Nivestim® 48Mj./0.5mL rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu

Filgrastim je indikovan za smanjenje dužine trajanja neutropenije i incidence febrilne neutropenije kod pacijenata lečenih utvrđenom citotoksičnom hemioterapijom zbog maligniteta (sa izuzetkom hronične mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma), kao i za smanjenje trajanja neutropenije kod pacijenata koji se podvrgavaju mijeloablativnoj terapiji posle koje se radi transplantacija koštane srži i za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od produžene teške neutropenije.

Bezbednost i efikasnost filgrastima je slična kod odraslih i kod dece koja primaju citotoksičnu hemioterapiju.

Filgrastim je indikovan za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPCs).

Dugotrajna primena filgrastima je indikovana kod pacijenata, dece i odraslih, sa teškom kongenitalnom, cikličnom ili idiopatskom neutropenijom i sa apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤ 0,5 x 109/L i istorijom teških ili rekurentnih infekcija, da se poveća broj neutrofila i smanji incidenca i trajanje događaja povezanih sa infekcijama.

Filgrastim je indikovan za terapiju perzistentne neutropenije (ABN manji ili jednak 1,0 x 109/L) kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom, da se smanji rizik od bakterijske infekcije, kada druge mogućnosti terapije neutropenije ne daju zadovoljavajuće rezultate.

Terapiju filgrastimom treba primenjivati samo u saradnji sa onkološkim i hematološkim centrima koji imaju iskustva u primeni i lečenju sa faktorom stimulacije rasta granulocitnih kolonija (G-CSF) i koji imaju neophodnu dijagnostičku opremu.

Postupke mobilizacije i afereze treba sprovoditi u saradnji sa onkološko-hematološkim centrima koji imaju prihvatljivo iskustvo u ovoj oblasti i gde se na odgovarajući način može sprovoditi praćenje hematopoetskih progenitorskih ćelija.

Standardna citotoksična hemioterapija

Doziranje

Preporučena doza filgrastima je 0,5 Mj./kg/dan (5 mikrograma/kg/dan). Prva doza filgrastima primenjuje se najmanje 24 sata nakon citotoksične hemioterapije.

U randomizovanim kliničkim studijama, bile su primenjene supkutane doze od 230 mikrograma/ m²/dan) (4,0- 8,4 mikrograma/kg/dan).

Dnevno doziranje filgrastimom treba nastaviti dok se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na najmanju vrednost ne oporavi do normalnog raspona vrednosti. Nakon standardne hemioterapije solidnih tumora, limfoma i limfoidne leukemije očekuje se da je za potpuno postizanje ovih zahteva potrebno do 14 dana. Nakon indukcije i uspostavljanja terapije akutne mijeloidne leukemije, terapija može biti značajnije produžena (do 38 dana) u zavisnosti od vrste, doze i sheme primenjene citotoksične hemioterapije.

Kod pacijenata koji su na citotoksičnoj hemioterapiji, prolazno povećanje broja neutrofila se obično viđa 1-2 dana nakon započinjanja terapije filgrastimom. Međutim, da bi se terapijski odgovor održao, terapiju filgrastimom ne treba prekidati pre nego što se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na najmanje vrednosti ne oporavi do normalnog raspona vrednosti. Ne preporučuje se prerano obustavljanje terapije filgrastimom, tj. pre nego što prođe vreme kada se očekuje da broj neutrofila bude na najmanjim vrednostima.

Način primene

Filgrastim se može primenjivati svakoga dana kao supkutana injekcija ili kao intravenska infuzija razblažena u 5% rastvoru glukoze, primenjena tokom 30 minuta (videti odeljak 6.6). U većini slučajeva poželjna je supkutana primena. Postoje dokazi iz studije primene jednokratne doze da trajanje efekta može biti kraće pri intravenskoj primeni doze. Klinički značaj ovih nalaza kod višestrukog doziranja nije jasan. Izbor načina primene trebalo bi da zavisi od individualnih kliničkih okolnosti.

Pacijenti na mijeloablativnoj terapiji koja prethodi transplantaciji koštane srži

Doziranje

Preporučena početna doza filgrastima je 1,0 Mj./kg/dan (10 mikrograma/kg/dan). Prva doza filgrastima primenjuje se najmanje 24 sata nakon citotoksične hemioterapije i u roku od 24 sata od infuzije koštane srži.

Kada prođe period smanjenja neutrofila na najmanje vrednosti, dnevnu dozu filgrastima treba titrirati u odnosu na odgovor neutrofila na sledeći način:

Način primene

Filgrastim se može primenjivati kao intravenska infuzija tokom 30 minuta ili tokom 24 sata, ili kao kontinuirana supkutana infuzija tokom 24 sata. Filgrastim treba razblažiti u 20 mL 5% rastvora glukoze (videti odeljak 6.6).

Za mobilizaciju PBPC-ova kod pacijenata koji se podvrgavaju mijelosupresivnoj ili mijeloablativnoj terapiji koja prethodi autologoj PBPC transplantaciji

Doziranje

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija iz periferne krvi (PBPC) kada se primenjuje kao monoterapija iznosi 1,0 Mj./kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) tokom 5-7 uzastopnih dana. Shema leukofereze: najčešće su dovoljne 1 ili 2 leukofereze 5. i 6. dana. U drugim situacijama mogu biti potrebne dodatne leukofereze. Doziranje filgrastimom treba održavati do poslednje leukofereze.

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju PBPC nakon mijelosupresivne hemioterapije je 0,5 Mj./kg/dan (5mikrograma/kg/dan) svakoga dana, počevši od prvog dana nakon završetka hemioterapije, pa sve dok se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na minimalne vrednosti, ne oporavi do normalnog raspona vrednosti. Leukoferezu treba sprovoditi tokom perioda porasta ABN od <0,5x 109/L do >5,0 x 109/L. Kod pacijenata koji nisu bili na dugotrajnoj intenzivnoj hemioterapiji, najčešće je dovoljna jedna leukofereza. U ostalim situacijama, preporučuju se dodatne leukofereze.

Način primene

Filgrastim za PBPC mobilizaciju kada se koristi sam:

Filgrastim se može primenjivati kao 24-časovna supkutana kontinuirana infuzija ili kao supkutana injekcija. Za infuziju filgrastim treba razblažiti u 20 mL rastvora 5% glukoze (videti odeljak 6.6).

Filgrastim za PBPC mobilizaciju nakon mijelosupresivne hemioterapije:

Filgrastim treba primeniti kao supkutanu injekciju.

Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPC) kod normalnih davalaca pre alogene transplantacije progenitorskih ćelija periferne krvi

Doziranje

Za mobilizaciju PBPC-ova kod zdravih donora, filgrastim treba primenjivati u dozi od 1,0 Mj./kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) tokom 4-5 uzastopnih dana. Leukoferezu treba započeti 5. dana i nastaviti do 6. dana ako je potrebno, radi sakupljanja 4 x 106 CD34+ ćelija/kg telesne mase primaoca.

Način primene

Lek Nivestim treba primeniti supkutano.

Pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom (THN)

Doziranje

Kongenitalna neutropenija

Preporučena početna doza je 1,2 Mj./kg/dan (12 mikrograma/kg/dan) u jednoj dozi ili u podeljenim dozama.

Idiopatska ili ciklična neutropenija

Preporučena početna doza je 0,5 Mj./kg/dan (5 mikrograma/kg/dan) u jednoj dozi ili u podeljenim dozama.

Prilagođavanje doze

Filgrastim treba primenjivati svakodnevno supkutanom injekcijom sve dok se ne postigne broj neutrofila koji je veći od 1,5 x 109/L i dok se on održava na toj vrednosti. Kada se postigne odgovor, potrebno je utvrditi minimalnu efektivnu dozu neophodnu za održavanje ove vrednosti. Radi održavanja odgovarajućeg broja neutrofila, potrebna je dugotrajna svakodnevna primena.

Nakon jedne do dve nedelje terapije, početna doza se može udvostručiti ili prepoloviti u zavisnosti od odgovora pacijenta. Nakon toga doza se može individualno prilagođavati svake 1-2 nedelje radi održavanja prosečnog broja neutrofila između 1,5 x 109/L i 10 x 109/L. Shema sa bržim povećanjem doze može se uzeti u obzir kod pacijenata sa teškim infekcijama. U kliničkim studijama, 97% pacijenata koji su odgovorili na terapiju, imalo je potpun odgovor postignut dozama ≤ 24 mikrograma/kg/dan. Kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom nije utvrđena bezbednost dugotrajne primene filgrastima u dozama većim od 24 mikrograma/kg/dan.

Način primene

Kongenitalna, idiopatska ili ciklična neutropenija: Filgrastim treba primeniti kao supkutanu injekciju. Pacijenti sa HIV infekcijom

Doziranje

Korekcija neutropenije

Preporučena početna doza filgrastima je 0,1 Mj./kg/dan (1 mikrograma/kg/dan) svakoga dana sa titracijom do maksimalno 0,4 Mj./kg/dan (4 mikrograma/kg/dan), do postizanja normalnog broja neutrofila koji se može održavati (ABN > 2,0 x 109/L). U kliničkim studijama, pri primeni ovih doza kod >90% pacijenata se javio odgovor i korekcija neutropenije je postignuta u proseku za 2 dana.

