Nplate® 250mcg prašak za rastvor za injekciju

Odrasle osobe:

Lek Nplate je indikovan za lečenje primarne imunske trombocitopenije (ITP) kod odraslih pacijenata koji ne reaguju na drugu terapiju (npr. kortikosteroidi, imunoglobulini) (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Pedijatrijska populacija:

Lek Nplate je indikovan za lečenje hronične primarne imunske trombocitopenije (ITP) kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od jedne godine i starijih, koji ne reaguju na drugu terapiju (npr. kortikosteroidi, imunoglobulini) (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Terapija treba da bude pod stalnim nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju hematoloških oboljenja.

Lek se u kućnim uslovima kod odraslih osoba primenjuje isključivo od strane zdravstvenog radnika. Doziranje

Lek Nplate se primenjuje jednom nedeljno u vidu supkutane injekcije.

Početna doza

Početna doza romiplostima je 1 mikrogram/kg telesne mase.

Izračunavanje doze

Količina romiplostima za primenu izračunava se na osnovu telesne mase, potrebne doze i koncentracije proizvoda.

Tabela 1. Smernice za izračunavanje pojedinačne doze za pacijenta i količine romiplostima za primenu

*Napomena: Lek Nplate, prašak za rastvor za injekciju 125 mikrograma nije registrovan u Srbiji.

Prilagođavanje doze

Telesna masa pacijenta na početku lečenja koristi se za izračunavanje doze. Jednonedeljnu dozu romiplostima treba povećavati za po 1 mikrogram/kg dok se kod pacijenta ne postignu vrednosti trombocita ≥ 50 × 109/L. Broj trombocita treba meriti nedeljno, dok se ne postigne konstantan broj trombocita (≥ 50 × 109/L tokom najmanje 4 nedelje terapije bez prilagođavanja doze). Nakon toga, broj trombocita treba meriti mesečno i vršiti odgovarajuća prilagođavanja doze prema tabeli prilagođavanja doze (videti Tabelu 2) kako bi se broj trombocita održavao u preporučenom opsegu.

Videti Tabelu 2 u nastavku za prilagođavanje i praćenje doze. Maksimalnu jednonedeljnu dozu od 10 mikrograma/kg ne treba prekoračiti.

Tabela 2. Smernice za prilagođavanje doze na osnovu broja trombocita

Kod nekih pacijenata, zbog interindividualnih razlika u odgovoru trombocita, broj trombocita se naglo može smanjiti, ispod 50 × 109/L, nakon smanjenja doze ili prekida terapije. U ovakvim slučajevima, ako je klinički opravdano, viši granični nivoi broja trombocita pri smanjenju doze (200 × 109/L) i za prekid terapije (400 × 109/L) mogu se uzeti u obzir vodeći se medicinskim mišljenjem.

Izostanak odgovora na terapiju, ili nemogućnost da se održi nivo trombocita primenom doza romiplostima u okviru preporučenog raspona doziranja treba da podstakne ispitivanje uzročnih faktora (videti odeljak 4.4, „Izostanak odgovora na romiplostim“).

Prekid terapije

Terapiju romiplostimom treba prekinuti ako broj trombocita nakon četiri nedelje terapije romiplostimom u najvećoj nedeljnoj dozi od 10 mikrograma/kg ne poraste do nivoa koji je dovoljan da se izbegne klinički značajno krvarenje.

Pacijente treba periodično podvrgnuti kliničkoj proceni, i odluku o nastavku terapije treba da donese lekar na osnovu individualnih potreba pacijenata, a kod pacijenata kod kojih nije izvršena splenektomija potrebno je uključiti procenu u odnosu na splenektomiju. Moguća je ponovna pojava trombocitopenije po prekidu terapije (videti odeljak 4.4).

