Maysiglu® 25mg film tableta

Lek Maysiglu je indikovan za poboljšanje kontrole glikemije kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2:

kao monoterapija:

• kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi, a kod kojih je primena metformina neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili nepodnošenja leka;

kao dvostruka oralna terapija u kombinaciji sa:

• metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi u kombinaciji sa metforminom;
• sulfonilureom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi u kombinaciji sa maksimalnom podnošljivom dozom sulfoniluree, i kada je primena metformina neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili nepodnošenja leka;
• agonistima peroksizom proliferator-aktiviranih gama receptora (engl. peroxisome proliferator- activated receptor gamma, PPARgama) (na primer: tiazolidindion), kada je primena PPARgama agonista odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi u kombinaciji sa PPARgama agonistom;

kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa:

• sulfonilureom i metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi u kombinaciji sa dvostrukom terapijom ovim lekovima;
• PPARgama agonistom i metforminom, kada je primena agonista PPARgama odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi u kombinaciji sa dvostrukom terapijom ovim lekovima.

Lek Maysiglu je takođe indikovan kao dodatna terapija insulinu (sa ili bez terapije metforminom) kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi u kombinaciji sa stabilnom dozom insulina.

Doziranje

Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno. Kada se lek Maysiglu uzima u kombinaciji sa metforminom i/ili PPARgama agonistom, doza metformina i/ili PPARgama agoniste treba da ostane ista, uz istovremenu primenu leka Maysiglu.

Kada se lek Maysiglu uzima u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom, trebalo bi razmotriti primenu manje doze sulfoniluree ili insulina da bi se smanjio rizik za nastanak hipoglikemije (videti odeljak 4.4).

Ako pacijent propusti da uzme dozu leka Maysiglu, treba da je uzme čim se seti. U jednom istom danu ne sme da se uzima duplu doza leka.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Prilikom razmatranja upotrebe sitagliptina u kombinaciji sa nekim drugim antidijabetikom, potrebno je da se provere uslovi za upotrebu ovih lekova kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR] ≥60 do

<90 mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) doza leka Maysiglu je 50 mg, jednom dnevno.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR>15 do < 30 mL/min), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega (GFR < 15 mL/min) uključujući pacijente koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi, doza leka Maysiglu je 25 mg jednom dnevno. Lek može da se daje bez obzira na vreme primene dijalize.

Budući da se doza leka prilagođava prema stanju funkcije bubrega, preporučuje se da se, pre početka terapije lekom Maysiglu, kao i periodično nakon toga, radi procena funkcije bubrega pacijenta.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu leka. Primena leka Maysiglu nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se savetuje oprez (videti odeljak 5.2).

Međutim, pošto se sitagliptin izlučuje primarno preko bubrega, ne očekuje se da će teško oštećenje jetre uticati na farmakokinetiku sitagliptina.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu leka na osnovu godina starosti pacijenta.

Pedijatrijska populacija

Sitaglipin ne bi trebalo da koriste deca i adolescenti uzrasta od 10 do 17 godina zbog nedovoljne efikasnosti. Trenutno dostupne informacije su opisane u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2. Sitaglipin nije ispitan kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Način primene

Lek Maysiglu može da se uzima uz obrok, ili nezavisno od njega.

Preosetljivost na aktivnu supstancu sitagliptin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšta upozorenja

Lek Maysiglu ne treba da uzimaju pacijenti sa dijabetesom tip 1, niti treba da se primenjuje za lečenje dijabetesne ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Upotreba inhibitora enzima DPP-4 (dipeptidil peptidaze -4) je povezana sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Pacijente treba upoznati sa karakterističnim simptomom akutnog pankreatitisa, a to je perzistentan i jak bol u abdomenu. Uočeno je da se pankreatitis povlači nakon prestanka uzimanja sitagliptina (sa, ili bez suportivne terapije), ali su ipak zabeleženi veoma retki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrtnog ishoda. Ako se sumnja na postojanje pankreatitisa, treba prekinuti primenu leka Maysiglu, i primenu svih drugih lekova za koje se sumnja da bi mogli izazvati pankreatitis; ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, terapiju lekom Maysiglu ne treba ponovo započinjati. Potreban je oprez kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.

Hipoglikemija pri kombinovanoj terapiji sa drugim antihiperglikemijskim lekovima

U kliničkim ispitivanjima u kojima se lek Maysiglu uzima kao monoterapija i kao deo kombinovane terapije sa lekovima za koje nije poznato da izazivaju hipoglikemiju (na primer: metformin i/ili PPARgama agonist), učestalosti hipoglikemije zabeležene tokom terapije sitagliptinom bile su slične onim uočenim kod pacijenata koji su dobijali placebo. Hipoglikemija je zabeležena prilikom upotrebe sitagliptina u kombinaciji sa

insulinom ili sulfonilureom. Stoga, da bi se smanjio rizik za pojavu hipoglikemije, treba razmotriti primenu manje doze sulfoniluree ili insulina (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Sitagliptin se izlučuje putem bubrega. U cilju postizanja koncentracija sitagliptina u plazmi koje su slične koncentracijama kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, preporučuje se primena manjih doza leka kod pacijenata sa GFR < 45 mL/min, kao i kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kada se razmatra upotreba sitagliptina u kombinaciji sa drugim antidijabeticima kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, potrebno je da se pre toga uradi provera uslova za korišćenje ovih lekova kod tih pacijenata.

Reakcije preosetljivosti

Nakon stavljanja leka u promet, zabeležene su ozbiljne reakcije preosetljivosti kod pacijenata koji su lečeni sitagliptinom. Ove reakcije uključuju anafilaksu, angioedem i eksfolijativne promene na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom. Ove reakcije su se pojavljivale tokom prva 3 meseca nakon početka terapije, a neki slučajevi su čak prijavljeni odmah nakon uzimanja prve doze leka. Ukoliko se sumnja na postojanje reakcije preosetljivosti, treba prekinuti uzimanje leka Maysiglu. Treba proceniti druge moguće uzroke za pojavu date reakcije, i uvesti drugu terapijsku opciju za dijabetes.

Bulozni pemfigoid

Postoje izveštaji nakon stavljanja leka u promet o buloznom pemfigoidu kod pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4 uključujući sitagliptin. Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti upotrebu leka Maysiglu.

