u odeljku 4.5. Laktoza

Lek Maviret sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Potencijalni uticaj leka Maviret na primenu drugih lekova

Glekaprevir i pibrentasvir su inhibitori P-glikoproteina (P-gp), proteina rezistencije raka dojke (BCRP) i polipeptida koji transportuje organske anjone (OATP) 1B1/3. Istovremena primena sa lekom Maviret može povećati koncentracije u plazmi lekova koji su supstrati za P-gp (npr. dabigatraneteksilat, digoksin), BCRP (npr. rosuvastatin) ili OATP1B1/3 (npr. atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin). Videti Tabelu 3 za specifične preporuke u vezi sa interakcijama sa osetljivim P-gp, BCRP, i OATP1B1/3 supstratima. Za ostale P-gp, BCRP, ili OATP1B1/3 supstrate, prilagođavanje doze može biti potrebno.

Glekaprevir i pibrentasvir su slabi inhibitori enzima citohroma P450 (CYP) 3A i uridin glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 in vivo. Klinički značajna povećanja izloženosti nisu zabeležena za CYP3A-osetljive supstrate (midazolam, felodipin) ili UGT1A1 (raltegravir) pri istovremenoj primeni sa lekom Maviret.

I glekaprevir i pibrentasvir inhibiraju pumpu za izbacivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP) in vitro.

Ne očekuje se značajna inhibicija CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2K enzima.

Pacijenti lečeni antagonistima vitamina K

Budući da tokom terapije lekom Maviret može doći do promene funkcije jetre, preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio, INR).

Potencijalni uticaj drugih lekova na primenu leka Maviret

Upotreba sa snažnim induktorima P-gp/CYP3A

Lekovi koji su snažni induktori P-gp i CYP3A (npr., rifampicin, karbamazepin, kantarion (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoin i primidon) mogu značajno smanjiti koncentracije glekaprevira ili pibrentasvira u plazmi i mogu dovesti do smanjenog terapijskog efekta leka Maviret ili gubitka virusološkog odgovora. Istovremena primena ovakvih lekova sa lekom Maviret je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena leka Maviret sa lekovima koji su umereni induktori P-gp/CYP3A (npr. okskarbazepin, eslikarbazepin, lumakaftor, krizotinib) može smanjiti koncentracije glekaprevira i pibrentasvira u plazmi. Istovremena primena umerenih induktora se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Glekaprevir i pibrentasvir su supstrati efluksnih transportera P-gp i/ili BCRP. Glekaprevir je takođe supstrat transportera preuzimanja u jetri OATP1B1/3. Istovremena primena leka Maviret sa lekovima koji inhibiraju P-gp i BCRP (npr. ciklosporin, kobicistat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir) može usporiti eliminaciju glekaprevira i pibrentasvira i na taj način povećati izloženost antivirusnim lekovima u plazmi. Lekovi koji inhibiraju OATP1B1/3 (npr. elvitegravir, ciklosporin, darunavir, lopinavir) povećavaju sistemske koncentracije glekaprevira.

Utvrđene i ostale potencijalne interakcije sa lekovima

Tabela 3 prikazuje dejstvo na koncentraciju leka Maviret i drugih lekova koji se uobičajeno istovremeno primenjuju, izraženo kao srednja vrednost odnosa najmanjih kvadrata (interval pouzdanosti 90%). Smer strelice pokazuje smer promene pri izlaganju (Cmax, PIK, i Cmin) za glekaprevir, pibrentasvir i druge istovremeno primenjivane lekove (↑ = povećanje (veće od 25%), ↓ =

smanjenje (veće od 20%), ↔ = bez promene (jednako ili manje od 20% smanjenja ili 25% povećanja)). Ovo nije konačna lista.

Tabela 3: Interakcije između leka Maviret i drugih lekova

DAA= antivirotici sa direktnim dejstvom

• Dejstvo rifampicina na glekaprevir i pibrentasvir 24 sata nakon poslednje doze rifampicina.
• Zabeleženo je dejstvo atazanavira i ritonavira na prvu dozu glekaprevira i pibrentasvira.
• Kod pacijenata sa transplantatom i HCV-infekcijom koji su primili medijanu doze ciklosporina od 100 mg na dan, izloženost glekapreviru povećala se do 2,4 puta u odnosu na one koji nisu primali ciklosporin.

Dodatna ispitivanja interakcija između lekova sprovedena su sa sledećim lekovima, pri čemu nisu pokazane klinički značajne interakcije sa lekom Maviret: abakavir, amlodipin, buprenorfin, kofein, dekstrometorfan, dolutegravir, emtricitabin, felodipin, lamivudin, lamotrigin, metadon, midazolam, nalokson, noretindron ili drugi kontraceptivi koji sadrže samo progestin, rilpivirin, tenofovir alafenamid i tolbutamid.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni glekaprevira ili pibrentasvira kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća).

Ispitivanja glekaprevira ili pibrentasvira kod pacova/miševa ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte u vezi sa reproduktivnom toksičnošću. Toksičnost po majku povezana sa gubitkom embriona/fetusa zabeležena je kod kunića sa glekaprevirom, što je sprečilo procenu glekaprevira pri kliničkoj izloženosti u ovoj životinjskoj vrsti (videti odeljak 5.3). Kao mera predostrožnosti, primena leka Maviret se ne preporučuje u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato da li se glekaprevir ili pibrentasvir izlučuju u majčino mleko. Raspoloživi farmakokinetički podaci dobijeni ispitivanjem na životinjama pokazuju da se glekaprevir i pibrentasvir izlučuju u mleko (za detalje videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po dojeno dete. Potrebno je doneti odluku o obustavljanju dojenja ili obustavljanju/suzdržavanju od primene leka Maviret, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za majku.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o dejstvu glekaprevira i/ili pibrentasvira na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte glekaprevira ili pibrentasvira na plodnost pri izlaganjima većim od izlaganja kod ljudi pri primeni preporučenih doza (videti odeljak 5.3).

