Mulfinya® 0.5mg kapsula, tvrda

Mulfinya je indikovana kao monoterapija koja modifikuje tok bolesti kod visoko aktivne relapsirajuće remitentne multiple skleroze za sledeće grupe odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 godina i starijih:

- Pacijenti sa visoko aktivnom bolešću, uprkos kompletnom i adekvatnom vođenju terapije najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (za odstupanja i informacije o periodu eliminisanja leka iz organizma (engl. washout period) videti odeljke 4.4 i 5.1).

- Pacijenti kod kojih se brzo razvija teška relapsirajuća remitentna multipla skleroza koja se definiše sa dva ili više onesposobljavajućih relapsa tokom jedne godine i sa jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum na MR snimku mozga, ili značajan porast broja T2 lezija u poređenju sa prethodnim skorašnjim MR snimkom.

Terapiju treba da započne i nadzire lekar koji ima iskustva u lečenju multiple skleroze.

Doziranje

Kod odraslih, preporučena doza fingolimoda je jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 godina i starijih), preporučena doza zavisi od telesne mase: - Pedijatrijski pacijenti telesne mase ≤40kg: jedna kapsula od 0.25 mg oralno jednom dnevno.

- Pedijatrijski pacijenti telesne mase >40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg oralno jednom dnevno.

Pedijatrijski pacijenti koji počinju sa kapsulama od 0,25 mg i nakon toga dostignu stabilnu telesnu masu veću od 40 kg treba da pređu na kapsule jačine 0,5 mg.

1 od 24

Prilikom prelaska sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg, preporučuje se ponavljanje praćenja kao nakon uzimanja prve doze na početaku lečenja.

Mulfinya nije dostupna u jačini od 0,25 mg. Za ovu dozu bi trebalo da se koriste drugi lekovi koji sadrže fingolimod koji su dostupni na tržištu.

Preporučuje se isto praćenje prve doze kao i na početku terapije kada se terapija prekida na:

 Jedan ili više dana tokom prve 2 nedeljeterapije.

 Duže od 7 dana tokom treće i četvrte nedeljeterapije.  Duže od 2 nedelje posle jednog meseca terapije.

Ako je terapija prekinuta u kraćem trajanju u odnosu na napred navedeno, terapiju treba nastaviti narednom planiranom dozom (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Lek Mulfinya treba uz oprez koristiti kod pacijenata starosti 65 godina i starijih, zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljak 5.2).

Poremećaj funkcije bubrega

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu kliničkih farmakoloških studija, nije potrebno podešavanje doza kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Poremećaj funkcije jetre

Mulfinya se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (videti odeljak 4.3). Iako nisu potrebna podešavanja doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim poremećajem funkcije jetre, potreban je oprez kada se započinje terapija kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Dostupni su veoma ograničeni podaci o deci uzrasta između 10-12 godina (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Bezbednost i efikasnost primene fingolimoda kod dece uzrasta mlađih od 10 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Mulfinya 0,5 mg kapsule, tvrde mogu da se uzimaju sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2). Kapsule uvek treba progutati cele, bez otvaranja.

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku6.1. - Sindrom imunodeficijencije.

- Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani zbog prethodnih terapija).

- Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza). - Aktivni maligniteti.

- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

- Pacijenti koji su u prethodnih 6 meseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski napad (TIA), dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (koja je zahtevala bolničko lečenje), ili srčanu insuficijenciju klase III/IV prema New York Heart Association klasifikaciji (NYHA) (videti odeljak 4.4).

2 od 24

- Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koje zahtevaju terapiju sa antiaritmicima iz klase Ia ili klase III (videti odeljak 4.4).

- Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stepena Mobitz tipa II ili AV blokom trećeg stepena, ili sindromom bolesnog sinusa, ako ne nose pejsmejker (videti odeljak 4.4).

- Pacijenti sa osnovnim QTc intervalom ≥ 500 ms (videti odeljak 4.4).

- Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Bradiaritmija

Započinjanje terapije lekom Mulfinya dovodi do prolaznog smanjenje srčane frekvence i takođe može da bude povezano sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju, uključujući pojavu izolovanih slučajeva prolaznog, kompletnog AV bloka koji spontano prolazi (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, srčana frekvenca počinje da opada u roku od 1 sata i maksimalno opada u roku od 6 sati. Ovaj efekat nakon primenjene doze traje tokom narednih nekoliko dana, mada obično u blažem obliku, i najčešće se smanjuje tokom narednih nedelja. Sa nastavkom uzimanja leka, prosečna vrednost srčane frekvence se vraća na početne vrednosti u roku od mesec dana. Međutim, kod pojedinih pacijenata, postoji mogućnost da se srčana frekvenca ne vrati na početnu vrednost na kraju prvog meseca. Poremećaji sprovođenja su obično prolazni i asimptomatski. Obično nisu zahtevali terapiju i nestajali su tokom prva 24 sata terapije. Ako je potrebno, smanjenje srčane frekvence izazvano fingolimodom se može lečiti parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina.

Svim pacijentima treba da bude urađen EKG i izmeren krvni pritisak pre i 6 sati posle prve doze leka Mulfinya. Sve pacijente treba pratiti 6 sati zbog znakova i simptoma bradikardije uz merenje srčane frekvence i krvnog pritiska na jedan sat. Preporučuje se kontinuirani (real time) EKG monitoring tokom ovog perioda od 6 sati.

Iste mere predostrožnosti kao i nakon uzimanja prve doze se preporučuju kada pacijenti pređu sa dnevne doze od 0,25 mg na dnevnu dozu od 0,5 mg.

Ako po davanju doze dođe do pojave simptoma povezanih sa bradiaritmijom, treba primeniti prikladnu terapiju, i treba nastaviti sa praćenjem sve dok se ovi simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebno davati lekove tokom praćenja posle prve doze, treba nastaviti praćenje tokom cele noći u medicinskoj ustanovi i praćenje kao posle prve doze treba ponoviti posle druge doze leka Mulfinya.

Ako je srčana frekvenca najniža u 6. satu od uzimanja prve doze (ukazujući na to da se maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce još uvek nije manifestovalo), praćenje treba produžiti bar još na 2 sata i dok srčana frekvenca opet ne poraste. Dodatno, ako je posle 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 12 godina i više, ili <60 otkucaja i minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 12 godina, ili EKG pokazuje novonastali AV blok drugog ili višeg stepena ili je QTc interval ≥ 500 milisekundi, neophodno je sprovesti produženi nadzor (bar tokom cele noći), i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom periodu takođe zahteva produženi nadzor (bar tokom celenoći).

Efekti na srčanu frekvenciju i atrioventrikularnu provodljivost mogu se ponoviti pri ponovnom uvođenju terapije sa fingolimodom u zavisnosti od trajanja prekida i vremena od početka terapije lekom Mulfinya. Isto praćenje prve doze kao i na početku lečenja se preporučuje kada je tretman prekinut (videti odeljak 4.2).

Prijavljeni su veoma retki slučajevi inverzije T-talasa kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom. U slučaju inverzije T-talasa lekar koji je propisao lek treba proveriti da nema povezanih znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ukoliko se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se da se zatraži savet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, lek Mulfinya ne bi trebalo primenjivati kod pacijenata sa sino-atrijalnim srčanim blokom, sa simptomatskom bradikardijom, rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc > 470 milisekundi (odrasle žene), QTc > 460 milisekundi (pedijatrijske žene) ili > 450 milisekundi (odrasli ili pedijatrijski muškarci)), nekontrolisanom hipertenzijom ili teškom apnejom u snu

3 od 24

(videti takođe odeljak 4.3). Kod ovih pacijenata, terapiju lekom Mulfinya treba razmatrati samo ako predviđena korist prevazilazi potencijalne rizike i treba potražiti savet od kardiologa pre započinjanja terapije da bi se odredilo najprikladnije praćenje pacijenta. Za početak terapije se preporučuje produženi nadzor bar tokom cele noći (videti takođe odeljak 4.5).

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa aritmijama koje zahtevaju terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III povezani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom (videti odeljak 4.3).

Iskustvo sa fingolimodom je ograničeno kod pacijenata koji primaju istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili diltiazem), ili drugim lekovima koji mogu smanjiti srčanu frekvencu (npr. ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin). S obzirom na to da je započinjanje terapije fingolimodom takođe povezano sa smanjenjem srčane frekvence (videti takođe odeljak 4.8, Bradiaritmija), istovremena primena ovih lekova tokom započinjanja terapije lekom Mulfinya može biti povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućih aditivnih efekata na srčanu frekvencu, terapiju lekom Mulfinya ne treba započinjati kod pacijenata koji se istovremeno leče ovim lekovima (videti odeljak 4.5). Kod ovih pacijenata, terapiju fingolimodom treba razmotriti samo ako predviđena korist prevazilazi potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija lekom Mulfinya, treba potražiti savet od kardiologa u vezi prelaska na lekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu pre započinjanja terapije. Ako ne može da se prekine primena lekova koji smanjuju srčanu frekvencu, treba potražiti savet od kardiologa da bi se odredio nadzor posle prve doze, preporučuje se produženi nadzor bar tokom cele noći (videti odeljak 4.5).

QT interval

U jednoj opsežnoj studiji QT intervala sa dozama od 1,25 mg ili 2,5 mg fingolimoda u ravnotežnom stanju, kada je negativno hronotropno dejstvo fingolimoda i dalje prisutno, terapija fingolimodom dovela je do produženja QTcI, sa gornjom granicom 90% CI ≤13,0 milisekundi. Nema povezanosti između fingolimoda i produženja QTcI sa odnosom doza-odgovor ili izloženost-odgovor. Nije bilo konzistentnih signala za povećanu incidencu vrednosti QTcI koje su izvan granica, bilo kao apsolutnih vrednosti ili u odnosu na početne vrednosti, koja se dovodi u vezu sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama multiple skleroze, klinički značajna dejstva na produženje QTc-intervala nisu zabeležena, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT nisu bili uključeni u kliničke studije.

Lekovi koji mogu da produže QTc interval je najbolje da se izbegavaju kod pacijenata koji imaju značajne faktore rizika, npr. hipokalijemiju ili kongenitalno produženje QT intervala.

Imunosupresivni efekti

Fingolimod ima imunosupresivni efekat koji predisponira pacijente na rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije koje mogu biti fatalne i povećavaju rizik od razvoja limfoma i drugih maligniteta, posebno onih na koži. Lekari treba pažljivo da prate pacijente, posebno one sa istovremenim stanjima ili poznatim faktorima, kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na ovaj rizik, lekar treba da razmotri prekid lečenja u zavisnosti od slučaja do slučaja (videti takođe odeljak 4.4 „Infekcije“ i „Kožne neoplazije“ i odeljak 4.8 „Limfomi“).

Infekcije

Ključno farmakodinamsko dejstvo leka Mulfinya je dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi za oko 20-30% od početnih vrednosti. Ovo je posledica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (videti odeljak 5.1).

Pre započinjanja terapije lekom Mulfinya, treba imati što skorije rezultate kompletne krvne slike (tj. rezultate dobijene u poslednjih 6 meseci ili nakon prekida prethodne terapije). Procena kompletne krvne slike preporučuje se i periodično tokom terapije, u trećem mesecu i najmanje jednom godišnje nakon toga, i u slučaju znakova infekcije. Ako se potvrdi da je apsolutni broj limfocita <0,2x109/L, terapija treba da se prekine, sve do oporavka, jer je u kliničkim studijama terapija fingolimodom obustavljana kada je apsolutni broj limfocita bio <0,2x109/L.

4 od 24

Započinjanje terapije lekom Mulfinya treba odložiti kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se infekcija ne izleči.

Efekti leka Mulfinya na imunski sistem mogli bi povećati rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije (videti odeljak 4.8). Efikasne dijagnostičke i terapijske procedure treba primeniti kod pacijenata sa simptomima infekcije dok su na terapiji. Prilikom procene pacijenta sa sumnjom na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, treba razmotriti mogućnost upućivanja pacijenta kod lekara sa iskustvom u lečenju infekcija . Tokom same terapije, pacijente koji primaju lek Mulfinya treba uputiti da svom lekaru prijave bez odlaganja simptome infekcije.

Treba razmotriti prekid terapije lekom Mulfinya ako se kod pacijenta razvije teška infekcija i treba uzeti u obzir odnos korist-rizik pre ponovnog uvođenja terapije.

Po obustavi terapije, za eliminaciju fingolimoda može da bude potrebno i do dva meseca, pa se praćenje pojave infekcije mora nastaviti i tokom ovog perioda. Pacijentima treba savetovati da prijave simptome infekcije i do 2 meseca po prekidu terapijefingolimodom.

