Monopril® 20mg tableta

Hipertenzija

Lek Monopril je indikovan za terapiju hipertenzije, kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima. Antihipertenzivno delovanje leka Monopril i istovremeno primenjenih diuretika uglavnom je aditivno.

Srčana insuficijencija

Monopril je indikovan za terapiju srčane insuficijencije u kombinaciji sa diureticima koji ne štede kalijum i ukoliko je potrebno, preparatima digitalisa (videti poglavlja 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Kod takvih bolesnika fosinopril poboljšava simptome i toleranciju fizičkog napora, umanjuje ozbiljnost srčane insuficijencije i smanjuje učestalost hospitalizacija usled srčane insuficijencije.

Oralna upotreba.

Doziranje

Fosinopril se primenjuje oralno, kao pojedinačna dnevna doza. Kao i kod svih drugih lekova koji se primenjuju jednom dnevno, dozu leka treba uzeti u približno isto vreme svakog dana. Hrana ne utiče na apsorpciju fosinoprila. Uobičajena početna doza od 10 mg nije ispitivana kod pacijenata sa teškom srčanom

insuficijencijom (NYHA IV) i pacijenata sa srčanom insuficijencijom starijih od 75 godina (videti poglavlje 4.4). Dozu održavanja treba prilagođavati individualno, svakom pacijentu, prema stanju pacijenta i vrednostima krvnog pritiska (videti poglavlje 4.4). U lečenju hipertenzije, fosinopril se može primenjivati samostalno ili u kombinaciji sa drugim klasama antihipertenziva (videti poglavlja 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Pacijenti sa hipertenzijom koji ne primenjuju diuretike Početna doza

Preporučena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata sa visoko aktivnim renin-angiotenzin- aldosteron sistemom (naročito, renovaskularnom hipertenzijom, gubitkom tečnosti i/ili elektrolita, srčanom insuficijencijom ili teškom hipertenzijom) može doći do izrazitog pada krvnog pritiska nakon primene početne doze. Lečenje treba započeti pod nadzorom lekara.

Doza održavanja

Dozni interval je 10 - 40 mg dnevno, primenjen u pojedinačnoj dozi. Ukoliko adekvatna kontrola krvnog pritiska ne može da se postigne u periodu od 3-4 nedelje, doza se može dalje povećavati.

Pacijenti sa hipertenzijom koji istovremeno primenjuju diuretike

Pri započinjanju lečenja fosinoprilom, može doći do simptomatske hipotenzije. Ovo se češće dešava kod pacijenata koji istovremeno primenjuju diuretike, naročito kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, pacijenata starijih od 75 godina i pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Stoga je kod ovih pacijenta neophodan oprez, usled mogućeg gubitka tečnosti i/ili elektrolita. Ukoliko je moguće, terapiju diureticima treba prekinuti 2-3 dana pre započinjanja terapije fosinoprilom. Kod pacijenata sa hipertenzijom kod kojih diuretik nije moguće obustaviti, terapiju fosinoprilom treba započeti u dozi od 10 mg. Potrebno je kontrolisati funkciju bubrega i nivo kalijuma. Dozu održavanja treba prilagoditi vrednostima krvnog pritiska. Ukoliko je potrebno, diuretik se može ponovo uvesti u terapiju (videti poglavlja 4.4 i 4.5). Ukoliko se fosinopril uvodi pacijentima koji već koriste diuretike, preporučuje se pažljiv medicinski nadzor tokom nekoliko sati, do stabilizacije krvnog pritiska.

Posebne populacije Srčana insuficijencija

Preporučena početna doza je 10 mg jednom dnevno, uz pažljiv medicinski nadzor. Ukoliko pacijenti dobro podnose početnu dozu, ona se može postepeno povećati i do 40 mg jednom dnevno. Može doći do pojave hipotenzije nakon primene početne doze leka Monopril, ali to ne isključuje dalje pažljivo titriranje doze leka koje se obavlja nakon uspešno uspostavljene kontrole hipotenzije. Kada je potrebno, Monopril se primenjuje u kombinaciji sa diureticima i preparatima digitalisa.

Srčana insuficijencija - pacijenti sa povećanim rizikom

Započinjanje terapije lekom Monopril u bolničkim uslovima preporučuje se kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA IV) i kod onih sa posebnim rizikom od hipotenzije nakon prve doze, kao što su pacijenti koji primenjuju više diuretika ili visoke doze diuretika (npr. više od 80 mg furosemida), pacijenti sa hipovolemijom, hiponatremijom (natrijum u serumu < 130 meq/l), prethodnom hipotenzijom (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg), pacijenti sa nestabilnom srčanom insuficijencijom i pacijenti koji uzimaju visoke doze vazodilatatora. Potrebno je kontrolisati funkciju bubrega i nivo kalijuma (videti poglavlje 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka u ovoj starosnoj grupi. Klinička iskustva o primeni fosinoprila kod dece sa hipertenzijom starije od 6 godina su ograničena (videti poglavlje 5.1, 5.2, 4.8). Nije utvrđena optimalna doza kod dece bilo kog uzrasta. Ne postoji odgovarajuća doza leka kod dece telesne mase ispod 50 kg.

Doziranje kod starijih osoba

Kod starijih pacijenata sa klinički normalnom renalnom i hepatičkom funkcijom nije potrebno prilagođavanje doze, s obzirom na to da nije utvrđeno da se kod njih farmakokinetički parametri ili antihipertenzivni efekat fosinoprilata razlikuju u odnosu na mlađe pacijente.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Terapiju treba započeti dozom od 10 mg dnevno. Iako brzina hidrolize može biti smanjena, stepen hidrolize nije umanjen kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. U ovoj grupi pacijenata, ima pokazatelja smanjenog hepatičkog klirensa fosinoprilata sa kompenzatornim povećanjem renalne ekskrecije.

Doziranje kod pacijenta sa oštećenom funkcijom bubrega

Terapiju treba započeti dozom od 10 mg, međutim, savetuje se oprez, naročito u slučaju pacijenata sa GFR<10 mL/min. U zavisnosti od kliničkog odgovora, doza može da se poveća do postizanja željenog terapijskog odgovora.

Resorpcija, bioraspoloživost, vezivanje za proteine, biotransformacija i metabolizam uglavnom nisu promenjeni kod pacijenata sa oslabljenom renalnom funkcijom. Kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom, klirens fosinoprilata je oko 50% manji nego kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom. Ipak, s obzirom da hepatobilijarna eliminacija kompenzuje bar deo umanjene renalne funkcije, ukupan klirens fosinoprilata uglavnom nije promenjen u širokom opsegu stepena renalne insuficijencije (klirens kreatinina od manje od 10 do 80 ml/min/1,73 m2, t.j. uključujući i krajnji stepen renalne insuficijencije).

Hemodijaliza i peritonealna dijaliza nisu efikasne u uklanjanju fosinoprilata. Peritonealni klirens nije značajan i kreće se u opsegu od 0,07 do 0,23 mL u minutu. Slično je i kod hemodijalize, gde se za četiri sata izbaci samo oko 1,5% primenjene doze. Klirens fosinoprilata putem hemodijalize i peritonealne dijalize iznosi 2% odnosno 7%, u odnosu na klirens uree. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze kako bi se korigovao gubitak leka navedenim procedurama.

Fosinopril nije odobren za primenu kod akutnog infarkta miokarda.