Kod malog broja pacijenata (<10%), bile su potrebne doze do 1,0 Mj./kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) radi postizanja korekcije neutropenije.

Za održavanje normalnog broja neutrofila

Kada se postigne reverzija neutropenije, potrebno je utvrditi minimalnu efektivnu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se prilagođavanje početne doze sa 30 Mj./dan (300 mikrograma/dan), svaki drugi dan. Može biti potrebno i kasnije prilagođavanje doze, što se određuje u zavisnosti od ABN vrednosti pacijenta, radi održavanja broja neutrofila na vrednostima >2,0 x 109/L. U kliničkim studijama, bilo je potrebno primenjivati dozu od 30 Mj./dan (300 mikrograma/dan) tokom jedan do sedam dana nedeljno, kako bi se apsolutni broj neutrofila održao na > 2,0 x 109/L, sa srednjom učestalošću primene doza od 3 dana nedeljno. Može biti potrebna dugotrajna primena radi održavanja ABN> 2,0 x 109/L.

Način primene

Korekcija neutropenije ili održavanje normalnog broja neutrofila: Filgrastim treba primeniti kao supkutanu injekciju.

Stariji pacijenti

U kliničkim ispitivanjima sa filgrastimom bio je uključen mali broj starijih pacijenata. Nisu sprovedene specifične studije kod ove grupe pacijenata. Zbog toga se ne mogu dati specifične preporuke doziranja za ove pacijente.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre

Studije sa filgrastimom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pokazale su da filgrastim pokazuje sličan farmakokinetički i farmakodinamski profil kao onaj koji je zabeležen kod zdravih ispitanika. U ovim situacijama nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijski pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom i malignom bolešću

Šezdesetpet procenata (65%) pacijenata ispitivanih u studiji teške hronične neutropenije bili su mlađi od 18 godina. Kod ove starosne grupe, koju uglavnom čine pacijenti sa urođenom neutropenijom, efikasnost filgrastima je bila jasna. Nije bilo razlika u bezbednosnom profilu i između pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom.

Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata ukazuju da je bezbednost i efikasnost filgrastima slična kod odraslih i dece koji su dobijali citotoksičnu hemioterapiju.

Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata su iste kao i preporuke za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu hemioterapiju.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci (navedenih u odeljku 6.1).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost (praćenje) biološkog medicinskog proizvoda, ime i broj serije primenjenog leka moraju biti jasno zabeleženi.

Posebna upozorenja i mere opreza za sve indikacije

Preosetljivost

Kod pacijenata lečenih filgrastimom prijavljene su reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, koje se javljaju na početku ili tokom naknadnog lečenja. Kod pacijenata sa klinički značajnom preosetljivošću treba trajno prekinuti primenu leka Nivestim. Ne treba primenjivati lek Nivestim kod pacijenata kod kojih u anamnezi postoji reakcija preosetljivosti na filgrastim ili pegfilgrastim.

Neželjena dejstva na plućima

Slučajevi neželjenih reakcija na plućima, naročito intersticijalna pneumonija, prijavljeni su posle primene G- CSF. Pacijenti sa anamnestičkim podacima o skorašnjoj plućnoj infiltraciji ili pneumoniji mogu imati povećan rizik. Pojava znakova na nivou pluća, kao što su kašalj, groznica-povišena telesna temperatura i dispneja sa radiološkim znacima plućne infiltracije i pogoršanja plućne funkcije mogu biti znaci koji prethode respiratornom distres sindromu kod odraslih (engl. acute respiratory distress syndrome, ARDS). U ovim slučajevima treba prekinuti primenu filgrastima i primeniti odgovarajuću terapiju.

Glomerulonefritis

Kod pacijenata koji su primali filgrastim ili pegfilgrastim prijavljen je glomerulonefritis. Generalno, simptomi glomerulonefritisa se povlače nakon smanjenja doze ili prekida primene filgrastima ili pegfilgrastima. Savetuje se laboratorijsko praćenje analize urina.

Sindrom povećane propustljivosti kapilara

Sindrom povećane propustljivosti kapilara, koji može ugroziti život ako se ne počne sa blagovremenim lečenjem, prijavljen je nakon primene faktora stimualacije granulocitne kolonije i karakteriše ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija. Pacijente kod kojih se jave simptomi sindroma povećane propustljivosti kapilara treba pažljivo pratiti i treba im primeniti standardnu simptomatsku terapiju, koja može uključiti i potrebu za intenzivnim lečenjem (videti odeljak 4.8).

Splenomegalija i ruptura slezine

Obično su asimptomatski slučajevi splenomegalije i rupture slezine zabeleženi kod pacijenata i zdravih donora nakon primene filgrastima. Pojedini slučajevi rupture slezine bili su sa smrtnim ishodom. Zbog toga veličinu slezine treba pažljivo pratiti (npr. kliničkim pregledima, ultrazvukom). Moguću dijagnozu rupture slezine treba uzeti u obzir kod donora i/ili pacijenata koji se žale na bol u gornjem levom delu abdomena ili vrha ramena. Zabeleženo je da smanjenje doze usporava ili zaustavlja dalji rast slezine kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom, ali kod 3% pacijenata bila je neophodna splenektomija.

Rast malignih ćelija

Faktor stimulacije rasta granulocita (G-CSF) može podstaći rast mijeloidnih ćelija in vitro, a slični efekti se mogu primetiti i na nekim nemijeloidnim ćelijama in vitro.

Mijelodisplastični sindrom ili hronična mijeloidna leukemija

Nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene filgrastima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom ili hroničnom mijeloidnom leukemijom. Zbog toga filgrastim nije indikovan u ovim stanjima. Neophodan je poseban oprez u razlikovanju dijagnoza blastne transformacije hronične mijeloidne leukemije i akutne mijeloidne leukemije (AML).

Akutna mijeloidna leukemija

Usled ograničenih podataka o bezbednosti i efikasnosti primene kod pacijenata sa sekundarnom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML), filgrastim treba primenjivati sa oprezom. Nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene filgrastima kod pacijenata mlađih od 55 godina sa de novo akutnom mijeloidnom leukemijom i dobrim citogenetskim nalazom [t (8;21), t(15;17) i inv (16)].

Trombocitopenija

Kod pacijenata koji primaju filgrastim zabeležena je trombocitopenija. Broj trombocita treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvih nekoliko nedelja terapije filgrastimom. Potrebno je razmotriti privremeni prekid primene ili smanjenje doze filgrastima kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom koja razvija trombocitopeniju (broj trombocita < 100 x 109 /L).

Leukocitoza

Broj leukocita od 100 x 109/L ili veći uočen je kod manje od 5% pacijenata sa malignitetima koji su dobijali filgrastim u dozama većim od 0,3 Mj./kg/dan (3 mikrograma/kg/dan). Nisu prijavljeni neželjeni efekti koji su mogli direktno da doprinesu ovom stepenu leukocitoze. Međutim, s obzirom na potencijalne rizike povezane sa teškom leukocitozom, tokom terapije filgrastimom potrebno je redovno pratiti broj leukocita. Ako broj leukocita pređe 50 x 109/L nakon očekivanih minimalnih vrednosti neutrofila, treba odmah prekinuti primenu filgrastima. Međutim, ako tokom perioda primene filgrastima radi mobilizacije PBPC broj leukocita bude veći od 70 x 109/L, terapiju filgrastimom treba prekinuti ili smanjiti dozu.

Imunogenost

Kao i kod svih proteina koji se primenjuju u terapiji, postoji mogućnost pojave imunogenosti. Stopa stvaranja antitela protiv filgrastima je generalno mala. Vezujuća antitela se javljaju, što se i očekuje kod svih bioloških lekova; međutim, za sada ona nisu povezana sa neutrališućom aktivnošću.

Aortitis

Kod zdravih osoba i pacijenata obolelih od raka nakon primene G-CSF-a zabeležen je aortitis, čiji su simptomi uključivali groznicu-povišenu telesnu temperaturu, bol u abdomenu, malaksalost, bol u leđima i povećane vrednosti zapaljenjskih markera (npr. C-reaktivni protein i broj leukocita). U većini slučajeva aortitis je dijagnostikovan CT snimkom i uglavnom se povukao nakon prestanka primene G-CSF-a (videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja i mere opreza povezane s komorbiditetima

Posebne mere opreza kod naslednog obeležja srpastih ćelija i oboljenja srpastih ćelija

Kod pacijenata sa naslednim obeležjem srpastih ćelija ili oboljenjem srpastih ćelija koji su bili na terapiji filgrastimom, prijavljena je pojava krize srpastih ćelija, koja je u nekim slučajevima bila sa smrtnim

ishodom. Potrebno je da lekari budu oprezni pri primeni filgrastima kod pacijenata sa naslednim obeležjem srpastih ćelija ili oboljenjem srpastih ćelija.

Osteoporoza

Kod pacijenata sa postojećim osteoporotičnim oboljenjem kostiju koji podležu kontinuiranoj terapiji filgrastimom tokom više od 6 meseci, može biti potrebno praćenje gustine koštane mase.

