Mycamine™ 100mg prašak za rastvor za infuziju

Lek Mycamine je indikovan za:

Odrasli, adolescenti uzrasta ≥16 godina i starije osobe:

• Lečenje invazivne kandidijaze;
• Lečenje ezofagealne kandidijaze kod pacijenata kod kojih je intravenska primena odgovarajući način primene leka.

-Profilaksa Candida infekcija kod pacijenata podvrgnutih alogenoj transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze ili kod pacijenata kod kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500 ćelija / mikrolitru) tokom 10 ili više dana.

Deca (uključujući novorođenčad) i adolescenti uzrasta <16 godina:

• Lečenje invazivne kandidijaze.
• Profilaksa Candida infekcija kod pacijenata podvrgnutih alogenoj transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze ili kod pacijenata kod kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500 ćelija / mikrolitru) tokom 10 ili više dana.

Pri donošenju odluke o primeni leka Mycamine treba uzeti u obzir mogući rizik za razvoj tumora jetre (videti odeljak 4.4). Iz tog razloga lek Mycamine treba primenjivati samo ukoliko drugi antimikotici nisu odgovarajući.

Potrebno je razmotriti zvanične/nacionalne smernice o pravilnoj primeni antimikotika.

Primenu leka Mycamine treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju gljivičnih infekcija. Doziranje

Pre početka lečenja treba uzeti uzorke za kultivaciju kulture gljivica i obaviti druga bitna laboratorijska ispitivanja (uključujući histopatologiju) kako bi se izolovali i utvrdili uzročnici. Primena leka se može započeti pre nego što se dobiju rezultati kultivisanih kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja. Međutim, nakon dobijanja rezultata, lečenje gljivične infekcije treba uskladiti prema dobijenim rezultatima.

Doziranje leka Mikafungin zavisi od telesne mase pacijenta, kako je prikazano u sledećoj tabeli.

Primena kod odraslih, adolescenata ≥16 godina i starijih osoba

*Ako odgovor pacijenata na primenjeno lečenje nije odgovarajući, npr. kultura je i dalje pozitivna ili ako se kliničko stanje pacijenta ne poboljšava, doza se može povećati na 200 mg dnevno kod pacijenata telesne mase > 40 kg ili 4 mg/kg dnevno kod pacijenata telesne mase ≤ 40 kg.

Trajanje terapije

Invazivna kandidijaza: Infekcije Candidom treba lečiti najmanje 14 dana. Lečenje antimikoticima treba nastaviti najmanje nedelju dana nakon što se uzastopno dobiju dve negativne hemokulture i nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.

Ezofagealna kandidijaza: Mikafungin treba primenjivati još najmanje jednu nedelju nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma.

Profilaksa infekcija Candidom: Mikafungin treba primenjivati još najmanje jednu nedelju nakon oporavka neutrofila.

Primena kod dece uzrasta ≥4 meseca do uzrasta adolescenata <16 godina

*Ako odgovor pacijenata na primenjeno lečenje nije odgovarajući, npr. kultura je i dalje pozitivna ili ako se kliničko stanje pacijenata ne poboljšava, doza se može povećati na 200 mg dnevno kod pacijenata telesne mase > 40 kg ili 4 mg/kg dnevno kod pacijenata telesne mase ≤ 40 kg.

Primena kod dece (uključujući novorođenčad) uzrasta <4 meseca

* Dozom mikafungina od 4 mg/kg kod dece mlađe od 4 meseca se postiže izloženost leku približno kao kod odraslih koji primaju 100 mg dnevno u lečenju invazivne kandidijaze. Ako se sumnja na infekciju centralnog nervnog sistema (CNS) treba primeniti veću dozu (npr.10 mg/kg), zbog dozno zavisne penetracije mikafungina u CNS (videti odeljak 5.2).

Trajanje lečenja

Invazivna kandidijaza: Infekcije Candidom treba lečiti najmanje 14 dana. Lečenje antimikoticima treba da se nastavi još najmanje jednu nedelju nakon što se uzastopno dobiju dve negativne hemokulture i nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.

Profilaksa infekcija Candidom: Mikafungin treba primenjivati još najmanje jednu nedelju nakon oporavka neutrofila. Iskustvo sa lekom Mycamine kod pacijenata mlađih od 2 godine je ograničeno.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Trenutno nema dovoljno podataka o primeni leka mikafungin kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i njegova primena se ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost doze od 4 i 10 mg/kg, primenjene u lečenju invazivne kandidijaze sa zahvaćenošću CNS kod dece (uključujući novorođenčad) mlađe od 4 meseca, nije odgovarajuće ustanovljena putem kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 4.8, 5.1, 5.2.

Način primene

Za intravensku upotrebu.

Nakon rastvaranja i razblaživanja, rastvor treba primeniti intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat. Brže infuzije mogu dovesti do učestalijeg ispoljavanja reakcija sa oslobađanjem histamina kao medijatora.

Uputstvo o rastvaranju videti u odeljku 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge ehinokandine ili na neku od pomoćnih supstanci koje ulaze u sastav leka, navedenih u odeljku 6.1.

Primena mikafungina je bila udružena sa značajnim oštećenjem funkcije jetre (povećane vrednosti ALT-a, AST-a ili ukupnog bilirubina > 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti) kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata. Kod nekih pacijenata su zabeleženi teži poremećaji funkcije jetre, hepatitis ili insuficijencija jetre uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 1 godine mogu biti skloniji oštećenju funkcije jetre (videti odeljak 4.8).

Anafilaktičke reakcije

Tokom primene mikafungina mogu nastati anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući i šok. Ukoliko se pojave ove reakcije, primenu infuzije mikafungina treba prekinuti i primeniti odgovarajuće lečenje.

Kožne reakcije

Zabeležene su eksfolijativne kožne reakcije, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Ako se kod pacijenata razvije osip, potrebno je pažljivo nadgledati pacijenta i prekinuti primenu mikafungina u slučaju napredovanja lezija.

Hemoliza

Kod pacijenata lečenih mikafunginom su zabeleženi retki slučajevi hemolize, uključujući i akutnu intravaskularnu hemolizu ili hemolitičku anemiju. Pacijente kod kojih se jave klinički ili laboratorijski znaci hemolize, tokom primene mikafungina, treba pažljivo pratiti zbog mogućeg pogoršanja ovih stanja i treba proceniti odnos rizika i koristi za nastavak lečenja mikafunginom.

Dejstvo na bubrege

Mikafungin može prouzrokovati probleme sa bubrezima, bubrežnu insuficijenciju i poremećene rezultate funkcije bubrega. Pacijente treba pažljivo nadgledati zbog mogućeg pogoršanja funkcije bubrega.

Interakcije s drugim lekovima

Mikafungin i amfotericin B dezoksikolat se smeju istovremeno primenjivati samo ukoliko je jasno dokazana korist primene lekova u odnosu na rizike, a istovremeno treba pažljivo pratiti toksičnost amfotericin B dezoksikolata (videti odeljak 4.5).