Lek Maysiglu sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uticaji drugih lekova na sitagliptin

Klinički podaci navedeni u nastavku ukazuju na to da je mali rizik za pojavu klinički značajnih interakcija sa drugim istovremeno primenjenim lekovima.

In vitro studije ukazuju na to da je CYP3A4 enzim koji je najviše odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos enzima CYP2C8. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, metabolizam, uključujući i onaj koji se odvija preko CYP3A4, ima veoma malu ulogu u izlučivanju sitagliptina.

Metabolizam može da ima značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u terminalnoj fazi bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD). Iz ovog razloga, moguće je da snažni inhibitori CYP3A4 (na primer, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da promene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega. U kliničkim studijama nisu procenjivani uticaji snažnih inhibitora CYP3A4 kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

In vitro ispitivanja transportnih procesa pokazala su da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina i transportera organskih anjona-3 (engl. organic anion transporter-3, OAT3). Probenecid je in vitro inhibirao transport sitagliptina preko OAT3, mada se smatra da je rizik za pojavu klinički značajnih interakcija mali. Nije rađeno in vivo ispitivanje istovremene primene sa inhibitorima OAT3.

Metformin: Istovremena primena višestrukih doza metformina od 1000 mg, dva puta dnevno, i sitagliptina u dozi od 50 mg nije dovela do značajnih promena u farmakokinetici sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Ciklosporin: Sprovedena je jedna studija u cilju procene efekta ciklosporina, snažnog inhibitora p- glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Istovremena primena pojedinačne, oralne doze sitagliptina od 100 mg i pojedinačne, oralne doze ciklosporina od 600 mg, dovela je do povećanja površine ispod krive

(PIK) sitagliptina za približno 29% i Cmax za oko 68%. Ne smatra se da su ove promene u farmakokinetici sitagliptina klinički značajne. Nije došlo do značajne promene u bubrežnom klirensu sitagliptina. Stoga se i ne očekuju značajne interakcije ni sa drugim inhibitorima p-glikoproteina.

Uticaj sitagliptina na druge lekove

Digoksin: Sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi. Nakon upotrebe digoksina u dozi od 0,25 mg istovremeno sa sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno tokom 10 dana, PIK vrednost digoksina u plazmi se povećala prosečno za 11%, a vrednosti Cmax u plazmi za prosečno 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Međutim, potrebno je da se prate pacijenti kod kojih postoji rizik za pojavu toksičnosti digoksina, kada se digoksin i sitagliptin upotrebljavaju istovremeno.

In vitro podaci ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira i ne indukuje CYP450 izoenzime. U kliničkim studijama, sitagliptin nije značajno promenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, roziglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, što predstavlja in vivo dokaz da postoji veoma mala sklonost za izazivanje interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterima organskih katjona (engl. organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina in vivo.

Trudnoća

Na raspolaganju nema odgovarajućih podataka o upotrebi leka kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost pri upotrebi velikih doza (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Usled nedostatka podataka o upotrebi kod ljudi, lek Maysiglu ne treba da se koristi tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se sitagliptin izlučuje u mleko ženki. Lek Maysiglu ne treba da se koristi tokom perioda dojenja.

Plodnost

Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka za ljude.

Lek Maysiglu nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su prijavljeni vrtoglavica i pospanost tokom upotrebe sitagliptina.

Pored toga, pacijente treba upozoriti da postoji rizik za pojavu hipoglikemije kada se lek Maysiglu uzima istovremeno sa sulfonilureom ili sa insulinom.

Sažetak bezbednosnog profila

Zabeležene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i reakcije preosetljivosti. Zabeleženi su slučajevi hipoglikemije kada se lek davao u kombinaciji sa sulfonilureom (4,7% - 13,8%) i insulinom (9,6%) (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u nastavku (Tabela 1), prema klasama sistema organa i učestalosti. Učestalosti neželjenih reakcija definišu se kao: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); retke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retke (< 1/10000) i nepoznato (ne može da se proceni na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima upotrebe sitagliptina kao monoterapije i na osnovu iskustava nakon stavljanja leka u promet.

*Neželjene reakcije koje su zabeležene nakon stavljanja leka u promet.

† Videti odeljak 4.4.

‡Videti u nastavku rezultate TECOS kardiovaskularne studije bezbednosti

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kao dodatak gore opisanim neželjenim reakcijama povezanim sa uzimanjem leka, neželjene reakcije prijavljene bez obzira na uzročno-posledičnu povezanost sa terapijom i koje se javljaju kod bar 5% pacijenata i češće kod pacijenata na terapiji sitagliptinom uključivale su infekciju gornjeg dela respiratornog trakta i nazofaringitis.

Dodatne neželjene reakcije prijavljene bez obzira na uzročno-posledičnu povezanost sa terapijom koje su se javljale češće kod pacijenata na terapiji sitagliptinom (nisu dostigle nivo od 5%, ali su se pojavljivale sa incidencom za > 0,5% većom kod pacijenata na terapiji sitagliptinom od one koju je imala kontrolna grupa) uključivale su osteoartritis i bol u ekstremitetima.

Neke neželjene reakcije su zabeležene češće u ispitivanjima kombinovane primene sitagliptina sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa nego u ispitivanjima monoterapije sitagliptinom. To je uključivalo hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa kombinacijom sulfoniluree i metformina), influencu (česta sa insulinom (sa ili bez metformina)), mučninu i povraćanje (česta sa metforminom), flatulenciju (česta sa metforminom ili pioglitazonom), konstipaciju (česta sa kombinacijom sulfoniluree i metformina), periferni edem (česta sa pioglitazonom ili kombinacijom pioglitazona i metformina), somnolenciju i dijareju (povremena sa metforminom) i suva usta (povremena sa insulinom (sa ili bez metformina)).

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima sitaglipina kod pedijatrijskih pacijenata sa dijabetesom tip 2, uzrasta između 10 i 17 godina, profil neželjenih reakcija bio je uporediv sa primećenim neželjenim reakcijama kod odraslih.

TECOS kardiovaskularna studija bezbednosti

Studija procene kardiovaskularnih ishoda kod primene sitagliptina (engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) uključivala je 7332 pacijenata lečenih sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početna procenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerulat filtration rate eGFR) bila ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijenata predviđenoj za lečenje. Obe terapije su bile dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrednosti HbA1c i kardiovaskularnih (KV) faktora rizika.