Lek Maviret nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Procena bezbednosti leka Maviret kod ispitanika lečenih tokom 8, 12 ili 16 nedelja sa kompenzovanim oboljenjem jetre (sa cirozom ili bez nje) bazira se na ispitivanjima faze II i III u kojima je procenjivano približno 2300 ispitanika. Najčešće zabeležene neželjene reakcije (incidenca ≥ 10%) bile su glavobolja i umor. Manje od 0,1% ispitanika lečenih lekom Maviret imali su ozbiljne neželjene reakcije (tranzitorni ishemijski napad). Procenat ispitanika lečenih lekom Maviret koji su trajno obustavili terapiju zbog neželjenih reakcija iznosio je 0,1%. Vrsta i težina neželjenih reakcija kod ispitanika sa cirozom bile su sveukupno uporedive sa onima uočenim kod ispitanika bez ciroze.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije identifikovane su kod pacijenata lečenih lekom Maviret. Neželjene reakcije razvrstane su prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost je klasifikovana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) ili veoma retko (< 1/10000).

Tabela 4: Neželjene reakcije utvrđene pri primeni leka Maviret

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući ispitanike na dijalizi

Bezbednost leka Maviret kod ispitanika sa hroničnim oboljenjem bubrega (stadijum 4 ili stadijum 5 uključujući ispitanike na dijalizi) i hroničnom infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 sa kompenzovanim oboljenjem jetre (sa cirozom ili bez nje) ispitivana je kod 104 ispitanika (EXPEDITION-4). Najčešće neželjene reakcije kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega bile su pruritus (17%) i umor (12%).

Neželjene reakcije kod ispitanika sa transplantiranom jetrom ili bubregom

Bezbednost leka Maviret procenjena je nakon transplantacije kod 100 primalaca transplantirane jetre ili bubrega sa hroničnom infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4 ili 6 bez ciroze (MAGELLAN-2). Sveukupan bezbednosni profil kod primalaca transplantata bio je uporediv sa onim uočenim kod ispitanika koji su učestvovali u ispitivanjima faze II i III. Neželjene reakcije primećene kod 5% ili više ispitanika koji su primali lek Maviret tokom 12 nedelja bile su glavobolja (17%), umor (16%), mučnina (8%) i pruritus (7%).

Bezbednost kod pacijenata sa koinfekcijom HCV-om i HIV-1 virusom

Sveukupni bezbednosni profil kod pacijenata sa koinfekcijom HCV-om i HIV-1 virusom (ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2) bio je uporediv sa onim uočenim kod pacijenata koji su imali samo infekciju HCV-om.

Povećanje bilirubina u serumu

U 1,3 % ispitanika primećene su povećane vrednosti nivoa ukupnog bilirubina najmanje 2 puta iznad gornje granice normale (GGN), koje su povezane sa inhibicijom transportera i metabolizma bilirubina posredovanom glekaprevirom. Povećane vrednosti bilirubina bile su asimptomatske, prolazne i po pravilu su se javljale rano po uvođenju terapije. Zabeležena su prvenstveno povećanja vrednosti indirektnog bilirubina i nisu povezana sa porastom vrednosti ALT-a. Direktna hiperbilirubinemija zabeležena je kod 0,3% ispitanika.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Najveće zabeležene doze primenjene na zdravim dobrovoljcima iznosile su 1200 mg jednom dnevno tokom 7 dana za glekaprevir i 600 mg jednom dnevno tokom 10 dana za pibrentasvir. Asimptomatska povećanja vrednosti ALT-a u serumu (>5x GGN) zabeležena su kod 1 od 70 zdravih ispitanika nakon primene višestrukih doza glekaprevira (700 mg ili 800 mg) jednom dnevno tokom ≥ 7 dana. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti na znake i simptome toksičnosti (videti odeljak 4.8). Odgovarajuću

simptomatsku terapiju treba uvesti odmah. Glekaprevir i pibrentasvir se ne mogu u značajnijoj meri ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: lekovi sa direktnim delovanjem na viruse, antivirusni lekovi za terapiju HCV infekcija

ATC šifra: J05AP57 Mehanizam dejstva

Lek Maviret predstavlja kombinaciju fiksnih doza dva pangenotipska antivirusna leka sa direktnim dejstvom, a to su glekaprevir (inhibitor NS3/4A proteaze) i pibrentasvir (inhibitor NS5A), koji ciljano deluje u nekoliko različitih stadijuma u životnom ciklusu virusa HCV-a.

Glekaprevir

Glekaprevir je pangenotipski inhibitor NS3/4A proteaze HCV-a, koja je neophodna za proteolitičko cepanje poliproteina kojeg kodira HCV (u zrele forme NS3, NS4A, NS4B, NS5A, i NS5B proteina) i koja je neophodna za replikaciju virusa.

Pibrentasvir

Pibrentasvir je pangenotipski inhibitor NS5A proteina HCV-a, koji je neophodan za replikaciju virusne RNK i sklapanje viriona. Mehanizam dejstva pibrentasvira utvrđen je na osnovu antivirusne aktivnosti u kulturi ćelija i ispitivanja sprovedenih radi mapiranja rezistencije na lek.

Antivirusna aktivnost

Vrednosti EC50 za aktivnost glekaprevira i pibrentasvira na cele ili himerne replikone koji kodiraju NS3 ili NS5A iz laboratorijskih sojeva prikazani su u Tabeli 5.

Tabela 5. Aktivnost glekaprevira i pibrentasvira na ćelijske linije replikona HCV-a genotipa 1-6

NA = nije raspoloživo

Aktivnost glekaprevira in vitro ispitivana je i u biohemijskom testu, pri čemu su dobijene slično niske IC50 vrednosti za sve genotipove.

Vrednosti EC50 za aktivnost glekaprevira i pibrentasvira na himerne replikone koji kodiraju NS3 ili NS5A iz kliničkih izolata prikazani su u Tabeli 6.

Tabela 6. Aktivnost glekaprevira i pibrentasvira na prolazne replikone koji sadrže NS3 ili NS5A iz kliničkih izolata HCV-a genotipa 1-6

NA = nije raspoloživo

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Aminokiselinske supstitucije u proteinima NS3 ili NS5A koje su izdvojene u ćelijskoj kulturi ili su važne za tu klasu inhibitora fenotipski su okarakterisane u replikonima.