Pacijente koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u kombinaciji sa lekom mikafungin treba pratiti zbog toksičnosti sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola i ako je potrebno smanjiti dozu sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Učestalost pojave nekih neželjenih reakcija je bila veća kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Lek Mycamine sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po dozi, odnosno esencijalnog „slobodnog natrijuma”tj. suštinski je bez natrijuma.

Mikafungin ima niski potencijal interakcije sa drugim lekovima koji se metabolišu putem CYP3A.

Sprovedena su ispitivanja interakcije lekova kod zdravih ispitanika kako bi se procenila mogućnost interakcija mikafungina i mikofenolat mofetila, ciklosporina, takrolimusa, prednizolona, sirolimusa, nifedipina, flukonazola, ritonavira, rifampicina, itrakonazola, vorikonazola i amfotericina B. Nisu dokazane promene farmakokinetike mikafungina u ovim ispitivanjima. Kod istovremene primene ovih lekova nisu potrebna prilagođavanja doze mikafungina. Izloženost (AUC) itrakonazolu, sirolimusu i nifedipinu bila je blago povećana u prisustvu mikafungina (22%, 21% odnosno 18%).

Istovremena primena mikafungina sa amfotericin B dezoksikolatom bila je povezana sa povećanjem izloženosti amfotericin B dezoksikolatu za 30%. S obzirom da ovo može biti od kliničkog značaja, ovi se lekovi smeju primenjivati istovremeno samo kad korist primene leka jasno premašuje rizike primene leka, uz pažljivo nadgledanje toksičnosti amfotericin B dezoksikolata (videti odeljak 4.4).

Pacijente koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u kombinaciji sa lekom Mikafungin treba nadgledati zbog toksičnosti sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola i ukoliko je potrebno, sniziti doze sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nema podataka o primeni mikafungina kod trudnica. Prilikom ispitivanja na životinjama, mikafungin je prolazio placentu i primećena je reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Lek Mycamine se ne sme primjenjivati tokom trudnoće, osim kada postoji jasna potreba za terapijom.

Dojenje

Nije poznato da li se mikafungin izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se mikafungin izlučuje u mleko ženki tokom laktacije. Odluku o nastavku ili prekidu dojenja odnosno nastavku ili prekidu terapije lekom Mycamine treba doneti uzimajući u obzir koristi dojenja za dete i koristi terapije lekom Mycamine za majku.

Plodnost

Prilikom ispitivanja na životinjama primećena je testikularna toksičnost (videti odeljak 5.3). Mikafungin može delovati na plodnost kod muškaraca.

Mikafungin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba obavestiti da je prijavljena vrtoglavica tokom terapije mikafunginom. (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Na osnovu iskustva tokom kliničkog ispitivanja ukupno je 32,2% pacijenata imalo neželjene reakcije na lek. Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile mučnina (2,8%), povećane vrednosti alkalne fosfataza u krvi (2,7%), flebitis (2,5%, primarno kod pacijenata zaraženih HIV-om, sa zahvaćenim perifernim venama), povraćanje (2,5%) i povećane vrednosti aspartat aminotransferaze (2,3%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U sledećoj tabeli su navedene neželjene reakcije prema klasifikaciji sistema organa i MedDRA preporučenoj klasifikaciji. Unutar svake grupe prema učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Mogući simptomi slični alergiji

U kliničkim ispitivanjima su zabeleženi simptomi poput osipa i rigora. Većinom su bili blagog do umerenog intenziteta i nisu ograničavali primenu leka. Teške reakcije (npr. anafilaktoidna reakcija 0,2%, 6/3028) bile su povremeno zabeležene tokom terapije mikafunginom i samo su zabeležene kod pacijenata sa teškim osnovnim bolestima (npr., uznapredovali AIDS, maligne bolesti) koje su zahtevale istovremeno lečenje većim brojem lekova.

Neželjene reakcije koje su se ispoljile na jetri

Ukupna incidenca neželjenih reakcija koje su se ispoljile na jetri kod pacijenata lečenih mikafunginom u kliničkim ispitivanjima iznosila je 8,6% (260/3028). Neželjene reakcije su uglavnom bile blage i umerene. Najčešće reakcije bile su povećanje vrednosti AP (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirubina u krvi (1,6%) i poremećaj rezultata funkcionalnih testova jetre (1,5%). Kod malog broja pacijenata je (1,1%; 0,4% teške) prekinuta terapija zbog neželjenog događaja. Slučajevi teškog poremećaja funkcije jetre su bili povremeni (videti odeljak 4.4).

Reakcije na mestu primene injekcije

Ni jedna neželjena reakcija na mestu primene injekcije nije ograničavala primenu leka.

Pedijatrijska populacija

Incidenca nekih neželjenih reakcija (navedenih u tabeli ispod) bila je veća kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata. Osim toga, povećane vrednosti ALT, AST i AP su se javljale oko dva puta češće kod pedijatrijskih pacijenata u uzrastu do 1 godine nego kod starijih pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4). Mogući razlog ovih razlika su različite osnovne bolesti kod odraslih ili starijih pedijatrijskih pacijenata, posmatrane u kliničkim ispitivanjima. Na početku ispitivanja, broj pedijatrijskih pacijenata sa neutropenijom bio je nekoliko puta veći nego broj kod odraslih pacijenata (40,2% kod dece i 7,3% kod odraslih), kao i broj pacijenata na alogenoj transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze (29,4% odnosno 13,4%) i sa hematološkom malignom bolešću (29,1% odnosno 8,7%).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

često trombocitopenija

Kardiološki poremećaji

često tahikardija

Vaskularni poremećaji

često hipertenzija, hipotenzija

Hepatobilijarni poremećaji

često hiperbilirubinemija, hepatomegalija

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

često Akutna insuficijencija bubrega, povećana koncentracija uree u krvi

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata primenjene su ponovljene dnevne doze do 8 mg/kg (maksimalna ukupna doza 896 mg) bez zabeležene toksičnosti koja limitira dozu. U jednom slučaju iz spontanog prijavljivanja je primenjena doza od 16 mg/kg/dnevno kod novorođenčeta. Nisu bile primećene neželjene reakcije povezane sa ovako visokom dozom.

Nema iskustava sa predoziranjem mikafunginom. U slučaju predoziranja potrebno je primeniti opšte mere i simptomatsko lečenje. Mikafungin je velikim delom vezan za proteine plazme i ne može se ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu. Ostali antimikotici za sistemsku primenu

ATC šifra: J02AX05

Mehanizam delovanja

Mikafungin nekompetitivno inhibira sintezu 1,3--D-glukana, osnovne komponente ćelijskog zida gljivice. 1,3--D-glukan nije prisutan u ćelijama sisara.

Mikafungin pokazuje fungicidno delovanje protiv većine vrsta Candide i izrazito inhibira aktivni rast hifa kod vrsta Aspergillus.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

U modelima kandidijaze ispitivanim na životinjama uočena je povezanost količnika vrednosti izloženosti mikafunginu i vrednosti MIC (AUC/MIC) sa efikasnošču, koja se definiše kao odnos neophodan da spreči progresivni rast gljivica. U ovim modelima je bio potreban odnos od ~2400 za C. Albicans, a ~1300 za C. Glabrata. U preporučenom terapijskom doziranju leka Mycamine, ovi odnosi se mogu postići za distribuciju

„divljih tipova“ Candida sojeva.

