Mysimba® 90mg+8mg tableta sa produženim oslobađanjem

Lek Mysimba je indikovan kao dodatak uz dijetu sa smanjenim unosom kalorija i povećanom fizičkom aktivnošću, za kontrolu telesne mase kod odraslih pacijenata (≥18 godina) sa početnim indeksom telesne mase (engl. Body Mass Index, BMI) od

• ≥ 30 kg/m2 (gojazni), ili
• ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2 (prekomerna telesna masa) u prisustvu jedne ili više bolesti povezanih sa telesnom masom (npr. dijabetes tip 2, dislipidemija ili kontrolisana hipertenzija).

Lečenje lekom Mysimba treba prekinuti posle 16 nedelja ako pacijent nije izgubio najmanje 5% svoje početne telesne mase (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Odrasli

Nakon započinjanja terapije, dozu treba povećavati tokom perioda od 4 nedelje na sledeći način:

• 1. nedelja: jedna tableta ujutru
• 2. nedelja: jedna tableta ujutru i jedna tableta uveče
• 3. nedelja: dve tablete ujutru i jedna tableta uveče
• 4. nedelja i nadalje: dve tablete ujutru i dve tablete uveče

Maksimalna preporučena dnevna doza leka Mysimba je dve tablete primenjene dva puta dnevno, pri čemu se postiže ukupna dnevna doza od 360 mg bupropion-hidrohlorida i 32 mg naltrekson-hidrohlorida.

Procenu potrebe za nastavakom lečenja treba izvršiti posle 16 nedelja (videti odeljak 4.1), a zatim ponovo na godišnjem nivou.

Propuštena doza

Ako se propusti doza, pacijenti ne smeju uzeti dodatnu dozu, već propisanu sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (preko 65 godina)

Lek Mysimba treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata starijih od 65 godina. Ovaj lek se ne preporučuje pacijentima preko 75 godina starosti (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lek Mysimba je kontraindikovan kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, maksimalna preporučena dnevna doza fiksne kombinacije bupropion/ naltrekson je dve tablete (jedna tableta ujutru i jedna tableta uveče) (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.2). Preporučuje se da pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega započnu lečenje jednom tabletom ujutru tokom prve nedelje lečenja, a zatim povećaju na jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče od druge nedelje pa nadalje. Smanjenje doze nije neophodno kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Kod osoba kod kojih je rizik od oštećenja funkcije bubrega povećan, naročito kod pacijenata sa dijabetesom ili starijih osoba, potrebno je utvrditi procenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) pre započinjanja terapije ovim lekom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ovaj lek je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Bupropion/ naltrekson se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4. i 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, najveća preporučena dnevna doza fiksne kombinacije bupropion/naltrekson je dve tablete (jedna ujutro i jedna uveče) (videti odeljke 4.4 i 5.2). Preporučuje se da pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre započnu lečenje jednom tabletom ujutro tokom prve nedelje lečenja, a zatim povećaju na jednu tabletu ujutro i jednu tabletu uveče od druge nedelje pa nadalje. Stepen oštećenja funkcije jetre mora da se proceni na osnovu Child-Pugh klasifikacije.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost ovog leka kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina još nije procenjena. Zbog toga, lek Mysimba ne treba primenjivati kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina.

Način primene Oralna upotreba.

Tablete treba progutati cele sa dovoljno vode. Preporučuje se da se tablete uzimaju sa hranom (videti odeljak 5.2). Tablete ne smeju da se seku, žvaću ili drobe.

• Preosetljivost na aktivnu(e) supstancu(e) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom (videti odeljak 4.4);
• Pacijenti sa poremećajem praćenim epileptičnim napadima ili sa epileptičnim napadima u anamnezi (videti odeljak 4.4);
• Pacijenti sa poznatim tumorom centralnog nervnog sistema;
• Pacijenti podvrgnuti akutnom odvikavanju od alkohola ili benzodiazepina;
• Pacijenti sa bipolarnim poremećajem u anamnezi;
• Pacijenti koji istovremeno primaju terapiju bupropionom ili naltreksonom;
• Pacijenti sa trenutnom ili prethodnom dijagnozom bulimije ili anoreksija nervoze (anorexia nervosa);
• Pacijenti koji su trenutno zavisni od hronične primene opioida (videti odeljke 4.4 i 4.5) ili agonista opijata (npr. metadon), ili pacijenti u stanju akutne apstinencije od opijata;
• Pacijenti koji istovremeno primaju inhibitore monoaminooksidaze (MAOI). Mora proći najmanje 14 dana od prekida upotrebe MAOI do započinjanja lečenja lekom Mysimba (videti odeljak 4.5);
• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2);
• Pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Bezbednost i podnošljivost leka Mysimba treba procenjivati u redovnim vremenskim intervalima.

Lečenje treba prekinuti ako postoji sumnja u bezbednost i podnošljivost leka prilikom lečenja koje je u toku, uključujući i pojavu povišenog krvnog pritiska (videti odeljak 4.8).

Suicid i suicidalno ponašanje

Lek Mysimba sadrži bupropion. Bupropion je indikovan u lečenju depresije u nekim zemljama. Meta analiza placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa antidepresivima primenjenim kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim oboljenjima je ukazala na povećan rizik od suicidalnog ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina koji su bili na terapiji antidepresivima u poređenju sa placebom.

Iako suicid ili suicidalni pokušaji nisu zabeleženi u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson u lečenju gojaznosti kod odraslih pacijenata koja su trajala do 56 nedelja, suicidalni događaji (uključujući suicidalne ideje) su prijavljivani postmarketinški kod pacijenata svih uzrasta lečenih fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson.

Prilikom lečenja lekom Mysimba, pacijente je neophodno pažljivo pratiti, posebno one koji su visoko rizični, kako na tokom započinjanja terapije, tako i nakon promene režima doziranja. Pacijentima (i osobama koje brinu o pacijentu) treba ukazati na potrebu praćenja pogoršanja kliničke slike, pojave suicidalnog ponašanja ili misli i neuobičajenih promena u ponašanju, i da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko su ovi simptomi prisutni.

Epileptični napadi

Primena bupropiona je udružena sa dozno zavisnim rizikom od nastanka epileptičnih napada. Učestalost pojave napada prilikom upotrebe bupropion tableta sa produženim oslobađanjem od 300 mg (engl. sustained release, SR) iznosila je 0,1%. Koncentracije bupropiona i metabolita bupropiona u plazmi nakon primene pojedinačne doze od 180 mg bupropiona u obliku tableta bupropion/naltrekson su uporedive sa koncentracijama bupropiona u plazmi nakon primene pojedinačne doze od 150 mg u obliku bupropion tableta sa produženim oslobađanjem; međutim, nije sprovedeno ispitivanje u kom bi se odredile koncentracije bupropiona i metabolita bupropiona nakon ponovljenog doziranja tableta bupropion/naltrekson u odnosu na bupropion tablete sa produženim oslobađanjem. S obzirom na to da nije poznato da li je rizik od epileptičnog napada povezan sa bupropionom ili sa njegovim metabolitom, kao i da nema podataka koji bi pokazali uporedivost koncentracija u plazmi nakon ponavljanog doziranja, neizvesno je da li je primena ponavljane doze fiksne kombinacije bupropion/naltreksona povezana sa sličnom učestalošću napada kao i kod bupropion tableta sa produženim oslobađanjem od 300 mg. Učestalost epileptičnih napada kod pacijenata koji su primali bupropion/naltrekson u kliničkim ispitivanjima bila je oko 0,06% (2/3239 ispitanika) u odnosu na odsustvo epileptičnih napada tj. učestalost od 0,0 % (0/1515 ispitanika) kod pacijenata koji su primali placebo. Ova učestalost epileptičnih napada, uz učestalost napada kod ispitanika koji su primili bupropion/naltrekson u vreme interim analize u velikom, kontinuiranom ispitivanju kardiovaskularnih ishoda (CVOT), nije bila veća od učestalosti epileptičnih napada izazvanih bupropionom kao jedinim lekom u odobrenoj dozi.

Rizik od epileptičnih napada je takođe determinisan predisponirajućim faktorima samog pacijenta, kliničkim stanjem i istovremenom primenom drugih lekova, što se mora uzeti u obzir prilikom donošenja odluke o

lečenju pacijenta lekom Mysimba. Primenu leka Mysimba treba prekinuti i ne započinjati ponovo kod pacijenata koji su imali epileptične napade tokom lečenja ovim lekom. Potreban je oprez prilikom propisivanja leka Mysimba pacijentima sa predisponirajućim faktorima koji mogu povećati rizik od epileptičnih napada, uključujući i sledeće:

• povreda glave u anamnezi,
• preterano konzumiranje alkohola ili zavisnost od kokaina ili stimulansa,
• dijabetes, lečen hipoglikemicima ili insulinom (s obzirom na to da terapija fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson može dovesti do smanjenja koncentracije glukoze kod pacijenata sa dijabetesom, potrebno je proceniti dozu insulina i/ili oralnih antidijabetika kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, koja može biti predisponirajući faktor za pojavu epileptičnih napada),
• istovremena primena lekova koji mogu smanjiti prag za nastanak epileptičnih napada kao što su antipsihotici, antidepresivi, antimalarici, tramadol, teofilin, sistemski steroidi, hinoloni i sedativni antihistaminici.

Konzumiranje alkohola tokom lečenja lekom Mysimba treba svesti na minimum ili izbeći. Pacijenti na terapiji opioidnim analgeticima

Ovaj lek se ne sme davati pacijentima koji primaju hroničnu terapiju opijatima (videti odeljak 4.3). Ako je neophodna hronična terapija opijatima, mora se prekinuti lečenje lekom Mysimba. Kod pacijenata kojima je neophodna povremena terapija opijatima, lečenje lekom Mysimba treba privremeno prekinuti, a doza opijata ne sme da se poveća iznad standardne doze. Tokom kliničkih ispitivanja fiksne kombinacije bupropion/ naltrekson, istovremena primena opioida ili lekova sličnih opioidima, uključujući analgetike ili antitusike bila je isključena. Međutim, oko 12% ispitanika je istovremeno uzimalo opioide ili lekove slične opioidima dok su učestvovali u kliničkim ispitivanjima fiksne kombinacije bupropion/naltrekson, od kojih je većina nastavila lečenje u ispitivanju bez prekida doze fiksne kombinacije bupropion/naltrekson i bez nepovoljnih posledica.

Pokušaj prevazilaženja blokade: Pokušaj prevazilaženja blokade postignute naltreksonom primenom velikih doza egzogenih opioida je vrlo opasan i može dovesti do predoziranja opioidima sa smrtnim ishodom ili po život opasne intoksikacije opioidima (npr. respiratorni arest, cirkulatorni kolaps). Pacijenti moraju biti upoznati da nakon prekida terapije lekom Mysimba mogu biti mnogo osetljiviji na niže doze opioida.

Alergijske reakcije

U kliničkim studijama sa bupropionom prijavljene su anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije koje karakterišu simptomi kao što su pruritus, urtikarija, angioedem i dispneja koji su zahtevali lečenje. Osim toga, bilo je i retkih spontanih postmarketinških prijava multiformnog eritema i prijava anafilaktičkog šoka povezanih sa bupropionom. Pacijent treba da prestane da uzima lek Mysimba i da se obrati lekaru ako se u toku terapije pojave alergijske ili anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije (npr. osip na koži, pruritus, utikarija, bol u grudima, edem i kratak dah).

Prijavljene su artralgija, mijalgija i povišena telesna temperatura udružena sa osipom i drugim simptomima koji ukazuju na nastanak odložene preosetljivosti. Ovi simptomi mogu biti slični serumskoj bolesti. Pacijenta treba savetovati da obavesti svog nadležnog lekara ako ima ove simptome. Ako se sumnja na serumsku bolest, treba prekinuti terapiju lekom Mysimba.

Teške neželjene reakcije na koži

Teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe cutaneous adverse reaction, SCAR) kao što su Stevens- Johnson-ov sindrom (SJS) i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (engl. Acute Generalised Exanthematous Pustulosis, AGEP), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, prijavljene su u vezi s lečenjem naltreksonom/bupropionom.

Pacijente treba informisati o znakovima i simptomima i pažljivo ih pratiti zbog moguće pojave kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na ove reakcije, odmah treba prekinuti primenu bupropion/naltrekson i razmotriti zamensku terapiju (ako je prikladno). Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna alergijska reakcija poput SJS-a ili AGEP-a povezana sa primenom bupropion/naltrekson, terapija se kod tog pacijenta nikada ne sme ponovno primeniti.

