Mozobil® 20mg/mL rastvor za injekciju

Mozobil je indikovan u kombinacjii sa faktorom stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF), za pojačanje mobilizacije hematopoetskih matičnih ćelija u perifernu krv radi prikupljanja i nakon toga obavljanja autologe transplantacije, kod pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom čije se ćelije slabo mobilišu (videti odeljak 4.2).

Terapija lekom Mozobil treba da se započne i sprovodi pod nadzorom lekara koji ima iskustva u oblasti onkologije i/ili hematologije. Proceduru mobilizacije i afereze treba sprovoditi u saradnji sa onkološko- hematološkim centrom koji ima potrebno iskustvo u ovoj oblasti i gde se praćenje progenitorskih ćelija hematopoeze može obaviti korektno.

Starost iznad 60 godina i/ili prethodna mijelosupresivna hemioterapija i/ili prethodna ekstenzivna hemioterapija i/ili maksimalna koncentracija cirkulirajućih matičnih ćelija manja od 20 matičnih ćelija/mikrolitru, identifikovani su kao pokazatelji loše mobilizacije.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja pleriksafora supkutanom injekcijom (SC) je:

• 20 mg fiksne doze ili 0,24mg/kg telesne mase, za pacijente čija je telesnamasa ≤83 kg ( videti deo 5.2)
• 0,24 mg/kg telesne mase, za pacijente čija je telesna masa >83 kg.

Treba ga primeniti u vidu supkutane injekcije i to 6 do 11 sati pre započinjanja svake afereze, a nakon obavljenog četvorodnevnog predtretmana sa faktorom stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF). U kliničkim ispitivanjima, Mozobil je obično primenjivan tokom 2 do 4 (i najviše do 7) uzastopnih dana.

Telesnu masu oacijenta za izračunavanje doze pleriksafora, treba izmeriti u toku perioda od jedne nedelje pre

primene prve doze pleriksafora. U kliničkim ispitivanjima, doza pleriksafora određivana je na osnovu telesne mase pacijenata i to sve do 175% idealne telesne mase. Doza pleriksafora i tretman pacijenata sa telesnom masom većom od 175% idealne telesne mase, nisu ispitivani. Idealna telesna masa može se odrediti korišćenjem sledećih jednačina:

muškarci (kg): 50 + 2,3 x ((visina (cm) x 0,394) - 60);

žene (kg): 45,5 + 2,3 x ((visina (cm) x 0,394) - 60).

Usled veće izloženosti leku sa porastom telesne mase, doza pleriksafora ne sme biti veća od 40 mg/dan. Preporučeni, istovremeno primenjivani lekovi

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima primene leka Mozobil, svi pacijenti su tokom 4 uzastopna dana pre

primene prve doze pleriksafora primali G-CSF u jutarnjoj dozi 10 mikrograma/kg, koju su nastavili da dobijaju i dalje svakog jutra pre afereza.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

Pacijenti sa klirensom kreatinina od 20-50 mL/min treba da dobiju smanjenu dozu pleriksafora za jednu trećinu sve do 0,16 mg/kg/dan (videti odeljak 5.2). Klinički podaci o ovom prilagođavanju doze su ograničeni. Nema dovoljno kliničkog iskustva za preporučivanje alternativnog doziranja kod pacijenata sa klirensom kreatinina <20 mL/min, kao ni kod pacijenata na hemodijalizi.

Na osnovu veće izloženosti leku sa porastom telesne mase, doza pleriksafora ne sme biti veća od 27 mg/dan, ukoliko je klirens kreatinina <50 mL/min.

Pedijatrijska populacija

Nema dovoljno iskustva u primeni leka Mozobil kod pedijatrijske populacije. Bezbednost i efikasnost leka Mozobil kod dece mlađe od 18 godina još nije utvrđena.

Stariji pacijenti (>65 godina)

Kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, nije potrebna modifikacija doze. Preporučuje se prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa klirensom kreatinina ≤ 50 mL/min (videti iznad Bubrežna insuficijencija). Uopšteno, treba obratiti pažnju na izbor doze kod starijih pacijenta, usled učestalije pojave smanjenja funkcije bubrega u odmakloj dobi.

Način primene

Lek se primenjuje u vidu supkutane injekcije. Svaka bočica leka Mozobil namenjena je samo za jednokratnu upotrebu.

Neposredno pre primene leka treba izvršiti vizuelni pregled bočica i ukoliko se primete vidljive čestice ili promena boje, rastvor ne treba primeniti. Pošto je Mozobil sterilan rastvor bez konzervansa, aseptičnu tehniku treba primeniti pri prenosu sadržaja (rastvora) iz bočice u odgovarajući špric (videti odeljak 6.3).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Mobilizacija tumorskih ćelija kod pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom

Kada je Mozobil primenjen u kombinaciji sa G-CSF za mobilizaciju hematopoetskih matičnih ćelija kod pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom, iz koštane srži mogu se osloboditi tumorske ćelije i posledično nakupiti u leuko-afereznom proizvodu.