Mehanizam (mehanizmi) rezistencije

Kao i za sve antimikrobne lekove, zabeleženi su slučajevi smanjene osetljivosti i rezistencije pa se ne može isključiti unakrsna rezistencija sa drugim ehinokandinima. Smanjena osetljivost na ehinokandine povezana je sa mutacijama u genima Fks1 i Fks2 koji kodiraju glavnu subjedinicu glukan sintaze.

Granične vrednosti

EUCAST granične vrednosti

Resorpcija

Farmakokinetika je linearna kod raspona dnevnih doza od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg do 8 mg/kg. Nema dokaza sistemskog nakupljanja kod ponovljene primene leka, a koncentracije u stanju ravnoteže

„steady-state“ generalno se postižu u roku od 4 do 5 dana.

Distribucija

Nakon intravenske primene, koncentracije mikafungina pokazuju bieksponencijalni pad. Lek se brzo distribuira u tkiva.

U sistemskoj cirkulaciji mikafungin je uglavnom vezan za proteine plazme (> 99%), prvenstveno za albumin. Vezivanje za albumin ne zavisi od koncentracije mikafungina (10-100 mikrograma/mL).

Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) bio je približno 18-19 litara.

Metabolizam

Neizmenjeni mikafungin je glavno jedinjenje koje cirkuliše u sistemskoj cirkulaciji. Pokazalo se da se mikafungin metaboliše na nekoliko jedinjenja; od kojih su M-1 (kateholni oblik), M-2 (metoksi oblik M-1) i M-5 (hidroksilacija na bočnom lancu) metaboliti otkriveni u sistemskoj cirkulaciji. Izloženost ovim metabolitima je niska i oni ne doprinose ukupnoj delotvornosti mikafungina.

Iako je mikafungin supstrat enzima CYP3A in vitro, hidroksilacija pomoću CYP3A nije glavni put metabolisanja mikafungina in vivo.

Eliminacija i izlučivanje

Prosečno poluvreme eliminacije iznosi približno 10-17 sati i toliko iznosi za sve doze do 8 mg/kg nakon jednokratne kao i nakon ponovljene primene leka. Ukupni klirens bio je 0,15-0,3 mL/min/kg kod zdravih ispitanika i odraslih pacijenata i nije zavisio od doze nakon jednokratne i ponovljene primene leka.

Nakon jednokratne intravenske primene doze 14C-mikafungina (25 mg) zdravim ispitanicima nađeno je 11,6% radioaktivnosti u urinu, a 71,0% u fecesu tokom 28 dana. Ovi podaci pokazuju da se eliminacija mikafungina primarno odvija izvan bubrega. Metaboliti M-1 i M-2 bili su otkriveni samo u tragovima u plazmi, a metabolit M-5, obilnije prisutan, činio je ukupno 6,5% u odnosu na prekursor.

Posebne populacije

Pedijatrijski pacijenti: Kod pedijatrijskih pacijenata vrednosti AUC-a bile su proporcionalne dozi u rasponu od 0,5-4 mg/kg. Telesna masa je uticala na klirens, i prosečne vrednosti klirensa usklađenog prema telesnoj masi kod mlađe dece (u uzrastu od 4 meseca do 5 godina) su približno 1,35 puta više, a 1,14 puta su više kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 11 godina. Starija deca (12-16 godina) su imala prosečne vrednosti klirensa slične onima koje su bile utvrđene kod odraslih pacijenata. Prosečni klirens kod dece mlađe od 4 meseca je približno 2,6 puta veći nego kod starije dece (12-16 godina) i 2,3 puta veći nego kod odraslih pacijenata.

Studija dodatnih farmakokinetičkih/farmakodinamskih podataka je pokazala dozno zavisnu penetraciju mikafungina u CNS sa minimalnom AUC vrednosti od 170 mikrograma*h/L potrebnom da se postigne eradikacija gljivičnog prisustva u tkivu CNS. Farmakokinetički modeli za posebne populacije su pokazali da je doza od 10 mg/kg kod dece mlađe od 4 meseca dovoljna da postigne ciljnu izloženost za terapiju Candida infekcija u CNS.

Stariji: Kada je primenjeno 50 mg leka jednokratnom infuzijom u trajanju od jednog sata, farmakokinetika mikafungina kod starijih (uzrasta od 66-78 godina) bila je slična farmakokinetici mikafungina kod mlađih (uzrasta od 20 do 24 godine) ispitanika. Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre: U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor: 7-9), (n = 8), farmakokinetika mikafungina se nije značajno razlikovala od one kod zdravih ispitanika (n = 8). Stoga nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor: 10-12) (n = 8), zapažene su manje koncentracije mikafungina u plazmi i više koncentracije hidroksi-metabolita (M-5) u plazmi u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika (n = 8). Ovi podaci nisu dovoljni da bi podržali preporuke za doziranje leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: Teško oštećenje funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30 mL/min) nije značajno uticala na farmakokinetiku mikafungina. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Pol/rasa: pol i rasa (bela, crna i žuta) nisu značajno uticali na farmakokinetičke parametre mikafungina. Nije potrebno prilgođavanje doze mikafungina prema polu ili rasi.

Razvoj žarišta izmenjenih hepatocita i hepatocelularnih tumora kod pacova zavisio je kako od doze, tako i od trajanja terapije mikafunginom. Žarišta izmenjenih hepatocita zabeležena nakon terapije u trajanju od 13 nedelja, ili duže, bila su prisutna i nakon 13 nedelja po prestanku uzimanja leka i razvila su se u hepatocelularne tumore nakon perioda u kom terapija nije primenjena a koji je trajao koliko i životni vek pacova. Nisu sprovedena standardna ispitivanja kancerogenosti, ali procena je data na osnovu razvoja žarišta izmenjenih hepatocita kod ženki pacova do 20 meseci nakon prestanka tromesečnog lečenja i do 18 meseci nakon prestanka šestomesečnog lečenja. U oba ispitivanja zapažena je povećana incidenca/broj hepatocelularnih tumora nakon 18 i 20 meseci perioda bez primene lečenja, kako u grupi koja je primala veliku dozu od 32 mg/kg na dan, tako i u grupi koja je primala manju dozu (iako razlike nisu bile statistički značajne). Izloženost leku u plazmi u procenjenoj graničnoj koncentraciji za razvoj tumora kod pacova (tj. dozi pri kojoj nisu otkrivena ni žarišta izmenjenih hepatocita, ni tumori jetre) bila je u istom rasponu kao i klinička izloženost. Značaj hepatokancerogenog potencijala mikafungina za terapijsku primenu kod ljudi nije poznata.

Toksikologija mikafungina nakon ponovljene intravenske primene kod pacova i/ili pasa pokazala je štetno dejstvo na jetru, urinarni trakt, crvena krvna zrnca i reproduktivne organe mužjaka. Nivo izloženosti pri kome ova dejstva nisu nastajala (NOAEL) bio je u istom rasponu kao i izloženost kod kliničke primene ili niža. Shodno tome, nastanak ovakvih neželjenih odgovora se može očekivati kod kliničke primene mikafungina kod ljudi.