Posebne mere opreza kod pacijenata s malignom bolešću

Filgrastim se ne sme primenjivati radi povećanja doze citotoksične hemioterapije iznad standardnog režima doziranja.

Rizik udružen sa povećanim dozama hemioterapije

Potreban je poseban oprez kod primene filgrastima kod pacijenata na hemioterapiji velikim dozama s obzirom na to da nema dokaza o boljem efektu ishoda lečenja maligniteta, a veće doze hemioterapeutskih lekova mogu dovesti do povećanja toksičnosti uključujući srčane, plućne, neurološke i dermatološke efekte (molimo da pogledate Sažetak karakteristika leka primenjenog hemioterapeutskog leka).

Efekat hemioterapije na eritrocite i trombocite

Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju nastalu zbog mijelosupresivne hemioterapije. Zbog moguće primene većih doza hemioterapije (npr. pune doze prema shemi doziranja) pacijent može biti pod većim rizikom od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovno praćenje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez kada se, sami ili u kombinaciji, primenjuju hemioterapeutski lekovi za koje se zna da uzrokuje tešku trombocitopeniju.

Pokazano je da primena filgrastim-mobilisanih PBPC smanjuje težinu i dužinu trajanja trombocitopenije nakon mijelosupresivne i mijeloablativne hemioterapije.

Mijelodisplastični sindrom i akutna mijeloidna leukemija kod pacijenata sa rakom dojke i pluća

U postmarketinškoj opservacionoj studiji, mijelodisplastični sindrom (engl. myelodysplastic syndrome, MDS) i akutna mijeloidna leukemija (engl. acute myeloid leukaemia, AML) povezani su sa primenom pegfilgrastima, alternativnog G-CSF leka, zajedno sa hemioterapijom i/ili radioterapijom kod pacijenata obolelih od raka dojke i pluća. Nije uočena slična povezanost između filgrastima i MDS/AML. Ipak, pacijente sa rakom dojke i pacijente sa rakom pluća treba pratiti zbog znakova i simptoma MDS/AML.

Ostale posebne mere opreza

Nisu ispitani efekti filgrastima kod pacijenata sa značajnim smanjenjem broja mijeloidnih progenitorskih ćelija. Filgrastim primarno deluje na prekursore neutrofila i tako utiče na povećanje broja neutrofila. Zbog toga, kod pacijenata sa smanjenim brojem prekursora, odgovor neutrofila na terapiju može biti smanjen (kao kod pacijenata sa opsežnom radioterapijom ili hemioterapijom ili onih sa tumorskom infiltracijom koštane srži).

Vaskularna oboljenja, uključujući venookluzivna oboljenja i poremećaje volumena tečnosti, povremeno su prijavljivana kod pacijenata koji su podvrgnuti velikim dozama hemioterapijskih lekova, nakon koje je sledila transplantacija.

Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja presađenog organa (engl. Graft versus Host Disease GvHD) i smrtnih ishoda kod pacijenata koji su primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Pojačana hematopoetska aktivnost koštane srži kao odgovor na terapiju faktorom rasta povezana je sa prolaznim pozitivnim nalazima na snimcima kostiju. Ovo treba uzeti u obzir kada se interpretiraju i tumače ovi nalazi.

Posebne mere opreza kod pacijenata koji se podvrgavaju PBPC mobilizaciji

Mobilizacija

Ne postoje ranije randomizovana poređenja dve preporučene metode mobilizacije (samo filgrastimom ili u kombinaciji sa mijelosupresivnom hemioterapijom) u okviru iste populacije pacijenata. Stepen variranja između pojedinih pacijenata i između rezultata laboratorijskog određivanja broja CD34+ ćelija, teško je moguće direktno poređenje različitih studija. Zbog toga je teško preporučiti najpovoljniju optimalnu metodu. Izbor metode mobilizacije treba razmotriti uzimajući u obzir sveobuhvatan cilj terapije kod svakog pacijenta ponaosob.

Prethodno izlaganje citotoksičnim agensima

Pacijenti koji su nekada bili podvrgnuti opsežnoj mijelosupresivnoj terapiji, možda neće pokazati dovoljnu mobilizaciju PBPC koja je potrebna za postizanje preporučene minimalne vrednosti (≥2.0 x 106 CD34+ ćelija/kg) ili ubrzanje oporavka trombocita u istoj meri.

Neki citotoksični lekovi ispoljavaju posebnu toksičnost prema progenitorskim ćelijama hematopoeze i mogu štetno uticati na njihovu mobilizaciju. Kada se lekovi kao što su melfalan, karmustin (BCNU) i karboplatin primenjuju tokom dužeg vremenskog perioda pre pokušaja mobilizacije progenitorskih ćelija, može doći do smanjenja broja dobijenih progenitorskih ćelija koje je moguće mobilisati. Međutim, pokazano je da je primena melfalana, karboplatina ili BCNU zajedno sa filgrastimom efikasna u mobilizaciji progenitorskih ćelija. Kada se planira transplantacija PBPC savetuje se planiranje procedure mobilizacije matičnih ćelija tokom rane terapijske faze. Kod ovih pacijenata je pre primene hemioterapije velikim dozama potrebno obratiti posebnu pažnju na broj mobilisanih progenitorskih ćelija. Ako broj dobijenih ćelija nije dovoljan, mereno prema gore navedenim kriterijumima, treba uzeti u obzir alternativne forme terapije koje ne zahtevaju potporu progenitorskih ćelija.

Procena dobijenih progenitorskih ćelija

U proceni broja progenitorskih ćelija dobijenih kod pacijenata lečenih filgrastimom, posebnu pažnju obratiti na metode kvantifikacije. Rezultati analize broja CD34+ ćelija dobijeni protočnom citometrijom varirali su u zavisnosti od preciznosti metodologije koja je korišćena i zbog toga je potrebno sa oprezom interpretirati preporuke koje se baziraju na studijama drugih laboratorija.

Statistička analiza odnosa broja ponovno unetih CD34+ ćelija i brzine oporavka broja trombocita nakon hemioterapije velikim dozama ukazuju na složen ali stabilan kontinuirani odnos.

Preporuka o minimalnom broju dobijenih ćelija od ≥ 2,0 x 106 CD34+ ćelija/kg bazira se na objavljenim iskustvima koja su dovela do odgovarajućeg hematološkog oporavka. Rezultati koji su veći od ovog minimalnog izgleda da se mogu dovesti u vezu sa bržim oporavkom, a rezultati koji su manji, dovode se u vezu sa sporijim oporavkom.

Posebne mere opreza kod zdravih donora koji se podvrgavaju mobilizaciji iz progenitorskih ćelija iz periferne krvi

Mobilizacija PBPC (progenitorskih ćelija iz periferne krvi) ne dovodi do direktne kliničke koristi kod zdravih donora i treba je uzeti u obzir samo u cilju alogene transplantacije matičnih ćelija.

Mobilizaciju PBPC treba uzeti u obzir samo kod donora koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterijume za donaciju matičnih ćelija, vodeći računa o posebnoj predostrožnosti hematoloških vrednosti i infektivnim bolestima.

Bezbednost i efikasnost filgrastima nije procenjena kod zdravih donora mlađih od 16 i starijih od 60 godina.

Prolazna trombocitopenija (broj trombocita <100 x 109/L) nakon primene filgrastima i leukofereze uočena je kod 35% ispitanika. Pored toga, prijavljena su dva slučaja kada je broj trombocita bio <50 x 109/L što se smatra posledicom procedure leukofereze.

Ako je potrebno više od jedne leukofereze, posebnu pažnju treba obratiti na donore čiji broj trombocita ne sme biti <100 x 109/L pre leukofereze; generalno, afereza se ne sme sprovoditi ako je broj trombocita <75 x 109/L.

Leukoferezu ne treba sprovoditi kod donora koji dobijaju antikoagulantnu terapiju ili imaju dokazani poremećaj hemostaze.

Donore koji primaju G-CSF zbog mobilizacije PBPC treba pratiti sve dok se hematološki parametri ne vrate na normalu.

Kod zdravih donora nakon primene G-CSF uočene su prolazne citogenetske abnormalnosti. Nije poznat značaj ovih promena. Ipak, ne može se isključiti rizik od nastajanja malignog mijeloidnog klona. Preporučuje se da centri za aferezu sprovode sistemsku notifikaciju i praćenje donora matičnih ćelija tokom najmanje 10 godina, kako bi se osiguralo dugoročno praćenje bezbednosti.

Posebne mere opreza kod primaoca alogenih progenitorskih ćelija iz periferne krvi mobilisanih filgrastimom

Sadašnji podaci ukazuju na to da imunske interakcije između presađenih alogenih PBPC i primaoca mogu biti povezane sa povećanim rizikom od akutne i hronične reakcije presađenog organa protiv primaoca (GvHD), u poređenju sa onim nakon transplantacije koštane srži.

Posebne mere opreza kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom

Filgrastim se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškom kongenitalnom neutropenijom kod kojih se razvila leukemija ili sa dokazanim razvojem leukemije.