Rezultati su pokazali, da u slučaju mobilizacije tumorskih ćelija, broj mobilisanih tumorskih ćelija nije povećan nakon primene leka Mozobil u kombinaciji sa G-CSF, u poređenju sa primenom samog G-CSF.

Mobilizacija tumorskih ćelija kod pacijenata sa leukemijom

U programu milosrdne primene leka (compassionate use programme), Mozobil i G-CSF primenjivani su kod pacijenata sa akutnom mijelogenom leukemijom i leukemijom plazma ćelija (PCL). U nekim slučajevima, kod ovih pacijenata došlo je do porasta broja cirkulišućih leukemijskih ćelija. U svrhu mobilizacije matičnih ćelija hematopoeze, pleriksafor može prouzrokovati mobilizaciju leukemijskih ćelija i posledičnu

kontaminaciju produkta afereze. Stoga se kod pacijenata sa leukemijom ne preporučuje primena pleriksafora za mobilizaciju matičnih ćelija hematopoeze i njihovo prikupljanje iz periferne krvi.

Hematološki efekti

Hiperleukocitoza

Istovremena primena leka Mozobil sa G-CSF-om dovodi do porast broja cirkulišućih leukocita kao i populacije matičnih ćelija hematopoeze. Treba pratiti broj belih krvnih zrnaca (lekocita) u toku terapije lekom Mozobil. Neophodna je pažljiva klinička procena pri primeni leka Mozobil kod pacijenata kod kojih je broj neutrofila u perifernoj krvi iznad 50 x 109/L.

Trombocitopenija

Trombocitopenija je poznata komplikacija afereze, a primećena je i kod pacijenata koji su primali Mozobil. Kod svih pacijenata koji primaju Mozobil i podvrgavaju se aferezi, treba pratiti broj krvnih pločica (trombocita).

Alergijske reakcije

Mozobil povremeno može biti povezan sa pojavom potencijalnih sistemskih reakcija povezanih sa primenom supkutane injekcije, kao što su urtikarija, periorbitalno oticanje, dispneja ili hipoksija (videti odeljak 4.8). Ovi simptomi povoljno reaguju na terapiju (npr. antihistaminike, kortikosteroide, rehidraciju ili dopunsku oksigenaciju) ili se spontano povlače. U post marketinškom praćenju leka širom sveta zabeleženi su slučajevi anafilaktičkih reakcija uključujući anafilaktički šok. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere opreza usled mogućnosti nastanka ovih reakcija.

Vazovagalna reakcija

Nakon supkutane injekcije leka Mozobil mogu se pojaviti vazovagalna reakcija, ortostatska hipotenzija i/ili sinkopa (videti odeljak 4.8). Treba preduzeti odgovarajuće mere opreza usled potencijala leka za pojavu ovih reakcija.

Dejstvo na slezinu

U pretkliničkim ispitivanjima, zapažena je veća apsolutna i relatvna masa slezine usled ekstramedularne hematopoeze, i to nakon produžene supkutane primene pleriksafora (tokom 2 - 4 nedelje) jednom dnevno kod pacova, u dozama oko 4 puta većim od preporučene doze kod ljudi.

Dejstvo pleriksafora na veličinu slezine kod pacijenata, nije posebno procenjivano u kliničkim ispitivanjima. Prijavljeni su slučajevi uvećanja i/ili rupture slezine nakon primene leka Mozobil istovremeno sa G-CSF. Pacijenti koji istovremeno primaju Mozobil sa G-CSF i koji su prijavili bol u gornjem levom predelu abdomena i/ili bol u predelu skapule (lopatice) ili ramena, treba proceniti sa aspekta integriteta slezine.

Natrijum

Lek Mozobil sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po jednoj dozi odnosno suštinski je bez natrijuma.

Nisu sprovedene studije interakcija ovog leka sa drugim lekovima. U in vitro ispitivanjima pokazano je da se pleriksafor ne metaboliše posredstvom enzima citohroma P450, ne inhibira, niti indukuje ove enzime. U in vitro ispitivanju, pleriksafor nije pokazivao aktivnost supstrata ili inhibitora P-glikoproteina.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom, dodavanje rituksimaba na mobilizacioni režim pleriksafor i G-CSF, nije uticalo na bezbednost pacijenata ili na porast CD34+ ćelija.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu, moraju koristiti efikasnu kontracepciju u toku tretmana pleriksaforom.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o upotrebi pleriksafora kod trudnica. Na osnovu farmakodinamskog mehanizma delovanja, smatra se da pleriksafor može uzrokovati kongenitalne malformacije kada se primenjuje tokom trudnoće. U ispitivanjima na eksperimentalnim životinjama pokazana je terategenost pleriksafora (videti odeljak 5.3). Lek Mozobil ne treba primenjivati u periodu trudnoće, osim kada kliničko

stanje trudnice zahteva primenu pleriksafora.