Standardni farmakološki tesovi bezbednosti su pokazali da mikafungin ima dejstvo na kardiovaskularni sistem i oslobađanje histamina za koja se činilo da zavisi od trajanja izloženosti koncentraciji iznad granične vrednosti. Produžavanje trajanja infuzije, čime se smanjuje maksimalna koncentracija u plazmi, smanjuju se ova dejstva.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova, znakovi hepatotoksičnosti sastojali su se od povećanih vrednosti enzima jetre i degenerativnih promena hepatocita, koji su bili praćeni znakovima kompenzatorne regeneracije. Kod psa se ovo dejstvo na jetru ispoljavalo kao povećanje težine jetre i centrolobularne hipertrofije, i nisu zapažene degenerativne promene hepatocita.

Kod pacova je u ispitivanjima ponovljene doze koja su trajala 26 nedelja zapažena vakuolizacija epitela bubrežne karlice, kao i vakuolizacija i zadebljanje (hiperplazija) epitela mokraćne bešike. U drugom 26 nedeljnom ispitivanju, incidenca hiperplazije prelaznog epitela u mokraćnoj bešici bila je znatno manja. Ovi

nalazi su se pokazali reverzibilnim tokom perioda praćenja od 18 meseci. Trajanje primene mikafungina u ispitivanjima na pacovima (6 meseci) bilo je duže od uobičajenog trajanja primene mikafungina kod pacijenata (videti odeljak 5.1).

Mikafungin je u in vitro uslovima izazvao hemolizu krvi kunića. Kod pacova su znakovi hemolitičke anemije bili zapaženi nakon ponovljene bolus injekcije mikafungina. U ispitivanjima ponovljene doze kod pasa nije zapažena hemolitička anemija.

U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti zabeležena je smanjena telesna masa mladunaca. Jedan pobačaj se dogodio kod kunića pri dozi od 32 mg/kg na dan. Mužjaci pacova lečeni intravenski tokom 9 nedelja su imali vakuolizaciju epitelnih ćelija kanalića epididimisa, povećanu težinu epididimisa i smanjen broj spermatozoida (za 15%), međutim, tokom ispitivanja, u trajanju od 13 i 26 nedjelja, ove promene se nisu pojavile. Kod odraslih pasa su zabeleženi atrofija seminifernih tubula sa vakuolizacijom seminifernog epitela i smanjenjem količine sperme u epididimisu nakon produženog lečenja (39 nedelje), ali ne nakon 13 nedelja lečenja. Kod mladih pasa, 39 nedelja lečenja nije izazvalo dozno zavisne lezije testisa i epididimisa na kraju lečenja, ali nakon razdoblja bez primene leka u trajanju od 13 nedelja u lečenim grupama je zabeleženo povećanje ovih lezija u zavisnosti od doze. Oštećenje plodnosti mužjaka ili ženki nije bilo zapaženo tokom ispitivanja uticaja leka na plodnost i rani embrionalni razvoj kod pacova

Mikafungin nije mutagen ili klastogen tokom procene u standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, uključujući in vitro test neplanirane sinteze DNK na hepatocitima pacova.

Laktoza, monohidrat

limunska kiselina, bezvodna (za podešavanje pH) natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

Lek se ne sme mešati niti primenjivati u infuziji zajedno sa drugim lekovima osim sa onim navedenim u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja:

Rekonstituisani koncentrat u bočici:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost nakon rekonstitucije do 48 sati, na temperaturi do 25°C nakon rekonstitucije rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) ili rastvorom za infuziju glukoze 50 mg/mL (5%).

Razblažen rastvor za infuziju:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog infuzionog rastvora 96 sati, na temperaturi do 25°C zaštićeno od svetlosti, nakon razblaživanja rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) ili rastvorom za infuziju glukoze 50 mg/mL (5%).

Lek Mycamine ne sadrži konzervanse. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani i razblaženi rastvor treba odmah primeniti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako se rekonstituisanje i razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Uslovi čuvanja neotvorene bočice leka:

Lek Mycamine ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Uslove čuvanja nakon rekonstituisanja i razblaženja leka, pogledati odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica, staklo tipa I sa izobutilen-izoprenskim (PTFE laminiranim) gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem. Bočica je umotana filmom za zaštitu od UV zračenja.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa lekom i Uputstvo za lek.

Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu sa važećim propisima.

Lek Mycamine se ne sme mešati niti primenjivati u infuziji zajedno sa drugim lekovima osim lekova navedenih u daljem tekstu, u uputstvu za primenu. Primenom sterilne tehnike na sobnoj temperaturi, lek Mycamine se rekonstituiše i razblažuje na sledeći način:

• Plastični poklopac se mora ukloniti sa bočice, a čep dezinfikovati alkoholom.
• 5 mL rastvora za infuziju natrijum hlorida od 9 mg/mL (0,9%) ili rastvora za infuziju glukoze od 50 mg/mL (5%) (koji se uzmu iz boce/kese za infuziju od 100 mL) treba pod aseptičnim uslovima i sporo ubrizgati u svaku bočicu niz unutrašnju stranu zida bočice. Iako će koncentrat zapeniti, potrebno je učiniti sve da količina stvorene pene bude što manja. Mora se rastvoriti dovoljan broj bočica leka Mycamine kako bi se dobila potrebna doza u mg (videti tabelu ispod).
• Bočicu treba nežno okretati. NE TRESTI BOČICU. Prašak će se potpuno rastvoriti. Koncentrat treba odmah primeniti. Bočica je namenjena isključivo za jednokratnu primenu. Zato odmah bacite rastvoreni koncentrat koji nije primenjen.
• Sav rastvoreni koncentrat treba izvući iz pojedinačne bočice i ubaciti u bocu/kesu za infuziju iz koje je prvobitno uzet rastvor. Razblaženi rastvor za infuziju treba odmah primeniti. Dokazana hemijska i fizička stabilnost razblaženog infuzionog rastvora je 96 sati na temperaturi od 25°C kad je zaštićen od svetlosti i razblažen na način kako je prethodno opisano u uputstvu.
• Bocu/kesu za infuziju treba nežno okrenuti tako da se razblaženi rastvor rasprši, ali se NE SME mućkati da se ne stvori pena. Rastvor nemojte primeniti ako je zamućen ili se stvorio talog.
• Bocu/kesu za infuziju koja sadrži razblaženi rastvor za infuziju treba staviti u neprozirnu kesu koja se može zatvoriti radi zaštite od svetlosti.

Priprema rastvora za infuziju

Nakon rekonstitucije/razblaživanja,rastvor treba primeniti intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materjala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Mycamine sadrži aktivnu supstancu mikafungin. Lek Mycamine se naziva antimikotik jer se primenjuje za lečenje infekcija prouzrokovanih gljivicama.