Supstitucije važne za klasu inhibitora HCV-proteaze na pozicijama 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ili 170 u proteinu NS3 nisu imale uticaja na aktivnost glekaprevira. Supstitucije na aminokiselinskom položaju 168 u proteinu NS3 nisu imale uticaja u genotipu 2, dok su neke supstitucije na položaju 168 smanjile osetljivost na glekaprevir do 55 puta (genotipovi 1, 3, 4) ili smanjile osetljivost za >100 puta (genotip 6). Neke supstitucije na poziciji 156 smanjile su osetljivost na glekaprevir (genotipovi od 1 do 4) > 100 puta. Supstitucije na aminokiselinskom položaju 80 nisu smanjile osetljivost na glekaprevir osim supstitucije Q80R u genotipu 3a, koja je za 21 put smanjila osetljivost na glekaprevir.

Pojedinačne supstitucije važne za klasu NS5A-inhibitora na pozicijama 24, 28, 30, 31, 58, 92 ili 93 u proteinu NS5A kod genotipova od 1 do 6 nisu imale uticaja na aktivnost pibrentasvira. Konkretno u genotipu 3a, supstitucije A30K ili Y93H nisu imale uticaja na aktivnost pibrentasvira. Neke kombinacije supstitucija kod genotipova 1a i 3a (uključujući A30K+Y93H u genotipu 3a) pokazale su smanjenje osetljivosti na pibrentasvir.

U kliničkim ispitivanjima

Studije kod ispitanika sa cirozom ili bez nje koji prethodno nisu bili lečeni ili koji su bili prethodno lečeni peginterferonom (pegIFN), ribavirinom (RBV) i/ili sofosbuvirom

Dvadeset dva od približno 2300 ispitanika lečenih lekom Maviret tokom 8, 12, ili 16 nedelja u kliničkim studijama faze II i III doživeli su virusološki neuspeh (2 sa infekcijom genotipom 1, 2 sa infekcijom genotipom 2, 18 sa infekcijom genotipom 3).

Od 2 ispitanika inficirana genotipom 1 koji su doživeli virusološki neuspeh, kod jednog je tokom terapije došlo do pojave supstitucija A156V u proteinu NS3 i Q30R/L31M/H58D u proteinu NS5A, a jedan je imao supstituciju Q30R/H58D (dok je Y93N bila prisutna i na početku i nakon terapije) u proteinu NS5A.

Kod 2 ispitanika inficirana genotipom 2 nisu primećene pojave supstitucija tokom terapije u proteinu NS3 ili NS5A (M31 polimorfizam u proteinu NS5A je bio prisutan i na početku i nakon terapije kod oba ispitanika).

Od 18 ispitanika sa infekcijom genotipom 3 lečenih lekom Maviret tokom 8, 12, ili 16 nedelja koji su doživeli virusološki neuspeh, kod 11 ispitanika primećene su supstitucije Y56H/N, Q80K/R, A156G, ili Q168L/R u proteinu NS3 nastale tokom terapije. Supstitucije A166S ili Q168R su bile prisutne i na početku i nakon terapije kod 5 ispitanika. U toku terapije su primećene pojave supstitucija M28G, A30G/K, L31F, P58T, ili Y93H u proteinu NS5A kod 16 ispitanika, a 13 ispitanika je imalo supstituciju A30K (n=9) ili Y93H (n=5) i na početku i nakon terapije.

Studije kod ispitanika sa kompenzovanom cirozom jetre ili bez nje koji su prethodno lečeni inhibitorima NS3/4A proteaze i/ili NS5A inhibitorima

Deset od 113 ispitanika lečenih lekom Maviret u studiji MAGELLAN-1 tokom 12 ili 16 nedelja doživelo je virusološki neuspeh.

Od 10 ispitanika inficiranih genotipom 1 sa virusološkim neuspehom, tokom terapije je pojava supstitucija V36A/M, R155K/T, A156G/T/V, ili D168A/T u proteinu NS3 zabeležena kod 7 ispitanika. Pet od tih 10 imali su kombinacije supstitucija V36M, Y56H, R155K/T, ili D168A/E u proteinu NS3 na početku i posle terapije. Svi ispitanici inficirani genotipom 1 sa virusološkim neuspehom imali su jednu ili više supstitucija L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 deleciju, H58C/D, ili Y93H u proteinu NS5A na početku, uz dodatnu pojavu supstitucija M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D, ili Y93H u proteinu NS5A tokom terapije, što je zabeleženo kod 7 ispitanika u trenutku neuspeha.

Efekat aminokiselinskih polimorfizama HCV-a prisutnih na početku ispitivanja na terapijski odgovor Objedinjena analiza podataka o prethodno nelečenim, kao i pacijentima koji su prethodno primali pegilirani interferon, ribavirin i/ili sofosbuvir, a koji su primali lek Maviret u kliničkim ispitivanjima faze II i III, sprovedena je kako bi se ispitala povezanost između polimorfizama prisutnih na početku ispitivanja i terapijskog ishoda, i da bi se opisale supstitucije koje su primećene nakon virusološkog neuspeha. Polimorfizmi povezani sa referentnom sekvencom specifičnom za pojedini podtip i prisutni na početku ispitivanja na aminokiselinskim pozicijama 155, 156, i 168 u proteinu NS3, i 24, 28, 30, 31, 58, 92 i 93 u proteinu NS5A procenjivane su sekvencioniranjem nove generacije (engl. next generation sequencing) uz prag detekcije od 15%. Polimorfizmi na početku ispitivanja u proteinu NS3 otkriveni su kod 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31), i 2,9%

(1/34) ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5, odnosno 6. Polimorfizmi na početku ispitivanja u proteinu NS5A otkriveni su kod 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31), i 54,1% (20/37) ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4,

5, odnosno 6.

Genotipovi 1, 2, 4, 5, i 6: Polimorfizmi prisutni na početku ispitivanja u genotipovima 1, 2, 4, 5 i 6 nisu imali uticaja na ishod terapije.