Ukupna incidenca ozbiljnih neželjenih događaja kod pacijenata lečenih sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.

U populaciji pacijenata predviđenoj za lečenje, incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja primenjivali insulin i/ili sulfonilureu iznosila je 2,7% kod pacijenata lečenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo; incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nisu primenjivali insulin i/ili sulfonilureu na početku ispitivanja iznosila je 1,0% kod pacijenata lečenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata lečenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na zdravim ispitanicima, korišćene su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj studiji, u kojoj je primenjivana doza sitagliptina od 800 mg, uočeno je minimalno povećanje QTc intervala, ali se nije smatralo klinički značajnim. Ne postoji iskustvo iz kliničkih studija sa dozama većim od 800 mg. U studijama Faze I, u kojima su primenjivane višestruke doze leka, nisu uočene kliničke neželjene reakcije povezane sa dozom sitagliptina kada je lek primenjivan u dozama do 600 mg dnevno, tokom perioda do 10 dana, i u dozama od 400 mg dnevno, tokom perioda do 28 dana.

Terapija

U slučaju predoziranja treba primeniti uobičajene suportivne mere, na primer: uklanjanje neresorbovanog leka iz gastrointestinalnog trakta, uvođenje kliničkog praćenja (uključujući i elektrokardiogramski nalaz), i uvođenje suportivne terapije, ukoliko je potrebno.

Sitagliptin može, manjim delom, da se ukloni iz organizma dijalizom. U kliničkim studijama, približno 13,5% uzete doze leka uklonjeno je iz organizma hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata. Ukoliko je to klinički opravdano, može da se razmotri produženje hemodijalize. Nije poznato da li sitagliptin može da se ukloni iz organizma peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici), inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)

ATC šifra: A10BH01 Mehanizam dejstva

Lek Maysiglu pripada grupi oralnih antihiperglikemijskih lekova koji se nazivaju inhibitori dipeptidilpeptidaze 4 (DPP-4). Poboljšanje kontrole glikemije uočeno kod primene ovog leka verovatno se postiže preko povećanja vrednosti aktivnih hormona inkretina. Inkretini, uključujući glukagonu sličan peptid 1 (engl. glucagon –like peptide-1, GLP-1) i glukozno-zavisni insulinotropni polipeptid (engl. glucose- dependent insulinotropic polypeptide, GIP), se oslobađaju iz creva tokom dana, a njihove vrednosti se povećavaju kao odgovor na unošenje hrane. Inkretini su deo endogenog sistema koji je uključen u fiziološku kontrolu homeostaze glukoze. Kada koncentacija glukoze u krvi ima normalne ili povećane vrednosti, GLP- 1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo lučenje iz beta ćelija pankreasa preko intracelularnih signalnih puteva, uz učešće cikličnog AMP. Kada su životinjama sa dijabetesom tip 2 davani GLP-1 ili inhibitori DPP- 4, uočeno je poboljšanje odgovora beta ćelija na glukozu i stimulacija biosinteze i lučenja insulina. Kada su vrednosti insulina povećane, povećava se i preuzimanje glukoze u tkivu. Pored toga, GLP-1 smanjuje sekreciju glukagona iz alfa ćelija pankreasa. Smanjene koncentracije glukagona, uz povećane vrednosti insulina, dovode do smanjene produkcije glukoze u jetri, što za rezultat ima smanjenje koncentracije glukoze u krvi.

Efekti GLP-1 i GIP su zavisni od glukoze, tako da, kada su koncentracije glukoze u krvi male, GLP-1 ne dovodi do stimulacije lučenja insulina i supresije sekrecije glukagona. I GLP-1, i GIP povećavaju stimulaciju lučenja insulina kada se koncentracije glukoze povećaju iznad normalnih koncentracija. Pored toga, GLP-1 ne umanjuje normalan odgovor glukagona na hipoglikemiju. DPP-4 enzim ograničava aktivnost GLP-1 i GIP pošto ovaj enzim brzo hidroliše inkretinske hormone i dovodi do nastanka neaktivnih produkata. Sitagliptin sprečava hidrolizu inkretinskih hormona od strane DPP-4 i, na taj način, povećava koncentracije aktivnih oblika GLP-1 i GIP u plazmi. Ovakvim povećanjem vrednosti aktivnih inkretina, sitagliptin povećava lučenje insulina i smanjuje koncentracije glukagona u zavisnosti od koncentracije glukoze u krvi. Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 sa hiperglikemijom, ove promene u koncentracijama insulina i glukagona dovode do smanjenja vrednosti hemoglobina A1c (HbA1c) i smanjenja postprandijalnih koncentracija glukoze i koncentracije glukoze natašte. Glukozno-zavisni mehanizam dejstva sitagliptina razlikuje se od mehanizma dejstva derivata sulfoniluree koji povećavaju insulinsku sekreciju čak i kada su koncentracije glukoze male i

može da dovede do pojave hipoglikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, kao i kod zdravih osoba. Sitagliptin je snažan i visoko selektivni inhibitor enzima DPP-4 i, pri terapijskim koncentracijama, ne inhibira njemu srodne enzime DPP-8 ili DPP-9.

U jednoj dvodnevnoj studiji na zdravim ispitanicima, sitagliptin, kada je primenjivan kao monoterapija, je doveo do povećanja koncentracija aktivnog GLP-1, a monoterapija metforminom je dovela do sličnog povećanja koncentracija aktivnog i ukupnog GLP-1. Istovremena primena sitagliptina i metformina je ispoljila aditivan efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin je doveo do povećanja koncentracije aktivnog GIP, dok to nije bio slučaj sa metforminom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Sveukupno, sitagliptin je doveo do poboljšanja kontrole glikemije kada je primenjivan kao monoterapija, ili u kombinaciji sa drugim lekovima kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 (videti Tabelu 2).

Sprovedene su dve studije za procenu efikasnosti i bezbednosti monoterapije sitagliptinom. U poređenju sa placebom, monoterapija sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c, koncentracije glukoze natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG) i postprandijalne koncentracije glukoze dva sata nakon jela, u dve kliničke studije, od kojih je jedna trajala 18 nedelja, a druga 24 nedelje. Uočeno je poboljšanje surogat markera funkcije beta ćelija, uključujući procenu modela homeostaze beta ćelija (engl. Homeostasis Model Assessment-beta, HOMA –beta ), odnos proinsulina i insulina, i rezultate odgovora beta ćelija na osnovu često uzorkovanog testa tolerancije na hranu. Uočena učestalost hipoglikemije kod pacijenata koji su lečeni sitagliptinom bila je slična onoj kod ispitanika koji su dobijali placebo. Nije došlo do porasta telesne mase u odnosu na vrednost na početku ispitivanja kod pacijenata koji su lečeni sitagliptinom u obe studije, u poređenju sa malim smanjenjem telesne mase u grupi koja je dobijala placebo.