Lek Mycamine se primenjuje za lečenje gljivičnih infekcija prouzrokovanih ćelijama gljivice ili plesni koja se zove Candida. Lek Mycamine je delotvoran u lečenju sistemskih infekcija (infekcija koje su prodrle u organizam). Lek Mycamine učestvuje u proizvodnji delova ćelijskog zida gljivice. Gljivici je potreban neoštećen ćelijski zid za dalji život i rast. Mycamine prouzrokuje oštećenja u ćelijskom zidu gljivice, zbog čega gljivica ne može da živi i raste.

Vaš lekar će Vam propisati lek Mycamine u sledećim okolnostima kada drugi odgovarajući antimikotici nisu dostupni (videti odeljak 2):

• Za lečenje odraslih, adolescenata i dece uključujuči i novorodjenčad koji imaju tešku gljivičnu infekciju zvanu invazivna kandidijaza (infekcija koja je prodrla u organizam).
• Za lečenje odraslih i adolescenata u uzrastu od 16 ili više godina koji imaju gljivičnu infekciju jednjaka (ezofagusa) za koje je primena leka u venu (intravenski) odgovarajući način lečenja.
• Za prevenciju infekcije Candidom kod pacijenata kojima je uradjena transplantacija koštane srži ili kod kojih se očekuje neutropenija (male vrednosti neutrofila, tip belih krvnih zrnaca) tokom 10 ili više dana.

Lek Mycamine ne smete uzimati:

- ako ste alergični na mikafungin, druge ehinokandine (Ecalta ili Cancidas) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek Mycamine.

Kada uzimate lek Mycamine, posebno vodite računa:

Posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre primene leka Mycamine:

• ako ste alergični na neki lek
• ako imate hemolitičku anemiju (anemija koja nastaje zbog raspadanja crvenih krvnih zrnaca) ili hemolizu (raspadanje crvenih krvnih zrnaca).
• ako imate probleme sa bubrezima (npr. otkazivanje funkcije bubrega i imate poremećene vrednosti funkcionalnih testova bubrega). U tom slučaju, lekar može odlučiti da pažljivije prati funkciju bubrega kod Vas.

Mikafungin takođe može izazvati ozbiljno zapaljenje / erupciju kože i sluzokoža (Stevens-Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza)

Drugi lekovi i lek Mycamine

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste nedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Naročito je važno da obavestite svog lekara ako uzimate amfotericin B dezoksikolat ili itrakonazol (antimikotici), sirolimus (imunosupresiv) ili nifedipin (antagonist kalcijuma koji se koristi za terapiju visokog krvnog pritiska). Vaš lekar može odlučiti da prilagodi doze ovih lekova.

Uzimanje leka Mycamine sa hranom i pićima

Budući da se lek Mycamine primenjuje intravenski (u venu), nema ograničenja pri uzimanju hrane ili pića.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukolko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Mycamine se ne sme primenjivati tokom trudnoće osim kada je to neophodno. Ne smete dojiti ako primate lek Mycamine.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Malo je verovatno da će lek Mycamine imati uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanje mašinama. Neke osobe mogu osetiti vrtoglavicu tokom primene ovog leka i ako se to Vama desi, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama Obavestite svog lekara ako osetite neka neželjena dejstva zbog kojih biste mogli imati probleme kod upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Mycamine sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po dozi, odnosno esencijalnog „slobodnog natrijuma”tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut.

Lek Mycamine mora pripremiti i primeniti lekar ili drugi zdravstveni radnik. Lek Mycamine treba primeniti jednom u toku dana, sporom intravenskom infuzijom (u venu). Vaš lekar će odrediti koliko ćete leka Mycamine dobiti svaki dan.

Primena kod odraslih, adolescenata u uzrastu od 16 ili više godina i starijih osoba

• Uobičajena doza za lečenje invazivne infekcije Candidom je 100 mg dnevno za pacijente telesne mase 40 ili više kilograma i 2 mg/kg dnevno za pacijente telesne mase 40 ili manje kilograma.
• Doza za lečenje infekcije jednjaka Candidom je 150 mg za pacijente telesne mase veće od 40 kg i 3 mg/kg dnevno za pacijente telesne mase 40 ili manje kilograma.
• Uobičajena doza za sprečavanje invazivnih infekcija Candidom je 50 mg dnevno za pacijente telesne mase veće od 40 kg i 1 mg/kg dnevno za pacijente telesne mase 40 ili manje kilograma.

Primena kod dece starije od 4 meseca i adolescenata mlađih od 16 godina

• Uobičajena doza za lečenje invazivne infekcije Candidom je 100 mg dnevno za pacijente telesne mase 40 ili više kilograma i 2 mg/kg dnevno za pacijente telesne mase 40 ili manje kilograma.
• Uobičajena doza za sprečavanje invazivnih infekcija Candidom je 50 mg dnevno za pacijente telesne mase veće od 40 kg i 1 mg/kg dnevno za pacijente telesne mase od 40 ili manje kilograma.

Primena kod novorođenčadi i odojčadi mlađih od 4 meseca

• uobičajena doza za lečenje invazivnih Candida infekcija je 4-10 mg/kg dnevno
• uobičajena doza za sprečavanje invazivnih Candida infekcija je 2 mg/kg dnevno

Ako ste primili više leka Mycamine nego što treba

Vaš lekar će pratiti terapiju lekom Mycamine i Vaše stanje kako bi odredio potrebnu dozu leka Mycamine. Međutim, ukoliko mislite da ste možda dobili previše leka Mycamine, odmah se obratite svom lekaru ili drugom zdravstvenom radniku

Ako ste zaboravili da uzmete lek Mycamine

Vaš lekar će pratiti terapiju lekom Mycamine i Vaše stanje kako bi Vam odredio terapiju lekom

Mycamine. Međutim, ukoliko mislite da ste možda propustili dozu, odmah se obratite svom lekaru ili drugom zdravstvenom radniku.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceuru ili medicinskoj sestri..

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako dobijete alergijsku reakciju ili tešku kožnu reakciju (npr. stvaranje plikova i ljuštenje kože), odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru.

Lek Mycamine može prouzrokovati sledeća neželjena dejstva:

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaj vrednosti laboratorijskih testova krvi (smanjen broj belih krvnih zrnaca [leukopenija, neutropenija], smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija))
• smanjena koncentracija kalijuma u krvi (hipokalemija), smanjena koncentracija magnezijuma u krvi (hipomagnezemija), smanjena koncentracija kalcijuma u krvi (hipokalcemija)
• glavobolja
• zapaljenje zida venskog krvnog suda (na mestu uboda u venu)
• mučnina, povraćanje, proliv, bol u trbuhu
• poremećene vrednosti funkcionalnih testova jetre (povećane vrednosti alkalne fosfataze, povećane vrednosti aspartat aminotransferaza, povećane vrednosti alanin aminotransferaza)
• povećanje vrednosti žučnih boja u krvi (hiperbilirubinemija)
• osip
• povišena telesna temperatura
• drhtavica