Dojenje

Nije poznato da li se pleriksafor izlučuje putem majčinog mleka. Rizik za dojenče se ne može isključiti. U toku primene leka Mozobil, dojenje treba prekinuti.

Plodnost

Nije poznat uticaj pleraksifora na plodnost muskaraca i žena (videti odeljak 5.3)

Mozobil može uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Kod nekih pacijenata može se ispoljiti vrtoglavica, premorenost ili vazovagalna reakcija, te se stoga savetuje oprez pri vožnji ili upravljanju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni podaci o istovremenoj upotrebi leka Mozobil sa G-CSF kod onkoloških pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom dobijeni su iz dve placebo-kontrolisane studije faze III (301 pacijent) i 10 studija faze II, bez kontrolne grupe (242 pacijenta). Pacijenti su primarno dobijali dnevnu dozu pleriksafora od 0,24 mg/kg telesne mase u vidu supkutanih injekcija. Izloženost pacijenata pleriksaforu u ovim studijama kretala se od 1 do 7 uzastopnih dana (medijana = 2 dana).

Kod dve placebo-kontrolisane studije faze III kod pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom i multiplim mijelomom (AMD3100-3101 i AMD3100-3102, tim redom), ukupno 301 pacijent je lečen lekom Mozobil i G-CSF, dok je 292 pacijenta lečeno placebom i G-CSF. Pacijenti su primali dnevne doze G-CSF od 10 mikrograma/kg telesne mase svakog jutra tokom 4 uzastopna dana pre prve doze pleriksafora ili placeba, kao i svakog jutra pre postupaka afereze.

Neželjene reakcije koje su se ispoljile češće u grupi koja je primala Mozobil i G-CSF, nego u grupi koja je primala placebo i G-CSF, a koje su prijavljene kod 1% pacijenata koji su primali Mozobil u toku mobilizacije matičnih ćelija hematopoeze i afereznih postupaka i to pre hemioterapije ili ablativnih tretmana u pripremi za transplantaciju, prikazane su u Tabeli 1.

Počevši od hemioterapije ili ablativnih tretmana u pripremi za transplantaciju i tokom 12 meseci post- transplantacionog perioda, nisu primećene značajne razlike u incidenci neželjenih reakcija između obe ispitivane grupe.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava leka

Neželjene reakcije prikazane su prema klasi sistema organa i po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su prema sledećoj konvenciji : veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), retke (≥1/10000 do <1/1000), veoma retke ( <1/10000) i nepoznate (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1. Neželjena dejstva koja su se javila češće pri primeni leka Mozobil u odnosu na primenu placeba, u toku ispitivanja faze III, a za koja se smatra da su u vezi sa primenom leka Mozobil tokom mobilizacije i afereze

* Prikazana učestalost alergijskih reakcija je bazirana na neželjenim dejstvima koja su se pojavljivala u onkološkim ispitivanjima (679 pacijenata). Neželjeni događaji koji uključuju jedan ili više simptoma od sledećih: urtikarija (n=2), periorbitalno oticanje (n=2), dispneja (n=1) ili hipoksija (n=1). Ovi događaji bili su generalno blagog ili umerenog karaktera i ispoljili su se u periodu od oko 30 minuta nakon davanja leka Mozobil.

** na osnovu postmarketinskog pracenja leka

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom koji su primali Mozobil u kontrolisanim kliničkim studijama faze III i studijama bez kontrolne grupe, uključujući i studiju faze II u kojoj je Mozobil primenjivan u vidu monoterapije za mobilizaciju matičnih ćelija hematopoeze, bile su veoma slične. Nisu primećene značajne razlike u incidenci neželjenih reakcija između onkoloških pacijenata u odnosu na oboljenje, godine ili pol.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infarkt miokarda

U kliničkim studijama, 7 od ukupno 679 onkoloških pacijenata imalo je infarkt miokarda nakon mobilizacije matičnih ćelija hematopoeze pomoću pleriksafora i G-CSF. Svi ovi neželjeni događaji ispoljili su se najmanje 14 dana nakon poslednje primene leka Mozobil. Dodatno, kod 2 onkološka pacijenta ženskog pola, u programu milosrdne primene leka nakon kliničkog ispitivanja, infarkt miokarda desio se nakon mobilizacije matičnih ćelija hematopoeze pomoću pleriksafora i G-CSF.