• poznata preosetljivost na fosinopril, druge inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima ili na neku od pomoćnih supstanci leka navedenih u poglavlju 6.1;
• ranija pojava angioneurotskog edema;
• ranija pojava angioedema povezana sa primenom ACE inhibitora;
• stenoza renalne arterije (bilateralna ili unilateralna na jednom bubregu);
• kardiogeni šok;
• drugi i treći trimestar trudnoće (videti poglavlje 4.4 i 4.6)
• istovremena primena fosinoprila sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem bubrežne funkcije (GFR< 60 ml/min/1,73 m2). (videti poglavlja 4.5 i 5.1)
• istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija lekom Monopril ne sme biti započeta ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Hipotenzija

Primena fosinopril-natrijuma ređe je povezana sa pojavom hipotenzije kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kao i kod drugih ACE inhibitora, simptomatska hipotenzija češće se javlja kod pacijenata sa gubitkom elektrolita/tečnosti, kao što su pacijenti na intenzivnoj terapiji diureticima, pacijenti na renalnoj dijalizi, pacijenti na dijeti sa smanjenim unosom soli, dijarejom ili povraćanjem ili pacijenti sa ozbiljnom renin-zavisnom hipertenzijom (videti poglavlja 4.5 i 4.8). Gubitak tečnosti i/ili elektrolita treba da se koriguje pre započinjanja terapije fosinoprilom. Prolazni hipotenzivni odgovor ne predstavlja kontraindikaciju za dalju primenu fosinoprila, koji može da se primenjuje bez problema nakon što se nadoknadi gubitak elektrolita i/ili tečnosti.

Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom sa ili bez bubrežne insuficijencije, ACE inhibitori mogu da izazovu prekomernu hipotenziju, koja može da dovede do oligurije ili azotemije, a ređe i do akutne insuficijencije bubrega i smrti. Kod ovih pacijenata terapija fosinopril-natrijumom započinje se pod strogim nadzorom lekara; pacijent se prati tokom najmanje 2 nedelje od početka terapije, kao i pri svakom povećanju doze fosinoprila ili diuretika.

Treba razmotriti smanjenje doze diuretika kod pacijenata sa normalnim ili sniženim krvnim pritiskom koji su intenzivno lečeni diureticima ili koji imaju hiponatremiju.

Hipotenzija sama po sebi nije razlog za prekid primene fosinoprila. Sniženje krvnog pritiska najizraženije je u ranoj fazi terapije; stabilizuje se tokom naredne 1 – 2 nedelje, i obično se vraća na nivo kao pre lečenja bez smanjenja terapijske efikasnosti leka.

Bezbednost primene inicijalne doze od 10 mg nije ispitivana kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA IV). Slično važi i za pacijente sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnom bolešću kod kojih bi nagli pad krvnog pritiska mogao dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja. Ukoliko dođe do pojave hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj, i po potrebi dati intravensku infuziju rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%).

Stenoza aorte i mitralnog zalistka/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i u slučaju drugih ACE inhibitora, fosinopril treba davati sa oprezom pacijentima sa stenozom mitralnog zalistka i obstrukcijom protoka u levoj komori usled stenoze aorte ili hipertrofične kardiomiopatije.

Oštećena funkcija bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, početnu dozu fosinoprila ne treba prilagođavati. Potrebno je uobičejenopraćenje vrednosti kalijuma i kreatinina. Tokom primene ACE inhibitora kod hipertenzivnih pacijenata sa stenozom renalne arterije na jednom ili oba bubrega, može doći do povećanja vrednosti uree u krvi i serumskog kreatinina, koja su najčešće reverzibilna po prestanku terapije. Kod navedenih pacijenata potrebno je pratiti bubrežnu funkciju tokom prvih par nedelja terapije.

Kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom, postoji povećan rizik za nastanak teške hipotenzije i bubrežne insuficijencije. U ovim slučajevima, lečenje treba započeti nižom dozom uz strogi medicinski nadzor i pažljivu titraciju doze.

Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom, kod kojih nije prethodno potvrđeno renalno vaskularno oboljenje, dolazi do povećanja vrednosti uree u krvi i serumskog kreatinina, uglavnom blagog i prolaznog karaktera, kada se fosinopril primenjuje istovremeno sa diuretikom. Navedeni efekti češće se javljaju kod pacijenata sa prethodnim oštećenjem bubrega. U tim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze fosinoprila.

Kod pacijenata sa teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom, gde funkcija bubrega zavisi od aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema, primena ACE inhibitora može da dovede do oligurije i/ili progresivne azotemije, a ređe do akutne insuficijencije bubrega i/ili smrti.

Kako primena diuretika može doprineti nastanku prethodno navedenih stanja, njihovu primenu bi trebalo obustaviti i pratiti funkciju bubrega tokom prvih nekoliko nedelja primene fosinoprila.

Proteinurija

Kod pacijenata sa prethodno postojećim oštećenjem bubrega, u retkim slučajevima može doći do proteinurije. U klinički značajnim slučajevima proteinurije (>1g/dnevno), fosinopril se može primenjivati samo nakon pažljive procene odnosa korist/rizik i uz redovno praćenje kliničkih i laboratorijskih parametara.

Anafilaktoidne reakcije tokom terapije desenzibilizacije

Kod dva pacijenta, koji su uzimali ACE inhibitor enalapril, tokom podvrgavanja terapiji desenzibilizacije posle uboda ose ili pčele, zabeležene su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Kod istih pacijenata, navedene reakcije izbegnute su kada je privremeno prekinuta primena ACE inhibitora, ali su se ponovo pojavile nakon slučajnog ponovnog uzimanja leka. Stoga je neophodan oprez kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore, a kod kojih treba da se sprovede postupak desenzitizacije.

Anafilaktoidne reakcije tokom dijalize sa visokofluksnim membranama/ afereze lipoproteina

Anafilaktoidne reakcije prijavljene su kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima tokom hemodijalize sa visokofluksnim membranama. Kod navedenih pacijenata treba razmotriti primenu drugih tipova membrana

za dijalizu ili drugih klasa lekova. Anafilaktoidne reakcije prijavljene su i tokom afereze LDL (lipoproteina male gustine) sa dekstran-sulfatom. Ove reakcije bile su izbegnute kada je privremeno prekinuta primena ACE inhibitora pre započete procedure.

Preosetljivost/angioedem

Kontraindikovana je istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan zbog povećanog rizika od nastanka angioedema. Lečenje kombinacijom sakubitril/valsartan ne sme biti započeto ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primene poslednje doze fosinoprila. Takođe, lečenje fosinoprilom ne sme biti započeto ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja funkcije disanja) (videti odeljak 4.5). Neophodan je oprez prilikom započinjanja terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vigaliptinom kod pacijenata koji već uzimaju neki od ACE inhibitora.

Pacijenti sa prethodnom pojavom angioedema nevezano za primenu ACE inhibitora mogu biti u povećanom riziku od nastanka angioedema tokom terapije ACE inhibitorima (videti poglavlje 4.3).

Angioedem glave i vrata

Angioedem ekstremiteta, lica, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa ili laringsa zabeležen je kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Ukoliko se jave navedeni simptomi, terapija fosinoprilom treba da se prekine.

Veoma retko prijavljeni su smrtni slučajevi usled angioedema povezanog sa edemom laringsa ili jezika. Kod pacijenata sa edemom jezika, glotisa ili laringsa najčešće dolazi do opstrukcije disajnih puteva, naročito ukoliko su prethodno imali operaciju disajnih puteva. U tom slučaju treba odmah početi sa primenom hitne terapije, koja može da podrazumeva primenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijenta treba pažljivo pratiti dok ne dođe do kompletnog i trajnog povlačenja simptoma. I kod pacijenata kod kojih se javi oticanje samo jezika, bez ugrožavanja disajne funkcije, može se zahtevati pažljivo praćenje, jer primena antihistaminika i kortikosteroida može biti nedovoljna.