Herpes virusna infekcija

Ozbiljni, po život opasni, a ponekad i fatalni slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa uzrokovani virusima herpes simpleksa i varičela zoster, pojavili su se tokom terapije fingolimodom u bilo kom trenutku tokom terapije. Ako se jave herpes encefalitis, meningitis ili meningoencefalitis, fingolimod treba prekinuti i primeniti odgovarajući tretman za odgovarajuću infekciju.

Pre početka terapije lekom Mulfinya, potrebno je proveriti postojanje antitela na varicellu (ovčije boginje). Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju ovčije boginje u anamnezi koju je potvrdio zdravstveni radnik ili nemaju dokumentaciju o potpunom ciklusu vakcinacije protiv varicelle, testiraju na antitela na varicella zoster virus (VZV) pre početka terapije lekom Mulfinya. Pre početka terapije lekom Mulfinya preporučuje se celokupan ciklus vakcinacije protiv varicelle za pacijente sa negativnim nalazom na prisustvo antitela (videti odeljak 4.8). Početak terapije fingolimodom treba odložiti za jedan mesec kako bi se omogućio potpuni efekat vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad fatalni, zabeleženi su u postmarketinškom periodu nakon približno 2-3 godine lečenja, mada tačna povezanost sa trajanjem lečenja nije poznata (videti odeljak 4.8). Pacijente koji imaju simptome i znakove koji odgovaraju kriptokoknom meninigitisu (npr. glavobolja udružena sa psihičkim promenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili izmene ličnosti) treba odmah dijagnostički proceniti. Ako se dijagnostikuje kriptokokni meningitis, primenu fingolimoda treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je konsultovati više lekara specijalista (npr. infektologa) ako je opravdano ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabeležena je tokom lečenja fingolimodom nakon registracije leka (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje John Cunningham virus (JCV) i koja može biti fatalna ili može dovesti do teške onesposobljenosti. Slučajevi PML su se događali približno nakon 2-3 godine lečenja monoterapijom bez prethodne izloženosti natalizumabu. Iako deluje da se procenjeni rizik povećava sa kumulativnom izloženošću tokom vremena, tačna povezanost sa trajanjem lečenja nije poznata. Dodatni slučajevi PML su se dogodili kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni natalizumabom, koji ima poznatu povezanost sa PML. PML se može javiti samo u prisustvu infekcije JC virusom. Ako se sprovodi testiranje na JC virus, potrebno je imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti–JCV antitela nije bio ispitivan kod pacijenata lečenih fingolimodom. Takođe treba napomenuti da negativan test na anti-JCV antitela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JC virusom. Pre započinjanja terapije fingolimodom, potrebno je imati početni snimak MR-om (obično napravljen u okviru 3 meseca) kao referencu. Tokom rutinskog snimanja MR (u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama), lekari treba da obrate pažnju na lezije koje upućuju na PML. MR se može smatrati kao deo povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML. Slučajevi asimptomatske PML bazirani na osnovu nalaza MR i pozitivne JCV DNK u cerebrospinalnoj tečnosti prijavljeni su kod pacijenata lečenih fingolimodom. Ako se sumnja na PML, neophodno je odmah obaviti

5 od 24

snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe, a lečenje fingolimodom treba obustaviti dok se ne isključi PML.

Infekcija humanim papiloma virusom

Infekcija humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilome, displaziju, bradavice i kancer koji je povezan sa HPV-om, je prijavljena u toku lečenja fingolimodom u postmarketinškom periodu. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, vakcinaciju protiv HPV-a treba razmotriti pre početka lečenja fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Skrining kancera, uključujući Papa test, preporučuje se prema standardu nege.

Edem makule

Edem makule sa ili bez simptoma poremećaja vida prijavljen je kod 0,5% pacijenata na terapiji sa 0,5 mg fingolimoda, i to uglavnom u prvih 3-4 meseci terapije (videti odeljak 4.8). Stoga se preporučuje oftalmološki pregled 3-4 meseca nakon započinjanja terapije. Ako se pacijenti požale na bilo kakve poremećaje vida u bilo kom trenutku dok primaju ovu terapiju, treba izvršiti pregled očnog dna, uključujući i makulu.

Pacijenti sa uveitisom u anamnezi i pacijenti sa dijabetes melitusom imaju povećani rizik od razvoja edema makule (videti odeljak 4.8). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji istovremeno imaju i dijabetes melitus. Preporučuje se da se pacijenti koji istovremeno imaju multiplu sklerozu i dijabetes melitus ili sa uveitisom u anamnezi, pre uvođenja terapije imaju oftalmološki pregled, a potom da idu na kontrolne preglede i tokom terapije.

Nije procenjivan nastavak terapije fingolimodom kod pacijenata koji imaju edem makule. Preporučuje se da se lek Mulfinya obustavi ako pacijent razvije edem makule. Odlučivanje o tome da li terapija lekom Mulfinya treba da se ponovo uvede pošto se edem makule povuče, treba da uzme u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenta posebno.

Funkcija jetre

Povišene koncentracije enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaza (ALT), ali i gama glutamiltransferaza (GGT) i aspartat transaminaza (AST), zabeležene su kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji fingolimodom. Neki slučajevi akutne insuficijencije jetre zahtevaju transplantaciju jetre i takođe su prijavljena klinički značajna oštećenja funkcije jetre. Znaci oštećenja jetre, uključujući izrazito povišene koncentracije enzima jetre u serumu i povišena koncentracija ukupnog bilirubina, pojavili su se već deset dana nakon prve doze i takođe su prijavljeni nakon duže upotrebe. U kliničkim studijama, došlo je do povećanja ALT do vrednosti tri ili više puta većih od gornje granice referentnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN) kod 8,0% pacijenata lečenih fingolimodom od 0,5 mg fingolimoda u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su uzimali placebo. Povećanje do vrednosti petostruko veće od ULN zabeleženo je kod 1,8% pacijenata lečenih fingolimodom i kod 0,9% pacijenata na placebu. U kliničkim studijama, fingolimod je obustavljan ako su vrednosti bile više od petostruke vrednosti ULN. Ponovni porast koncentracije transaminaza jetre javljao se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa fingolimodom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja koncentracije transaminaza su se javljala u različitim vremenima terapije, iako se većina javljala u prvih 12 meseci. Koncentracije transaminaza u serumu su se normalizovale u roku od približno 2 meseca po obustavi terapije fingolimodom.

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim težim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i kod ovih pacijenata ne bi trebalo da se koristi (videti odeljak 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, uvođenje ove terapije treba odložiti kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom, dok se ne izleči.

Pre uvođenja terapije lekom Mulfinya potrebno je imati skorašnje rezultate vrednosti transaminaza i bilirubina (tj. koji su dobijeni pre manje od 6 meseci). Ako nema kliničkih simptoma, transaminaze jetre treba određivati u 1., 3., 6., 9. i 12. mesecu ove terapije, i potom opet periodično. Ako vrednosti transaminaza jetre pređu petostruke vrednosti ULN, treba ih kontrolisati češće, uključujući vrednosti serumskog bilirubina i alkalne fosfataze (ALP). Ako se više puta potvrdi da su transaminaze jetre veće od petostruke vrednosti ULN, terapiju lekom Mulfinya treba obustaviti i ponovo započeti kada se vrednosti transaminaza jetre normalizuju.

6 od 24

Pre uvođenja terapije lekom Mulfinya potrebno je imati skorašnje rezultate vrednosti transaminaza i bilirubina (tj. koji su dobijeni pre manje od 6 meseci). Ako nema kliničkih simptoma, transaminaze jetre treba određivati u 1., 3., 6., 9. i 12. mesecu ove terapije, i potom opet periodično do 2 meseca nakon ukidanja fingolimoda. U odsustvu kliničkih simptoma, ako su transaminaze jetre veće od trostruke ali manje od petostruke vrednosti ULN bez povećanja bilirubina u serumu, češće praćenje uključujući merenje bilirubina u serumu i alkalne fosfataze (ALP) bi trebalo uvesti da bi se utvrdilo da li dalje dolazi do povećanja i da bi se uočilo da li je prisutna alternativna etiologija disfunkcije jetre. Ako su jetrine transaminaze najmanje petostruko veće od ULN ili najmanje trostruko veće od ULN povezane sa bilo kojim povećanjem serumskog bilirubina, fingolimod treba prekinuti. Praćenje jetre treba nastaviti. Ako se koncentracije u serumu napred pomenutih parametara vraćaju u normalu (uključujući ako je otkriven i drugi uzrok poremećaja funkcije jetre), terapija fingolimodom se može ponovo započeti na osnovu pažljive procene koristi i rizika za pacijenta.

Pacijentima koji razviju simptome koji ukazuju na disfunkciju jetre, kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, abdominalni bol, zamor, anoreksija, ili žutica i/ili tamno prebojeni urin, treba proveriti koncentracije enzima jetre i bilirubina, i tretman obustaviti ako se potvrdi značajnije oštećenje funkcije jetre. Lečenje ne bi trebalo nastaviti osim u slučaju ako se mogu potvrditi druge etiologije za znakove i simptome oštećenja funkcije jetre.

Iako nema podataka koji bi ukazivali na to da su pacijenti sa već postojećim oboljenjem jetre izloženi većem riziku od razvoja povišenih vrednosti funkcionalnih testova jetre kada uzimaju lek Mulfinya, treba biti oprezan sa primenom fingolimoda kod pacijenata koji imaju značajno oboljenje jetre u anamnezi.

Dejstva na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana lekovima bili su isključeni iz učestvovanja u premarketinškim kliničkim studijama, i potrebna je posebna pažnja ako pacijenti koji uzimaju lek Mulfinya imaju nekontrolisanu hipertenziju.

U kliničkim studijama multiple skleroze pacijenti koji su lečeni sa 0,5 mg fingolimoda u proseku su imali povećanje sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanje dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što je otkrivano po prvi put približno 1 mesec po započinjanju terapije, i održavalo se u nastavku terapije. U jednoj dvogodišnjoj placebo-kontrolisanoj studiji, hipertenzija je zabeležena kao neželjeni događaj kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Prema tome, krvni pritisak treba redovno pratiti tokom terapije lekomMulfinya.

Respiratorna dejstva

Manja dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeleženi su kod terapije fingolimodom prvog meseca i vrednosti su potom bile stabilne. Lek Mulfinya treba oprezno da se koristi kod pacijenata sa teškim respiratornim bolestima, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (videti odeljak 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) zabeleženi su pri dozi od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima, kao i nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Zabeleženi simptomi uključuju iznenadni nastup teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promenu mentalnog stanja, poremećaje vida i epileptične napade. Simptomi PRES-a su obično reverzibilni, ali se mogu razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Odlaganje dijagnoze i lečenja može dovesti do trajnih neuroloških posledica. Ako se sumnja na PRES, terapiju lekom Mulfinya treba prekinuti.

Prethodno lečenje imunosupresivnim i imunomodulatornim terapijama

Nisu sprovedene studije kojima bi se procenila efikasnost i bezbednost fingolimoda kada pacijenti prelaze sa terapije teriflunomidom, dimetil fumaratom ili alemtuzumabom na fingolimod. Prilikom prelaska pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti na fingolimod, u obzir se moraju uzeti poluvreme eliminacije i način delovanja druge terapije radi izbegavanja aditivnih imunskih efekata, uz istovremeno

7 od 24

smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Uzimanje kompletne krvne slike se preporučuje pre započinjanja terapije lekom Mulfinya da bi se osiguralo da su se imunski efekti od prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.

Generalno, terapija lekom Mulfinya se može započeti odmah nakon obustave terapije interferonom ili glatiramer acetatom.

Za dimetil fumarat, period eliminacije leka iz organizma mora da bude dovoljan za oporavak krvne slike pre započinjanja terapije lekom Mulfinya.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 meseca po obustavi. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez procesa ubrzane eliminacije, uklanjanje teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko meseci do 2 godine. Preporučuje se proces ubrzane eliminacije opisan u Sažetku karakteristika leka za teriflunomid ili alternativno period eliminacije leka iz organizma ne sme da bude kraći od 3,5 meseci. Neophodna je opreznost zbog mogućeg istovremenog imunskog efekta kada pacijenti prelaze sa natalizumaba ili teriflunomida na fingolimod.