Povišenje krvnog pritiska

U fazi 3 kliničkih studija sa fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson zabeleženo je rano, prolazno povećanje srednje vrednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska do 1 mmHg u odnosu na početne vrednosti. U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda (CVOT) kod pacijenta sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih događaja, zabeležena su srednja povećanja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska za približno 1 mmHg u poređenju sa placebom. U kliničkoj praksi sa drugim lekovima koji sadrže bupropion, prijavljena je hipertenzija, u nekim slučajevima i teška koja je zahtevala akutno lečenje. Osim toga, zabeleženi su u periodu nakon stavljanja leka u promet slučajevi hipertenzivne krize tokom početne faze titracije fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson.

Potrebna je kontrola krvnog pritiska i pulsa pre započinjanja terapije lekom Mysimba, uz kasnije praćenje u redovnim intervalima u skladu sa uobičajenom kliničkom praksom. Ukoliko se kod pacijenta pojavi klinički značajno i održivo povećanje krvnog pritiska ili ubrzan puls, potrebno je prekinuti terapiju lekom Mysimba.

Lek Mysimba treba propisivati uz oprez pacijentima sa kontrolisanom hipertenzijom, dok se pacijentima sa nekontrolisanom hipertenzijom ovaj lek ne sme davati (videti odeljak 4.3).

Kardiovaskularna oboljenja

Ne postoji kliničko iskustvo koje bi potvrdilo bezbednost leka Mysimba kod pacijenata sa nedavnim infarktom miokarda u anamnezi, nestabilnom bolešću srca ili kongestivnom srčanom insuficijencijom NYHA klase III ili IV. Potreban je oprez ako se lek Mysimba primenjuje kod pacijenata sa aktivnom bolešću koronarne arterije (npr. aktivna angina pektoris ili nedavni infarkt miokarda u anamnezi) ili sa cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi.

Brugada sindrom

Bupropion može da razotkrije Brugada sindrom, retku naslednu bolest srčanih natrijumovih kanala sa karakterističnim EKG promenama (blok desne grane snopa i elevacija ST segmenta u desnim prekordijalnim odvodima), što može dovesti do srčanog zastoja ili iznenadne smrti. Oprez se savetuje kod pacijenata sa Brugada sindromom ili porodičnom istorijom srčanog zastoja ili iznenadne smrti.

Hepatotoksičnost

U završenim kliničkim studijama sa fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson u kojima su dnevne doze naltrekson-hidrohlorida bile u rasponu od 16 mg do 48 mg prijavljeno je oštećenje jetre usled terapije lekom (engl. Drug-induced liver injury, DILI). Takođe, u postmarketinškom periodu, javili su se slučajevi povećanih vrednosti enzima jetre. Pacijent kod koga se sumnja da je došlo do DILI mora prekinuti terapiju lekom Mysimba.

Stariji pacijenti

Kliničke studije sa fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson nisu uključile dovoljan broj ispitanika starosti 65 godina i više kako bi se utvrdilo da li oni imaju drugačiji odgovor na lek u odnosu na mlađe ispitanike. Kod starijih pacijenata izraženija je pojava neželjenih reakcija na bupropion/naltrekson na nivou centralnog nervnog sistema, nego kod ostale populacije. Poznato je da se naltrekson i bupropion uglavnom izlučuju preko bubrega, pa rizik od neželjenih reakcija na lek Mysimba može biti veći kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, stanjem koje je učestalije kod starijih osoba. Zbog toga, lek Mysimba treba koristiti uz oprez kod pacijenata starijih od 65 godina, dok se upotreba ovog leka ne preporučuje kod pacijenata starijih od 75 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson nije procenjivana kod većeg broja ispitanika sa insuficijencijom bubrega. Fiksna kombinacija bupropion/ naltrekson je kontraindikovana kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, maksimalnu preporučenu dnevnu dozu fiksne kombinacije bupropion/ naltrekson treba smanjiti, s obzirom da kod ovih pacijenata koncentracija leka u plazmi može biti veća, što može dovesti do povećane incidence neželjenih reakcija (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Kod pacijenata sa povećanim rizikom od oštećenja funkcije bubrega,

posebno kod pacijenata sa dijabetesom ili starijih osoba, potrebno je utvrditi procenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) pre početka terapije fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson.

Oštećenje funkcije jetre

Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson nije opsežno procenjivana kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre. Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Takođe, ne preporučuje se ni kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, najveća preporučena dnevna doza fiksne kombinacije bupropion/ naltrekson mora da se smanji jer ti pacijenti mogu imati veće koncentracije leka što bi moglo da rezultira povećanjem učestalosti neželjenih reakcija (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Serotoninski sindrom

Postoje izveštaji iz perioda nakon stavljanja leka u promet o serotoninskom sindromu, potencijalno po život opasnom stanju, kada se fiksna kombinacija bupropion/naltrekson davala istovremeno sa serotonergičkim lekovima, kao što su selektivni inhibitori pruzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori pruzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI) (videti odeljke 4.5 i 4.8). Ako je klinički opravdano istovremeno lečenje sa drugim serotonergičkim lekovima, savetuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno tokom započinjanja terapije i povećanja doze.

Serotoninski sindrom može uključivati promene mentalnog statusa (npr. agitacija, halucinacije, koma), nestabilnost autnomnog nervnog sistema (npr. tahikardija, labilni krvni pritisak, hipertermija), neuromišićne abnormalnosti (npr. hiperrefleksija, nekoordinisanost, rigidnost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučnina, povraćanje, dijareja). Ako se sumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti prekid terapije.

Neuropsihijatrijski simptomi i aktivacija manije

Aktiviranje manije i hipomanije je prijavljeno kod pacijenata sa poremećajima raspoloženja, koji su lečeni drugim sličnim lekovima u terapiji velikog depresivnog poremećaja. Nije bilo prijave aktiviranja manije ili hipomanije u kliničkim studijama u kojima se procenjivalo dejstvo fiksne kombinacije bupropion/naltrekson kod gojaznih ispitanika, u koje nisu bili uključeni ispitanici koji su primali antidepresive. Lek Mysimba treba propisivati sa oprezom kod pacijenata sa manijom u anamnezi.

Prijavljeni su napadi panike pri primeni leka Mysimba, naročito kod pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima u anamnezi. Slučajevi su se uglavnom dešavali tokom početne faze titracije i nakon promena doze. Lek Mysimba treba sa oprezom propisivati pacijentima sa psihijatrijskim poremećajima u anamnezi.

Podaci iz studija na životinjama ukazuju na potencijal za zloupotrebu bupropiona. Međutim, ispitivanja o mogućnosti zloupotrebe kod ljudi, kao i veliko kliničko iskustvo potvrđuju da postoji mali potencijal za zloupotrebu bupropiona.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Primena fiksne kombinacije bupropion/ naltrekson povezana je sa somnolencijom i epizodama gubitka svesti, ponekad uzrokovanih epileptičnim napadima. Pacijente treba savetovati na oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama tokom lečenja fiksnom kombinacijom bupropion/ naltrekson, posebno na početku lečenja ili tokom faze titracije. Pacijentima kod kojih se javi vrtoglavica, somnolencija, gubitak svesti ili epileptični napadi treba savetovati da izbegavaju upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama sve dok te neželjene reakcije ne prestanu. Kao druga mogućnost, može se razmotriti obustavljanje terapije (videti odeljke 4.7 i 4.8).

Laktoza

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorcijom ne smeju da koriste ovaj lek.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)

S obzirom na to da inhibitori monoaminooksidaze A i B takođe pospešuju kateholaminergičke metaboličke puteve, različitim mehanizmom od bupropiona, istovremena primena leka Mysimba i inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Opioidni analgetici

Lek Mysimba je kontraindikovan kod pacijenata koji su trenutno zavisni od hronične terapije opioidima ili agonistima opijata (npr. metadon), ili kod pacijenata u stanju akutne obustave opijata (videti odeljak 4.3). Zbog antagonističkog delovanja naltreksona na opioidni receptor, pacijenti koji uzimaju lek Mysimba možda neće imati potpunu korist od terapije lekovima koji sadrže opioide kao što su lekovi protiv kašlja i prehlade, preparati protiv proliva i opioidni analgetici. Kod pacijenata kojima je potrebno povremeno lečenje opijatima, terapiju lekom Mysimba treba privremeno prekinuti, a doza opijata se ne sme povećati iznad standardne doze (videti odeljak 4.4). Ako je potrebna hronična terapija opijatima, treba prekinuti lečenje lekom Mysimba. Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson može da se koristiti uz oprez, nakon što se hronična primena opioida prekine na 7 do 10 dana kako bi se sprečila precipitacija reakcija obustave.

Lekovi koji se metabolišu uz pomoć enzima citohroma P450 (CYP)

Bupropion se metaboliše do svog glavnog aktivnog metabolita hidroksibupropiona primarno pomoću citohroma P450 CYP2B6; zbog toga, postoji potencijal za interakcije prilikom istovremene primene sa lekovima koji indukuju ili inhibiraju CYP2B6. Iako se ne metaboliše pomoću izoenzima CYP2D6, bupropion i njegov glavni metabolit, hidroksibupropion, inhibiraju metabolički put CYP2D6 tako da postoji potencijal uticaja na lekove koji se metabolišu pomoću CYP2D6.

CYP2D6 supstrati

U kliničkoj studiji, fiksna kombinacija bupropion/naltrekson (360 mg bupropion-hidrohlorida / 32 mg naltrekson-hidrohlorida dnevno) se istovremeno primenjivala sa dozom od 50 mg metoprolola (supstrata CYP2D6). Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson je povećala vrednost PIK i Cmax metoprolola za oko 4 odnosno 2 puta, u odnosu na sam metoprolol. Slične kliničke interakcije lekova sa posledičnom povećanom farmakokinetičkom izloženošću supstrata CYP2D6, takođe su uočene i sa bupropionom kao jedinim lekom uz dezipramin i venlafaksin.

Istovremenoj primeni bupropiona sa lekovima koji se metabolišu pomoću izoenzima CYP2D6 uključujući i određene antidepresive (selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina /SSRI/ i mnoge tricikličke antidepresive, npr. dezipramin, imipramin, paroksetin), antipsihotike (npr. haloperidol, risperidon i tioridazin), beta-blokatore (npr. metoprolol) i antiaritmike tipa 1C (npr. propafenon i flekainid), treba pristupiti uz oprez i trebalo bi da bude započeta primenom doza koje odgovaraju donjoj granici doznog opsega istovremeno primenjenog leka. Iako se citalopram ne metaboliše primarno putem CYP2D6, u okviru jednog kliničkog ispitivanja, primena bupropiona je povećala vrednost Cmax i PIK citaloprama za 30%, odnosno 40%.

Postoje izveštaji iz perioda nakon stavljanja leka u promet o serotoninskom sindromu, potencijalno po život opasnom stanju, kada se fiksna kombinacija bupropion/naltrekson davala istovremeno sa serotonergičkim lekovima, kao što su selektivni inhibitori pruzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori pruzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI) (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Moguće je smanjenje efikasnosti lekova koji zahtevaju metaboličku aktivaciju pomoću CYP2D6 (npr. tamoksifen) da bi ispoljili efiksanost prilikom istovremene primene sa inhibitorima CYP2D6, kao što je bupropion. Ukoliko se lek Mysimba dodaje terapijskom režimu pacijenta koji već prima lek metabolisan pomoću CYP2D6, potrebno je razmotriti potrebu za smanjenjem doze tog leka i to posebno za istovremeno primenjene lekove sa uskim terapijskim indeksom. Kada je to moguće, treba razmotriti mogućnost terapijskog praćenja leka za lekove sa uskim terapijskim indeksom, kao što su triciklički antidepresivi.

CYP2B6 induktori, inhibitori i supstrati

Bupropion se metaboliše do svog glavnog aktivnog metabolita hidroksibupropiona primarno pomoću izoenzima CYP2B6. Postoji potencijal interakcije između bupropion/ naltreksona i lekova koji indukuju ili koji su supstrati za izoenzim CYP2B6.

