Metalyse® 50mg/10mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Lek Metalyse je indikovan kod odraslih za trombolitičku terapiju suspektnog infarkta miokarda sa perzistentnom elevacijom ST segmenta ili nedavnim blokom leve grane nastalim u okviru 6 sati od nastupa simptoma akutnog infarkta miokarda (AMI).

Doziranje

Lek Metalyse treba da propisuju lekari koji imaju iskustva u primeni trombolitičke terapije i sa uslovima za praćenje njegove primene.

Terapija lekom Metalyse mora se započeti što je ranije moguće nakon prve pojave simptoma.

Lek Metalyse treba primeniti na osnovu telesne mase, sa maksimalnom dozom od 10 000 jedinica (50 mg tenekteplaze). Zapremina koja je potrebna da bi se dala odgovarajuća doza može se izračunati iz sledeće tabele:

Stariji pacijenti (75 godina)

Lek Metalyse treba oprezno primenjivati kod starijih pacijenata (75 godina), zbog većeg rizika od krvarenja (videti informacije o krvarenju u odeljku 4.4 i u STREAM studiji u odeljku 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Metalyse kod dece (ispod 18 godina) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Potrebnu dozu treba primeniti u vidu pojedinačnog intravenskog bolusa u trajanju od oko 10 sekundi.

Već postojeća intravenska linija se može koristiti za primenu leka Metalyse samo u 9 mg/mL (0,9%) rastvora natrijum-hlorida. Lek Metalyse nije kompatibilan sa rastvorom glukoze.

Rastvoru za injekciju ne sme se dodavati nijedan drugi lek.

Za uputstva o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6. Dodatna terapija:

Dodatnu antitrombotičnu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita i antikoagulansima potrebno je primeniti prema važećim relevantnim preporukama za lečenje pacijenata sa infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta.

Za koronarnu intervenciju, videti odeljak 4.4.

Nefrakcionisani heparin i enoksaparin su korišćeni kao dodatna antitrombotična terapija u kliničkim studijama sa lekom Metalyse.

Primena acetilsalicilne kiseline bi trebalo da bude inicirana što je pre moguće nakon pojave simptoma, a zatim nastavljena kao doživotna terapija osim ukoliko je to kontraindikovano.

Lek Metalyse se ne sme primenjivati kod pacijenata kod kojih je ranije zabeležena anafilaktična (tj. životno ugrožavajuća) reakcija na bilo koji od sastojaka (tj. na tenekteplazu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci)

ili gentamicin (ostatak u tragovima iz procesa proizvodnje). Ako se terapija lekom Metalyse ipak smatra neophodnom, odmah se mora osigurati dostupna oprema za reanimaciju, u slučaju potrebe.

Osim toga, lek Metalyse je kontraindikovan u sledećim situacijama, jer se terapija tromboliticima povezuje sa povećanim rizikom od krvarenja:

• značajan poremećaj koagulacije koji je prisutan ili je bio prisutan u prethodnih 6 meseci,
• pacijenti koji primaju efikasnu terapiju oralnim antikoagulansima, npr. varfarin natrijum (INR >1,3) (videti odeljak 4.4, podnaslov ,,Krvarenje”),
• bilo koje poznato oštećenje centralnog nervnog sistema (tj. neoplazma, aneurizma, intrakranijalna ili spinalna hirurška intervencija),
• poznata hemoragijska dijateza,
• teška nekontrolisana hipertenzija,
• veće hirurške intervencije, biopsija parenhimalnih organa ili značajna trauma u prethodna dva meseca (ovde spada i bilo koja trauma povezana sa sadašnjim AMI),
• nedavna povreda glave ili kostiju lobanje,
• produžena kardiopulmonalna reanimacija (>2 minuta) u prethodne 2 nedelje,
• akutni perikarditis i/ili subakutni bakterijski endokarditis,
• akutni pankreatitis,
• teška disfunkcija jetre uključujući insuficijenciju jetre, cirozu, portnu hipertenziju (varikoziteti jednjaka) i aktivni hepatitis,
• aktivni peptički ulkus,
• arterijska aneurizma i poznata arterijska/venska malformacija,
• neoplazma sa povećanim rizikom od krvarenja,
• bilo koja poznata anamneza hemoragijskog moždanog udara ili moždanog udara nepoznatog porekla,
• poznata anamneza ishemijskog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog ataka (TIA) u poslednjih 6 meseci,
• demencija.

Koronarna intervencija

Ukoliko se planira primarna perkutana koronarna intervencija (PCI) prema trenutno važećim terapijskim smernicama, tenektaplaza (videti odeljak 5.1 studija ASSENT-4) se ne sme primeniti.