Broj krvnih ćelija

Javljaju se i promene broja drugih krvnih ćelija, uključujući anemiju i prolazni porast mijeloidnih progenitora, što zahteva pažljivo praćenje broja ćelija krvi.

Transformacija do leukemije ili mijelodisplastičnog sindroma

Potreban je poseban oprez u dijagnozi teške hronične neutropenije da bi se uočile razlike u odnosu na ostale hematološke poremećaje kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloidna leukemija. Pre započinjanja terapije potrebno je uraditi kompletnu i diferencijalnu analizu krvne slike sa određivanjem broja trombocita i procenom morfologije koštane srži i kariotipa.

U kliničkim studijama kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom lečenih filgrastimom učestalost mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili leukemije bila je mala (u proseku 3%). Ovo zapažanje se odnosi samo na pacijente sa kongenitalnom, urođenom neutropenijom. Mijelodisplastični sindrom (MDS) i leukemija su prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost sa primenom filgrastima nije sigurna. U podskupu od oko 12% pacijenata koji su na početku terapije imali normalni citogenetski nalaz, kasnije su pri ponovljenim rutinskim analizama otkriveni poremećaji, uključujući monozomiju 7. Trenutno nije jasno da li će dugotrajna terapija kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom povećati sklonost ka citogenetskim nepravilnostima, mijelodisplastičnom sindromu (MDS) ili leukemijskoj transformaciji. Preporučuje se da se kod pacijenata redovno (u proseku na svakih 12 meseci) vrše ispitivanja morfologije i citogenetike koštane srži.

Ostale posebne mere opreza

Potrebno je isključiti uzročnike prolazne neutropenije, kao što je virusna infekcija.

Hematurija je bila česta, a proteinurija je nastupila kod malog broja pacijenata. Potrebno je redovno vršiti analize urina radi praćenja ovih pojava.

Nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene filgrastima kod novorođenčadi i pacijenata sa autoimunskom neutropenijom.

Posebne mere opreza kod pacijenata sa HIV infekcijom

Broj krvnih ćelija

Apsolutni broj neutrofila (ABN) treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvih nedelja terapije filgrastimom. Neki pacijenti mogu odgovoriti na početnu dozu filgrastima veoma brzo i sa značajnim povećanjem broja neutrofila. Preporučuje se da se ABN određuje svakodnevno tokom prva 2-3 dana primene filgrastima. Zatim, preporučuje se da se ABN određuje najmanje dva puta nedeljno tokom prve dve nedelje i kasnije jednom nedeljno ili jednom svake druge nedelje tokom održavanja terapije. Tokom povremenog doziranja sa 30 Mj./dan (300 mikrograma/dan) filgrastima, vremenom može doći do značajnih odstupanja ABN kod pacijenata. U cilju određivanja stvarnog ili najmanjeg apsolutnog broja neutrofila kod pacijenata, preporučuje se uzimanje uzoraka krvi za određivanje apsolutnog broja neutrofila neposredno pre svakog planiranog doziranja filgrastimom.

Rizik povezan sa povećanim dozama mijelosupresivnih lekova

Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju nastalih usled mijelosupresivne terapije. Zbog mogućnosti dobijanja većih doza ili većeg broja ovih lekova sa filgrastimom, pacijenti mogu biti izloženi većem riziku od nastanka trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovno praćenje broja krvnih ćelija (videti u tekstu iznad).

Infekcije i maligniteti uzrokovani mijelosupresijom

Neutropenija može nastati usled oportunističkih infekcija koje infiltriraju koštanu srž kao što je Mycobacterium avium kompleks ili maligniteti kao što je limfom. Kod pacijenata sa poznatim infekcijama koje zahvataju koštanu srž ili malignitetom, treba uzeti u obzir primenu adekvatne terapije za lečenje osnovne bolesti istovremeno sa primenom filgrastima u terapiji neutropenije. Nisu dovoljno ispitani efekti filgrastima na neutropeniju nastalu kao posledica infekcije koja zahvata koštanu srž ili maligniteta.

Svi pacijenti

Lek Nivestim sadrži sorbitol (E420). Pacijenti sa naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek ukoliko nije sasvim neophodno.

Bebe i mala deca (mlađa od 2 godine) mogu imati nasledno oboljenje intolerancije na fruktozu koje još uvek nije dijagnostikovano. Lekovi (koji sadrže sorbitol/fruktozu) koji se primene intravenskim putem mogu da ugroze život i njihova primena u ovoj populaciji treba da bude kontraindikovana, osim u slučajevima gde postoji izražena klinička potreba i ne postoje druge terapijske opcije.

Potrebno je od svakog pacijenta uzeti detaljnu anamnezu u pogledu simptoma nasledne intolerancije na fruktozu pre primene ovog leka.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 0,6 mg/mL odnosno 0,96 mg/mL, tj. suštinski je "bez natrijuma".

Nije do kraja procenjena bezbednost i efikasnost primene filgrastima istog dana kao i mijelosupresivna citotoksična hemioterapija. Zbog osetljivosti mijeloidnih ćelija koje se brzo dele na mijelosupresivnu citotoksičnu hemioterapiju, primena filgrastima se ne preporučuje u periodu od 24 sata pre do 24 sata nakon hemioterapije. Preliminarni dokazi kod malog broja pacijenata koji su istovremeno lečeni filgrastimom i 5- fluorouracilom ukazuju na to da se neutropenija može pogoršati.

U kliničkim studima nisu još uvek ispitane moguće interakcije sa ostalim hematopoetskim faktorima rasta i citokinima.

S obzirom na to da litijum stimuliše oslobađanje neutrofila, verovatno će potencirati efekat filgrastima. Iako ova interakcija nije formalno ispitana, nema dokaza da je ona štetna.

Trudnoća

Podataka o primeni filgrastima kod trudnica nema ili su oni ograničeni. U ispitivanjima na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost. Kod kunića je uočena povećana incidenca gubitka embriona pri visokom višestrukom kliničkom izlaganju i kada postoji maternalna toksičnost (videti odeljak 5.3). Postoje izveštaji u literaturi koji pokazuju da filgrastim kod trudnica prolazi kroz placentu.

Ne preporučuje se terapija filgrastimom tokom trudnoće. Dojenje

Nije poznato da li se filgrastim/metaboliti izlučuju u majčino mleko. Rizik za novorođenčad/odojčad se ne

može isključiti. Prilikom donošenja odluke o prekidu dojenja ili prekidu terapije lekom Nivestim treba uzeti u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Filgrastim nije uticao na reproduktivnu sposobnost ili plodnost kod mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Filgrastim može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Nakon primene filgrastima može da dođe do pojave vrtoglavice (videti odeljak 4.8).

• Sažetak bezbednosnog profila

Najozbiljnija neželjena dejstva do kojih može doći tokom terapije filgrastimom obuhvataju: anafilaktičku reakciju, ozbiljne plućne neželjene događaje (uključujući intersticijalnu bolest pluća i sindrom akutnog respiratornog distresa), sindrom povećane propustljivosti kapilara, splenomegaliju/rupturu slezine, prelaz u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom, reakcije presađenog organa protiv primaoca (GvHD) kod pacijenata koji su podvrgnuti alogenoj transplantaciji koštane srži ili transplantaciji progenitorskih ćelija iz periferne krvi, kao i krizu srpastih ćelija kod pacijenata sa oboljenjem srpastih ćelija.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su pireksija, muskuloskeletni bol (što uključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, mišićno-koštani bol, mišićno-koštani bol u grudima, bol u vratu), anemiju, povraćanje i mučninu. U kliničkim studijama kod pacijenata sa karcinomom najčešća neželjena reakcija bila je muskuloskeletni bol koji je bio blag do umeren kod 10% pacijenata i težak kod 3% pacijenata.

• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabelama ispod su navedene neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama i tokom spontanog prijavljivanja. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

a Videti deo c (Opis odabranih neželjenih reakcija)

b Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja transplantiranog organa (GvHD) i smrtni ishodi kod pacijenata nakon alogene transplantacije koštane srži (videti deo c)

c Uključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, muskuloskeletni bol, muskuloskeletni bol u grudima, bol u vratu

d Slučajevi su zabeleženi u postmarketinškom praćenju kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili mobilizaciji progenitorskih ćelija iz periferne krvi (PBPC)

e Neželjena dejstva sa povećanom učestalošću kod pacijenata koji primaju filgrastim u poređenju sa placebom i povezane s posledicama osnovne maligne bolesti ili citotoksične hemioterapije.

• Opis odabranih neželjenih reakcija

Preosetljivost

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja na početku terapije ili u naknadnim terapijama prijavljene su reakcije preosetljivosti koje uključuju anafilaksu, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju. Sve u svemu, izveštaji su bili češći nakon intravenske primene. U nekim slučajevima, simptomi se javljaju nakon ponovne primene leka (rechallenge-a), što upućuje na uzročno-posledičnu povezanost. Filgrastim se mora trajno isključiti kod pacijenata kod kojih se jave ozbiljne alergijske reakcije.

