Mentela® 25mg film tableta

Lek Mentela je indikovan u terapiji velike depresivne epizode kod odraslih osoba.

Doziranje

Preporučena doza je 25 mg jednom dnevno. Uzima se oralno pre spavanja.

Ukoliko ne dođe do poboljšanja simptoma posle dve nedelje terapije, doza leka se može povećati na 50 mg jednom dnevno, tj. dve tablete od 25 mg, uzete zajedno pre spavanja.

Prilikom donošenja odluke o povećanju doze leka mora se uzeti u obzir povećan rizik od povećanja vrednosti transaminaza.

Svako povećanje doze na 50 mg trebalo bi izvršiti na osnovu individualne procene koristi/ rizika po pacijenta uz strogo praćenje vrednosti funkcionalnih testova jetre.

Funkcionalne testove jetre treba sprovesti kod svih pacijenata pre početka terapije. Terapiju ne treba započinjati ukoliko transaminaze 3 puta prelaze gornju granicu referentnih vrednosti (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Tokom terapije, funkcionalne testove jetre treba sprovoditi periodično nakon 3. nedelje, 6. nedelje (kraj akutne faze), 12. nedelje i 24. nedelje (kraj faze održavanja), a zatim kada je to klinički indikovano (videti odeljak 4.4). Terapiju treba prekinuti ukoliko transaminaze 3 puta prelaze gornju granicu referentnih vrednosti (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Pri povećanju doze leka treba ponovo sprovesti funkcionalne testove jetre sa istom učestalošću kao i pri započinjanju terapije.

Trajanje terapije

Pacijente koji boluju od depresije treba lečiti dovoljno dugo, najmanje 6 meseci, kako bi se osiguralo da su se simptomi bolesti povukli.

Prelazak sa SSRI/SNRI antidepresiva na agomelatin

Pacijenti mogu osetiti simptome obustave nakon prestanka uzimanja SSRI/SNRI antidepresiva. Trebalo bi konsultovati odgovarajući Sažetak karakteristika leka SSRI/SNRI o načinu obustave leka, kako bi se ovi simptomi izbegli. Terapija agomelatinom može biti započeta odmah tokom postepenog smanjenja doze SSRI/SNRI (videti odeljak 5.1).

Obustava terapije

Nije potrebno postepeno smanjivanje doze pri obustavljanju terapije agomelatinom. Posebne populacije

Stariji pacijenti

Efikasnost i bezbednost agomelatina (25 do 50 mg/dan) ustanovljene su kod starijih pacijenata sa depresijom ispod 75 godina starosti. Dejstvo nije zabeleženo kod pacijenata starijih od 75 godina. Zbog toga agomelatin ne bi trebalo da koriste pacijenti u toj starosnoj grupi (videti odeljke 4.4 i 5.1). Nije potrebno prilagođavanje doze leka na osnovu starosti pacijenta (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu uočene značajne izmene u farmakokinetičkim parametrima agomelatina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, dostupni su samo ograničeni klinički podaci o primeni agomelatina kod pacijenata sa velikom depresivnom epizodom i teškim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Zbog toga je potreban oprez pri propisivanju agomelatina ovoj grupi pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Agomelatin je kontraindikovan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene agomelatina u terapiji velike depresivne epizode kod dece uzrasta 2 godine i starije, nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka (videti odeljak 4).

Nema relevantnih podataka o upotrebi agomelatina kod dece, u periodu od rođenja do 2. godine života, u terapiji velike depresivne epizode.

Način primene

Oralna primena.

Lek Mentela, film tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.
• Oštećenje funkcije jetre (npr. ciroza ili aktivno oboljenje jetre) ili povećanje vrednosti transaminaza više od 3 puta u odnosu na referentne vrednosti (videti odeljke 4.2 i 4.4).
• Istovremena primena jakih inhibitora CYP1A2 (npr. fluvoksamin, ciprofloksacin) (videti odeljak 4.5).

Praćenje funkcije jetre

Slučajevi oštećenja funkcije jetre, uključujući hepatičku insuficijenciju (bilo je zabeleženo nekoliko slučajeva sa smrtnim ishodom ili transplantacijom jetre kod pacijenata sa faktorima rizika za nastanak oštećenja jetre), povećanje vrednosti enzima jetre za više od 10 puta u odnosu na referentne vrednosti, hepatitis i žutica su bili prijavljeni kod pacijenata lečenih agomelatinom, tokom postmarketinškog praćenja (videti odeljak 4.8). Većina ovih slučajeva se javila tokom prvih meseci terapije. Oštećenje jetre je bilo uglavnom hepatocelularno sa serumskim transaminazama, koje su se obično vraćale na normalne vrednosti nakon prekida terapije agomelatinom.

Potreban je oprez pre započinjanja terapije i pažljiv medicinski nadzor tokom terapije kod svih pacijenata, posebno ukoliko su prisutni faktori rizika za nastanak oštećenja jetre ili istovremena primena lekova povezanih sa rizikom od oštećenja jetre.

Pre započinjanja terapije

Terapiju agomelatinom treba započeti nakon pažljivog razmatranja koristi i rizika po pacijenta sa faktorima rizika za oštećenje jetre, kao što su, npr.: gojaznost/prekomerna telesna masa/masna jetra koja nije uzrokovana alkoholizmom, dijabetes, poremećaj konzumiranja alkohola i/ili prekomerna konzumacija alkohola i istovremena upotreba sa lekovima koji su povezani sa rizikom od oštećenja jetre.