Genotip 3: Kod ispitanika koji su primali preporučeni režim (n=309), polimorfizmi prisutni na početku ispitivanja u proteinu NS5A (uključujući i Y93H) ili proteinu NS3 nisu imali relevantni uticaj na ishode terapije. Svi ispitanici (15/15) sa supstitucijom Y93H i 75% (15/20) sa supstitucijom A30K u proteinu NS5A na početku ispitivanja postigli su SVR12 (engl. sustained virologic response, SVR).

Ukupna prevalenca supstitucije A30K na početku ispitivanja iznosila je 6,5%, a prevalenca supstitucije Y93H bila je 4,9%. Mogućnost procene uticaja početnih polimorfizama u proteinu NS5A bila je ograničena među prethodno nelečenim ispitanicima sa cirozom, i prethodno lečenim ispitanicima zbog niske prevalence A30K (1,6%, 2/128) ili Y93H (3,9%, 5/128).

Ukrštena rezistencija

In vitro podaci pokazuju da većina supstitucija povezanih sa rezistencijom, koje se nalaze u proteinu NS5A na aminokiselinskim pozicijama 24, 28, 30, 31, 58, 92 ili 93 koje su povezane sa rezistencijom na ombitasvir, daklatasvir, ledipasvir, elbasvir ili velpatasvir ostaju osetljive na pibrentasvir. Neke kombinacije supstitucija u proteinu NS5A na ovim pozicijama pokazuju smanjenje osetljivosti na pibrentasvir. Glekaprevir je imao punu aktivnost protiv supstitucija u proteinu NS5A koje se inače povezuju sa rezistencijom, dok je pibrentasvir imao punu aktivnost protiv supstitucija u proteinu NS3 koje se inače povezuju sa rezistencijom. I glekaprevir i pibrentasvir su imali punu aktivnost protiv supstitucija povezanih sa rezistencijom na NS5B nukleotidne i nenukleotidne inhibitore.

Klinička efikasnost i bezbednost

U Tabeli 7 sažeto su prikazani rezultati kliničkih ispitivanja sprovedenih sa lekom Maviret kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.

Tabela 7: Klinička ispitivanja leka Maviret kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6

PN=prethodno nelečeni, PL=prethodno lečeni (uključuje prethodnu terapiju koja podrazumeva primenu pegIFN (ili IFN), i/ili RBV i/ili sofosbuvira), PI= inhibitor proteaze, HOB=hronično oboljenje bubrega

• Uključuje i 33 ispitanika sa istovremenom HIV-1 infekcijom
• Ispitanici sa infekcijom genotipom 2 iz 1. i 2. dela ispitivanja SURVEYOR-2 – Lek Maviret tokom 8 nedelja (n=54) ili 12 nedelja (n=25); ispitanici sa infekcijom genotipom 2 iz 4. dela ispitivanja SURVEYOR-2 – Lek Maviret tokom 8 nedelja (n=145).
• Ispitanici sa infekcijom genotipom 3 bez ciroze iz 1. i 2. dela ispitivanja SURVEYOR-2 – Lek Maviret tokom 8 nedelja (n=29) ili 12 nedelja (n=54); ispitanici sa infekcijom genotipom 3 bez ciroze iz 3. dela ispitivanja SURVEYOR-2 – Lek Maviret tokom 12 nedelja (n=22) ili 16 nedelja (n=22).
• Ispitanici sa infekcijom genotipom 3 sa cirozom iz 2. dela ispitivanja SURVEYOR-2 – Lek Maviret tokom 12 nedelja (n=24) ili 16 nedelja (n=4); ispitanici sa infekcijom genotipom 3 sa cirozom iz 3. dela ispitivanja SURVEYOR-2 – Lek Maviret tokom 12 nedelja (n=40) ili 16 nedelja (n=47).
• Ispitanici sa infekcijom genotipom 1 ili 4 iz 1. dela ispitivanja MAGELLAN-1 – Lek Maviret tokom 12 nedelja (n=22); ispitanici sa infekcijom genotipom 1 ili 4 iz 2. dela ispitivanja MAGELLAN-1 – Lek Maviret tokom 12 nedelja (n=44) ili 16 nedelja (n=47).

Vrednosti HCV RNK u serumu merene su tokom kliničkih ispitivanja korišćenjem testa Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzija 2.0) čija donja granica kvantifikacije (LLOQ) iznosi 15 IU/mL (osim za studije SURVEYOR-1 i SURVEYOR-2 u kojima je korišćen test Roche COBAS TaqMan real-time reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) v. 2.0 sa LLOQ od 25 IU/mL).

Održani virusološki odgovor (SVR12), definisan kao HCV RNK manji od LLOQ 12 nedelja po prestanku terapije, bio je primarna mera ishoda u svim studijama za utvrđivanje stope izlečenja HCV- a.

Klinička ispitivanja kod prethodno nelečenih ili prethodno lečenih ispitanika sa cirozom ili bez nje Od 2409 lečenih ispitanika sa kompenzovanim oboljenjem jetre (sa cirozom ili bez nje) koji ili prethodno nisu bili lečeni ili su prethodno primali kombinacije peginterferona, ribavirina i/ili

sofosbuvira, srednja starost je iznosila 53 godine (raspon: 19 do 88); 73,3% prethodno nije bilo lečeno, 26,7% su prethodno bili izlagani kombinaciji koja je sadržala sofosbuvir, ribavirin i/ili peginterferon; 40,3% su imali HCV-infekciju genotip 1; 19,8% su imali HCV-infekciju genotip 2; 27,8% su imali

HCV-infekciju genotip 3; 8,1% su imali HCV-infekciju genotip 4; 3,4% si imali HCV-infekciju genotip 5-6; 13,1% su imali ≥65 godina; 56,6% su bili muškarci; 6,2% su bili pripadnici crne rase; 12,3% su imali cirozu; 4,3% su imali teško oštećenje funkcije bubrega ili terminalno oštećenje funkcije bubrega; 20,0% imalo je indeks telesne mase od najmanje 30 kg/m2; 7,7% imalo je istovremenu infekciju virusom HIV-1, a srednja vrednost nivoa HCV RNK na početku ispitivanja iznosila je 6,2 log10 IU/mL.

