Misvenol® 50mg kapsula, tvrda

Gastrointestinalni tumori strome, tj. gastrointestinalni stromalni tumori (engl. Gastrointestinal stromal tumour, GIST)

Lek Misvenol je indikovan za lečenje neoperabilnih i/ili metastatskih malignih gastrointestinalnih tumora strome (GIST) kod odraslih pacijenata posle neuspešnog lečenja imatinibom, usled rezistencije ili intolerancije.

Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (engl. metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

Lek Misvenol je indikovan za lečenje uznapredovalog i/ili metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslih pacijenata.

Neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours, pNET)

Lek Misvenol je indikovan za lečenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) kod odraslih pacijenata sa progresijom bolesti.

Terapiju lekom Misvenol treba da započne lekar koji ima iskustva u primeni antikancerskih lekova. Doziranje

Preporučena doza leka Misvenol za lečenje GIST i MRCC je doza od 50 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, tokom četiri uzastopne nedelje, nakon čega sledi dvonedeljni period odmora (šema 4/2), da bi se postigao kompletni ciklus od 6 nedelja.

Preporučena doza leka Misvenol za lečenje pNET je oralna doza od 37,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, bez planiranog perioda odmora.

Podešavanje doza Bezbednost i podnošljivost

Za lečenje GIST i MRCC prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti. Dnevna doza ne treba da bude veća od 75 mg, niti manja od 25 mg.

Za lečenje pNET, prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po 12,5mg na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti. Najveća doza primenjena u pNET studiji faze 3 iznosila je 50 mg dnevno.

Uzimajući u obzir individualnu bezbednost i podnošljivost mogući su prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4, poput rifampicina (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno postepeno povećanje sunitiniba u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno u terapiji GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za lečenje pNET), na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti leka.

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, poput ketokonazola (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno smanjenje doze sunitiniba na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za terapiju GIST i MRCC ili 25 mg dnevno za lečenje pNET, na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti leka.

Treba razmotriti primenu drugog leka za istovremenu primenu koji je bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Misvenol kod pacijenata uzrasta do 18 godina nije utvrđena.

Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji pacijenti

Približno jedna trećina pacijenata u kliničkim studijama koji su lečeni sunitinibom bila je starosti 65 godina ili više. Nije uočena značajna razlika u bezbednosti i efikasnosti leka između mlađih i starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Sunitinib nije ispitan kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), pa se njegova primena kod ovih pacijenata ne preporučuje (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (od blagog do teškog), ili pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. End-Stage Renal Disease, ESRD) koji su na hemodijalizi. Dalje prilagođavanje doze treba da se bazira na individualnoj bezbednosti i podnošljivosti (videti odeljak 5.2).

Način primene

Lek Misvenol se primenjuje oralno. Može se uzeti sa hranom ili bez nje.

Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu leka. Pacijent treba da uzme uobičajenu, propisanu dozu sledećeg dana.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbegavati, jer može doći do smanjenja koncentracije sunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati, jer može doći do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Poremećaji kože i tkiva

Pacijente treba upozoriti da se tokom terapije sunitinibom mogu javiti depigmentacija kose ili kože. Drugi mogući dermatološki efekti obuhvataju suvoću kože, zadebljanja ili pukotine kože, plikove ili osip na dlanovima i tabanima.

Gore navedene reakcije nisu kumulativne, obično su reverzibilne i generalno se zbog njih ne obustavlja terapija. Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije, koji su uglavnom reverzibilni nakon obustave terapije sunitinibom. Prijavljene su i teške kožne reakcije, uključujući slučajeve eritema multiforme (EM), slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Ukoliko su prisutni znakovi ili simptomi SJS, TEN ili EM (npr. progresivni kožni osip sa plikovima ili lezije mukoze), terapiju sunitinibom treba obustaviti. Ukoliko se potvrdi dijagnoza SJS ili TEN, terapija sunitinibom se ne sme ponovo započinjati. U nekim slučajevima gde se sumnjalo na EM, pacijenti su dobro podneli ponovno uvođenje sunitiniba u nižoj dozi nakon povlačenja reakcije; neki od ovih pacijenata su istovremeno primali kortikosteroide ili antihistaminike (videti odeljak 4.8).

Hemoragija i krvarenje tumora

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja su zabeleženi hemoragijski događaji, od kojih su neki bili fatalni, uključujući hemoragije gastrointestinalnog, respiratornog i urinarnog trakta, kao i cerebralne hemoragije (videti odeljak 4.8).

Rutinska procena hemoragijskih događaja treba da obuhvati kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

Epistaksa je najčešća hemoragijska neželjena reakcija posle primene leka, a opisana je kod približno polovine pacijenata sa solidnim tumorima koji su imali hemoragijske događaje. Neki od ovih slučajeva su bili teški, ali veoma retko fatalni.

Zabeleženi su i slučajevi krvarenja tumora, ponekad povezani sa nekrozom tumora; neki od ovih hemoragijskih događaja su bili fatalni.

Hemoragije tumora se mogu javiti iznenada, a u slučaju tumora pluća, mogu se manifestovati kao teška i po život ugrožavajuća hemoptizija ili plućna hemoragija. Slučajevi hemoragije pluća, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, zabeleženi su u kliničkim ispitivanjima i tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su lečeni sunitinibom za MRCC, GIST i karcinom pluća. Lek Misvenol nije odobren za primenu kod pacijenata sa karcinomom pluća.

Kod pacijenata koji istovremeno primaju antikoagulanse (npr. varfarin, acenokumarol) treba periodično određivati kompletnu krvnu sliku (trombocite), faktore koagulacije (PT/INR) i izvršiti fizikalni pregled.

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja, mučnina/povraćanje, abdominalni bol, dispepsija i stomatitis/bol u ustima su najčešće prijavljene neželjene gastrointestinalne reakcije; takođe je prijavljena pojava ezofagitisa (videti odeljak 4.8).

Suportivna terapija gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje zahtevaju lečenje obuhvata primenu antiemetika, antidijaroika ili antacida.

Ozbiljne, ponekad fatalne gastrointestinalne komplikacije, uključujući gastrointestinalnu perforaciju, su zabeležene kod pacijenata sa intraabdominalnim malignitetima lečenih sunitinibom.

Hipertenzija

Tokom terapije sunitinibom prijavljena je hipertenzija, uključujući tešku hipertenziju (>200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak). Pacijente treba ispitati, a ako se hipertenzija potvrdi, treba ih lečiti na odgovarajući način. Kod pacijenata sa teškom hipertenzijom koja se ne može kontrolisati lekovima se preporučuje privremena obustava leka. Lečenje se može nastaviti kada se postigne odgovarajuća kontrola hipertenzije (videti odeljak 4.8).

Hematološki poremećaji

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje apsolutnog broja trombocita povezano sa primenom sunitiniba (videti odeljak 4.8). Gore navedeni događaji nisu bili kumulativni, uglavnom su bili reverzibilni, a generalno nisu doveli do obustave primene leka. Nijedan od ovih događaja u studijama treće faze nije bio fatalan, ali su tokom postmarketinškog praćenja leka zabeleženi retki hematološki događaji sa smrtnim ishodom, uključujući krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane neutropenijom.

Pojava anemije je uočena kako u ranoj tako i u kasnoj fazi lečenja sunitinibom.

Na početku svakog ciklusa lečenja treba uraditi kompletnu krvnu sliku kod pacijenata koji primaju sunitinib (videti odeljak 4.8).

Kardiološki poremećaji

Kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije leve komore ispod donje granice normalnih vrednosti, miokarditis, ishemiju i infarkt miokarda, od kojih su neki slučajevi imali smrtni ishod, zabeleženi su kod pacijenata na terapiji sunitinibom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. Nisu identifikovani dodatni faktori rizika za pojavu sunitinibom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na terapiji ovim lekom, osim efekta specifičnog za sam lek. Sunitinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju rizik za razvoj ovih događaja ili koji imaju navedene događaje u anamnezi (videti odeljak 4.8).

Pacijenti koji su imali srčane događaje u toku 12 meseci pre započinjanja terapije sunitinibom, poput infarkta miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu pektoris), bypass graftova koronarnih arterija/perifernih arterija, simptomatske kongestivne srčane insuficijencije, cerebrovaskularnih događaja ili prolaznog ishemijskog napada ili plućne embolije, su bili isključeni iz svih kliničkih studija sa sunitinibom. Nije poznato da li pacijenti koji imaju neke od ovih poremećaja mogu imati veći rizik od razvoja disfunkcije leve komore povezane sa lekom.

Lekarima se preporučuje da procene rizik u odnosu na potencijalnu korist od primene leka. Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju detekcije kliničkih znakova i simptoma kongestivne srčane insuficijencije tokom terapije sunitinibom, a posebno pacijenate sa kardiološkim faktorima rizika i/ili pacijente sa bolešću koronarnih arterija u anamnezi. Procena bazalne LVEF, kao i njeno periodično merenje treba razmotriti kod pacijenata koji primaju sunitinib. Kod pacijenata bez kardioloških faktora rizika, razmotriti merenje bazalne ejekcione frakcije.

U slučaju klinički manifestne kongestivne srčane insuficijencije, preporučuje se obustava terapije sunitinibom. Dozu leka treba smanjiti i/ili obustaviti primenu leka kod pacijenata bez klinički manifestne kongestivne srčane insuficijencije kod kojih je ejekciona frakcija < 50% i > 20% u odnosu na bazalne vrednosti.

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala i Torsades de pointes zabeleženi su kod pacijenata koji su bili izloženi sunitinibu. Produženje QT intervala može povećati rizik od nastanka ventrikularnih aritmija, uključujući Torsades de pointes.

Sunitinib treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, pacijenata na terapiji antiaritmicima ili lekovima koji produžavaju QT interval, ili pacijenata sa relevantnim prethodno- postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Istovremenu primenu sunitiniba i snažnih inhibitora CYP3A4 treba ograničiti, usled mogućeg povećanja plazma koncentracija sunitiniba (videti odeljke 4.2, 4.5 i 4.8).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom su zabeleženi kod pacijenata koji su primali sunitinib, uključujući trombozu dubokih vena i plućnu emboliju (videti odelajk 4.8). Slučajevi plućne embolije sa smrtnim ishodom su zabeleženi tokom postmarketinškog praćenja.

Arterijski tromboembolijski događaji

Slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATD), ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata lečenih sunitinibom. Događaji koji su se javljali sa najvećom učestalošću obuhvatali su: cerebrovaskularne događaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno oboljenje i starost ≥ 65 godina, uključili su hipertenziju, dijabetes melitus i prethodno tromboembolijsko oboljenje.

Aneurizma i disekcija aorte

Primena lekova koji inhibiraju VEGF puteve (vaskularni endotelni faktor rasta) kod pacijenata sa ili bez hipertenzije doprinosi nastanku aneurizme i/ili disekcije aorte. Pre početka terapije sunitinibom potrebno je pažljivo proceniti rizik kod pacijenata sa postojećim faktorima rizika kao što su hipertenzija ili ranije aneurizme.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

U slučaju pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, zamora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i groznice treba razmotriti dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitički uremijski sindrom (HUS), koja ponekad dovodi do bubrežne insuficijencije ili smrtnog ishoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije TMA, primenu sunitiniba treba obustaviti i hitno započeti terapiju. Nakon obustave primene sunitiniba zabeleženo je povlačenje simptoma TMA (videti odeljak 4.8).

Tireoidna disfunkcija

Laboratorijsko merenje bazalnih vrednosti tireoidne funkcije se preporučuje kod svih pacijenata. Pacijente sa postojećim hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba lečiti prema važećim medicinskim standardima kao i pre primene sunitiniba. Tokom terapije sunitinibom potrebno je rutinsko praćenje tireoidne funkcije na svaka 3 meseca. Dodatno, kod pacijenata treba pažljivo pratiti znake i simptome tireoidne disfunkcije dok su na terapiji sunitinibom, a kod pacijenata kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju treba sprovesti laboratorijske analize tireoidne funkcije ukoliko je klinički indikovano. Pacijente kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju treba lečiti prema važećim medicinskim standardima.

Zabeleženo je da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako i kasnije u toku terapije sunitinibom (videti odeljak 4.8).

Pankreatitis

Povišena aktivnost serumskih lipaza i amilaza zapažena je kod pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na terapiji sunitinibom. Povišenje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i generalno nije bilo praćeno znacima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa raznim tipovima solidnih tumora (videti odeljak 4.8).