Alemtuzumab ima uticajniji i produžen imunosupresivni efekat. S obzirom na to da je stvarno vreme trajanja ovih efekata nepoznato, ne preporučuje se započinjanje terapije fingolimodom nakon terapije alemtuzumabom, osim ukoliko korist od ove terapije jasno prevazilazi rizik kod svakog pacijenta posebno.

Odluku o istovremenoj primeni produžene terapije kortikosteroidima treba doneti nakon pažljivog razmatranja.

Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 potrebno je oprezno primenjivati. Istovremena primena sa kantarionom se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Maligniteti

Kožni maligniteti

Bazocelularni karcinom (BCC) i druge kožne neoplazije, uključujući i maligni melanom, skvamozni

ćelijski karcinom, Kaposijev sarkom i karcinom Merkelovih ćelija, prijavljeni su kod pacijenata koji primenjuju fingolimod (videti odeljak 4.8). Neophodno je praćenje pojave lezija na koži i preporučuje se lekarski pregled kože na početku primene leka, a zatim na svakih 6 do 12 mesecei uzimajući u obzir kliničku procenu. U slučaju da se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti dermatologu.

Pošto postoji potencijalni rizik od malignih izraslina na koži, pacijenti koji se leče fingolimodom treba da budu upozoreni na izlaganje sunčevoj svetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne bi trebalo da primaju istovremeno fototerapiju sa UV-B-zračenjem ili PUVA-fotohemoterapiju.

Limfomi

Zabeleženi su slučajevi različitih tipova limfoma u kliničkim studijama i tokom postmarketinških iskustava (videti odeljak 4.8). Prijavljeni slučajevi su bili heterogeni po prirodi, uglavnom ne-Hodžkinov limfom, uključujući B-ćelijske i T-ćelijske limfome. Zabeleženi su slučajevi kožnog T-ćelijskog limfoma (mycosis fungoides). Takođe je primećen fatalni slučaj B-ćelijskog limfoma pozitivnog na (EBV).

Ako se sumnja na limfom, fingolimod treba prekinuti.

8 od 24

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika po fetus, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Pre početka lečenja, žene u reproduktivnom periodu moraju biti obaveštene o ovom riziku za fetus, moraju imati negativan test na trudnoću i moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom lečenja kao i 2 meseca nakon prekida terapije (videti odeljke 4.3 i 4.6 i informacije u Uputstvu za lekare).

Tumefaktivne lezije

Retki slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih sa relapsom multiple skleroze prijavljeni su u postmarketinškom periodu.

U slučaju teških recidiva, potrebno je uraditi magnetnu rezonancu kako bi se isključile tumefaktivne lezije. Ukidanje fingolimoda treba da razmotri lekar u zavisnosti od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir idividualne koristi i rizike.

Povratak bolesti (relaps) nakon ukidanja fingolimoda

U postmarketinškom periodu, teško pogoršanje bolesti je retko primećeno kod nekih pacijenti koji ukidaju fingolimod. Ovo je generalno primećeno u roku od 12 nedelja nakon prestanka fingolimoda, ali je takođe prijavljeno i do 24 nedelje nakon prestanka primene fingolimoda. Zato je potreban oprez pri ukidanju terapije fingolimodom. Ako se smatra da je ukidanje fingolimoda neophodno, treba razmotriti mogućnost recidiva izuzetno visoke aktivnosti bolesti a pacijente treba pratiti zbog relevantnih znakova i simptoma i po potrebi započeti odgovarajuće lečenje (pogledajte „Prekid terapije“ u nastavku).

Prekid terapije

Ako je doneta odluka da se obustavi terapija lekom Mulfinya, potreban je period od 6 nedelja bez terapije, baziran na osnovu vrednosti poluvremena eliminacije, kako bi se fingolimod odstranio iz cirkulacije (videti odeljak 5.2). Broj limfocita se progresivno vraća u normalni raspon u toku 1-2 meseca po obustavi terapije (videti odeljak 5.1) iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može potrajati znatno duže. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti do istovremenog izlaganja fingolimodu.

Upotreba imunosupresiva ubrzo po obustavi leka Mulfinya može da dovede do aditivnog dejstva na imunski sistem, pa je stoga neophodan oprez.

Oprez je takođe potreban kada prekidate terapiju fingolimodom zbog rizika od povratka (pogledajte „Povratak bolesti (relaps) nakon ukidanja fingolimoda“ iznad). Ako se smatra da je neophodno ukidanje leka Mulfinya, pacijente treba pratiti tokom ovog vremena na relevantne znakove mogućeg relapsa.

Uticaj na serološke testove

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može koristiti da se proceni status podgrupa limfocita kod pacijenata na terapiji lekom Mulfinya. Laboratorijske analize uključujući i upotrebu cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtevaju veće količine krvi zbog smanjenog broja cirkulišućih limfocita.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je sličan onom kod odraslih i upozorenja i mere opreza za odrasle se stoga primenjuju i na pedijatrijske pacijente.

Posebno treba napomenuti sledeće kada se propisuje lek Mulfinya pedijatrijskim pacijentima:

 Mere predostrožnosti treba poštovati u vreme prve doze (videti odeljak „Bradiaritmija“ ). Iste mere opreza kao i nakon prve doze se preporučuju kada pacijenti pređu sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg.

 U kontrolisanom pedijatrijskom ispitivanju D2311, slučajevi napada, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije su prijavljeni sa višom incidencom kod pacijenata lečenih fingolimodom u poređenju sa pacijentima lečenih interferonom beta-1a. U ovoj populacionoj podgrupi je potreban oprez (videti „Pedijatrijska populacija” u odeljku 4.8).

 Blago izolovano povećanje bilirubina primećeno je kod pedijatrijskih pacijenata koji su na fingolimodu.

 Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti obave sve imunizacije u skladu sa važećim uputstvima za imunizaciju pre početka terapije lekom Mulfinya (pogledajte odeljak „Infekcije“ ).

9 od 24

 Dostupni su veoma ograničeni podaci za decu staru između 10-12 godina, koji imaju manje od 40 kg ili pri Tanner fazi <2 (videti odeljke 4.8 i 5.1). U ovim podgrupama je potreban oprez zbog veoma ograničenih saznanja koja su dostupna iz kliničke studije.

 Dugoročni podaci o bezbednosti u pedijatrijskoj populaciji nisu dostupni.

Terapije antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Terapije antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne treba da se daje istovremeno sa lekom Mulfinya zbog rizika od aditivnih efekata na imunski sistem (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Potreban je oprez i kod prelaska pacijenata sa dugodelujućih terapija sa imunskim efektima kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (videti odeljak 4.4). U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primenom kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom stopom infekcija.

Vakcinacija

Tokom terapije lekom Mulfinya i do dva meseca po njenoj obustavi, vakcinacija može biti manje delotvorna. Upotreba živih atenuisanih vakcina može imati rizik od infekcije i stoga je treba izbegavati (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Lekovi koji indukuju bradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada je fingolimod korišćen sa atenololom u studiji interakcija na zdravim dobrovoljcima, dolazilo je do dodatnih 15% smanjenja vrednosti srčane frekvence kada je terapija fingolimodom započeta, što nije zabeleženo kod diltiazema. Terapiju lekom Mulfinya ne treba započinjati kod pacijenata koji primaju beta blokatore, ili druge lekove koje mogu da smanje srčanu frekvencu, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijumskih kanala (kao što su verapamil ili diltiazem), ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin, zbog potencijalnih aditivnih dejstva na srčanu frekvencu (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija lekom Mulfinya, treba potražiti savet kardiologa u vezi prelaska na lekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu ili adekvatnog praćenja pri započinjanju terapije, preporučuje se praćenje bar tokom cele noći, u slučaju da ne može da se prekine primena lekova koji smanjuju srčanufrekvencu.

Farmakokinetičke interakcije drugih lekova sa fingolimodom

Fingolimod se uglavnom metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, kao što je CYP3A4, takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, naročito u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se ni da će snažni inhibitori transportnih proteina uticati na raspodelu fingolimoda. Istovremeno davanje fingolimoda sa ketokonazolom dovodilo je do 1,7 puta većeg izlaganja fingolimodu i fingolimod-fosfatu (PIK- površina ispod krive) inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa lekovima koji mogu da inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki makrolidi kao što su klaritromicin ili telitromicin).

Istovremena primena karbamazepina 600 mg dva puta dnevno u ravnotežnom stanju i jednokratne doze fingolimoda 2 mg smanjila je vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i kantarion mogu smanjiti vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita, bar do te mere. Budući da bi to potencijalno moglo narušiti efikasnost, potreban je oprez kod njihove istovremene primene. Istovremena primena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (videti odeljak4.4).

Farmakokinetičke interakcije fingolimoda sa drugim lekovima

Malo je verovatno da će fingolimod imati interakciju sa lekovima koji se uglavnom eliminišu preko CYP450 enzima ili supstratima glavnih proteina nosača.

Istovremeno davanje fingolimoda sa ciklosporinom nije dovelo do promene u izloženosti ni ciklosporinu ni fingolimodu. Prema tome, ne očekuje se da će fingolimod menjati farmakokinetiku lekova koji su supstrati CYP3A4.

10 od 24

Istovremeno davanje fingolimoda sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiol i levonorgestrel) nije dovodilo do promene u izloženosti oralnim kontraceptivima. Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ali se ne očekuje nikakvo dejstvo fingolimoda na izloženost ovim lekovima.

Žene u reproduktivnom periodu/ kontracepcija kod žena

Fingolimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljak 4.3). Zato, pre započinjanja terapije lekom Mulfinya kod žena u reproduktivnom periodu, neophodno je imati negativan rezultat testa na trudnoću i treba da se obezbedi savetovanje o mogućem ozbiljnom riziku po fetus i o potrebi za delotvornom kontracepcijom tokom terapije lekom Mulfinya. Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom lečenja i 2 meseca nakon prestanka uzimanja fingolimoda, pošto je potrebno oko 2 meseca da se eliminiše iz organizma nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4).

Specifične mere se takođe nalaze u Uputstvu za lekare. Ove mere moraju biti primenjene pre nego što se fingolimod propiše pacijentkinjamai pre lečenja.

Kada se prekine terapija fingolimodom zbog planiranje trudnoće, trebalo bi uzeti u obzir mogući povratak aktivne bolesti (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva kod ljudi, postmarketinški podaci sugerišu da je upotreba fingolimoda povezana sa dvostruko povećanim rizikom od velikih urođenih malformacija kada se primenjuje tokom trudnoće

U poređenju sa stopom primećenom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Sledeće velike malformacije su najčešće prijavljivane:

- Urođene bolesti srca kao što su atrijalni i ventrikularni septalni defekti, tetralogija Fallot - Anomalije bubrega

- Mišićno-koštane abnormalnosti

Nema podataka o uticaju fingolimoda na porođaj.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost, uključujući i gubitak fetusa i oštećenja organa, posebno perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (videti odeljak 5.3). Takođe, poznato je da je receptor za koji se vezuje fingolimod (sfingozin 1-fosfatni receptor) uključen u formiranje krvnih sudova tokom embriogeneze.

Posledično, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Terapiju fingolimodom bi trebalo prekinuti 2 meseca pre planiranja trudnoće (videti odeljak 4.4). Ako žena zatrudni tokom lečenje, fingolimod se mora prekinuti. Potreban je lekarski savet u vezi sa rizikom od štetnih efekata na fetus koji su povezani sa lečenjem i treba obaviti ultrazvučne preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mleko tretiranih životinja tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Zbog mogućih teških

neželjenih reakcija kod odojčadi na fingolimod, žene koje primaju lek Mulfinya ne smeju da doje.

Fertilitet

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju da bi primena fingolimoda mogla da bude povezana sa povećanim rizikom od smanjenog fertiliteta (videti odeljak 5.3).

Mulfinya ima zanemarljivi ili nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

11 od 24

Međutim, vrtoglavica ili pospanost mogu povremeno da se jave kada se započinje terapija lekom Mulfinya. Kada se započinje terapija lekom Mulfinya preporučuje se da se pacijent prati tokom perioda od 6 sati (videti odeljak 4.4, Bradiaritmija).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥10%) sa dozom od 0,5 mg bile su glavobolja (24,5%), povišene vrednosti enzima jetre (15,2%) dijareja (12,6%), kašalj (12,3%), grip (11,4%), sinuzitis (10,9%) i bol u leđima (10,0%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i koje su proizašle iz postmarketinškog perioda kroz spontano prijavljivanje slučajeva ili iz slučajeva iz literature su prikazani dole.

Učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

12 od 24

13 od 24

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U kliničkim studijama, koje su uključivale pacijente sa multiplom sklerozom ukupna stopa infekcija (65,1%) sa dozom od 0,5 mg bila je slična kao i za placebo. Međutim, infekcije donjih disajnih puteva, primarno bronhitis i u manjoj meri infekcija herpes virusom i pneumonija bile su češće kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Mulfinya.

Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabeleženi su čak i sa dozom od 0,5 mg.

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija virusnim (npr. virusom varicella-zoster [VZV], virusom John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, herpes simpleks virusom [HSV]), gljivičnim (npr. kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr. atipičnom mikobakterijom) patogenima (videti odeljak4.4).

Infekcija humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilome, displaziju, bradavice i kancer koji je povezan sa HPV-om, je prijavljena u toku lečenja fingolimodom u postmarketinškom periodu. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, vakcinaciju protiv HPV-a treba razmotriti pre početka lečenja fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Skrining kancera, uključujući Papa test, preporučuje se prema standardu nege.

Edem makule

U kliničkim studijama, koje su uključivale pacijente sa multiplom sklerozom edem makule se javio kod 0,5% pacijenata lečenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1% pacijenata lečenih većom dozom od 1,25 mg. Većina ovih slučajeva javila se u prvih 3-4 meseca terapije. Neki pacijenti su se žalili na zamućen vid ili oslabljenu oštrinu vida, a ostali slučajevi su bili asipmtomatski i dijagnoza je postavljena pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Edem makule se po pravilu smanjivao, ili spontano povlačio po obustavi leka Mulfinya. Rizik od recidiva po ponovnom izlaganju leku nije procenjivan.

Incidenca edema makule povećana je kod pacijenata sa multiplom sklerozom sa podacima o uveitisu u anamnezi (17% sa podacima o uveitisu u anamnezi vs. 0,6% bez podataka o uveitisu u anamnezi). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom i dijabetes melitusom, oboljenjem koje je povezano sa povećanim rizikom od edema makule (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama sa pacijentima sa bubrežnim transplantatom u koje su bili uključeni i pacijenti sa dijabetes melitusom, terapija fingolimodom od 2,5 mg i 5 mg dovela je do udvostručavanja incidence edema makule.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije fingolimodom dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i može da bude povezano sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju. U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom maksimalno smanjenje srčane frekvence zabeleženo je u okviru 6 sati od započinjanja terapije, sa opadanjem srčane frekvence u proseku za 12-13 otkucaja u minuti kada se uzima 0,5 mg fingolimoda. Srčana frekvenca manja od 40 otkucaja u minuti kod odraslih i manja od 50 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata je retko zabeležena kod pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda. Prosečna vrednost srčane frekvence se vratila na početne vrednosti u roku od mesec dana hronične terapije. Bradikardija je po pravilu bila asimptomatska, ali su neki pacijenti ipak imali blage do umerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, zamor i/ili palpitacije, koji su nestajali tokom prvih 24 sata po uvođenju terapije (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

U kliničkim ispitivanjima, koje su uključivale pacijente sa multiplom sklerozom, atrioventrikularni blok prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u) otkriven je po uvođenju terapije kod oraslih i pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima odraslih to se dogodilo kod 4,7% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda, kod 2,8% pacijenata koji su primali intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena otkriven je kod manje od 0,2% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda. Nakon stavljanja leka u promet, zabeleženi su tokom 6 sati praćenja nakon prve doze fingolimoda izolovani slučajevi prolaznog kompletnog AV bloka koji se spontano povukao.

14 od 24

Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji sprovodljivosti koji su praćeni i u kliničkim studijama i postmarketinški, bili su obično prolazni, asimptomatski i povlačili su se tokom prvih 24 sata od započinjanja terapije. Iako većini pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je uzimao 0,5 mg fingolimoda primio je izoprenalin za asimptomatski atrioventrikularni blok drugog stepena Mobitz I.

Nakon stavljanja leka u promet, u toku 24 sata od prve doze javili su se izolovani događaji sa odloženim početkom koji uključuju prolaznu asistolu i neobjašnjivu smrt. Ovim slučajevima doprinosi i istovremena primena drugih lekova i/ili prethodno postojeće oboljenje. Povezanost ovih događaja sa primenom fingolimoda nije pouzdana.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama multiple skleroze primena 0,5 mg fingolimoda bila je povezana sa prosečnim povećanjem sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanjem dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što se manifestovalo približno 1 mesec nakon početka terapije. Ovo povećanje perzistiralo je u nastavku terapije. Hipertenzija je prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Nakon stavljanja leka u promet, prijavljivani su slučajevi hipertenzije u toku prvog meseca od započinjanja terapije i tokom prvog dana terapije, koji mogu zahtevati terapiju antihipertenzivnim lekovima ili prekid terapije fingolimodom (videti takođe odeljak 4.4, Dejstva na krvni pritisak).

Funkcija jetre

Povećanje vrednosti enzima jetre zabeleženo je kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji figolimoda. U kliničkim studijama, od pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda, 8,0% je imalo asimptomatsko povećanje ALT do vrednosti ≥3 puta više od gornje granice normale, a 1,8% je imalo ≥5 puta više od gornje granica normale. Ponovno povećanje vrednosti transaminaza jetre javilo se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa ovim lekom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja vrednosti transaminaza su se javljala u bilo koje vreme tokom lečenja, iako se većina javljala tokom prvih 12 meseci lečenja. Vrednosti ALT su se normalizovale u roku od približno 2 meseca po obustavi fingolimoda.

Kod malog broja pacijenata (N=10 sa 1,25 mg, N=2 sa 0,5 mg) kod kojih su zabeležena povećanja vrednosti ALT ≥ 5x od gornje granice normale i kod kojih je terapija fingolimodom nastavljena, ove visoke vrednosti su se normalizovale u roku od približno 5 meseci (videti odeljak 4.4, Funkcija jetre).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata lečenih fingolimodom u većim dozama (1,25 mg ili 5,0 mg), javila su se retka neželjena dejstva na nivou nervnog sistema, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji nalik akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).

Slučajevi napada, uključujući status epilepticus, prijavljeni su prilikom upotrebe fingolimoda u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu.

Vaskularni poremećaji

Retki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti zabeleženi su kod pacijenata lečenih većim dozama fingolimoda (1,25 mg).

Respiratorni sistem

Manja dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeleženi su kod terapije fingolimodom od prvog meseca, ali su kasnije stabilizovana. U 24. mesecu, smanjenje u odnosu na početne vrednosti u procentima predviđenog FEV1 iznosilo je 2,7% za 0,5 mg fingolimoda i 1,2% za placebo, gde je ova razlika nestala po obustavi terapije. Za DLCO, smanjenje u 24. mesecu iznosilo je 3,3% za 0,5 mg fingolimoda i 2,7% za placebo.

Limfomi

15 od 24

Zabeleženi su slučajevi različitih tipova limfoma, u toku kliničkih studija i tokom postmarketinških iskustava, uključujući jedan smrtni slučaj B ćelijskog limfoma pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV). Učestalost ne-Hodžkinovog limfoma (B ćelija i T ćelija) bila je veća u kliničkim studijama nego što se očekivalo u opštoj populaciji. Neki slučajevi limfoma T-ćelija su takođe prijavljeni u postmarketinškom periodu, uključujući slučajeve kožnog T-ćelijskog limfoma (mycosis fungoides) (videti odeljak 4.4, Maligniteti).

Hemofagocitni sindrom

Veoma retki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabeleženi su kod pacijenata lečenih fingolimodom u prisustvu infekcije. HFS je retko stanje za koje se smatra da je povezano sa infekcijama, imunosupresijom i raznim autoimunskim bolestima.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanom pedijatrijskom ispitivanju D2311 (videti odeljak 5.1), bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 do mlađi od 18 godina) koji su uzimali fingolimod od 0,25 mg ili 0,5 mg dnevno bilo je sveukupno slično onom kod odraslih pacijenata. Ipak, uočeno je više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja tokom studije. Potreban je oprez u ovoj podgrupi zbog veoma ograničenog znanja dostupnog iz kliničke studije.

U pedijatrijskoj studiji, slučajevi napada su prijavljeni kod 5,6% pacijenata lečenih fingolimodom i 0,9% pacijenata koji su lečeni interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa povećanom učestalošću kod populacije sa multiplom sklerozom. Depresija i anksioznost su takođe prijavljeni kod pedijatrijskih pacijenata koji su lečeni sa fingolimod.

Blago izolovano povećanje koncentracije bilirubina primećeno je kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji fingolimoda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili pojedinačne doze koje su do 80 puta veće od preporučene (0,5 mg). Pri dozi od 40 mg, 5 od 6 ispitanika prijavilo je blago stezanje u plućima ili nelagodnost koja je klinički odgovarala maloj reaktivnosti disajnih puteva.

Fingolimod može da izazove bradikardiju na početku terapije. Smanjenje srčane frekvence obično počinje u toku 1 sata od prve doze, i najizraženije je u toku 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo fingolimoda traje i nakon 6 sati i progresivno se smanjuje tokom narednih dana terapije (za detalje videti odeljak 4.4). Postoje izveštaji o sporom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog, kompletnog AV bloka koji se spontano povukao (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ako predoziranje predstavlja prvo izlaganje leku Mulfinya, važno je pratiti pacijenta sa kontinuiranim (real time) EKG-om i merenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, najmanje tokom prvih 6 sati (videti

16 od 24

odeljak 4.4).

Dodatno, ako je posle 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, < 55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih, ili < 60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 godina do ispod 12 godina ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena, ili ako pokazuje QTc interval ≥ 500 milisekundi, nadroz treba produžiti bar tokom cele noći i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahteva produžen nadzor, uključujući praćenje tokom cele noći.

Fingolimod ne može da se eliminiše iz organizma ni dijalizom, ni izmenom plazme.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA27

Mehanizam delovanja

Fingolimod je modulator receptora sfingozin 1-fosfata. Fingolimod se metaboliše preko sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod fosfat. Fingolimod fosfat se u niskim nanomolarnim koncentracijama vezuje za sfingozin 1-fosfat (S1P) receptor 1 koji se nalazi na limfocitima i lako prolazi krvno-moždanu barijeru pa se vezuje za S1P receptor 1 koji se nalazi na nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS). Delujući kao funkcionalni antagonist S1P receptora na limfocitima, fingolimod fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne noduse, izazivajući više redistribuciju, nego depleciju limfocita. Studije na životinjama su pokazale da ova redistribucija smanjuje infiltraciju patogenih limfocitnih ćelija, uključujući pro-infalamatorne ćelije Th17 u CNS, gde bi bili uključeni u zapaljenje nerava i oštećenje nervnog tkiva. Studije na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da fingolimod može da deluje i putem interakcije sa S1P receptorima na nervnim ćelijama.

Farmakodinamska dejstva

U roku od 4-6 sati posle prve doze 0,5 mg fingolimoda, broj limfocita se smanjuje na približno 75% početne vrednosti u perifernoj krvi. Sa nastavkom svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da opada tokom perioda od dve nedelje, i dostiže minimalni broj od približno 500 ćelija/mikrolitar ili približno 30% početne vrednosti. Kod 18% pacijenata dostignut je minimalni broj manje od 200 ćelija/mikrolitar u bar jednom merenju. Hroničnim, svakodnevnim doziranjem održava se niski broj limfocita. Većina T i B limfocita redovno prolazi kroz limfoidne organe, i ove su ćelije uglavnom zahvaćene fingolimodom. Približno 15-20% T limfocita ima efektorski memorijski fenotip, i to su ćelije koje su važne u praćenju perifernog imuniteta. Budući da ova podgrupa limfocita tipično ne ide u limfoidne organe, na njih fingolimod ne deluje. Porast broja perifernih limfocita je očigledan u toku nekoliko dana po prestanku terapije fingolimodom, pa se vrednosti normalizuju obično u roku od jednog do dva meseca. Hronično davanje fingolimoda dovodi do blagog smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početnih vrednosti. Fingolimod ne deluje na monocite.

Fingolimod izaziva prolazno smanjenje srčane frekvence i smanjeno atrioventrikularno sprovođenje na početku terapije (videti odeljke 4.4 i 4.8). Maksimalno smanjenje srčane frekvence se zapaža tokom 6 sati nakon uzimanju doze, a 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže se prvog dana. Sa kontinuiranim uzimanjem ovog leka srčana frekvenca se vraća na početne vrednosti u toku mesec dana. Smanjenje srčane frekvence koje izaziva fingolimod može se neutralisati parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina. Pokazalo se da i inhalacija salmeterola ima umereno pozitivno hronotropno dejstvo. Sa započinjanjem terapije fingolimodom dolazi do povećanja broja prevremenih kontrakcija pretkomora, ali nema povećane stope atrijalnih fibrilacija/flatera, niti ventrikularne aritmije, niti ektopije. Terapija fingolimodom se ne dovodi u vezu sa smanjenjem minutnog volumena. Fingolimod ne utiče na odgovor srca kontrolisanog autonomnim nervnim sistemom, uključujući i diurnalne varijacije srčane frekvence, kao ni na odgovor na fizički napor.