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaj vrednosti laboratorijskih testova krvi (smanjen broj krvnih ćelija [pancitopenija], smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija), povećanje broja određene vrste belih krvnih zrnaca koje se zovu eozinofili, smanjene vrednosti albumin u krvi (hipoalbuminemija))
• preosetljivost (hipersenzitivnost)
• pojačano znojenje
• smanjene vrednosti natrijuma u krvi (hiponatremija), povećane vrednosti kalijuma u krvi (hiperkalemija), smanjene vrednosti fosfata u krvi (hipofosfatemija), anoreksija (poremećaj ishrane)
• nesanica (otežano spavanje), uznemirenost, stanje konfuzije
• osećaj letargije (pospanost), drhtanje, vrtoglavica, poremećaj funkcije čula ukusa
• ubrzan srčani rad, jače lupanje srca, nepravilan rad srca
• visok ili nizak krvni pritisak, crvenilo kože uz osećaj vrućine
• nedostatak vazduha
• poremećaj varenja; otežano pražnjenje creva
• otkazivanje funkcije jetre, povećane vrednosti enzima jetre (gama-glutamil, transferaza), žutica (žuta prebojenost kože ili beonjača prouzrokovana problemima sa jetrom ili krvlju), smanjena količina žuči koja dolazi u crevo (holestaza), uvećana jetra; zapaljenje jetre
• osip sa svrabom (urtikarija), svrab, crvenilo kože (eritem)
• poremećaj rezultata ispitivanja funkcije bubrega (povećane vrednosti kreatinina u krvi; povećane vrednosti uree u krvi), pogoršanje stanja oštećene funkcije bubrega
• povećane vrednosti enzima koji se zove laktat dehidrogenaza
• stvaranje krvnih ugrušaka u veni na mestu primene injekcije, zapaljenje na mestu primene injekcije, bol na mestu primene injekcije, nakupljanje tečnosti u organizmu

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• anemija zbog raspadanja crvenih krvnih zrnaca (hemolitička anemija), raspadanje crvenih krvnih zrnaca (hemoliza)

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka:

• poremećaj zgrušavanja krvi
• ( alergijski) šok
• oštećenje ćelija jetre uključujući smrt
• problemi sa bubrezima; akutno otkazivanje funkcije bubrega

Dodatna neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Sledeće reakcije zabeležene su češće kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata: Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija)
• ubrzani otkucaji srca (tahikardija)
• visok ili nizak krvni pritisak
• povećane vrednosti žučnih boja u krvi (hiperbilirubinemija), uvećana jetra
• akutno otkazivanje funkcije bubrega, povećane vrednost uree u krvi Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Mycamine posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju („Važi do:“), Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca..

Neotvorena bočica leka Mycamine ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Koncentrat rastvoren za primenu i razblaženi rastvor za infuziju treba odmah da se primeni

zato što ne sadrže konzervanse koji bi sprečili zagađenje bakterijama. Samo obučeni zdravstveni radnik koji je propisno pročitao celo uputstvo može pripremiti ovaj lek za davanje pacijentu.

Nemojte primeniti razblaženi rastvor za infuziju ako je zamućen ili sadrži talog.

Radi zaštite od svetlosti, bocu/kesu za infuziju koja sadrži rastvor za infuziju treba ubaciti u neprozirnu kesu koja se može zatvoriti.

Bočica je namenjena samo za jednokratnu primenu. Zato, odmah bacite pripremljeni koncentrat koji nije primenjen.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Mycamine

• Aktivna supstanca je mikafungin (u obliku mikafungin-natrijuma).

Jedna bočica sadrži 50 mg ili 100 mg mikafungina (u obliku mikafungin-natrijuma).

• Pomoćne supstance su laktoza, monohidrat, limunska kiselina, bezvodna i natrijum- hidroksid.

Kako izgleda lek Mycamine i sadržaj pakovanja

Lek Mycamine 50 mg ili 100 mg, prašak za rastvor za infuziju, je beli kompaktni liofilizovan prašak.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica, staklo tipa I sa izobutilen-izoprenskim (PTFE laminiranim) gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem. Bočica je umotana filmom za zaštitu od UV zračenja.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa lekom i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ASTELLAS PHARMA BEOGRAD

Strahinjića Bana 39, Beograd-Stari grad

Proizvođač:

ASTELLAS IRELAND CO. LTD

Co. Kerry, Killorglin Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi

Broj i datum dozvole:

515-01-03473-18-001 od 19.07.2019. Mycamine™; prašak za rastvor za infuziju; 50 mg 515-01-03474-18-001 od 19.07.2019. Mycamine™; prašak za rastvor za infuziju; 100 mg

< >

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Mycamine je indikovan za:

Odrasli, adolescenti uzrasta ≥16 godina i starije osobe:

• Lečenje invazivne kandidijaze;
• Lečenje ezofagealne kandidijaze kod pacijenata kod kojih je intravenska primena odgovarajući način primene leka.

-Profilaksa Candida infekcija kod pacijenata podvrgnutih alogenoj transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze ili kod pacijenata kod kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500 ćelija / mikrolitru) tokom 10 ili više dana.

Deca (uključujući novorođenčad) i adolescenti uzrasta <16 godina:

• Lečenje invazivne kandidijaze.
• Profilaksa Candida infekcija kod pacijenata podvrgnutih alogenoj transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze ili kod pacijenata kod kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500 ćelija / mikrolitru) tokom 10 ili više dana.

Pri donošenju odluke o primeni leka Mycamine treba uzeti u obzir mogući rizik za razvoj tumora jetre (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Iz tog razloga lek Mycamine treba primenjivati samo ukoliko drugi antimikotici nisu odgovarajući.

Potrebno je razmotriti zvanične/nacionalne smernice o pravilnoj primeni antimikotika.

Doziranje i način primene

Primenu leka Mycamine treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju gljivičnih infekcija. Doziranje

Pre početka lečenja treba uzeti uzorke za kultivaciju kulture gljivica i obaviti druga bitna laboratorijska ispitivanja (uključujući histopatologiju) kako bi se izolovali i utvrdili uzročnici. Primena leka se može započeti pre nego što se dobiju rezultati kultivisanih kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja. Međutim, nakon dobijanja rezultata, lečenje gljivične infekcije treba uskladiti prema dobijenim rezultatima.

Doziranje leka Mikafungin zavisi od telesne mase pacijenta, kako je prikazano u sledećoj tabeli.

Primena kod odraslih, adolescenata ≥16 godina i starijih osoba

*Ako odgovor pacijenata na primenjeno lečenje nije odgovarajući, npr. kultura je i dalje pozitivna ili ako se kliničko stanje pacijenta ne poboljšava, doza se može povećati na 200 mg dnevno kod pacijenata telesne mase

• 40 kg ili 4 mg/kg dnevno kod pacijenata telesne mase ≤ 40 kg.

Trajanje terapije

Invazivna kandidijaza: Infekcije Candidom treba lečiti najmanje 14 dana. Lečenje antimikoticima treba nastaviti najmanje nedelju dana nakon što se uzastopno dobiju dve negativne hemokulture i nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.

Ezofagealna kandidijaza: Mikafungin treba primenjivati još najmanje jednu nedelju nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma.

Profilaksa infekcija Candidom: Mikafungin treba primenjivati još najmanje jednu nedelju nakon oporavka neutrofila.