Budući da bupropion podleže ekstenzivnom metabolizmu, preporučuje se oprez kada se fiksna kombinacija bupropion/naltrekson primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje je poznato da indukuju metabolizam (npr. karbamazepin, fenitoin, ritonavir, efavirenc), jer mogu uticati na kliničku efikasnost fiksne kombinacije bupropion/naltrekson. U nizu kliničkih ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, primena ritonavira (100 mg dva puta dnevno ili 600 mg dva puta dnevno) ili ritonavira 100 mg i lopinavira 400 mg dva puta dnevno, smanjila je izloženost bupropionu i njegovom glavnom metabolitu u dozno zavisnom odnosu, za približno 20 do 80%. Slično, primena efavirenca u dozi od 600 mg jednom dnevno tokom perioda od dve nedelje, smanjila je izloženost bupropionu za približno 55% kod zdravih dobrovoljaca.

Istovremena primena lekova koji mogu inhibirati metabolizam bupropiona pomoću CYP2B6 izoenzima (npr. CYP2B6 supstrati: ciklofosfamid, ifosfamid i CYP2B6 inhibitori: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel), može imati za posledicu povećanje koncentracije bupropiona u plazmi i manje koncentracije aktivnog metabolita hidroksibupropiona. Trenutno nisu poznate kliničke posledice inhibicije metabolizma bupropiona putem CYP2B6 enzima i posledične izmene odnosa bupropion-hidroksibupropion, ali mogu potencijalno dovesti do smanjenja efikasnosti fiksne kombinacije bupropion/naltrekson.

OCT2 supstrati

Bupropion i njegovi metaboliti kompetitivno inhibiraju OCT2 u bazolateralnoj membrani bubrežnih tubula odgovornih za lučenje kreatinina, na način sličan OCT2 supstratu cimetidinu. Stoga, blagi porast kreatinina uočen nakon dugotrajne terapije fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson je verovatno posledica inhibicije OCT2 i ne ukazuje na promene u klirensu kreatinina. Primena fiksne kombinacije bupropion/ naltrekson sa drugim OCT2 supstratima (npr. metformin) u kliničkim ispitivanjima nije ukazala na potrebu za prilagođavanjem doze ili drugim merama opreza.

Druge interakcije

Iako klinički podaci ne identifikuju farmakokinetičku interakciju između bupropiona i alkohola, bilo je retkih prijava neželjenih neuropsihijatrijskih događaja ili smanjene tolerancije na alkohol kod pacijenata koji su konzumirali alkohol tokom lečenja bupropionom. Nema poznatih farmakokinetičkih interakcija između naltreksona i alkohola. Konzumiranje alkohola tokom lečenja fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson treba svesti na minimum ili izbeći.

Potreban je oprez kod propisivanja fiksne kombinacije bupropion/naltrekson pacijentima sa predisponirajućim faktorima koji mogu povećati rizik od epileptičnog napada, uključujući i:

• s obzirom na to da terapija fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson može dovesti do smanjenja koncentracije glukoze kod pacijenata sa dijabetesom, potrebno je proceniti dozu insulina i/ili oralnih antidijabetika kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, koja može biti predisponirajući faktor za epileptični napad;
• istovremena primena lekova koji mogu smanjiti prag epileptičkog napada, uključujući i antipsihotike, antidepresive, lekove protiv malarije, tramadol, teofilin, sistemske steroide, hinolone i sedativne antihistaminike.

Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson je kontraindikovana kod pacijenata koji primaju istovremenu terapiju inhibitorima monoaminooksidaze, bupropionom ili naltreksonom, pacijenata koji trenutno prolaze kroz akutnu obustavu alkohola ili benzodiazepina, pacijenata koji su trenutno zavisni od hronične primene opioida ili agonista opijata (videti odeljak 4.3).

Primena fiksne kombinacije bupropion/naltrekson kod pacijenata koji istovremeno primaju ili levodopu ili amantadin treba da se sprovodi uz oprez. Ograničeni klinički podaci ukazuju na veću incidencu neželjenih reakcija (npr. mučnina, povraćanje i neuropsihijatrijske neželjene reakcije - videti odeljak 4.8) kod pacijenata koji primaju bupropion istovremeno sa levodopom ili amantadinom.

Primenu fiksne kombinacije bupropion/naltrekson sa inhibitorima ili induktorima UGT 1A2 i 2B7 treba sprovoditi uz oprez, jer ti lekovi mogu promeniti izloženost naltreksonu.

Istovremena primena fiksne kombinacije bupropion/naltrekson sa digoksinom može smanjiti nivo digoksina u plazmi. Treba pratiti nivo digoksina u plazmi kod pacijenata koji istovremeno primaju fiksnu kombinaciju

bupropion/naltrekson i digoksin. Lekari treba da budu svesni da se nivo digoksina može povećati nakon prekida primene fiksne kombinacije bupropion/naltrekson, a pacijente treba nadgledati zbog toksičnosti digoksina.

Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson nije ispitivana zajedno sa alfa-adrenergičkim blokatorima ili klonidinom.

S obzirom na to da bupropion podleže ekstenzivnom metabolizmu, preporučuje se oprez kada se fiksna kombinacija bupropion/naltrekson primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje je poznato da inhibiraju metabolizam (npr. valproat), jer mogu uticati na njegovu kliničku efikasnost i bezbednost.

Preporučljivo je da se lek Mysimba uzima sa hranom, jer je poznato da se koncentracije naltreksona i bupropiona u plazmi povećavaju sa hranom, kao i da se podaci iz kliničkih ispitivanja o bezbednosti i efikasnosti zasnivaju na doziranju uz uzimanje hrane.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni fiksne kombinacije bupropion/naltrekson kod trudnica ograničeni. Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson nije ispitivana u studijama reproduktivne toksičnosti. Ispitivanja na životinjama sa naltreksonom su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3); ispitivanja na životinjama sa bupropionom ne daju jasan dokaz štetnog delovanja na reprodukciju. Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Lek Mysimba ne treba uzimati tokom trudnoće.

Ovaj lek ne treba da koriste žene koje pokušavaju da ostanu u drugom stanju.

Dojenje

Bupropion i naltrekson, i njihovi metaboliti se izlučuju u majčino mleko.

Budući da su informacije o sistemskoj izloženosti bupropionu i naltreksonu kod odojčadi/novorođenčadi koja se doje ograničene, ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.

Lek Mysimba ne treba uzimati tokom dojenja.

Plodnost

Nema podataka o uticaju fiksne kombinacije bupropion/naltrekson na plodnost. Nije zabeležen uticaj bupropiona na plodnost u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti. Naltrekson primenjen peroralno kod pacova izazvao je značajno povećanje pseudotrudnoća i smanjenje stopa trudnoće pri približno 30 puta većoj dozi od doze naltreksona koja se nalazi u fiksnoj kombinaciji bupropion/naltrekson. Relevantnost tih opažanja za plodnost kod ljudi nije poznata (videti odeljak 5.3).

Lek Mysimba ima uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama potrebno je uzeti u obzir da tokom lečenja može doći do pojave vrtoglavice, somnolencije, gubitka svesti i epileptičnih napada.

Pacijente treba upozoriti vezano za upravljanje vozilima ili rukovanje opasnim mašinama u slučaju da fiksna kombinacija bupropion/naltrekson možda može da utiče na njihovu sposobnost da učestvuju u takvim aktivnostima (videti odeljke 4.4 i 4.8).

U kliničkim studijama, 23,8% ispitanika koji su primali fiksnu kombinaciju bupropion/naltrekson i 11,9% ispitanika koji su primali placebo, prekinulo je lečenje zbog neželjenih događaja. Najčešće neželjene reakcije za fiksnu kombinaciju bupropion/naltrekson su mučnina, konstipacija, povraćanje, vrtoglavica i suva usta.

Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson su mučnina, glavobolja, vrtoglavica i povraćanje.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene sa fiksnom kombinacijom

Bezbednosni profil fiksne kombinacije bupropion/naltreksona (NB) prikazan u Tabeli 1 u nastavku zasniva se na kliničkim studijama sprovedenim sa ovom fiksnom kombinacijom (neželjene reakcije učestalosti najmanje 0,1% i dvostrukom u odnosu na placebo) i/ili izvorima podataka iz perioda nakon stavljanja leka u promet. Lista pojmova u Tabeli 2 pruža informacije o neželjenim reakcijama pojedinačnih aktivnih supstanci, bupropiona (B) i naltreksona (N) identifikovanih u njihovim odgovarajućim odobrenim Sažecima karakteristika leka za različite indikacije.

Učestalost javljanja neželjenih reakcija je klasifikovana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100); retko (≥1/10000 i <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1.

Neželjene reakcije prijavljene kod ispitanika koji su primali bupropion/naltrekson kao fiksnu kombinaciju

* Slučajevi suicidalne ideje i suicidalnog ponašanja su prijavljeni tokom terapije NB (videti odeljak 4.4).

** Incidenca epileptičnih napada je otprilike 0,1% (1/1000). Najčešći tip napada su generalizovani tonično-klonični napadi, vrsta napada koja može u nekim slučajevima imati za posledicu postiktalnu konfuziju ili poremećaj pamćenja (videti odeljak 4.4).

*** Zubobolja i zubni karijes, iako ne ispunjavaju kriterijume za uključivanje u ovu tabelu, navedeni su na osnovu podgrupe pacijenata sa suvoćom usta, u kojoj je uočena veća učestalost zubobolje i zubnog karijesa kod ispitanika koji su primali NB u odnosu na placebo.

**** Serotoninski sindrom se može javiti kao posledica interakcije između bupropiona i serotonergičkog leka, poput selektivnih inhibitora pruzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitora pruzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI) (videti odeljke 4.4 i 4.5).

***** Post-marketinški slučajevi hipertenzivne krize zabeleženi su tokom početne faze titracije.

S obzirom na to da je NB fiksna kombinacija dve aktivne supstance, osim neželjenih reakcija navedenih u tabeli 1, mogu da se pojave dodatne neželjene reakcije uočene sa jednom od aktivnih supstanci. Dodatne neželjene reakcije koje se mogu pojaviti sa jednom ili drugom aktivnom supstancom (bupropion ili naltrekson) kad se primenjuju u drugim indikacijama osim gojaznosti sažeto su prikazane u tabeli 2.

Tabela 2.

Neželjene reakcije prijavljene za pojedinačne aktivne supstance naltrekson i bupropion navedene u njihovim odobrenim Sažecima karakteristika leka.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Epileptični napadi: Incidenca epileptičnih napada kod primene fiksne kombinacije bupropion/naltrekson tokom jednog kliničkog programa bila je 0,06% (2/3239 ispitanika). U grupi ispitanika na terapiji bupropion/naltreksonom, oba slučaja napada su se smatrala ozbiljnim i doveli su do prekida terapije (videti odeljak 4.4). Nije bilo slučajeva epileptičnih napada u grupi koja je primala placebo.

Gastrointestinalne neželjene reakcije: Velika većina ispitanika na terapiji fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson koji su imali mučninu, prijavili su događaj u okviru 4 nedelje od početka terapije. Događaji su uglavnom bili samo-ograničavajući; većina događaja se povukla u roku od 4 nedelje, a skoro svi su bili rešeni do 24. nedelje. Isto tako, većina događaja konstipacije kod ispitanika na terapiji fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson je bila prijavljena u fazi eskalacije doze. Vreme do oporavka u slučaju konstipacije je bilo slično kod ispitanika lečenih fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson i ispitanika koji su primali placebo. Približno polovina ispitanika lečenih fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson koji su imali povraćanje prvo su prijavili taj događaj u toku faze eskalacije doze. Vreme do oporavka kod povraćanja je obično bilo kratko (u roku od nedelju dana), a skoro svi događaji su bili rešeni u roku od 4 nedelje. Incidenca ovih čestih gastrointestinalnih neželjenih reakcija sa fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson u odnosu na placebo bila je sledeća: mučnina (31,8% u odnosu na 6,7%), konstipacija (18,1% u odnosu na 7,2%), i povraćanje (9,9% u odnosu na 2,9%). Incidenca teške mučnine, teške konstipacije i teškog povraćanja je bila mala, ali je bila veća kod ispitanika na terapiji fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson u odnosu na ispitanike koji su primali placebo (teška mučnina: bupropion/naltrekson 1,9%, placebo < 0,1%; teška konstipacija: bupropion/naltrekson 0,6%, placebo 0,1%, teško povraćanje:

bupropion/naltrekson 0,7%, placebo 0,3%). Nijedan događaj mučnine, konstipacije ili povraćanja nije smatran ozbiljnim.