Pacijenti koji ne mogu biti podvrgnuti primarnoj PCI-i unutar jednog sata, kao što je preporučeno u smernicama, i koji primaju tenekteplazu za primarnu koronarnu rekanalizaciju moraju, bez odlaganja, biti prebačeni na odeljenje opremljeno za kornarnu intervenciju radi angiografije i pravovremene dodatne koronarne intervencije u roku 6-24 sata ili ranije ukoliko je to medicinski indikovano (videti odeljak 5.1 studija STREAM).

Krvarenje

Najčešća komplikacija koja se susreće tokom terapije tenekteplazom je krvarenje. Istovremena primena antikoagulantne terapije heparinom može da doprinese pojavi krvarenja. S obzirom na to da tokom terapije tenekteplazom dolazi do liziranja fibrina može doći do pojave krvarenja sa mesta nedavne punkcije iglom. Prema tome, kada se primenjuje trombolitička terapija mora se strogo voditi računa o svim mogućim mestima krvarenja (uključujući mesta uvođenja katetera, mesta arterijske ili venske punkcije, rezove i mesta punkcije iglom). Tokom terapije tenekteplazom treba izbegavati korišćenje krutih katetera, kao i intramuskularnih injekcija i suvišne manipulacije sa pacijentom.

Najčešće zabeležene hemoragije su na mestima primene injekcije, a povremeno je primećeno genitourinarno krvarenje i gingivalno krvarenje.

Ukoliko dođe do teškog krvarenja, posebno cerebralne hemoragije, odmah treba obustaviti istovremenu primenu heparina. Treba razmotriti primenu protamina ukoliko je heparin primenjen u roku od 4 sata pre početka krvarenja. Kod manjeg broja pacijenata koji ne reaguju na primenu ovih konzervativnih mera lečenja, treba razmisliti o mogućoj primeni lekova putem transfuzije. Potrebno je razmotriti primenu transfuzije krioprecipitata, sveže zamrznute plazme i trombocita, uz kliničku i laboratorijsku procenu nakon svake primene. Kod infuzije krioprecipitata poželjna je vrednost fibrinogena od 1 g/L. Antifibrinolitici su na raspolaganju kao poslednja alternativa. U sledećim stanjima, rizik primene tenekteplaze može biti povećan i trebalo bi ga proceniti u odnosu na očekivane koristi:

• sistolni krvni pritisak >160 mm Hg,
• cerebrovaskularna bolest,
• nedavno gastrointestinalno ili genitourinarno krvarenje (u prethodnih 10 dana),
• velika verovatnoća za nastanak tromba u levoj polovini srca, npr. mitralna stenoza sa atrijalnom fibrilacijom,
• bilo kakva poznata nedavna primena intramuskularne injekcije (u protekla 2 dana),
• starije životno doba, tj. pacijenti stariji od 75 godina,
• mala telesna masa (<60 kg),
• pacijenti koji uzimaju oralne antikoagulanse: Primena leka Metalyse se može razmotriti kada se zbog doziranja ili vremena od poslednjeg uzimanja antikoagulantne terapije smatra da je rezidualna efikasnost malo verovatna, i ako odgovarajući test(-ovi) antikoagulantne aktivnosti određenog(/-ih) leka (/-ova) pokaže(/-u) da nema klinički relevantne aktivnosti na sistem koagulacije (npr. INR ≤1,3 za antagoniste vitamina K ili kada su drugi relevantni testovi za druge oralne antikoagulanse u odgovarajućim gornjim granicama normale).

Aritmije

Koronarna tromboliza može da dovede do aritmija povezanih sa reperfuzijom. Preporučuje se da na raspolaganju bude dostupna i antiaritmijska terapija za bradikardiju i/ili ventrikularne tahiaritmije (pejsmejker/defibrilator) tokom primene tenekteplaze.

Antagonisti GPIIb/IIIa

Istovremena upotreba GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja. Preosetljivost/ponovljena primena

Nakon terapije nije primećeno produženo stvaranje antitela na molekule tenekteplaze. Međutim, ne postoji sistematsko iskustvo sa ponovljenom primenom tenekteplaze. Neophodan je oprez prilikom primene tenekteplaze osobama sa poznatom preosetljivošću (ne računajući anafilaktičku reakciju) na aktivnu supstancu, na neku od pomoćnih supstanci ili na gentamicin (ostatak iz procesa proizvodnje). Ako dođe do anafilaktoidne reakcije, treba odmah prekinuti primenu injekcije i započeti odgovarajuću terapiju. U svakom slučaju, tenekteplazu ne treba ponovo primeniti pre procene hemostatskih faktora kao što su fibrinogen, plazminogen i alfa2-antiplazmin.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka Metalyse kod dece (ispod 18 godina) zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Nisu sprovedene formalne studije interakcije tenekteplaze i lekova koji se obično daju pacijentima sa AMI. Međutim, analiza podataka na više od 12000 pacijenata lečenih u fazama I, II i III nije pokazala nikakve klinički relevantne interakcije sa lekovima koji se uobičajeno primenjuju kod pacijenata sa AMI i kod kojih je istovremeno korišćena tenekteplaza.