Tabela 8: SVR12 kod prethodno nelečenih ispitanika i kod onih koji su prethodno primalia peginterferon, ribavirin i/ili sofosbuvir sa infekcijom genotipa 1, 2, 4, 5 i 6 koji su primali terapiju u preporučenom trajanju (objedinjeni podaci iz studija ENDURANCE-1b, -2, -4, SURVEYOR-1, -2, i EXPEDITION-1, -2b i -4)

• Procenat ispitanika prethodno lečenih peginterferonom, ribavirinom i sofosbuvirom (PRS) iznosi 35%, 14%, 23%, 0%, i 18% za genotipove 1, 2, 4, 5, odnosno 6. Nijedan od ispitanika sa GT5 nije primao terapiju sa

peginterferonom, ribavirinom i sofosbuvirom, a 3 GT6 ispitanika su prethodno bili lečeni peginterferonom, ribavirinom i sofosbuvirom.

• Uključuje ukupno 142 ispitanika sa koinfekcijom virusom HIV-1 u ispitivanjima ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2 koji su primali lek u preporučenom trajanju.
• Relaps se definiše kao HCV RNK ≥ LLOQ kod pacijenata koji su završili lečenje, a kod kojih je na kraju lečenja utvrđen odgovor.
• Uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih dejstava, one koji su izgubljeni iz programa praćenja i one koji su se povukli iz ispitivanja.

Među ispitanicima inficiranim genotipom 1, 2, 4, 5 ili 6 sa terminalnim oštećenjem funkcije bubrega koji su se uključili u studiju EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) postiglo je SVR12 i nijedan ispitanik nije doživeo virusološki neuspeh.

Ispitanici sa infekcijom genotipom 3

Efikasnost leka Maviret kod ispitanika sa hroničnom infekcijom hepatitis C virusom genotipa 3 koji ili prethodno nisu bili lečeni ili su primali kombinaciju peginterferon, ribavirin i/ili sofosbuvir pokazana je u kliničkim studijama ENDURANCE-3 (prethodno nelečeni bez ciroze) i trećem delu kliničkog ispitivanja SURVEYOR-2 (ispitanici sa cirozom ili bez nje i/ili oni koji su prethodno bili lečeni).

ENDURANCE-3 je bila delimično randomizovana, otvorena, aktivno kontrolisana studija sprovedena kod prethodno nelečenih ispitanika. Ispitanici su bili randomizovani (2:1) da primaju ili lek Maviret tokom 12 nedelja ili kombinaciju sofosbuvir i daklatasvir tokom 12 nedelja; potom je u studiju uključena i treća grupa (koja nije bila randomizovana) u kojoj su primali lek Maviret tokom 8 nedelja. Treći deo studije SURVEYOR-2 bila je otvorena studija u kojoj su randomizovani ispitanici bez ciroze, ali su prethodno bili lečeni i to tako da primaju terapiju tokom 12 ili 16 nedelja; uz to, u ovoj studiji procenjivana je i efikasnost leka Maviret kod ispitanika sa kompenzovanom cirozom i infekcijom genotipom 3 u dve razdvojene terapijske grupe tako da se terapija prima 12 nedelja (samo prethodno nelečeni) i 16 nedelja (samo prethodno lečeni). Među prethodno lečenim ispitanicima, kod 46% (42/91) je zabeležen neuspeh sa prethodnim terapijskim režimom koji je sadržao sofosbuvir.

Tabela 9: SVR12 kod prethodno nelečenih ispitanika bez ciroze, inficiranih genotipom 3 (ENDURANCE-3)

a Relaps se definiše kao HCV RNK ≥ LLOQ kod pacijenata koji su završili lečenje, a kod kojih je na kraju lečenja utvrđen odgovor.

b Uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih događaja, one koji su izgubljeni iz programa praćenja i one koji su povukli pristanak.

U objedinjenoj analizi prethodno nelečenih pacijenata bez ciroze (uključujući podatke iz studija faze II i III) u kojima je SVR12 procenjivan u skladu sa početnim prisustvom polimorfizma A30K, numerički niža stopa SVR12 postignuta je kod pacijenata sa polimorfizmom A30K koji su lečeni 8 nedelja u poređenju sa onima koji su lečeni 12 nedelja [78% (14/18) prema 93% (13/14)].

Tabela 10: SVR12 kod ispitanika inficiranih genotipom 3, sa cirozom ili bez nje, koji su primali terapiju u preporučenom trajanju (treći deo kliničke studije SURVEYOR-2)

a Relaps se definiše kao HCV RNK ≥ LLOQ kod pacijenata koji su završili lečenje, a kod kojih je na kraju lečenja utvrđen odgovor.

b Uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih događaja, one koji su izgubljeni iz programa praćenja i one koji su se povukli iz ispitivanja.

Od ispitanika inficiranih genotipom 3 u terminalnom stadijumu oštećenja funkcije bubrega uključenih u studiju EXPEDITION-4, svih 100% (11/11) su postigli SVR12.

Ukupna stopa SVR12 iz kliničkih ispitivanja sprovedenih kod prethodno nelečenih ili prethodno lečenih ispitanika sa cirozom ili bez nje

Kod ispitanika koji prethodno nisu bili lečeni ili su bili izlagani kombinacijama interferona, peginterferona, ribavirina i/ili sofosbuvira (PRS) u preporučenom trajanju, sveukupno 97,5% (1252/1284) je postiglo SVR12 , dok je 0,3% (4/1284) prethodno lečenih doživelo virusološki neuspeh tokom terapije, a 0,9% (11/1262) relaps posle terapije.

Među ispitanicima sa kompenzovanom cirozom koji prethodno nisu bili lečeni ili su prethodno bili lečeni PRS-om, a primali su lek u preporučenom trajanju, njih 97,0% (288/297) postiglo je SVR12 (među kojima je SVR12 postiglo 98,0% [192/196] prethodno nelečenih ispitanika), dok je njih 0,7% (2/297) doživelo virusološki neuspeh tokom terapije, a njih 1,0% (3/289) relaps nakon terapije.

Među prethodno nelečenim ispitanicima bez ciroze koji su primali lek u preporučenom trajanju od 8 nedelja, njih 97,5% (749/768) postiglo je SVR12, dok je njih 0,1% (1/768) doživelo virusološki neuspeh tokom terapije, a njih 0,7% (5/755) relaps nakon terapije.