Plućna neželjena dejstva

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja prijavljene su plućne neželjene reakcije uključujući intersticijalnu bolest pluća, edem pluća, i plućnu infiltraciju, u nekim slučajevima sa ishodom u vidu respiratorne insuficijencije ili akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), koji mogu biti sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).

Splenomegalija i ruptura slezine

Nakon primene filgrastima povremeno su prijavljeni slučajevi splenomegalje i rupture slezine. Pojedini slučajevi rupture slezine bili su sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).

Sindrom povećane propustljivosti kapilara

U postmarketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi sindroma povećane propustljivosti kapilara prilikom primene faktora stimulacije granulocitne kolonije. Ovo se generalno javljalo kod pacijenata sa uznapredovalom malignom bolešću, sepsom, pacijenata koji su na hemioterapiji većim brojem lekova ili onih koji su podvrgnuti aferezi (videti odeljak 4.4).

Kožni vaskulitis

Tokom postmarketinškog praćenja kutani vaskulitis je prijavljen kod pacijenata lečenih filgrastimom. Mehanizam vaskulitisa kod pacijenata koji primaju filgrastim nije poznat. Tokom dugotrajne primene kožni vasukulitis je zabeležen kod 2% pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom.

Leukocitoza

Leukocitoza (broj leukocita > 50 x109/L) je zabeležena kod 41% zdravih donora, a prolazna trombocitopenija (broj trombocita <100 x109/L) nakon primene filgrastima, dok je leukofereza uočena kod 35% donora (videti odeljak 4.4).

Sweet-ov sindrom

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi Sweet-ovog sindroma (akutna febrilna neutrofilna dermatoza).

Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat)

Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat) je prijavljen kod pacijenata sa karcinomom koji primaju filgrastim.

Reakcije odbacivanja presađenog organa (GvHD)

Prijavljeni su slučajevi odbacivanja presađenog organa (GvHD) i slučajevi sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su dobijali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (videti odeljake 4.4 i 5.1).

• Pedijatrijska populacija

Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata ukazuju da je bezbednost i efikasnost filgrastima slična kod odraslih i dece koji su primali citotoksičnu hemioterapiju, što ukazuje na to da ne postoje razlike u farmakokinetici filgrastima koje su u vezi sa starošću. Jedina potvrđena neželjena reakcije bila je muskulokoštani bol, što se nije razlikovalo od iskustva koje postoji kod odrasle populacije.

Nema dovoljno podataka za dalju procenu upotrebe filgrastima kod pedijatrijske populacije.

• Ostale posebne grupe populacije

Primena kod starijih pacijenata

Nisu uočene razlike u bezbednosti i efikasnosti između ispitanika starijih od 65 godina i mlađih odraslih osoba (>18 godina) koji su primali citotksičnu hemioterapiju a kliničko iskustvo nije pokazalo razlike u odgovoru na terapiju između starijih i mlađih odraslih pacijenata. Nema dovoljno podataka za procenu primene filgrastima kod starijih osoba u drugim odobrenim indikacijama za ovaj lek.

Pedijatrijski pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom

Slučajevi smanjene gustine kostiju i osteoporoze zabeleženi su kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom a koji su i na hroničnoj terapiji filgrastimom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu utvrđeni efekti predoziranja filgrastimom. Prekid terapije filgrastimom obično dovodi do smanjenja cirkulišućih neutrofila za 50% u roku od 1 do 2 dana, koji se vraćaju na normalne vrednosti tokom 1 do 7 dana.

Farmakoterapijska grupa: Imunostimulatori, faktori stimulisanja kolonije

ATC šifra: L03AA02

Nivestim je biološki sličan lek. Detaljnije informacije su dostupne na internet stranici Evropske agencije za lekove http:/www.ema.europa.eu

Humani G-CSF je glikoprotein koji reguliše stvaranje i oslobađanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Nivestim sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim) koji uzrokuje značajno povećanje broja neutrofila u perifernoj krvi tokom 24 sata, sa malim povećanjem broja monocita. Kod nekih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom filgrastim može takođe izazvati malo povećanje broja cirkulišućih eozinofila i bazofila u odnosu na njihove početne vrednosti; kod nekih od ovih pacijenata eozinofilija i bazofilija mogu postojati i pre primene terapije. Povećanje broja neutrofila je dozno zavisno pri primeni preporučenih doza. Neutrofili stvoreni kao odgovor na filgrastim pokazuju normalnu ili pojačanu funkciju kako je pokazano u testovima hemotaksične i fagocitne funkcije. Nakon završetka terapije filgrastimom, broj cirkulišućih neutrofila se smanjuje za 50% u roku od 1-2 dana i vraća na normalne vrednosti u roku od 1-7 dana.

Primena filgrastima kod pacijenata na citotoksičnoj hemioterapiji dovodi do značajnog smanjenja incidence, težine i dužine trajanja neutropenije i febrilne neutropenije. Terapija filgrastimom značajno smanjuje dužinu trajanja febrilne neutropenije, primenu antibiotika i hospitalizaciju nakon indukcije hemioterapije akutne mijeloidne leukemije ili mijeloablativne terapije praćene transplantacijom koštane srži. Incidenca groznice- povišene telesne temperature i dokumentovane infekcije nije bila smanjena ni u jednom od tih slučajeva. Dužina trajanja groznice-povišene telesne temperature nije bila smanjena kod pacijenata koji su primali mijeloablativnu terapiju pre presađivanja koštane srži.

Primena samog filgrastima ili nakon hemioterapije, mobiliše hematopoetske progenitorske ćelije u perifernu krv. Ove autologne progenitorske ćelije iz periferne krvi mogu se sakupiti i dati infuzijom nakon velikih doza citotoksične terapije bilo umesto presađivanja koštane srži ili uz presađivanje koštane srži. Infuzija progenitorskih ćelija iz periferne krvi ubrzava hematopoetski oporavak, smanjujući trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i potrebu za transfuzijom trombocita.

Kada se kod pacijenata koji su primili alogeno mobilisane PBPC primeni filgrastim dolazi do mnogo bržeg hematološkog oporavka, što dovodi do značajnog skraćenja vremena potrebnog za oporavak trombocita bez primene potporne terapije u poređenju sa alogenom transplantacijom koštane srži.

Jedna retrospektivna evropska studija koja je procenjivala primenu G-SCF nakon alogene transplantacije koštane srži kod pacijenata sa akutnom leukemijom ukazala je na povećani rizik od GvHD, smrtnosti povezane sa terapijom (TRM) i smrtnosti kada je primenjen G-CSF. U drugoj odvojenoj retrospektivnoj internacionalnoj studiji kod pacijenata sa akutnom i hroničnom mijeloidnom leukemijom, nije uočen efekat na rizik od GvHD, TRM i mortalitet. Metaanalize studija alogene transplantacije, koje su uključivale rezultate 9 prospektivnih randomizovanih ispitivanja, 8 retrospektivnih studija i 1 studiju kontrolisanog slučaja, nisu zabeležile efekat na rizike od akutnog GvHD, hroničnog GvHD ili rane smrtnosti povezane sa terapijom.

a Analizu obuhvataju studije koje uključuju transplantacije koštane srži tokom ovog perioda; u nekim studijama je korišćen GM-CSF

b Analizu obuhvataju pacijenti sa transplantacijom koštane srži tokom ovog perioda

Primena filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija iz periferne krvi kod zdravih donora pre alogene transplantacije progenitorskih ćelija iz periferne krvi

Kod zdravih donora, primena doze 10 mikrograma/kg/dan primljena supkutano tokom 4-5 uzastopnih dana omogućava prikupljanje 4 x 106 CD34+ ćelija/kg telesne mase primaoca kod većine donora, nakon dve leukofereze.

Primena filgrastima kod dece ili odraslih sa teškom hroničnom neutropenijom (teška kongenitalna, ciklična i idiopatska neutropenija) dovodi do stabilno povećanog apsolutnog broja neutrofila u perifernoj krvi, smanjenja infekcija i povezanih događaja.

Primena filgrastima kod pacijenata sa HIV infekcijom održava normalan broj neutrofila i omogućava doziranje antivirusnih i/ili drugih mijelosupresivnih lekova prema shemi. Ne postoje dokazi da kod pacijenata sa HIV infekcijom lečenih filgrastimom dolazi do povećanja replikacije HIV virusa.

Kao i drugi hematopoetski faktori rasta, G-CSF je pokazao in vitro stimulišuće delovanje na humane endotelne ćelije.

Randomizovana, otvorena, komparatorom kontrolisana, dvostruko ukrštena klinička studija na 46 zdravih dobrovoljaca pokazala je da je farmakokinetički profil leka Nivestim uporediv sa profilom referentnog leka nakon supkutane i intravenske primene. Druga randomizovana, dvostruko slepa, komparatorom kontrolisana, dvostruko ukrštena klinička studija na 50 zdravih dobrovoljaca pokazala je da je farmakokinetički profil leka Nivestim uporediv sa profilom referentnog leka nakon supkutane primene.