Lekovi koji utiču na koagulaciju ili oni koji menjaju funkciju trombocita (npr. tiklopidin, klopidogrel, niskomolekularni heparini) mogu da povećaju rizik od krvarenja pre, tokom ili nakon terapije tenekteplazom.

Istovremena primena GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja.

Trudnoća

Podaci o primeni leka Metalyse kod trudnica su ograničeni.

Pretklinički podaci dobijeni ispitivanjima tenekteplaze pokazali su krvarenje sa sekundarnim mortalitetom ženki laboratorijskih životinja zbog poznatog farmakološkog dejstva ove aktivne supstance, a u nekoliko slučajeva došlo je do pobačaja i resorpcije fetusa (ovo dejstvo je zabeleženo samo sa primenom ponovljenih doza). Tenekteplaza se ne smatra teratogenom (videti odeljak 5.3).

Korist od terapije se mora proceniti u odnosu na potencijalni rizik u slučaju da do infarkta miokarda dođe za vreme trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se tenekteplaza izlučuje u majčino mleko. Majčino mleko treba odbaciti u prvih 24 sata nakon primene trombolitičke terapije.

Plodnost

Ne postoje dostupni podaci kliničkih i pretkliničkih ispitivanja dejstva tenekteplaze (Metalyse) na plodnost.

Nije relevantno.

Sažetak bezbednosnog profila

Hemoragija je veoma često neželjeno dejstvo povezano sa primenom tenekteplaze. Tip hemoragije je pretežno površinski na mestu primene injekcije. Često se pojavljuju ekhimoze ali obično ne zahtevaju nikakvo posebno reagovanje. Smrt i trajni invaliditet su zabeleženi kod pacijenata koji su doživeli moždani udar (uključujući intrakranijalno krvarenje) i druge epizode teškog krvarenja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prikazane u nastavku su klasifikovane prema kategorijama učestalosti i klasifikaciji sistema organa. Kategorije učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji:

veoma često (≥1/10), često (1/100, <1/10), povremeno (1/1000, <1/100), retko (1/10000, <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 prikazuje učestalost neželjenih reakcija.

Kao što je slučaj i sa drugim trombolitičkim lekovima, zabeleženi su sledeći događaji kao posledice infarkta miokarda i/ili primene trombolitika:

• veoma često: hipotenzija, poremećaji srčane frekvencije i ritma, angina pektoris,
• često: recidivirajuća (ponovljena) ishemija, srčana insuficijencija, infarkt miokarda, kardiogeni šok, perikarditis, plućni edem,
• povremeno: srčani zastoj, insuficijencija mitralne valvule, perikardijalna efuzija, venska tromboza, srčana tamponada, ruptura miokarda,
• retko: plućna embolija

Ovi kardiovaskularni događaji mogu da budu životno ugrožavajući i da dovedu do smrti. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U slučaju predoziranja može postojati povećani rizik od krvarenja. U slučaju teškog produženog krvarenja, može se razmotriti primena supstitucione terapije (plazma, trombociti), videti odeljak 4.4.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva, enzimi

ATC kod: B01AD11

Mehanizam dejstva

Tenekteplaza je rekombinantni fibrin-specifični aktivator plazminogena koji se dobija iz fiziološkog t-PA modifikacijom proteinske strukture na tri mesta.

Vezuje se za fibrinsku komponentu tromba (krvnog ugruška) i selektivno konvertuje plazminogen koji je vezan za tromb u plazmin, koji ima sposobnost razgradnje fibrinske osnove tromba. Tenekteplaza ima veću specifičnost za fibrin i veću rezistenciju na inaktivaciju svojim endogenim inhibitorom (PAI-1) u poređenju sa fiziološkim t-PA.

Farmakodinamski efekti

Posle primene tenekteplaze uočeno je da dolazi do dozno zavisne potrošnje 2-antiplazmina (inhibitor plazmina u tečnoj fazi) sa posledičnim povećanjem nivoa sistemskog stvaranja plazmina. Ovo zapažanje je u skladu sa očekivanim dejstvom aktivacije plazminogena. U komparativnim studijama kod ispitanika kojima je primenjena maksimalna doza tenekteplaze (10 000 j., što odgovara dozi od 50 mg) zabeleženo je manje od 15% smanjenja fibrinogena i manje od 25% smanjenja plazminogena, dok je alteplaza dovodila do približno 50% smanjenja vrednosti fibrinogena i plazminogena. Posle 30 dana nije registrovano nikakvo klinički relevantno stvaranje antitela.

Klinička efikasnost i bezbednost

Podaci o prohodnosti krvnih sudova iz angiografskih studija faze I i II ukazuju na to da je tenekteplaza, kada se primenjuje u vidu pojedinačnog intravenskog bolusa, efikasna u razgradnji krvnih ugrušaka u arterijama pogođenim infarktom kod pacijenata koji su imali AMI (akutni infarkt miokarda) u dozno-zavisnom odnosu.