Jedan od ova dva infarkta desio se čak 4 dana nakon poslednje primene leka Mozobil.

Nepostojanje vremenske povezanosti između pojave infarkta i primene leka Mozobil kod 8 od ukupno 9 opisanih slučajeva, udruženo sa profilom rizika pacijenata kod kojih se infarkt miokarda desio, ne ukazuje na to da primena leka Mozobil predstavlja nezavisan rizik od pojave infarkta miokarda kod pacijenata koji primaju još i G-CSF.

Hiperleukocitoza

Zabeležen je porast broja belih krvnih zrnaca od 100 x 109/L ili veći, i to na dan pre primene afereza ili bilo kog afereznog dana, kod 7% pacijenata koji su primali Mozobil i kod 1% pacijenata koji su primali placebo u studijama faze III. Nisu primećene komplikacije ili kliničke manifestacije leukostaze.

Vazovagalna reakcija

U kliničkim ispitivanjima kod onkoloških pacijenata i zdravih dobrovoljaca, manje od 1% ispitanika imalo je vazovagalne reakcije (ortostatska hipotenzija i/ili sinkopa) nakon supkutane primene pleriksafora u dozi

≤0,24 mg/kg. Većina ovih neželjenih događaja desila se u toku jednog sata od primene leka Mozob.

Gastrointestinalni poremećaji

U kliničkim ispitivanjima kod onkoloških pacijenata, retko su prijavljeni teži gastrointestinalni poremećaji, uključujuči dijareju, mučnina, povraćanje i abdominalne bolove.

Parestezije

Parestezije su često primećene kod onkoloških pacijenata podvrgnutih autologoj transplantaciji nakon

multiplih intervencija povezanih sa oboljenjem. U placebo-kontrolisanim ispitivanima faze III, incidenca parestezija bila je 20,6% u grupi koja je primala pleriksafor i 21,2% u grupi koja je primala placebo.

Stariji pacijenti

U dva placebo-kontrolisana klinička ispitivanja sa pleriksaforom, 24% pacijenata imalo je  65 godina. Nisu primećene značajnije razlike u incidenci neželjenih reakcija ispoljenih kod starijih i kod mlađih pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

Fax: +381 (0)11 3951 131

Website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja lekom Mozobil. Na osnovu ograničenih podataka o primeni pleriksafora u dozama koje su iznad preporučenih do najviše 0,48 mg/kg, učestalost gastrointestinalnih poremećaja, vazovagalnih reakcija, ortostatske hipotenzije i/ili sinkope može biti povećana.

Mehanizam dejstva

Pleriksafor je derivat biciklama, selektivni reverzibilni antagonista CXCR4 hemokinskih receptora, koji blokira vezivanje srodnog liganda, faktor-1 alfa (SDF-1α) izvedeni iz stromalne ćelije (engl. stromal cellderived factor-1α, SDF-1α), poznat još i kao CXCL12, za hemokinske receptore. Smatra se da leukocitoza indukovana pleriksaforom i porast broja cirkulišućih progenitorskih ćelija hematopoeze, nastaju kao rezultat raskida veze između CXCR4 i njegovog srodnog liganda, što dalje rezultira pojavom i zrelih i multipotentnih ćelija u sistemskoj cirkulaciji. Ćelije CD34+ mobilisane pleriksaforom, funkcionalne su i sposobne za implantaciju (usađivanje matičnih ćelija) i imaju dugotrajnu sposobnost stvaranja novih ćelija.

Farmakodinamski efekti

U farmakodinamskim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca koji su primali samo pleriksafor, najveća mobilizacija CD34+ ćelija uočena je 6-9 sati nakon primene pleriksafora. U farmakodinamskim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca koji su istovremeno primali pleriksafor sa G-CSF u istom režimu doziranja kao i u ispitivanjima kod obolelih osoba, održivo povećanje broja CD34+ ćelija u perifernoj krvi zapaženo je 4-18 sati nakon primene pleriksafora, uz najveći odgovor između 10 i 14 sati od njegove primene.

Klinička efikasnost i bezbednost

U dva randomizovana kontrolisana klinička ispitivanja faze III, pacijenti sa non-Hodgkin-ovim limfomom i multiplim mijelomom primali su svako veče pre afereze Mozobil u dozi od 0,24 mg/kg ili placebo. Pacijenti su svakog jutra, tokom 4 uzastopna dana, pre primene prve doze pleriksafora ili placeba, kao i pre afereze, primali G-CSF u dnevnim dozama od 10 mikrograma/kg,. Tabele 2 i 4 prikazuju optimalan (5 ili 6 x 106 ćelija/kg) i minimalan (2 x 106 ćelija/kg) broj CD34+ ćelija/kg unutar datog broja dana, kao i primarni

kompozitni parametar praćnja efikasnosti koji uključuje i uspešnu implantaciju ćelija. Tabele 3 i 5 prikazuju udeo pacijenata kod kojih je postignut optimalan broj CD34+ ćelija/kg po afereznom danu.