Ostale česte neželjene reakcije: Većina ispitanika na terapiji fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson koji su prijavili vrtoglavicu, glavobolju, insomniju ili suvoća usta, prvo su ih prijavili tokom faze eskalacije doze. Suvoća usta može biti povezana sa zuboboljom i zubnim karijesom; u podgrupi pacijenata sa suvim ustima, veća incidenca zubobolje i zubnog karijesa zabeležena je kod ispitanika lečenih fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson u odnosu na ispitanike koji su primali placebo. Incidenca teške glavobolje, teške vrtoglavice i teške insomnije je bila mala, ali je bila veća kod ispitanika na terapiji fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson u odnosu na ispitanike koji su primali placebo (teška glavobolja: bupropion/naltrekson 1,1%, placebo 0,3%; teška vrtoglavica: bupropion/naltrekson 0,6%, placebo 0,2%; teška insomnija: bupropion/naltrekson 0,4%, placebo < 0,1%). Nijedan događaj vrtoglavice, suvoće usta, glavobolje ili insomnije kod ispitanika na terapiji fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson nije smatran ozbiljnim.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti mogu biti osetljiviji na neke neželjene reakcije fiksne kombinacije bupropion/naltrekson na nivou centralnog nervnog sistema (prvenstveno vrtoglavica i tremor). Postoji i povećana incidenca gastrointestinalnih poremećaja u kategorijama starijeg uzrasta. Česti događaji koji su doveli do prekida terapije kod starijih bili su mučnina, povraćanje, vrtoglavica i konstipacija.

Dijabetes tip 2

Pacijenti sa dijabetesom tip 2 na terapiji fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson pokazali su veću incidencu gastrointestinalnih neželjenih događaja, a pre svega mučninu, povraćanje i dijareju, nego ispitanici bez dijabetesa. Pacijenti sa dijabetesom tipa 2 mogu biti skloniji tim događajima, zbog istovremene primene lekova (npr. metformin) ili je verovatnije da imaju već postojeće gastrointestinalne poremećaje (npr. gastropareza) usled kojih imaju predispoziciju za gastrointestinalne simptome.

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega imali su veću incidencu gastrointestinalnih neželjenih događaja i neželjenih događaja centralnog nervnog sistema, tako da su ovi pacijenti pri ukupnoj dnevnoj dozi od 360 mg bupropion-hidrohlorida /32 mg naltrekson-hidrohlorida generalno imali manju podnošljivost fiksne kombinacije bupropion/naltrekson, što je verovatno posledica većih koncentracija aktivnih metabolita u plazmi. Vrste događaja podnošljivosti su bile slične događajima uočenim kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Iskustvo u vezi predoziranja kod ljudi

Nema kliničkih iskustava u predoziranju sa kombinovanom primenom bupropiona i naltreksona. Maksimalna dnevna doza kombinovane upotrebe bupropiona i naltreksona primenjena u kliničkim studijama je sadržala 50 mg naltrekson-hidrohlorida i 400 mg bupropion-hidrohlorida. Najozbiljnije kliničke

implikacije kombinovane primene prekomerne doze bupropiona i naltreksona verovatno su povezane sa bupropionom.

Bupropion

Opisano je akutno uzimanje doza koje su 10 puta veće od maksimalne terapijske doze bupropiona (što odgovara približno 8 puta većoj od preporučene dnevne doze fiksne kombinacije bupropion/naltrekson). Epileptični napadi su prijavljeni kod približno jedne trećine prijavljenih slučajeva predoziranja. Ostale ozbiljne reakcije prijavljene usled predoziranja samog bupropiona uključuju halucinacije, gubitak svesti, sinusnu tahikardiju i promene u EKG-u, kao što su poremećaji provodljivosti (uključujući i produženje QRS intervala) ili aritmije. Povišena telesna temperatura, ukočenost mišića, rabdomioliza, hipotenzija, stupor, koma i respiratorna insuficijencija su prijavljeni uglavnom kad je bupropion bio deo predoziranja istovremene primene više lekova.

Iako se najveći broj pacijenata oporavo bez posledica, prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom udruženi sa predoziranjem samo bupropionom kod ispitanika koji su uzeli velike doze leka. Takođe je zabeležen serotoninski sindrom.

Naltrekson

Postoji ograničeno iskustvo sa predoziranjem naltreksonom u monoterapiji kod ljudi. U jednoj studiji, ispitanici su primali 800 mg naltrekson-hidrohlorida dnevno (što odgovara 25 puta većoj dozi od preporučene dnevne doze fiksne kombinacije bupropion/naltrekson), u trajanju do jedne nedelje i nisu pokazali znake toksičnosti.

Lečenje predoziranja

Potrebno je obezbediti odgovarajuću prohodnost disajnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju disajnih puteva. Potrebno je pratiti srčani ritam i vitalne znake. Preporučuje se takođe i praćenje EKG-a prvih 48 sati posle ingestije. Takođe, preporučene su opšte suportivne i simptomatske mere. Indukcija povraćanja se ne preporučuje.

Preporučuje se primena aktivnog uglja. Ne postoji iskustvo sa primenom forsirane diureze, dijalize, hemoperfuzije ili zamenske transfuzije u lečenju predoziranja kod kombinovane upotrebe bupropiona i naltreksona. Nisu poznati specifični antidoti kod kombinovane upotrebe bupropiona i naltreksona.

Zbog dozno zavisnog rizika od epileptičnih napada kod predoziranja bupropionom, potrebno je razmotriti hospitalizaciju nakon sumnje na predoziranje fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson. Na osnovu ispitivanja na životinjama, preporučuje se da se epileptični napadi leče intravenskom primenom benzodiazepina i po potrebi primenom drugih suportivnih mera.

Farmakoterapijska grupa: Preparati protiv gojaznosti, isključujući dijetetske proizvode; Preparati protiv gojaznosti sa centralnim delovanjem

ATC šifra: A08AA62

Mehanizam dejstva i farmakodinamska dejstva

Tačna neurohemijska dejstva fiksne kombinacije bupropion/naltrekson na suzbijanje apetita nisu u potpunosti razjašnjena. Lek sadrži dve aktivne supstance: naltrekson, μ-opioidni antagonist, i bupropion, slabi inhibitor ponovnog preuzimanja dopamina i norepinefrina u neuronima. Ove aktivne supstance utiču na dva glavna područja u mozgu, a posebno na arkuatno jezgro hipotalamusa i mezolimbički dopaminergički sistem nagrađivanja.

U arkuatnom jezgru hipotalamusa, bupropion stimuliše neurone pro-opiomelanokortina (engl. pro- opiomelanocortin, POMC) koji otpuštaju alfa-hormon koji stimuliše melanocite (engl. alpha melanocyte stimulating hormone, α-MSH), koji se zatim vezuje za melanokortin 4 receptore i stimuliše ih (engl.

melanocortin 4 receptors, MC4-R). Kad se α-MSH otpušta, POMC neuroni istovremeno otpuštaju

β-endorfin, koji je endogeni agonist μ-opioidnih receptora. Vezivanje β-endorfina za μ-opioidne receptore na POMC neuronima posreduje u negativnoj povratnoj sprezi na POMC neurone i dovodi do smanjenja otpuštanja α-MSH. Smatra se da blokiranje ove inhibitorne povratne sprege naltreksonom omogućava potentniju i dugotrajniju aktivaciju POMC neurona, čime se pojačava dejstvo bupropiona na energetsku ravnotežu. Pretklinički podaci ukazuju na to da naltrekson i bupropion imaju više nego aditivni efekat u ovom području na smanjenje unosa hrane kada se daju zajedno.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost fiksne kombinacije bupropion/naltrekson na gubitak telesne mase, održavanje telesne mase, obim struka, sastav tela, markere povezane sa gojaznošću za kardiovaskularne i metaboličke parametre i procene koje prijavljuju pacijenti su ispitani u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji gojaznosti faze 2 i faze 3 (BMI raspon 27-45 kg/m2) sa trajanjem ispitivanja od 16 do 56 nedelja, randomizovano na naltrekson- hidrohlorid (16 do 50 mg/dan) i/ili bupropion-hidrohlorid (300 do 400 mg/dan) ili placebo.

Uticaj na gubitak telesne mase i održavanje telesne mase

Četiri multicentrične, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze 3 (NB-301, NB-302, NB-303 i NB- 304) sprovedene su kako bi se procenio uticaj fiksne kombinacije bupropion/naltrekson u lečenju gojaznosti uz promene stila života kod 4536 ispitanika koji su primali fiksnu kombinaciju bupropion/naltrekson ili placebo. Lečenje je započeto sa periodom eskalacije doze. U tri studije (NB-301, NB-302 i NB-304) je postignut primarni parametar praćenja efikasnosti u 56. nedelji, a u jednoj studiji (NB-303) u 28. nedelji, ali je nastavljena do 56 nedelja. U toku sprovodjenja studija NB-301, NB-303 i NB-304 periodično su bile uključivane instrukcije iz ispitnog centra o smanjenju unosa kalorija i povećanju fizičke aktivnosti, dok je u studiju NB-302 bio uključen program intenzivne promene ponašanja koji se sastojao od 28 sesija grupnog savetovanja tokom 56 nedelja, kao i propisane rigorozne dijete i režimi vežbanja. U studiji NB-304 su procenjivani ispitanici sa dijabetesom tip 2 koji nisu postigli glikemijski cilj od HbA1c < 7% (53 mmol/mol) sa oralnim antidijabeticima ili samo dijetom ili vežbama. Studija NB-303 je uključila ponovnu zaslepljenu (engl. blinded) randomizaciju pacijenata i dodatak veće doze naltreksona (naltrekson-hidrohlorida 48 mg/bupropion-hidrohlorida 360 mg) u 28. nedelji polovini kohorte ispitanika u grupi koja se aktivno lečila, a koji nisu odgovarali na lečenje na odgovarajući način, tako da je primarni parametar praćenja efikasnosti koji upoređuje promenu telesne mase sa 32 mg naltrekson-hidrohlorida/360 mg bupropion-hidrohlorida u odnosu na placebo procenjen u 28. nedelji.

Od ukupne populacije od 4536 ispitanika u studijama faze 3 sa fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson, 25% je imalo hipertenziju, 33% je imalo koncentraciju glukoze u stanju gladovanja ≥ 100 mg/dL

(5,6 mmol/L) na početku, 54% je imalo dislipidemiju pri uključivanju u ispitivanje i 11% je imalo dijabetes tip 2.

U kombinovanim studijama faze 3, prosečna starost ispitanika je bila 46 godina, 83% su bile žene, a 77% su bili ispitanici bele rase, 18% su bili ispitanici crne rase, a 5% ispitanika je bilo drugih rasa. Srednja vrednost početnog BMI je bila 36 kg/m2, a srednja vrednost obima struka je bila 110 cm. Dva koprimarna parametra praćenja efikasnosti su procentualna promena u odnosu na početnu telesnu masu i procenat ispitanika kod kojih je ukupna telesna masa smanjena ≥ 5%. Sumarni podaci srednjih vrednosti promene telesne mase se odnose na populaciju predviđenu za lečenje (engl. Intent-to-Treat, ITT), definisanu kao ispitanici koji su bili randomizovani i koji su imali merenje telesne mase na početku i bar jedno merenje telesne mase nakon početnog merenja tokom definisane faze terapije, pomoću LOCF analize (engl. last observation carried forward, LOCF) kao i analizu onih koji su završili ispitivanje. Sažeci udela ispitanika koji su postigli smanjenje telesne težine ≥ 5% ili ≥ 10% koriste analizu početnog posmatranja prenesenog dalje (engl. baseline observation carried forward, BOCF) svih randomizovanih ispitanika. Ukupna adherenca (aktivan pristup pacijenta sprovođenju terapije) je bila slična između studija i slična između lečenih grupa. Stope adherence lečenja za integrisane studije faze 3 su bile: 67% NB prema 74% placebo 16. nedelja, 63% NB prema 65% placebo 26. nedelja, 55% NB perma 55% placebo 52. nedelja.