ASSENT- 2

Jedno veliko ispitivanje smrtnosti (ASSENT-2) sprovedeno na približno 17 000 pacijenata pokazalo je da je tenekteplaza terapijski ekvivalentna alteplazi u smanjenju smrtnih ishods (6,2% za obe terapije posle 30 dana, sa gornjom granicom od 95% CI za relativni odnos rizika (RRR) od 1,124), kao i da je primena tenekteplaze povezana sa značajno manjom incidencom neintrakranijalnih krvarenja (26,4% u poređenju sa 28,9%, p=0,0003). Ovo upućuje na značajno manju potrebu za transfuzijama (4,3% u poređenju sa 5,5%, p= 0,0002). Intrakranijalna krvarenja su se pojavila sa stopom od 0,93% sa tenekteplazom u odnosu na 0,94% sa alteplazom.

Podaci o prohodnosti koronarnih krvnih sudova i ograničeni podaci o kliničkom ishodu pokazali su da su AMI pacijenti bili uspešno lečeni i nakon 6 sati od pojave simptoma.

ASSENT- 4

ASSENT- 4 PCI studija dizajnirana je kako bi pokazala da li kod 4 000 pacijenata sa opsežnim infarktom miokarda prethodna terapija sa punom dozom tenekteplaze i jednim pratećim bolusom koji sadrži do 4000

i.j. nefrakcionisanog heparina primenjenog pre primarne PCI, koja će biti izvedena u narednih 60 do 180 minuta, dovodi do boljih ishoda nego kada se primenjuje samo primarna PCI. Klinička studija je prekinuta pre vremena sa 1 667 randomizovanih pacijenata zbog numerički većeg procenta ispitanika sa smrtnim ishodom u grupi pacijenata sa facilitiranom PCI koji su primali tenekteplazu. Pojava složenog primarnog parametra efikasnosti, koga čini smrtni ishod ili kardiogeni šok ili kongestivna srčana insuficijencija u roku od 90 dana, bila je statistički značajno veća kod grupe koja je primala tenekteplazu, prema eksplorativnom režimu, za kojom je odmah sledila rutinska PCI: 18,6% (151/810) u poređenju sa 13,4% (110/819) kod grupe koja je dobila samo PCI, p=0,0045. Ova značajna razlika između grupa u pogledu primarnog parametra efikasnosti u roku od 90 dana bila je već prisutna intrahospitalno i nakon 30 dana.

Numerički gledano, sve komponente složenog primarnog parametra efikasnosti govorile su u prilog režimu koji uključuje samo PCI: smrt: 6,7% u poređenju sa 4,9% p=0,14; kardiogeni šok: 6,3% u poređenju sa 4,8% p=0,19; odnosno kongestivna srčana insuficijencija: 12,0% u poređenju sa 9,2% p=0,06.

Sekundarni parametri efikasnosti u koje su spadali ponovljeni infarkt i ponovljena revaskularizacija ciljnog krvnog suda bile su značajno uvećani u grupi koja je prethodno tretirana tenekteplazom: ponovljeni infarkt:

6,1% u poređenju sa 3,7%, p=0,0279; ponovljena revaskularizacija ciljnog krvnog suda: 6,6% u poređenju sa 3,4% p=0,0041.

Sledeći neželjeni događaji bili su češći pri korišćenju tenekteplaze pre PCI: intrakranijalna hemoragija: 1% u poređenju sa 0%, p=0,0037; moždani udar: 1,8% u poređenju sa 0%, p<0,0001; velika krvarenja: 5,6% u poređenju sa 4,4%, p=0,3118; manja krvarenja: 25,3% u poređenju sa 19,0%, p=0,0021; transfuzije krvi: 6,2% u poređenju sa 4,2% p=0,0873; naglo zatvaranje krvnog suda: 1,9% u poređenju sa 0,1%, p=0,0001.

Studija STREAM

Studija STREAM je osmišljena za procenu efikasnosti i bezbednosti farmakoinvazivne strategije u poređenju sa strategijom standardne primarne PCI kod pacijenata koji dolaze sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta u roku od 3 sata od pojave simptoma, a koji nisu mogli da budu podvrgnuti primarnoj PCI u roku od jednog sata po prvom kontaktu sa lekarom. Farmakoinvazivna strategija se sastojala od rane fibrinolitičke terapije sa primenom bolus tenekteplazom i dodatnom antitrombocitnom i antikoagulacionom terapijom, posle koje sledi angiografija u roku od 6-24 sati ili spasonosna koronarna intervencija.