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem je veoma retko prijavljivan kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti obično imaju bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo ranije pojave angioedema lica i nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Dijagnoza angioedema postavljena je pregledima CT skenerom ili ultrazvukom abdomena, ili tokom operacije, ili su se simptomi povukli po prekidu primene ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uzeti u obzir prilikom postavljanja dijagnoze kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, a imaju bol u abdomenu.

Insuficijencija jetre

Veoma retko, ACE inhibitori su povezivani sa sindromom koji počinje kao holestatska žutica ili hepatitis i napreduje do fulminantne nekroze i (ponekad) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Kod pacijenata koji su na terapiji fosinoprilom, a kod kojih dođe do pojave žutice ili značajnog povećanja nivoa enzima jetre treba obustaviti terapiju uz adekvatan medicinski nadzor.

Oštećena funkcija jetre

Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre mogu da se jave povećani nivoi fosinoprila u plazmi. U jednoj studiji kod pacijenata sa alkoholnom ili bilijarnom cirozom, ukupan klirens fosinoprilata bio je smanjen, a plazma PIK vrednost udvostručena.

Hiperkalemija

Tokom lečenja ACE-inhibitorima uključujući i fosinopril, kod nekih pacijenata primećeni su povišene vrednosti kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu da izazovu hiperkalemiju pošto inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan kod kod pacijenata sa normalnom funkcijom

bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i/ili kod pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući zamenske soli), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili ko- trimoksazol (takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol), a naročito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, moze doći do hiperkalemije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora treba primenjivati uz oprez kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore, uz redovno praćenje vrednosti kalijuma u serumu i funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).

Neutropenija / agranulocitoza

Neutropenija / agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljivane su kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom uz odsustvo drugih ugrožavajućih faktora, neutropenija se dešava retko. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne po prestanku primene ACE inhibitora. Fosinopril treba primenjivati sa naročitim oprezom kod pacijenata sa kolageno-vaskularnom bolešću, pacijenata na imunosupresivnoj terapiji, pacijenata na terapiji alopurinolom ili prokainamidom ili pacijenata sa kombinacijom ovih ugrožavajućih faktora, naročito u slučaju prethodno postojećeg oštećenja funkcije bubrega. Neki od ovih pacijenata razvijali su ozbiljne infekcije, koje u nekim slučajevima nisu odgovarale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se fosinopril primenjuje kod ovih pacijenata, savetuje se periodično praćenje nivoa belih krvnih ćelija i savetovanje pacijenata da se jave u slučaju pojave znaka infekcije.

Anestezija / hirurške intervencije

ACE inhibitori mogu da pojačaju hipotenzivni efekat anestetika i analgetika. Ukoliko dođe do razvoja hipotenzije kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškom zahvatu / anesteziji i istovremeno primaju ACE inhibitore, potrebno je korigovati krvni pritisak intravenskim davanjem tečnosti.

Pedijatrijska primena

Bezbednost i efikasnost kod dece nisu potvrđeni.

Primena kod starijih osoba

U kliničkim studijama sa pacijentima koji su primali fosinopril-natrijum, nisu primećene razlike u efikasnosti i bezbednosti između starijih pacijenata (65 godina i stariji) i mlađih pacijenata; ipak ne može se isključiti veća osetljivost kod nekih starijih osoba.

Mere opreza

Kašalj

Kašalj je prijavljen kod primene ACE inhibitora. Karakteristično je da ovaj kašalj nije produktivan, da je uporan i da se povlači po prekidu terapije. Pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja kod osoba koje uzimaju ACE inhibitore treba uzeti u obzir i kašalj izazvan terapijom ACE inhibitorima.

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa dijabetesom koji su na oralnoj terapiji antidijabeticima ili insulinom, potrebno je pažljivo pratiti glikemiju tokom prvog meseca primene ACE inhibitora (videti poglavlje 4.5).

Procena funkcije bubrega pre terapije

Prilikom pregleda pacijenata sa hipertenzijom, potrebno je utvrditi funkciju bubrega pre započinjanja terapije, kao i tokom terapije, ukoliko je potrebno.

Dijaliza

U poglavlju 4.2 je navedeno više informacija o primeni fosinoprila kod pacijenata na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi.

Stenoza aorte, mitralna stenoza i hipertrofična kardiomiopatija

Kod teških oblika navedenih bolesti gde pacijenti imaju fiksni minutni volumen, fosinopril može da izazove značajan pad krvnog pritiska, jer takvi pacijenti ne mogu da kompenzuju smanjenje perifernog otpora sa povećanjem minutnog volumena srca.

Etnički faktori

ACE inhibitori izazivaju povišenu stopu angioedema kod pripadnika crne rase, nego kod ostalih rasa. Kada se fosinopril primenjuje kao monoterapija u lečenju hipertenzije, pacijenti afro-karipskog porekla mogu da imaju smanjen terapijski odgovor.

Trudnoća

ACE inhibitore ne treba primenjivati tokom trudnoće. Osim kod pacijenata kod kojih se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra ključnim, pacijenti koji planiraju trudnoću treba da pređu na druge antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada je trudnoća dijagnostikovana, potrebno je odmah prekinuti sa primenom ACE inhibitora i, ako je potrebno, započeti terapiju odgovarajućim drugim antihipertenzivnim lekovima (videti poglavlja 4.3 i 4.6).

Fetalni/neonatalni morbiditet i mortalitet

Kada se primenjuju u trudnoći, ACE inhibitori mogu da izazovu oštećenja, pa čak i smrt fetusa.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena povećava rizik za nastanak hipotenzije, hiperkalemije, ili oštećene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema istovremenom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena se stoga ne preporučuje (videti poglavlja 4.5 i 5.1). Ukoliko se istovremena primena smatra neophodnom, moguće ju je sprovesti jedino uz medicinski nadzor i pažljivo praćenje bubrežne funkcije, nivoa elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II ne treba primenjivati zajedno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Pomoćne supstance

Laktoza, monohidrat: Pacijenti koji boluju od retkog naslednog oboljenja netolerancije na galaktozu, laktaznog deficita ili loše glukozno-galaktozne apsorpcije ne smeju da koriste ovaj lek.

Lekovi koji povećavaju rizik od pojave angioedema

Kontraindikovana je istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Ciclosporin

U toku istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina, moguća je pojava hiperkalemija. Preporučuje se praćenje vrednosti kalijuma u serumu.

Heparin

U toku istovremene primene ACE inhibitora i heparinom, moguća je pojava hiperkalemija. Preporučuje se praćenje vrednosti kalijuma u serumu.

Antacidi

Istovremena primena antacida (npr. aluminijum-hidroksid, magnezijum-hidroksid i simetikon) može da umanji resorpciju fosinoprila. Zbog toga antacide i fosinopril treba uzimati u vremenskom razmaku od najmanje 2 sata.

Nesteroidni antiinflamatorni (NSAI) lekovi

NSAI lekovi i acetilsalicilna kiselina u dozi većoj od 3 g dnevno mogu da utiču na antihipertenzivni efekat. Ipak, istovremena primena fosinoprila i NSAI lekova (uključujući i acetilsalicilnu kiselinu) nije povezana sa povećanjem broja klinički značajnih neželjenih reakcija.

Kao i drugi ACE inhibitori, i fosinopril kod nekih pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega

može da dovede do daljeg pogoršanja bubrežne funkcije, ukoliko se uzima istovremeno sa NSAI lekovima.

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećan rizik od pojave hiperkalemije (videti poglavlje 4.4).

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istovremena primena određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može dovesti do daljeg sniženja krvnog pritiska (videti poglavlje 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivni efekat ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološke studije su pokazale da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulina, oralnih antidijabetika) može pojačati hipoglikemijski efekat sa rizikom za nastanak hipoglikemije.