Zabeleženi su i slučajevi ozbiljnih pankreatičnih događaja, od kojih neki sa smrtnim ishodom. Ako su prisutni simptomi pankreatitisa, treba obustaviti primenu sunitiniba i pružiti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost je zabeležena kod pacijenata lečenih sunitinibom. Slučajevi insuficijencije jetre, neki sa smrtnim ishodom, zabeleženi su kod < 1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su lečeni sunitinibom. Potrebno je praćenje funkcionalnih testova jetre (alanin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], nivo bilirubina) pre započinjanja terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinički indikovano. Ukoliko su prisutni znaci ili simptomi insuficijencije jetre, potrebno je prekinuti terapiju sunitinibom i preduzeti odgovarajuće suportivne mere (videti odeljak 4.8).

Bubrežna funkcija

Prijavljeni su slučajevi oštećenja bubrega, smanjene funkcije i/ili akutne insuficijencije bubrega, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Faktori rizika povezani sa smanjenom funkcijom/insuficijencijom bubrega, kod pacijenata na terapiji sunitinibom, uključivali su, uz postojeći karcinom bubrežnih ćelija, stariju dob, dijabetes melitus, postojeće bubrežno oštećenje, srčanu insuficijenciju, hipertenziju, sepsu, dehidrataciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

Bezbednost kontinuirane primene sunitiniba kod pacijenata sa umerenom do teškom proteinurijom nije sistematski ispitivana.

Prijavljeni su slučajevi proteinurije i retki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se laboratorijska analiza urina pre započinjanja terapije, a pacijente treba pratiti u cilju prepoznavanja razvoja ili pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti primenu sunitiniba kod pacijenata sa nefrotskim sindromom.

Fistula

Ukoliko dođe do stvaranja fistule, terapiju sunitinibom treba prekinuti. Postoje ograničeni podaci o nastavku primene sunitiniba kod pacijenata sa fistulama (videti odeljak 4.8).

Usporeno zarastanje rana

Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slučajevi usporenog zarastanja rana.

Nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja uticaja sunitiniba na zarastanje rana. Privremena obustava terapije sunitinibom se preporučuje kao mera predostrožnosti kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim zahvatima. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u pogledu vremena ponovnog uvođenja terapije nakon velikih hirurških intervencija. Zato, odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon velikih hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj proceni oporavka nakon operacije.

Osteonekroza vilice

Kod pacijenata lečenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice. Većina slučajeva je zabeležena kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno primali bisfosfonatime intravenskim putem, za koje je osteonekroza prepoznat rizik. Stoga, sunitinib i bisfosfonate (intravenski) treba primenjivati sa oprezom, bilo da se primenjuju istovremeno ili jedan za drugim.

Invazivne stomatološke procedure takođe su identifikovane kao faktor rizika. Pre terapije sunitinibom treba obaviti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mere. Ukoliko je moguće, invanzivne stomatološke procedure treba izbegavati kod pacijenata koji su nedavno primali ili primaju bisfosfonate intravenskim putem (videti odeljak 4.8).

Preosetljivost/angioedem

Ukoliko zbog preosetljivosti dođe do pojave angioedema, treba prekinuti terapiju sunitinibom i pružiti standardnu medicinsku negu (videti odeljak 4.8).

Konvulzije

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, zabeležena je pojava konvulzija. Pacijenti sa konvulzijama i znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverzibilnom sindromu leukoencefalopatije (RPSL), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promenjene mentalne funkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalno slepilo, treba da primaju odgovarajuću terapiju, uključujući terapiju za hipertenziju. Preporučuje se privremena obustava terapije; nakon otklanjana simptoma, terapija se može ponovo uvesti na osnovu mišljenja lekara (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Slučajevi sindroma lize tumora, ponekad sa smrtnim ishodom, retko su zabeleženi u kliničkim ispitivanjima i prijavljeni su tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su lečeni sunitinibom. Faktori rizika za sindrom lize tumora obuhvataju veliku rasprostranjenost tumora, postojeću hroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiselu reakciju urina. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i lečiti, ukoliko je klinički indikovano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Zabeležene su ozbiljne infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. Zabeleženi su povremeni slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući perineum, od kojih neki mogu imati smrtni ishod (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata kod kojih se javi nekrotizirajući fasciitis, treba obustaviti primenu sunitiniba i primeniti odgovarajuću terapiju.

Hipoglikemija

Tokom lečenja sunitinibom prijavljeno je sniženje nivoa glukoze u krvi, koje je u nekim slučajevima bilo simptomatsko i zahtevalo hospitalizaciju usled gubitka svesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno obustaviti primenu sunitiniba. Nivo glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom treba redovno proveravati, kako bi se procenilo da li je potrebno podesiti doziranje antidijabetika, u cilju smanjenja rizika od hipoglikemije na minimum (videti odeljak 4.8).

Studije interakcija sa drugim lekovima sprovedene su samo na odraslim pacijentima. Lekovi koji mogu povećati koncentracije sunitiniba u plazmi

Efekti CYP3A4 inhibitora

Istovremena primena pojedinačne doze sunitiniba sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, kod zdravih dobrovoljaca, dovela je do povećanja maksimalne koncentracije leka u krvi (Cmax) za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 49%, dok je vrednost površine ispod krive (PIK0-∞) povećana za 51%.

Primena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpfruta) može dovesti do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi.

Stoga, istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati, ili razmotriti primenu drugih lekova bez ili sa minimalnim potencijalom za inhibiciju CYP3A4.

Ako to nije moguće, dozu sunitiniba treba smanjiti na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili na 25 mg dnevno za lečenje pNET, na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti (videti odeljak 4.2).

Efekti inhibitora proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein - BCRP)

Klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP su ograničeni i mogućnost ove interakcije se ne može isključiti (videti odeljak 5.2).

Lekovi koji mogu sniziti koncentracije sunitiniba u plazmi

Efekti CYP3A4 induktora

Istovremena primena jedne doze sunitiniba sa CYP3A4 induktorom rifampicinom, kod zdravih dobrovoljaca, dovela je do smanjenja vrednosti Cmax za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 23%, dok je PIK0-∞ vrednost smanjena za 46%.

Primena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može dovesti do sniženja koncentracije sunitiniba u plazmi. Stoga, istovremenu primenu sa CYP3A4 induktorima treba izbegavati ili razmotriti primenu drugih lekova bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4. Ukoliko ovo nije moguće, dozu sunitiniba treba povećati u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za pNET), na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti (videti odeljak 4.2.).

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Reproduktivno sposobne žene treba savetovati da koriste efektivne mere kontracepcije i da ne zatrudne tokom primene leka Misvenol.

Trudnoća

Ne postoje studije o primeni sunitiniba kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije fetusa (videti odeljak 5.3). Lek Misvenol ne treba primenjivati tokom trudnoće, niti kod žena koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije, ukoliko potencijalna korist od primene leka ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Ako se lek Misvenol primeni tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom primene leka, treba je upozoriti na potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mleko ženki pacova. Nije poznato da li se sunitinib ili njegov aktivni metabolit izlučuju u mleko dojilja. Pošto se lekovi obično izlučuju u mleko dojilja, kao i zbog potencijala leka da izazove ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi, žene koje su na terapiji lekom Misvenol ne treba da doje.

Plodnost

Na osnovu podataka iz pretkliničkih ispitivanja, smatra se da primena sunitiniba može dovesti do oštećenja plodnosti kod muškaraca i žena (videti odeljak 5.3).

Lek Misvenol ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da imaju vrtoglavicu tokom lečenja sunitinibom.

Sažetak bezbednosnog profila

Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa primenom sunitiniba, od kojih neke mogu imati smrtni ishod, su bubrežna insuficijencija, srčana insuficijencija, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, hemoragija tumora, urinarnog trakta i cerebralna hemoragija). Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (koje su se javile kod pacijenata u RCC, GIST i pNET registracionim ispitivanjima) uključuju smanjen apetit, poremećaj čula ukusa, hipertenziju, zamor, gastrointestinalne tegobe (npr. dijareja, mučnina, stomatitis, dispepsija i povraćanje), promenu boje kože i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa nastavkom terapije. Tokom lečenja se može razviti hipotireoidizam. Hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija) se ubrajaju u najčešće neželjene reakcije.

Događaji sa smrtnim ishodom, uz one koji su navedeni prethodno u odeljku 4.4 ili dalje u odeljku 4.8, za koje se smatra da mogu biti povezani sa sunitinibom spadaju: multisistemsko otkazivanje organa, diseminovana intravaskularna koagulacija, peritonealna hemoragija, insuficijencija nadbubrega, pneumotoraks, šok i iznenadna smrt.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su bile zabeležene u zbirnim podacima za 7115 pacijenata sa GIST, MRCC i pNET, navedene su dalje u tekstu, prema klasi organskih sistema, učestalosti i stepenu ozbiljnosti (NCI-CTCAE). Takođe su obuhvaćene i neželjene reakcije zapažene u kliničkim studijama nakon stavljanja leka u promet. U svakoj grupi učestalosti, neželjeni efekti navedeni su prema opadajućoj ozbiljnosti.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija definisana je na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 - Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima

* Uključujući događaje sa smrtnim ishodom Kombinovani su sledeći termini:

a Nazofaringitis i oralni herpes.

b Bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, pneumonija i infekcija respiratornog trakta.

c Apsces, apsces ekstremiteta, analni apsces, apsces desni, apsces jetre, apsces pankreasa, perinealni apsces, perirektalni apsces, rektalni apsces, subkutani apsces i apsces zuba.

d Ezofagealna i oralna kandidijaza.

e Celulitis i infekcije kože.

f Sepsa i septički šok.

g Abdominalni apsces, abdminalna sepsa, divertikulitis i osteomijelitis.

h Trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenijska purpura i hemolitički uremijski sindrom.

i Anoreksija i oslabljeni apetit.

j Disgeuzija, ageuzija i poremećaj čula ukusa.

k Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina, okluzija koronarnih arterija i ishemija miokarda.

l Smanjena/izmenjena ejekciona frakcija.

m Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda i “tihi” infarkt miokarda.

n Orofaringealni i faringolaringealni bol.

o Stomatitis i aftozni stomatitis.

p Abdominalni bol, bol u donjem delu abdomena i bol u gornjem delu abdomena.

q Gastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija.

r Kolitis i ishemijski kolitis.

s Holecistitis i akalkulozni holecistitis.

t Žuta prebojenost kože, diskoloracija kože i poremećaj pigmenta.

u Psorijaznoformni dermatitis, eksfolijativni osip, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip i osip sa svrabom.

v Kožne reakcije i poremećaji kože.

w Oboljenje nokta i diskoloracija.

x Zamor i astenija.

y Edem lica, edem i periferni edem.

z Povećane vrednosti amilaza.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije i infestacije

Prijavljivani su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući perineum, su takođe zabeleženi, neki sa smrtnim ishodom (videti takođe odeljak 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila gradusa 3 i gradusa 4 kod 10% odnosno 1,7% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 16% odnosno 1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i kod 13% odnosno 2,4% pacijenata u pNET studiji faze 3. Smanjenje broja trombocita gradusa 3 i gradusa 4 zabeleženo je kod 3,7% odnosno 0,4% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 8,2% odnosno 1,1% pacijenata u MRCC studiji faze 3, kao i kod 3,7% odnosno 1,2% pacijenata u pNET studiji faze 3 (videti odeljak 4.4).

Hemoragijski događaji su zabeleženi kod 18% pacijenata koji su primali sunitinib u GIST studiji faze 3, u poređenju sa 17% pacijenata lečenih placebom. Kod pacijenata koji su primali sunitinib za lečenje prethodno nelečenog (tzv. "naive") MRCC, 39% je imalo krvarenje u poređenju sa 11% pacijenata koji su lečeni interferonom-α (INF-α). Sedamnaest (4,5%) pacijenata koji su bili lečeni sunitinibom prema 5 (1,7%) pacijenata koji su primali INF-α su imali krvarenja gradusa 3 ili većeg. Od pacijenata koji su primali sunitinib za lečenje MRCC refraktornog na citokine, 26% imalo je krvarenja. Hemoragijski događaji, isključujući epistaksu, javili su se kod 21,7% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 9,85% pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.4).