Kao što je prikazano u Tabeli 2, ispitanici studije NB-301 imali su srednju vrednost gubitka telesne mase - 5,4%, dok su primali fiksnu kombinaciju bupropion/naltrekson u odnosu na -1,3% kod ispitanika koji su

primali placebo. Gubitak telesne mase od najmanje 5% od početne telesne mase mnogo češće je zabeležen kod ispitanika na terapiji fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson (31%) u poređenju sa placebom (12%) (Tabela 3). Izraženiji gubitak telesne mase zabeležen je u kohorti ispitanika koji su bili 56 nedelja na terapiji fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson (-8,1%) u odnosu na placebo (-1,8%). Slični rezultati su zabeleženi u studiji NB-303, koja je bila sličnog dizajna, sa značajnim gubitkom zabeleženim kod ispitanika koji su primali fiksnu kombinaciju bupropion/naltrekson u poređenju sa placebom za primarni parametar praćenja efikasnosti u 28. nedelji, a održao se tokom 56 nedelja od početka ispitivanja (Tabela 3).

Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson takođe je procenjena u kombinaciji sa intenzivnim savetovanjem promene ponašanja u studiji NB-302. Shodno tome, zabeležena je veća srednja vrednost gubitka telesne mase u odnosu na početne vrednosti za terapiju fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson (-8,1%) u poređenju sa studijom NB-301 (-5,4%) u 56. nedelji, a za placebo (-4,9%) u poređenju sa studijom NB-301 (-1,3%).

Efekti lečenja uočeni kod gojaznih ispitanika i ispitanika sa prekomernom telesnom masom i dijabetes melitusom tip 2 (studija NB-304) bili su nešto manje izraženi od onih uočenih u drugim studijama faze 3. Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson (-3,7%) je bila značajno (p < 0,001) efikasnija kod te populacije nego placebo (-1,7%).

Tabela 3.

Srednja vrednost gubitka telesne mase (% promene) od početne vrednosti do 56. nedelje u studijama faze 3 sa fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson (NB) NB-301, NB-302 i NB-304 i od početne vrednosti do 28. nedelje u studiji faze 3 NB-303

CI, Interval pouzdanosti; LS (engl. Least Squares), najmanji kvadrati.

95% intervala pouzdanosti izračunato kao srednja vrednost LS + 1,96 x standardna greška.

+ Ispitanici koji su randomizovani, imali su merenje telesne mase na početku, i najmanje jedno merenje telesne mase nakon početnog tokom definisane faze lečenja. Rezultati se zasnivaju na LOCF analizi.

++ Ispitanici kojima je merena početna i telesna masa nakon početne i koji su završili lečenje u trajanju od 56 nedelja (studije NB-301, NB-302 i NB-304) ili 28 nedelja (NB-303).

* Razlika u odnosu na placebo < 0,001.

Studije NB-301, NB-302 i NB-303 su sprovedene kod ispitanika koji su bili gojazni, ili sa prekomernom telesnom masom, ili gojazni sa pratećim bolestima. Studija NB-302 je imala intenzivniji program promene ponašanja, dok je primarni parametar praćenja efikasnosti studije NB-303 bio u 28. nedelji kako bi se omogućila rerandomizacija na druge doze u kasnijem delu studije. Studija NB-304 je bila sprovedena kod ispitanika koji su imali prekomernu telesnu masu ili koji su bili gojazni i imali dijabetes melitus tip 2.

Procenat ispitanika sa gubitkom telesne mase ≥ 5% ili ≥ 10% od početne vrednosti bio je veći sa fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson u poređenju sa placebom u sva četiri ispitivanja gojaznosti faze 3 (Tabela 4).

Tabela 4.

Procenat (%) ispitanika sa gubitkom telesne mase ≥ 5% i ≥ 10% od početne vrednosti do 56. nedelje u studijama faze 3 NB-301, NB-302 i NB-304, i od početne vrednosti do 28. nedelje u studiji faze 3 NB-303.

+ pomoću analize početnog posmatranja prenesenog dalje (BOCF)

++ Ispitanici kojima je merena početna i telesna masa nakon početne i koji su završili lečenje u trajanju od 56 nedelja (studije NB-301, NB-302 i NB-304) ili 28 nedelja (NB-303).

* Razlika u odnosu na placebo, p < 0,001

** Razlika u odnosu na placebo, p < 0,01

Studije NB-301, NB-302 i NB-303 su sprovedene kod ispitanika koji su bili gojazni, ili imali prekomernu telesnu masu ili su bili gojazni sa pratećim bolestima. Studija NB-302 je imala intenzivniji program promene ponašanja, dok je primarni parametar praćenja efikasnosti studije NB-303 bio 28. nedelja kako bi se omogućila ponovna randomizacija na druge doze u kasnijem delu studije. Studija NB-304 je bila sprovedena kod ispitanika koji su imali prekomernu telesnu masu ili koji su bili gojazni i imali dijabetes melitus tip 2.

Uvidom u rezultate ispitanika u 16. nedelji četiri kliničke studije faze 3, 50,8% ispitanika lečenih fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson izgubilo je ≥ 5% svoje početne telesne mase, u poređenju sa 19,3% kod ispitanika koji su primali placebo (koji su odgovorili na lečenje u 16. nedelji). Za godinu dana, prosečan

gubitak telesne mase (koristeći LOCF metodologiju) među ispitanicima koji su odgovorili na lečenje u 16. nedelji i koji su primali fiksnu kombinaciju bupropion/naltrekson bio je 11,3%, od kojih je 55% izgubilo

≥ 10% telesne mase. Osim toga, ispitanici koji su odgovorili na lečenje u 16. nedelji i koji su primili fiksnu kombinaciju bupropion/naltrekson su imali visoku stopu zadržavanja u studiji, pri čemu je 87% završilo jednu godinu lečenja. Prag gubitka telesne mase od ≥ 5% u 16. nedelji je imao pozitivnu prediktivnu vrednost od 86,4% i negativnu prediktivnu vrednost od 84,8% za određivanje da li bi ispitanik koji je uzimao fiksnu kombinaciju bupropion/naltrekson postigao gubitak telesne mase od minimum 5% u 56. nedelji. Kod pacijenata koji nisu zadovoljili kriterijum ranog odgovora, utvrđeno je da nemaju povećane probleme sa podnošljivošću ili bezbednošću u odnosu na pacijente koji su imali povoljan rani odgovor.

Uticaj na kardiovaskularne i metaboličke parametre

Zabeleženo je poboljšanje vrednosti obima struka (uključujući i ispitanike sa dijabetesom tip 2), vrednosti triglicerida, HDL-holesterola i LDL-holesterol/HDL-holesterol odnosa za ispitanike na terapiji fiksnom kombincijom bupropion/naltrekson u odnosu na placebo u svim studijama faze 3 (Tabela 4). Poboljšanja u vrednosi triglicerida, HDL-holesterola i odnosa LDL-holesterola/HDL-holesterola zabeleženi su kod ispitanika na terapiji fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson kod kojih je dijagnostikovana osnovna dislipidemija bez obzira na lečenje dislipidemije. Promene u srednjoj vrednosti krvnog pritiska opisane su u odeljku 4.4. Pored toga, kod ispitanika koji nisu imali dijabetes tip 2, a primali su fiksnu kombinaciju bupropion/naltrekson bilo je smanjenja vrednosti insulina u stanju gladovanja i HOMA-IR, mere insulinske rezistencije.

Uticaj na kontrolu glikemije kod gojaznih ispitanika sa dijabetesom tip 2

Nakon 56 nedelja terapije kod ispitanika sa dijabetesom tip 2 (NB-304), fiksna kombinacija bupropion/naltrekson je dovela do poboljšanja parametara kontrole glikemije u poređenju sa placebom (Tabela 5). Veće poboljšanje HbA1c u odnosu na placebo uočeno je u prvom merenju nakon početnog (16. nedelja, p < 0,001). Srednja vrednost promene HbA1c od početnog nivoa 56. nedelje je bila -0,63% kod ispitanika na terapiji fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson u odnosu na ispitanike na placebu -0,14% (p < 0,001). Kod ispitanika sa početnim HbA1c > 8% (64 mmol/mol), promene HbA1c pri ishodu bile su - 1,1% odnosno 0,5% za fiksnu kombinaciju bupropion/naltrekson u odnosu na placebo. Poboljšanja su zabeležena za koncentraciju glukoze i insulina natašte, vrednost insulina u stanju gladovanja, HOMA-IR i udeo ispitanika (izraženo u procentima) kojima je bilo potrebno hitno lečenje dijabetesa lekovima, a koji su primali fiksnu kombinaciju bupropion/naltrekson, u odnosu na placebo.

Tabela 5.

Promene kardiovaskularnih i metaboličkih parametara od početne vrednosti do 56. nedelje u studijama faze 3 NB-301, NB-302 i NB-304, i od početne vrednosti do 28. nedelje u studiji faze 3 NB-303.

+ pomoću LOCF analize

* P-vrednost < 0,05 (nominalna vrednost) poređena sa grupom na placebu.

Studije NB-301, NB-302 i NB-303 sprovedene kod ispitanika koji su bili gojazni, ili su imali prekomernu telesnu masu, ili su bili gojazni sa pratećim bolestima. Studija NB-302 je imala intenzivniji program promene ponašanja, dok je primarni parametar praćenja efikasnosti studije NB-303 bio u 28. nedelji kako bi se omogućila ponovna randomizacija na druge doze u kasnijem delu studije. Studija NB-304 je bila sprovedena kod ispitanika koji su imali prekomernu telesnu masu ili koji su bili gojazni i imali dijabetes melitus tip 2.

Uticaj na sastav tela

U podgrupi ispitanika, sastav tela je meren koristeći dvoenergetsku rendgensku apsorpciometriju (engl. dual energy X ray absorptiometry, DEXA) (bupropion/naltrekson = 79 ispitanika i placebo = 45 ispitanika) i primenom višeslojne kompjuterizovane tomografije (engl. computed tomography, CT), (bupropion/naltrekson

= 34 ispitanika i placebo = 24 ispitanika). DEXA procena je pokazala da je terapija fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson povezana sa većim smanjenjima od početnih vrednosti ukupne telesne masti i visceralnog masnog tkiva u odnosu na placebo. Kao što se očekivalo, ispitanici na terapiji fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson imali su veću srednju vrednost povećanja od početnih vrednosti ukupne telesne bezmasne mase u poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo. Ovi rezultati upućuju na to da se većina ukupnog gubitka telesne mase može pripisati smanjenju masnog tkiva uključujući i visceralno masno tkivo.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Mysimba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa gojaznošću (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni). Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson ne sme da se primenjuje kod dece i adolescenata.

Rezultati ispitivanja relativne bioraspoloživosti pojedinačne doze kod zdravih ispitanika pokazali su da su tablete fiksne kombinacije bupropion/naltrekson, kada su doze prilagođene, bioekvivalentne na osnovu srednje vrednosti odnosa PIK0-∞ i 90% intervala pouzdanosti, sa naltreksonom sa trenutnim oslobađanjem (engl. immediate release, IR) ili bupropionom sa produženim oslobađanjem (engl. prolonged release, PR) primenjenih pojedinačno.

Resorpcija:

Nakon jednokratne oralne primene tablete fiksne kombinacije bupropion/naltrekson kod zdravih ispitanika, maksimalne koncentracije naltreksona i bupropiona su postignute oko 2, odnosno 3 sata nakon primene fiksne kombinacije naltrekson/bupropion. Na osnovu merenja vrednost PIK, nije bilo razlike u bioraspoloživosti naltreksona ili bupropiona kada su primenjeni u kombinaciji, u odnosu na to kada su primenjeni pojedinačno. Međutim, s obzirom na prirodu produženog oslobađanja leka za fiksnu kombinaciju bupropion/naltrekson, vrednost Cmax za naltrekson je bila značajno smanjena u odnosu na 50 mg naltrekson- hidrohlorida IR primenjenog pojedinačno (nakon prilagođavanja doze razlika je bila dvostruka). Vrednost Cmax bupropiona iz fiksne kombinacije bupropion/naltrekson (180 mg bupropion-hidrohlorida) je odgovarala Cmax bupropiona PR (150 mg bupropion-hidrohlorida), pokazujući da je Cmax bupropiona postignuta sa fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson (360 mg bupropion-hidrohlorida/dan) uporediva sa vrednošću postignutom sa komercijalno dostupnim bupropionom PR (300 mg bupropion-hidrohlorida/dan) primenjenim samostalno.

Naltrekson i bupropion se dobro resorbuju iz gastrointestinalnog trakta (> 90%), međutim, naltrekson ima značajan efekat prvog prolaska čime je njegova bioraspoloživost svedena na samo 5-6% (intaktnog oblika).