Tabela 2. Rezultati efikasnosti u studiji AMD3100-3101 – mobilizacija CD34+ ćelija kod pacijenata sa

non-Hodgkin-ovim limfomom

a p-vrednost izračunata je primenom Pearson-ovog Chi-kvadrat statističkog testa

b statistički značajno više pacijenata postiglo je  5 x 106 ćelija/kg tokom ≤ 4 aferezna dana uz Mozobil i G- CSF (n = 89; 59,3%), nego uz placebo i G-CSF (n = 29; 19,6%), p< 0,001; statistički značajno vise pacijenata postiglo je  2 x 106 ćelija/kg tokom ≤ 4 aferezna dana uz Mozobil i G-CSF (n = 130; 86,7%), nego uz placebo i G-CSF (n = 70; 47,3%), p< 0,001.

Tabela 3. Studija AMD3100-3101 – udeo pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom koji su postigli 

Farmakokinetika pleriksafora proučavana je kod pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom pri

kliničkoj dozi od 0,24 mg/kg primenjenoj nakon prethodnog tretmana sa G-CSF (u dozi od 10 mikrograma/kg jednom dnevno, tokom 4 uzastopna dana).

U cilju upoređivanja farmakokinetike i farmakodinamike pleriksafora nakon doze od 0,24 mg/kg i fiksne od (20mg) sprovedeno je ispitivanje kod odraslih pacijenata sa NHL ( N=61), koji su bili lečeni dozom od 0,24mg/kg ili fiksnom od 20mg. Ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata telesne mase 70 kg ili manje. (medijana: 63,7 kg , min: 34,2 kg, max: 70 kg). Fiksna doza od 20mg pokazala je 1,43 puta veću izloženost (PIK0-10h) od doze 0,24 mg/kg ( Tabela 7). Fiksna doza od 20mg takođe je pokazala numerički veću stopu odgovora (5,2% [60.0% prema 54,8%], na osnovu lokalnih laboratorijskih podataka i 11,7% [63,3% prema 51,6%], na osnovu podataka centralne laboratorije, u postizanju cilja od ≥ 5 × 106 CD34+ ćelija/kg u odnosu na dozu zasnovanu na mg/kg. Srednje vreme da se dostigne ≥ 5 × 106 CD34+ ćelija/kg bilo je tri dana za obe ispitivane grupe, a bezbednosni profil u obe grupe je bio sličan.Telesna masa od 83 kg izabrana je kao tačka preseka za pacijente na prelasku doziranja sa fiksne doze ka dozi određenoj na osnovu telesne mase pacijenta (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).

Table 7. Sistemska izloženost (AUC0-10h) poređenja fiksnih I težinskih režima

Resorpcija

Pleriksafor se brzo resorbuje nakon supkutane injekcije, postižući maksimalnu koncentraciju za oko 30-60 minuta (tmax). Nakon supkutane primene pleriksafora u dozi od 0,24 mg/kg, kod pacijenata koji su prethodno primali G-CSF tokom 4 uzastopna dana, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i sistemska izloženost (PIK0-24) iznosili su 887  217 nanograma/mL i 4337  922 nanograma∙h/mL, tim redosledom.

Distribucija

Pleriksafor se umereno vezuje za proteine plazme (do 58% primljene doze). Volumen distribucije pleriksafora kod ljudi iznosi 0,3 L/kg, što pokazuje da se pleriksafor široko distribuira u ekstra-vaskularnoj tečnosti, ali se ne ograničava samo na ovaj prostor.

Biotransformacija

Pleriksafor se nije metabolisao posredstvom enzima jetre u in vitro ispitivanjima sa humanim mikrozomima jetre ili humanim primarnim hepatocitima i stoga nije ispoljio inhibitorno dejstvo prema glavnim metabolišućim enzimima citohroma P450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5). U in vitro ispitivanjima sa humanim hepatocitima, pleriksafor nije indukovao enzime CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Ovi nalazi pokazuju da pleriksafor ima nizak potencijal za stupanje u lek-lek interakcije zavisne od enzima P450.