S1P4 je mogao delimično da doprinese efektu, ali nije bio glavni receptor odgovoran za limfoidnu depleciju.

17 od 24

Mehanizam delovanja bradikardije i vazokonstrikcije takođe je proučavan in vitro na zamorcima i na izolovanoj zečijoj aorti i koronarnoj arteriji. Zaključeno je da bradikardija može biti posredovana prvenstveno aktivacijom kalijumovog kanala koji se ispravlja ka unutra ili G-proteinom-spregnutim unutrašnje-ispravljajućim kalijumskim kanalom (IKACh/GIRK) i izgleda da je vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i kalcijum zavisnim mehanizmom.

Terapija fingolimodom, pojedinačnim ili multiplim dozama od 0,5 mg i 1,25 mg tokom dve nedelje nije povezana sa merljivim porastom vazdušnog otpora merenog preko FEV1 i stopom forsiranog ekspiratornog volumena (FEF) 25-75. Međutim, pojedinačne doze fingolimoda ≥ 5 mg (10 puta veće od preporučene doze) povezuju se sa dozno zavisnim porastom otpora vazdušnih puteva. Terapija fingolimodom, multiplim dozama od 0,5 mg, 1,25 mg ili 5 mg nije povezana sa oštećenom oksigenacijom ili desaturacijom kiseonika pri fizičkom naporu ili sa pojačanim odgovorom disajnih puteva na metaholin. Ispitanici na terapiji fingolimodom imali su normalan bronhodilatatorni odgovor pri inhalacijibeta-agonista.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Mulfinya pokazana je u dve studije koje su procenjivale doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata sa relapsirajućom-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Obe studije uključile su odrasle pacijente koji su imali ≥ 2 relapsa u prethodne 2 godine ili ≥ 1 relapsa tokom prethodne godine. Rezultat na proširenoj skali statusa invalidnosti (engl. Expanded Disability Status Score -EDSS) bio je između 0 i 5.5. Treće ispitivanje koje je bilo usmereno na istu populaciju odraslih pacijenata završeno je nakon registracije fingolimoda.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana studija faze III sa 1272 pacijenta (n=425 sa 0,5 mg, 429 sa 1,25 mg, 418 sa placebom). Srednje vrednosti osnovnih karakteristika bile su sledeće: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 1. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni kod jednog parametra.

Tabela 1 Studija D2301 (FREEDOMS): glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 24-mesečnu osnovnu FREEDOMS studiju, mogli su da se uključe u produženu dvostruko-slepu studiju (D2301E1) i da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 920 pacijenata (n=331 nastavilo je sa dozom od 0,5 mg, 289 nastavilo je sa dozom od 1,25 mg, 155 je prešlo sa placeba na dozu 0,5 mg i 145 je prešlo sa placeba na dozu 1,25 mg). Nakon 12 meseci (mesec 36), 856 pacijenata (93%) je i dalje bilo uključeno.

18 od 24

Između 24. i 36. meseca, za pacijente koji su primali dozu fingolimoda 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi 0,5 mg, stopa recidiva na godišnjem nivou (engl. Annualise relapse rate- ARR) bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa placeba na dozu fingolimoda 0,5 mg ARR je bila 0,22 (0,42 u osnovnoj studiji).

Uporedivi rezultati su prikazani u ponovljivoj, dvogodišnjoj randomiziranoj, dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji faze III, ispitivanja fingolimoda sa 1083 pacijenta (n=358 na 0,5 mg, 370 na 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309;FREEDOMS 2). Srednje vrednosti osnovnih karakteristika bile su: starost 41 godina, trajanje bolesti 8,9 godina, EDSS vrednost 2.5.

Tabela 2 Studija D2309 (FREEDOMS 2): glavni rezultati

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana, dvostruko-slepa, dvostruko maskirana studija faze III sa aktivnom kontrolom (interferon beta-1a), sa 1280 pacijenata (n=429 sa 0,5 mg, 420 sa 1,25 mg, 431 sa 30 mikrograma interferona beta-1a, datog intramuskularnom injekcijom jednom nedeljno). Srednje vrednosti osnovnih karakteristika bile su sledeće: starost 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i skor EDSS 2.0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 3. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni kod jednog parametra studije.

Tabela 3 Studija D2302 (TRANSFORMS): glavni rezultati

19 od 24

Pacijenti koji su završili 12-mesečnu osnovnu TRANSFORMS studiju mogli su da se uključe u dvostruko-slepu produženu studiju (D2301E1) i da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 1030 pacijenata, međutim 3 od ovih pacijenata nije primilo terapiju (n=356 je nastavilo sa dozom od 0,5mg, 330 je nastavilo sa dozom od 1,25mg, 167 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu 0,5mg i 174 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu 1,25 mg). Nakon 12 meseci (mesec 24), 882 pacijenta (86%) je i dalje bilo uključeno. Između 12 i 24 meseci, za pacijente koji su primali dozu fingolimoda 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi 0,5 mg, vrednost ARR bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa interferona beta-1a na dozu fingolimoda 0,5 mg, vrednost ARR je bila 0,33 (0,48 u osnovnojstudiji).

Ukupni rezultati Studija D2301 i D2302 pokazali su konzistentno i statistički značajno smanjenje stopa relapsa na godišnjem nivou u poređenju sa poredbenim podgrupama definisanim prema polu, starosti, prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivou invalidnosti na početku.

Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju konzistentna terapijska dejstva u podgrupama pacijenata sa visoko aktivnom relapsirajućom-remitentnom multiplom sklerozom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost doza fingolimoda od 0,25 mg ili 0,5 mg jednom dnevno (doza odabrana na osnovu merenja telesne težine i izloženosti) su ustanovljene kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do <18 godina sa relapsirajućom-remitentnom multiplom sklerozom.

Studija D2301 (PARADIGMS) bila je dvostruko slepa, dvostruko maskirana, studija sa aktivnom kontrolom sa fleksibilnom dužinom trajanja do 24 meseci, sa 215 pacijenata uzrasta od 10 do <18 godina (n=107 na terapiji fingolimoda, 108 na terapiji sa 30 μg interferona beta-1a, datog intramuskularnom injekcijom jednom nedeljno).

Srednje vrednosti osnovnih karakteristika bile su sledeće: starost 16 godina, srednje trajanje bolesti 1,5 godina i skor EDSS 1,5. Većina pacijenata je bila Tanner stadijum 2 ili više (94,4%) i imali su >40 kg (95,3%). Sveukupno, 180 (84%) pacijenata je završilo osnovnu fazu na ispitivanom leku (n=99 [92,5%] na fingolimodu, 81 [75%] na interferonu beta-1a).

Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4 Studija D2311 (PARADIGMS): glavni rezultati

20 od 24

Farmakokinetički podaci dobijeni su od zdravih dobrovoljaca, odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom i pacijenata sa multiplom sklerozom.

Za efikasnost leka odgovoran je farmakološki aktivni metabolit fingolimod fosfat.

Resorpcija

Fingolimod se resorbuje sporo (tmax je 12-16 sati) i ekstenzivno (≥ 85%). Prividna apsolutna oralna biološka raspoloživost iznosi 93% (95% interval pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u ravnotežnom stanju dostižu se u toku 1 do 2 meseca posle oralne primene jednom dnevno, a koncentracije u ravnotežnom stanju su približno 10 puta veće nego posle inicijalne doze.

Unos hrane ne menja vrednost Cmax , niti izloženost (PIK) fingolimodu. Cmax fingolimod fosfata neznatno je smanjena za 34%, ali je vrednost PIK ostajala nepromenjena. Shodno tome, Mulfinya se može uzimati nezavisno od obroka (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Distribucija fingolimoda u crvenim krvnim ćelijama je velika, a frakcija u krvnim ćelijama iznosi 86%. Fingolimod fosfat se u krvnim ćelijama preuzima manje od 17%. Fingolimod i fingolimod fosfat se u velikoj meri vezuju za proteine (>99%).

Fingolimod se u velikoj meri distribuira u telesnim tkivima sa volumenom distribucije od oko 1200±260 litara. Studija kod četiri zdrava ispitanika koji su jednokratno primili intravensku dozu radioaktivno-obeleženog analoga fingolimoda, pokazala je da fingolimod dospeva do mozga. U studiji sprovedenoj kod 13 muškaraca, pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primili 0,5 mg dnevno fingolimoda, prosečna količina fingolimoda (i fingolimod fosfata) u ejakulatu sperme, u ravnotežnom stanju, bila je približno 10000 puta niža nego kod oralno primenjene doze (0,5 mg).

Biotransformacija

Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod fosfata. Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom uglavnom putem CYP4F2 i moguće drugim izoenzimima, a zatim degradacijom sličnoj onoj kod masnih kiselina u inaktivne metabolite. Takođe je zabeleženo stvaranje farmakološki neaktivnih nepolarnih ceramidnih analoga fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je delimično identifikovan i ovo može da bude ili CYP4F2 ili CYP3A4.

Po davanju pojedinačne oralne doze [14C] fingolimoda, glavne komponente povezane sa fingolimodom u krvi, procenjeno njihovim doprinosom vrednosti PIK do 34 dana posle doze ukupnih radioobeleženih komponenti, su sam fingolimod (23%), fingolimod fosfat (10%), i neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboksilne kiseline (8%), M29 ceramidni metabolit (9%) i M30 ceramidni metabolit (7%)).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3±2,3 L/h, a prosečno prividno poluvreme eliminacije (t 1/2) je 6-9 dana. Koncentracije fingolimoda i fingolimod fosfata paralelno opadaju u terminalnoj fazi dovodeći do sličnih

21 od 24

vrednosti poluvremena eliminacije za oba.

Posle oralne primene, oko 81% doze se polako izlučuje urinom u vidu neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod fosfat se ne izlučuju neizmenjeni urinom, ali su glavne komponente u fecesu, kojim se izlučuje manje od 2,5% od svake doze. Posle 34 dana izluči se 89% primenjene doze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod fosfata povećavaju se na dozno proporcionalan način posle multiplih jednodnevnih doza od 0,5 mg ili 1,25 mg.

Karakteristike kod specifičnih grupa pacijenata

Pol, etnička pripadnost i oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod fosfata se ne razlikuje kod muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porekla ili kod pacijenata sa blagim do teškim poremećajem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klase A, B i C), nije zabeležena promena u vrednosti Cmax fingolimoda, ali je vrednost PIK fingolimoda bila povećana za 12%, 44%, odnosno 103%, tim redom. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klase C), Cmax fingolimod fosfata bila je smanjena za 22%, ali PIK nije bio suštinski izmenjen. Farmakokinetika fingolimod fosfata nije bila procenjivana kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Prividno poluvreme eliminacije fingolimoda je nepromenjeno kod ispitanika sa blagim oštećenjem jetre, ali je produženo za oko 50% kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem jetre.

Fingolimod se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase

C) (videti odeljak 4.3). Fingolimod treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre (videti odeljak 4.2).

Starija populacija

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starijih od 65 godina su ograničeni. Lek Mulfinya treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata starosti 65 godina i starijih (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (10 godina i starijih), koncentracije fingolimod-fosfata se povećavaju u merljivoj dozi na proporcionalan način između 0,25 mg i 0,5 mg.

Koncentracija fingolimod-fosfata u ravnotežnom stanju je oko 25% niža kod pedijatrijskih pacijenata (10 godine i starijih) nakon dnevne primene 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda u poređenju sa koncentracijom kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom 0,5 mg jednom dnevno.

Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente mlađe od 10 godina.

22 od 24

Pretklinički bezbednosni profil fingolimoda procenjivan je kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana težina, hipertrofija glatkih mišića na bronho-alveolarnoj spojnici) i srce (negativno hronotropno dejstvo, povišeni krvni pritisak, perivaskularne promene i degeneracija miokarda) u nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi (vaskulopatije) kod pacova u dvogodišnjoj studiji samo sa dozama od 0,15 mg/kg i većim, što predstavlja približno četvorostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

Nisu zabeleženi dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom testiranju kod pacova pri oralnim dozama do maksimalno tolerisane doze fingolimoda od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedeset puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dozom od 0,5 mg. Međutim, u jednoj dvogodišnjoj studiji na miševima, zabeležena je povećana incidenca malignog limfoma pri dozama od 0,25 mg/kg i većim, što predstavlja približno šestostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

U studijama na životinjama, fingolimod nije pokazao ni mutagenost, ni klastrogenost.