Uticaj hrane:

Kada je fiksna kombinacija bupropion/naltrekson data uz obrok sa visokim sadržajem masti, vrednosti PIK i Cmax za naltrekson su se povećale 2,1 puta odnosno 3,7 puta, a vrednosti PIK i Cmax za bupropion su se povećali 1,4 puta odnosno 1,8 puta. U stanju ravnoteže, dejstvo hrane je imalo za rezultat povećanje vrednosti PIK i Cmax od 1,7 odnosno 1,9 puta za naltrekson, i od 1,1 odnosno 1,3 puta za bupropion. Kliničko iskustvo uključuje različite uslove obroka i podržava primenu tableta fiksne kombinacije bupropion/naltrekson sa hranom.

Distribucija:

Srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže naltreksona i bupropiona propisanih oralno kao fiksna kombinacija bupropion/naltrekson, Vss/F, bila je 5697 litara, odnosno 880 litara.

Vezivanje za proteine plazme nije obimno za naltrekson (21%) ili bupropion (84%) što ukazuje na mali potencijal za interakcije leka istiskivanjem.

Biotransformacija i eliminacija:

Nakon jednokratne oralne primene tableta fiksne kombinacije bupropion/naltrekson zdravim ispitanicima, srednja vrednost poluvremena eliminacije T½ je bila oko 5 sati za naltrekson i 21 sat za bupropion.

Naltrekson

Glavni metabolit naltreksona je 6-beta-naltreksol. Iako slabije delotvoran od naltreksona, 6-beta-naltreksol se eliminiše sporije i stoga cirkuliše pri mnogo većim koncentracijama od naltreksona. Naltrekson i 6-beta- naltreksol se ne metabolišu putem enzima citohroma P450 i in vitro ispitivanja pokazuju da ne postoji mogućnost za inhibiciju ili indukciju važnih izoenzima. Naltrekson se prvenstveno metaboliše u 6-beta- naltreksol pomoću dihidrodiol dehidrogenaza (DD1, DD2 i DD4). Drugi glavni metabolitički putevi su stvaranje metabolita 2-hidroksi-3-O-metil naltreksona i 2-hidroksi-3-O-metil-6-beta-naltreksola, verovatno posredstvom katehol-O-metil transferaze (COMT), i glukuronidacijom verovatno posredstvom UGT1A1 i UGT2B7.

Naltrekson i njegovi metaboliti izlučuju se prvenstveno preko bubrega (37 do 60% doze). Izvedena vrednost za izlučivanje naltreksona preko bubrega nakon oralne primene, uz korekciju zbog vezivanja za proteine plazme iznosi 89 mL/min. Enzim koji je odgovoran za glavni put eliminacije nije poznat. Eliminacija putem fecesa je neznatnog obima.

Bupropion

Bupropion se u velikoj meri metaboliše u tri aktivna metabolita: hidroksibupropion, treohidrobupropion i eritrohidrobupropion. Metaboliti imaju duže poluvreme eliminacije od bupropiona i akumuliraju se u većoj meri. U in vitro studijama rezultati ukazuju na to da je CYP2B6 glavni izoenzim koji učestvuje u stvaranju hidroksibupropiona, a CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 su manje uključeni. Nasuprot tome, stvaranje treohidrobupropiona je prema podacima iz literature posredovano 11-beta-hidroksisteroid dehidrogenazom 1. Metabolički put odgovoran za stvaranje eritrohidrobupropiona nije poznat.

Bupropion i njegovi metaboliti inhibiraju CYP2D6. Bupropion i hidroksibupropiona se vezuju za proteine plazme u istoj meri (84%), dok se druga dva metabolita treohidrobupropion i eritrohidrobupropion vezuju za proteine plazme u približno duplo manjem stepenu.

Nakon roralne primene 200 mg 14C-bupropion-hidrohlorida kod ljudi, 87% i 10% radioaktivne doze su pronađene u urinu odnosno fecesu. Frakcija oralne doze bupropiona od 0,5% izlučuje se u nepromenjenom obliku, što je u skladu sa obimnim metabolizmom bupropiona.

Akumulacija:

Nakon primene fiksne kombinacije bupropion/naltrekson dva puta dnevno, naltrekson se ne akumulira, dok se 6-betanaltreksol akumulira tokom vremena. Na osnovu poluvremena eliminacije, procenjuje se da 6-beta- naltreksol dostiže stanje ravnoteže za oko 3 dana. Metaboliti bupropiona (i u manjoj meri nemetabolisan bupropion) se akumuliraju i dostižu ravnotežno stanje za oko nedelju dana. Nije sprovedeno ispitivanje koje upoređuje vrednosti PIK ili Cmax tableta sa produženim oslobađanjem fiksne kombinacije bupropion/naltrekson i bupropiona PR ili naltreksona IR primenjenih pojedinačno, u okviru višestrukog doziranja (tj. u uslovima ravnotežnog stanja).

Posebne populacije

Pol i rasa: Objedinjeni podaci analize fiksne kombinacije bupropion/naltrekson su pokazali da nema značajnih razlika u vezi sa polom ili rasom u farmakokinetičkim parametrima bupropiona ili naltreksona. Međutim, opsežna ispitivanja su sprovedena samo kod ispitanika bele i crne rase. Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola ili rase.

Starije osobe: Farmakokinetika fiksne kombinacije bupropion/naltrekson nije procenjena kod starije populacije. S obzirom na to da se produkti metabolizma naltreksona i bupropiona izlučuju urinom, a kod starijih ljudi postoji veća verovatnoća smanjenja funkcije bubrega, treba pažljivo odrediti dozu, a može biti korisno praćenje bubrežne funkcije. Ne preporučuje se davanje fiksne kombinacije bupropion/naltrekson pacijentima starosti iznad 75 godina.

Pušači: Objedinjeni podaci analize fiksne kombinacije bupropion/naltrekson nisu otkrili značajne razlike u koncentracijama u plazmi bupropiona ili naltreksona kod pušača u poređenju sa nepušačima. Efekti pušenja cigareta na farmakokinetiku bupropiona su ispitivani kod 34 zdravih dobrovoljaca oba pola; 17 su bili hronični pušači cigareta, a 17 nepušači. Nakon oralne primene jedne doze od 150 mg bupropion- hidrohlorida, nije bilo statistički značajne razlike u Cmax, poluvremenu, Tmax, vrednost PIK ili klirensu bupropiona ili njegovim aktivnim metabolitima između pušača i nepušača.

Oštećenje funkcije jetre: Sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje pojedinačne doze fiksne kombinacije bupropion/naltrekson kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 5-6 [stadijum A]) postojao blagi porast koncentracija naltreksona, dok su koncentracije bupropiona i većine ostalih metabolita uglavnom bile uporedive i ne veće nego dvostruko veće u odnosu na one kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 7-9 [stadijum B]) i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 10 ili viši [stadijum C]), porast maksimalne koncentracije naltreksona od

~6 i ~30 puta uočen je kod pacijenata sa umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre, dok je porast koncentracije bupropiona bio ~2 puta u obe grupe. Porast od ~2 i ~4 puta za površinu ispod krive za bupropion uočen je kod pacijenata sa umerenim odnosno teškim oštećenjem. Nije bilo konzistentnih promena metabolita naltreksona ili bupropiona povezanih sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre.Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3), i ne preporučuje se kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre preporučena najveća dnevna doza fiksne kombinacije bupropion/naltrekson mora da se smanji (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega: sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje pojedinačne doze fiksne kombinacije bupropion/naltrekson kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Rezultati ovog ispitivanja su pokazali da je površina ispod krive za bupropion i metabolite u plazmi i za naltrekson i metabolite u plazmi povećana manje od dva puta kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, dok su kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega zabeležena manja povećanja. Na osnovu ovih rezultata, ne preporučuje se prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega maksimalnu preporučenu dnevnu dozu fiksne kombinacije naltrekson/ bupropion treba smanjiti. Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson je kontraindikovana kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega u terminalnoj fazi (videti odeljak 4.3)

Efekti kombinovane upotrebe bupropiona i naltreksona nisu ispitivani na životinjama.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbedonsne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karciongenog potencijala ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. U pretkliničkim ispitivanjima zabeležena su dejstva samo pri izloženosti dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih kod ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primenu. Međutim,

postoje neki dokazi o hepatotoksičnosti sa povećanjem doze, budući da je pri terapijskim i većim dozama zabeležen reverzibilni porast vrednosti enzima jetre kod ljudi (videti odeljak 4.4 i 4.8). Promene na jetri su primećene u ispitivanjima primene bupropiona na životinjama, ali one odražavaju delovanje induktora enzima jetre. U preporučenim dozama kod ljudi, bupropion ne indukuje sopstveni metabolizam. To ukazuje da nalazi jetre kod laboratorijskih životinja imaju samo ograničen značaj u proceni i oceni rizika bupropiona.

Reproduktivna toksičnost:

Naltrekson (100 mg/kg/dan, oko 30 puta veća doza od doze naltreksona u fiksnoj kombinaciji bupropion/naltrekson na osnovu mg/m2) uzrokuje značajno povećanje pseudotrudnoća kod ženki pacova. Takođe je došlo do smanjenja stope trudnoće parenih ženki pacova. Nije bilo efekta na plodnost mužjaka pri takvom doziranju. Važnost tih zapažanja za ljudsku plodnost nije poznata.

Pokazano je da naltrekson ima embriocidno dejstvo kod pacova kod kojih je primenjena doza od

100 mg/kg/dan naltreksona (30 puta veća doza od doze u fiksnoj kombinaciji bupropion/naltrekson) pre i tokom trudnoće, i kod kunića lečenih sa 60 mg/kg/dan naltreksona (36 puta veća doza od doze u fiksnoj kombinaciji bupropion/naltrekson) tokom perioda organogeneze.

Ispitivanjem uticaja bupropiona na plodnost kod pacova pri dozama do 300 mg/kg/dan, ili 8 puta veće doze od doze bupropiona u fiksnoj kombinaciji naltrekson/bupropion nije potvrđeno smanjenje plodnosti.

Genotoksičnost:

Naltrekson je bio negativan u sledećim in vitro ispitivanjima genotoksičnosti: ispitivanje bakterijske reverzne mutacije (Amesov test), test nasledne translokacije, test izmene sestrinskih hromatida u ćelijama jajnika kineskog hrčka, test mutacije gena mišjeg limfoma. Naltrekson je bio negativan u in vivo testu mišjeg mikronukleusa. Nasuprot tome, naltrekson je bio pozitivan u sledećim testovima: test učestalosti recesivne smrtnosti kod vinske mušice, nespecifična DNK oštećenja u testovima repariranja sa E. coli i WI-38 ćelija, i analiza urina na ostatke metilovanog histidina. Klinički značaj ovih dvosmislenih nalaza nije poznat.

Podaci o genotoksičnosti ukazuju na to da je bupropion slab bakterijski mutagen, ali nije mutagen sisara, tako da nema zabrinutosti da je genotoksičan za ljude. Ispitivanja na miševima i pacovima potvrđuju odsustvo kancerogenosti kod ovih vrsta.

Jezgro tablete:

L-Cistein-hidrohlorid; Celuloza, mikrokristalna; Hidroksipropilceluloza; Magnezijum-stearat; Laktoza, bezvodna; Laktoza, monohidrat; Krosprovidon tip A;

FD&C Blue#2 Aluminium Lake (E 132); Hipromeloza;

Dinatrijum-edetat;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

Film (obloga) tablete: Opadry II Blue 85F90663 polivinilalkohol;

titan-dioksid (E171); makrogol tip3350; talk;

FD&C Blue#2 Aluminium Lake

Nije primenljivo.

30 meseci.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/PVC/ALU blister koji sadrži 28 tableta sa produženim oslobađanjem. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 28 tableta sa produženim oslobađanjem (ukupno 112 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Mysimba sadrži dve aktivne supstance: bupropion-hidrohlorid i naltrekson-hidrohlorid. Ovaj lek se koristi za kontrolu telesne mase kod odraslih osoba koje su gojazne ili koje imaju prekomernu telesnu masu, istovremeno uz dijetu sa smanjenim unosom kalorija i fizičko vežbanje. Ovaj lek deluje na deo mozga koji je uključen u kontrolu unosa hrane i potrošnje energije.