U dve 24-nedeljne studije u kojima je sitagliptin primenjivan kao dodatna terapija – u jednoj studiji u kombinaciji sa metforminom, a u drugoj u kombinaciji sa pioglitazonom – terapija sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja glikemijskih parametara u poređenju sa placebom. Promena u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su lečeni sitagliptinom i kod onih koji su dobijali placebo. U ovim studijama zabeležena je slična učestalost hipoglikemije kod pacijenata koji su primali sitagliptin i u grupi koja je dobijala placebo.

24-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da proceni efikasnost i bezbednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno) koji je primenjivan kao dodatna terapija monoterapiji glimepiridom ili kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom. Dodavanje sitagliptina i monoterapiji glimepiridom, i kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom, dovelo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim parametrima. Kod pacijenata koji su primali sitagliptin zabeleženo je malo povećanje telesne mase u poređenju sa ispitanicima koji su dobijali placebo.

26-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje dizajnirano je da proceni efikasnost i bezbednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno) koji je primenjivan kao dodatna terapija kombinovanoj terapiji pioglitazonom i metforminom. Dodavanje sitagliptina pioglitazonu i metforminu dovelo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim parametrima. Promena u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin i kod onih koji su dobijali placebo. Takođe, učestalost pojave hipoglikemije bila je slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin i onih koji su primali placebo.

24-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da proceni efikasnost i bezbednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno), koji je primenjivan kao dodatna terapija insulinu (u stabilnoj dozi tokom najmanje 10 nedelja), sa ili bez metformina (u dozi od najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su primali fiksnu mešavinu insulina (engl. „pre-mixed“), srednja dnevna doza je bila 70,9 i.j./dan. Kod pacijenata koji nisu primali fiksnu mešavinu insulina (primali su srednjedelujući ili dugodelujući insulin), srednja dnevna doza je bila 44,3 i.j./dan. Dodavanje sitagliptina insulinu dovelo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim

parametrima. Promena u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja u obe grupe nije bila značajna.

U 24-nedeljnom, placebom-kontrolisanom, faktorijalnom kliničkom ispitivanju inicijalne terapije, sitagliptin primenjivan u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg dva puta dnevno) doveo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim parametrima u poređenju sa monoterapijom sa ova dva leka. Smanjenje telesne mase kod pacijenata koji su primali kombinaciju sitagliptina i metformina bilo je slično kao i kod onih koji su primali samo metformin ili placebo. Nisu uočene promene u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja kod pacijenata koji su primali samo sitagliptin. Učestalost hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.

Tabela 2. Vrednosti HbA1c u placebom-kontrolisanim studijama monoterapije i kombinovane terapije*

*Analiza podataka svih lečenih ispitanika („intention-to-treat“ analiza, svi pacijenti predviđeni za lečenje)

†Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena statusu prethodne antihiperglikemijske terapije i vrednostima na početku ispitivanja.

‡p<0,001 u odnosu na placebo ili u odnosu na placebo + kombinovana terapija.

§HbA1c (%) u 18. nedelji terapije.

HbA1c (%) u 24. nedelji terapije.

#HbA1c (%) u 26. nedelji terapije.

¶Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena prema primeni metformina na prvom pregledu (da/ne), primeni insulina na prvom pregledu (fiksna mešavina insulina prema srednjedelujući ili dugodelujući) i prema vrednostima na početku ispitivanja. Razlike u interakcijama u terapiji prema stratumima (primena metformina i insulina) nisu bile značajne (p>0,10).

24-nedeljna studija aktivno kontrolisana (metforminom), dizajnirana je za procenu efikasnosti i bezbednosti sitagliptina u dozi od 100 mg jednom dnevno (N=528) u poređenju sa metforminom (N=522) kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi, a koji nisu primali antihiperglikemijsku terapiju (koji su bili bez terapije najmanje 4 meseca).

Srednja doza metformina bila je približno 1900 mg na dan. Smanjenje vrednosti HbA1c, u odnosu na srednju vrednost sa početka ispitivanja od 7,2%, bilo je -0,43% za sitagliptin i -0,57% za metformin (per-protokol analiza). Ukupna učestalost gastrointestinalnih neželjenih reakcija, za koje se smatralo da su povezane sa uzimanjem leka, kod pacijenata koji su lečeni sitagliptinom bila je 2,7%, u poređenju sa 12,6% kod pacijenata koji su lečeni metforminom. Učestalost hipoglikemije nije se značajno razlikovala između dve terapijske grupe (1,3% za sitagliptin i 1,9% za metformin). U obe ispitivane grupe došlo je do smanjenja telesne mase u odnosu na vrednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin i -1,9 kg za metformin).

U jednoj studiji u kojoj su poređeni efikasnost i bezbednost dodatne terapije sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno ili glipizidom (derivatom sulfoniluree) kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se postigne monoterapijom metforminom, sitagliptin je ispoljio sličan efekat kao i glipizid u smanjenju vrednosti HbA1c. Srednja doza glipizida koja je korišćena u poredbenoj grupi bila je 10 mg na dan, a kod približno 40% pacijenata, tokom cele dužine trajanja studije, bilo je potrebno dati dozu glipizida od ≤ 5 mg na dan. Međutim, u odnosu na grupu koja je dobijala glipizid, veći broj pacijenata u

grupi koja je primala sitagliptin morao je da prekine terapiju zbog izostanka efikasnosti. Kod pacijenata koji su primali sitagliptin zabeleženo je značajno prosečno smanjenje telesne mase u odnosu na vrednost na početku ispitivanja, u poređenju sa značajnim povećanjem telesne mase kod pacijenata koji su dobijali glipizid (-1,5 kg vs +1,1 kg). U ovoj studiji, u grupi koja je primala sitagliptin, uočeno je poboljšanje odnosa proinsulina i insulina, a ovaj odnos je pokazatelj efikasnosti sinteze i lučenja insulina. Nasuprot tome, ovaj odnos je pogoršan kod pacijenata koji su dobijali glipizid. Učestalost hipoglikemije u grupi koja je lečena sitagliptinom bila je značajno manja (4,9%) od učestalosti u grupi lečenoj glipizidom (32,0%).