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Posmatrano u celini, nisu primećene razlike u bezbednosti i efikasnosti leka kod pacijenata

< 65 godina i pacijenata ≥ 65 godina (videti odeljak 5.1). Iako na osnovu ovih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata, savetuje se oprez prilikom primene leka, zbog malog broja starijih pacijenata koji su bili uključeni u klinička ispitivanja do sada.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost romiplostima kod dece mlađe od godinu dana nije utvrđena.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Romiplostim ne bi trebalo koristiti kod pacijenata sa umerenim do ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 7) osim ako očekivana korist nadmašuje ustanovljen rizik od tromboze portne vene kod pacijenata sa trombocitopenijom povezanom sa hepatičnom insuficijencijom koja se leči agonistima trombopoetina (TPO) (videti odeljak 4.4).

Ako je upotreba romiplostima neophodna, broj trombocita treba često kontrolisati, da bi se rizik od tromboembolijskih komplikacija sveo na minimum.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nisu sprovedena zvanična klinička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Lek Nplate treba sa oprezom primenjivati kod ovih populacija pacijenata.

Način primene

Za supkutanu upotrebu.

Nakon rekonstitucije praška, lek Nplate rastvor za injekciju se primenjuje supkutano. Zapremina injekcije može biti veoma mala. Prilikom pripreme leka Nplate, potrebno je posebno obratiti pažnju na izračunavanje doze i rekonstituciju sa tačnom zapreminom sterilne vode za injekcije. Ako je izračunata pojedinačna doza za pacijenta manja od 23 mikrograma, neophodno je razblaživanje sterilnim rastvorom natrijum-hlorida za injekcije od 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa kako bi se obezbedilo precizno doziranje (videti odeljak 6.6). Potreban je poseban oprez kako bi se obezbedilo izvlačenje tačne zapremine leka Nplate iz bočice, za supkutanu upotrebu - treba koristiti špric sa podeocima od 0,01 mL.

Samostalna primena leka Nplate nije dozvoljena za pedijatrijske pacijente.

Za uputstva za rekonstituciju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ili na proteine dobijene iz E. coli.

Sledljivost

Da bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati ime i broj serije primenjenog leka.

Ponovna pojava trombocitopenije i krvarenja nakon prekida terapije

Moguća je ponovna pojava trombocitopenije po prekidu terapije romiplostimom. Postoji povećan rizik od krvarenja ako se prekine terapija romiplostimom u prisustvu antikoagulanasa ili antitrombocitnih lekova. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata u pogledu smanjenja broja trombocita i medicinski nadzor da bi se izbeglo krvarenje po prekidu terapije romiplostimom. Preporučuje se, ako se prekine terapija romiplostimom, da se lečenje ITP ponovo započne u skladu sa aktuelnim smernicama za lečenje. Dodatni medicinski nadzor može uključiti prekid terapije antikoagulansima i/ili antitrombocitnim lekovima, promenu antikoagulanasa ili antitrombocitnih lekova.

Povećanje retikulina koštane srži

Smatra se da je povećanje retikulina koštane srži rezultat stimulacije TPO receptora, što dovodi do povećanja broja megakariocita u koštanoj srži, što za posledicu dalje ima oslobađanje citokina. Na povećanje retikulina mogu da ukažu morfološke promene u ćelijama periferne krvi i može se detektovati biopsijom koštane srži. Stoga se pre i tokom terapije romiplostimom preporučuje ispitivanje morfoloških nepravilnosti ćelija putem razmaza periferne krvi i kompletne krvne slike (KKS). Videti odeljak 4.8 za informacije o povećanju retikulina uočenom u kliničkim ispitivanjima romiplostima.

Ako se kod pacijenata uoči nedostatak efikasnosti leka i ako je razmaz periferne krvi različit od normalnog, treba prekinuti primenu romiplostima, sprovesti medicinsko ispitivanje i uraditi biopsiju

koštane srži sa odgovarajućim bojenjem retikulina. Ako je moguće, treba napraviti poređenje sa prethodnom biopsijom koštane srži. Ako se efikasnost održava, a primećeno je da je razmaz periferne krvi različit od normalnog, lekar treba da izvrši odgovarajuću kliničku procenu, uzimajući u obzir biopsiju koštane srži. Potrebno je ponovo razmotriti odnos rizika i koristi primene romiplostima kao i ostale opcije lečenja ITP.