Među ispitanicima bez ciroze koji su prethodno bili lečeni PRS-om i koji su primali lek u preporučenom trajanju, njih 98,2% (215/219) postiglo je SVR12, dok je njih 0,5% (1/219) doživelo virusološki neuspeh tokom terapije, a njih 1,4% (3/218) relaps nakon terapije.

Prisustvo koinfekcije virusom HIV-1 nije uticalo na efikasnost. Stopa SVR12 među ispitanicima sa istovremenom infekcijom HCV-om i virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili lečeni ili su prethodno bili lečeni PRS-om, a primali su lek tokom 8 nedelja (ispitanici bez ciroze) ili tokom 12 nedelja (ispitanici sa kompenzovanom cirozom), iznosila je 98,2% (165/168) u ispitivanjima ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2. Jedan je ispitanik (0,6%, 1/168) doživeo virusološki neuspeh tokom terapije, a ni kod jednog (0%, 0/166) nije zabeležen relaps.

Kliničko ispitivanje kod pacijenata sa transplantiranom jetrom ili bubregom

MAGELLAN-2 bilo je otvoreno ispitivanje sa jednom grupom sprovedeno nakon transplantacije kod 100 primalaca transplantirane jetre ili bubrega sa infekcijom HCV-om genotipa 1-6 bez ciroze, koji su primali lek Maviret tokom 12 nedelja. U ispitivanje su bili uključeni ispitanici koji prethodno nisu primali terapiju za infekciju HCV-om ili su bili lečeni kombinacijama (peg)interferona, ribavirina i/ili sofosbuvira, uz izuzetak ispitanika sa infekcijom genotipa 3, od kojih nijedan prethodno nije bio lečen.

Među 100 lečenih ispitanika, medijana dobi iznosila je 60 godina (raspon: 39 do 78); 57% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1; 13% imalo je infekciju HCV-om genotipa 2; 24% je imalo infekciju HCV-om genotipa 3; 4% imalo je infekciju HCV-om genotipa 4; 2% je imalo infekciju HCV-om genotipa 6; 75% su bili muškarci, 8% su bili pripadnici crne rase, 66% njih prethodno nije primalo terapiju za infekciju HCV-om; nijedan ispitanik nije imao cirozu, a 80% imalo je početni status fibroze F0 ili F1; 80% ispitanika uključeno je nakon transplantacije jetre, a 20% nakon transplantacije bubrega. Imunosupresivi čija je istovremena primena bila dozvoljena bili su ciklosporini u dozi od

≤ 100 mg/dan, takrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprin, mikofenolna kiselina, prednizon i prednizolon.

Ukupna stopa SVR12 kod ispitanika nakon transplantacije iznosila je 98,0% (98/100). Zabeležen je jedan relaps i nijedan virusološki neuspeh tokom lečenja.

Stariji pacijenti

U kliničkim ispitivanjima leka Maviret obuhvaćeno je 328 pacijenata od 65 godina i starijih (13,8% ukupnog broja ispitanika). Stope odgovora zabeležene za pacijente ≥ 65 godina starosti bile su slične kao za pacijente < 65 godina u svim terapijskim grupama.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa glekaprevir/ pibrentasvirom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije uzrasta od 3 do 18 godina u terapiji hronične infekcije hepatitis C virusom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetička svojstva sastavnih komponenti leka Maviret prikazana su u Tabeli 11.

Tabela 11: Farmakokinetička svojstva sastavnih komponenti leka Maviret kod zdravih ispitanika

• Medijana Tmax posle pojedinačnih doza glekaprevira i pibrentasvira kod zdravih ispitanika.
• Srednja sistemska izloženost uz obrok sa umerenim do visokim sadržajem masti.
• Davanje pojedinačne doze [14C]glekaprevira ili [14C]pibrentasvira u studijama bilansa mase.
• Oksidativni metaboliti ili njihovi nusproizvodi činili su 26% radioaktivne doze. U plazmi nisu zabeleženi metaboliti glekaprevira.

Kod pacijenata sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C bez ciroze, posle 3 dana monoterapije glekaprevirom u dozi od 300 mg dnevno (N=6) ili pibrentasvirom 120 mg dnevno (N=8), vrednosti geometrijske sredine PIK24 iznosile su 13600 nanograma∙h/mL za glekaprevir i 459 nanograma∙h/mL za pibrentasvir. Procena farmakokinetičkih parametara korišćenjem populacionih farmakokinetičkih modela ima inherentnu nesigurnost zbog nelinearnosti doze i unakrsne interakcije između glekaprevira i pibrentasvira. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih modela za lek Maviret kod pacijenata sa hroničnom infekcijom hepatitis C virusom, vrednosti PIK24 u stanju ravnoteže za glekaprevir i pibrentasvir bile su 4800, odnosno 1430 nanograma∙h/mL kod ispitanika bez ciroze (N=1804), i 10500, odnosno 1530 nanograma∙h/mL kod ispitanika sa cirozom (N=280). U odnosu na zdrave ispitanike (N=230), populacione procene za vrednost PIK24, ss bile su slične (10% razlike) za glekaprevir i 34% niže za pibrentasvir kod pacijenata sa infekcijom HCV-om bez ciroze.

Linearnost/nelinearnost

Vrednost PIK za glekaprevir povećao se više nego proporcionalno dozi (uz 1200 mg jednom dnevno izloženost je bila 516 puta veća nego uz 200 mg jednom dnevno) što može da bude povezano sa zasićenošću transportera preuzimanja i efluksnih transportera.

U dozama do 120 mg vrednost PIK pibrentasvira povećavao se više nego proporcionalno dozi (uz

120 mg jednom dnevno izloženost je bila za više od 10 puta veća nego uz 30 mg jednom dnevno), dok je u dozama ≥ 120 mg pokazao linearnu farmakokinetiku. Nelinearno povećanje izloženosti za doze

<120 mg može da bude povezano sa zasićenošću efluksnih transportera.

Biološka raspoloživost pibrentasvira, kada se istovremeno primenjuje sa glekaprevirom je tri puta veća nego kada se pibrentasvir primenjuje samostalno. Istovremena primena sa pibrentasvirom u manjoj meri utiče na glekaprevir.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Rasa/etničko poreklo

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Maviret na osnovu rase ili etničkog porekla.