U kliničkim studijama, hemoragije tumora javljale su se kod približno 2% pacijenata sa GIST.

Poremećaji imunskog sistema

Prijavljivani su slučajevi reakcija preosetljivosti, uključujući angioedem (videti odeljak 4.4).

Endokrini poremećaji

Hipotireoidizam je zabeležen kao neželjena reakcija kod 7 pacijenata (4%) koji su primali sunitinib u dve studije sa MRCC refraktornim na citokine; kod 61 pacijenta (16%) koji su uzimali sunitinib i kod 3 pacijenta (<1%) lečenih INF-α u studiji prethodno nelečenog (tzv. "naive") MRCC.

Dodatno, elevacija TSH opisana je kod 4 pacijenta sa MRCC refraktornim na citokine (2%). Ukupno, 7% pacijenata u MRCC populaciji imalo je kliničke ili laboratorijske dokaze o hipotireoidizmu koji je nastao kao posledica terapije. Stečeni hipotireoidizam je zabeležen kod 6,2% GIST pacijenata koji su lečeni sunitinibom, u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali placebo. U pNET studiji faze 3 hipotireoidizam je zabeležen kod 6 pacijenata (7,2%) koji su primali sunitinib i kod 1 pacijenta (1,2%) koji je primao placebo.

Tiroidna funkcija prospektivno je praćena u dve studije kod pacijenata sa karcinomom dojke; sunitinib nije odobren za lečenje karcinoma dojke. U jednoj studiji hipotireoidizam je zabeležen kod 15 (13,6%) pacijenata na terapiji sunitinibom i kod 3 (2,9%) pacijenata na standardnoj terapiji. Povećanje vrednosti TSH u krvi je zabeleženo kod 1 (0,9%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na standardnoj terapiji. Hipertireoidizam nije zabeležen kod pacijenata na terapiji sunitinibom, a zabeležen je kod 1 (1,0%) pacijenta na standardnoj terapiji. U drugoj studiji hipotireoidizam je zabeležen kod ukupno 31 (13%) pacijenta na terapiji sunitinibom i kod 2 (0,8%) ispitanika na terapiji kapecitabinom. Povećanje nivoa TSH u krvi je zabeleženo kod 12 (5,0%) pacijenata na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Hipertireoidizam je zabeležen kod 4 (1,7%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Sniženje nivoa TSH u krvi je zabeleženo kod 3 (1,3%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Povećanje nivoa T4 je zabeleženo kod 2 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom i kod 1 (0,4%) pacijenta na terapiji kapecitabinom. Povećanje nivoa T3 je zabeleženo kod 1 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Svi događaji povezani sa tiroideom su bili gradusa 1-2 (videti odeljak 4.4).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljena je veća stopa incidence hipoglikemijskih događaja kod pacijenata sa pNET u poređenju sa pacijentima sa MRRC i GIST. Uprkos tome, smatra se da većina tih neželjenih događaja u kliničkim studijama nije povezana sa ispitivanom terapijom (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, zabeleženo je nekoliko slučajeva (< 1%), od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, ispitanika koji su imali konvulzije i radiološke dokaze sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (RPLS). Konvulzije su zabeležene kod pacijenata sa ili bez radioloških dokaza o metastazama u mozgu (videti odeljak 4.4).

Kardiološki poremećaji

U kliničkim studijama, smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF) od ≥ 20% i ispod donje granice normalnih vrednosti, zabeleženo je kod približno 2% pacijenata sa GIST koji su primali sunitinib, kod 4% pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine i 2% pacijenata sa GIST koji su primali placebo. Ta smanjenja LVEF izgleda da nisu bila progresivna i često se stanje popravljalo tokom daljeg lečenja. U studiji kod do tada nelečenog (tzv. "naive") MRCC, 27% pacijenata koji su primali sunitinib i 15% pacijenata koji su lečeni INF-α imalo je vrednosti LVEF ispod donje granice normalnih vrednosti. Kod dva pacijenta (<1%) koji su primali sunitinib postavljena je dijagnoza kongenstivne srčane insuficijencije.

Kod pacijenata sa GIST, srčana insuficijencija, kongenstivna srčana insuficijencija ili insuficijencija leve komore, prijavljeni su kod 1,2% pacijenata koji su lečeni sunitinibom i kod 1% pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (N=312) smrtonosni srčani događaji povezani sa terapijom zabeleženi su kod 1% pacijenata u obe terapijske grupe (sunitinib i placebo grupa). U studiji faze 2 kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kod 0,9% pacijenata došlo je do pojave smrtonosnog infarkta miokarda kao posledice lečenja. U studiji faze 3 kod do tada nelečenog (tzv. "naive") MRCC, 0,6% pacijenata koji su lečeni INF-α i 0% pacijenata koji su primali sunitinib su imali smrtonosne srčane događaje. U pNET studiji faze 3 jedan (1%) pacijent koji je primao sunitinib imao je smrtonosnu insuficijenciju srca povezanu sa terapijom.

Vaskularni poremećaji

Hipertenzija

Hipertenzija je bila vrlo česta neželjena reakcija koja je prijavljena u kliničkim studijama. Doze sunitiniba bile su smanjene ili je primena leka bila privremeno obustavljena kod približno 2,7% pacijenata sa hipertenzijom. Terapija sunitinibom nije trajno prekinuta ni kod jednog od tih pacijenata. Teška hipertenzija (>200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak) zabeležena je kod 4,7% pacijenata sa solidnim tumorima. Hipertenzija je zabeležena kod približno 33,9% pacijenata koji su uzimali sunitinib za lečenje do tada nelečenog (tzv. "naive") MRCC u poređenju sa 3,6% pacijenata lečenih sa INF-α. Teška hipertenzija zabeležena je kod 12% prethodno nelečenih pacijenata koji su primali sunitinib i kod < 1% pacijenata lečenih INF-α. Hipertenzija je prijavljena kod 26,5% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali placebo. Teška hipertenzija je zabeležena kod 10% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib i kod 3% pacijenata koji su primali placebo.

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom zabeleženi su kod približno 1,0% pacijenata sa solidnim tumorima koji su primali sunitinib tokom kliničkih studija, uključujući GIST i RCC.

Sedam pacijenata (3%) koji su primali sunitinib (nijedan pacijent koji je lečen placebom) u toku GIST studije faze 3 imalo je venske tromboembolijske događaje; 5 od 7 pacijenata imalo je trombozu dubokih vena gradusa 3, a 2 su imala gradus 1 ili 2. Četiri od ovih sedam GIST pacijenata prekinulo je terapiju posle prve opservacije tromboze dubokih vena.

Trinaest pacijenata (3%) koji su primali sunitinib u studiji faze 3 sa do tada nelečenim (tzv. "naive") MRCC i 4 pacijenta (2%) u 2 studije sa MRCC refraktornim na citokine, imalo je venske tromboembolijske događaje. Devet od tih pacijenata imalo je plućnu emboliju, jedna je bila gradusa 2, a osam gradusa 4. Osam pacijenata je imalo trombozu dubokih vena: 1 pacijent gradusa 1, 2 pacijenta gradusa 2, 4 pacijenta gradusa 3 i 1

pacijent gradusa 4. U studiji sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine, 1 pacijent koji je imao plućnu emboliju morao je da prekine lečenje.

Tokom lečenja do tada nelečenog (tzv. "naive") MRCC, 6 pacijenata (2%) koji su lečeni INF-α imalo je trombozu dubokih vena: 1 pacijent (< 1%) imao je trombozu dubokih vena gradusa 3, a 5 pacijenata (1%) imalo je plućnu emboliju, svi gradusa 4.

U pNET studiji faze 3, venski tromboembolijski događaji prijavljeni su kod 1 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala sunitinib i kod 5 pacijenata (6,1%) u grupi koja je primala placebo. Dva pacijenta u grupi koja je lečena placebom imala su trombozu dubokih vena, jedan gradusa 2, a drugi gradusa 3.

Nije prijavljen nijedan slučaj sa smrtnim ishodom u GIST, MRCC i pNET registracionim studijama. Slučajevi sa smrtnim ishodom zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja.

Slučajevi plućne embolije zabeleženi su kod približno 3,1% pacijenata sa GIST i kod približno 1,2% pacijenata sa MRCC, koji su primali sunitinib u kliničkim studijama faze 3. Kod pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u studiji faze 3, nije zabeležena embolija pluća. Retki slučajevi sa smrtnim ishodom zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja.

Pacijenti koji su imali plućnu emboliju u prethodnih 12 meseci bili su isključeni iz kliničkih studija sa sunitinibom.

Plućni događaji (npr. dispneja, pleuralna efuzija, plućna embolija ili plućni edem) opisani su kod približno 17,8% pacijenata sa GIST, približno 26,7% pacijenata sa MRCC i kod 12% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u toku kliničkih registracionih studija faze 3.

Plućni događaji opisani su kod približno 22,2% pacijenata sa solidnim tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u toku kliničkih studija.

Gastrointestinalni poremećaji

Pankreatitis je opisan povremeno (<1%) kod pacijenata koji su primali sunitinib za GIST ili MRCC. Pankreatitis povezan sa primenom leka nije zabeležen u pNET studiji faze 3 (videti odeljak 4.4).

Fatalno gastrointestinalno krvarenje zabeleženo je kod 0,98% pacijenata koji su primali placebo u GIST studiji 3 faze.

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljena je disfunkcija jetre, koja može uključivati poremećaj funkcionalnih testova jetre, hepatitis ili insuficijenciju jetre (videti odeljak 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Prijavljeni su slučajevi gangrenozne piodermije, koja se obično povlačila nakon obustave terapije sunitinibom (videti takođe odeljak 4.4).

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad sa pridruženom akutnom insuficijencijom bubrega. Pacijenti sa znacima i simptomima mišićne toksičnosti treba da budu lečeni standardnom medicinskom terapijom za ovakva stanja (videti odeljak 4.4).

Prijavljeni su slučajevi formiranja fistule, ponekad praćeni nekrozom i regresijom tumora, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).

Slučajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kod pacijenata lečenih sunitinibom, od kojih se većina javila kod pacijenata koji su imali poznate faktore rizika za pojavu osteonekroze vilice, naročito izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili stomatološko oboljenje u anamnezi koje je zahtevalo invazivne stomatološke procedure (takođe videti odeljak 4.4).

Ispitivanja

Podaci iz pretkliničkih (in vitro i in vivo) studija, sa dozama većim od preporučenih za humanu upotrebu, ukazuju da sunitinib ima potencijal inhibicije procesa repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. produženje QT intervala).

Produženje QTc intervala preko 500 milisekundi zabeleženo je kod 0,5% pacijenata, a promene u odnosu na početne vrednosti veće od 60 msec zabeležene su kod 1,1% od 450 pacijenata sa solidnim tumorima. Oba ova parametra prepoznata su kao potencijalno značajne promene. U koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih, pokazano je da sunitinib produžava interval QTcF (Fridericia corrected QT interval).

Produženje QTc intervala ispitano je u kliničkoj studiji na 24 pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je sunitinib ispoljio efekat na QTc interval (definisan kao srednja promena podešena za placebo > 10 milisekundi sa gornjom granicom 90% intervala pouzdanosti > 15 milisekundi) pri terapijskim koncentracijama (3. dana) korišćenjem metode korekcije osnovne vrednosti istog dana, i pri koncentracijama većim od terapijskih (9. dana) korišćenjem obe metode korekcije osnovnih vrednosti. Nijedan pacijent nije imao vrednosti QTc intervala > 500 milisekundi. Iako je dejstvo na QTcF interval zabeleženo 3. dana 24 časa po davanju doze (tj. pri terapijskim koncentracijama u plazmi koje se očekuju posle preporučene početne doze od 50 mg) sa metodom korekcije osnovne vrednosti istog dana, klinički značaj ovog nalaza nije jasan.