Ovaj efekat se češće javlja tokom prvih nedelja istovremene primene i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta blokatori, nitrati

Fosinopril se može istovremeno primenjivati sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), trombliticima, beta blokatorima, i/ili nitratima.

Imunosupresivi, citostatici, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid, alopurinol

Istovremenu primenu fosinoprila sa imunosupresivima i/ili lekovima koji mogu izazvati leukopeniju treba izbegavati.

Alkohol

Alkohol povećava hipotenzivni efekat fosinoprila.

Litijum

Istovremena primena litijuma i ACE inhibitora može da dovede do povećanja koncentracije litijuma u serumu i rizika od toksičnosti litijuma. ACE inhibitore i litijum treba istovremeno primenjivati sa oprezom i uz redovno praćenje koncentracije litijuma u serumu.

Inhibitori endogene sinteze prostaglandina

Prijavljeno je da indometacin može da umanji antihipertenzivni efekat ACE inhibitora, posebno u slučaju hipertenzije sa smanjenim nivoom renina. Drugi nesteroidni antiinflamatorni lekovi, npr. acetilsalicilna kiselina, mogu da imaju sličan efekat.

Diuretici

Pacijenti na terapiji diureticima, a posebno oni kod kojih je terapija započeta u skorije vreme, kao i oni na ozbiljnoj restriktivnoj dijeti po pitanju unosa soli ili na dijalizi, mogu povremeno da osete nagli pad krvnog pritiska, obično u toku prvog sata nakon primene početne doze fosinopril-natrijuma (videti poglavlje 4.4).

Ostali antihipertenzivni lekovi

Istovremena primena drugih antihipertenziva, kao što su beta-blokatori, metildopa, antagonisti kalcijuma ili diuretika, mogu da utiču na povećanje antihipertenzivnog efekta. Istovremena primena sa gliceril-trinitratom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može izazvati dalji pad krvnog pritiska.

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada RAAS sistema istovremenom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih reakcija kao što su hipotenzija, hiperkalemija ili oštećena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom pojedinačnih lekova koji utiču na RAAS (videti poglavlja 4.3, 4.4 i 5.1).

Imunosupresivi

Istovremena primena fosinoprila i imunosupreisva (npr.azatioprin) može da poveća rizik razvoja leukopenije.

Kombinacije koje se ne preporučuju:

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma iii zamene za so koje sadrže kalijum (videti odeljak 4.4, Hiperkalemija)

Iako vrednosti kalijuma u serumu obično ostaju unutar normalnog opsega, kod nekih pacijenata koji uzimaju fosinopril može doći do hiperkalijemije. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma iii zamenske soli koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Takođe, potreban je oprez kada se fosinopril primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao sto su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao amilorid, diuretik koji štedi kalijum. Prema tome, ne preporučuje se kombinovana primena fosinoprila sa navedenim lekovima. Ukoliko je indikovana njihova istovremena primena, treba ih primenjivati uz oprez i često pratiti koncentraciju kalijuma u serumu.

Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju bubrežnu insuficijenciju, dijabetes, istovremenu primenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, amilorid ili triamteren), suplemente kalijuma, zamene za so koje sadrže kalijum, druge lekove koji utiču na porast nivoa serumskog kalijuma (npr. heparin). Primena prethodno pomenutih proizvoda, naročito kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, može dovesti do značajnog povećanja nivoa kalijuma u serumu.

Ukoliko se fosinopril primenjuje istovremeno sa diureticima koji dovode do gubitka kalijuma, hipokalijemija izazvana primenom diuretika može biti poboljšana.

Ostali lekovi:

Antidijabetici:

Epidemiološkim studijama pokazano je da istovremena upotreba ACE inhibitora i antidijabetika (insulin, oralni hipoglikemici) može da dovede do pojačanog dejstva navedenih lekova na smanjenje nivoa šećera u krvi, uz rizik od nastanka hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

U farmakokinetičkim studijama sa nifedipinom, propranololom, cimetidinom, metoklopramidom i propantelinom, bioraspoloživost fosinoprilata je bila nepromenjena tokom istovremene primene fosinoprila sa nekim od navedenih lekova.

Tokom primene fosinoprila u kombinaciju sa paracetamolom, antihistaminicima, lekovima za sniženje nivoa lipida ili estrogenom, nisu zabeleženi klinički značajni neželjeni događaji.

Uticaj na laboratorijske testove:

Fosinopril može da izazove pojavu lažno niskih koncentracija digoksina u serumu ukoliko se one određuju metodom resorpcije na aktivnom uglju. Zbog toga treba koristiti druge setove na bazi antitela. Terapiju fosinopril-natrijumom treba prekinuti na par dana pre testiranja paratiroidne funkcije.

Trudnoća

Primena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti poglavlje 4.4). Primena ACE inhibitora kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti poglavlja 4.3 i 4.4).

Epidemiološki podaci u vezi sa teratogenim rizikom nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu konačni; ipak mali porast rizika nije moguće isključiti. Osim kod pacijenata kod kojih se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra ključnim, pacijenti koji planiraju trudnoću treba da pređu na druge antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se

potvrdi trudnoća, potrebno je odmah prekinuti sa primenom ACE inhibitora i, ako je potrebno, započeti terapiju odgovarajućim drugim antihipertenzivnim lekovima.

Poznato je da primena ACE inhibitora u drugom i trećem trimestru trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, kasna osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti poglavlje 5.3). Ukoliko tokom drugog ili trećeg trimestra trudnoće dođe do izlaganja ACE inhibitorima, potrebno je obaviti ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti poglavlja 4.3 i 4.4).

Fosinoprilat, koji prolazi placentu, uklanja se iz fetalne cirkulacije peritonealnom dijalizom uz određeni klinički efekat i teoretski se može ukloniti transfuzijom.

Dojenje

Budući da su podaci o primeni fosinoprila tokom dojenja ograničeni, primena fosinoprila tokom dojenja se ne preporučuje i savetuje se da se pređe na neku drugu terapiju sa ustanovljenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito kad se radi o novorođenčadi ili prevremeno rođenim bebama.

Iako se ne očekuje da fosinopril direktno utiče na obavljanje ovih radnji, on može da izazove neželjene reakcije kao što su vrtoglavica, nesvestica ili hipotenzija koje mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Ove neželjene reakcije se naročito javljaju na početku terapije, pri povećanju doze, pri promeni leka, i tokom istovremene primene alkohola, zavisno od individualne osetljivosti.

Pacijenti treba da obrate pažnju na ove reakcije pre upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Kod pacijenata lečenih fosinoprilom neželjena dejstva su uglavnom blaga i prolazna.

Infekcije i infestacije

često: infekcije gornjeg respiratornog trakta, faringitis, rinitis, virusne infekcije; povremeno: sinuzitis, traheobronhitis

retko: pneumonija

nepoznata učestalost: laringitis

Poremećaji krvi i limfnog sistema

povremeno: prolazno sniženje vrednosti hemoglobina, smanjenje vrednosti hematokrita

retko: prolazna anemija, eozinofilija, leukopenija, limfadenopatija, neutropenija, trombocitopenija veoma retko: agranulocitoza

Poremećaji metabolizma i ishrane

povremeno: smanjen apetit, giht, hiperkalemija

nepoznata učestalost: poremećaj apetita, promene telesne mase

Psihijatrijski poremećaji

često: promene raspoloženja, poremećaj sna; povremeno: depresija, konfuzija

nepoznata učestalost: poremećaj ponašanja

Poremećaji nervnog sistema

često: vrtoglavica, glavobolja, parestezija;

povremeno: sinkopa, cerebralni infarkt, somnolencija, tremor, cerebrovaskularni događaj, poremećaji čula ukusa, poremećaji spavanja

retko: disfazija, poremećaji pamćenja, dezorijentacija nepoznata učestalost: poremećaj ravnoteže.