Eliminacija

Glavni put eliminacije pleriksafora je preko urina. Nakon primene doze od 0,24 mg/kg kod zdravih dobrovoljaca sa normalnom renalnom funkcijom, oko 70% unete doze izlučuje se u urinu u nepromenjenom obliku i to tokom prva 24 časa od primene pleriksafora. Poluvreme eliminacije (t1/2) u plazmi iznosi 3-5 sati. Pleriksafor nije pokazao osobine supstrata ili inhibitora P-glikoproteina u in vitro ispitivanjima na ćelijskim modelima MDCKII i MDCKII-MDR1 (ćelije Madin-Darby Canine Kidney, epitelne ćelije dobijene iz psećeg bubrega).

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

Nakon primene pojedinačne doze od 0,24 mg/kg pleriksafora, kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega klirens je bio smanjen i u pozitivnoj korelaciji sa klirensom kreatinina (ClCr). Kod pacijenata sa blagim (ClCr: 51-80 mL/min), umerenim (ClCr: 31-50 mL/min) i teškim (ClCr: ≤ 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, srednje vrednosti za PIK0-24 pleriksafora iznosile su 5410, 6780 i 6990 nanograma∙h/mL, istim redosledom, koje su bile veće od izloženosti zapažene kod zdravih dobrovoljaca sa

normalnom renalnom funkcijom (5070 nanograma∙h/mL). Oštećenje bubrega nije imalo uticaja na vrednost maksimalne koncentracije leka u krvi (Cmax).

Pol

Populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala da pol pacijenta utiče na farmakokinetiku pleriksafora.

Stariji pacijenti

Populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala da starost pacijenta ima uticaja na farmakokinetiku pleriksafora.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijske populacije postoje ograničeni farmakokinetički podaci.

Rezultati pretkliničkih studija toksičnosti pojedinačne supkutane doze leka kod pacova i miševa, pokazali su da pleriksafor može indukovati prolazne, ali zato teške neuromuskularne poremećaje (nekoordinisani pokreti), efekte slične sedativnim (hipoaktivnost), dispneju, ventralno ležanje (na grudima sa uvučenim nogama) ili lateralno ležanje (po strani) i/ili mišićne spazme. Dodatni efekti pleriksafora, konstantno su zapažani u pretkliničkim ispitivanjima toksičnosti ponavljanih doza, uključujući povišene nivoe belih krvnih zrnaca u cirkulaciji i porast urinarne ekskrecije kalcijuma i magnezijuma kod pacova i pasa, te neznatno povećanje mase slezine kod pacova, kao i dijareja i tahikardija kod pasa. Histopatološki nalazi ekstramedularne hematopoeze primećeni su u jetri i slezini pacova i/ili pasa. Jedan ili više ovih nalaza često su bili zapaženi pri sistemskoj izloženosti koja je odgovarala kliničkoj izloženosti (kod ljudi) ili je bila neznatno veća nego kod ljudi.

In-vitro skriningom opšte receptorske aktivnosti pokazano je da pleriksafor pri koncentracijama od 5 mikrograma/mL, koje su nekoliko puta više od maksimalnih sistemskih koncentracija kod ljudi, ispoljava umeren ili snažan afinitet vezivanja za veći broj različitih receptora predominantno smeštenih na presinaptičkim nervnim završecima u centralnom i/ili perifernom nervnom sistemu (kalcijumski kanali tipa N, kalijumski kanali SKCA, te histaminski H3, acetilholinski muskarinski M1 i M2, adrenergički α1B i α2C, neuropeptidni Y/Y1 i glutamatni poliaminski NMDA receptori).

Klinički značaj ovih nalaza nije utvrđen.

Farmakološka ispitivanja bezbednosti intravenski primenjenog pleriksafora kod pacova, pokazala su depresivno dejstvo na respiratornu i kardiološku funkciju pri sistemskoj izloženosti koja je bila samo neznatno viša od kliničke izloženosti kod ljudi, dok je supkutano primenjen pleriksafor ispoljio respiratorne i kardiovaskularne efekte samo pri višim sistemskim koncentracijama.

SDF-1α i CXCR4 imaju značajnu ulogu u embriofetalnom razvoju. Pokazano je da pleriksafor uzrokuje porast fetalne resorpcije, smanjenu masu fetusa, zaostatak u razvoju skeleta i porast abnormalnosti fetusa kod pacova i zečeva. Podaci dobijeni na animalnim modelima takođe ukazuju na modulaciju fetalne hematopoeze, vaskularizacije i cerebelarnog razvoja posredstvom SDF-1α i CXCR4.

Sistemska izloženost kod pacova i kunića, pri koncentracijama NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) za teratogene efekte, bila je niža ili istog reda veličine kao i pri primeni terapijskih doza kod pacijenata. Ovaj teratogeni potencijal, verovatno proizilazi iz farmakodinamskog mehanizma delovanja.