Trombotičke/tromboembolijske komplikacije

Broj trombocita iznad normalne granice predstavlja rizik od pojave trombotičkih/tromboembolijskih komplikacija. Incidenca trombotičkih/tromboembolijskih događaja u kliničkim ispitivanjima je bila 6,0% u romiplostim grupi i 3,6% u placebo grupi. Oprez je neophodan pri primeni romiplostima kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za tromboembolizam uključujući ali ne ograničavajući se na genetske predispozicije (na primer Faktor V Leiden), ili stečene faktore rizika (na primer ATIII deficit, anti fosfolipidni sindrom), starost, produženi period imobilizacije, maligna stanja, upotreba kontraceptiva i hormonskih dopuna, operacija/povrede, gojaznost i pušenje.

Slučajevi tromboembolijskih događaja (TEE), uključujući i trombozu vene porte, prijavljeni su kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre, na terapiji romiplostimom. Romiplostim bi trebalo koristiti uz oprez kod ovakvih pacijenata. Treba pratiti smernice za prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Medicinske greške

Medicinske greške, uključujući predoziranje ili primenu manje doze od propisane prijavljene su kod pacijenata koji primaju lek Nplate. Treba pratiti smernice za izračunavanje i prilagođavanje doze. Kod nekih pedijatrijskih pacijenata, precizno doziranje se oslanja na dodatni korak razblaživanja nakon rekonstitucije, što može da poveća rizik od medicinskih grešaka (videti odeljak 4.2).

Predoziranje može da izazove prekomerno povećanje broja trombocita koje je povezano sa trombotičkim/tromboembolijskim komplikacijama. Ukoliko dođe do prekomernog povećanja broja trombocita, potrebno je prekinuti primenu leka Nplate i pratiti broj trombocita. Terapiju lekom Nplate treba ponovo započeti u skladu sa preporukama o doziranju i primeni. Primena manje doze od propisane može rezultirati manjim brojem trombocita od očekivanog i mogućom pojavom krvarenja.

Neophodno je praćenje broja trombocita kod pacijenata koji primaju Nplate (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.9).

Progresija postojećih mijelodisplastičnih sindroma (MDS)

Pozitivan odnos koristi i rizika pri primeni romiplostima jedino je ustanovljen u terapiji trombocitopenije udružene sa ITP, (videti odeljak 4.1) tako da se romiplostim ne sme koristiti u drugim kliničkim stanjima praćenim trombocitopenijom.

Dijagnozu ITP kod odraslih i starijih pacijenata bi trebalo potvrditi nakon odbacivanja ostalih kliničkih stanja koja se manifestuju trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti dijagnoza MDS. U toku praćenja bolesti i lečenja, obično treba izvršiti pregled aspirata koštane srži i uraditi biopsiju, posebno kod pacijenata starosti preko 60 godina, kod onih kod kojih su se javili sistemski simptomi ili abnormalni znaci kao što je povećani nivo perifernih blastocita.

U kliničkim studijama terapije odraslih pacijenata sa MDS romiplostimom, primećeni su slučajevi prolaznog povećanja broja blastocita i zabeleženi su slučajevi progresije bolesti MDS u AML (akutna mijeloidna leukemija). U randomizovanom placebom kontrolisanom ispitivanju na pacijentima sa MDS, terapija romiplostimom je ranije prekinuta usled povećanog broja pacijenata sa progresijom bolesti u AML, kao i sa povišenim nivoom cirkulišućih blastocita za više od 10% kod pacijenata koji su primali romiplostim. U okviru grupe ispitanika sa MDS kod kojih je zabeležena progresija bolesti u AML, kod pacijenata sa RAEB-1 (engl. refractory anaemia with excess blasts) klasifikacijom MDS na početku ispitivanja, češće se javljala progresija bolesti u AML u odnosu na one sa manje rizičnim MDS.