Poremećaji oka

često: poremećaji oka, poremećaji vida;

Poremećaji uha i labirinta

povremeno: bol u uhu, tinitus, vertigo.

Kardiološki poremećaji

često: tahikardija, aritmija, palpitacije, angina pektoris;

povremeno: infarkt miokarda ili cerebrovaskularni događaj, srčani zastoj, poremećaji ritma, poremećaji u sprovodnom sistemu srca;

nepoznata učestalost: kardio-respiratorni zastoj

Vaskularni poremećaji

često: hipotenzija, ortostatska hipotenzija; povremeno: šok; hipertenzija, prolazna ishemija;

retko: naleti vrućine, hemoragija, periferna vaskularna bolest; Nepoznata učestalost: hipertenzivna kriza

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

često: kašalj povremeno: dispneja;

retko: bronhospazam, epistaksa, pulmonalna kongestija nepoznata učestalost: disfonija, pleuralni bol.

Gastrointestinalni poremećaji

često: mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, dispepsija, disgeuzija; povremeno: konstipacija, suvoća usta, nadimanje;

retko: oralne lezije, pankreatitis, otečenost jezika, abdominalna distenzija, disfagija veoma retko: intesticijalni angioedem, (sub) ileus

Hepatobilijarni poremećaji

retko: hepatitis;

veoma retko: insuficijencija jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često: osip; angioedem, dermatitis; povremeno: hiperhidroza, pruritus, urtikarija retko: ekhimoza

Prijavljen je i kompleks simptoma koji može uključiti jedan ili više simptoma: groznica, vaskulitis, mijalgija, artralgija/artritis, pozitivna antinuklearna antitela (ANA), produženo vreme sedimentacije eritrocita (ESR), eozinofilija i leukocitoza, osip, fotozenzitivnost ili drugi dermatološki poremećaji.

Poremećaji misićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

često: mišićno-skeletni bol, mijalgija; retko: artritis.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

često: poremećaj mokrenja;

povremeno: insuficijencija bubrega, proteinurija; retko: poremećaji prostate;

veoma retko: akutna bubrežna insuficijencija.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

često: seksualna disfunkcija;

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

često: zamor, bol u grudima, edem, astenija, slabost;

povremeno: groznica, periferni edem, iznenadna smrt, torakalni bol; retko: slabost u jednom ekstremitetu;

nepoznata učestalost: bol, pireksija.

Ispitivanja

često: porast vrednosti alkalne fosfataze, porast vrednosti bilirubina, porast vrednosti LDL holesterola, porast vrednosti transaminaza

povremeno: porast telesne mase, porast vrednosti uree u krvi, porast vrednosti serumskog kreatinina; retko: manji porast vrednosti hemoglobina, hipontrijemija;

nepoznata učestalost: poremećaj rezultata testova funkcije jetre.

U kliničkim ispitivanjima fosinoprila učestalost neželjenih reakcija se nije razlikovala između starijih (stariji od 65 godina) i mlađih pacijenata.

Hipotenzija i sinkopa su bili uzroci za prekid terapije kod 0,3 % pacijenata.

Kompleks simptoma koji se sastoji od kašlja, bronhospazma i eozinofije primećen je kod dva pacijenta lečena fosinoprilom.

Pedijatrijska populacija

Podaci o bezbednosti primene fosinoprila kod pedijatrijske populacije su još uvek ograničeni, ispitivana je samo kratkotrajna izloženost leku. U randomizovanoj kliničkoj studiji, tokom duplo slepe faze ispitivanja u trajanju od 4 nedelje, u kojoj je učestvovalo 253 dece i adolescenata starosti od 6 do 16 godina, zabeležene su sledeće neželjene reakcije: glavobolja (13,9%), hipotenzija (4,8%), kašalj (3,6%), hiperkalijemija (3,6%), povišen nivo serumskog kreatinina (9,2%) i povišen nivo serumske kreatinin kinaze (2,9%). Za razliku od odraslih, u ovom ispitivanju su prijavljeni povišeni nivoi kreatin kinaze (uglavnom prolazni i bez kliničkih simptoma). Dugotrajni efekti fosinoprila na rast, pubertet i opšti razvoj nisu proučavani.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi predoziranja ACE inhibitorima mogu biti teška hipotenzija, cirkulatorni šok, poremećaj ravnoteže elektrolita, insuficijencija bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj. Preporučena terapija predoziranja podrazumeva intravensku infuziju fiziološkog rastvora.

Nakon predoziranja, pacijente treba držati pod pažljivim nadzorom. Serumske elektrolite i kreatinin treba pažljivo pratiti.

Terapijske mere zavise od prirode i težine simptoma. Treba primeniti mere koje sprečavaju resorpciju kao što su ispiranje želuca, primena adsorbenata i natrijum-sulfata 30 minuta nakon predoziranja i ubrzavaju eliminaciju. Ukoliko dođe do teške hipotenzije pacijenta treba postaviti u „šok“ položaj (ležeći sa podignutim nogama) i hitno primeniti infuziju fiziološkog rastvora. Treba razmotriti tretman angiotenzinom

II. Bradikardiju ili intenzivne vagusne reakcije treba tretirati primenom atropina. Treba izbegavati primenu visokofluksnih poliakrilonitril membrana za dijalizu. Može se razmotriti primena pejsmejkera.

Plan terapije:

• Aktivni ugalj: primeniti kao smešu (240 mL vode/30 g uglja). Uobičajena doza: 25 do 100 g kod odraslih/adolescenata, 25 do 50 g kod dece (1 do 12 godina), i 1g/kg kod dece mlađe od 1 godine.
• Hipotenzija: primeniti infuzijom 10 do 20 mL/kg izotonične tečnosti, postaviti pacijenta u Trendelenburg položaj. Ukoliko se hipotenzija nastavi, primeniti dopamin (5 do 20 mcg/kg/min) ili noradrenalin (0,1 do 0,2 mcg/kg/min), titrirati do postizanja željenog odgovora.
• Angiotenzin infuzija u dozama od 8,5 do 18 mcg/min pokazala se uspešnom u rešavanju hipotenzije kod pacijenata koji nisu odgovorili na nadoknadu tečnosti i infuzionu primenu dopamina ili noradrenalina.
• Nalokson se pokazao efikasnim kod nekih pacijenata sa hipotenzijom.
• Angioedem: primeniti antihistaminike i kortikosteroide. Pažljivo kontrolisati disajne puteve i primeniti kiseonik.

ATC šifra: C09AA09

Mehanizam delovanja

Fosinopril je prolek (estar) dugodelujućeg ACE inhibitora, fosinoprilata. Nakon oralne primene fosinopril se brzo i u potpunosti metaboliše do aktivnog metabolita, fosinoprilata. Fosinopril sadrži fosofornu grupu koja se specifično vezuje za aktivno mesto angiotenzin-konvertujućeg enzima, sprečavajući konverziju angiotenzina I u angiotenzin II. Rezultat smanjenja nivoa angiotenzina II je smanjenje vazokonstrikcije i smanjenje lučenja aldosterona, što može da dovede do blagog porasta nivoa kalijuma u serumu i gubitka natrijuma i tečnosti.

ACE inhibitori takođe sprečavaju degradaciju moćnog vazodilatatora bradikinina, što doprinosi antihipertenzivnom efektu; fosinopril ima terapijsko delovanje kod hipertenzivnih pacijenata sa niskim nivoom renina.

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom fosinopril ima povoljan efekat, uglavnom, na osnovu supresije renin-angiotenzin-aldosteron sistema; ACE inhibitori dovode do smanjenja prethodnog i naknadnog opterećenja srca.