Treba sprovesti osnovne testove funkcije jetre kod svih pacijenata i terapiju ne treba započeti kod pacijenata kod kojih su osnovne vrednosti ALT i/ili AST tri puta veće od gornje granice referentnih vrednosti (videti odeljak 4.3). Potreban je oprez kada se agomelatin primenjuje kod pacijenata sa transaminazama povišenim pre započinjanja terapije (> od gornje granice referentnih vrednosti i ≤ tri puta od gornje granice referentnih vrednosti).

Tokom terapije

Terapiju agomelatinom treba prekinuti odmah ukoliko:

• postoje simptomi ili znaci potencijalnog oštećenja jetre (taman urin, svetla stolica, žuta prebojenost kože/očiju, bol u predelu gornje desne strane abdomena, pojava upornog i neobjašnjivog zamora).
• se vrednosti transaminaza u serumu povećaju za više od 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti.

Nakon prekida terapije agomelatinom testove funkcije jetre treba redovno ponavljati dok se vrednosti transaminaza u serumu ne vrate u opseg referentnih vrednosti.

Primena u pedijatrijskoj populaciji

Agomelatin se ne preporučuje za terapiju depresije kod pacijenata mlađih od 18 godina, budući da bezbednost i efikasnost agomelatina nisu utvrđene u ovoj starosnoj grupi. U kliničkim ispitivanjima, pri primeni drugih antidepresiva kod dece i adolescenata primećen je veći broj slučajeva suicidnog ponašanja (pokušaj samoubistva ili suicidne misli), kao i neprijateljskog ponašanja (uglavnom agresije, suprotstavljanja i besa), u odnosu na one pacijente koji su primali placebo (videti odeljak 4.2).

Primena kod starijih pacijenata

Nema dokumentovanih podataka o uticaju leka na pacijente ≥ 75 godina, zbog čega se primena agomelatina ne preporučuje u ovoj starosnoj grupi (videti takođe odeljke 4.2 i 5.1).

Primena kod starijih pacijenata sa demencijom

Agomelatin ne treba primenjivati u terapiji velike depresivne epizode kod starijih pacijenata sa demencijom, budući da efikasnost i bezbednost agomelatina kod ovih pacijenata nisu dokazane.

Bipolarni poremećaj/ manija / hipomanija

Agomelatin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem, manijom ili hipomanijom u anamnezi i potrebno je prekinuti terapiju ukoliko pacijent razvije simptome manije (videti odeljak 4.8).

Suicid / suicidne misli

Depresija je povezana sa povećanim rizikom od pojave suicidnih misli, samopovređivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovaj rizik postoji dok ne dođe do značajnije remisije bolesti. S obzirom da poboljšanje ne mora da bude vidljivo tokom prvih nedelja terapije ili duže, potrebno je pažljivo pratiti pacijente dok do ovog poboljšanja ne dođe. Opšte kliničko iskustvo govori o tome da se rizik od suicida može povećati u ranijim fazama oporavka.

Za pacijente sa događajima povezanih sa suicidom u anamnezi ili pacijente sa značajnim stepenom suicidnih ideacija pre započinjanja terapije je poznato da su u većem riziku od pojave suicidnih misli i pokušaja suicida, i potrebno ih je pažljivo pratiti tokom terapije. Meta analizom placebo kontrolisanih, kliničkih ispitivanja u kojima je ispitivana primena antidepresiva kod odraslih pacijenata mlađih od 25 godina sa psihijatrijskim poremećajima, pokazano je povećanje rizika od pojave suicidnog ponašanja kod pacijenata koji su lečeni antidepresivima u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

Pažljiv nadzor pacijenata, a posebno onih koji su izloženi velikom riziku, je potreban tokom terapije, a naročito tokom započinjanja terapije i tokom promene doze leka. Potrebno je upozoriti pacijente (kao i negovatelje pacijenata) da je neophodno da prate bilo koja klinička pogoršanja, suicidno ponašanje ili misli, kao i neobične promene u ponašanju i da odmah potraže medicinski savet ukoliko ovakvi simptomi postoje.

Kombinacija sa CYP1A2 inhibitorima (videti odeljke 4.3 i 4.5)

Potreban je oprez kada se agomelatin propisuje sa umerenim inhibitorima CYP1A2 (npr. propranololom, enoksacinom), čija primena može rezultovati povećanom izloženošću agomelatinu.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Potencijalne interakcije koje utiču na agomelatin

Agomelatin se najvećim delom metaboliše preko citohroma P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i CYP2C9/19 (10%). Lekovi koji intereaguju sa ovim izoenzimima mogu smanjiti ili povećati bioraspoloživost agomelatina.

Fluvoksamin, snažni inhibitor CYP1A2 i umereni inhibitor CYP2C9 značajno inhibira metabolizam agomelatina što rezultuje 60 puta (opseg od 12-412) povećanom izloženošću agomelatinu. Posledično, kontraindikovana je istovremena primena agomelatina i potentnih inhibitora CYP1A2 (npr. fluvoksamin, ciprofloksacin).