Primenom sveobuhvatnih serijskih EKG procena u vremenskim intervalima koji odgovaraju izloženosti terapijskim ili supraterapijskim dozama, ni kod jednog od pacijenata u analiziranoj populaciji i populaciji koja je trebalo da se leči (engl. intent to treat – ITT) nije došlo do produženja QTc intervala koje bi se smatralo „teškim“ (tj. gradusa 3 ili većem po verziji 3.0 vodiča Zajedničkih kriterijuma za terminologiju neželjenih reakcija (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Pri terapijskim plazma koncentracijama, maksimalna srednja promena QTcF intervala (Frederica’s correction) u odnosu na početne vrednosti je iznosila 9 msec (90% CI: 15,1 msec). Pri koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih, maksimalna promena QTcF intervala u odnosu na početne vrednosti iznosila je 15,4 msec (90% CI: 22,4 msec). Moksifloksacin (400 mg) koji je korišćen kao pozitivna kontrola, pokazao je maksimalnu srednju promenu QTcF intervala od 5,6 msec u odnosu na početne vrednosti. Nijedan ispitanik nije iskusio veći uticaj na QTc interval od definisanog gradusom 2 (verzija 3.0 vodiča CTCAE) (videti odeljak 4.4).

Dugoročna bezbednost kod MRCC

Dugoročna bezbednost primene sunitiniba kod pacijenata sa MRCC analizirana je na osnovu podataka iz 9 završenih kliničkih studija sprovedenih na 5739 pacijenata refraktornih na terapiju bevacizumabom i citokinima gde je sunitinib primenjen kao prva linija terapije, od kojih je 807 (14%) lečeno ≥ 2 godine do 6 godina. Kod 807 pacijenata koji su primali dugoročnu terapiju sunitinibom, većina neželjenih reakcija povezanih sa terapijom inicijalno se javila tokom prvih 6 meseci – godinu dana, a zatim se njihova učestalost održavala ili smanjivala, sa izuzetkom hipotireoidizma koji se postepeno pojačavao tokom vremena, sa novim slučajevima zabeleženim tokom perioda od 6 godina. Produžena primena sunitiniba nije se mogla povezati sa novim tipovima neželjenih reakcija prouzrokovanih terapijom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil sunitiniba procenjen je na osnovu studije povećanja doze u fazi 1, otvorene studije faze 2, jednostruke studije faze 1/2 i publikacija opisanih u nastavku teksta.

Ispitivanje povećanja doze faze 1 za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je na 35 pacijenata, od čega 30 pedijatrijskih (uzrasta od 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18-21 godine) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Svi učesnici u ispitivanju su imali neželjene reakcije na lek; većina ovih neželjenih reakcija je bila teška (gradus toksičnosti ≥3) i uključivala je kardiološku toksičnost. Najčešće neželjene reakcije su bile gastrointestinalna (GI) toksičnost, neutropenija, zamor i povišen nivo ALT. Rizik od kardioloških neželjenih reakcija je bio veći kod pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno bili izloženi zračenju srca i antraciklinima u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima bez prethodne izloženosti. Maksimalna podnošljiva doza sunitiniba je određena kod pedijatrijskih pacijenata koji prethodno nisu bili izloženi antraciklinima i zračenju srca (videti odeljak 5.1).

Otvorena studija faze 2 sprovedena je na 29 pacijenata, od čega 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta 18 do 19 godina), sa rekurentnim/progresivnim/refraktornim gliomom visokog gradusa (HGG) ili ependimomom. Ni u jednoj grupi nije bilo neželjenih reakcija 5. stepena

težine. Najčešće neželjene reakcije (≥10%) povezane sa primenom leka bile su smanjenje broja neutrofila (6 pacijenata – 20,7%) i intrakranijalna hemoragija (3 pacijenta – 10,3%).

U jenostrukoj studiji faze 1/2 učestvovalo je 6 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 13 do 16 godina) sa uznapredovalim neoperabilnim GIST. Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, mučnina, sniženje broja leukocita, neutropenija i glavobolja, svaka kod po 3 pacijenta (50%), uglavnom 1. i 2. stepena težine. Kod 4 od 6 pacijenata (66.7%) zabeležene su neželjene reakcije 3.-4. stepena težine (Stepen 3 – hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija kod po jednog pacijenta i Stepen 4 neutropenija kod jednog pacijenta). U ovoj studiji nije bilo prijavljenih ozbiljnih neželjenih reakcija ili reakcija 5. stepena težine. Bezbednosni profil kod dece bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom kod odraslih osoba, kako u kliničkim studijama, tako i u publikacijama.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema specifičnog antidota za lečenje predoziranja sunitinibom: terapija treba da obuhvati opšte suportivne mere. Ako je indikovano, eliminacija neresorbovanog leka može se postići indukcijom povraćanja ili lavažom želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja; neki slučajevi bili su povezani sa neželjenim reakcijama koje su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom sunitiniba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EX01

Mehanizam dejstva

Sunitinib inhibira brojne receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su uključeni u rast tumora, neoangiogenezu i metastatsku progresiju karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor rasta poreklom od trombocita (PDGFRα i PDGFRβ), receptora za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VGFR3), receptora za faktor rasta matičnih ćelija (KIT), Fms-slične tirozinske kinaze-3 (FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptora neurotrofnog faktora dobijenog iz glija ćelija (RET). Primarni metabolit ima sličnu jačinu kao i sam sunitinib, što je pokazano biohemijskim i ćelijskim testovima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička bezbednost i efikasnost sunitiniba ispitivana je u lečenju pacijenata sa GIST koji su bili rezistentni na imatinib (tj. koji su imali progresiju bolesti tokom ili nakon lečenja imatinibom) ili koji nisu podnosili imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio značajnu toksičnost što je isključilo njegovu dalju primenu), kod pacijenata sa MRCC i kod pacijenata obolelih od neoperabilnih pNET.

Efikasnost je zasnovana na vremenu do progresije tumora (engl. Time To Tumour Progression, TTP) i produženju preživljavanja (engl. Increase in Survival) kod GIST pacijenata, na preživljavanju bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival, PFS) i stopi objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR) kod pacijenata sa do tada nelečenim (tzv. "naive") MRCC i pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kao i na preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) kod pNET.

Gastroinestinalni tumori strome

Inicijalna, otvorena studija, sa povećanjem doze sprovedena je kod GIST pacijenata posle neuspeha lečenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg) usled rezistencije ili netolerancije. Devedest i sedam (97) pacijenata uključeno je u studiju sa primenom raznih doza i šema doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg tokom preporučene šeme lečenja u trajanju od 4 nedelje/2 nedelje pauze bez leka (šema 4/2).

U ovoj studiji medijana TTP bilo je 34,0 sedmica (95% CI = 22,0; 46,0).

Randomizovana, placebo-kontrolisana, dvostruko-slepa studija faze 3, sprovedena je kod GIST pacijenata koji nisu tolerisali imatinib, ili su imali progresiju bolesti tokom i posle lečenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata podvrgnuto je randomizaciji (2:1); sunitinib 50 mg ili placebo, oralno, jednom dnevno po šemi 4/2 do progresije bolesti ili isključenja iz studije usled nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji sunitinibom, dok je 105 pacijenata dobijalo placebo). Primarni cilj efikasnosti studije bio je TTP, definisan kao vreme od randomizacije do prve objektivne potvrde progresije tumora. U vreme unapred definisane privremene međuanalize medijana TTP kod pacijenata na terapiji sunitinibom iznosila je 28,9 nedelja (95% CI = 21,3;34,1), kako je procenjeno od strane istraživača, i 27,3 nedelja (95% CI = 16,0;32,1), kako je procenjeno od strane nezavisne recenzije, i bila je statistički značajno duža nego TTP kod pacijenata koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedelju (95% CI = 4,4;10,1), procenjeno od strane istraživača, i 6,4 nedelje (95% CI=4,4;10,0), procenjeno od strane nezavisne recenzije. Razlika u ukupnom preživljavanju (engl. Overall Survival, OS) bila je statistički povoljna za sunitinib [engl. hazard ratio, HR: 0,491 (95% CI=0,290;0,831)]; rizik od smrti je bio dvaput veći kod pacijenata lečenih placebom u poređenju sa pacijentima na terapiji sunitinibom.

Nakon izvršene međuanalize efikasnosti i bezbednosti, po preporuci nezavisnog komiteta za praćenje bezbednosti i podataka (engl. Data and Safety Monitoring Board, DSMB) studija je postala otvorena i pacijentima koji su bili na placebu je omogućeno da primaju sunitinib.

Ukupno 255 pacijenata je primilo sunitinib u otvorenom delu studije, uključujući 99 pacijenata koji su u početku primali placebo.

Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva u toku otvorene faze studije su potvrdile rezultate dobijene međuanalizom, kao što je prikazano u tabeli 2:

Tabela 2 - Kratak pregled krajnjih ciljeva koje se odnose na efikasnost kod GIST (ITT populacija)

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ITT= planirana populacija koja je trebalo da prima terapiju (engl. intent-to-treat); ORR=stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); TTP=vreme do progresije tumora (engl. time-to-tumour progression).

a Rezultati dvostruko slepe terapije su iz ITT populacije i dobijeni su primenom centralnog radiološkog merenja, kako je odgovarajuće.

b Rezultati efikasnosti za 99 ispitanika koji su prešli sa terapije placebom na terapiju lekom Sunitinib nakon završetka slepe faze studije. Tačka prelaska na terapiju lekom Sunitinib je uzeta kao polazna tačka i analize efikasnosti su zasnovane na proceni istraživača.

c Vrednosti PFS korišćene u međuanalizi su ažurirane u skadu sa ponovo izračunatim originalnim podacima.

d Rezultati za ORR su prikazani kao procenat ispitanika sa potvrđenim odgovorom sa 95% intervalom pouzdanosti.

e Medijana nije postignuta zato što podaci još nisu upotpunjeni.

Medijana OS u ITT populaciji je iznosila, redom, 72,7 nedelja i 64,9 nedelja (HR 0,876; 95% CI = 0,679; 1,129; p=0,306) za pacijente koji su primali sunitinib i one koji su primali placebo. U ovoj analizi, grupa koja je primala placebo uključivala je i one pacijente koji su randomizovani da primaju placebo, a koji su nakon toga primali terapiju sunitinibom u otvorenom delu ispitivanja.

Lečenje "naive" metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija

Multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze 3 ispitivala je efikasnost i bezbednost sunitiniba u poređenju sa terapijom INF-α kod pacijenata sa do tada nelečenim (tzv. “naive”) MRCC. Sedam stotina i pedeset pacijenata randomizovano je u odnosu 1:1; oni su lečeni ili sunitinibom u ponovljenim ciklusima od 6 nedelja: ciklus se sastojao od 4 nedelje terapije sa 50 mg leka oralno, jedanput dnevno, a zatim je nastupila pauza od 2 nedelje (šema 4/2) ili sa INF-α, koji je primenjivan s.c. u dozi od 3 miliona jedinica tokom prve nedelje, 6 miliona jedinica tokom druge nedelje i 9 miliona jedinica treće nedelje i nadalje, tokom 3 neuzastopna dana svake nedelje.

Medijana trajanja terapije iznosila je 11,1 mesec (raspon: 0,4; 46,1) za terapiju sunitinibom i 4,1 mesec (raspon: 0,1; 45,6) za terapiju sa IFN-α. Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa terapijom (engl. Treatment- related serious adverse events, TRSAEs) prijavljeni su kod 23,7% pacijenata koji su primali sunitinib i kod 6,9% pacijenata koji su primali IFN-α. Međutim, procenat prekida terapije zbog neželjenih događaja iznosio je 20% za sunitinib i 23% za IFN-α. Prekidi doziranja javili su se kod 202 pacijenta (54%) koji su primali sunitinib i kod 141 pacijenta (39%) koji su primali IFN-α. Doze su smanjene kod 194 pacijenta (52%) koji su primali sunitinib i kod 98 pacijenata (27%) koji su primali IFN-α. Pacijenti su dobijali terapiju do progresije bolesti ili do povlačenja iz ispitivanja. Primarni cilj efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Planirana međuanaliza u toku ispitivanja pokazala je statistički značajnu prednost sunitiniba u odnosu na IFN-α. U ovoj studiji, medijana PFS za grupu pacijenata lečenih sunitinibom bila je 47,3 nedelje prema 22,0 nedelje kod pacijenata lečenih INF-α; hazard ratio bio je 0,415 (95% CI = 0,320-0,539, p <0,001).

Drugi ciljevi efikasnosti uključivali su stopu objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR), ukupno preživljavanje (engl. Overall Survival, OS) i bezbednost. Ključna radiološka procena (engl. Core radiology assessment) prekinuta je nakon postizanja primarnog cilja efikasnosti. Prilikom konačne analize, ORR utvrđen na osnovu procene istraživača iznosio je 46% (95% CI : 41%; 51%) za grupu koja je primala sunitinib i 12,0% (95% CI : 9%; 16%) za grupu koja je primala IFN-α (p<0,001).