Primena kod dece uzrasta ≥4 meseca do uzrasta adolescenata <16 godina

*Ako odgovor pacijenata na primenjeno lečenje nije odgovarajući, npr. kultura je i dalje pozitivna ili ako se kliničko stanje pacijenata ne poboljšava, doza se može povećati na 200 mg dnevno kod pacijenata telesne mase

• 40 kg ili 4 mg/kg dnevno kod pacijenata telesne mase ≤ 40 kg.

Primena kod dece (uključujući novorođenčad) uzrasta <4 meseca

* Dozom mikafungina od 4 mg/kg kod dece mlađe od 4 meseca se postiže izloženost leku približno kao kod odraslih koji primaju 100 mg dnevno u lečenju invazivne kandidijaze. Ako se sumnja na infekciju centralnog nervnog sistema (CNS) treba primeniti veću dozu (npr.10 mg/kg), zbog dozno zavisne penetracije mikafungina u CNS (videti odeljak Farmakokinetički podaci).

Trajanje lečenja

Invazivna kandidijaza: Infekcije Candidom treba lečiti najmanje 14 dana. Lečenje antimikoticima treba da se nastavi još najmanje jednu nedelju nakon što se uzastopno dobiju dve negativne hemokulture i nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.

Profilaksa infekcija Candidom: Mikafungin treba primenjivati još najmanje jednu nedelju nakon oporavka neutrofila. Iskustvo sa lekom Mycamine kod pacijenata mlađih od 2 godine je ograničeno.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak Farmakokinetički podaci). Trenutno nema dovoljno podataka o primeni leka mikafungin kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i njegova primena se ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak Farmakokinetički podaci).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost doze od 4 i 10 mg/kg, primenjene u lečenju invazivne kandidijaze sa zahvaćenošću CNS kod dece (uključujući novorođenčad) mlađe od 4 meseca, nije odgovarajuće ustanovljena putem kontrolisanih

kliničkih ispitivanja. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku Neželjena dejstva, Farmakodinamski podaci, Farmakokinetički podaci.

Način primene

Za intravensku upotrebu.

Nakon rastvaranja i razblaživanja, rastvor treba primeniti intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat. Brže infuzije mogu dovesti do učestalijeg ispoljavanja reakcija sa oslobađanjem histamina kao medijatora.

Uputstvo o rastvaranju videti u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge ehinokandine ili na neku od pomoćnih supstanci koje ulaze u sastav leka, navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Primena mikafungina je bila udružena sa značajnim oštećenjem funkcije jetre (povećane vrednosti ALT-a, AST-a ili ukupnog bilirubina > 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti) kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata. Kod nekih pacijenata su zabeleženi teži poremećaji funkcije jetre, hepatitis ili insuficijencija jetre uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 1 godine mogu biti skloniji oštećenju funkcije jetre (videti odeljak Neželjena dejstva).

Anafilaktičke reakcije

Tokom primene mikafungina mogu nastati anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući i šok. Ukoliko se pojave ove reakcije, primenu infuzije mikafungina treba prekinuti i primeniti odgovarajuće lečenje.

Kožne reakcije

Zabeležene su eksfolijativne kožne reakcije, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Ako se kod pacijenata razvije osip, potrebno je pažljivo nadgledati pacijenta i prekinuti primenu mikafungina u slučaju napredovanja lezija.

Hemoliza

Kod pacijenata lečenih mikafunginom su zabeleženi retki slučajevi hemolize, uključujući i akutnu intravaskularnu hemolizu ili hemolitičku anemiju. Pacijente kod kojih se jave klinički ili laboratorijski znaci hemolize, tokom primene mikafungina, treba pažljivo pratiti zbog mogućeg pogoršanja ovih stanja i treba proceniti odnos rizika i koristi za nastavak lečenja mikafunginom.

Dejstvo na bubrege

Mikafungin može prouzrokovati probleme sa bubrezima, bubrežnu insuficijenciju i poremećene rezultate funkcije bubrega. Pacijente treba pažljivo nadgledati zbog mogućeg pogoršanja funkcije bubrega.

Interakcije s drugim lekovima

Mikafungin i amfotericin B dezoksikolat se smeju istovremeno primenjivati samo ukoliko je jasno dokazana korist primene lekova u odnosu na rizike, a istovremeno treba pažljivo pratiti toksičnost amfotericin B dezoksikolata (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Pacijente koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u kombinaciji sa lekom mikafungin treba pratiti zbog toksičnosti sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola i ako je potrebno smanjiti dozu sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Pedijatrijska populacija

Učestalost pojave nekih neželjenih reakcija je bila veća kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata (videti odeljak Neželjena dejstva).

Lek Mycamine sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po dozi, odnosno esencijalnog „slobodnog natrijuma”tj. suštinski je bez natrijuma.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Mikafungin ima niski potencijal interakcije sa drugim lekovima koji se metabolišu putem CYP3A.

Sprovedena su ispitivanja interakcije lekova kod zdravih ispitanika kako bi se procenila mogućnost interakcija mikafungina i mikofenolat mofetila, ciklosporina, takrolimusa, prednizolona, sirolimusa, nifedipina, flukonazola, ritonavira, rifampicina, itrakonazola, vorikonazola i amfotericina B. Nisu dokazane promene farmakokinetike mikafungina u ovim ispitivanjima. Kod istovremene primene ovih lekova nisu potrebna prilagođavanja doze mikafungina. Izloženost (AUC) itrakonazolu, sirolimusu i nifedipinu bila je blago povećana u prisustvu mikafungina (22%, 21% odnosno 18%).

Istovremena primena mikafungina sa amfotericin B dezoksikolatom bila je povezana sa povećanjem izloženosti amfotericin B dezoksikolatu za 30%. S obzirom da ovo može biti od kliničkog značaja, ovi se lekovi smeju primenjivati istovremeno samo kad korist primene leka jasno premašuje rizike primene leka, uz pažljivo nadgledanje toksičnosti amfotericin B dezoksikolata (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pacijente koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u kombinaciji sa lekom Mikafungin treba nadgledati zbog toksičnosti sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola i ukoliko je potrebno, sniziti doze sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primeni mikafungina kod trudnica. Prilikom ispitivanja na životinjama, mikafungin je prolazio placentu i primećena je reproduktivna toksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Lek Mycamine se ne sme primjenjivati tokom trudnoće, osim kada postoji jasna potreba za terapijom.

Dojenje

Nije poznato da li se mikafungin izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se mikafungin izlučuje u mleko ženki tokom laktacije. Odluku o nastavku ili prekidu dojenja odnosno nastavku ili prekidu terapije lekom Mycamine treba doneti uzimajući u obzir koristi dojenja za dete i koristi terapije lekom Mycamine za majku.

Plodnost

Prilikom ispitivanja na životinjama primećena je testikularna toksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o

bezbednosti leka). Mikafungin može delovati na plodnost kod muškaraca.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Mikafungin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba obavestiti da je prijavljena vrtoglavica tokom terapije mikafunginom. (videti odeljak Neželjena dejstva).