Istovremena primena agomelatina i estrogena (umereni inhibitori CYP1A2) rezultuje nekoliko puta povećanom izloženošću agomelatinu. Iako nije bilo značajnih bezbednosnih signala kod 800 pacijenata lečenih ovom kombinacijom lekova, potreban je oprez kada se agomelatin propisuje zajedno sa drugim umerenim inhibitorima CYP1A2 (npr. propranolol, enoksacin), dok se ne stekne više kliničkog iskustva (videti odeljak 4.4).

Rifampicin, induktor sva tri izoenzima uključena u metabolizam agomelatina, može smanjiti bioraspoloživost agomelatina.

Pušenje indukuje CYP1A2 i smanjuje bioraspoloživost agomelatina, naročito kod teških pušača (>15 cigareta dnevno) (videti odeljak 5.2).

Potencijal agomelatina da utiče na druge lekove

In vivo, agomelatin ne indukuje CYP450 izoenzime. Agomelatin ne inhibira ni izoenzim CYP1A2 in vivo, ni druge CYP450 izoenzime in vitro. Stoga, agomelatin neće izmeniti izloženost lekovima koji se metabolišu putem CYP450.

Lekovi koji se u velikom procentu vezuju za proteine plazme

Agomelatin ne menja koncentracije slobodnih frakcija lekova koji se u visokom procentu vezuju za proteine plazme, niti obrnuto.

Ostali lekovi

Tokom faze I kliničkih ispitivanja nisu uočeni dokazi o farmakokinetičkim ili farmakodinamskim interakcijama sa drugim lekovima koji bi mogli da se propisuju sa agomelatinom u ciljnoj populaciji pacijenata: benzodiazepinima, litijumom, paroksetinom, flukonazolom i teofilinom.

Alkohol

Kombinovana primena agomelatina i alkohola nije preporučljiva.

Elektrokonvulzivna terapija (ECT)

Ne postoje iskustva sa istovremenom primenom agomelatina i ECT. Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale prokonvulzivna svojstva (videti odeljak 5.3). Stoga, ne očekuju se kliničke posledice istovremene primene ECT i agomelatina.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo na odraslima.

Trudnoća

Nema podataka ili su dostupni ograničeni podaci (manje od 300 trudnoća) o primeni agomelatina u periodu trudnoće. Studije sprovedene na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, sazrevanje ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene agomelatina tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se agomelatin ili njegovi metaboliti izlučuju u mleko žena koje doje. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni iz studija na životinjama pokazuju da se agomelatin/metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Rizik po novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Potrebno je doneti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju agomelatinom, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za majku.

Plodnost

Ispitivanja reproduktivne sposobnosti na pacovima i kunićima nisu pokazala uticaj agomelatina na plodnost

(videti odeljak 5.3).

Agomelatin može uticati na psihofizičke sposobnosti.

Uzimajući u obzir da su vrtoglavica i somnolencija česta neželjena dejstva, potrebno je upozoriti pacijente da budu oprezni prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima, više od 8000 pacijenata je primilo agomelatin.

Neželjene reakcije su uglavnom bile blagog do umerenog intenziteta i javljale su se tokom prve dve nedelje terapije.

Najčešće neželjene reakcije bile su glavobolja, mučnina i vrtoglavica. Ova neželjena dejstva su uglavnom bila prolaznog karaktera i generalno nisu vodila prestanku terapije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela u nastavku prikazuje neželjene reakcije uočene u placebo kontrolisanim i kliničkim ispitivanjima sa aktivnom kontrolom.

Neželjene reakcije rangirane prema učestalosti javljanja, mogu biti: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do

<1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), retke (≥1/10000 do <1/1000), veoma retke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Učestalosti nisu korigovane prema primeni placeba.

* Učestalost procenjena na osnovu kliničkih ispitivanja za neželjene događaje koji su spontano prijavljeni.

(1) Nekoliko slučajeva je izuzetno prijavljeno sa smrtnim ishodom ili transplantacijom jetre kod pacijenata sa faktorima rizika za nastanak oštećenja jetre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Postoji ograničeno iskustvo sa predoziranjem agomelatinom. Iskustva sa predoziranjem agomelatina ukazuju da su prijavljivani epigastralgija, somnolencija, zamor, agitacija, anksioznost, napetost, vrtoglavica, cijanoza ili slabost.

Jedna osoba koja je uzela dozu od 2450 mg agomelatina, spontano se oporavila bez kardiovaskularnih i bioloških poremećaja.

Terapija

Ne postoji specifičan antidot za agomelatin. Terapija prilikom predoziranja se sastoji u lečenju kliničkih simptoma i rutinskom praćenju pacijenta. Preporučuje se medicinski nadzor u specijalizovanim ustanovama.

Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici, ostali antidepresivi

ATC šifra: N06AX22

Mehanizam dejstva

Agomelatin je melatonergički agonist (MT1 i MT2 receptora) i 5-HT2C antagonist. Studije vezivanja ukazuju da agomelatin nema dejstva na preuzimanje monoamina i nema afinitet za -α, -β -adrenergičke, histaminergičke, holinergičke, dopaminergičke i benzodiazepinske receptore.

Agomelatin resinhronizuje cirkadijalni ritam na životinjskim modelima sa poremećenim cirkadijanim ritmom. Agomelatin povećava oslobađanje noradrenalina i dopamina, posebno u frontalnom korteksu i nema uticaj na ekstracelularne vrednosti serotonina.