U studijama distribucije (farmakokinetike) kod pacova, koncentracije radioaktivno-obeleženog pleriksafora otkrivene su u reproduktivnim organima (testisi, ovarijumi, uterus) dve nedelje posle primene pojedinačne doze ili sedmodnevnih ponavljanih doza kod mužjaka, kao i posle sedmodnevnih ponavljanih doza kod ženki. Brzina eliminacije leka iz tkiva bila je spora.

Potencijalni efekti pleriksafora na fertilitet mužjaka i ženki, kao i na postnatalni razvoj, nisu proučavani u pretkliničkim studijama.

Nisu sprovedene studije kancerogenosti pleriksafora. Pokazano je da pleriksafor nije genotoksičan u seriji odgovarajućih genotoksičnih ispitivanja.

Pleriksafor je inhibirao rast tumora u in vivo modelima non-Hodgkin-ovog limfoma, glioblastoma, meduloblastoma i akutne limfoblastne leukemije kada se dozira intermitentno (periodično). Nakon kontinuirane primene pleriksafora tokom 28 dana, zapažen je povećan rast non-Hodgkin-ovog limfoma. Za nameravanu kratkotrajnu primenu pleriksafora kod ljudi, očekuje se nizak potencijalni rizik povezan sa ovim

efektom.

Natrijum-hlorid;

Hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH); Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH);

Voda za injekcije.

S obzirom na to da studije kompatibilnosti nisu sprovedene, Mozobil se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Neotvorene bočice 3 godine.

Nakon prvog otvaranja

Sa mikrobiološkog aspekta, lek treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, korisnik je odgovoran za vremenski period i uslove čuvanja leka do njegove neposredne primene.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3

Unutrašnje pakovanje je bočica od 2 mL (providno staklo tipa I) sa čepom od hlorobutil/butil gume i aluminijumskim prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračem. Svaka bočica sadrži 1,2 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa lekom i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Mozobil sadrži aktivnu supstancu pleriksafor, koja blokira protein na površini matičnih ćelija krvi. Ovaj protein „vezuje“ krvne matične ćelije u koštanoj srži. Pleriksafor poboljšava oslobađanje matičnih ćelija u sistemsku cirkulaciju (mobiliše ih). Matične ćelije tada mogu biti sakupljene pomoću uređaja koji razdvaja komponente krvi (aparat za aferezu) i nakon toga zamrznute i čuvane do transplantacije.

Ukoliko je mobilizacija slaba, lek Mozobil se koristi da pomogne u prikupljanju krvnih matičnih ćelija za kolekciju, čuvanje i ponovno davanje (transplantaciju) kod pacijenata sa limfomom (malignim oboljenjem belih krvnih zrnaca) i multiplim mijelomom (malignom prekomernom produkcijom plazma ćelija u koštanoj srži).

• ukoliko ste alergični na pleriksafor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (naveden u odeljku 6.).

Upozorenja i mere opreza

Obratite se svom lekaru:

• ukoliko imate ili ste imali bilo kakav problem sa srcem;
• ukoliko imate poremećaj bubrega. Vaš lekar može prilagoditi dozu;
• ukoliko imate povećan broj belih krvnih ćelija (zrnaca);
• ukoliko imate smanjen broj krvnih pločica;
• ukoliko ste imali osećaj nesvestice ili blagu vrtoglavicu pri stajanju ili sedenju ili ako ste ikada ranije izgubili svest neposredno nakon primene injekcije;
• ukoliko ste mlađi od 18 godina. Dejstvo leka Mozobil kod dece i adolescenata nije ispitano.

Vaš lekar može zahtevati redovnu kontrolu krvne slike, u cilju praćenja broja krvnih ćelija.

Ukoliko imate leukemiju (maligno oboljenje krvi ili koštane srži), ne preporučuje se primena leka Mozobil u svrhu mobilizacije matičnih ćelija.

Drugi lekovi i Mozobil

Kažite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate ili ste do nedavno uzimali ili ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Lek Mozobil ne treba da koristite ukoliko ste trudni, pošto nema iskustava o upotrebi ovog leka kod trudnica. Veoma je važno da obavestite svog lekara ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Ukoliko ste u reproduktivnom periodu, preporučuje se da koristite kontracepciju.

Ne smete da dojite, ukoliko koristite lek Mozobil, pošto nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Mozobil može prouzrokovati vrtoglavicu i premorenost. Stoga, nemojte upravljati motornim vozilom, ukoliko osećate vrtoglavicu, premor ili Vam nije dobro.

Lek Mozobil sadrži natrijum

Lek Mozobil sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po jednoj dozi odnosno suštinski je bez natrijuma.

Lek Mozobil davaće Vam lekar ili medicinska sestra u vidu injekcije.