Pokazano je da klirens filgrastima prati farmakokinetiku prvog reda i pri supkutanoj i pri intravenskoj primeni. Srednje poluvreme eliminacije filgrastima iz seruma iznosi približno 3,5 sati, gde je brzina klirensa približno 0,6 mL/min/kg. Nema dokaza da kontinuirana infuzija filgrastima tokom perioda od maksimalno 28 dana kod pacijenata koji se oporavljaju od autologne transplantacije koštane srži dovodi do akumulacije leka, kao ni o uporedivom poluvremenu eliminacije. Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i koncentracije filgrastima u serumu, bilo da se primenjuje intravenski ili supkutano. Nakon supkutane primene preporučenih doza, koncentracije u serumu su se održavale iznad 10 nanograma/mL tokom 8 do 16 sati. Volumen distribucije u krvi iznosi približno 150 mL/kg.

Filgrastim je ispitivan u studijama toksičnosti ponovljene doze u trajanju do jedne godine koje su pokazale promene koje se mogu pripisati očekivanom farmakološkom delovanju uključujući povećanje broja

leukocita, mijeloidnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu granulopoezu i uvećanje slezine. Sve ove promene su se povukle nakon prekida terapije.

Efekti filgrastima na prenatalni razvoj ispitivani su kod pacova i kunića. Intravenska (80 mikrograma/kg/dan) primena filgrastima kod kunića tokom perioda organogeneze bila je toksična za majku i povećala je stopu spontanih abortusa, postimplantacioni gubitak ploda, smanjenje prosečne veličine živog okota i telesne mase fetusa.

Na osnovu prijavljenih podataka za drugi lek koji je sličan referentnom leku koji sadrži filgrastim, uočeni su komparabilni nalazi uz povećanje broja fetalnih malformacija pri dozi od 100 mikrograma/kg/dan, odnosno dozi toksičnoj za majku, koja odgovara sistemskoj izloženosti koja je približno 50-90 puta veća od izloženosti uočene kod pacijenata lečenih kliničkom dozom od 5 mikrograma/kg/dan. Doza pri kojoj su uočeni neželjeni efekti vezani za embrio-fetalnu toksičnost u ovoj studiji iznosila je 10 mikrograma/kg/dan, što odgovara sistemskoj izloženosti koja je 3-5 puta veća u odnosu na izloženost zabeleženu kod pacijenata koji su dobijali kliničku dozu.

Kod skotnih ženki pacova, nije uočena toksičnost za majku, kao ni za fetus pri dozama do 575 mikrograma/kg/dan. Mladunci pacova koji su dobijali filgrastim tokom perinatalnog i perioda laktacije, pokazali su kašnjenje u spoljašnjoj diferencijaciji i zaostajanje u rastu (≥20 mikrograma/kg/dan) i blago smanjenje stope preživljavanja (100 mikrograma/kg/dan).

Nisu uočeni efekti filgrastima na fertilitet mužjaka ili ženki pacova.

Sirćetna kiselina, glacijalna Natrijum-hidroksid Sorbitol (E420),

Polisorbat 80, Voda za injekcije

Lek Nivestim se ne sme razblaživati sa rastvorom natrijum-hlorida.

Razblaženi filgrastim može se absorbovati na staklo i plastiku, što se ne dešava kada se za razblaženje koristi 50 mg/mL (5%) rastvor glukoze za infuziju (videti odeljak 6.6).

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima pomenutim u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 30 meseci Rok upotrebe nakon razblaženja:

Nakon razblaženja leka dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora za infuziju tokom 24

sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba odmah primeniti. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo da budu duži od 24 sata, na temperaturi od 2ºC do 8ºC, osim ako se razblaživanje nije sprovelo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati i transportovati u frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC. Ne zamrzavati. Čuvati napunjen injekcioni špric u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Slučajno izlaganje leka Nivestim temperaturama zamrzavanja do 24 sata neće uticati na njegovu stabilnost. Napunjen injekcioni špric može biti otopljen i potom ponovo stavljen u frižider do dalje upotrebe. Ako je lek Nivestim bio zaleđen duže od 24 sata ili zamrznut i odmrznut više puta NE UPOTREBLJAVATI ga.

Dok je još u roku trajanja i u upotrebi u ambulanti, lek Nivestim se može uzeti iz frižidera i čuvati na sobnoj temperaturi do 25 ºC jednokratno na period do 15 dana. Na kraju ovog perioda lek se ne sme vratiti u frižider, već se mora baciti.

Napunjeni injekcioni špricevi sa lekom Nivestim su isključivo za jednokratnu upotrebu. Za uslove čuvanja nakon razblaženja leka pogledati odeljak 6.3.

Nivestim 12 Mj./0,2 mL, rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric (staklo tipa I) sa injekcionom iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu koji sadrži 0,2 mL rastvora za injekciju/infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi pet napunjenih injekcionih špriceva i Uputstvo za lek.

Nivestim 30 Mj./0,5 mL, rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric (staklo tipa I) sa injekcionom iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu koji sadrži 0,5 mL rastvora za injekciju/infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi pet napunjenih injekcionih špriceva i Uputstvo za lek.

Nivestim 48 Mj./0,5 mL, rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric (staklo tipa I) sa injekcionom iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu koji sadrži 0,5 mL rastvora za injekciju/infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi pet napunjenih injekcionih špriceva i Uputstvo za lek.

Svaki napunjeni injekcioni špric ima pričvršćenu iglu zaštićenu štitnikom za iglu koji sadrži epoksipren, derivat lateksa (prirodne gume), koji može doći u kontakt sa iglom.

Ako je potrebno, lek Nivestim se može razblažiti u 50 mg/mL (5%) rastvoru glukoze.

Nikako se ne preporučuje razblaženje do konačne koncentracije manje od 0,2 Mj. (2 mikrograma/mL). Pre upotrebe treba vizuelno pregledati rastvor. Samo čisti rastvori bez vidljivih čestica su za upotrebu.

Za pacijente koji se leče filgrastimom razblaženim do koncentracija ispod 1,5 Mj. (15 mikrograma) po mL, treba dodati humani serumski albumin (HSA) do finalne koncentracije od 2 mg/mL.

Primer: U konačnoj zapremini od 20 mL, ukupne doze filgrastima manje od 30 Mj./mL (300 mikrograma/mL) treba dodati 0,2 mL rastvora humanog serumskog albumina (HSA) 200 mg/mL (20%).

Lek Nivestim ne sadrži konzervans. Zbog mogućeg rizika od mikrobiološke kontaminacije, napunjeni injekcioni špricevi leka Nivestim su samo za jednokratnu upotrebu.

Kada se razblažuje sa rastvorom glukoze 50 mg/mL (5%), filgrastim je kompatibilan sa staklom i plastičnim materijalima uključujući polivinilhlorid, poliolefin (kopolimer sastavljen od polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Sva neiskorišćena količina rastvora za injekciju/infuziju, špric i igla za ubrizgavanje moraju se ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Nivestim je faktor rasta belih krvnih zrnaca (faktor stimulacije granulocitne kolonije) i pripada grupi lekova koji se zovu citokini. Faktori rasta su proteini koji se normalno stvaraju u telu, ali se mogu proizvesti biotehnološkim procesom i koristiti kao lekovi. Lek Nivestim deluje tako što stimuliše koštanu srž da stvara veći broj belih krvnih ćelija.

Do smanjenja broja belih krvnih zrnaca (neutropenije) može doći iz više razloga, a ona dovodi do oslabljene sposobnosti organizma da se bori protiv infekcija. Lek Nivestim stimuliše koštanu srž da brzo stvara nova bela krvna zrnca.

Lek Nivestim se može koristiti:

-da poveća broj belih krvnih zrnaca posle primene hemioterapije, da pomogne u prevenciji infekcija,

-da poveća broj belih krvnih zrnaca posle transplantacije koštane srži, da pomogne u prevenciji infekcija,

-pre primene velikih doza hemioterapijskih lekova kako bi stimulisao koštanu srž da proizvede više matičnih (stem) ćelija, koje mogu biti sakupljene od Vas i vraćene nazad nakon primenjene terapije. Stem ćelije mogu biti uzete od Vas ili od davaoca (donora). Matične (stem) ćelije će potom biti vraćene u koštanu srž kako bi dalje stvarale krvne ćelije,

-da poveća broj belih krvnih ćelija ako patite od ozbiljne hronične neutropenije, da pomogne u prevenciji infekcija,

-kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom, da pomogne u smanjenju rizika od infekcija.

-ako ste alergični (preosetljivi) na filgrastim ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Nivestim. Molimo Vas da pre započinjanja lečenja obavestite Vašeg lekara ako imate:

• anemiju srpastih ćelija, s obzirom na to da lek Nivestim može prouzrokavati krizu srpastih ćelija,
• osteoporozu (oboljenje kostiju).