Farmakodinamsko dejstvo

Agomelatin je pokazao dejstvo slično antidepresivima na životinjskim modelima sa depresijom (test naučene bespomoćnosti, test očajanja (engl. despair test), hronični blagi stres), kao i na modelima sa desinhronizovanim cirkadijalnim ritmom i modelima povezanim sa stresom i anksioznošću.

Kod ljudi, agomelatin je pokazao svojstva pozitivnog menjanja faza; indukuje uznapredovalu fazu spavanja, smanjenje telesne temperature i početak lučenja melatonina.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost agomelatina u terapiji velike depresivne epizode ispitivane su u kliničkom programu koji je uključivao 7900 pacijenata na terapiji agomelatinom.

Deset placebo kontrolisanih ispitivanja je sprovedeno kako bi se ispitala efikasnost kratkotrajne primene agomelatina u terapiji velike depresivne epizode kod odraslih: sa fiksnom dozom i/ili titracijom doze. Na kraju terapije (tokom 6 ili 8 nedelja), pokazana je značajna efikasnost 25-50 mg agomelatina, u 6 od 10 kratkotrajnih, dvostruko slepih, placebo kontrolisanih studija. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio promena HAMD-17 skora u odnosu na početnu vrednost. Agomelatin nije pokazao različito dejstvo u odnosu na placebo u dva ispitivanja, gde je aktivna kontrola, paroksetin ili fluoksetin, pokazala osetljivost na test. Agomelatin nije direktno poređen sa paroksetinom i fluoksetinom pošto su ovi komparatori dodati da bi se osigurala osetljivost testa u izvedenim ispitivanjima. U druga dva ispitivanja, nije bilo moguće izvesti bilo kakav zaključak zato što aktivne kontrole, paroksetin i fluoksetin, nisu uspele da pokažu razliku u odnosu na placebo. Međutim, u ovim studijama nije bilo dozvoljeno povećanje početne doze agomelatina, paroksetina ili fluoksetina, čak i ako odgovor nije bio adekvatan.

Efikasnost leka je primećena i kod pacijenata sa težim oblikom depresije (početna vrednost HAM-D ≥ 25) u svim pozitivnim placebo kontrolisanim studijama.

Stopa odgovora je statistički značajno veća pri primeni agomelatina u odnosu na placebo.

Superiornost (2 ispitivanja) ili ne-inferiornost (4 ispitivanja) je prikazana u 6 od 7 studija efikasnosti u heterogenoj populaciji odraslih pacijenata koji boluju od depresije, u poređenju sa SSRI/SNRI (sertralin, escitalopram, fluoksetin, venlafaksin ili duloksetin). Antidepresivni efekat je procenjen HAMD-17 skorom, bilo kao primarni ili sekundarni parametar praćenja efikasnosti.

Održavanje antidepresivnog efekta je pokazano u ispitivanju prevencije relapsa. U otvorenom ispitivanju, pacijenti koji su odgovorili na 8/10 – nedeljnu akutnu terapiju agomelatinom u dozi od 25-50 mg, jednom dnevno, randomizovani su ili u grupu koja je nastavila da prima agomelatin u dozi od 25-50 mg, jednom dnevno, ili u grupu koja je primala placebo tokom narednih 6 meseci. U grupi koja je primala agomelatin u dozi od 25-50 mg, jednom dnevno, pokazana je statistički značajna superiornost u odnosu na placebo (p=0,0001), kroz primarni parametar praćenja ishoda, prevenciju relapsa depresije, mereno vremenom do pojave relapsa. Incidenca pojave relapsa tokom 6-mesečnog dvostruko-slepog perioda praćenja pacijenata je bila 22% za grupu koja je primala agomelatin i 47% za grupu koja je primala placebo.

Agomelatin nema uticaj na dnevnu budnost i memoriju pri primeni kod zdravih dobrovoljaca. Kod pacijenata koji boluju od depresije, terapija agomelatinom u dozi od 25 mg, produžila je fazu sporotalasnog spavanja,

bez modifikacije trajanja REM (engl. Rapid Eye Movement, REM) faze, količine sna ili REM latencije. Agomelatin u dozi od 25 mg, takođe je indukovao ubrzanje vremena do početka spavanja pri minimalnoj frekvenci otkucaja srca. Tokom prve nedelje terapije, početak spavanja i kvalitet spavanja su značajno poboljšani, bez pojave dnevne tromosti, kako su procenili pacijenti.

U specifičnom komparativnom ispitivanju seksualne disfunkcije kod pacijenata koji su u remisiji depresije, pokazan je numerički trend (nije statistički značajno) u smanjenju seksualne disfunkcije pri primeni agomelatina u poređenju sa venlafaksinom, prema rezultatima uzbuđenosti ili orgazma, mereno Sex Effects skalom (SEXFX). Zajednička analiza ispitivanja u kojima je korišćena Arizona Sexual Experience skala (ASEX), pokazala je da primena agomelatina nije bila povezana sa pojavom seksualne disfunkcije. Pri primeni agomelatina kod zdravih dobrovoljaca očuvana je seksualna funkcija u poređenju sa primenom paroksetina.

Primena agomelatina u kliničkim ispitivanjima, pokazala je neutralni efekat na srčanu frekvencu i vrednosti krvnog pritiska.