24- nedeljno placebom kontrolosano ispitivanje, koje je uključivalo 660 pacijenata, dizajnirano je kako bi se procenio stepen uštede insulina, efikasnost i bezbednost primene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom glarginom, sa ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u toku intenziviranja terapije insulinom. Početne vrednosti HbA1c su bile 8,74%, a početna doza insulina je bila 37i.j./dnevno. Pacijentima je data instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu vrednosti glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. U 24. nedelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 i.j./dnevno kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno kod pacijenata koji su koristili placebo. Smanjenje vrednosti HbA1c kod pacijenata tretiranih sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) je bilo -1,31% u poređenju sa -0,87% kod pacijenata koji su koristili placebo i insulino (sa ili bez metformina), razlika od -0,45% [95%CI: -0,60, -0,29]. Učestalost pojave hipoglikemije je bila 25,2% kod pacijenata koji su na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) i 36,8% kod pacijenata koji su koristili placebo i insulin (sa ili bez metformina). Razlika je uglavnom posledica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživeli tri ili više epizoda hipoglikemije (9,4 prema 19,1%). Nema razlike u učestalosti pojave teških hipoglikemija.

Studija u kojoj su poređeni sitagliptin u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedena je na pacijentima sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. U ovo ispitivanje uključeno je 423 pacijenta sa hroničnim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min). Nakon 54 nedelje terapije, srednje smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na vrednost na početku studije bilo je -0,76% u grupi koja je primala sitagliptin i - 0,64% kod pacijenata na terapiji glipizidom (per-protokol analiza). U ovoj studiji, profil bezbednosti i efikasnosti sitagliptina u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije u

grupi koja je lečena sitagliptinom bila je značajno manja (6,2%) od učestalosti u grupi lečenoj glipizidom (17,0%). Takođe je zabeležena značajna razlika između dve terapijske grupe po pitanju promene u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin; +1,2 kg za glipizid).

U jednoj drugoj studiji poređeni su sitagliptin u dozi od 25 mg jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno. Ispitivanje je sprovedeno na 129 pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su bili na dijalizi. Nakon 54 nedelje terapije, prosečno smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na vrednost na početku studije bilo je -0,72% u grupi koja je primala sitagliptin i -0,87% kod pacijenata na terapiji glipizidom. U ovoj studiji, profil bezbednosti i efikasnosti sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije nije bila značajno različita između dve terapijske grupe (sitagliptin 6,3%; glipizid 10,8%).

U drugoj studiji, u koju je bio uključen 91 pacijent sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min), bezbednost i podnošljivost terapije sitagliptinom u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno uglavnom su bili slični kao i kod placeba. Pored toga, nakon 12 nedelja terapije, prosečna smanjenja vrednosti HbA1c (sitagliptin -0,59%; placebo -0,18%) i FPG (sitagliptin

-25,5 mg/dL; placebo -3,0% mg/dL) uglavnom su bila slična vrednostima zabeleženim u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega (videti odeljak 5.2).

Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena na 14671 pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za lečenje, sa vrednostima HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i <

50 mL/min/1,73 m2) ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrednosti HbA1c i faktora KV rizika. U studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio < 30 mL/min/1,73 m2. Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta starosti od ≥ 75 godina i 3324 pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2).

Tokom studije, ukupna procenjena srednja vrednost (SD) razlike vrednosti HbA1c između grupe lečene sitagliptinom i one koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001. Primarni kardiovaskularni parametar praćenja ishoda se sastoji od prvog nastupa smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja ishoda uključivao je prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne srčane insuficijencije.

Nakon medijane vremena praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak standardnom lečenju nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa standardnim lečenjem bez sitagliptina (Tabela 3).

Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih sekundarnih ishoda

* Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 × (ukupan broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne izloženosti po ukupnom broju pacijent-godina praćenja).

† Zasnivano na Cox-ovom modelu stratificiranom prema regijama. Za objedinjeni ishod ispitivanja, p- vrednosti odgovaraju ispitivanju neinferiornosti kojim se želi dokazati da je hazard ratio manji od 1,3. Za sve ostale ishode ispitivanja, p-vrednosti odgovaraju ispitivanju razlika u vrednosti hazard ratio.

‡ Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je za srčanu insuficijencuju u anamnezi na početku ispitivanja

Pedijatrijska populacija

54 nedeljno, dvostruko slepo ispitivanje dizajnirano je da proceni efikasnost i bezbednost sitaglipina u dozi od 100 mg primenjenog jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) sa dijabetesom tip 2 koji nisu bili na anti-hiperglikemijskoj terapiji najmanje 12 nedelja (sa HbA1c 6,5% do 10%) ili su bili na stabilnoj dozi insulina najmanje 12 nedelja (sa HbA1c 7% do 10%). Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja uzima sitaglipin u dozi od 100 mg jednom dnevno i placebo grupu tokom 20 nedelja.

Prosečna HbA1c na početku lečenja je bila 7,5%. Lečenje sitaglipinom u dozi od 100 mg nije dovela do značajnih poboljšanja u HbA1c tokom 20 nedelja. Snižavanje HbA1c kod pacijenata lečenih sitaglipinom (N=95) je bila 0,0% u poređenju sa 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo (N=95), a razlika od -0,2% (95% CL, -0,7, 0,3). Videti odeljak 4.2.

Resorpcija

Nakon oralne upotrebe sitagliptina u dozi od 100 mg kod zdravih ispitanika lek se brzo resorbovao i postigao maksimalne koncentracije u plazmi (medijana Tmax) u vremenu od 1 do 4 sata nakon doziranja.

Srednja vrednost površine ispod krive koncentracije u plazmi (PIK) sitagliptina iznosila je 8,52 mikroMxsat, a Cmax 950 nanoM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi približno 87%. Pošto istovremeno uzimanje visoko kaloričnog masnog obroka sa sitagliptinom nema uticaj na farmakokinetiku leka, lek Maysiglu može da se uzima uz obrok, ili nezavisno od njega.

Površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) povećala se na dozno-zavisan način. Dozno-zavisno povećanje nije utvrđeno za vrednosti Cmax i C24sata (povećanje Cmax bilo je veće od dozno-zavisnog, a C24sata se povećala manje od dozno-zavisnog).

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primene pojedinačne doze od 100 mg sitagliptina kod zdravih ispitanika iznosi oko 198 litara. Frakcija sitagliptina koja se reverzibilno vezuje za proteine u plazmi je mala (38%).

Biotransformacija

Sitagliptin se primarno eliminiše u nepromenjenom obliku u urinu, a manji deo se metaboliše. Približno 79% unete doze sitagliptina se izluči u nepromenjenom obliku u urinu.

Nakon oralne upotrebe radioaktivno obeleženog [14C] sitagliptina, oko 16% radioaktivnosti se izluči u obliku metabolita sitagliptina. Utvrđeno je postojanje šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da bi oni mogli da daju doprinos inhibitornom dejstvu sitagliptina na DPP-4 u plazmi. In vitro studije pokazuju da je CYP3A4 enzim u najvećoj meri odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos CYP2C8.

In vitro podaci pokazuju da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6, a nije ni induktor CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacija

Nakon oralne upotrebe radioaktivno obeleženog [14C] sitagliptina kod zdravih ispitanika, oko 100% unete radioaktivnosti se izluči, putem fecesa (13%) i urina (87%) tokom nedelju dana nakon doziranja. Prividno terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) nakon primene oralne doze sitagliptina od 100 mg bilo je približno 12,4 sati. Kada se daje u višestrukim dozama, dolazi samo do minimalne akumulacije sitagliptina. Bubrežni klirens iznosio je oko 350 mL/min.

Eliminacija sitagliptina se primarno odvija izlučivanjem putem bubrega i uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog transportera organskih anjona-3 (engl. human organic anion transporter-3, hOAT-3) koji može biti uključen u eliminaciju sitagliptina putem bubrega. Klinički značaj hOAT-3 za transport sitagliptina nije utvrđen.

Sitagliptin je takođe supstrat p-glikoproteina koji takođe može da bude uključen u posredovanje eliminacije sitagliptina putem bubrega. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat transportera OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin nije in vitro inhibirao OAT3 (IC50=160 mikroM) ili transport posredovan preko p-glikoproteina (do 250 mikroM), pri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi, što ukazuje na to da sitagliptin može da bude slab inhibitor p- glikoproteina.

Karakteristike leka kod posebnih grupa pacijenata

Farmakokinetika sitagliptina je bila uglavnom slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Oštećenje funkcije bubrega

Sprovedena je otvorena studija u kojoj je primenjivana pojedinačna doza, a za procenu farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije bubrega u poređenju sa zdravim ispitanicima u kontrolnoj grupi. U studiju su bili uključeni pacijenti sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD) na hemodijalizi. Pored toga, pomoću populacijskih farmakokinetičkih analiza procenjeni su uticaji oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući terminalnu bubrežnu bolest).

U poređenju sa zdravim ispitanicima u kontrolnoj grupi, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR od ≥ 60 do < 90 mL/min) i pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45

do < 60 mL/min) površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila povećana 1,2 puta odnosno 1,6 puta. Budući da ova povećanja nisu klinički značajna, kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila otprilike dvostruko povećana, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 mL/min) uključujući i pacijenate u terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su na hemodijalizi, to povećanje je bilo četvorostruko. Sitagliptin se umereno uklanjao iz organizma hemodijalizom (13,5% tokom sesije hemodijalize u trajanju od 3 do 4 sata, a koja je započeta 4 sata nakon doziranja leka). Da bi se postigle koncentracije sitagliptina u plazmi slične onima kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, preporučuje se primena manjih doza pacijentima sa GFR < 45 mL/min (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Maysiglu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 9). Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, budući da se sitagliptin primarno eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da bi teško oštećenje funkcije jetre moglo da utiče na farmakokinetiku sitagliptina.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu godina starosti pacijenta. Prema podacima iz analize populacionih studija farmakokinetike Faze I i Faze II, godine starosti nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina. Stariji pacijenti (65 do 80 godina starosti) su imali za oko 19% veće koncentracije sitagliptina u plazmi u poređenju sa mlađim pacijentima.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika sitaglipina (pojedinačne doza 50 mg, 100 mg ili 200 mg) je bila ispitana kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) sa dijabetesom tip 2. U ovoj populaciji, dozno prilagođena vrednost PIK sitaglipina u plazmi je otprilike 18% manja u poređenju sa odraslim pacijentima sa dijabetesom tip 2 nakon upotrebe doze od 100 mg. Ovo se ne smatra klinički značajnom razlikom u poređenju sa odraslim pacijentima zasnovanom na odnosu farmakokinetika/farmakodinamika između doza od 50 mg i 100 mg. Ni jedno ispitivanje sitaglipina nije vršeno kod pacijenata mlađih od 10 godina.

Ostale karakteristike pacijenta

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola, rase ili indeksa telesne mase pacijenta. Prema podacima iz objedinjene analize farmakokinetičkih podataka iz Faze I i analize podataka iz populacionih studija farmakokinetike Faze I i Faze II, ove karakteristike nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.

Kod glodara su uočena toksična dejstva na bubrege i jetru pri vrednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta veće od nivoa izloženosti kod ljudi, međutim, nivo izloženosti bez toksičnog dejstva uočen je pri koncentracijama koje su bile 19 puta veće od nivoa izloženosti kod ljudi. Pri vrednostima sistemske izloženosti koje su bile 67 puta veće od nivoa kliničke izloženosti, kod glodara su uočene abnormalnosti sekutića. U ovoj 14-nedeljnoj studiji na pacovima, nivo izloženosti bez toksičnog dejstva bio je pri vrednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta veće od nivoa kliničke izloženosti. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude. Kod pasa, pri izloženosti koja je bila oko 23 puta veća od nivoa kliničke izloženosti, uočeni su prolazni fizički znaci povezani sa primenjenom terapijom, a neki od ovih znakova su ukazivali na neurotoksičnost, poput disanja otvorenih usta, salivacije, povraćanja sadržaja u vidu bele pene, ataksije, drhtanja, smanjene aktivnosti i/ili pogrbljenog držanja tela. Pored toga, histološkim pregledom je uočena veoma mala do mala degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su proizvele sistemsku izloženost oko 23 puta veću od izloženosti kod ljudi. Nivo izloženosti bez toksičnog efekta bio je izloženost koja je bila 6 puta veća od kliničke izloženosti.