Osim u kliničkim ispitivanjima, romiplostim ne sme da se primenjuje u lečenju trombocitopenije koja je posledica MDS ili trombocitopenije koja nije uzrokovana ITP.

Izostanak odgovora na romiplostim

Izostanak odgovora ili nemogućnost da se održi nivo trombocita primenom doza romiplostima u okviru preporučenog raspona doziranja treba da podstakne ispitivanje uzročnih faktora, uključujući imunogenost (videti odeljak 4.8) i povećanje retikulina koštane srži (videti iznad).

Uticaj romiplostima na crvena i bela krvna zrnca

Promene broja crvenih (smanjenje) i belih (povećanje) krvnih zrnaca primećene su u nekliničkim, toksikološkim studijama (na pacovima i majmunima), kao i kod pacijenata sa ITP. Kod pacijenata može doći do istovremene pojave anemije i leukocitoze (u periodu od 4 nedelje) bez obzira na splenektomiju, ali su češće primećene kod pacijenata kod kojih je prethodno izvršena splenektomija. Preporučuje se praćenje ovih vrednosti kod pacijenata koji su na terapiji romiplostimom.

Ispitivanje interakcija nije sprovedeno, tako da potencijalne interakcije romiplostima i drugih istovremeno primenjenih lekova, koje mogu nastati kao posledica vezivanja za proteine plazme nisu poznate.

Lekovi koji su primenjivani u lečenju ITP u kombinaciji sa romiplostimom u kliničkim ispitivanjima su kortikosteroidi, danazol i/ili azatioprin, intravenski imunoglobulin (IVIG) i anti-D imunoglobulin. Kada se romiplostim istovremeno primenjuje sa drugim lekovima za lečenje ITP potrebno je pratiti broj trombocita da bi se izbegle vrednosti trombocita van preporučenog opsega (videti odeljak 4.2).

Primena kortikosteroida, danazola i azatioprina može se redukovati ili obustaviti ukoliko se daju u kombinaciji sa romiplostimom (videti odeljak 5.1). Potrebno je pratiti broj trombocita prilikom smanjenja ili prekida terapije drugim lekovima za lečenje ITP da bi se izbegle vrednosti trombocita manje od preporučenog opsega (videti odeljak 4.2).

Trudnoća

Podaci o primeni romiplostima kod trudnica ne postoje ili su ograničeni.

Studije na životinjama su pokazale da romiplostim prolazi kroz placentu i povećava broj trombocita fetusa. U studijama na životinjama takođe je došlo do post-implantacijskog gubitka i manjeg porasta perinatalnog mortaliteta mladunaca (videti odeljak 5.3).

Romiplostim se ne preporučuje tokom trudnoće kao ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontraceptivne mere.

Dojenje

Nije poznato da li se romiplostim/metaboliti romiplostima izlučuju u majčino mleko. Rizik za novorođenče/odojče se ne može isključiti. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija romiplostimom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Ne postoje podaci o uticaju na plodnost.

Lek Nplate ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. U kliničkim studijama kod nekih pacijenata je zabeležena blaga do umerena prolazna vrtoglavica.

Sažetak bezbednosnog profila

Na osnovu analize svih odraslih pacijenata sa ITP koji su primali romiplostim u 4 kontrolisana i 5 nekontrolisanih kliničkih ispitivanja, ukupna incidenca svih neželjenih reakcija kod ispitanika lečenih romiplostimom bila je 91,5% (248/271). Prosečno trajanje izloženosti romiplostimu kod ove studijske populacije je bilo 50 nedelja.

Najozbiljnije neželjene reakcije koje se mogu javiti tokom primene terapije lekom Nplate uključuju: ponovnu pojavu trombocitopenije i krvarenja nakon prekida terapije, povećanje retikulina koštane srži, trombotičke/tromboembolijske komplikacije, medicinske greške i progresiju postojeće bolesti MDS do AML. Najčešće primećene neželjene reakcije uključuju reakcije preosetljivosti (uključujući slučajeve osipa, urtikarije i angioedema) i glavobolju.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost je definisana na sledeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svakog sistema organa po MedDRA terminologiji i podele po učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po redu smanjenja učestalosti.