Terapija sunitinibom povezana je sa dužim preživljavanjem u poređenju sa IFN-α. Medijana OS iznosila je 114,6 nedelja za grupu koja je primala sunitinib (95% CI : 100,1 ; 142,9) i 94,9 nedelja za grupu koja je primala IFN-α (95% CI : 77,7; 117,0), gde je hazard ratio iznosio 0,821 (95% CI : 0,673 – 1,001; p=0,0510, za nestratifikovani log-rank test).

Ukupni PFS i OS, zabeleženi u ITT populaciji, utvrđeni pomoću ključne radiološke laboratorijske procene, su sažeto izloženi u tabeli 3:

Tabela 3 – Sažetak mera ishoda efikasnosti kod prethodno nelečenog-naive mRCC (ITT populacija)

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; INF-a=interferon-alfa; ITT=populacija sa namerom za lečenje; N=broj pacijenata; NA=nije primenljivo (engl. not applicable); OS=ukupno preživljavanje; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti.

a Prema dvostranom log-rank testu.

Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (MRCC) refraktoran na citokine

Studija faze 2 sa sunitinibom sprovedena je na pacijentima koji nisu reagovali na prethodnu terapiju citokinima interleukinom-2 ili IFN-α. Šezdeset tri pacijenta primalo je početnu dozu od 50 mg sunitiniba oralno, jednom dnevno tokom 4 uzastopne nedelje, a zatim je sledio period odmora od 2 nedelje da bi se završio ciklus od 6 nedelja (šema 4/2).

Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bila je stopa objektivnog odgovora (ORR), zasnovana na RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) kriterijumima za procenu odgovora solidnih tumora (RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

U ovoj studiji stopa objektivnog odgovora (ORR) iznosila je 36,5% (95% CI = 24,7%;49,6%) i medijana TTP iznosila je 37,7 nedelja (95% CI = 24,0; 46,4).

Potvrdna, otvorena, multicentrična studija sa ispitanicima u jednoj grupi, koja je ispitivala efikasnost i bezbednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine. Sto šest (106) pacijenata primalo je najmanje jednu dozu leka od 50 mg prema šemi 4/2.

Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bio je ORR. Sekundarni cilj uključio je TTP, trajanje odgovora (engl.

Duration of Response, DR) i OS.

U ovoj studiji, ORR je iznosio 35,8% (95% CI = 26,8%; 47,5%). Medijana DR i OS još nije bila postignuta.

Neuroendokrini tumori pankreasa

Otvorena, multicentrična suportivna studija faze 2 procenjivala je efikasnost i bezbednost sunitiniba, primenjenog kao monoterapija u dozi od 50 mg dnevno prema šemi 4/2 kod pacijenata sa neoperabilnim pNET. U kohorti sa 66 pacijenata sa tumorom ostrvskih ćelija pankreasa, stopa odgovora kao primarnog cilja iznosila je 17%.

Pivotalna, multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija faze 3 sprovedena je kod pacijenata sa neoperabilnim pNET primenom sunitiniba u monoterapiji.

Pacijenti su morali da imaju dokumentovane podatke o progresiji bolesti, na osnovu RECIST kriterijuma, u okviru proteklih 12 meseci, i randomizovani su (1:1) tako da primaju ili 37,5 mg sunitiniba jednom dnevno bez planiranog perioda odmora (N=86) ili da primaju placebo (N=85).

Primarni cilj bio je poređenje PFS kod pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ostali ciljevi uključivali su OS, ORR, ishode prijavljene od strane pacijenata (engl. Patientreported Outcomes, PRO) i bezbednost.

Demografski podaci između grupa pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo bili su slični. Dodatno, 49% pacijenata koji su primali sunitinib imali su nefunkcionalne tumore u odnosu na 52% pacijenata koji su primali placebo, a 92% pacijenata u obe grupe imalo je metastaze na jetri.

Tokom ispitivanja bila je dozvoljena primena analoga somatostatina.

Ukupno 66% pacijenata koji su primali sunitinib prethodno su primali sistemsku terapiju, u poređenju sa 72% pacijenata koji su primali placebo. Dodatno, 24% pacijenata koji su primali sunitinib su primali analoge somatostatina, u poređenju sa 22% pacijenata koji su primali placebo.

Zabeležena je klinički značajna prednost sunitiniba u poređenju sa placebom u PFS procenjenog od strane ispitivača. Medijana PFS iznosila je 11,4 meseca za grupu koja je primala sunitinib u poređenju sa 5,5 meseci za grupu koja je primala placebo [hazard ratio: 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662), p-vrednost =0,0001]; slični rezultati su zabeleženi kada su za utvrđivanje progresije bolesti korišćene izvedene procene odgovora tumora, zasnovane na primeni RECIST kriterijuma na merenja tumora od strane istraživača, kao što je pokazano u Tabeli 4. Hazard ratio u korist sunitiniba zabeležen je u svim podgrupama procenjivanih osnovnih karakteristika, uključujući analizu prema broju prethodnih sistemskih terapija. Ukupno 29 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib i 24 pacijenta u grupi koja je primala placebo nije prethodno primalo sistemsku terapiju; među ovim pacijentima hazard ratio za PFS iznosio je 0,365 (95% CI 0,156; 0,857), p=0,0156. Kod ukupno 57 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib (uključujući 28 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 29 sa dve ili više prethodnih sistemskih terapija), kao i kod 61 pacijenta u grupi koja je primala placebo (uključujući 25 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 36 sa dve ili više prethodnih sistemskih terapija), hazard ratio za PFS iznosio je 0,456 (95% CI : 0,264; 0,787), p=0,0036.

Analiza osetljivosti PFS sprovedena je tamo gde je progresija zasnovana na merenjima tumora koja je zabeležio ispitivač i gde su svi ispitanici pregledani iz razloga koji nemaju veze sa prekidom ispitivanja tretirani kao PFS događaji. Ova analiza pružila je konzervativnu procenu terapijskog efekta sunitiniba i podržala je primarnu analizu, pokazujući hazard ratio od 0,507 (95% CI : 0,350; 0,733), p=0,000193. Pivotalna pNET studija prevremeno je prekinuta po preporuci nezavisne Komisije za praćenje leka, a primarni cilj je zasnovan na proceni istraživača, i oba su mogla da utiču na procenu terapijskog efekta.

Da bi se isključila pristrasnost u proceni PFS od strane ispitivača, sproveden je slep, nezavisan, centralni pregled snimaka. Taj pregled je podržao procene istraživača, kao što je prikazano u Tabeli 4.

Tabela 4 - Rezultati u pogledu efikasnosti iz pNET studije faze 3

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; NA=nije primenljivo (engl. Not applicable); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours); RECIST=kriterijumima za procenu odgovora solidnih tumora (engl. response evaluation criteria in solid tumours).

a dvostrani nestratifikovani log-rang test

b Fišerov test

Slika 1 - Kaplan-Majerova kriva PFS u pNET studiji faze 3

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours)

Podaci o OS nisu bili potpuni u trenutku zatvaranja studije [20,6 meseci (95% CI: 20,6; nije postignuto) u grupi koja je primala sunitinib u poređenju sa „nije postignuto” (95% CI: 15,5; nije postignuto) u grupi koja je primala placebo, hazard ratio: 0,409 (95% CI: 0,187; 0,894), p-vrednost = 0,0204]. Bilo je 9 smrtnih ishoda u grupi koja je primala sunitinib i 21 smrtni ishod u grupi koja je primala placebo.

Nakon progresije bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali i pacijentima koji su primali placebo ponuđeno je otvoreno lečenje sunitinibom u odvojenoj produženoj studiji. Kao rezultat ranog zatvaranja ispitivanja, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju primali i ponuđeno im je otvoreno lečenje sunitinibom u produženoj studiji. Ukupno 59 od 85 pacijenata (69,4%) iz grupe koja je primala placebo prebačeno je na otvoreno lečenje sunitinibom nakon progresije bolesti odnosno nakon otvaranja šifre na

završetku studije. Hazard ratio za ukupno preživljavanje nakon 5 godina praćenja u produženoj studiji iznosio je 0,730 (95% CI: 0,504; 1,057).

Rezultati Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje karcinoma (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQC-30) pokazali su da sveukupni globalni kvalitet života u vezi sa zdravljem i 5 životnih aspekata (fizički, funkcionalni, kognitivni, emotivni i socijalni) održani kod pacijenata koji su primali terapiju sunitinibom u poređenju sa placebom, uz ograničene neželjene simptomatske efekte.

Multinacionalna, multicentrična, otvorena studija faze 4 sa jednom grupom, koja je procenjivala efikasnost i bezbednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa progresivnim, uznapredovalim/metastatskim, dobro diferenciranim, neoperabilnim pNET.

Sto šest pacijenata (od kojih 61 u kohorti prethodno nelečenih pacijenata i 45 u kohorti sa više linija terapije) dobijali su terapiju sunitinibom oralno, u dozi od 37,5 mg jednom dnevno, u vidu kontinuiranog dnevnog režima doziranja.

Medijana PFS procenjena od strane istraživača iznosila je 13,2 meseca, kako u ukupnoj populaciji (95% CI: 10,9; 16,7), tako i u kohorti prethodno nelečenih pacijenata (95% CI: 7,4; 16,8).

Pedijatrijska populacija

Iskustvo sa primenom sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata je ograničeno (videti odeljak 4.2).

Ispitivanje faze 1 povećanja doze za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je na 35 pacijenata od kojih je bilo 30 pedijatrijskih (uzrasta od 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18-21 godine) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Kardiološka toksičnost koja ograničava dozu je uočena u prvoj polovini ispitivanja koje je iz tog razloga izmenjeno kako bi se isključili pacijenti koji su prethodno bili izloženi potencijalno kardiotoksičnim terapijama (uključujući antracikline) ili zračenju srca. U drugom delu ispitivanja koje je uključivalo pacijente sa prethodnom antikancerskom terapijom, ali bez rizika za pojavu kardiološke toksičnosti, sunitinib je uglavnom bio podnošljiv i klinički se mogao primenjivati u dozi od 15 mg/m2/dan po šemi 4/2. Nijedan od ispitanika nije postigao potpuni odgovor ili delimični odgovor. Stabilna bolest je uočena kod 6 pacijenata (17%). Jedan pacijent sa GIST je uključen u ispitivanje sa dozom 15 mg/m2 bez dokaza o koristi. Uočene neželjene reakcije sveukupno su bile slične onima koje su zabeležene kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Otvorena studija faze 2 sprovedena je na 29 pacijenata, od čega 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta od 18 do 19 godina), sa gliomom visokog gradusa (HGG) ili ependimomom. Studija je završena u vreme planirane međuanalize zbog nepostojanja kontrolne grupe. Medijana PFS bila je 2,3 meseca u HGG grupi i 2,7 meseci u grupi sa ependimomom. Medijana ukupnog preživljavanja (OS) bila je 5,1 mesec u HGG grupi i 12,3 meseca u grupi sa ependimomom. Najčešće neželjene reakcija (≥10%) povezane sa primenom leka, u obe grupe kombinovano, bile su smanjenje broja neutrofila (6 pacijenata – 20,7%) i intrakranijalna hemoragija (3 pacijenta – 10,3%).

Podaci iz studije Faze 1/2 sprovedene sa oralno primenjenim sunitinibom kod 6 pedijatrijskih pacijenata sa GIST (uzrasta od 13 do 16 godina) koji su sunitinib primali po šemi 4/2, u dozama od 15 do 30 mg/m2 dnevno, kao i dostupni publikovani podaci (20 pedijatrijskih pacijenata i 1 mlađi odrasli pacijent sa GIST) ukazuju da primena sunitiniba dovodi do stabilizacije bolesti kod 18 od 26 pacijenata (69,2%), bilo nakon neuspeha/intolerancije imatiniba (16 stabilnih pacijenata od ukupno 21) ili primena leka de novo/nakon operacije (2 stabilna pacijenta od ukupno 5). U studiji Faze 1/2, od ukupno 6 pacijenata, kod 3 pacijenta je došlo do stabilizacije bolesti, a kod 3 do progresije (pri tome je 1 pacijent primao neoadjuvantnu terapiju, a 1 je primao adjuvantni imatinib). U istoj studiji kod 4 od 6 pacijenata (66.7%) zabeležene su neželjene rakcije 3.-4. stepena težine (Stepen 3 – hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija kod po jednog pacijenta i Stepen 4 neutropenija kod jednog pacijenta). Sem toga, u publikaciji su prijavljene sledeće neželjene reakcije Stepena 3 kod 5 pacijenata: zamor (2 pacijenta), gastrointestinalne neželjene reakcije (uključujući dijareju) (2), holecistitis (1), hipertiroidizam (1) i mukozitis (1).