Prvo ćete primati G-CSF, a potom Mozobil

Mobilizacija će otpočeti tako što ćete prvo dobijati drugi lek pod nazivom G-CSF (faktor stimulacije kolonija granulocita). G-CSF će pomoći leku Mozobil da pravilno funkcioniše u Vašem organizmu. Ukoliko želite da znate više o leku G-CSF, pitajte Vašeg lekara i pročitajte uputstvo za taj lek.

Koliko leka Mozobil se daje?

Uobičajena doza leka Mozobil je ili 20 mg (fiksna doza), ili 0,24 mg/kg telesne mase/dan. Vaša doza leka Mozobil zavisi od Vaše telesne mase, koja treba da se izmeri nedelju dana pre nego što primite prvu dozu leka. Ukoliko imate umeren ili težak poremećaj funkcije bubrega, Vaš lekar će smanjiti dozu.

Kako se daje lek Mozobil?

Mozobil se primenjuje u vidu supkutane injekcije (potkožno).

Kada se lek Mozobil daje prvi put?

Primićete Vašu prvu dozu leka Mozobil 6 do 11 sati pre primene postupka afereze (sakupljanja Vaših matičnih ćelija krvi).

Koliko dugo se lek Mozobil primenjuje?

Terapija lekom Mozobil traje 2 do 4 uzastopna dana (u nekim slučajevima do 7 dana), sve dok ne bude sakupljeno dovoljno matičnih ćelija za Vašu transplantaciju. U pojedinim slučajevima, može se desiti da ne bude sakupljeno dovoljno matičnih ćelija i stoga će se nameravano sakupljanje prekinuti.

.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Molimo Vas da odmah obavestite svog lekara ukoliko

• ubrzo nakon dobijanja leka Mozobil, se pojavi osip, oticanje oko očiju, nedostatak daha (otežano disanje) ili nedostatak kiseonika, osećaj vrtoglavice pri stajanju ili sedenju, osećaj nesvestice ili nesvestica.
• imate bol u gornjem levom delu trbuha ili levom ramenu.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• proliv, mučnina, crvenilo ili iritacija na mestu primene injekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Glavobolja;
• Vrtoglavica, osećaj premorenosti ili se osećate loše;
• Poremećaj spavanja;
• Nadimanje, zatvor, slabo varenje, povraćanje;
• Stomačni problemi kao što su bol, otok i nelagodnost;
• Suvoća usta, trnjenje u predelu oko usana;
• Preznojavanje, crvenilo kože po celom telu, bolovi u zglobovima, bolovi u mišićima i kostima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• Alergijske reakcije poput kožnog osipa, oticanja oko očiju, nedostatka daha
• Anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok.
• Abnormalni snovi, noćne more

Neželjena dejstva na sistem za varenje ponekad mogu biti i teška (proliv, povraćanje, stomačni bolovi i mučnina), što se retko dešava.

Srčani udari

U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata sa prisutnim faktorima rizika za pojavu srčanog udara, povremeno je dolazilo do srčanog udara nakon istovremene primene lekova Mozobil i G-CSF. Molimo Vas da odmah informišete Vašeg lekara ukliko se kod Vas ispolji nalagodnost u predelu grudnog koša.

Žmarci, trnci i utrnulost

Žmarci, trnci i utrnulost pojedinih delova tela česta su pojava kod pacijenata koji primaju terapiju za lečenje raka. Ovi osećaji javljaju se kod približno jednog od pet pacijenata. Izgleda da i pri primeni leka Mozobil učestalost ovih efekata nije veća.

Takođe se na testovima krvi može videti porast broja belih krvnih ćelija (leukocitoza). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ,ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Mozobil posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i bočici nakon „Važi do:“ Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nakon otvaranja bočice, lek Mozobil se mora upotrebiti odmah.

Lekove ne treba uklanjati putem kanalizacije ili kućnog otpada. Pitajte svog farmaceuta na koji način treba da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere će pomoći da se zaštiti životna sredina.

Neupotrebljeni lek i otpadni materijal treba ukloniti bezbedno, u skladu sa važećim propisima.

• Aktivna supstanca leka je pleriksafor. Jedan mL rastvora sadrži 20 mg pleriksafora. Jedna bočica sadrži 24 mg pleriksafora u 1,2 mL rastvora.
• Pomoćne supstance su: natrijum-hlorid; horovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH), natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Mozobil i sadržaj pakovanja

Lek Mozobil je bistar, bezbojan do slabožut rastvor za injekciju. Jedna bočica sadrži 1,2 mL rastvora.

Unutrašnje pakovanje je bočica (providno staklo tipa I) sa čepom od gume (koji ne sadrži lateks) i aluminijumskim prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa lekom i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

SANOFI-AVENTIS D.O.O. BEOGRAD

Španskih boraca 3/VI Novi Beograd, Beograd

Proizvođač:

GENZYME LIMITED