Ispitivana populacija uključila je 1892 pacijenta randomizovana interaktivnim sistemom sa glasovnim odgovorom. Primarni parametar efikasnosti, uključuje smrt ili kardiogeni šok ili kongestivnu srčanu insuficijenciju ili ponovni infarkt u roku od 30 dana, zabeležen je kod 12,4% (116/939) pacijenata u grupi koja je primala farmakoinvazivnu terapiju u poređenju sa 14,3% (135/943) pacijenta u grupi koja je podvrgnuta primarnom PCI-u (relativni rizik 0,86 (0,68-1,09)).

Pojedinačne komponente složenog primarnog parametra efikasnosti za farmakoinvazivnu terapiju u poređenju sa primarnom PCI zabeležene su sa sledećim učestalostima:

Zabeležena incidencija velikih i malih neintrakranijalnih krvarenja, bila je slična u obe grupe:

Incidencija ukupnih moždanih udara i intakranijalnih hemoragija

* incidencije u obe grupe su bile u okviru očekivanih vrednosti kod pacijenata sa infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta koji su u terapiji primali fibrinolitike ili primarnu PCI (kako je zabeleženo u prethodnim ispitivanjima).

** incidencija u farmakoinvazivnoj grupi je bila u okviru očekivanih vrednosti sa fibrinolizom pomoću primene tenekteplaze (kako je zabeleženo u prethodnim ispitivanjima).

Pošto je primena doze tenekteplaze prepolovljena kod pacijenata ≥75 godina, nije više bilo intrakranijalne hemoragije (0 od 97 pacijenata) (95% CI: 0,0-3,7) u poređenju sa 8,1% (3 od 37 pacijenata) (95% CI: 1,7- 21,9) pre smanjenja doze. Granice intervala pouzdanosti zabeleženih incidencija pre i posle smanjivanja doze se preklapaju.

Kod pacijenata ≥75 godina zabeležene incidence primarnog složenog parametra efikasnosti za farmakoinvazivnu strategiju i primarnu PCI bile su sledeće: pre smanjenja doze 11/37 (29,7%) (95% CI: 15,9- 47,0) u poređenju sa 10/32 (31,3%) (95% CI: 16,1-50,0), posle smanjenja doze: 25/97 (25,8%) (95% CI: 17,4-35,7) u poređenju sa 25/88 (24,8%) (95% CI: 19,3-39,0). U obe grupe granice intervala pouzdanosti za zabeležene incidencije pre i posle smanjivanja doze se preklapaju.

Resorpcija i distribucija

Tenekteplaza je jedan rekombinantni protein koji aktivira plazminogen i koji se primenjuje intravenskim putem.

Po intravenskoj primeni bolusa od 30 mg tenekteplaze kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda, inicijalno procenjene koncentracije tenekteplaze u plazmi iznosile su 6,45 ± 3,60 mikrograma/mL (srednja vrednost ± SD). Faza distribucije predstavlja 31% ± 22% do 69% ± 15% (srednja vrednost ± SD) ukupne vrednosti PIK-a nakon primene doza u rasponu od 5 do 50 mg.

Podaci o distribuciji u tkivima dobijeni su iz ispitivanja sa radioaktivno obeleženom tenekteplazom kod pacova. Glavni organ u koji se tenekteplaza distribuira bila je jetra. Nije poznato da li se i u kojoj meri tenekteplaza vezuje za proteine plazme kod ljudi. Srednje vreme zadržavanja (MRT) u telu je približno 1 sat, a srednja vrednost (± SD) volumena distribucije u stanju ravnoteže (Vss) kretala se od 6,3 ± 2 L do 15 ± 7 L.

Biotransformacija

Tenekteplaza se uklanja iz cirkulacije tako što se vezuje za specifične receptore u jetri posle čega sledi katabolizam u male peptide. Međutim, vezivanje za hepatične receptore je smanjeno u poređenju sa fiziološkim t-PA, što dovodi do produženog poluživota leka.

Eliminacija

Nakon primene samo jedne intravenske bolus injekcije tenekteplaze pacijentima sa akutnim infarktom miokarda, antigen tenekteplaze ispoljava bifaznu eliminaciju iz plazme. Nema dozne zavisnosti klirensa tenekteplaze kada se ovaj lek primenjuje u terapijskom rasponu doza. Inicijalni predominantni poluživot je 24 ± 5,5 (srednja vrednost +/- SD) min, što je pet puta duže nego za fiziološki t-PA. Terminalno poluvreme eliminacije iznosi 129 ± 87 min, a plazma klirens je 119 ± 49 mL/min.

Sa povećanjem telesne mase dolazi i do umerenog povećanja klirensa tenekteplaze, dok kod pacijenata starijeg životnog doba dolazi i do neznatnog smanjenja klirensa. Po pravilu, kod žena klirens je manji nego kod muškaraca, ali se ovo može opisati i time što je generalno u proseku telesna masa manja kod žena.