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Na osnovu iskustva tokom kliničkog ispitivanja ukupno je 32,2% pacijenata imalo neželjene reakcije na lek. Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile mučnina (2,8%), povećane vrednosti alkalne fosfataza u krvi (2,7%), flebitis (2,5%, primarno kod pacijenata zaraženih HIV-om, sa zahvaćenim perifernim venama), povraćanje (2,5%) i povećane vrednosti aspartat aminotransferaze (2,3%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U sledećoj tabeli su navedene neželjene reakcije prema klasifikaciji sistema organa i MedDRA preporučenoj klasifikaciji. Unutar svake grupe prema učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Mogući simptomi slični alergiji

U kliničkim ispitivanjima su zabeleženi simptomi poput osipa i rigora. Većinom su bili blagog do umerenog intenziteta i nisu ograničavali primenu leka. Teške reakcije (npr. anafilaktoidna reakcija 0,2%, 6/3028) bile su povremeno zabeležene tokom terapije mikafunginom i samo su zabeležene kod pacijenata sa teškim osnovnim bolestima (npr., uznapredovali AIDS, maligne bolesti) koje su zahtevale istovremeno lečenje većim brojem lekova.

Neželjene reakcije koje su se ispoljile na jetri

Ukupna incidenca neželjenih reakcija koje su se ispoljile na jetri kod pacijenata lečenih mikafunginom u kliničkim ispitivanjima iznosila je 8,6% (260/3028). Neželjene reakcije su uglavnom bile blage i umerene. Najčešće reakcije bile su povećanje vrednosti AP (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirubina u krvi (1,6%) i poremećaj rezultata funkcionalnih testova jetre (1,5%). Kod malog broja pacijenata je (1,1%; 0,4% teške) prekinuta terapija zbog neželjenog događaja. Slučajevi teškog poremećaja funkcije jetre su bili povremeni (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Reakcije na mestu primene injekcije

Ni jedna neželjena reakcija na mestu primene injekcije nije ograničavala primenu leka.

Pedijatrijska populacija

Incidenca nekih neželjenih reakcija (navedenih u tabeli ispod) bila je veća kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata. Osim toga, povećane vrednosti ALT, AST i AP su se javljale oko dva puta češće kod pedijatrijskih pacijenata u uzrastu do 1 godine nego kod starijih pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Mogući razlog ovih razlika su različite osnovne bolesti kod odraslih ili starijih pedijatrijskih pacijenata, posmatrane u kliničkim ispitivanjima. Na početku ispitivanja, broj pedijatrijskih pacijenata sa neutropenijom bio je nekoliko puta veći nego broj kod odraslih pacijenata (40,2% kod dece i 7,3% kod odraslih), kao i broj pacijenata na alogenoj transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze (29,4% odnosno 13,4%) i sa hematološkom malignom bolešću (29,1% odnosno 8,7%).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

često trombocitopenija

Kardiološki poremećaji

često tahikardija

Vaskularni poremećaji

često hipertenzija, hipotenzija

Hepatobilijarni poremećaji

često hiperbilirubinemija, hepatomegalija

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

često Akutna insuficijencija bubrega, povećana koncentracija uree u krvi Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata primenjene su ponovljene dnevne doze do 8 mg/kg (maksimalna ukupna doza 896 mg) bez zabeležene toksičnosti koja limitira dozu. U jednom slučaju iz spontanog prijavljivanja je primenjena doza od 16 mg/kg/dnevno kod novorođenčeta. Nisu bile primećene neželjene reakcije povezane sa ovako visokom dozom.

Nema iskustava sa predoziranjem mikafunginom. U slučaju predoziranja potrebno je primeniti opšte mere i simptomatsko lečenje. Mikafungin je velikim delom vezan za proteine plazme i ne može se ukloniti dijalizom.

Lista pomoćnih supstanci

Laktoza, monohidrat

limunska kiselina, bezvodna (za podešavanje pH)

natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

Inkompatibilnost

Lek se ne sme mešati niti primenjivati u infuziji zajedno sa drugim lekovima osim sa onim navedenim u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja:

Rekonstituisani koncentrat u bočici:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost nakon rekonstitucije do 48 sati, na temperaturi do 25°C nakon rekonstitucije rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) ili rastvorom za infuziju glukoze 50 mg/mL (5%).

Razblažen rastvor za infuziju:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog infuzionog rastvora 96 sati, na temperaturi do 25°C zaštićeno od svetlosti, nakon razblaživanja rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) ili rastvorom za infuziju glukoze 50 mg/mL (5%).

Lek Mycamine ne sadrži konzervanse. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani i razblaženi rastvor treba odmah primeniti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako se rekonstituisanje i razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Uslovi čuvanja neotvorene bočice leka:

Lek Mycamine, rastvor za injekciju/infuziju ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Uslove čuvanja nakon rekonstituisanja i razblaženja leka, pogledati odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica, staklo tipa I sa izobutilen-izoprenskim (PTFE laminiranim) gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem. Bočica je umotana filmom za zaštitu od UV zračenja.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa lekom i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu sa važećim propisima.

Lek Mycamine se ne sme mešati niti primenjivati u infuziji zajedno sa drugim lekovima osim lekova navedenih u daljem tekstu, u uputstvu za primenu. Primenom sterilne tehnike na sobnoj temperaturi, lek Mycamine se rekonstituiše i razblažuje na sledeći način:

• Plastični poklopac se mora ukloniti sa bočice, a čep dezinfikovati alkoholom.
• 5 mL rastvora za infuziju natrijum hlorida od 9 mg/mL (0,9%) ili rastvora za infuziju glukoze od 50 mg/mL (5%) (koji se uzmu iz boce/kese za infuziju od 100 mL) treba pod aseptičnim uslovima i sporo ubrizgati u svaku bočicu niz unutrašnju stranu zida bočice. Iako će koncentrat zapeniti, potrebno je učiniti sve da količina stvorene pene bude što manja. Mora se rastvoriti dovoljan broj bočica leka Mycamine kako bi se dobila potrebna doza u mg (videti tabelu ispod).
• Bočicu treba nežno okretati. NE TRESTI BOČICU. Prašak će se potpuno rastvoriti. Koncentrat treba odmah primeniti. Bočica je namenjena isključivo za jednokratnu primenu. Zato odmah bacite rastvoreni koncentrat koji nije primenjen.
• Sav rastvoreni koncentrat treba izvući iz pojedinačne bočice i ubaciti u bocu/kesu za infuziju iz koje je prvobitno uzet rastvor. Razblaženi rastvor za infuziju treba odmah primeniti. Dokazana hemijska i fizička stabilnost razblaženog infuzionog rastvora je 96 sati na temperaturi od 25°C kad je zaštićen od svetlosti i razblažen na način kako je prethodno opisano u uputstvu.
• Bocu/kesu za infuziju treba nežno okrenuti tako da se razblaženi rastvor rasprši, ali se NE SME mućkati da se ne stvori pena. Rastvor nemojte primeniti ako je zamućen ili se stvorio talog.
• Bocu/kesu za infuziju koja sadrži razblaženi rastvor za infuziju treba staviti u neprozirnu kesu koja se može zatvoriti radi zaštite od svetlosti.

Priprema rastvora za infuziju

Nakon rekonstitucije/razblaživanja,rastvor treba primeniti intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materjala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.