Fingolimod nije imao nikakva dejstva na broj ili pokretljivost spermatozoida ili na fertilitet mužjaka i ženki pacova pri najvećim testiranim dozama (10 mg/kg), što predstavlja približno 150 puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

Fingolimod je imao teratogeno dejstvo kod pacova kada je davan u dozama od 0,1 mg/kg ili većim. Izloženost leku kod pacova u ovoj dozi je bila slična onoj kod pacijenata na terapijskoj dozi (0,5 mg). Najčešće visceralne malformacije fetusa uključivale su perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt. Teratogeni potencijal kod kunića nije mogao biti u celini procenjen, ali je povećan embrio-fetalni mortalitet zabeležen sa dozama od 1,5 mg/kg i većim, a smanjen broj fetusa koji mogu preživeti kao i retardacija fetalnog rasta zabeleženi su pri dozi od 5 mg/kg. Izloženost leku kod zečeva u ovim dozama bila je slična onoj kod pacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u ranom postpartalnom periodu sa dozama koje nisu izazivale toksičnost kod majki. Međutim, terapije fingolimodom nije uticala na telesnu masu, razvoj, ponašanje i fertilitet generacije F1. Fingolimod se izlučivao u mleku tretiranih ženki tokom laktacije u koncentracijama 2 do 3 puta većim od onih koje se nalaze u majčinoj plazmi. Fingolimod i njegovi metaboliti su prolazili kroz placentalnu barijeru skotnih kunića.

Studije na životinjama u juvenilnom periodu

Rezultati dve studije toksičnosti kod juvenilnih pacova pokazali su blage efekte na neurobihejvioralni odgovor, odloženo seksualno sazrevanje i smanjen imuni odgovor na ponovljene stimulacije keyhole limpet hemocijaninom (KLH), koji se nisu smatrali štetnim. Sveukupno, efekti vezani za lečenje fingolimodom kod juvenilnih životinja bio je uporediv sa onima uočenim kod odraslih pacova pri sličnim dozama, sa izuzetkom promena mineralne gustine kostiju i poremećaja neurobihejvioralnog ponašanja (smanjenje odgovora audio straha) primećeno pri dozama od 1,5 mg/kg i većim kod jevenilnih životinja i odsustvo hipertrofije glatkih mišića u plućima juvenilnih pacova.

Sadržaj kapsule

Kalcijumhidrogen-fosfat, dihidrat Glicin

Silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Omotač (telo i kapa) kapsule

23 od 24

Želatin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Boja za štampu

Šelak (E904) Propilenglikol

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Kalijum-hidroksid

Amonijak rastvor, koncentrovani

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati van vidokruga i domašaja dece. Lek čuvati na temperaturi do 25 °C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVdC-Alu blister sa 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca leka Mulfinya jefingolimod.

Lek Mulfinya se koristi kod odraslih i kod dece i adolescenata (uzrasta od 10 godina i starijih) za lečenje relapsirajuće-remitentne multiple skleroze, tačnije kod:

- Pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju lekom za lečenje multiple skleroze. ili

- Pacijenata kod kojih se brzo razvija teška multipla skleroza.

Lek Mulfinya ne leči multiplu sklerozu, ali pomaže da se smanji broj relapsa i da se uspori progresija fizičke onesposobljenosti koju uzrokuje multipla skleroza.

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza je dugotrajno oboljenje koje utiče na centralni nervni sistem (CNS), uključujući mozak i kičmenu moždinu. Kod multiple skleroze zapaljenje uništava zaštitni omotač oko nerava u centralnom nervnom sistemu (koji se naziva mijelin) i sprečava normalno funkcionisanje nerava. Ovo se naziva demijelinizacija.

Relapsirajuća-remitentna multipla skleroza se karakteriše ponovnim javljanjem (relapsima) simptoma nervnog sistema koji odražavaju zapaljenje unutar centralnog nervnog sistema. Ovi simptomi mogu da budu drugačiji, od pacijenta do pacijenta, ali tipično obuhvataju otežano hodanje, utrnulost, probleme sa vidom ili poremećaj ravnoteže. Simptomi relapsa mogu potpuno da se povuku kada se relaps završi, ali neki poremećaji mogu da se zadrže.

Kako deluje lek Mulfinya

Lek Mulfinya pomaže u zaštiti centralnog nervnog sistema od napada imunskog sistema, tako što smanjuje sposobnost nekih belih krvnih ćelija (limfocita) da se slobodno kreću u organizmu, sprečavajaći ih da stignu do mozga i kičmene moždine. Ovim se ograničava oštećenje nerava uzorkovano multiplom sklerozom. Lek Mulfinya takođe smanjuje neke imunske reakcije vašeg organizma.

Lek Mulfinya ne smete uzimati:

- Ako ste alergični na fingolimod ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka Mulfinya (navedenih u odeljku 6).

- Ako imate oslabljeni imunski odgovor (zbog sindroma imunodeficijencije, bolesti ili lekova koji smanjuju aktivnost imunskog sistema).

- Ako imate tešku aktivnu infekciju ili aktivnu hroničnu infekciju kao što su hepatitis ili tuberkuloza. - Ako imate aktivni karcinom.

- Ako imate teške probleme sa jetrom.

- Ako ste u poslednjih 6 meseci imali srčani udar, anginu, moždani udar ili upozorenje na moždani udar ili određene vrste srčane insuficijencije.

- Ako imate određene vrste nepravilnih ili abnormalnih otkucaja srca (aritmija), uključujući pacijente kod kojih elektrokardiogram (EKG) pokazuje produženi QT interval pre početka terapije lekom Mulfinya.

- Ako uzimate ili ste nedavno uzimali lekove za nepravilan rad srca kao što je kinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol.

- Ako ste trudni ili žena u reproduktivnom periodu i ne koristite efikasnu kontracepciju.

Ako se ovo odnosi na Vas, ili niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Mulfinya.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Mulfinya:

- Ako imate teške probleme sa disanjem tokom spavanja (teška apneja u snu). - Ako Vam je rečeno da imate abnormalan elektrokardiogram.

- Ako patite od simptoma usporeng srčanog ritma (npr. vrtoglavica, mučnina ili osećaj lupanja srca).

- Ako uzimate ili ste nedavno uzimali lekove koji usporavaju puls (kao što su beta blokatori, verapamil, diltiazem ili ivarbradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ilipilokarpin).

2 od 12

- Ako ste ikada ranije imali iznenadan gubitak svesti ili ste se onesvestili (sinkopa). - Ako planirate da se vakcinišete.

- Ako nikada niste imali varičelu (ovčije boginje).

- Ako imate ili ste imali poremećaje vida ili druge znake otoka u centralnom vidnom polju (makula) na zadnjem delu oka (stanje koje se naziva edem makule, videti u nastavku), zapaljenje ili infekciju oka (uveitis), ili ako imate šećernu bolest (što može da dovede do problema savidom).

- Ako imate problema sa jetrom.

- Ako imate visoki krvni pritisak koji se ne može kontrolisatilekovima. - Ako imate teške probleme sa plućima ili pušački kašalj.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, ili ako niste sigurni, recite to Vašem lekaru pre nego što uzmete lek Mulfinya.

Usporeni rad srca (bradikardija) i nepravilan puls

Na početku terapije, ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg kada pređete sa dnevne doze od 0,25 mg, lek Mulfinya usporava puls. Zbog ovoga, možete osetiti vrtoglavicu ili umor, ili možete imati osećaj lupanja srca, ili Vam se može sniziti krvni pritisak. Ako su ova dejstva izražena, recite to Vašem lekaru, jer Vam je možda odmah potrebna terapija. Lek Mulfinya može da dovede i do poremećaja srčanog ritma, posebno posle prve doze. Nepravilan rad srca se obično vraća u normalu za manje od jednog dana. Usporeni puls se obično normalizuje u roku od mesec dana. Tokom ovog perioda, obično se ne očekuju klinički značajni efekti na srčani ritam.

Vaš lekar će zahtevati od Vas da ostanete u ordinaciji ili ambulanti barem 6 sati, sa merenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, nakon uzimanja Vaše prve doze leka Mulfinya, ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg kada pređete sa dnevne doze od 0,25 mg, kako bi se preduzele odgovarajuće mere u slučaju neželjenih dejstava na početku terapije. Potrebno je da se uradi elektrokardiogram pre uzimanja prve doze leka Mulfinya i posle perioda praćenja od 6 sati. Vaš lekar može pratiti Vaš elektrokardiogram neprekidno tokom ovog perioda praćenja. Ako posle šestočasovnog perioda praćenja imate veoma usporen ili opadajući puls, ili ako dođe do poremećaja nalaza elektrokardiograma, možda će biti potrebno praćenje u dužem vremenskom periodu (još najmanje 2 sata i moguće preko noći), dok se poremećaji ne povuku. Isto se može odnositi i na ponovno započinjanje terapije lekom Mulfinya posle pauze, zavisno od toga kolika je bila pauza i koliko dugo ste uzimali lek Mulfinya pre pauze.

Terapija lekom Mulfinya možda neće biti odgovarajuća za Vas ukoliko imate ili kod Vas postoji rizik od nepravilnog ili abnormalnog srčanog ritma, ako Vam je EKG nalaz nepravilan ili ako imate oboljenje srca ili srčanu slabost.

Ako ste ikada ranije imali iznenadni gubitak svesti ili opadajući puls, lek Mulfinya možda nije odgovarajući lek za Vas. Bićete pregledani od strane kardiologa (lekar specijalista za srce) i biće Vam objašnjeno kako da počnete terapiju lekom Mulfinya, uključujući praćenje preko noći.

Ako uzimate lekove koji mogu izazvati usporavanje pulsa, lek Mulfinya možda nije odgovarajući lek za Vas. Moraće da Vas pregleda kardiolog, koji će proveriti da li možete preći na alternativnu terapiju koja ne dovodi do smanjenja pulsa, kako bi se omogućila terapija lekom Mulfinya. Ako prelazak na drugu terapiju nije moguć, kardiolog će Vas savetovati kako da započnete terapiju lekom Mulfinya, uključujući praćenje preko noći.

Ako nikada niste imali varičelu (ovčije boginje)

Ako nikada niste imali ovčije boginje, Vaš lekar će da proveri Vaš imunitet protiv virusa koji ih izaziva (virus varičela zoster). Ako niste zaštićeni od ovog virusa, možda će biti potrebno da se vakcinišete pre nego što počnete da uzimate lek Mulfinya. Ako je tako, Vaš lekar će terapiju lekom Mulfinya da odloži za mesec dana, kada se završi kompletan ciklus vakcinacije.

3 od 12

Infekcije

Lek Mulfinya smanjuje broj belih krvnih ćelija (posebno broj limfocita). Bele krvne ćelije se bore protiv infekcija. Dok uzimate lek Mulfinya (i još dva meseca pošto prestanete da ga uzimate), možete lako da dobijete neku infekciju. Svaka infekcija koju već imate može da se pogorša. Infekcije mogu da budu teške i opasne po život. Ako mislite da imate neku infekciju, imate povišenu telesnu temperaturu, osećate se kao da imate grip, imate herpes zoster ili imate glavobolju praćenu sa ukočenošću vrata, osetljivošću na svetlost, mučninom, osipom i/ili zbunjenošću ili napadom (ovo mogu biti simptomi meningitisa i/ili encefalitisa izazvanih gljivičnom ili herpes virusnom infekcijom), odmah kontaktirajte svog lekara, jer to može biti ozbiljno i opasno po život.

Ako mislite da Vam se multipla skleroza (MS) pogoršava (npr. slabost ili promene vida) ili ako primetite bilo kakve nove simptome, što je pre moguće razgovarajte sa Vašim lekarom, zato što bi to mogli da budu simptomi retkog poremećaja mozga uzrokovanog infekcijom koja se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno oboljenje koje može da dovede do teške onesposobljenosti ili smrti. Vaš lekar će razmotriti MRI skeniranje da proceni ovo stanje i odlučiće da li treba da prestanete da uzimate lek Mulfinya.

Infekcija humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilome, displaziju, bradavice i HPV-povezan karcinom, prijavljena je kod pacijenata lečenih lekom Mulfinya. Vaš lekar će razmotriti da li je potrebno da se vakcinišete protiv HPV-a pre početka lečenja. Ako ste žena, Vaš lekar će takođe preporučiti HPV skrining.