Molimo Vas da odmah obavestite Vašeg lekara tokom terapije lekom Nivestim ako:

• se kod Vas jave iznenadni znakovi alergije kao što su osip, svrab ili koprivnjača, otok lica, usana, jezika ili drugih delova tela, nedostatak vazduha, zviždanje u grudima ili otežano disanje jer ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije (preosetljivost),
• uočite natečenost lica ili zglobova, primetite krv u mokraći ili braonkasto prebojenu mokraću ili primetite da mokrite manje nego obično (glomerulonefritis),
• osetite bol u predelu gornjeg dela stomaka (abdomena), lokalizovanog sa leve strane ispod levog rebarnog luka ili na vrhu levog ramena (što mogu biti simptomi uvećane slezine (splenomegalija) ili mogućeg pucanja (rupture) slezine),
• primetite neuobičajeno krvarenje ili nastanak modrica (to mogu biti simptomi smanjenja broja krvnih pločica (trombocitopenija) sa smanjenom sposobnošću stvaranja krvnih ugrušaka).

Kod pacijenata obolelih od malignih oboljenja i zdravih donora retko je zabeleženo zapaljenje aorte (velikog krvnog suda koji prenosi krv iz srca u telo), čiji simptomi mogu uključivati groznicu, bol u stomaku, malaksalost, bol u leđima i povećane vrednosti zapaljenjskih markera. Ako se kod Vas javi neki od ovih simptoma, obavestite Vašeg lekara.

Gubitak odgovora na filgrastim

Ako dođe do gubitka odgovora ili neuspeha u održavanju odgovora na terapiju filgrastimom, Vaš lekar će ispitati razloge zbog čega se ovo dogodilo uključujući i mogućnost da su se razvila antitela koja neutrališu aktivnost filgrastima.

Vaš lekar će možda želeti da Vas pažljivije prati, vidite odeljak 4 "Uputstva za lek".

Ako ste pacijent sa teškom hroničnom neutropenijom, možete biti izloženi riziku od razvoja malignog oboljenja krvi (leukemija, mijelodisplastični sindrom(MDS)). Razgovarajte sa lekarom o mogućim rizicima nastanka malignih oboljenja krvi, kao i potrebnim analizama koje treba uraditi. Ako se kod Vas razvije ili postoji sumnja za razvoj maligne bolesti krvi, ne smete primenjivati lek Nivestim, osim ako Vam tako ne kaže Vaš lekar.

Donori matičnih ćelija smeju biti samo osobe između 16 i 60 godina starosti.

Potreban je poseban oprez sa drugim lekovima koji stimulišu stvaranje belih krvnih zrnaca

Lek Nivestim je jedan iz grupe lekova koji stimulišu stvaranje belih krvnih zrnaca. Vaš lekar mora uvek da vodi tačnu evidenciju o leku koji ste primili.

Drugi lekovi i lek Nivestim

Obavesite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Lek Nivestim nije ispitivan na trudnicama i dojiljama. Veoma je važno da obavestite lekara ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću.

Ako tokom terapije lekom Nivestim ostanete trudni, obavestite o tome svog lekara.

Morate prestati sa dojenjem ako primate lek Nivestim, osim ako Vas lekar ne posavetuje drugačije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Nivestim može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ovaj lek može prouzrokovati vrtoglavicu. Preporučuje se da sačekate kako biste videli kako lek Nivestim deluje na Vas, pre upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Nivestim sadrži natrijum

Lek Nivestim sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je "bez natrijuma".

Lek Nivestim sadrži sorbitol

Ovaj lek sadrži 50 mg sorbitola u jednom mL.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Sorbitol je izvor fruktoze. Ukoliko Vi (ili Vaše dete) imate (ima) nasledno oboljenje netolerancije na fruktozu (retko genetsko oboljenje), ne smete (sme) primiti ovaj lek. Pacijenti sa naslednim oboljenjem netolerancije na fruktozu ne mogu da razgrade fruktozu sadržanu u ovom leku, što može dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija.

Obavezno recite Vašem lekaru pre primene ovog leka ukoliko Vi (ili Vaše dete) imate (ima) nasledno oboljenje netolerancije na fruktozu, ili ukoliko Vaše dete ne može više da konzumira zaslađenu hranu i piće zbog pojave mučnine, povraćanja ili neprijatnosti kao što su nadimanje, grčevi u stomaku ili proliv.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Kako se lek Nivestim primenjuje i koliko leka treba primeniti?

Lek Nivestim se uglavnom primenjuje jednom dnevno, kao injekcija u tkivo neposredno ispod kože (poznato kao supkutana injekcija). Takođe, lek se može primeniti kao spora dnevna injekcija u venu (poznato kao intravenska infuzija). Uobičajena doza varira i razlikuje se u zavisnosti od bolesti koju imate i telesne mase. Vaš lekar će Vam reći koliko leka Nivestim je potrebno da primite.

Pacijenti koji će biti podvrgnuti transplantaciji koštane srži nakon hemioterapije:

Uobičajeno je prvu dozu leka Nivestim primiti najmanje 24 sata nakon hemioterapije i najmanje 24 sata nakon transplantacije koštane srži.

Vi, ili osobe koje brinu o Vama, mogu da nauče kako da primene supkutanu injekciju tako da možete da nastavite da dobijate terapiju kod kuće. Međutim, ovo nemojte da pokušavate ako niste prethodno pravilno obučeni za to od strane zdravstvenih radnika.

Koliko dugo ćete primati lek Nivestim?

Lek Nivestim ćete primati sve dok se broj belih krvnih zrnaca ne normalizuje. Neophodno je redovno praćenje laboratorijske analize krvi, kako bi se pratio broj belih krvnih zrnaca u Vašem organizmu. Vaš lekar će vam reći koliko dugo je potrebno da primate ovaj lek.

Primena kod dece

Lek Nivestim se primenjuje za lečenje dece koja primaju hemioterapiju ili boluju od teškog oblika smanjenih vrednosti belih krvnih zrnaca u krvi (neutropenija). Doziranje kod dece koja primaju hemoterapiju je isto kao kod odraslih.

Ako ste primenili više leka Nivestim nego što treba

Nemojte povećavati dozu koju Vam je lekar propisao. Ako mislite da ste injektirali više leka nego što je trebalo, odmah se javite Vašem lekaru.

Ako ste zaboravili da primenite lek Nivestim

Ako ste propustili da primite injekciju, ili ste injektirali premalo leka, kontaktirajte Vašeg lekara što je pre moguće. Ne primenjujte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu.

Ako imate bilo kakvo dodatno pitanje vezano za primenu ovog leka, pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Molimo Vas da odmah obavestite Vašeg lekara tokom lečenja:

• ako dobijete alergijsku reakciju koja uključuje slabost, pad krvnog pritiska, otežano disanje, oticanje lica (anafilaksa), osip i svrab (urtikarija), oticanje lica, usana, usta jezika ili grla (angioedem) i otežano dišete (dispnea),
• ako počnete da kašljete, imate groznicu-povišenu telesnu temperaturu i probleme sa disanjem, to mogu biti znaci sindroma akutnog respiratornog distresa (engl.Acute Respiratory Distress Syndrome ARDS),
• ako se kod Vas javi oštećenje funkcije bubrega (glomerulonefritis). Oštećenje funkcije bubrega je zabeleženo kod pacijenata koji su dobijali filgrastrim. Odmah se obratite lekaru ako se kod Vas javi nadutost lica i zglobova, krv u mokraći ili braonkasto prebojena mokraća ili ako primetite da mokrite manje nego obično,
• ako imate neku od navedenih neželjenih reakcija ili kombinaciju bilo koje od sledećih neželjenih reakcija:
• oticanje ili nadutost, koja može biti povezana sa smanjenim mokrenjem, otežano disanje, oticanje stomaka, osećaj punoće i opšti osećaj umora. Ovi simptomi se generalno razvijaju brzo.

Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva „sindrom povećane propustljivosti kapilara“ koje uzrokuje isticanje krvi iz malih krvnih sudova unutar organizma i zahteva hitno medicinsko zbrinjavanje,

• ako imate bilo koju kombinaciju sledećih simptoma:
• groznicu-povišenu telesnu temperaturu ili drhtanje, osećaj velike hladnoće, povećan puls, stanje konfuzije ili dezorijentisanost, nedostatak vazduha, jak bol ili osećaj nelagodnosti, kao i vlažnu ili znojavu kožu.

Ovo mogu biti simptomi stanja poznatog kao „sepsa” (ili „trovanje krvi”), ozbiljne infekcije sa zapaljenjskim odgovorom celog tela koja može biti opasna po život i zahteva hitno medicinsko zbrinjavanje,

• ako osetite bol u gornjem levom delu stomaka (abdomena) ili bol ispod levog rebarnog luka ili bol na vrhu ramena, ovi simptomi mogu biti udruženi s promenama na slezini [uvećanje slezine (splenomegalija) ili prskanjem (ruptura) slezine],
• ako se lečite zbog teške hronične neutropenije i imate prisustvo krvi u mokraći (hematurija). Vaš lekar će redovno sprovoditi laboratorijske analize Vašeg urina i u isto vreme će kontrolisati vrednosti proteina u mokraći (proteinurija).

Česta neželjena reakcija filgrastima je bol u mišićima ili kostima (muskuloskeletni bol), koji se može olakšati uzimanjem uobičajenih lekova protiv bolova (analgetika). Kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji matičnih ćelija ili koštane srži može se javiti bolest odbacivanja transplantiranog organa (engl. Graft versus Host Disease-GvHD)- ovo je reakcija ćelija donora na pacijenta koji dobija transplantat; znaci i simptomi uključuju osip na šakama ili tabanima, ulkuse i ranice u ustima, tankom crevu, jetri, koži, očima, plućima, vagini i zglobovima.