Gojaznost kod odraslih osoba starijih od 18 godina je definisana kao indeks telesne mase koji je veći od ili jednak 30, a prekomerna telesna masa kod odraslih preko 18 godina starosti je definisana kao indeks telesne mase veći od ili jednak 27 a manji od 30. Indeks telesne mase izračunava se deljenjem vrednosti izmerene telesne mase (kg) sa kvadratom izmerene visine (m2).

Primena leka Mysimba odobrena je kod pacijenata sa početnim indeksom telesne mase od 30 ili većim; a može se dati i osobama sa indeksom telesne mase između 27 i 30, ako imaju dodatne uslove koji su povezani sa telesnom masom, kao što su kontrolisani povećani krvni pritisak (hipertenzija), dijabetes tip 2 ili visoki nivoi lipida (masti) u krvi.

Vaš lekar može obustaviti primenu leka Mysimba posle 16. nedelje lečenja ako niste izgubili najmanje 5 procenata od svoje početne telesne mase. Takođe, Vaš lekar može da preporuči prestanak lečenja ako postoji zabrinutost u vezi sa povećanim krvnim pritiskom ili u vezi sa bezbednošću ili podnošljivošću ovog leka.

• ukoliko ste alergični na bupropion, na naltrekson ili na bilo koju pomoćnu supstancu ovog leka (navedene u odeljku 6.);
• ukoliko imate abnormalno povišeni krvni pritisak (hipertenziju) koji se ne može kontrolisati pomoću leka;
• ukoliko imate stanje koje uzrokuje epileptične napade ili ako imate epileptične napade u anamnezi;
• ukoliko imate tumor na mozgu;
• ukoliko ste osoba koja obično konzumira puno alkohola, a upravo ste prestali ili ćete prestati da konzumirate alkohol dok ste na terapiji lekom Mysimba;
• ukoliko ste nedavno prestali da uzimate sedative ili lekove za lečenje anksioznosti (naročito benzodiazepine), ili ako ćete prestati da ih uzimate dok ste na terapiji lekom Mysimba;
• ukoliko imate bipolarni poremećaj (psihijatrijsko oboljenje praćeno ekstremnim promenama raspoloženja);
• ukoliko uzimate neke druge lekove koji sadrže bupropion ili naltrekson;
• ukoliko imate poremećaj ishrane ili ste imali makar jedan u prošlosti (npr. bulimija ili anoreksija nastala usled nervoze-anorexia nervosa);
• ukoliko ste trenutno zavisni od hronične primene opijata ili agonista opijata (npr. metadon), ili ste u periodu akutne obustave;
• ukoliko uzimate lekove u terapiji depresije ili Parkinsonove bolesti pod nazivom inhibitori monoaminooksidaze (MAOI), ili ukoliko ste ih uzimali ove lekove u prethodnih 14 dana;
• ukoliko imate teško oboljenje jetre;
• ukoliko imate teško oboljenje bubrega u odmakloj fazi.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Mysimba.

To je važno zbog toga što određena stanja dovode do pojave neželjenih dejstava verovatnijim (takođe videti odeljak 4).

Ako se osećate depresivno, razmišljate o samoubistvu, ako ste ranije imali pokušaj samoubistva, napad panike ili imate neki drugi problem sa mentalnim zdravljem, morate da obavestite svog lekara pre nego što uzmete ovaj lek.

Epileptični napadi

Pokazalo se da lek Mysimba uzrokuje epileptične napade kod najviše 1 na 1000 pacijenata (takođe videti odeljak 4). Treba da obavestite svog lekara pre uzimanja ovog leka:

• ukoliko ste imali ozbiljnu povredu glave ili traumu glave;
• ukoliko redovno konzumirate alkohol (videti odeljak 2., deo „Drugi lekovi i lek Mysimba“);
• ukoliko redovno uzimate lekove koji Vam pomažu da spavate (sedative);
• ukoliko ste trenutno zavisni ili ako ste zavisnik od kokaina ili drugih stimulativnih supstanci;
• ukoliko imate dijabetes i na terapiji ste insulinom ili oralnim lekovima koji mogu prouzrokovati male koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija); ili
• ukoliko uzimate lekove koji mogu povećati rizik od pojave epileptičnih napada (videti odeljak 2., deo

„Drugi lekovi i lek Mysimba“).

Ako dođe do epileptičnog napada, morate prestati da uzimate lek Mysimba i odmah se obratite lekaru. Reakcije preosetljivosti

Morate odmah da prestanete da uzimate lek Mysimba i posavetujte se sa svojim lekarom ako nakon uzimanja ovog leka imate bilo kakve simptome alergijske reakcije kao što su oticanje grla, jezika, usana ili lica, teškoće sa gutanjem ili disanjem, vrtoglavicu, povišenu telesnu temperaturu, osip, bol u zglobovima ili mišićima, svrab ili koprivnjaču (takođe videti odeljak 4).

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), prijavljene su u vezi sa uzimanjem leka Mysimba. Prestanite da uzimate lek Mysimba i odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko primetite bilo koji od simptoma povezanih s tim ozbiljnim kožnim reakcijama opisanim u odeljku 4.

Potrebno je da razgovarate sa svojim lekarom posebno:

• ukoliko imate povišen krvni pritisak pre uzimanja leka Mysimba, zato što može da se pogorša. Pre nego što počnete da uzimate lek Mysimba, kao i dok ga uzimate, potrebno je da Vam se meri krvni pritisak i puls. Ako se Vaš krvni pritisak ili puls znatno povećaju, možda ćete morati da prestanete da uzimate lek Mysimba,
• ukoliko imate nekontrolisanu bolest koronarnih arterija (bolest srca uzrokovana lošim protokom krvi u krvnim sudovima srca) sa simptomima kao što su angina pektoris (sa karakterističnim bolom u grudima) ili ste nedavno imali srčani udar,
• ukoliko već imate ili ste imali stanje koje utiče na cirkulaciju krvi u mozgu (cerebrovaskularna bolest),
• ukoliko imate bilo kakve probleme sa jetrom pre nego što počnete da uzimate lek Mysimba,
• ukoliko imate bilo kakve probleme sa bubrezima pre nego što počnete da uzimate lek Mysimba,
• ukoliko ste ikada ranije imali maniju (osećaj euforije ili preterane uzbuđenosti koji uzrokuje neuobičajeno ponašanje),
• ukoliko uzimate lekove protiv depresije, upotreba ovih lekova zajedno sa lekom Mysimba može dovesti do serotoninskog sindroma, potencijalno ugrožavajućeg stanja po život (videti „Drugi lekovi i lek Mysimba “ u ovom odeljku i odeljaku 4.)

Brugada sindrom

- ukoliko imate stanje koja se zove Brugada sindrom (redak nasledni sindrom koji utiče na srčani ritam) ili ako je u neko u Vašoj porodici doživeo srčani zastoj ili imao iznenadnu smrt.

Starije osobe

Budite oprezni prilikom uzimanja leka Mysimba ako imate 65 godina ili više. Ne preporučuje se uzimanje leka Mysimba kod osoba starijih od 75 godina.

Deca i adolescenti

Ispitivanja kod dece i adolescenata do 18 godina starosti nisu sprovedena. Zbog toga, lek Mysimba ne sme da se koristi kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina.

Drugi lekovi i lek Mysimba

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste do nedavno uzimali, ili ćete uzimati bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Lek Mysimba ne smete koristiti sa:

• Inhibitorima monoaminooksidaze (lekovi koji se propisuju u terapiji depresije ili Parkinsonove bolesti) kao što su fenelzin, selegilin ili rasagilin. Morate prestati da uzimate te lekove najmanje 14 dana pre početka uzimanja leka Mysimba (videti odeljak „Lek Mysimba ne smete koristiti“).
• Opijatima i lekovima koji sadrže opijate, npr. za lečenje kašlja i prehlade (kao što su smeše koje sadrže dekstrometorfan ili kodein), zavisnosti od opijata (kao što je metadon), bolova (npr. morfin i kodein), proliva (npr. paregorik). Morate prestati da uzimate bilo koje opijatne lekove najmanje 7-10 dana pre početka uzimanja leka Mysimba. Vaš lekar može zatražiti analizu krvi kako bi bio siguran da se Vaše telo „očistilo” od tih lekova pre nego što započnete lečenje. Naltrekson blokira delovanje opijata; ako uzmete veće doze opijata za prevladavanje tih efekata naltreksona, može doći do akutnog trovanja opijatima koje može biti opasno po život. Nakon što prekinete terapiju lekom Mysimba možete biti osetljiviji na male doze opijata (videti odeljak „Lek Mysimba ne smete uzimati“).

Recite svom lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova, jer će Vaš lekar pažljivo pratiti kod Vas pojavu neželjenih dejstava:

• Lekovi koji mogu, kada se koriste sami ili istovremeno sa lekom Mysimba da povećaju rizik od epileptičnih napada, kao što su:
• lekovi u terapiji depresije i drugih problema mentalnog zdravlja;
• steroidi (osim kapi, krema, ili losiona za oči i stanja kože ili inhalatori u terapiji bolesti disajnih puteva kao što je astma);
• lekovi koji se koriste za sprečavanje malarije;
• hinoloni (antibiotici kao što je ciprofloksacin, za lečenje infekcija);
• tramadol (lek protiv teških bolova koji pripada grupi opioidnih analgetika);
• teofilin (koristi se u terapiji astme);
• antihistaminici (lekovi za lečenje polenske groznice, svraba i drugih alergijskih reakcija) koji uzrokuju pospanost (npr. hlorfenamin); lekovi za smanjenje koncentracije šećera u krvi (kao što su insulin; lekovi iz grupe sulfonilureje, kao što su gliburid ili gilbenklamid; meglitinidi, kao što su nateglinid ili repaglinid);
• lekovi u terapiji nesanice (sedativi, kao što je diazepam).
• Lekovi u terapiji depresije (kao što je amitriptilin, dezipramin, imipramin, venlafaksin, paroksetin, fluoksetin, citalopram escitalopram) ili drugih mentalnih oboljenja (kao što su risperidon, haloperidol, tioridazin). Lek Mysimba može da stupi u interakciju sa nekim lekovima koji se koriste za lečenje depresije i možete da doživite takozvani serotoninski sindrom. Simptomi su promene mentalnog statusa (npr. uznemirenost, halucinacije, koma) i druga dejstva, kao što su povećanje telesne temperature iznad 38°C, povećanje brzine otkucaja srca, nestabilan krvni pritisak i pojačni refleksi, ukočenost mišića, nedostatak koordinacije i/ili gastrointestinalni simptomi (npr. mučnina, povraćanje, proliv) (videti odeljak 4.);
• Neki lekovi za lečenje povišenog krvnog pritiska (beta-blokatori, kao što su metoprolol i klonidin, antihipertenzivi sa centralnim dejstvom);
• Neki lekovi koji se koriste u lečenju nepravilnog srčanog ritma (kao što je propafenon, flekainid);
• Neki lekovi koji se koriste u lečenju raka (kao što su ciklofosfamid, ifosfamid, tamoksifen);
• Neki lekovi protiv Parkinsonove bolesti (kao što su levodopa, amantadin ili orfenadrin);
• Tiklopidin ili klopidogrel, koji se uglavnom koriste u lečenju bolesti srca ili moždanog udara;
• Lekovi koji se koriste u lečenju HIV infekcije i sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS), kao što su efavirenc i ritonavir;
• Lekovi koji se koriste u lečenju epilepsije, kao što su valproat, karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital.

Vaš lekar će kod Vas pažljivo pratiti pojavu neželjenih dejstava i/ili će možda morati da prilagodi dozu drugog leka ili leka Mysimba.

Lek Mysimba može smanjiti efikasnost drugih lekova kada se uzimaju istovremeno:

• ako uzimate digoksin za srce

Ako se ovo odnosi na Vas, obavestite o tome svog lekara. Vaš lekar će možda razmotriti prilagođavanje doze digoksina.

Uzimanje leka Mysimba sa hranom, pićima i alkoholom

Preterano konzumiranje alkohola dok ste na terapiji lekom Mysimba može povećati rizik od epileptičnih napada, događaja mentalnih poremećaja ili može smanjiti toleranciju na alkohol. Vaš lekar će možda predložiti da ne konzumirate alkohol dok uzimate lek Mysimba, ili da konzumiranje svedete na najmanju moguću meru. Ukoliko sada konzumirate alkohol u velikoj meri, nemojte naglo prestati, jer to može dovesti do rizika od pojave epileptičnih napada.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Mysimba nemojte uzimati u periodu trudnoće ili dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama jer lek Mysimba može da prouzrokuje vrtoglavicu, pospanost, gubitak svesti i pojavu epileptičnih napada što može oslabiti Vašu sposobnost koncentracije i reagovanja.