Populaciona farmakokinetička (FK) i farmakokinetička/farmakodinamska (FK/FD) analiza je sprovedena sa ciljem da se ekstrapolira FK i ključne krajnje tačke za bezbednost i efikasnost sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST (uzrasta 6-17 godina). Ova analiza je zasnovana na podacima koji su prikupljeni od

odraslih osoba sa GIST ili solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Na osnovu modeling analize, mlađi uzrast i manja telesna veličina nisu negativno uticali na bezbednost i efikasnost izloženosti sunitinibu u plazmi. Na odnos koristi/rizika za sunitinib nije negativno uticao mlađi uzrast ili manja telesna veličina i uglavnom je zavisio od izloženosti leka u plazmi.

Evropska agencija za lekove je dozvolila izostavljanje rezultata ispitivanja sunitiniba kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, “clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega) (videti odeljak 4.2).

Evropska agencija za lekove je dozvolila izostavljanje rezultata ispitivanja sunitiniba kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (izuzev neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feohromocitoma) (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika sunitiniba ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i 266 pacijenata sa solidnim tumorima. Farmakokinetički parametri bili su slični kod ispitivanih pacijenata sa svim tipovima solidnih tumora i kod zdravih dobrovoljaca.

U opsegu doza sunitiniba od 25 do 100 mg, vrednosti PIK i Cmax rastu proporcionalno primenjenoj dozi. Posle ponovljenih dnevnih doza, sunitinib se akumuliše 3-4 puta, a njegov primarni aktivni metabolit 7-10 puta. Koncentracije u ravnotežnom stanju sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita postižu se za 10 do 14 dana. Četrnaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi su 62,9-101 nanogram/mL: to su ciljne koncentracije, predviđene na osnovu pretkliničkih podataka, koje inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni aktivni metabolit otpada 23% do 37% ukupne izloženosti leku. Nisu opisane značajne promene u farmakokinetici sunitiniba ili primarnog, aktivnog metabolita posle ponovljene dnevne primene leka ili posle ponovljenih ciklusa u testiranim doznim režimima.

Resorpcija

Posle oralne primene sunitiniba, vreme do postizanja maksimalne koncentracije (Cmax) generalno iznosi 6 do 12 sati (tmax) posle primene doze.

Hrana nema uticaja na biološku raspoloživost sunitiniba. Distribucija

Vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za proteine humane plazme u in vitro testovima bilo je 95% za sunitinib, odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit: vezivanje nije bilo zavisno od koncentracije. Prividni volumen distribucije (Vd) za sunitinib je veliki – 2230 litara, što ukazuje na njegovu distribuciju u tkiva.

Metaboličke interakcije

Preračunate in vitro vrednosti Ki za sve testirane citohrom P450 (CYP) izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) ukazuju da je malo

verovatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit indukuju metabolizam, u bilo kom klinički relevantnom stepenu, drugih aktivnih supstanci koje se metabolišu pomoću navedenih izoenzima.

Biotransformacija

Sunitinib se primarno metaboliše pomoću CYP3A4 (izoforme enzima citohrom P450) i tom prilikom se stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil-sunitinib, koji se dalje metaboliše pomoću istog izoenzima. Istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati zato što koncentracija sunitiniba u plazmi može biti izmenjena (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Izlučivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlučivanje nepromenjenog leka i njegovih metabolita 16% od primenjene doze. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance identifikovane u plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost sunitiniba i primarnog metabolita u objedinjenim

(pooled) uzorcima plazme iznosila je 91,5%, dok je u urinu bila 86,4%, a u fecesu 73,8% od ukupne radioaktivnosti. Sporedni metaboliti identifikovani su u urinu i fecesu, ali generalno uzevši, nisu otkriveni u plazmi. Totalni oralni klirens bio je 34-62 L/h. Posle oralne primene kod zdravih dobrovoljaca, poluvreme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog dezetil metabolita, je približno 40-60 sati za sunitinib i 80-110 sati za primarni aktivni metabolit.

Istovremena primena sa lekovima koji su inhibitori BCRP

In vitro, sunitinib je supstrat BCRP efluks transportera. U studiji A6181038 istovremena primena gefitiniba, inhibitora BCRP, nije dovela do klinički značajnog efekta na Cmax i PIK sunitiniba ili ukupnog leka (sunitinib

+ metabolit) (videti odeljak 4.5). Ova otvorena, multicentrična studija faze 1/2 je ispitivala bezbednost/podnošljivost, maksimalnu podnošljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniba u kombinaciji sa gefitinibom kod ispitanika sa MRCC. Farmakokinetika gefitiniba (250 mg dnevno) i sunitiniba (37,5 mg [Kohort 1, n=4] ili 50 mg [Kohort 2, n=7] dnevno tokom 4 nedelje, praćeno dvonedeljnim prekidom terapije) kada se istovremeno primenjuju procenjivana je kao sekundarni cilj terapije. Promene farmakokinetičkih parametara sunitiniba nisu bile klinički značajne i nisu ukazivale na lek-lek interakcije. Međutim, kako je broj ispitanika bio relativno mali (tj. N=7+4), a varijabilnost farmakokinetičkih parametara među pacijentima umereno velika, potreban je oprez kada se interpretiraju farmakokinetičke lek-lek interakcije iz ove studije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit se uglavnom metabolišu u jetri. Sistemska izloženost posle jedne doze sunitiniba bila je slična kod osoba sa blago do umereno izraženim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B) u poređenju sa osobama koji su imale normalnu funkciju jetre. Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).

U ispitivanja pacijenata sa kancerom nisu bili uključeni pacijenti kod kojih su vrednosti ALT ili AST bile > 2,5 x od gornjih granica normalnih vrednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN), ili > 5,0 x ULN zbog metastaza u jetri.

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da se prividni klirens (CL/F) sunitiniba ne menja sa klirensom kreatinina u procenjenom opsegu (42-347 mL/min). Sistemska izloženost nakon pojedinačne doze sunitiniba bila je slična kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (CLcr <30 mL/min) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr>80 mL/min). Iako se sunitinib i njegov primarni metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD), ukupna sistemska izloženost bila je smanjena za 47% za sunitinib, odnosno 31% za njegov primarni metabolit, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Telesna masa, performans skor

Populaciona farmakokinetička analiza demografskih podataka ukazuje da nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu telesne mase ili performans ECOG skora (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).

Pol

Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati otprilike 30% manji klirens (CL/F) sunitiniba od muškaraca: ipak, ova razlika ne zahteva prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo o upotrebi sunitiniba kod pedijatrijske populacije je ograničeno (videti odeljak 4.2). Završene su populaciona FK analiza za objedinjene (pooled) podatke kod odraslih pacijenata sa GIST i solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Izvršena je postepena modeling analiza varijabli kako bi se procenio značaj uzrasta i veličine tela (ukupna telesna masa ili površina tela) kao i ostalih varijabli za važne FK parametre sunitiniba i njegovih aktivnih metabolita. Od ispitivanih varijabli povezanih sa uzrastom i veličinom tela, uzrast je bio značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba (što je mlađi uzrast pedijatrijskih pacijenata niži je prividni klirens). Slično, površina tela je bila značajna varijabla za prividni klirens aktivnog metabolita (što je manja površina tela manji je prividni klirens).

Sem toga, na osnovu integrisane populacione PK analize objedinjenih podataka iz 3 pedijatrijske studije (2 pedijatrijske studije sa solidnim tumorima i 1 pedijatrijska GIST studija; uzrast od 6 do 11 godina i od 12 do 17 godina), bazalna vrednost površine tela (BSA) je bila značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba i njegovog metabolita. Na osnovu ove analize očekuje se da doze od približno 20 mg/m2 dnevno, kod pedijatrijskih pacijenata sa vrednostima BSA od 1,10 do 1,87 m2, dovedu do izloženosti sunitinibu i aktivnom metabolitu (75 – 125 % PIK) koja odgovara izloženosti kod odraslih pacijenata sa GIST kod kojih se sunitinib primenjuje u dozi od 50 mg dnevno, po šemi 4/2 (PIK 1233 nanograma x h (sat)/mL). U pedijatrijskim studijama, početna doza sunitiniba iznosila je 15 mg/m2 (zasnovano na maksimalno tolerabilnoj dozi iz studije faze 1 sa povećanjem doze, videti odeljak 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST, ova doza je povećana na 22,5 mg/m2, a potom na 30 mg/m2, na osnovu individualne bezbednosti/podnošljivosti (nije prekoračena ukupna dnevna doza od 50 mg). Na osnovu objavljenih literaturnih podataka, početna doza kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST kretala se od 16,6 mg/m2 do 36 mg/m2, i bila je povećavana do maksimalne doze od 40,4 mg/m2 (nije prekoračena ukupna dnevna doza od 50 mg).

Kod studija toksičnosti sa ponovljenim dozama leka na pacovima i majmunima u trajanju do 9 meseci, kao primarni ciljni organ za dejstvo leka identifikovani su gastrointestinalni trakt (povraćanje i proliv kod majmuna), nadbubrežne žlezde (kongestija korteksa i/ili hemoragija kod pacova i majmuna, sa nekrozom i posledičnom fibrozom samo kod pacova), hematolimfopoetski sistem (hipocelularnost koštane srži i limfoidna deplecija timusa, slezine i limfnih čvorova), egzokrini pankreas (degranulacija acinusnih ćelija sa nekrozom pojedinačnih ćelija), pljuvačne žlezde (acinusna hipertrofija), zglobovi (zadebljanje ploče rasta), uterus (atrofija) i jajnici (smanjen razvoj folikula). Sve promene odigrale su se pri klinički relevantnim koncentracijama sunitiniba u plazmi. Dodatni efekti, opisani u drugim studijama su produženje QTc intervala, smanjenje LVEF, atrofija tubula testisa, povećanje mezengijalnih ćelija u bubrezima, hemoragija u GIT i oralnoj mukozi, kao i hipertrofija ćelija prednjeg režnja hipofize. Za promene uterusa (atrofija endometrijuma) i ploče rasta (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) smatra se da su posledica farmakološkog dejstva leka. Najveći broj ovih promena bio je reverzibilan nakon 2 do 6 nedelja bez terapije.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i in vivo. Sunitinib nije bio mutagen u bakterijskim testovima sa metaboličkom aktivacijom uz pomoć jetre pacova. Takođe, sunitinib nije izazivao strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima periferne krvi u uslovima in vitro. Poliploidija (numeričke aberacije hromozoma) opisana je na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi u uslovima in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metaboličke aktivacije. Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na koštanoj srži pacova u uslovima in vivo. Nije ispitana genotoksičnost glavnog aktivnog metabolita.

Karcinogenost

U jednomesečnoj studiji određivanja doze (0, 10, 25, 75 ili 200 mg/kg/dan) kontinuiranim dnevnim doziranjem putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa zabeleženi su karcinom i hiperplazija Brunerovih žlezda duodenuma pri primeni najviše doze (200 mg/kg/dan).

Šestomesečna studija karcinogenosti (0, 8, 25, 75 [smanjeno na 50] mg/kg/dnevno) sprovedena je svakodnevnom primenom putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa. Gastroduodenalni karcinomi, povećana incidenca pratećeg hemangiosarkoma i/ili hiperplazija gastrične mukoze zabeleženi su pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dnevno nakon jednomesečnog ili šestomesečnog trajanja terapije (≥ 7,3 puta veće od PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti sprovedenoj na pacovima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg/dnevno), primena sunitiniba u ciklusima od 28 dana nakon čega je sledio sedmodnevni period bez primene leka dovela je do povećanja incidence feohromocitoma i hiperplazije srži nadbubrega kod mužjaka pacova koji su primali 3 mg/kg/dan nakon > 1 godine primene (≥7,8 puta veće od PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Karcinom Brunerovih žlezda duodenuma javljao se pri dozama ≥1 mg/kg/dan kod ženki i dozama 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka, dok je hiperplazija mukoznih ćelija bila uočljiva u žlezdama želuca pri dozama od 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka. Ove promene javljale su se pri vrednosti PIK koji je bio ≥ 0,9;

7,8 i 7,8 puta veći od onog kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna relevantnost nalaza o neoplastičnim promenama kod rasH2 transgenih miševa i pacova u studijama kancerogenosti za humanu populaciju.