Edem makule

Pre nego što počnete da uzimate lek Mulfinya, ako ste imali problema sa vidom ili druge znake otoka u centralnom vidnom polju (makula) u zadnjem delu Vašeg oka, zapaljenje ili infekciju oka (uveitis) ili šećernu bolest, Vaš lekar će Vas možda uputiti na pregled kod očnog lekara.

Vaš lekar će Vas možda uputiti na pregled očiju 3-4 meseca pošto započnete terapiju lekom Mulfinya.

Makula je malo polje na mrežnjači u zadnjem delu oka koje omogućava da jasno i oštro vidite oblike, boje i detalje. Lek Mulfinya može da izazove otok makule, stanje koje se naziva edem makule. Do ovog otoka obično dolazi u prva 4 meseca terapije lekom Mulfinya.

Verovatnoća da će se kod Vas razviti edem makule je veća ako već imate šećernu bolest ili ako ste imali zapaljenje oka koja se naziva uveitis. U takvim slučajevima Vaš lekar će Vas uputiti na redovne kontrole kod očnog lekara kako bi se rano otkrio edem makule.

Ako ste imali edem makule, razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što počnete ponovo da uzimate lek Mulfinya.

Edem makule može da izazove neke od istih očnih simptoma kao i napad multiple skleroze (optički neuritis). U samom početku, možda uopšte nećete imati ovakvih simptoma. Svakako recite Vašem lekaru ako se pojave bilo kakve promene u vezi sa vidom. Vaš lekar će Vas možda uputiti da uradite pregledu očiju, posebno ako:

- centar Vašeg vidnog polja postane zamagljen ili se pojave senke, - se pojavi slepa mrlja u centru vidnogpolja,

- imate problema da vidite boje ili finedetalje.

Funkcionalni testovi jetre

Ako imate teških problema sa jetrom ne treba da uzimate lek Mulfinya. Mulfinya može uticati na funkciju jetre. Verovatno nećete primetiti bilo kakve simptome, ali ako primetite žutu prebojenost kože ili beonjača ili ako vam je urin neuobičajeno tamne boje (braon boje), bol na desnoj strani stomaka (abdomen), umor, osećaj da ste manje gladni nego obično, ili imate neobjašnjivu mučninu ili povraćanje, odmah to recite Vašem lekaru.

Ako Vam se bilo koji od ovih simptoma pojavi pošto počnete da uzimate lek Mulfinya, odmah to recite Vašem lekaru.

4 od 12

Pre, tokom i posle terapije Vaš lekar će tražiti da se rade analize krvi radi kontrole funkcije Vaše jetre. Ako rezultati ovih testova ukažu na problem sa jetrom, možda ćete morati da obustavite terapiju lekom Mulfinya.

Visoki krvni pritisak

Budući da lek Mulfinya izaziva neznatno povećanje krvnog pritiska,Vaš lekar će možda zatražiti redovnu kontrolu krvnog pritiska.

Problemi sa plućima

Lek Mulfinya ima neznatno dejstvo na funkciju pluća. Kod pacijenata sa teškim plućnim problemima ili sa pušačkim kašljem postoji veća mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Krvna slika

Željeno dejstvo terapije lekom Mulfinya je da se smanji broj belih krvnih ćelija u krvi. Ovaj broj se obično vraća na normalu u roku od 2 meseca posle prekida terapije. Ako je potrebno da Vam se rade analize krvi, recite lekaru da uzimate lek Mulfinya. Ako to ne uradite, lekar neće pravilno tumačiti dobijene rezultate, a za neke vrste analiza krvi lekar će možda morati da Vam uzme više krvi nego što je uobičajeno.

Pre nego što počnete da uzimate lek Mulfinya, Vaš lekar će proveriti da li imate dovoljno belih krvnih ćelija u krvi i to će možda redovno kontrolisati. Ako nemate dovoljno belih krvnih ćelija, možda ćete morati da obustavite terapiju lekom Mulfinya.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Poremećaj koji se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) je retko prijavljen kod pacijenata sa multiplom sklerozom lečenih fingolimodom. Simptomi mogu uključivati iznenadnu pojavu teške glavobolje, zbunjenost, napade i poremećaje vida. Obratite se odmah Vašem lekaru ukoliko Vam se javi bilo koji od ovih simptoma tokom terapije lekom Mulfinya, jer može biti teško.

Karcinom bazalnih ćelija (BCC)

Karcinomi kože su prijavljeni kod pacijenata sa multiplom sklerozom lečenih fingolimodom. Razgovarajte sa Vašim lekarom odmah ukoliko primetite bilo kakve čvoriće na koži (npr. sjajne perlaste čvoriće), fleke ili otvorene rane koje ne zarastaju nedeljama. Simptomi raka kože mogu uključivati abnormalni rast ili promene kožnog tkiva (npr. neobični mladeži) sa promenom boje, oblika ili veličine, tokom vremena.

Pre nego što počnete sa primenom leka Mulfinya, potrebno je obaviti pregled kože kako bi se proverilo da li imate bilo kakvih čvorića na koži. Lekar će Vam takođe redovno pregledati kožu tokom terapije lekom Mulfinya. Ako se jave problemi sa kožom, lekar Vas može uputiti dermatologu koji će nakon konsultacija možda odlučiti da morate dolaziti na redovne kontrole.

Prijavljen je tip raka limfnog sistema (limfom) kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su lečeni fingolimodom.

Izlaganje suncu i zaštita od sunca

Fingolimod slabi vaš imuni sistem. Ovo povećava rizik od razvoja raka, posebno raka kože. Trebalo bi da ograničite izlaganje suncu i UV zracima:

 nošenjem odgovarajuće zaštitne odeće.

 redovnim nanošenjem kreme za sunčanje sa visokim stepenom UV zaštite.

Neobične lezije mozga povezane sa relapsom MS

Retki slučajevi neuobičajeno velikih lezija mozga povezanih sa relapsom multiple skleroze su prijavljeni kod pacijenata lečenih fingolimodom. U slučaju ozbiljnog relapsa, Vaš lekar će razmotriti pregled magnetnom rezonancom radi procene ovog stanja i odlučiće da li treba da prestanete da uzimate lek Mulfinya.

Prelazak sa druge terapije na lek Mulfinya

Vaš lekar može da Vas prebaci direktno sa beta interferona, glatiramer acetata ili dimetil fumarata na lek Mulfinya ako nema znakova abnormalnosti uzrokovanih Vašim prethodnim tretmanom. Vaš lekar će

možda morati da Vam uradi testove krvi da bi isključio takve abnormalnosti. Nakon prestanka upotrebe natalizumaba možda ćete morate da sačekate 2-3 meseca pre nego što počnete sa lečenjem lekom Mulfinya. Da biste se prebacili sa teriflunomida, Vaš lekar može da Vas posavetuje da sačekate određeno vreme ili da

5 od 12

prođete kroz ubrzani eliminacioni postupak. Ako ste bili lečeni alemtuzumabom, detaljna procena i diskusija sa Vašim lekarom je potrebna da bi se donela odluka da li je lek Mulfinya odgovarajući za Vas.

Žene u reproduktivnom periodu

Ako se koristi tokom trudnoće, lek Mulfin može da bude štetan za još nerođenu bebu. Pre nego što počnete sa lečenjem sa lekom Mulfinya Vaš lekar će Vam objasniti rizik i zamoliti Vas da uradite test na trudnoću kako biste se uverili da sigurno niste trudni. Vaš lekar će vam dati karticu koja objašnjava zašto ne biste trebali da zatrudnite dok uzimate lek Mulfinya. Takođe objašnjava šta treba da uradite da ne biste zatrudneli dok uzimate lek Mulfinya. Tokom lečenja morate koristiti efikasnu kontracepciju kao i 2 meseca nakon prekida terapije (videti odeljak „Trudnoća i dojenje“).

Pogoršanje multiple skleroze nakon prekida terapije lekom Mulfinya

Nemojte prestati sa uzimanjem leka Mulfinya ili menjati dozu bez prethodne konsultacije sa lekarom.

Obavestite svog lekara odmah ako mislite da se Vaša bolest pogoršava nakon što ste prekinuli lečenje sa lekom Mulfinya. Ovo može biti ozbiljno (pogledajte „Ako naglo prestanete da uzimate lek Mulfinya“ u odeljku 3, i takođe odeljak 4, „Moguća neželjena dejstva“).

Stariji pacijenti

Iskustvo sa upotrebom leka Mulfinya kod starijih pacijenata (iznad 65 godina) je ograničeno. Ako imate bilo kakvih nedoumica, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Deca i adolescenti

Lek Mulfinya nije namenjen za upotrebu kod dece ispod od 10 godina starosti jer nije ispitivan na pacijentima sa multiplom sklerozom ovog uzrasta.

Gore navedena upozorenja i mere predostrožnosti važe takođe i za decu i adolescente. Sledeće informacije su posebno važne za decu i adolescente i njihove staratelje:

 Pre nego što počnete sa terapijom lekom Mulfinya, Vaš lekar će proveriti Vaš status vakcinacije. Ako niste primili određene vakcine, možda će biti potrebno da ih primite pre započinjanja terapije lekom Mulfinya.

 Prvi put kada uzmete lek Mulfinya ili kada pređete sa dnevne doze od 0,25 mg na dnevnu dozu od 0,5 mg, Vaš lekar će pratiti Vaš puls i srčani ritam (pogledajte „Usporeni rad srca (bradikardija) i nepravilan puls“ gore).

 Ako osetite konvulzije ili napade pre ili tokom uzimanja lek Mulfinya, obavestite svog lekara.

 Ako patite od depresije ili anksioznosti ili ako postanete depresivni ili anksiozni dok ste na terapiji lekom Mulfinya, obavestite svog lekara. Možda ćete morati da budete pažljivije praćeni.

Drugi lekovi i Mulfinya

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Recite Vašem lekaru ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

 Lekove koji smanjuju ili menjaju aktivnost imunskog sistema, uključujući i druge lekove koji se koriste za terapiju multiple skleroze, kao što su beta interferon, glatiramer acetat, natalizumab, mitoksantron, teriflunomid, dimetil fumarat ili alemtuzumab. Lek Mulfinya se ne sme koristiti zajedno sa tim lekovima jer to može da pojača dejstvo na imunski sistem (videti odeljak Lek Mulfinya ne smete uzimati).

 Kortikosteroide, zbog mogućeg dodatnog uticaja na imunskisistem.

 Vakcine. Ukoliko je potrebno da primite vakcinu, prvo tražite savet od Vašeg lekara. Tokom terapije lekom Mulfinya i još dva meseca posle prestanka terapije, ne smete da primate neke vrste vakcina (žive oslabljene vakcine) jer one mogu da pokrenu infekciju, koju inače treba da spreče. Druge vakcine mogu da budu manje efikasne nego inače ako se daju tokom ovogperioda.

 Lekove koji usporavaju puls (npr. beta blokatori, kao što je atenolol). Korišćenje ovih lekova zajedno sa lekom Mulfinya moglo bi da pojača dejstvo na puls u prvim danima uzimanja leka Mulfinya.

 Lekove za terapiju nepravilnog srčanog ritma, kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili

6 od 12

sotalol. Ako uzimate ove lekove, ne smete koristiit lek Mulfinya jer on može da pojača dejstvo na nepravilan srčani ritam (videti odeljak „Lek Mulfinya ne smete uzimati“).

 Druge lekove:

o inhibitori proteaze, antiinfektivni lekovi kao što su ketokonazol, azolni lekovi za terapiju gljivičnih infekcija, klaritromicin ili telitromicin.

o karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ili kantarion (potencijalni rizik od smanjene efikasnosti).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Nemojte koristiti lek Mulfinya tokom trudnoće, ako pokušavate da zatrudnite ili ako ste a

žena koja bi mogla da zatrudni a ne koristite efikasnu kontracepciju. Ako se lek Mulfinya koristi tokom trudnoće, postoji rizik od štetnog dejstva na nerođenu bebu. Stopa urođenih malformacija primećena kod beba izloženih leku Mulfinya tokom trudnoće je oko 2 puta veća od stope uočene u opštoj populaciji (kod kojih je stopa urođenih malformacija oko 2-3%). Najčešće prijavljene malformacije uključivale su srčane, bubrežne i mišićno-skeletne malformacije.