Potreban je oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, jer može doći do pojave vrtoglavice, pospanosti, gubitka svesti i pojave epileptičnih napada.

Ukoliko Vam se tokom terapije lekom Mysimba pojave nesvestica, mišićna slabost ili epileptični napadi ne treba da upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Lek Mysimba sadrži laktozu (vrsta šećera)

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se svom lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Početna doza je obično jedna tableta (90 mg bupropion-hidrohlorida/ 8 mg naltrekson-hidrohlorida) jednom dnevno, ujutru. Doza će postepeno biti prilagođena na sledeći način:

• 1. nedelja: jedna tableta jednom dnevno, ujutru
• 2. nedelja: jedna tableta dvaput dnevno, jedna ujutru i jedna uveče
• 3. nedelja: tri tablete svakog dana, dve ujutru i jedna uveče
• 4. nedelja i nadalje: dve tablete dvaput dnevno, dve ujutru i dve uveče

Maksimalna preporučena dnevna doza leka Mysimba je dve tablete uzete dva puta na dan.

Posle 16 nedelja i svake godine posle početka Vašeg lečenja, Vaš lekar će proceniti da li treba da nastavite da uzimate lek Mysimba.

Ako imate probleme sa jetrom ili bubrezima, ili ako ste stariji od 65 godina, a u zavisnosti od težine Vaših problema, Vaš lekar mora pažljivo razmotriti da li Vam ovaj lek odgovara ili će Vam preporučiti da uzimate drugu dozu, i pažljivije pratiti moguću pojavu neželjenih dejstava kod Vas. Lekar može zatražiti analizu krvi pre započinjanja lečenja lekom Mysimba, ukoliko imate veliku koncentraciju šećera u krvi (dijabetes), ili ako ste stariji od 65 godina, tako da može odlučiti da li treba da uzimate ovaj lek ili ako treba da uzimate drugu dozu.

Ovaj lek je namenjen za oralnu primenu. Tabletu progutajte celu. Tablete ne smete da sečete, žvaćete ili drobite. Preporučljivo je da se tablete uzimaju sa hranom.

Ako ste uzeli više leka Mysimba nego što treba

Ako uzmete previše tableta, veća je verovatnoća da ćete imati epileptični napad ili druga neželjena dejstva slična onima koja su opisana u odeljku 4, u nastavku. Nemojte odlagati, odmah se javite lekaru ili farmaceutu ili idite u najbližu službu hitne pomoći.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Mysimba

Preskočite propuštenu dozu i uzmite sledeću dozu prema propisanom rasporedu doziranja. Nemojte uzimati duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Mysimba

Lek Mysimba bi trebalo da uzimate najmanje 16 nedelja kako bi se postigao potpuni efekat.

Ne prekidajte terapiju lekom Mysimba ako se prethodno niste konsultovali sa svojim lekarom.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah se obratite svom lekaru ako primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• Misli o samoubistvu i osećaj depresije

Učestalost neželjenih dejstava pokušaja samoubistva, samoubilačkog ponašanja, misli o samoubistvu i osećaja depresije nije poznata i ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka kod pacijenata koji uzimaju lek Mysimba.

Prijavljeni su slučajevi depresije, misli o samoubistvu i pokušaja samoubistva tokom lečenja lekom Mysimba. Ako razmišljate o samopovređivanju ili imate uznemirujuće misli, ili ako ste deprimirani i osećate se lošije ili su se pojavili novi simptomi, odmah se obratite svom lekaru ili se javite u najbližu bolnicu.

• Epileptični napadi:

Retka neželjena dejstva - mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek Mysimba sa rizikom od epileptičnih napada. Simptomi napada su konvulzije i obično gubitak svesti. Osoba koja je imala ovakav napad nakon toga može biti u stanju zbunjenosti, i možda se neće sećati šta se tačno dogodilo. Epileptični napadi će se verovatnije dogoditi ukoliko uzmete previše leka u odnosu na

propisanu dozu, ukoliko uzimate neke druge lekove ili imate veći rizik od uobičajenog za pojavu napada (videti odeljak 2).

• Multiformni eritem i Stevens-Johnson-ov sindrom

Nepoznato – učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka kod pacijenata koji uzimaju lek Mysimba.

Multiformni eritem je teško stanje kože koje može zahvatiti usta i druge delove tela, sa crvenim područjima koja često svrbe i najpre se javljaju na ekstremitetima. Stevens-Johnson-ov sindrom je retko stanje kože sa teškim plikovima i krvarenjem na usnama, očima, ustima, nosu i genitalijama.

- Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza

Nepoznato – učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka kod pacijenata koji uzimaju lek Mysimba. Crveni, ljuskasti široko rasprostranjeni osip sa izbočinama ispod kože i plikovima praćen povišenom telesnom temperaturom. Simptomi se obično pojavljuju na početku lečenja.

• Rabdomioliza

Nepoznato - učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka kod pacijenata koji uzimaju lek Mysimba.

Rabdomioliza je abnormalni raspad mišićnog tkiva koji može dovesti do problema sa bubrezima. Simptomi uključuju teške grčeve u mišićima, bol u mišićima ili mišićnu slabost.

- Osip na koži kod lupusa ili pogoršanje simptoma lupusa

Nepoznato - učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka kod pacijenata koji uzimaju lek Mysimba.

Lupus je poremećaj imunskog sistema koji utiče na kožu i druge organe. Ako se tokom uzimanja leka Mysimba pojavi lupus, osip na koži ili lezije (naročito na mestima izloženim suncu), odmah se obratite svom lekaru jer će možda biti neophodno da prekinete terapiju ovim lekom.

- Serotoninski sindrom, može se manifestovati kao promena mentalnog statusa (npr. uznemirenost, halucinacije, koma) i drugi efekti, kao što su povećanje telesne temperature iznad 38°C, povećan broja otkucaja srca, nestabilan krvni pritisak i pojačani refleksi, ukočenost mišića, nedostatak koordinacije i/ili gastrointestinalni simptomi (npr. mučnina, povraćanje, dijareja), dok se lek Mysimba uzima zajedno sa lekovima koji se uzimaju za lečenje depresije (kao što su paroksetin, citalopram, escitalopram, fluoksetin i venlafaksin (videti odeljak 2).

Nepoznata učestalost - ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka kod pacijenata koji uzimaju lek Mysimba).

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina, povraćanje,
• otežano pražnjenje creva,
• glavobolja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• anksioznost, razdražljivost, nesanica,
• vrtoglavica, ošamućenost ili „okretanja“ (vertigo),
• nevoljno podrhtavanje (tremor),
• poteškoće sa spavanjem (vodite računa da lek Mysimba ne uzimate vremenski blizu odlaska na spavanje),
• promena čula ukusa (disgeuzija), suva usta,
• otežana koncentracija,
• osećaj umora (zamor), pospanosti ili nedostatka energije (letargija),
• zujanje u ušima (tinitus),
• brzi ili nepravilni otkucaji srca (palpitacije),
• naleti vrućine,
• povišen krvni pritisak (ponekad i težak),
• bol u gornjem delu trbuha,
• bol u trbuhu,
• preterano znojenje (hiperhidroza),
• osip, svrab (pruritus),
• gubitak kose (alopecija),
• razdražljivost,
• osećaj nervoze.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• koprivnjača (urtikarija),
• preosetljivost,
• abnormalni snovi,
• osećaj nervoze, osećaj odvojenosti, napetost, uznemirenost, promene raspoloženja,
• nevoljno podrhtavanje glave ili ekstremiteta koje se povećava kada pokušavate da izvršite određenu funkciju (intencioni tremor),
• poremećaj ravnoteže,
• gubitak pamćenja (amnezija),
• žmarci ili utrnulost u rukama ili nogama,
• bolest kretanja,
• podrigivanje,
• nelagodnost u trbuhu,
• loše varenje,
• zapaljenje žučne kese (holecistitis),
• povećane vrednosti kreatinina u krvi (što ukazuje na gubitak funkcije bubrega),
• povećane vrednosti enzima jetre i bilirubina, poremećaji funkcije jetre,
• poteškoće u postizanju ili održavanju erekcije,
• osećaj abnormalnosti, slabost (astenija)
• žeđ, osećaj toplote,
• bol u grudima,
• povećan apetit, povećanje telesne mase.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj određenih belih krvnih zrnaca (smanjen broj limfocita),
• smanjen hematokrit (što ukazuje na gubitak volumena crvenih krvnih zrnaca),
• oticanje kapaka, lica, usana, jezika ili grla, koje može dovesti do otežanog disanja (angioedem),
• preterani gubitak telesne tečnosti (dehidratacija),
• halucinacije,
• nesvestica, osećaj predstojećeg gubitka svesti (presinkopa), gubitak svesti,
• epileptični napadi
• prolaz sveže krvi kroz anus obično u sadržaju stolice ili sa stolicom (hematohezija),
• prolaz organa ili tkiva kroz zid šupljine koja ga inače sadrži-kila (hernia),
• zubobolja,
• zubni karijes, karijes,
• bol u donjem delu trbuha,
• oštećenje jetre usled toksičnosti leka,
• bol u vilici,
• poremećaj za koji je karakterističan iznenadni, nesavladiv nagon za mokrenjem (hitnost mokrenja),
• neredovni menstrualni ciklus, vaginalno krvarenje, suvoća vulve i vagine,
• hladni ekstremiteti (ruke, noge).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• otečene žlezde u vratu, ispod pazuha ili u preponama (limfadenopatija),
• poremećaj raspoloženja,
• iracionalne ideje (zablude),
• psihoza,
• osećaj akutne i onesposobljavajuće anksioznosti (napad panike)
• gubitak seksualne želje,
• osećaj neprijateljskog raspoloženja,
• teška sumnjičavost (paranoja),
• agresija,
• poremećaj pažnje,
• noćne more,
• konfuzija, dezorijentisanost,
• poremećaj pamćenja,
• nemir,
• ukočenost mišića, nekontrolisani pokreti, problemi sa hodanjem ili koordinacijom,
• zamućen vid, bol u oku, nadražaj očiju, oticanje očiju, suzenje očiju, povećana osetljivost na svetlo (fotofobija),
• bol u uhu, nelagodnost u uhu,
• fluktuirajući krvni pritisak,
• otežano disanje
• poremećaj nazalne sluzokože, kongestija, curenje iz nosa, kijanje, poremećaj sinusa,
• bol u grlu, poremećaj glasa, kašalj, zevanje,
• hemoroidi, čirevi,
• oštećenje sluzokože želuca (čir),
• proliv,
• nadutost (flatulencija),
• zapaljenje jetre (hepatitis),
• akne,
• bol u preponama,
• bol u mišićima,
• bol u zglobovima,
• učestalo mokrenje, bol pri mokrenju,
• drhtavica,
• povećana energija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su: bupropion-hidrohlorid i naltrekson-hidrohlorid.

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 90 mg bupropion-hidrohlorida (odgovara 78 mg bupropiona) i 8 mg naltrekson-hidrohlorida (odgovara 7,2 mg naltreksona).

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: L-cistein-hidrohlorid; celuloza, mikrokristalna; hidroksipropilceluloza; magnezijum-stearat; laktoza, bezvodna; laktoza, monohidrat; krosprovidon tip A; FD&C Blue # 2 Aluminium Lake (E 132); hipromeloza; dinatrijum-edetat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (videti odeljak 2. „Lek Mysimba sadrži laktozu“);

Film (obloga) tablete: Opadry II Blue 85F90663: polivinilalkohol, titan-dioksid (E171), makrogol tip 3350, talk, FD&C Blue # 2 Aluminium Lake.

Kako izgleda lek Mysimba i sadržaj pakovanja

Plava, bikonveksna, okrugla tableta sa produženim oslobađanjem, prečnika 12-12,2 mm, sa utisnutom oznakom „NB-890“ na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/PVC/ALU blister koji sadrži 28 tableta sa produženim oslobađanjem. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 28 tableta sa produženim oslobađanjem (ukupno 112 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD, Batajnički drum 5A, Beograd

Proizvođač:

MIAS PHARMA LIMITED, Suite 1, First Floor, Stafford House, Strand Road, Portmarnock, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03335-22-001 od 06.09.2023.