Reproduktivna toksičnost i razvojna toksičnost

Nisu opisani efekti na plodnost mužjaka i ženki u studijama reproduktivne toksičnosti na eksperimentalnim životinjama. Ipak, u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama izvedenim na pacovima i majmunima, bili su zapaženi efekti na plodnost ženki u obliku folikularne atrezije, degeneracije žutog tela, promena endometrijuma i smanjenja težine uterusa i jajnika pri klinički relevantnim nivoima ekspozicije. Efekti na plodnost mužjaka kod pacova opisani su kao tubularna atrofija testisa, redukcija spermatozoida u epididimisima, kao i koloidna deplecija u prostati i semenim vezikulama. Ovi efekti su opisani pri koncentraciji leka u plazmi koji su bili 25 puta veći od sistemske izloženosti kod ljudi.

Kod pacova, embriofetalni mortalitet bio je manifestovan kao značajno smanjenje broja živih fetusa, povećanje broja resorpcija, povećanje broja postimplantacionih gubitaka, kao i ukupni broj gubitaka mladunčadi kod 8 od 28 skotnih ženki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, smanjenje težine gravidnog uterusa i broja živih fetusa bilo je posledica povećanja broja resorpcija, povećanja postimplantacionog gubitka i ukupnog broja izgubljenih potomaka kod 4 od 6 skotnih ženki pri izloženosti leku koja je bila 3 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Primena sunitiniba u dozama ≥ 5 mg/kg/dan kod pacova tokom organogeneze izaziva defekte u razvoju koji se manifestuju kao povećanje incidence malformacija fetalnog skeleta, prediminantno kao usporena osifikacija torakalnih/lumbalnih pršljenova i odigrava se pri izloženosti koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, defekti u razvoju manifestovali su se kao povećana incidenca rascepa usne pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 2,7 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.

Primena sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dan) ispitivana je u studijama pre i post-natalnog razvoja kod skotnih ženki pacova. Povećanje telesne mase majke bilo je smanjeno tokom perioda gestacije i laktacije pri dozama

≥1 mg/kg/dan ali nije uočena reproduktivna toksičnost po majku pri dozama do 3 mg/kg/dan (očekivana izloženost ≥ 2,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Smanjena telesna masa novorođenčadi primećena je u periodu pre i posle prestanka dojenja pri dozama od 3 mg/kg/dan. Nije uočena toksičnost na proces razvoja pri dozama od 1 mg/kg/dan (približna izloženost ≥ 0,9 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

Misvenol; 12,5 mg, 25 mg, 50 mg; kapsule, tvrde:

Intragranularno: Celuloza, mikrokristalna; Manitol;

Kroskarmeloza-natrijum;

Povidon K-30.

Ekstragranularno: Kroskarmeloza-natrijum; Magnezijum-stearat.

Omotač kapsule:

Misvenol; 12,5 mg; kapsule, tvrde:

Sastav tela i kape kapsule: Gvožđe-oksid, crveni (E172) Titan-dioksid (E171)

Želatin

Misvenol; 25 mg; kapsule, tvrde:

Sastav tela kapsule:

Gvožđe-oksid, crveni (E172) Titan-dioksid (E171)

Želatin

Sastav kape kapsule:

Gvožđe-oksid, crni (E172). Gvožđe-oksid, žuti (E172); Gvožđe-oksid, crveni (E172); Titan-dioksid (E171); Želatin;

Misvenol; 50 mg; kapsule, tvrde:

Sastav tela i kape kapsule:

Gvožđe-oksid, crni (E172). Gvožđe-oksid, žuti (E172); Gvožđe-oksid, crveni (E172); Titan-dioksid (E171); Želatin;

Mastilo za štampu (belo):

Misvenol; 12,5 mg, 25 mg, 50 mg; kapsule, tvrde:

Šelak;

Titan-dioksid (E171); Izopropil alkohol;

N-butanol;

Propilenglikol (E1520)

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja, čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Alu blister koji sadrži 14 kapsula tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Misvenol sadrži aktivnu supstancu sunitinib, koja pripada grupi inhibitora protein kinaze. Koristi se za lečenje karcinoma (raka), tako što sprečava aktivnost posebne grupe proteina za koju se zna da je uključena u rast i širenje ćelija karcinoma.

Lek Misvenol se koristi za lečenje sledećih tipova karcinoma kod odraslih pacijenata:

• Gastrointestinalni tumori strome (GIST), jedna vrsta karcinoma želuca i creva, kada imatinib (drugi lek za lečenje karcinoma) više nije delotvoran ili iz nekog razloga ne možete da ga uzimate.
• Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (MRCC), jedna vrsta karcinoma bubrega, koji se širi u druge delove tela.
• Neuroendokrini tumori pankreasa (pNET) (tumori ćelija pankreasa koje luče hormone) koji su se raširili ili se ne mogu odstraniti operacijom.

Ako imate bilo koje pitanje o tome kako lek Misvenol deluje, ili zašto Vam je propisan taj lek, pitajte Vašeg lekara.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na sunitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Misvenol ukoliko:

• Imate visok krvni pritisak. Lek Misvenol može dovesti do povišenja krvnog pritiska. Lekar će kontrolisati Vaš krvni pritisak tokom terapije lekom Misvenol, a ako je potrebno propisaće Vam i lekove za sniženje krvnog pritiska.
• Imate ili ste imali krvne poremećaje, probleme sa krvarenjem ili stvaranjem modrica. Terapija lekom Misvenol može dovesti do povećanog rizika od krvarenja ili do promene broja određenih krvnih ćelija, što može izazivati anemiju ili uticati na zgrušavanje krvi. Ukoliko uzimate varfarin ili acenokumarol (lekovi koji razređuju krv da bi sprečili stvaranje krvnih ugrušaka) postoji povećan rizik od krvarenja. Recite Vašem lekaru ako ste bilo kada tokom terapije lekom Misvenol imali krvarenje.
• Imate srčane tegobe. Lek Misvenol može izazvati srčane probleme. Recite Vašem lekaru ako se osećate veoma umorno, imate nedostatak daha ili Vam otiču stopala i članci.
• Imate izmenjen srčani ritam. Lek Misvenol može izazvati promene u srčanom ritmu. Lekar Vam može uraditi EKG pregled da bi ispitao ove tegobe tokom terapije lekom Misvenol. Recite Vašem lekaru ako osećate vrtoglavicu, nesvesticu ili izmenjen srčani ritam dok uzimate lek Misvenol.
• Skorije ste imali problema sa stvaranjem krvnih ugrušaka u venama i/ili arterijama (krvnim sudovima), uključujući šlog, srčani udar, emboliju ili trombozu. Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko osetite simptome kao što su bol ili pritisak u grudima, bol u rukama, leđima, vratu ili vilici, nedostatak daha, trnjenje ili slabost jedne strane tela, poteškoće u govoru, glavobolju ili vrtoglavicu dok uzimate lek Misvenol.
• Imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rupturu (rascep) zida krvnog suda.
• Imate ili ste imali oštećenje sitnih krvnih sudova koje se naziva trombotička mikroangiopatija (TMA). Obratite se Vašem lekaru ukoliko se kod Vas jave groznica, iscrpljenost, zamor, modrice, krvarenje, oticanje, zbunjenost, gubitak vida i konvulzije (epileptični napadi).
• Imate poremećaj štitaste žlezde. Lek Misvenol može izazvati probleme sa štitastom žlezdom. Recite Vašem lekaru ako se brzo zamarate, hladnije Vam je nego drugim osobama ili Vam glas postaje dublji tokom terapije lekom Misvenol. Funkciju štitaste žlezde treba proveriti pre započinjanja terapije lekom Misvenol, kao i redovno tokom terapije. Ukoliko je lučenje hormona štitaste žlezde smanjeno, biće Vam propisana terapija nadoknade hormona.
• Imate ili ste imali oboljenje pankreasa (gušterače) ili žučne kese. Recite Vašem lekaru ukoliko Vam se jave sledeći znakovi i simptomi: bol u predelu želuca (gornji deo trbuha), mučnina, povraćanje i groznica (povišena telesna temperatura). Ovo mogu biti posledice zapaljenja pankreasa ili žučne kese.
• Imate ili ste imali poremećaje jetre. Recite Vašem lekaru ukoliko Vam se jave sledeći znakovi i simptomi poremećaja funkcije jetre tokom terapije lekom Misvenol: svrab, žuta prebojenost očiju i kože, tamna boja urina, bol i nelagodnost u gornjem desnom predelu stomaka. Vaš lekar će sprovesti laboratorijske analize krvi da proveri funkciju jetre pre i tokom terapije lekom Misvenol, kao i kada je to klinički indikovano.
• Imate ili ste imali bubrežne poremećaje. Lekar će pratiti funkciju bubrega.
• Treba da imate ili ste nedavno imali operaciju. Lek Misvenol može uticati na zarastanje rana. Najverovatnije da će Vam terapija lekom Misvenol biti prekinuta ukoliko treba da idete na operaciju. Vaš lekar će odlučiti kada ponovo da započnete terapiju lekom Misvenol.
• Savetuje se da obavite stomatološki pregled pre započinjanja terapije lekom Misvenol:
• Ukoliko imate ili ste imali bol u ustima, zubima i/ili vilici, oticanje ili afte u ustima, utrnulost ili osećaj težine u vilici ili rasklaćenost zuba, recite odmah Vašem lekaru i stomatologu.
• Ukoliko treba da se podvrgnete invazivnoj stomatološkoj terapiji ili stomatološkoj operaciji, recite Vašem stomatologu da primate lek Misvenol, pogotovo u slučaju kada ste primali ili primate terapiju bisfosfonatima intravenskim putem. Bisfosfonati su lekovi koji se koriste da spreče komplikacije na kostima zbog drugih medicinskih stanja.
• Imate ili ste imali poremećaje kože i potkožnog tkiva. Tokom terapije ovim lekom može se javiti

„gangrenozna piodermija” (bolni čirevi na koži) ili „nekrotizirajući fasciitis“ (infekcija kože ili mekog tkiva koja se brzo širi i koja može imati smrtni ishod). Odmah se obratite Vašem lekaru ako se pojave simptomi infekcije na koži nakon povrede, uključujući povišenu telesnu temperaturu, bol, crvenilo, oticanje i drenažu gnoja ili krvi. Ova pojava obično prolazi kada se terapija sunitinibom prekine. Teške kožne reakcije (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, eritema multiforme) su prijavljene tokom primene sunitiniba. Ove promene obično započinju pojavom crvenkastih tačkica ili okruglih pečata, obično sa plikovima na centralnom delu trupa. Osip može dalje napredovati do stvaranja plikova po celom telu i ljuštenja kože, što može biti opasno po život. Ukoliko Vam se pojavi osip ili navedeni kožni simptomi, odmah se obratite lekaru za pomoć.

• Imate ili ste imali konvulzije (epileptične napade). Obavestite lekara što pre je moguće ukoliko imate visok krvni pritisak, glavobolju ili gubitak vida.
• Imate šećernu bolest. Potrebno je redovno proveravati koncentraciju šećera u krvi kod pacijenata koji imaju šećernu bolest kako bi se procenilo da li je potrebno podesiti doziranje leka protiv šećerne bolesti da bi se smanjio rizik od male koncentracije šećera u krvi. Ako primetite bilo kakve znake i simptome pada šećera u krvi: obavestite Vašeg lekara što pre ako osetite zamor, osećaj lupanja srca, znojenje, glad i gubitak svesti.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Misvenol kod osoba mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Misvenol

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući lekove koji se izdaju bez recepta i one koji Vam nisu propisani.

Neki lekovi mogu uticati na koncentraciju leka Misvenol u organizmu. Potrebno je da obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate lekove koji sadrže sledeće aktivne supstance:

• ketokonazol, itrakonazol – koriste se za lečenje gljivičnih infekcija;
• eritromicin, klaritromicin, rifampicin – koriste se za lečenje infekcija;
• ritonavir – koristi se za lečenje HIV-a;
• deksametazon – kortikosteroid koji se koristi za lečenje različitih stanja (kao što su alergijski ili poremećaji disanja ili bolesti kože);
• fenitoin, karbamazepin, fenobarbital – koriste se za lečenje epilepsije i drugih neuroloških stanja;
• biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) – koriste se za lečenje depresije i uznemirenosti.