U ispitivanju koje je dizajnirano da proceni simptome prestanka primene leka na osnovu Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) liste kod pacijenata koji su u remisiji depresije, agomelatin nije indukovao sindrom obustave nakon iznenadnog prekida terapije.

Agomelatin nema potencijal za zloupotrebu, kako je izmereno kod zdravih dobrovoljaca, specifičnom vizuelnom analognom skalom ili Addiction Research Center Inventory (ARCI) 49 kontrolnom listom.

U placebo kontrolisanom 8-nedeljnom ispitivanju u kome je 25-50 mg agomelatina dnevno primenjivano kod starijih pacijenata sa depresijom (≥ 65 godina, N=222, od kojih je 151 dobijalo agomelatin), prikazana je statistički značajna razlika od 2,67 poena u ukupnom HAM-D skoru, koji je bio primarni parametar praćenja. Analizom stope odgovora (procenat pacijenata), takođe je utvrđeno da agomelatin ima statistički značajnu prednost u odnosu na placebo. Nije primećeno poboljšanje kod veoma starih pacijenata (≥ 75 godina, N=69, od kojih je 48 dobijalo agomelatin). Podnošljivost agomelatina kod starijih pacijenata je bila uporediva sa podnošljivošću agomelatina kod mlađih odraslih osoba.

Specifično kontrolisano, tronedeljno ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata koji boluju od velike depresivne epizode, čije se stanje nije dovoljno poboljšalo primenom paroksetina (SSRI) ili venlafaksina (SNRI). Kada se sa ovih antidepresiva prešlo na agomelatin, nastali su simptomi obustave nakon naglog ili postepenog prestanka terapije SSRI ili SNRI. Ovi simptomi obustave mogu biti pomešani sa odsustvom ranih efekata terapije agomelatinom.

Procenat pacijenata sa najmanje jednim simptomom obustave, nedelju dana nakon prestanka terapije SSRI/SNRI je bio manji u grupi kod koje je terapija postepeno obustavljana tokom dužeg perioda (postepeno smanjenje doze SSRI/SNRI tokom 2 nedelje) nego u grupi kod koje je terapija postepeno obustavljana tokom kraćeg perioda (postepeno smanjenje doze SSRI/SNRI tokom 1 nedelje) i u grupi kod koje je terapija naglo promenjena (nagla obustava terapije): 56,1%, 62,6% i 79,8%.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja sa agomelatinom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji velike depresivne epizode (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija i bioraspoloživost

Agomelatin se brzo i dobro (≥ 80%) resorbuje nakon oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost je mala (<5% oralne terapijske doze) i interindividualna varijabilnost je značajna. Bioraspoloživost je veća kod žena u odnosu na muškarce. Bioraspoloživost se povećava primenom oralnih kontraceptiva, a smanjuje konzumiranjem duvana (pušenjem). Maksimalna koncentracija u plazmi se postiže nakon 1 do 2 sata.

U terapijskom opsegu doza, sistemsko izlaganje agomelatinu se proporcionalno povećava sa dozom. Pri primeni većih doza, pojavljuju se efekti saturacije pri prvom prolazu.

Uzimanje hrane (standardni obrok ili obrok bogat mastima) ne utiče na izmenu bioraspoloživosti leka, kao ni na stopu njegove resorpcije. Varijabilnost se povećava sa primenom masnije hrane.

Distribucija

Volumen distribucije u stanju ravnoteže je oko 35 L, a vezivanje za proteine plazme je 95% bez obzira na koncentraciju i ne menja se u odnosu na godine starosti, niti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, međutim, slobodna frakcija leka se udvostručuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Biotransformacija

Nakon oralne primene, agomelatin se brzo metaboliše i to najviše putem hepatičkog CYP1A2; dok su CYP2C9 i CYP2C19 izoenzimi takođe uključeni, ali sa malim udelom.

Glavni metaboliti, hidroksilovani i demetilovani agomelatin, nisu aktivni i brzo se konjuguju i eliminišu putem urina.

Eliminacija

Eliminacija je brza, srednje poluvreme eliminacije u plazmi je između 1 i 2 sata, a klirens je visok (oko 1,100 mL/min) i u suštini metabolički.

Ekskrecija se uglavnom odvija putem urina (80%) i u obliku metabolita, dok je zastupljenost nepromenjene aktivne supstance u urinu zanemarljiva.

Nakon ponovljene primene leka, kinetika nije izmenjena.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu uočene značajne izmene u farmakokinetičkim parametrima kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8, pojedinačna doza od 25 mg), međutim, preporučuje se oprez pri primeni leka kod pacijenata sa teškim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega, s obzirom da postoje samo ograničeni klinički podaci o primeni leka u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

U specifičnom ispitivanju koje je uključivalo cirotične pacijente sa hroničnim blagim (Child-Pugh tip A) ili umerenim (Child-Pugh tip B) oštećenjem funkcije jetre, izloženost agomelatinu, u dozi od 25 mg, je bila značajno povećana (70 i 140 puta), u poređenju sa odgovarajućim dobrovoljcima (godine starosti, telesna masa i pušačke navike) koji nemaju insuficijenciju jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Stariji pacijenti

U farmakokinetičkoj studiji na starijim pacijentima (≥ 65 godina), pokazano je da su pri dozi od 25 mg srednja vrednost PIK i srednja vrednost Cmax bile približno 4 i 13 puta veći za pacijente ≥75 godina u poređenju sa pacijentima <75 godina. Ukupan broj pacijenata koji su primali dozu od 50 mg je bio premali da bi se izveli bilo kakvi zaključci. Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Etničke grupe

Nema podataka o uticaju rase na farmakokinetiku agomelatina.