Farmakodinamski efekti

Primena fosinoprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju, bez značajnog povećanja frekvence rada srca. Kod hipertenzije, fosinopril smanjuje krvni

pritisak u roku od jednog sata, a maksimalni efekat postiže se nakon 3 do 6 sati. Primenom uobičajene dnevne doze antihipertenzivni efekat traje 24 sata. Kod nekih pacijenata koji primaju niže doze, efekat može biti smanjen na kraju doznog intervala.

Ortostatska hipotenzija i tahikardija su retke, ali se mogu javiti kod pacijenata sa smanjenom količinom soli ili hipovolemijom (videti poglavlje 4.4). Kod nekih pacijenata za postizanje optimalnog smanjenja krvnog pritiska može biti potrebno 3-4 nedelje primene. Fosinopril i tiazidni diuretici imaju aditivan efekat. Fosinopril poboljšava simptome srčane insuficijencije, povećava toleranciju fizičkog napora, smanjuje težinu i učestalost hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. U studiji na 8 pacijenata sa cirozom, fosinopril primenjen u dozi od 20 mg dnevno tokom jednog meseca nije uticao na funkciju jetre (alanin transferaza, gama-glutamil-transpeptidaza, test klirensa galaktoze i antipirina) ili bubrega.

Dve velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primenu kombinacije ACE inhibitora i blokatora receptora za angiotenzin II.

ONTARGET je studija sprovedena na pacijentima sa postojećom kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću ili dijabetesom tipa 2 uz oštećenje ciljnog organa. VA NEPHRON-D je studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajan povoljan efekat na bubrežnu i/ili kardiovaskularnu funkciju i mortalitet, dok je primećen povećan rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na slične farmakodinamske efekte, ovi rezultati su primenjivi i na druge ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II.

ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II stoga ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je studija dizajnirana da ispita povoljne efekte dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora za angiotenzin II kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oba. Studija je završena ranije zbog povećanog rizika od neželjenih efekata. Slučajevi smrti usled kardiovaskularnih događaja i šloga su bili brojniji u aliskiren grupi u odnosu na placebo. Takođe, neželjeni efekti i ozbiljni neželjeni efekti koji su bili praćeni (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su brojniji u aliskiren grupi u odnosu na placebo.

Pedijatrijska populacija

Smanjenje krvnog pritiska primenom niskih (0,1 mg/kg), srednjih (0,3 mg/kg) i visokih (0,6mg/kg) ciljnih doza fosinoprila jednom dnevno proučavano je u randomizovanoj, duplo slepoj kliničkoj studiji u kojoj je učestvovalo 252 dece i adolescenata između 6 i 16 godina sa hipertenzijom ili povišenim krvnim pritiskom. Po završetku četvoronedeljnog tretmana, srednja vrednost smanjenja sistolnog krvnog pritiska u odnosu na početnu vrednost bila je slična kod primene niskih, srednjih i visokih doza fosinoprila. Nije dokazan dozno- zavistan odgovor primenom ove tri doze. Optimalna doza kod dece bilo kog uzrasta nije utvrđena. Ne postoji adekvatna doza za decu telesne mase ispod 50 kg.

Resorpcija

Nakon oralne primene, prosečan stepen resorpcije fosinoprila je 30% do 40%. Na apsorpciju fosinoprila ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu, ali ipak brzina resorpcije može biti smanjena. Brza i potpuna hidroliza do aktivnog metabolita fosinoprilata odvija se u gastrointestinalnoj mukozi i jetri. Nezavisno od doze maksimalna koncentracija (Cmax) se postiže za oko 3 sata. Nakon ponovljenih ili pojedinačnih doza farmakokinetički parametri (Cmax, PIK) direktno su proporcionalni unetoj dozi fosinoprila.

Distribucija

Fosinoprilat se vezuje za proteine plazme u visokom procentu (> 95%), vezivanje za ćelijske komponente krvi je zanemarljivo.

Metabolizam

Jedan sat nakon oralne primene fosinoprila, manje od 1% fosinoprila u plazmi ostaje nepromenjeno; 75% je prisutno kao aktivni fosinoprilat, 15-20% kao neaktivni fosinoprilat glukuronid i preostalih oko 5% kao aktivni 4-hidroksi metabolit fosinoprilata.

Eliminacija

Nakon intravenske primene fosinopril se eliminiše i putem jetre i putem bubrega. Kod pacijenata sa hipertenzijom, sa normalnom funkcijom jetre i bubrega, koji su primili ponovljene doze fosinoprila, poluvreme eliminacije je iznosilo prosečno 11,5 sati, dok je kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom iznosilo 14 sati.

Posebne grupe pacijenta

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 80 mL/min/ 1,73 m2), ukupni klirens fosinoprilata je približno jednak polovini klirensa zabeleženog kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, dok nisu primećene značajne promene u apsorpciji, bioraspoloživosti i vezivanju za proteine plazme. Klirens fosinoprilata ne varira u odnosu na stepen insuficijencije bubrega; smanjenje eliminacije putem bubrega se kompenzuje povećanjem eliminacije hepato-bilijarnim putem. Neznatno povećanje PIK-a (manje od dupliranih normalnih vrednosti) primećeno je kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega, uključujući terminalnu fazu insuficijencije bubrega (klirens kreatinina < 10 mL/min/ 1,73 m2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre (alkoholizam ili bilijarna ciroza), hidroliza fosinoprila se ne smanjuje znatno, premda može biti usporena; ukupni klirens fosinoprilata je skoro jednak polovini klirensa zabeleženog kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

Pedijatrijska populacija

Ograničeni farmakokinetički podaci o primeni kod dece i adolescenata dobijeni su u farmakokinetičkoj studiji primenom pojedinačne doze kod 19-oro dece uzrasta od 6 do 16 godina, koja su primala 0,3 mg/kg rastvora fosinoprila.

Cilj je bio da se pokaže da su vrednosti PIK i Cmax fosinoprilata (aktivnog oblika fosinoprila) kod dece i adolescenata, starosti 6-16 godina, slične onima kod odraslih koji su primali rastvor sa 20 mg fosinoprila.

Poluvreme eliminacije fosinoprilata bilo je 11-13 sati i bilo je približno isto u svim etapama ispitivanja.

Pretklinički podaci nisu pokazali posebne štetne efekte kod ljudi u konvencionalnim farmakološkim studijama, studijama toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnim studijama i studijama karcinogenog potencijala. Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale negativne efekte fosinoprila na plodnost kod pacova i ukazuju da nije teratogen. ACE inhibitori, kao klasa lekova, primenjeni u drugom ili trećem trimestru, dokazano dovode do neželjenih dejstava na kasni fetalni razvoj, dovodeći do smrti fetusa i kongenitalnih oštećenja, naročito lobanje. Fetotoksičnost, usporavanje intrauterinog rasta, i sprečavanje zatvaranja ductus arteriosus-a nakon rođenja su takođe prijavljeni. Ove razvojne anomalije su delom posledica direktnog delovanja ACE inhibitora na fetalni renin-angiotenzin sistem a delom posledica ishemije usled hipotenzije kod majke i smanjenja protoka krvi kroz placentu usled čega se smanjuje dotok kiseonika i nutrijenata do fetusa. U studiji u kojoj su ženke pacova primale fosinopril u periodu pre parenja do začeća, primećena je češća pojava smrti mladunaca tokom dojenja. Fosinopril prolazi placentu i izlučuje se u mleko.

laktoza, monohidrat;

kroskarmeloza-natrijum; skrob, preželatinizovan 1500; celuloza, mikrokristalna; glicerol dibehenat.

Nisu poznate.