U pretkliničkim studijama nije uočeno genotoksično dejstvo sitagliptina. Kod miševa, sitagliptin nije ispoljio karcinogeni efekat. Kod pacova je uočena povećana učestalost adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj

izloženosti koja je bila 58 puta veća od izloženosti kod ljudi. Budući da je dokazano da je, kod pacova, hepatotoksičnost u korelaciji sa indukcijom neoplazije jetre, ova povećana učestalost tumora jetre kod pacova je verovatno sekundarna posledica hronične hepatotoksičnosti usled primene ove velike doze.

Zbog visoke bezbednosne granice (19 puta veća pri ovom nivou izloženosti bez toksičnog efekta) smatra se da ove neoplastične promene nisu relevantne za primenu leka kod ljudi.

Kada je sitagliptin primenjivan kod mužjaka i ženki pacova, pre i tokom parenja, nisu uočene neželjene reakcije na plodnost.

Sitagliptin nije ispoljio neželjene reakcije u studiji koja je sprovedena na pacovima za procenu prenatalnog i postnatalnog razvoja.

Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale mali, sa terapijom povezani, porast učestalosti malformacije rebara kod fetusa (odsustvo rebara, hipoplastična rebra i talasasta rebra) pacova pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod ljudi. Kod kunića, pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod ljudi, uočena je toksičnost po majku. Zbog visoke bezbednosne granice, smatra se da ovi nalazi ne ukazuju na relevantni rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se izlučuje u značajnim količinama u mleku ženki pacova (odnos između količine leka u mleku i količine u plazmi je 4:1).

Jezgro film tablete:

Celuloza, mikrokristalna; Kalcijum-hidrogenfosfat; Kroskarmeloza-natrijum; Natrijum-stearilfumarat; Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry 85F280010 II HP white, sastava: Polivinilalkohol;

Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk;

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Nije primenljivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Alu blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Maysiglu sadrži aktivnu supstancu sitagliptin koja pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori DPP- 4 (inhibitori dipeptidil peptidaze-4) i snižava koncentraciju šećera u krvi kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (šećerna bolest tip 2).

Ovaj lek pomaže u povećanju vrednosti insulina nakon uzimanja obroka i smanjuje količinu šećera koju stvara Vaš organizam.

Vaš lekar Vam je propisao ovaj lek da bi Vam pomogao da smanjite koncentraciju šećera u Vašoj krvi koja je prevelika zato što imate dijabetes tipa 2. Ovaj lek može da se koristi sam, ili u kombinaciji sa nekim drugim lekovima (insulin, metformin, preparati sulfoniluree, ili glitazoni) koji takođe smanjuju koncentraciju šećera u krvi, a koje Vi možda već uzimate za lečenje dijabetesa, zajedno sa primenom dijete i fizičkih vežbi.

Šta je dijabetes tip 2?

Dijabetes tip 2 je stanje u kome Vaš organizam ne proizvodi dovoljne količine insulina, i insulin koji proizvodi Vaš organizam ne deluje kako bi trebalo. Vaš organizam takođe može da proizvodi previše šećera. Kada se ovo desi, šećer (glukoza) se nagomilava u krvi. Ovo može da dovede do ozbiljnih zdravstvenih problema poput bolesti srca, bolesti bubrega, slepila i amputacije.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na sitagliptin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Maysiglu.

Kod pacijenata koji su uzimali lek Maysiglu zabeleženi su slučajevi zapaljenja pankreasa (pankreatitis) (videti odeljak 4).

Ukoliko uočite pojavu plikova na koži to može biti znak za stanje koje se naziva bulozni pemfigoid. Vaš doktor može zahtevati da prestanete sa uzimanjem leka Maysiglu.

Obavestite Vašeg lekara ako imate, ili ste imali:

• oboljenje pankreasa (kao što je pankreatitis),
• kamen u žuči, ako ste zavisni od alkohola ili imate veoma visok nivo triglicerida (vrsta masti) u Vašoj krvi. Ova zdravstvena stanja mogu da povećaju Vašu šansu da dobijete pankreatitis (videti odeljak 4).
• dijabetes tip 1,
• dijabetesnu ketoacidozu (to je komplikacija dijabetesa koju karakteriše velika vrednost šećera u krvi, nagli i brz gubitak telesne mase, mučnina ili povraćanje),
• bilo koje postojeće ili ranije postojeće probleme sa bubrezima,
• alergijsku reakciju na lek Maysiglu (videti odeljak 4).

Malo je verovatno da će ovaj lek izazvati malu koncentraciju šećera u krvi zato što on nema dejstvo kada je koncentracija šećera u Vašoj krvi mala. Međutim, kada se ovaj lek primenjuje u kombinaciji sa nekim derivatom sulfoniluree ili sa insulinom, može da dođe do prevelikog smanjenja koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija). Vaš lekar tada može da smanji dozu derivata sulfoniluree ili insulina koji uzimate.

Deca i adolescenti

Deca i adolescenti ispod 18 godina ne bi trebalo da uzimaju ovaj lek. Ovaj lek nije efikasan kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina. Nije poznato da li je lek bezbedan i efikasan kada se koristi kod dece mlađe od 10 godina.

Drugi lekovi i lek Maysiglu

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obratite se Vašem lekaru naročito ako uzimate digoksin (lek koji se koristi za lečenje nepravilnog srčanog ritma i drugih problema sa srcem). Možda je potrebna provera koncentracije digoksina u Vašoj krvi ako se primenjuje istovremeno sa lekom Maysiglu.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ovaj lek ne treba da uzimate tokom trudnoće.

Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko. Ne treba da uzimate ovaj lek tokom dojenja, ili ako nameravate da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Maysiglu nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom uzimanja ovog leka, zabeleženi su slučajevi vrtoglavice i pospanosti koji mogu da utiču na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Uzimanje ovog leka u kombinaciji sa lekovima koji se zovu derivati sulfoniluree, ili u kombinaciji sa insulinom, može da dovede do pojave hipoglikemije koja može da utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama, ili da radite bez sigurnog oslonca.