Kod zdravih donora matičnih ćelija veoma često se viđa porast broja belih krvnih zrnaca (leukocitoza) i smanjenje broja krvnih pločica (trombocita). Ove vrednosti će pratiti Vaš lekar, laboratorijskim testovima krvi. Smanjenje broja trombocita dovodi do smanjene sposobnosti krvi da se zgrušava (trombocitopenija).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja trombocita što smanjuje sposobnost zgrušavanja krvi (trombocitopenija),
• male vrednosti crvenih krvih zrnaca u krvi (anemija),
• glavobolja,
• proliv (dijareja),
• povraćanje,
• mučnina,
• neuobičajeni gubitak ili stanjivanje kose (alopecija),
• umor,
• ranice i oticanje sluzokože digestivnog trakta od usta do anusa (zapaljenje sluzokože),
• groznica-povišena telesna temperatura (pireksija).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje disajnih puteva (bronhitis),
• infekcija gornjih disajnih puteva,
• urinarne infekcije,
• smanjen apetit,
• problemi sa spavanjem (nesanica),
• vrtoglavica,
• smanjena osetljivost, posebno na koži (hipoestezija),
• utrnulost i peckanje šaka ili stopala (parestezija),
• nizak krvni pritisak (hipotenzija),
• visok krvni pritisak (hipertenzija),
• kašalj,
• iskašljavanje krvi (hemoptiza),
• bol u ustima i grlu (orofaringealni bol),
• krvarenje iz nosa (epistaksa),
• otežano pražnjenje creva (konstipacija),
• bol u ustima
• uvećanje jetre (hepatomegalija),
• osip,
• crvenilo kože (eritem),
• grčevi u mišićima
• bol pri mokrenju (dizurija),
• bol u grudima,
• bol,
• opšta slabost (astenija),
• opšte loše stanje (malaksalost),
• oticanje šaka i stopala (periferni edemi),
• povećane vrednosti određenih enzima u krvi,
• promene rezultata laboratorijskih analiza krvi,
• reakcija na transfuziju.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećan broj belih krvnih zrnaca (leukocitoza),
• alergijska reakcija (preosetljivost),
• odbacivanje transplantirane koštane srži (reakcija odbacivanja presađenog organa),
• velike vrednosti mokraćne kiseline u krvi, što može dovesti do pojave gihta (hiperuricemija) (povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi),
• oštećenje jetre uzrokovano začepljenjem malih vena u jetri (venookluzivna bolest),
• pluća koja nisu u stanju da na adekvatan način snabdevaju organizam kiseonikom (respiratorna insuficijencija),
• oticanje i/ili nakupljanje tečnosti u plućima (plućni edem),
• zapaljenje pluća (intersticijalna bolest pluća),
• abnormalni rezultati rendgenskog snimanja pluća (infiltrati u plućima),
• krvarenje iz pluća (plućna hemoragija),
• smanjen unos, izostanak resorpcije kiseonika kroz pluća (hipoksija),
• neravnomeran osip na koži sa čvorićima (makulopapularni osip),
• oboljenje koje smanjuje gustinu koštane mase, kosti postaju slabije, krhkije i podložnije prelomima (osteoporoza),
• reakcija na mestu primene injekcije.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• jaki bolovi u kostima, grudnom košu, crevima ili zglobovima (anemija srpastih ćelija sa krizom),
• pojava iznenadne alergijske reakcije koja ugrožava život (anafilaktička reakcija),
• bolovi u zglobovima i oticanje zglobova slično gihtu (pseudogiht),
• promena načina na koji telo reguliše protok tečnosti u telu, što može da dovede do natečenosti (poremećaji volumena tečnosti),
• zapaljenje krvnih sudova u koži (kožni vaskulitis),
• modre, uzdignute, bolne naslage na koži (promene na koži) koje zahvataju ekstremitete a nekada i predeo lica i vrata, sa groznicom-povišenom telesnom temperaturom (Sweets-ov) sindrom,
• pogoršanje reumatoidnog artritisa,
• neuobičajene promene urina,
• smanjenje gustine kostiju,
• zapaljenje aorte (veliki krvni sud koji prenosi krv iz srca u telo), vidite odeljak 2.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Nivestim posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon („Važi do:”). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek Nivestim čuvati i transportovati u frižideru na temperaturi 2 ºC - 8 ºC . Ne zamrzavati.

Napunjen injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Lek Nivestim može biti uzet iz frižidera i ostavljen na sobnoj temperaturi do 25 ºC na period do 15 dana. Ne upotrebljavajte lek Nivestim ako primetite da je zamućen ili ako se vide čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je filgrastim.

Jedan mililitar rastvora za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu sadrži 60 miliona jedinica (Mj.) (600 mikrograma) filgrastima (za jačine 12Mj./0,2mL i 30 Mj./0,5mL), odnosno 96 miliona jedinica (Mj.) (960 mikrograma) filgrastima (za jačinu 48 Mj./0,5 mL).

Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 12 miliona jedinica (Mj.) (120 mikrograma) filgrastima u 0,2 mL (0,6 mg/mL).

Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 30 miliona jedinica (Mj.) (300 mikrograma) filgrastima u 0,5 mL (0,6 mg/mL).

Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 48 miliona jedinica (Mj.) (480 mikrograma) filgrastima u 0,5 mL (0,96 mg/mL).

Pomoćne supstance su: sirćetna kiselina, glacijalna; natrijum-hidroksid; sorbitol (E420); polisorbat 80; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Nivestim i sadržaj pakovanja

Lek Nivestim je bistar, bezbojan rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric (staklo tipa I) sa injekcionom iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu..

Jedan napunjeni injekcioni špric ima pričvršćenu iglu zaštićenu štitnikom za iglu koji sadrži epoksipren, derivat lateksa (prirodne gume), koji može doći u kontakt sa iglom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi pet napunjenih injekcionih špriceva i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

HOSPIRA ZAGREB D.O.O., Prudnička cesta 60, Prigorje Brdovečko, Republika Hrvatska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Nivestim; 12 Mj./0.2mL; rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu; napunjen injekcioni špric, 5 x 0.2mL:

000457300 2023 59010 007 000 515 021 04 001 od 19.02.2024.

Nivestim; 30 Mj./0.5mL; rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu; napunjen injekcioni špric, 5 x 0.5mL:

000457301 2023 59010 007 000 515 021 04 001 od 19.02.2024.

Nivestim; 48 Mj./0.5mL; rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu; napunjen injekcioni špric, 5 x 0.5mL:

000457302 2023 59010 007 000 515 021 04 001 od 19.02.2024.

< >

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Lek Nivestim ne sadrži konzervans. Zbog mogućeg rizika od mikrobiološke kontaminacije, napunjeni injekcioni špricevi leka Nivestim su namenjeni samo za jednokratnu upotrebu.

Slučajno izlaganje temperaturi zamrzavanja u trajanju do 24 sata neće uticati na stabilnost leka Nivestim. Ukoliko je došlo do zamrzavanja koje je trajalo manje od 24 sata, napunjeni injekcioni špric se može otopiti i nakon toga ponovo odložiti u frižider do trenutka primene. Lek Nivestim se NE SME primeniti ukoliko je bio izložen temperaturi zamrzavanja duže od 24 sata ili je zamrznut više od jednog puta.

Lek Nivestim se ne sme razblaživati sa rastvorom natrijum-hlorida. Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima izuzev sa onima koji su navedeni u nastavku. Ukoliko se ne razblaži kako je navedeno u nastavku, filgrastim može da se adsorbuje na staklo ili plastične materijale.

Ukoliko je to potrebno, lek Nivestim se može razblažiti sa 5% rastvorom glukoze. Ne preporučuje se razblaživanje do konačne koncentracije manje od 0,2 Mj. (2 mikrograma) po mililitru. Pre primene rastvor treba vizuelno pregledati. Rastvor se sme primeniti samo ukoliko je bistar i bez vidljivih čestica. Ukoliko se pacijenti leče filgrastimom koji je razblažen do koncentracije manje od 1,5 Mj. (15 mikrograma) po mililitru, treba korigovati koncentraciju leka do 2 mg/mL dodatkom humanog serumskog albumina (engl. human albumin solution, HAS).

Primer: U finalni injekcioni rastvor od 20 mL koji sadrži filgrastim u dozi manjoj od 30 Mj. (300 mikrograma) treba dodati 0,2 mL rastvora humanog serumskog albumina (HAS) koncentracije 200 mg/mL (20% -tni rastvor). Kada se razblažuje sa 5% rastvorom glukoze, lek Nivestim je kompatibilan sa staklom i različitim vrstama plastičnih materijala uključujući polivinilhlorid, poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Nakon razblaženja: Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora dokazana je za period do 24 časa pri temperaturi od 2ºC do 8ºC. Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba odmah primeniti. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene predstavljaju odgovornost korisnika i obično ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2ºC do 8ºC, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.