Pol/telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Maviret na osnovu pola ili telesne mase.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Maviret kod starijih pacijenata. Analiza populacione farmakokinetike kod ispitanika sa HCV-infekcijom pokazala je da u analiziranom rasponu starosti (18 do 88 godina), godine nisu imale klinički relevantan efekat na izloženost glekapreviru ili pibrentasviru.

Oštećenje funkcije bubrega

Vrednosti PIK za glekaprevir i pibrentasvir povećale su se za ≤ 56% kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali blago, umereno, teško ili terminalno oštećenje funkcije bubrega i nisu bili na dijalizi, u poređenju sa ispitanicima koji su imali normalnu funkciju bubrega. Vrednosti PIK za glekaprevir i pibrentasvir bile su slične kod onih koji su bili na dijalizi i kod onih koji nisu (≤ 18% razlike) kod ispitanika zavisnih od dijalize, ali bez infekcije HCV-om. U analizi populacione farmakokinetike kod ispitanika sa HCV-infekcijom zabeležena je 86% veća vrednost PIK za glekaprevir i 54% veća vrednost PIK za pibrentasvir kod ispitanika sa terminalnim stadijumom oštećenja funkcije bubrega, nezavisno od potrebe za dijalizom, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Izraženija povećanja se mogu očekivati ako se uzme u obzir i koncentracija nevezanog leka.

Sveukupno, promene u izloženosti leku Maviret kod ispitanika sa infekcijom HCV-om i oštećenjem funkcije bubrega, nezavisno od potrebe za dijalizom, nisu bile klinički značajne.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primene terapijske doze, u poređenju sa ispitanicima bez infekcije HCV-om i sa normalnom funkcijom jetre, vrednost PIK glekaprevira bio je 33% veći kod ispitanika sa Child Pugh stadijumom A, 100% veći kod ispitanika sa Child Pugh stadijumom B i povećan do 11 puta kod ispitanika sa Child Pugh stadijumom C. Vrednost PIK pibrentasvira bio je sličan kod ispitanika sa Child Pugh stadijumom A, 26% veći kod ispitanika sa Child Pugh stadijumom B, i 114% veći kod ispitanika sa Child Pugh stadijumom C. Izraženija povećanja mogu da budu očekivana ako se uzme u obzir i koncentracija nevezanog leka.

Analiza populacione farmakokinetike pokazala je da je posle primene leka Maviret kod HCV- inficiranih pacijenata sa kompenzovanom cirozom, izloženost glekapreviru bila približno dvostruko veća, a izloženost pibrentasviru slična kao i kod pacijenata sa HCV-infekcijom bez ciroze. Nije poznat mehanizam koji dovodi do razlike između izloženosti glekapreviru kod pacijenata sa hroničnom hepatitis C infekcijom sa cirozom ili bez nje.

Glekaprevir i pibrentasvir nisu bili genotoksični u nizu in vitro ili in vivo testova, uključujući test bakterijske mutagenosti, test hromozomske aberacije na humanim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test sa glodarima. Ispitivanja karcinogenosti nisu sprovedena sa glekaprevirom i pibrentasvirom.

Kod glodara nisu primećeni efekti na parenje, plodnost mužjaka ili ženki, niti na rani embrionalni razvoj, sve do najvećih ispitivanih doza. Sistemske izloženosti (PIK) glekapreviru i pibrentasviru bile su približno 63, odnosno 102 puta veće od izloženosti kod ljudi nakon primene preporučene doze.

U ispitivanjima reprodukcije na životinjama, nisu zabeležena neželjena dejstva na razvoj kada su komponente leka Maviret primenjivane odvojeno tokom organogeneze pri izloženosti do 53 puta većoj (pacovi; glekaprevir) ili 51 i 1,5 puta većoj (miševi i kunići; pibrentasvir) od izloženosti ljudi pri preporučenoj dozi leka Maviret. Zbog toksičnosti po majku (anoreksija, smanjena telesna masa, i smanjeno povećanje telesne mase) uz određenu embriofetalnu toksičnost (povećanje gubitka ploda po implantaciji i broja resorpcija i smanjenje srednje telesne mase fetusa), nije bilo moguće izvršiti procenu glekaprevira kod kunića na nivou kliničke izloženosti. Nijedna od komponenti nije pokazala efekat na razvoj glodara u peri/postnatalnim ispitivanjima razvoja kada je sistemska izloženost majki (PIK) glekapreviru i pibrentasviru bila približno 47, odnosno 74 puta veća od izloženosti ljudi pri preporučenoj dozi. Neizmenjeni glekaprevir bio je glavna zabeležena komponenta u mleku ženki pacova u laktaciji, bez dejstva na mladunčad. Pibrentasvir je bio jedina primećena komponenta u mleku ženki pacova u laktaciji, bez dejstva na mladunčad.

Jezgro tablete:

Kopovidon (Tip K 28);

Vitamin E (Tokoferol) polietilenglikolsukcinat; Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Propilenglikolmonokaprilat (tip II); Kroskarmeloza-natrijum;

Natrijum-stearilfumarat.

Film omotač tablete:

Hipromeloza 2910 (E464); Laktoza, monohidrat; Titan-dioksid;

Makrogol 3350;

Gvožđe-oksid, crveni (E172).

Nije primenljivo.

30 meseci.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PE/PCTFE-Alu blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 intermedijerna pakovanja - složiva kartonska kutija sa po 21 film tabletom (7 blistera sa po 3 film tablete). Ukupan broj film tableta u pakovanju je 84 film tablete.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Maviret je antivirusni lek koji se koristi kod odraslih za lečenje dugotrajnog („hroničnogˮ) hepatitisa C (zarazne bolesti koja zahvata jetru, a izaziva je virus hepatitisa C). Ovaj lek sadrži aktivne supstance glekaprevir i pibrentasvir.

Lek Maviret deluje tako što sprečava da se virus hepatitisa C umnoži i inficira nove ćelije. Time se omogućava eliminacija infekcije iz organizma.