2 godine

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanje leka je Alu/Alu blister sa 14 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 tableta) i Uputsvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Monopril sadrži aktivnu supstancu fosinopril-natrijum i koristi se za lečenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzija) i srčane insuficijencije. Monopril pripada grupi lekova pod nazivom ACE inhibitori, koji deluju tako što olakšavaju ispumpavanje krvi iz srca.

• ukoliko ste imali alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) na fosinopril, druge ACE inhibitore ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka Monopril (videti poglavlje 6. Dodatne informacije),
• ukoliko ste Vi ili neko od članova vaše porodice ranije imali oticanje nogu, ruku, lica, mukoznih membrana ili jezika i/ili grla (angioedem), bez obzira na terapiju ACE inhibitorima,
• ukoliko patite od suženja krvnih sudova na jednom ili oba bubrega,
• ukoliko ste u stanju šoka usled srčanih problema (kardiogeni šok),
• nakon 3. meseca trudnoće (lek Monopril bi trebalo izbegavati i tokom rane trudnoće – videti poglavlje

Trudnoća i dojenje),

• ukoliko imate dijabetes ili oštećenu funkciju bubrega i uzimate aliskiren – lek za snižavanje krvnog pritiska.
• ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lek koji se koristi za lečenje vrste dugotrajne (hronične) srčane slabosti kod odraslih osoba, jer je povećan rizik od nastanka angioedema (brzo oticanje ispod kože u području kao što je grlo).

Upozorenja i mere opreza

Kada uzimate lek Monopril, posebno vodite računa:

• ukoliko imate problema sa bubrezima,
• ukoliko imate problema sa jetrom,
• ukoliko idete na dijalizu,
• ukoliko treba da se podvrgnete terapiji zbog preosetljivosti na ubod pčele ili ose (desenzibilizacija),
• ukoliko imate problema sa imunim sistemom usled nekih oboljenja (npr. skleroderma, eritematozni lupus) potrebno je pratiti broj belih krvnih ćelija,
• ukoliko patite od povišenog nivoa šećera u krvi (dijabetes),
• ukoliko imate suženje krvnih sudova u srcu ili kardiomiopatiju (uvećan srčani mišić),
• ukoliko ste dehidrirali usled povraćanja ili proliva,
• ukoliko ste na dijeti sa redukovanim unosom soli,
• ukoliko ste afro-karipskog porekla. Ukoliko primenjujete fosinopril kao jedinu terapiju za lečenje povišenog krvnog pritiska, možete imati smanjen odgovor na ovaj lek. To može da znači da vam je potrebna veća doza od uobičajene.
• ukoliko ste trudni (ili sumnjate na trudnoću). Fosinopril se ne preporučuje tokom rane faze trudnoće i ne sme da se primenjuje nakon 3. meseca trudnoće, jer može da izazove ozbiljna oštećenja kod bebe ukoliko se primenjuje u tom periodu (videti poglavlje o primeni u trudnoći).
• ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova koji se koriste za snižavanje krvnog pritiska:
• Blokatore receptora za angiotenzin II (sartane – npr. Valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ukoliko imate probleme sa bubrezima uzrokovane dijabetesom.
• Aliskiren
• ukoliko uzimate neki od sledećih lekova, rizik od angioedema može biti povećan:
• racekadotril, lek koji se primenjuje za lečenje proliva;
• lekovi koji se koriste za sprečavanje odbacivanja presađenih organa i za lečenje raka (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus);
• vildagliptin, lek koji se koristi za lečenje sećeme bolesti.

Vaš lekar može povremeno proveravati funkciju bubrega, krvni pritisak i nivo elektrolita (npr. kalijum) u krvi. Videti poglavlje “Kada uzimate lek Monopril, posebno vodite računa”

Recite svom lekaru ili stomatologu da ste na terapiji lekom Monopril ukoliko treba da imate bilo kakvu operaciju ili stomatološku intervenciju, jer postoji rizik od velikog pada krvnog pritiska tokom anestezije.

Deca i adolescenti

Lek Monopril ne treba primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Monopril

Recite svom lekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Veoma je važno da kažete lekaru ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

• drugi lekovi za snižavanje povišenog krvnog pritiska, uključujući metildopa, beta-blokatore (npr. atenolol), kalcijum antagoniste (npr. verapamil) ili diuretike-lekove za pojačano mokrenje (npr. furosemid), jer to može da dovede do pojačanog dejstva na sniženje krvnog pritiska;
• sirolimus, everolimus i druge lekove koji pripadaju grupi mTOR inhibitora (lekovi koji se najčešće koriste da se spreči odbacivanje transplantiranih organa) jer ovi lekovi mogu povećati rizik od pojave angioedema (brzo oticanje ispod kože u područjima kao što je grlo) (videti “upozorenja i mere opreza”);
• suplemente kalijuma (uključujući zamenske soli kalijuma), diuretike koji štede kalijum i druge lekove koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za lečenje infekcija izazvanih bakterijama; ciklosporin, imunosupresivni lek koji se koristi za sprečavanje odbacivanja presađenih organa; heparin, lek koji se koristi za razređivanje krvi u cilju sprečavanja krvnih ugrušaka)
• lekove protiv bolova i antiinflamatorne lekove iz klase NSAIL (npr. aspirin ili indometacin) jer oni mogu da umanje dejstvo fosinoprila;
• antacide (za ublažavanje problema sa varenjem), jer oni sprečavaju resorpciju fosinoprila. Treba napraviti razmak od najmanje 2 sata između primene antacida i leka Monopril;
• insulin ili oralnu terapiju za dijabetes, jer fosinopril može da pojača dejstvo ovih lekova, posebno u toku prve nedelje kombinovane terapije;
• litijum (koristi se za lečenje manične depresije), jer fosinopril može da utiče na povećanje koncentracije litijuma u krvi;
• imunosupresivi (oni umanjuju prirodan odbrambeni sistem organizma) kao što je azatioprin, jer istovremena primena ovih lekova može da utiče na koncentraciju nekih krvnih ćelija u krvi;
• triciklični antidepresivi npr. amitriptilin ili dosulepin ili antipsihotici (koriste se kod psihijatrijskih poremećaja), npr. flupentiksol;
• simpatomimetici npr. salbutamol, efedrin i neki lekovi za prehladu, kašalj ili simptome gripa koji sadrže ove supstance;
• sistemski kortikosteroidi npr. prednizon;
• alopurinol (koristi se u lečenju gihta);
• gliceril trinitrate i drugi nitrati u lečenju angine (bol u grudima);
• prokainamid (za lečenje aritmija).

Vaš lekar će možda morati da prilagodi dozu ili preduzme druge mere opreza:

-ukoliko uzimate blokatore receptora za angiotensin II ili aliskiren (vidite poglavlja “Lek Monopril ne smete uzimati” i “Upozorenja i mere opreza”).

Uzimanje leka Monopril sa hranom, pićima i alkoholom

Ne konzumirajte alkohol tokom terapije lekom Monopril.

Trudnoća i dojenje

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili sumnjate na trudnoću, posavetujte se sa lekarom. Lekar će vam savetovati da prekinete sa primenom leka Monopril pre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni, i posavetovaće vas da uzimate neku drugu terapiju. Lek Monopril se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne sme se primenjivati i nakon 3. meseca trudnoće zato što može da izazove ozbiljno oštećenje ploda ukoliko se koristi u ovom periodu.

Dojenje

Recite svom lekaru ukoliko dojite ili treba da počnete da dojite bebu. Monopril se ne preporučuje majkama koje doje, tako da će lekar pronaći drugu terapiju za vas tokom dojenja. Ovo se posebno odnosi na odojčad i prevremeno rođenu decu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko osetite vrtoglavicu, pad krvnog pritiska, ili nesvesticu, nemojte da vozite niti rukujete mašinama.