Linearnost/nelinearnost

Analiza linearnosti doze na osnovu PIK-a pokazala je da tenekteplaza ispoljava nelinearnu farmakokinetiku u ispitivanom rasponu doza tj. od 5 mg do 50 mg.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

S obzirom na to da se tenekteplaza eliminiše putem jetre, ne očekuje se da će disfunkcija bubrega da utiče na farmakokinetiku ovog leka. Ovo podržavaju i podaci dobijeni na životinjama. Međutim, dejstvo disfunkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku tenekteplaze kod ljudi nije posebno ispitivano. Zbog toga nema nikakvih smernica za prilagođavanje doze tenekteplaze kod pacijenata sa insuficijencijom jetre i teškom insuficijencijom bubrega.

Intravenska primena pojedinačnih doza primenjena na pacovima, kunićima i psima dovodila je do dozno- zavisnih i reverzibilnih promena u parametrima koagulacije sa lokalnom hemoragijom na mestu ubrizgavanja, što se smatralo posledicom farmakodinamskog dejstva tenekteplaze. Ispitivanja toksičnosti višestrukih doza primenjenih na pacovima i psima potvrdila su gore navedena zapažanja, ali trajanje studije bilo je ograničeno na dve nedelje stvaranjem antitela na humani protein tenekteplaze, što je za rezultat imalo pojavu anafilakse.

Farmakološki podaci o bezbednosti kod makaki (engl. cynomolgus) majmuna pokazali su smanjenje krvnog pritiska praćeno promenama EKG-a, ali je do ovoga dolazilo pri izlaganjima leku koja su bila znatno veća od onih u kliničkim uslovima.

Kada se radi o indikaciji i primeni pojedinačnih doza kod ljudi, ispitivanje reproduktivne toksičnosti bilo je ograničeno na embriotoksičnu studiju kod kunića, kao osetljive vrste. Tenekteplaza je uzrokovala smrt celokupnih legla mladunaca na sredini embrionalnog perioda. Kada je tenekteplaza primenjivana tokom sredine ili pri kraju embrionalnog perioda, na životinjama majki su zabeležena vaginalna krvarenja dan nakon primene prve doze.

Sekundarni mortalitet je uočen 1-2 dana kasnije. Podaci o fetalnom periodu nisu dostupni.

Za ovu klasu rekombinantnih proteina ne očekuje se pojava mutagenosti i karcinogenosti, zbog toga ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenosti nisu bila neophodna.

Nije zabeležena lokalna iritacija krvnih sudova nakon intravenske, intraarterijske ili paravenske primene finalne formulacije tenekteplaze.

Prašak Arginin;

Fosforna kiselina;

Polisorbat 20;

Ostaci u tragovima iz procesa proizvodnje: gentamicin

Rastvarač

Voda za injekcije.

Lek Metalyse je inkompatibilan sa infuzionim rastvorom glukoze.

Rok upotrebe neotvorenog leka:

3 godine

Rekonstituisani rastvor: dokazana hemijska i fizička stabilnost u primeni je 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i 8 sati na 30 °C.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, rok trajanja i uslovi čuvanja rekonstituisanog rastvora predstavljaju odgovornost korisnika, a normalno ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Čuvati na temperaturi do 30 °C. Čuvati lek u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa I od 20 mL, sa obloženim (B2-42) sivim gumenim čepom i flip- off poklopcem, napunjena praškom za rastvor za injekciju. Jedna bočica sadrži 50 mg tenekteplaze.

Plastični špric od 10 mL već napunjen sa 10 mL rastvarača.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa liofiliziranim praškom, jedan napunjeni injekcioni špric sa rastvaračem i jedan sterilni nastavak za bočicu i Uputstvo za lek.

Lek Metalyse treba rekonstituisati dodavanjem celokupne zapremine vode za injekcije iz već napunjenog šprica u bočicu sa sadržajem praška za injekciju.

• Proveriti da li imate odgovarajuću veličinu bočice u skladu sa telesnom masom pacijenta.

Kategorija kojoj pacijent pripada prema svojoj	Odgovarajuća zapremina rekonstituisanog rastvora	tenekteplaza (j.)	tenekteplaza (mg)
<60	6	6000	30
60 do <70	7	7000	35
70 do <80	8	8000	40
80 do <90	9	9000	45
90	10	10000	50

• Proverite da li je poklopac bočice neoštećen.
• Skinite sa bočice deo poklopca koji se skida (flip-off).
• Sa šprica skinite zaštitni poklopac. Zatim odmah ovaj špric spojite navrtanjem na nastavak za bočicu i probodite čep na bočici u sredini vrhom nastavka za bočicu.
• Dodati vodu za injekciju u bočicu polagano potiskujući klip šprica prema dole da bi se izbeglo stvaranje pene.
• Rekonstituisati blagim kružnim pokretima.
• Rekonstituisani lek je bezbojan do bledo žut, bistar rastvor. Samo bistar rastvor bez čestica se sme primeniti.
• Neposredno pre primene, okrenite bočicu naopako sa pričvršćenim špricem tako da špric bude ispod bočice.
• Prenesite odgovarajuću zapreminu rekonstituisanog rastvora leka Metalyse u špric na osnovu telesne mase pacijenta.
• Odvojite špric sa nastavka za bočicu.
• Lek Metalyse treba primenjivati pacijentima intravenski u trajanju od oko 10 sekundi. Ne sme se primenjivati u liniji koja sadrži glukozu.
• Neupotrebljen rastvor se mora bezbedno odložiti.