Uzimanje leka Misvenol sa hranom, pićima i alkoholom Izbegavajte da pijete sok od grejpfruta dok uzimate lek Misvenol. Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni, ili planirate da zatrudnite, pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Reproduktivno sposobnim ženama, tj. ženama koje mogu da zatrudne, preporučuje se primena pouzdane kontracepcije tokom lečenja lekom Misvenol.

Ako dojite, obavestite Vašeg lekara. Tokom lečenja lekom Misvenol, treba da prekinite dojenje.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Misvenol ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ako imate vrtoglavicu ili se osećate umornije nego obično, budite posebno oprezni tokom vožnje ili upravljanja mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će propisati odgovarajuću dozu leka za Vas, u zavisnosti od vrste karcinoma koju je potrebno lečiti.

• Ukoliko primate terapiju zbog GIST (gastrointestinalni stromalni tumori) ili MRCC (metastatski karcinomi bubrežnih ćelija), uobičajena doza je 50 mg jednom dnevno u toku 28 dana (4 nedelje), a zatim sledi pauza, tj. lek se ne uzima 14 dana (2 nedelje) da bi se kompletirao ciklus od 6 nedelja.
• Ukoliko primate terapiju zbog pNET (neuroendokrini tumori pankreasa), uobičajena doza iznosi 37,5 mg jednom dnevno bez pauze.

Vaš lekar će odrediti odgovarajuću dozu za Vas, kao i da li i kada treba da prekinete terapiju lekom Misvenol.

Lek Misvenol se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više leka Misvenol nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli previše kapsula, odmah obavestite Vašeg lekara. Možda ćete morati da budete pod medicinskim nadzorom.

Ako ste zaboravili da uzmete Misvenol

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomestite to što ste propustili da uzmete lek.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Morate odmah da se obratite Vašem lekaru ukoliko osetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava (pogledajte takođe deo Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Misvenol):

Srčani problemi. Recite Vašem lekaru ako se osećate veoma umorni, imate nedostatak daha ili Vam otiču stopala i članci. Ovo mogu biti simptomi srčanih problema koje obuhvataju srčanu slabost i probleme sa srčanim mišićem (kardiomiopatija).

Probleme sa plućima ili prilikom disanja. Recite Vašem lekaru ukoliko se kod Vas javi kašalj, bol u grudima, iznenadni nedostatak daha ili iskašljavanje krvi. Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva plućna embolija, a javlja se kada krvni ugrušak dospe u pluća.

Poremećaji bubrega. Recite Vašem lekaru ukoliko primetite izmenjenu učestalost ili odsustvo mokrenja jer to mogu biti simptomi bubrežne slabosti.

Krvarenje. Recite Vašem lekaru ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih simptoma ili ozbiljni problemi sa krvarenjem tokom terapije lekom Misvenol: bolan i otečen stomak (trbuh), povraćanje krvi, crna lepljiva stolica, krv u urinu, glavobolja ili izmenjen mentalni status, iskašljavanje krvi ili krvavog ispljuvka iz pluća ili disajnih puteva.

Razaranje tumora koje dovodi do pucanja (perforacije) creva. Recite Vašem lekaru ukoliko imate težak bol u stomaku, groznicu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promene u učestalosti pražnjenja creva.

Ostala neželjena dejstva leka Misvenol obuhvataju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Smanjenje broja trombocita (krvnih pločica), crvenih krvnih zrnaca i/ili belih krvnih zrnaca (npr. neutrofila);
• Nedostatak daha;
• Visok krvni pritisak;
• Izražen zamor, nedostatak snage;
• Oticanje tkiva izazvano nakupljanjem tečnosti ispod kože i predela oko očiju, duboki alergijski osip;
• Bol u ustima/iritacija, ranice u ustima/zapaljenje/suvoća usta, promena čula ukusa, uznemiren želudac, mučnina, povraćanje, proliv, zatvor, bol u trbuhu/oticanje, gubitak/smanjenje apetita;
• Smanjena aktivnost štitaste žlezde (hipotireoidizam);
• Vrtoglavica;
• Glavobolja;
• Krvarenje iz nosa;
• Bol u leđima, bol u zglobovima;
• Bol u rukama i nogama;
• Žuta prebojenost kože/promena boje kože, povećana pigmentacija kože, promena boje kose, osip na dlanovima i tabanima, osip, suvoća kože;
• Kašalj;
• Groznica (povišena telesna temperatura);
• Teškoće sa uspavljivanjem.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Zgrušavanje krvi u krvnim sudovima;
• Smanjen dotok krvi u srčani mišić zbog opstrukcije (zakrčenja) ili suženja koronarnih arterija;
• Bol u grudima;
• Smanjena količina krvi koju ispumpa srce;
• Zadržavanje tečnosti u organizmu uključujući i deo oko pluća;
• Infekcije;
• Komplikacije teških infekcija (infekcije koje zahvataju krvotok) koje mogu dovesti do oštećenja tkiva, oštećenja organa i smrtnog ishoda;
• Smanjena koncentracija šećera u krvi (videti odeljak 2);
• Gubitak proteina urinom, što ponekad izaziva oticanje;
• Simptomi slični gripu;
• Promenjeni laboratorijski rezultati za enzime pankreasa i jetre;
• Povećana vrednost mokraćne kiseline u krvi;
• Hemoroidi, bol u debelom crevu, krvarenje iz desni, teškoće sa gutanjem ili nemogućnost gutanja;
• Osećaj paljenja ili bola na jeziku, zapaljenje sluzokože digestivnog trakta, povećano stvaranje gasova u želucu i crevima;
• Gubitak telesne mase;
• Bol u mišićima i kostima, slabost mišića, zamor mišića, bol u mišićima, grčevi u mišićima;
• Suvoća nosa, zapušen nos;
• Pojačano lučenje suza;
• Promenjena osetljivost kože, svrab, ljuštenje i zapaljenje kože, plikovi, akne, promena boje noktiju, gubitak kose;
• Neuobičajeni osećaji u ekstremitetima;
• Promenjena (smanjena ili povećana) osetljivost, naročito na dodir;
• Gorušica;
• Dehidracija;
• Naleti vrućine;
• Promenjena boja mokraće;
• Depresija;
• Drhtavica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Životno ugrožavajuća infekcija mekog tkiva uključujući analnu i genitalnu regiju (videti odeljak 2);
• Moždani udar;
• Srčani udar usled prekida ili smanjenog dotoka krvi u srce;
• Promene u električnoj aktivnosti srca ili izmenjen srčani ritam;
• Izliv tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija);
• Insuficijencija (otkazivanje funkcije) jetre;
• Bol u stomaku (trbuhu) izazvan zapaljenjem pankreasa;
• Oštećenje tkiva tumorom koje može dovesti do pucanja (perforacije) creva ;
• Zapaljenje (oticanje i crvenilo) žučne kese sa ili bez prisustva kamena u žuči;
• Stvaranje neprirodnog cevastog kanala između dve telesne šupljine ili između telesne šupljine i kože;
• Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otoci ili rane u ustima, utrnulost ili osećaj težine u vilici, ili rasklaćenost zuba. Ovo mogu biti znaci i simptomi oštećenja kostiju vilice (osteonekroza) (videti odeljak 2);
• Povećana proizvodnja hormona štitaste žlezde, što dovodi do povećane potrošnje energije pri mirovanju;
• Problemi sa zarastanjem rana nakon hiruških intervencija;
• Povećane vrednosti enzima u krvi (kreatin fosfokinaze) iz mišića;
• Snažna reakcija na neki alergen uključujući polensku kijavicu, kožni osip i svrab, koprivnjaču, oticanje određenih delova tela i otežano disanje;
• Zapaljenje debelog creva (kolitis, ishemijski kolitis).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Teške reakcije na koži i/ili sluzokožama (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, eritema multiforme);
• Sindrom lize tumora – grupa metaboličkih komplikacija koje se mogu javiti prilikom terapije karcinoma. Ove komplikacije su prouzrokovane razgradnim produktima koji se oslobađaju iz odumrlih ćelija karcinoma i obuhvataju: mučninu, nedostatak daha, nepravilan srčani ritam, grčeve mišića, konvulzije (epileptični napadi), zamućen urin i zamor povezan sa izmenjenim laboratorijskim rezultatima (povećana koncentracija kalijuma, mokraćne kiseline i fosfora, smanjena koncentracija kalcijuma u krvi) što može dovesti do promena bubrežne funkcije i akutne slabosti bubrega;
• Neuobičajena slabost mišića koja može voditi do problema sa bubrezima (rabdomioliza);
• Neuobičajene promene na mozgu koje mogu dovesti do brojnih simptoma, uključujući glavobolju, konfuziju, napade i gubitak vida (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije);
• Bolni čirevi na koži (gangrenozna piodermija);
• Zapaljenje jetre (hepatitis);
• Zapaljenje štitaste žlezde;
• Oštećenje sitnih krvnih sudova koje se naziva trombotička mikroangiopatija (TMA).

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

• Proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascep zida krvnog suda (aneurizma i disekcija arterije) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Misvenol posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja; čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Misveno; 12,5 mg; kapsule, tvrde: Jedna kapsula, tvrda sadrži 12,5 mg sunitiniba.

Misveno; 25 mg; kapsule, tvrde: Jedna kapsula, tvrda sadrži 25 mg sunitiniba.

Misvenol; 50 mg; kapsule, tvrde: Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg sunitiniba

Sadržaj kapsule

Misvenol; 12,5 mg, 25 mg, 50 mg; kapsule, tvrde:

Intargranularno: celuloza, mikrokristalna; manitol; kroskarmeloza-natrijum; povidon K-30.

Ekstragranularno: kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.

Omotač kapsule:

Misvenol; 12,5 mg; kapsule, tvrde:

Sastav tela i kape kapsule: gvožđe-oksid, crveni (E172); titan-dioksid (E171); želatin.

Misvenol; 25 mg; kapsule, tvrde:

Sastav tela kapsule: gvožđe-oksid, crveni (E172); titan-dioksid (E171); želatin.

Sastav kape kapsule: gvožđe-oksid, crni (E172); gvožđe-oksid, žuti (E172) ; gvožđe-oksid, crveni (E172); titan-dioksid (E171); želatin.

Misvenol; 50 mg; kapsule, tvrde:

Sastav tela i kape kapsule: gvožđe-oksid, crni (E172); gvožđe-oksid, žuti (E172); gvožđe-oksid, crveni (E172); titan-dioksid (E171); želatin.

Misvenol; 12,5 mg, 25 mg, 50 mg; kapsule, tvrde:

Mastilo za štampu (belo): šelak; titan-dioksid (E171); izopropil alkohol; n-butanol; propilenglikol.(E1520).

Kako izgleda lek Misvenol i sadržaj pakovanja

Misvenol, 12,5 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde želatinske kapsule veličine 4, sa kapicom narandžaste boje i telom narandžaste boje na kome je belim mastilom odštampana oznaka „SB 12,5“i bela linija, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Misvenol, 25 mg, kapsula, tvrde:

Tvrde želatinske kapsule veličine 3, sa kapicom karamel boje i telom narandžaste boje na kome je belim mastilom odštampana oznaka „SB 25“i bela linija, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Misvenol, 50 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde želatinske kapsule veličine 1, sa kapicom karamel boje i telom karamel boje na kome je belim mastilom odštampana oznaka „SB 50“i bela linija, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Alu blister koji sadrži 14 kapsula tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GALENIKA AD BEOGRAD

Batajnički drum b.b., Beograd Proizvođač:

GENEPHARM SA, 18th km Marathonos Ave, Pallini, Attiki, Grčka

PHARMACARE PREMIUM LTD., HHF 003, Hal Far Industrial Estate, Hal Far, Birzebburgia, Malta

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Misvenol; 12,5 mg; kapsule, tvrde: 515-01-04200-20-001 od 01.07.2022.

Misvenol; 12,5 mg; kapsule, tvrde: 515-01-04201-20-001 od 01.07.2022.

Misvenol; 12,5 mg; kapsule, tvrde: 515-01-04202-20-001 od 01.07.2022.