Zato, ako ste žena u reproduktivnom periodu:

 pre nego što započnete terapiju lekom Mulfinya Vaš lekar će Vas obavestiti o riziku za nerođenu bebu i tražiti od Vas da uradite test trudnoće kako biste bili sigurni da niste trudni,

i,

 morate koristiti efikasnu kontracepciju dok uzimate lek Mulfinya kao i dva meseca nakon prestanka terapije da biste izbegli trudnoću. Posavetujte se sa svojim lekarom o pouzdanim metodama

kontracepcije.

Vaš lekar će vam dati karticu koja objašnjava zašto ne bi trebalo da zatrudnite dok uzimate lek Mulfinya.

Ako zatrudnite dok uzimate lek Mulfinya, odmah obavestite svog lekara. Vaš doktor će doneti odluku o prekidu lečenja (pogledajte „Ako naglo prestanete da uzimate lek Mulfinya” u odeljku 3, kao i odeljku 4, „Mogući neželjeni efekti”). Radiće se specijalizovano prenatalno praćenje.

Dojenje

Dok uzimate lek Mulfinya ne smete da dojite. Lek Mulfinya se izlučuje u majčino mleko, i postoji rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava za odojče.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Vaš lekar će Vam reći da li Vam Vaša bolest dopušta da bezbedno upravljate vozilima, uključujući vožnju bicikla i rukujete mašinama. Ne očekuje se da lek Mulfinya ima uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, prilikom započinjanja terapije morate ostati u ordinaciji ili ambulanti 6 sati posle uzimanja prve doze leka Mulfinya. Vaša sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena tokom i potencijalno posle ovog vremenskog perioda.

Terapiju lekom Mulfinya nadgledaće lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Uvek uzimajte lek Mulfinya tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Preporučena doza je:

Odrasli:

Doza je jedna kapsula od 0,5 mg dnevno.

7 od 12

Deca i adolescenti (10 godina i stariji):

Doza zavisi od telesne težine:

 Deca i adolescenti telesne težine od ili ispod 40 kg: 0,25 mg dnevno.

Lek Mulfinya 0,5 mg tvrde kapsule nisu pogodne za pedijatrijske pacijente telesne težine ≤ 40 kg. Ostali lekovi koji sadrže fingolimod dostupni su u slabijoj jačini (kao kapsule od 0,25 mg).

 Deca i adolescenti telesne težine preko 40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg dnevno.

Deca i adolescenti koji počinju sa jednom kapsulom od 0,25 mg dnevno i kasnije dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg, njihov lekar će uputiti da pređu na jednu kapsulu od 0,5 mg dnevno. U ovom slučaju, preporučuje se ponavljanje praćenja prve doze.

Nemojte uzeti veću dozu od propisane doze.

Lek Mulfinya je namenjen za oralnu upotrebu.

Lek Mulfinya uzmajte jednom dnevno uz čašu vode. Lek Mulfinya kapsule uvek treba progutati cele, ne otvarajući ih. Lek Mulfinya može da se uzima sa hranom ili bez nje. Uzimanje leka Mulfinya u isto vreme svakoga dana pomaže da se setite kada da uzmete lek.

Mulfinya nije dostupna u jačini od 0,25 mg. Za ovu dozu bi trebalo da koristite druge lekove koji sadrže fingolimod koji su dostupni na tržištu.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lek Mulfinya, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ako ste uzeli više leka Mulfinya nego što treba

Ako ste uzeli previše leka Mulfinya, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Mulfinya

Ako uzimate lek Mulfinya manje od jednog meseca i ako ste zaboravili da uzmete jednu dozu ceo dan, javite Vašem lekaru pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar može odlučiti da Vas zadrži na praćenju u vreme kada uzimate sledeću dozu.

Ako uzimate lek Mulfinya najmanje jedan mesec i zaboravili ste da uzimete lek duže od dve nedelje, javite Vašem lekaru pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar može odlučiti da Vas zadrži na praćenju u vreme kada uzimate sledeću dozu. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete terapiju do dve nedelje, možete uzeti narednu dozu kako je planirano.

Nikada ne uzimajte dvostruku dozu da nadoknadite onu koju ste propustili.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Mulfinya

Ne smete prestati da uzimate lek Mulfinya, niti da menjate dozu pre nego što se o tome posavetujete sa Vašim lekarom.

Lek Mulfinya će se zadržati u Vašem organizmu do 2 meseca pošto prestanete da ga uzimate. I broj vaših belih krvnih ćelija (broj limfocita) može da ostane nizak tokom ovog perioda, i još uvek mogu da se javljaju neželjena dejstva koja su opisana u ovom uputstvu. Pošto prestanete da uzimate lek Mulfinya možda ćete morati da čekate 6-8 nedelja pre nego što budete mogli da počnete da uzimate novi lek za terapiju multiple

8 od 12

skleroze.

Ako treba ponovo da uzimate lek Mulfinya a prošlo je više od 2 nedelje pošto ste prestali da ga uzimate, mogu ponovo da se jave dejstva na puls koja se obično javljaju kada se lek uzima prvi put i biće neophodan lekarski nadzor u ordinaciji ili ambulanti prilikom ponovnog uvođenja terapije. Ne smete ponovo započinjati uzimanje leka Mulfinya ako ste prestali da uzimate lek duže od dve nedelje, bez prethodnog savetovanja sa Vašim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna:

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- Kašalj sa iskašljavanjem sluzi, osećaj nelagodnosti u grudnom košu, groznica (znaci plućnih poremećaja) - Herpes virus infekcija (herpes zoster) sa simptomima kao što su plikovi, peckanje, svrab ili bol kože,

obično na gornjem delu tela ili na licu. Ostali simptomi mogu da budu groznica i slabost u ranim stadijumima infekcije posle čega sledi utrnulost, svrab ili pojava crvenih mrlja praćeno jakim bolom.

- Usporeni puls (bradikardija), nepravilan srčani ritam

- Vrsta raka kože koji se zove karcinom bazalnih ćelija (BCC) koji se često javlja u obliku perlastog čvorića, iako može biti i drugačijeg oblika

- Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa povećanom učestalošću u populaciji oboleloj od multiple skleroze i takođe su prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata lečenih fingolimodom

- Gubitak telesne mase.

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - Zapaljenje pluća sa simptomima kao što su groznica, kašalj, otežanodisanje

- Edem makule (otok centralnog vidnog polja mrežnjače na zadnjem delu Vašeg oka) sa simptomima kao što su pojava senki ili slepih tačaka u centru vidnog polja, zamagljeni vid, problemi sa raspoznavanjem boja ili detalja

- Smanjenje broja trombocita (krvnih pločica) što povećava rizik od krvarenja ili stvaranjamodrica

- Maligni melanom (vrsta raka kože koja se obično stvara iz neobičnog mladeža). Mogući znaci melanoma uključuju mladeže koji mogu da promene veličinu, oblik, visinu ili boju tokom vremena, ili da stvaraju nove mladeže. Mladeži mogu svrbeti, krvariti ili ulcerirati

- Konvulzije, napadi (češći kod dece i adolescenata nego kod odraslih).

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

- Poremećaj koji se naziva posteriorni reverzibilni encefalopatijski sindrom (PRES). Simptomi mogu biti iznenadna pojava teške glavobolje, konfuzija, napadi i/ili poremećajivida

- Limfom (vrsta raka koji zahvata limfni sistem)

- Karcinom skvamoznih ćelija: vrsta raka kože koja se može manifestovati kao čvrst crven čvor, ranica sa krastom ili nova ranica na postojećem ožiljku

Veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): - Nepravilan elektrokardiogram (inverzija T-talasa)

- Tumor povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8 (Kapošijev sarkom)

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

- Alergijske reakcije uključujući simptome osipa ili koprivnjače praćene svrabom, oticanje usana, jezika ili lica, za koje postoji veća verovatnoća da će se javiti na dan kad počnete terapiju lekomMulfinya.

- Znaci bolesne jetre (uključujući otkazivanje jetre), kao što su žuta prebojenost Vaše kože ili beonjača (žutica), mučnina ili povraćanje, bol na desnoj strani stomaka (abdomena), tamno obojen urin (smeđe boje), osećaj da ste manje gladni nego obično, umor i abnormalni testovi funkcije jetre. U veoma malom broju slučajeva, insuficijencija jetre može dovesti do transplantacije jetre

- Kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije), uključujući kriptokokni meningitis sa simptomima kao

9 od 12

što su glavobolja praćena ukočenim vratom, osetljivošću na svetlost, mučninom i/ilizbunjenošću

- Rizik od retke infekcije mozga koji se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Simpotmi PML mogu da liče na relaps multiple skleroze. Mogu se pojaviti i simptomi kojih možda nećete biti svesni, kao što su promene u raspoloženju ili ponašanju, gubitak pamćenja, poteškoće u govoru i komunikaciji, koje će Vaš lekar morati podrobnije da ispita da bi isključio PML. Zbog toga, ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava ili ako Vi ili Vaši bližnji primetite bilo kakve nove ili neuobičajene simptome, veoma je važno da što pre razgovarate sa Vašim lekarom.

- Karcinom Merkelovih ćelija (vrsta raka kože). Mogući znaci karcinoma Merkelovih ćelija uključuju bezbolan čvor boje mesa ili plavkasto-crveni, često na licu, glavi ili vratu. Karcinom Merkelovih ćelija se takođe može projaviti kao čvrsti bezbolni čvor ili masa. Dugotrajno izlaganje suncu i slab imuni sistem može uticati na rizik od razvoja karcinoma Merkelovih ćelija

- Nakon prestanka lečenja lekom Mulfinya, simptomi multiple skleroze se mogu vratiti i mogu se pogoršati u odnosu na pre ili tokom lečenja

- Autoimuni oblik anemije (smanjena količina crvenih krvnih zrnaca) kod kog su crvena krvna zrnca oštećena (autoimuna hemolitička anemija).

Ako osetite bilo šta od navedenog, odmah to recite Vašem lekaru.

Ostala neželjena dejstva

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- Infekcija virusom gripa sa simptomima kao što su umor, jeza, bol u grlu, bol u zglobovima ili mišićima, groznica

- Osećaj pritiska ili bola u obrazima i čelu (sinuzitis) - Glavobolja

- Proliv

- Bol u leđima

- Rezultati ispitivanja krvi koji pokazuju povećanje vrednosti enzima jetre - Kašalj

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - Tinea, gljivična infekcija na koži (tinea versicolor)

- Vrtoglavice

- Teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osetljivošću na svetlost (znacimigrene) - Niska vrednost belih krvnih ćelija (limfocita, leukocita)

- Slabost

- Osip sa svrabom, crvenilom, peckanjem (znaci ekcema) - Svrab

- Povećanje nivoa masnoća u krvu (triglicerida) - Gubitak kose

- Osećaj nedostatka vazduha - Depresija

- Zamućen vid (videti i deo o edemu makule pod „Neka dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna“) - Hipertenzija (lek Mulfinya može da izazove blagi porast krvnog pritiska)

- Bol u mišićima

- Bol u zglobovima

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimajulek): - Niska vrednost određenih belih krvnih ćelija (neutrofila)

- Depresivno raspoloženje - Mučnina

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - Rak limfnog sistema (limfom)

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka): - Periferno oticanje

Ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, recite to Vašem lekaru. 10 od 12

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Mulfinya posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 25 °C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ne koristiti pakovanje ako je oštećeno ili ima vidljive znake otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lekMulfinya

Aktivna supstanca je fingolimod. Jedna kapsula, tvrda sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obliku fingolimod-hidrohlorida).

Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: kalcijumhidrigen-fosfat, dihidrat, glicin, silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum-stearat.

Omotač (telo i kapa) kapsule: želatin, titan-dioksid (E171), gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) i gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Boja za štampu: šelak (E904), propilenglikol, gvožđe(III)-oksid, crni (E172), kalijum-hidroksid i amonijak rastvor, koncentrovani.

Kako izgleda lek Mulfinya i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda sa braon-narandžastom neprovidnom kapom i belim neprovidnim telom, sa utisnutom oznakom "Mylan" preko „FD 0.5” crnim mastilom i na kapi i na telu kapsule.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVdC-Alu blister sa 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

11 od 12

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

VIATRIS HEALTHCARE D.O.O.Beograd – Novi Beograd Bulevar Mihajla Pupina 115a

Proizvođači:

1. MYLAN HUNGARY KFT., Mylan utca 1., Komarom, 2900, Mađarska

2. MYLAN GERMANY GMBH, Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1, Bad Homburg v. d. Hoehe, Hessen, 61352, Nemačka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da naznači onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje upravo te serije leka o kojoj se radi to jest da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može izdavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole:

000461285 2023 od 27.03.2024.

12 od 12