Rekonstitucija se još može izvesti i uz pomoć igle, umesto priloženog nastavka bočice.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Metalyse je prašak i rastvarač za rastvor za injekciju. To znači da svako pakovanje sadrži:

• jednu bočicu sa 10 000 jedinica praška Metalyse
• jedan napunjeni injekcioni špric koji sadrži 10 mL vode za injekciju

Pre upotrebe, rastvarač (voda za injekciju) se dodaje prašku kako bi se napravio rastvor koji se primenjuje putem injekcije.

Lek Metalyse pripada grupi lekova koji se nazivaju trombolitički lekovi. Ovi lekovi pomažu u razgradnji krvnih ugrušaka. Tenekteplaza je rekombinantni fibrin-specifični aktivator plazminogena.

Lek Metalyse se primenjuje u lečenju infarkta miokarda (srčanih udara) u roku od 6 sati od nastanka simptoma i pomaže u razgradnji krvnih ugrušaka koji su nastali u krvnim sudovima srca. Ovo pomaže u sprečavanju oštećenja uzrokovanih srčanim udarima i dokazano se na ovaj način spašavaju životi.

• Šta treba da znate pre nego što primite lek Metalyse

Vaš lekar Vam neće propisati i primeniti lek Metalyse u sledećim slučajevima:

− ukoliko ste prethodno imali iznenadnu alergijsku reakciju opasnu po život (teška preosetljivost) na aktivnu supstancu tenekteplazu, na gentamicin (ostatak u tragovima iz procesa proizvodnje) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka Metalyse. Ako se terapija lekom Metalyse ipak smatra neophodnom, odmah je potrebno osigurati dostupnost opreme za reanimaciju, u slučaju da je potrebno;

− ukoliko imate, ili ste nedavno imali, neko oboljenje koje povećava rizik od krvarenja (hemoragije), uključujući:

• poremećaj krvarenja ili sklonost ka krvarenju (hemoragija)
• moždani udar (cerebrovaskularni događaj)
• veoma visok, nekontrolisani krvni pritisak
• povreda glave
• teška bolest jetre
• čir na želucu (peptički ulkus)
• proširene vene jednjaka (ezofagealni varikoziteti)
• abnormalnost krvnih sudova (npr. aneurizmu)
• određene tumore
• zapaljenje srčane maramice (perikarditis); zapaljenje ili infekciju srčanih zalistaka (endokarditis)
• demencija;

− ukoliko koristite tablete/kapsule koje se propisuju za ,,razređivanje” krvi, kao što su varfarin ili kumarin (antikoagulansi);

− ukoliko imate zapaljenje pankreasa (pankreatitis);

− ukoliko ste nedavno imali veću hiruršku intervenciju, uključujući operaciju na mozgu ili kičmi;

− ukoliko Vam je u prethodne dve nedelje pružana kardiopulmonalna reanimacija (pritiskom na grudni koš) u trajanju dužem od 2 minuta.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Metalyse:

 ukoliko ste imali bilo kakvu alergijsku reakciju ne računajući iznenadnu životno ugrožavajuću alergijsku reakciju (teška preosetljivost) na aktivnu supstancu tenekteplazu, na gentamicin (ostatak u tragovima iz

procesa proizvodnje), ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka Metalyse (videti odeljak 6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije);

− ukoliko imate visok krvni pritisak;

− ukoliko imate probleme sa cirkulacijom krvi u mozgu (cerebrovaskularno oboljenje);

− ukoliko ste imali gastrointestinalno (crevno) ili genitourinarno krvarenje u poslednjih deset dana (ovo može izazvati pojavu krvi u stolici ili urinu);

− ukoliko imate abnormalnost srčanih zalistaka (npr. mitralnu stenozu) uz poremećen srčani ritam (npr. atrijalnu fibrilaciju – treperenje pretkomora);

− ukoliko ste primili intramuskularnu injekciju u prethodna dva dana;

− ukoliko ste stariji od 75 godina;

− ukoliko imate manje od 60 kg;

- ukoliko ste bilo kada ranije primili lek Metalyse.

Deca i adolescenti

Primena leka Metalyse kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina se ne preporučuje.

Drugi lekovi i lek Metalyse

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite lek Metalyse.

Lekar će izračunati odgovarajuću dozu leka Metalyse prema Vašoj telesnoj masi, a na osnovu sledeće tabele:

Vaš lekar će Vam pored leka Metalyse primeniti lek za sprečavanje zgrušavanja krvi, što je pre moguće, odmah nakon pojave bola u grudima.