Lek Maysiglu sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uobičajena preporučena doza je:

• jedna film tableta od 100 mg
• jednom dnevno
• oralno (preko usta)

Ako imate probleme sa bubrezima, Vaš lekar može da Vam propiše manje doze (kao što su doze od 25 mg ili 50 mg ).

Ovaj lek možete da uzimate sa ili bez hrane i pića.

Lek Maysiglu tablete od 50 mg i 100 mg se mogu podeliti na jednake doze.

Vaš lekar može da Vam propiše da uzimate samo ovaj lek, ili zajedno sa nekim drugim lekovima koji takođe smanjuju koncentraciju šećera u krvi.

Primena dijete i fizičkih vežbi može da pomogne Vašem organizmu da bolje iskoristi šećer koji se nalazi u Vašoj krvi. Veoma je važno da se, tokom uzimanja leka Maysiglu, i dalje pridržavate dijete i fizičkih vežbi koje Vam je preporučio Vaš lekar.

Ako ste uzeli više leka Maysiglu nego što treba

Ako ste uzeli više od propisane doze ovog leka, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Maysiglu

Ukoliko ste propustili da uzmete dozu leka, uzmite je čim se setite. Ako se ne setite da uzmete propuštenu dozu do vremena predviđenog za uzimanje naredne doze, nemojte uzimati propuštenu dozu i nastavite sa uzimanjem leka prema uobičajenom rasporedu doziranja. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Maysiglu

Uzimajte ovaj lek onoliko dugo koliko Vam je to propisao Vaš lekar, tako da možete da održavate kontrolu koncentracije šećera u Vašoj krvi. Ne smete da prestanete sa uzimanjem ovog leka pre nego što o tome porazgovarate sa Vašim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

PRESTANITE sa uzimanjem leka Maysiglu i odmah se obratite lekaru ukoliko primetite bilo koji od sledećih ozbiljnih neželjenih efekata:

• Jak i uporan bol u stomaku (predeo želuca), koji može da se proširi i do Vaših leđa, sa ili bez mučnine i povraćanja, pošto ovo mogu biti znaci zapaljenja pankreasa (pankreatitis).

Ako dobijete ozbiljnu alergijsku reakciju (nepoznata učestalost-ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka), uključujući osip na koži, koprivnjaču, plikove na koži/ljuštenje kože i oticanje lica, usana, jezika i grla koji mogu izazvati otežano disanje ili gutanje, odmah prestanite da uzimate ovaj lek i nazovite Vašeg lekara. Vaš lekar može da Vam propiše lek za lečenje alergijske reakcije i neki drugi lek za lečenje Vašeg dijabetesa.

Nakon dodavanja sitagliptina terapiji metforminom, kod nekih pacijenata pojavila su se sledeća neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): mala koncentracija šećera u krvi, mučnina, nadutost, povraćanje.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): bol u želucu, dijareja, otežano pražnjenje creva, pospanost.

Kod nekih pacijenata zabeležen je osećaj različitih tipova neugodnosti u želucu prilikom započinjanja kombinovane terapije sitagliptinom i metforminom (česta neželjena dejstva).

Kod nekih pacijenata zabeležena su sledeća neželjena dejstva tokom uzimanja sitagliptina u kombinaciji sa sulfonilureom i metforminom:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): mala koncentracija šećera u krvi.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): otežano pražnjenje creva.

Kod nekih pacijenata zabeležena su sledeća neželjena dejstva tokom uzimanja sitagliptina u kombinaciji sa pioglitazonom:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): nadutost, oticanje šaka i nogu.

Kod nekih pacijenata zabeležena su sledeća neželjena dejstva tokom uzimanja sitagliptina u kombinaciji sa pioglitazonom i metforminom:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): oticanje šaka i nogu.

Kod nekih pacijenata zabeležene su sledeća neželjena dejstva tokom uzimanja sitagliptina u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina):

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): grip.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): suva usta.

Kod nekih pacijenata koji su uzimali samo sitagliptin u kliničkim studijama ili su u periodu nakon stavljanja leka u promet uzimali samo sitagliptin i/ili zajedno sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa, zabeležena su sledeća neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): mala koncentracija šećera u krvi, glavobolja, infekcija u gornjem delu sistema organa za disanje, zapušen nos ili nos koji curi i bolno grlo, osteoartritis, bol u rukama ili nogama.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): vrtoglavica, otežano pražnjenje creva, svrab.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): smanjen broj krvnih pločica.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) : problemi sa bubrezima (koji, u nekim slučajevima, zahtevaju primenu dijalize), povraćanje, bol u zglobovima, bol u mišićima, bol u leđima, intersticijalna bolest pluća, bulozni pemfigoid (pojava plikova na koži).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Maysiglu posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je sitagliptin.

Maysiglu, 25 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 25 mg sitagliptina.

Maysiglu, 50 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 50 mg sitagliptina.

Maysiglu, 100 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 100 mg sitagliptina.

• Pomoćne supstance su:

jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna; kalcijum-hidrogen fosfat; kroskarmeloza-natrijum; natrijum-stearil fumarat i magnezijum-stearat;

film obloga tablete: Opadry 85F280010 II HP white, sastava: polivinilalkohol; makrogol 3350; titan- dioksid (E171); talk; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) i gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Maysiglu i sadržaj pakovanja

Maysiglu, 25 mg, film tablete: Ružičaste, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom

„K25“ na jednoj strani tablete. Dimenzije tablete: dijametar oko 7 mm.

Maysiglu, 50 mg, film tablete: Svetlo narandžaste, okrugle, bikonveksne, film tablete sa podeonom linijom na jednoj strani tablete. Na tableti je utisnuta oznaka „K“ sa jedne strane podeone linije i oznaka „50“ sa druge strane podeone linije. Dimenzije tablete: dijametar oko 9 mm.

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Maysiglu, 100 mg, film tablete: Braon-narandžaste, okrugle, bikonveksne, film tablete sa podeonom linijom na jednoj strani tablete. Na tableti je utisnuta oznaka „K” sa jedne strane podeone linije i oznaka „100” sa druge strane podeone linije. Dimenzije tablete: dijametar oko 11 mm.

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje: OPA/Alu/PVC-Alu blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Maysiglu, 25 mg, film tablete: 515-01-02454-19-001 od 01.03.2021.

Maysiglu, 50 mg, film tablete: 515-01-02455-19-001 od 01.03.2021.

Maysiglu, 100 mg, film tablete: 515-01-02457-19-001 od 01.03.2021.