Lek Monopril sadrži laktozu

U slučaju netolerancije na neke od šećera, obratite se lekaru pre primene ovog leka.

Uticaj na rezultate testova krvi

Lek Monopril može da utiče na rezultate nekih testova krvi. Recite svom lekaru ukoliko uzimate Monopril.

Lek Monopril uzimajte uvek tačno onako kako vam je lekar objasnio. Ako niste sasvim sigurni kako treba koristiti lek, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Način primene

Tabletu treba progutati celu sa pola čaše vode, ujutru, nezavisno od obroka. Tabletu ne treba žvakati niti lomiti.

Doziranje

Odrasli i stariji: Uobičajena doza je 10 mg jednom dnevno, a maksimalno može da iznosi i 40 mg jednom dnevno.

Monopril se može primenjivati sam ili u kombinaciji sa diureticima ili preparatima digitalisa (digoksin). Ukoliko već uzimate diuretike, lekar vas može posavetovati da smanjite dozu diuretika ili da prestanete da ih pijete nekoliko dana pre nego što počnete da uzimate Monopril. Kod nekih pacijenata neophodno je započeti terapiju u bolničkim uslovima.

Ako ste uzeli više leka Monopril nego što treba

Simptomi predoziranja mogu biti i teška hipotenzija i bubrežna insuficijencija. Obratite se lekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi za savet.

Ako ste zaboravili da uzmete Monopril

Ukoliko zaboravite da popijete lek, uzmite sledeću dozu u predviđeno vreme.

Ne uzimajte dvostruku dozu da bi nadoknadili propuštenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Monopril

Ne prestajte se primenom leka Monopril, osim ukoliko Vam lekar to ne savetuje. Ukoliko prestanete sa primenom leka, Vaš krvni pritisak može ponovo biti visok.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prekinite sa primenom leka Monopril i odmah se javite lekaru ukoliko se jave:

Česte: (javljaju se kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, osip, svrab, otežano disanje ili gutanje (angioedem), infekcije gornjeg ili donjeg respiratornog trakta;
• promene srčane frekvence ili bol u grudima povezan sa srcem;
• žuta prebojenost kože i očiju (beonjača) (porast vrednosti bilirubina).

Povremene: (javljaju se kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Slabost, mučnina, peckanje usled visokih nivoa kalijuma u krvi;
• Začepljenje/sužavanje krvnih sudova u mozgu, srčani udar ili šlog, promene srčanog ritma, šok;
• Insuficijencija bubrega;
• Depresija;
• Iznenadna smrt.

Retke: (javljaju se kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Poremećaji krvi praćeni groznicom ili drhtanjem, bol u grlu, čir u usnoj duplji ili grlu, loša krvna slika praćena neuobičajenim umorom ili slabošću, neuobičajeno krvarenje ili modrice;
• Nedostatak vazduha, pneumonija (zapaljenje pluća), plućna kongestija;
• Zapaljenje pankreasa, hepatitis (zapaljenje jetre).

Veoma retke: (javljaju se kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Značajno smanjenje broja belih krvnih ćelija uz povećanje mogućnosti za nastanak infekcija;
• Zapaljenje i otok creva;
• Insuficijencija (oštećena funkcija ) jetre.

Nepoznate učestalosti: (ne može se proceniti na osnovu postojećih podataka):

• Teškoće u disanju;
• Značajno povećanje vrednosti krvnog pritiska.

Javite se svom lekaru ukoliko Vam se javi neko od navedenih neželjenih dejstava ili se pogorša:

Česte: (javljaju se kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• virusne infekcije;
• promene raspoloženja, nesanica ili poremećaj spavanja, vrtoglavica, glavobolja, žmarci;
• poremećaj vida, poremećaj oka;
• ubrzan ili usporen rad srca;
• nizak krvni pritisak koji može dovesti do nesvestice ili vrtoglavice naročito pri stajanju;
• kašalj, curenje iz nosa, svrab nosa;
• osećaj bolesti, dijareja, bol u stomaku, loše varenje, promene čula ukusa;
• osip, oticanje, dermatitis;
• bol u kostima, zglobovima ili mišićima;
• problemi sa mokrenjem;
• seksualna disfunkcija;
• umor, bol u grudima koji nije povezan sa srcem, oticanje ruku i stopala, nedostatak energije, slabost;
• porast vrednosti laktat dehidrogenaze ili transaminaza.

Povremene: (javljaju se kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• porast nivoa uree u krvi, serumskog kreatinina u ispitivanjima krvi;
• smanjen apetit, konstipacija, suva usta, gasovi, porast telesne težine, poremećaji čula ukusa;
• nesvestica, drhtanje, poremećaji sna, konfuzija;
• bol u ušima, zujanje u ušima, osećaj da se prostor oko vas pomera gore-dole ili levo-desno;
• kolaps cirkulacije sa izrazitim padom krvnog pritiska;
• visok krvni pritisak, šlog;
• zapušen nos, sinuzitis (zapaljenje sinusa);
• izrazito znojenje, osip praćen svrabom, crvenilo;
• pojava proteina u urinu;
• groznica, oticanje ruku i nogu, bol u leđima, giht.

Retke: (javljaju se kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• nemogućnost pronalaženja pravih reči u govoru, čitanju i pisanju, problemi sa pamćenjem, dezorjentacija;
• krvarenje iz nosa, periferna vaskularna bolest (bolest arterija);
• otečen jezik ili bol u usnoj duplji, oticanje stomaka, teškoće u gutanju;
• potkožno krvarenje;
• artritis (zapaljenje zglobova);
• problemi sa prostatom;
• slabost u rukama i nogama;
• nizka vrednost natrijuma u krvi.

Nepoznate učestalosti: (ne može se proceniti na osnovu postojećih podataka):

• laringitis (zapaljenje grla i glasnih žica);
• poremećaj apetita, promene telesne mase
• neuobičajeno ponašanje;
• problemi u održavanju ravnoteže, poteškoće u govoru;
• iznenadan, intenzivan ili oštar bol u grudima tokom disanja;
• loši rezultati testova funkcije jetre;
• bol, visoka temperatura.

Prijavljen je i poremećaj koji može uključiti groznicu, vaskulitis (zapaljenje zida krvnih sudova), bol u mišićima, bol u zglobovima/artritis, loša krvna slika, osip, osetljivost na svetlost ili drugi problemi sa kožom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Monopril posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“ Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati na temperaturi do 25°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca: fosinopril-natrijum.

Monopril, tableta, 28 x 10 mg: 1 tableta sadrži 10 mg fosinopril-natrijuma.

Monopril, tableta, 28 x 20 mg: 1 tableta sadrži 20 mg fosinopril-natrijuma.

Pomoćne supstance: laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; skrob, preželatinizovan 1500; celuloza, mikrokristalna; glicerol dibehenat.

Kako izgleda lek Monopril i sadržaj pakovanja

Monopril, tableta, 28 x 10 mg: tablete bele do skoro bele boje, okrugle, ravne, neobložene, prečnika 8 mm, sa utisnutom oznakom "FL 10" na jednoj strani.

Monopril, tableta, 28 x 20 mg: tablete bele do skoro bele boje, okrugle, ravne, neobložene, prečnika 8 mm, sa utisnutom oznakom "FL 20" na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je Alu/Alu blister sa 14 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 tableta) i Uputsvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za stavljanje u promet: PHARMASWISS D.O.O BEOGRAD, Batajnički drum 5 A, Beograd, Srbija

Proizvođač: PHARMASWISS D.O.O BEOGRAD

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Monopril®, 10 mg, tablete: 515-01-00146-19-003

Monopril®, 20 mg, tablete: 515-01-00147-19-003