Nakon primene pojedinačne i ponovljenih velikih doza, primećeni su sedativni efekti kod miševa, pacova i majmuna.

Kod glodara, uočena je značajna indukcija CYP2B, kao i umerena indukcija CYP1A i CYP3A pri primeni doze od 125 mg/kg/dan, dok je kod majmuna uočena blaga indukcija CYP2B i CYP3A pri primeni doze od 375 mg/kg/dan. Nije primećena pojava hepatotoksičnosti kod glodara i majmuna u studijama toksičnosti ponovljenih doza.

Agomelatin prelazi u fetuse skotnih pacova kroz placentu.

Reproduktivna ispitivanja sprovedena na pacovima i kunićima nisu pokazala uticaj agomelatina na plodnost, embriofetalni razvoj, kao i na pre- i postnatalni razvoj.

Na osnovu velikog broja in vitro i in vivo standardnih testova genotoksičnosti, zaključeno je da agomelatin ne poseduje mutageni ili klastogeni potencijal.

U ispitivanjima karcinogenosti, agomelatin je indukovao povećanje incidence pojave tumora jetre kod pacova i miševa, i to u dozama najmanje 110 puta većim od terapijskih doza. Tumori jetre su najverovatnije povezani sa indukcijom enzima specifičnom za glodare. Povećana učestalost pojave fibroadenoma dojki koja je primećena kod pacova koji su bili izloženi velikim dozama (60 puta većim od terapijskih doza), je ipak bila u granici kontrole.

Farmakološka ispitivanja bezbednosti primene leka nisu pokazala efekte agomelatina na hERG (engl. human Ether à-gogo Related Gene, hERG) ili na akcioni potencijal Purkinjeovih ćelija kod pasa. Agomelatin nije pokazao prokonvulzivna svojstva pri i.p. primeni doze od 128 mg/kg kod miševa i pacova.

Nisu primećena dejstva agomelatina na način ponašanja, vizuelne i reproduktivne funkcije mladih životinja. Primećeno je blago smanjenje telesne mase, što je u vezi sa farmakološkim svojstvima, ali nije bilo dozno zavisno, kao i manji efekti na muški reproduktivni sistem bez oštećenja reproduktivne sposobnosti.

Jezgro tablete:

• Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana (Prosolv SMCC90)
• Manitol
• Povidon 30
• Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni
• Krospovidon (tip A)
• Natrijum-stearilfumarat
• Magnezijum-stearat
• Stearinska kiselina 50.

Film obloga tablete:

• Hipromeloza 2910/5
• Makrogol 6000
• Titan-dioksid (E171)
• Talk
• Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)
• Voda, prečišćena.

Nije primenljivo.

2 godine.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister, OPA/Aluminijum/PVC foil- Al folija, koji sadrži 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Mentela sadrži aktivnu supstancu agomelatin. Pripada grupi lekova koji se zovu antidepresivi. Lek Mentela Vam je propisan za lečenje depresije.

Lek Mentela se koristi kod odraslih.

Depresija je dugotrajni poremećaj raspoloženja, koji ometa svakodnevni život. Simptomi depresije su različiti od jedne do druge osobe, ali obično uključuju osećaj duboke tuge, osećaj bezvrednosti, gubitak interesovanja za omiljene aktivnosti, poremećaj sna, osećaj usporenosti, osećaj straha, promene u telesnoj masi.

Očekivana korist leka Mentela je da smanji i postepeno ukloni simptome povezane sa depresijom.

• ukoliko ste alergični na agomelatin ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka Mentela (navedene u odeljku 6).
• ukoliko Vaša jetra ne radi kako treba (oštećena funkcija jetre).
• ukoliko uzimate fluvoksamin (drugi lek koji se koristi u lečenju depresije) ili ciprofloksacin (antibiotik).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Mentela.

Lek Mentela neće biti odgovarajući za Vas:

• ukoliko uzimate lekove za koje se zna da utiču na rad jetre. Pitajte Vašeg lekara koji lekovi imaju uticaj na jetru;
• ukoliko ste gojazni ili imate prekomernu telesnu masu, posavetujte se sa Vašim lekarom;
• ukoliko bolujete od šećerne bolesti, posavetujte se sa Vašim lekarom;
• ukoliko imate povećane vrednosti enzima jetre pre početka lečenja, Vaš lekar će odlučiti da li je lek Mentela odgovarajući lek za Vas;
• ukoliko imate bipolarni poremećaj, ukoliko ste već iskusili ili razvijate simptome manije (period prekomerne uzbuđenosti i emotivnosti), razgovarajte sa Vašim lekarom pre započinjanja lečenja ovim lekom ili nastavka lečenja istim (videti odeljak 4 ''Moguća neželjena dejstva'');
• ukoliko ste oboleli od demencije (poremećaj sposobnosti pamćenja), Vaš lekar će sprovesti individualnu procenu da li je bezbedno da koristite lek Mentela.