* Videti odeljak 4.4

** Reakcije preosetljivosti poput osipa, urtikarije i angioedema

*** Dodatne neželjene reakcije uočene u pedijatrijskim studijama

**** Dodatne neželjene reakcije uočene kod odraslih pacijenata sa ITP u trajanju do 12 meseci

Odrasla populacija sa ITP u trajanju do 12 meseci

Bezbednosni profil romiplostima bio je sličan kod svih odraslih pacijenata, nezavisno od trajanja ITP. Konkretno, u objedinjenu analizu ITP u trajanju od ≤ 12 meseci (n = 311), od pacijenata iz 9 studija ITP uključeno je 277 odraslih pacijenata sa ITP u trajanju od ≤ 12 meseci koji su primili najmanje jednu dozu romiplostima (videti i odeljak 5.1). U ovoj objedinjenoj analizi, sledeće neželjene reakcije (incidenca od najmanje 5% i najmanje 5% učestalije kod leka Nplate u poređenju sa placebom ili standardnom negom) javile su se kod pacijenata sa ITP u trajanju do 12 meseci koji su primali romiplostim, ali nisu uočene kod odraslih pacijenata sa ITP u trajanju od > 12 meseci: bronhitis, sinusitis (prijavljivano često (≥ 1/100 do < 1/10)).

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskim studijama, 282 pedijatrijska ispitanika sa ITP lečena su romiplostimom u

2 kontrolisana i 3 nekontrolisana klinička ispitivanja. Medijana trajanja izloženosti leku iznosila je 65,4 nedelje. Ukupan bezbednosni profil bio je sličan onom koji je uočen kod odraslih.

Neželjene reakcije kod pedijatrijskih ispitanika izvedene su iz svake randomizovane bezbednosne grupe pedijatrijskih pacijenata sa ITP (2 kontrolisana klinička ispitivanja) i bezbednosne grupe pedijatrijskih pacijenata sa ITP (2 kontrolisana i 3 nekontrolisana klinička ispitivanja), gde je incidenca kod ispitanika bila najmanje 5% veća u grupi koja je dobijala romiplostim u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo i iznosila najmanje 5% kod ispitanika lečenih romiplostimom.

Najčešće neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP starosti godinu dana i više bile su infekcija gornjih disajnih puteva, rinitis, kašalj, orofaringealni bol, bol u gornjem delu abdomena, dijareja, osip, pireksija, kontuzija (prijavljivano veoma često (≥ 1/10)) i faringitis, konjunktivitis, infekcija uha, gastroenteritis, sinusitis, purpura, urtikarija i periferno oticanje (prijavljivano često (od

≥ 1/100 do < 1/10)).

Orofaringealni bol, bol u gornjem delu abdomena, rinitis, faringitis, konjunktivitis, infekcija uha, sinusitis i periferno oticanje bile su dodatne neželjene reakcije uočene u pedijatrijskim studijama u poređenju sa onim uočenim u studijama sa odraslim pacijentima.

Neke od neželjenih reakcija uočenih kod odraslih prijavljivane su češće kod pedijatrijskih ispitanika, kao što su kašalj, dijareja, osip, pireksija i kontuzija, koje su prijavljivane veoma često (≥ 1/10) kod pedijatrijskih ispitanika, te purpura i urtikarija, koje su prijavljivane često (od ≥ 1/100 do < 1/10) kod pedijatrijskih ispitanika.

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Pored toga, za dole navedene reakcije se smatra da su povezane sa terapijom romiplostimom.