Lek Metalyse se daje u primenjuje u vidu jednokratne injekcije u venu od strane lekara koji ima iskustva u primeni ove vrste lekova.

Vaš lekar će Vam primeniti lek Metalyse što je pre moguće nakon početka bolova u grudima, u obliku pojedinačne doze.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Osobe koje su primile lek Metalyse imale su neželjena dejstva opisana u nastavku:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

− krvarenje

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje na mestu primene injekcije ili punkcije
• krvarenja iz nosa
• genitourinarno krvarenje (možete primetiti krv u mokraći)
• stvaranje modrica
• gastrointestinalno krvarenje (tj. krvarenje iz želuca ili creva)

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• nepravilni otkucaji srca (reperfuzione aritmije), koji ponekad dovode do srčanog zastoja. Zastoj srca može biti životno ugrožavajući,
• unutrašnje krvarenje u abdomenu (retroperitonealno krvarenje),
• krvarenje u mozgu (cerebralna hemoragija). Smrtni ishod ili trajni invaliditet mogu se javiti kao posledica krvarenja u mozgu ili drugih teških epizoda krvarenja,
• krvarenje u očima (hemoragija oka).

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

− nizak krvni pritisak (hipotenzija),

− krvarenje u plućima (plućna hemoragija),

− preosetljivost (anafilaktoidne reakcije) npr. osip, koprivnjača (urtikarija), otežano disanje (bronhospazam),

− krvarenje u području oko srca (hemoperikard),

− krvni ugrušak u plućima (embolija pluća) i u krvnim sudovima drugih organskih sistema (trombotička embolija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

− masna embolija (ugrušci koji se sastoje od masnoća),

− mučnina,

− povraćanje,

− povišena telesna temperatura (groznica),

− transfuzije krvi kao posledica krvarenja.

Kao i kod drugih trombolitika, sledeći događaji su zabeleženi kao posledica infarkta miokarda i/ili primene trombolitika:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

− nizak krvni pritisak (hipotenzija),

− nepravilni otkucaji srca,

− bol u grudnom košu (angina pektoris).

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

− ponovljeni bol u grudnom košu/angina (rekurentna ishemija),

− srčani udar,

• srčana slabost,

− šok kao posledica srčane slabosti,

− zapaljenje srčane maramice,

− voda u plućima (plućni edem).

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

− srčani zastoj,

 problem sa srčanim zalistkom ili srčanom maramicom (insuficijencija mitralnog zalistka, perikardna efuzija),

− krvni ugrušak u venama (venska tromboza),

− prisustvo tečnosti između srčane maramice i srca (tamponada srca)

− pucanje srčanog mišića (ruptura miokarda).

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

− krvni ugrušak u plućima (embolija pluća).

Ovi kardiovaskularni događaji mogu biti životno ugrožavajući i mogu dovesti do smrtnog ishoda.

U slučaju krvarenja u mozgu, prijavljeni su događaji povezani sa nervnim sistemom npr. pospanost (somnolencija), poremećaji u govoru, paraliza delova tela (hemipareza) i epileptični napadi (konvulzije).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije treba da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Metalyse posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

,,Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Čuvati lek u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Lek Metalyse se nakon rekonstitucije može čuvati 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C i 8 sati na 30°C. Sa mikrobiološkog stanovišta, Vaš lekar će primeniti ovaj proizvod odmah nakon rekonstitucije.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Metalyse

– Aktivna supstanca je tenekteplaza.

Jedna bočica sadrži 10 000 jedinica (50 mg) tenekteplaze.

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 10 mL rastvarača. Nakon rekonstitucije sa 10 mL rastvarača, jedan mililitar sadrži 1000 j. tenekteplaze.

− Pomoćne supstance su: Arginin, fosforna kiselina, polisorbat 20.

− Rastvarač je voda za injekcije.

− Gentamicin je sadržan kao ostatak u tragovima iz procesa proizvodnje.

Kako izgleda lek Metalyse i sadržaj pakovanja

Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju.

Prašak je bele do skoro bele boje. Rekonstituisani proizvod je bistar i bezbojan do bledožut rastvor.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa I od 20 mL, sa obloženim (B2-42) sivim gumenim čepom i flip- off poklopcem, napunjena praškom za rastvor za injekciju. Jedna bočica sadrži 50 mg tenekteplaze.

Plastični špric od 10 mL napunjen sa 10 mL rastvarača.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa liofiliziranim praškom, jedan napunjeni injekcioni špric sa rastvaračem i jedan sterilni nastavak za bočicu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

BOEHRINGER INGELHEIM SERBIA D.O.O. BEOGRAD

Milentija Popovića 5a, Beograd

Proizvođač

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG

Birkendorfer Str. 65, Biberach an der Riss, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole: 515-01-01081-22-001 od 20.01.2023.