• ste alergični (preosetljivi) na glekaprevir, pibrentasvir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6 ).
• imate ozbiljnih problema sa jetrom koji ne potiču od infekcije hepatitisom C.
• uzimate sledeće lekove:
• atazanavir (za terapiju HIV infekcije)
• atorvastatin ili simvastatin (za snižavanje vrednosti holesterola u krvi)
• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon (obično se koriste za terapiju epilepsije)
• dabigatraneteksilat (za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka)
• lekove koji sadrže etinilestradiol (kao što su kontraceptivni lekovi, uključujući vaginalne prstenove i tablete)
• rifampicin (za terapiju infekcija)
• kantarion (Hypericum perforatum), (biljni lek koji se koristi kod blage depresije).

Nemojte uzimati lek Maviret ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Maviret.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Maviret ako se bilo šta od navedenog u nastavku odnosi na Vas, jer će Vaš lekar možda želeti da pažljivije prati Vaše stanje:

• imate oboljenja jetre pored hepatitisa C
• trenutno imate ili ste ranije imali infekciju hepatitis B virusom

Analize krvi

Vaš lekar će Vam raditi analize krvi pre, tokom i nakon terapije lekom Maviret. Ovo se radi da bi Vaš lekar mogao da odluči da li:

• treba da uzimate lek Maviret i koliko dugo
• je Vaša terapija bila efikasna i da li u Vašem telu više nema virusa hepatitisa C.

Deca i adolescenti

Ovaj lek se ne sme davati deci i adolescentima mlađim od 18 godina. Primena leka Maviret kod dece i adolescenata još uvek nije ispitana.

Drugi lekovi i lek Maviret

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta pre nego što uzmete lek Maviret, ako uzimate neki od lekova navedenih u tabeli u nastavku. Vaš lekar će možda morati da promeni doze tih lekova.

*Vaš lekar će možda morati da vrši češće analize krvi kako bi utvrdio koliko Vam se dobro zgrušava krv.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), porazgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Maviret.

Trudnoća i kontracepcija

Efekti leka Maviret tokom trudnoće nisu poznati. Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek, budući da se upotreba leka Maviret u trudnoći ne preporučuje. Kontraceptivni lekovi koji sadrže etinilestradiol ne smeju se koristiti u kombinaciji sa lekom Maviret.

Dojenje

Ukoliko dojite, porazgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Maviret. Nije poznato da li glekaprevir ili pibrentasvir od kojih se sastoji lek Maviret prolaze u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Maviret ne bi trebalo da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja alatima ili mašinama.

Lek Maviret sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Vaš lekar će Vam reći koliko dugo treba da uzimate lek Maviret.

Koliko leka da uzimate

Preporučena doza je tri tablete leka Maviret 100 mg/40mg koje se uzimaju zajedno, jednom dnevno. Tri tablete u jednom blisteru predstavljaju jednu dnevnu dozu.

Kako uzeti lek

• Tablete uzmite sa hranom.
• Tablete progutajte cele.
• Nemojte žvakati, mrviti ili lomiti tablete, jer to može uticati na količinu leka Maviret u Vašoj krvi.

Ako budete povraćali nakon što uzmete lek Maviret, to može uticati na količinu leka Maviret u Vašoj krvi. Zbog toga lek Maviret možda neće delovati dovoljno dobro.

• Ako budete povraćali unutar 3 sata pošto uzmete lek Maviret, uzmite još jednu dozu.
• Ako budete povraćali nakon 3 sata pošto ste uzeli lek Maviret, nema potrebe za uzimanjem dodatne doze, već uzmite narednu dozu prema uobičajenom rasporedu.

Ako ste uzeli više leka Maviret nego što treba

Ako slučajno uzmete veću dozu od preporučene, obratite se Vašem lekaru ili odmah idite u najbližu bolnicu. Ponesite sa sobom pakovanje leka, tako da lekaru možete da pokažete šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Maviret

Važno je da ne propustite da uzmete nijednu dozu ovog leka.

Ako propustite dozu leka, izračunajte koliko je vremena prošlo od trenutka kada obično uzimate lek Maviret:

• Ako primetite da ste zaboravili da uzmete lek u roku od 18 sati od vremena kada obično uzimate lek Maviret, uzmite dozu što pre. Narednu dozu uzmite u uobičajeno vreme.
• Ako primetite da ste zaboravili da uzmete lek Maviret 18 ili više sati nakon vremena kada obično uzimate dozu leka Maviret, sačekajte i uzmite narednu dozu prema uobičajenom rasporedu.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu (dve doze u previše kratkom vremenskom periodu).

U slučaju da imate bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi drugi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Recite Vašem lekaru ili farmaceutu ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava: Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• izrazit umor (zamor)
• glavobolja

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina
• proliv
• malaksalost ili gubitak snage (astenija) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Maviret posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i na blisteru posle oznake „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Maviret

• Aktivne supstance su glekaprevir i pibrentasvir. Jedna tableta sadrži 100 mg glekaprevira i 40 mg pibrentasvira.
• Pomoćne supstance su:
• Jezgro tablete: kopovidon (Tip K 28); vitamin E (Tokoferol) polietilenglikolsukcinat; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; propilenglikolmonokaprilat tip II; kroskarmeloza-natrijum; natrijum-stearilfumarat.
• Film omotač tablete: hipromeloza 2910 (E464); laktoza, monohidrat; titan-dioksid; makrogol 3350; gvožđe-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Maviret i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Ružičasta, duguljasta, bikonveksna, film tableta dimenzija 18,8 mm x 10,0 mm, sa utisnutom oznakom

„NXT” na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PE/PCTFE-Alu blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 intermedijerna pakovanja - složiva kartonska kutija sa po 21 film tabletom (7 blistera sa po 3 film tablete). Ukupan broj film tableta u pakovanju je 84 film tablete.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ABBVIE BIOPHARMACEUTICALS GMBH BEOGRAD- NOVI BEOGRAD

Bulevar Mihajla Pupina 115E, Beograd

Proizvođač:

ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO.KG

Knollstrasse Ludwigshafen Nemačka

i

ABBVIE LOGISTICS B.V.

Zuiderzeelaan 53 Zwolle Holandija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Januar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može izdavati samo uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-04591-17-001 od 31.01.2019.