Tokom lečenja lekom Mentela:

Šta je potrebno da uradite kako biste izbegli potencijalno ozbiljne probleme sa jetrom:

Vaš lekar će sprovoditi laboratorijske testove pre početka lečenja kako bi proverio da li Vaša jetra funkcioniše kako treba. Kod nekih pacijenata se može povećati vrednost enzima jetre u krvi tokom lečenja agomelatinom. Zbog toga, testove za praćenje funkcije jetre treba sprovesti u sledećim vremenskim intervalima:

Na osnovu procene rezultata ovih testova, Vaš lekar će odlučiti da li treba da započnete ili nastavite lečenje lekom Mentela (takođe videti odeljak 3 „Kako se uzima lek Mentela“).

Budite oprezni sa simptomima i znacima koji ukazuju da Vaša jetra možda ne radi kako treba.

• Ukoliko primetite bilo koji od navedenih znakova ili simptoma problema sa jetrom: neuobičajeno taman urin, stolica svetle boje, žuta prebojenost kože/očiju, bol sa gornje desne strane stomaka, neuobičajen zamor (naročito kada je udružen sa drugim, prethodno navedenim simptomima), odmah potražite savet lekara, koji Vam može savetovati da prestanete da uzimate lek Mentela.

Dejstvo agomelatina nije potvrđeno kod pacijenata starijih od 75 godina. Zbog toga, pacijenti stariji od 75 godina ne treba da koriste lek Mentela.

Misli o samoubistvu i pogoršanje depresije

Ukoliko ste depresivni, ponekad ćete imati misli o tome da povredite sebe ili misli o samoubistvu. Ovo se može pojačati na početku primene antidepresiva, obzirom da ovim lekovima treba vremena da počnu da deluju, obično oko dve nedelje, a nekad i duže.

Veća je verovatnoća da će se kod Vas javiti ovakve misli:

• ukoliko ste ranije imali misli o samopovređivanju ili samoubistvu.
• ukoliko ste mlada odrasla osoba. Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali povećan rizik od samoubilačkog ponašanja kod mladih odraslih ispitanika (mlađih od 25 godina) sa psihijatrijskim poremećajima, koji su lečeni antidepresivima.

Ukoliko se kod Vas jave misli o samopovređivanju ili samoubistvu bilo kada tokom lečenja, obratite se Vašem lekaru ili odmah idite u bolnicu.

Možda će Vam biti od pomoći da kažete svom rođaku ili bliskom prijatelju da ste depresivni i zamolite ih da pročitaju ovo uputstvo. Možete ih zamoliti da Vam kažu, ukoliko misle da se Vaša depresija pogoršala ili ukoliko su zabrinuti zbog promena u Vašem ponašanju.

Deca i adolescenti

Lek Mentela nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata (ispod 18 godina starosti).

Drugi lekovi i lek Mentela

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati neki drugi lek.

Lek Mentela se ne sme upotrebljavati istovremeno sa pojedinim lekovima (videti odeljak 2 ''Lek Mentela ne smete uzimati'') kao što su: fluvoksamin (drugi lek koji se koristi u lečenju depresije) ili ciprofloksacin (antibiotik), jer mogu izmeniti očekivanu koncentraciju agomelatina u krvi.

Obavezno recite svom lekaru ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova: propranolol (beta blokator koji se koristi za lečenje povišenog pritiska), enoksacin (antibiotik) i ukoliko pušite više od 15 cigareta dnevno.

Uzimanje leka Mentela sa alkoholom

Ne preporučuje se konzumiranje alkohola dokle god se lečite lekom Mentela.

Trudnoća i dojenje

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ukoliko dojite ili planirate da dojite, posavetujte se sa Vašim lekarom, obzirom da dojenje treba prekinuti dok uzimate lek Mentela.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Mentela može uticati na psihofizičke sposobnosti. Možete osetiti vrtoglavicu ili pospanost, što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Uverite se da su Vaše reakcije normalne pre nego što započnete ove radnje.

Lek Mentela sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Mentela je jedna tableta (25 mg) pre spavanja. U nekim slučajevima, Vaš lekar će Vam propisati veću dozu leka (50 mg), tj. dve tablete istovremeno uzete pre spavanja.

Trajanje lečenja

Agomelatin počinje da deluje na simptome depresije kod većine pacijenata sa depresijom tokom dve nedelje od početka lečenja. Vaš lekar će nastaviti sa primenom leka Mentela, iako se osećate bolje, kako bi se sprečilo ponovno vraćanje stanja depresije.

Depresija se mora lečiti dovoljno dugo, najmanje 6 meseci, da bi se simptomi sa sigurnošću povukli. Nemojte prestati da uzimate ovaj lek bez konsultacije sa Vašim lekarom, čak i ako se osećate bolje.

Način primene

Lek Mentela je namenjen za oralnu primenu. Potrebno je da progutate celu tabletu sa dovoljno vode. Lek Mentela se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Kako preći sa drugih antidepresiva (SSRI/SNRI) na lek Mentela?

Ako Vaš lekar zameni Vaš prethodni antidepresiv SSRI/SNRI lekom Mentela, posavetovaće Vas kako bi trebalo da prestanete da uzimate Vaš prethodni lek kada počinjete da uzimate lek Mentela.

Možete doživeti simptome obustave tokom nekoliko nedelja, usled prestanka uzimanja prethodnog antidepresiva, čak i ukoliko je doza prethodnog antidepresiva postepeno smanjivana. Simptomi obustave mogu uključiti: vrtoglavicu, obamrlost, poremećaje sna, uznemirenost ili anksioznost (teskoba), glavobolje, mučninu, povraćanje i drhtavicu. Ova dejstva su najčešće blaga do umerena i spontano prestaju nakon nekoliko dana.

Ukoliko se lek Mentela daje u vreme smanjenja doze prethodnog antidepresiva, moguće simptome obustave ne treba pomešati sa nedostatkom ranih efekata lečenja lekom Mentela.

Potrebno je da razgovarate sa Vašim lekarom o najboljem načinu prestanka uzimanja prethodnog antidepresiva pre početka uzimanja leka Mentela.

Praćenje funkcije jetre (videti takođe odeljak 2)

Vaš lekar će sprovesti laboratorijske testove kako bi utvrdio da Vaša jetra radi kako treba, na početku lečenja, a zatim periodično tokom lečenja, obično posle 3. nedelje, 6. nedelje, 12. nedelje i 24. nedelje. Ukoliko Vaš lekar poveća dozu leka na 50 mg, laboratorijske testove će sprovesti najpre na početku lečenja promenjenom dozom leka, a zatim periodično tokom lečenja, obično posle 3. nedelje, 6. nedelje, 12. nedelje i

24. nedelje. Nadalje će Vaš lekar sprovoditi testove ukoliko bude smatrao da su neophodni.

Ne smete uzimati lek Mentela ukoliko Vaša jetra ne radi kako treba.

Ukoliko imate probleme sa bubrezima, lekar će sprovesti individualnu procenu o tome da li je bezbedno da uzimate lek Mentela.

Ako ste uzeli više leka Mentela nego što treba

Ukoliko ste uzeli više leka Mentela nego što je trebalo ili ako je, na primer, dete slučajno uzelo lek, odmah se obratite Vašem lekaru.

Iskustva sa predoziranjem agomelatinom su ograničena, ali prijavljeni simptomi uključuju bol u gornjim delovima stomaka, pospanost, zamor, uznemirenost, anksioznost (teskoba), napetost, vrtoglavicu, cijanozu (modra prebojenost kože i sluznica) i slabost.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Mentela

Nemojte uzimati duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Nastavite sa uzimanjem sledeće doze leka u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Mentela

Nemojte prestati da uzimate lek Mentela bez konsultacije sa Vašim lekarom, čak i ako se osećate bolje. Ukoliko mislite da ovaj lek previše jako ili previše slabo deluje na Vas, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Većina neželjenih dejstava je blage do umerene jačine. Obično nastaju tokom prve dve nedelje lečenja i obično su prolazna.

Ova neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• vrtoglavica, pospanost (somnolencija), nesanica (insomnija), mučnina, proliv, otežano pražnjenje creva, bol u trbuhu, bol u leđima, umor, anksioznost (teskoba), neuobičajeni snovi, povećanje vrednosti enzima jetre u krvi, povraćanje, povećanje telesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• migrena, osećaj bockanja u prstima ruku i nogu (parestezija), zamagljen vid, sindrom nemirnih nogu (poremećaj koji se karakteriše nekontrolisanom potrebom da se noge pokreću), zujanje u ušima (tinitus), prekomerno znojenje (hiperhidroza), ekcem, svrab, koprivnjača, uznemirenost, razdražljivost, nemir, agresivno ponašanje, noćne more, manija/hipomanija (videti takođe odeljak 2 ''Upozorenja i mere opreza''), misli o samoubistvu ili samoubilačko ponašanje, zbunjenost, smanjenje telesne mase.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljne promene na koži (eritematozni osip), edem (oticanje) lica, angioedem (oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koje može uzrokovati poteškoće u disanju ili gutanju), hepatitis (zapaljenje jetre), žutica (žuta prebojenost kože ili beonjača), oslabljena funkcija jetre*, halucinacije (čulne obmane), nemogućnost zadržavanja u mestu (usled fizičkog i mentalnog nemira), nemogućnost potpunog pražnjenja mokraćne bešike.

*Prijavljeno je nekoliko slučajeva koji su završili transplantacijom jetre ili smrtnim ishodom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Mentela posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju („Važi do:‟). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

-Aktivna supstanca je agomelatin/limunska kiselina ko-kristal.

Jedna film tableta sadrži 44,74 mg agomelatin/limunska kiselina ko-kristala, što odgovara 25 mg agomelatina.

-Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna, silikonizovana (Prosolv SMCC90); manitol; povidon 30; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; krospovidon (tip A); natrijum-stearilfumarat; magnezijum- stearat; stearinska kiselina 50.

Film obloga tablete: hipromeloza 2910/5; makrogol 6000; titan-dioksid (E171); talk; gvožđe (III)- oksid, žuti (E172); voda, prečišćena.

Kako izgleda lek Mentela i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Žuta, duguljasta, bikonveksna film tableta, dužine 9,0 mm i 4,5 mm širine.

Unutrašnje pakovanje je blister, OPA/Aluminijum/ PVC foil- Al folija, koji sadrži 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-04307-19-001 od 11.03.2022.