Pojava krvarenja

U celokupnom kliničkom programu ITP kod odraslih ispitanika, primećena je obrnuta proporcionalnost između pojava krvarenja i broja trombocita. Svako klinički značajno krvarenje

(≥ 3. stepena) javljalo se pri broju trombocita < 30 × 109/L. Sva krvarenja ≥ 2. stepena javljala su se pri broju trombocita < 50 × 109/L. Nisu primećene statistički značajne razlike u ukupnoj incidenci krvarenja među pacijentima koji su primali lek Nplate i onima koji su primali placebo.

U dve placebom kontrolisane studije kod odraslih, 9 pacijenata je prijavilo krvarenje koje se smatralo ozbiljnim (5 [6,0%] u grupi koja je primala romiplostim i 4 [9,8%] u placebo grupi; odnos verovatnoća [romiplostim/placebo] = 0,59; 95% CI = (0,15; 2,31)). Krvarenja 2. ili višeg stepena prijavilo je 15% pacijenata koji su primali romiplostim i 34% pacijenata koji su primali placebo (odnos verovatnoća; [romiplostim/placebo] = 0,35; 95% CI = (0,14; 0,85)).

U pedijatrijskoj studiji 3. faze, srednji (SD) broj kompozitnih epizoda krvarenja (videti odeljak 5.1) bio je 1,9 (4,2) za grupu koja je primala romiplostim i 4,0 (6,9) za grupu koja je primala placebo.

Trombocitoza

Na osnovu analize svih odraslih pacijenata sa ITP koji su primali romiplostim, u 4 kontrolisana i 5 nekontrolisanih kliničkih ispitivanja, prijavljena su 3 slučaja trombocitoze, n = 271. Nisu zabeležene kliničke posledice povezane sa povećanim brojem trombocita ni kod jednog od 3 pacijenta.

Trombocitoza kod pedijatrijskih ispitanika javljala se povremeno (od ≥ 1/1000 do < 1/100), sa incidencom kod ispitanika od 1 (0,4%). Incidenca kod ispitanika bila je 1 (0,4%) za ≥ 3. stepen ili ozbiljnu trombocitozu.

Trombocitopenija nakon prekida terapije

Na osnovu analize svih odraslih pacijenata sa ITP koji su dobijali romiplostim, u 4 kontrolisana i 5 nekontrolisanih kliničkih ispitivanja, prijavljena su 4 slučaja trombocitopenije nakon prekida terapije, n = 271 (videti odeljak 4.4).

Progresija postojećih mijelodisplastičnih sindroma (MDS)

U randomizovanom placebom kontrolisanom ispitivanju na odraslim ispitanicima sa MDS, terapija romiplostimom je ranije prekinuta zbog povećanog broja pacijenata sa progresijom bolesti u AML i prolaznog povećanja broja blastocita kod pacijenata na terapiji romiplostimom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Od zabeleženih slučajeva progresije bolesti MDS u AML, veća učestalost je bila kod pacijenata sa RAEB-1 klasifikacijom MDS na početku ispitivanja (videti odeljak 4.4).

Ukupno preživljavanje je bilo slično u grupi pacijenata koji su bili na placebu.

Povećanje retikulina koštane srži

U kliničkim ispitivanjima kod odraslih, terapija romiplostimom je prekinuta kod 4 od 271 pacijenta zbog taloženja retikulina u koštanoj srži. Kod još 6 pacijenata primećen je retikulin nakon biopsije koštane srži (videti odeljak 4.4).

U pedijatrijskom kliničkom ispitivanju (videti odeljak 5.1), od ispitanika sa procenjivom biopsijom koštane srži tokom studije, kod 5 od 27 ispitanika (18,5%) došlo je do povećanja vrednosti retikulina u prvoj godini od izlaganja romiplostimu (kohorta 1), a kod 17 od 36 ispitanika (47,2%) došlo je do povećanja vrednosti retikulina u drugoj godini od izlaganja romiplostimu (kohorta 2). Međutim, ni kod jednog ispitanika nisu se javile abnormalnosti koštane srži koje nisu bile u skladu sa postojećom dijagnozom ITP na početku ispitivanja ili tokom lečenja.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa ITP, ispitivana su antitela na romiplostim i TPO. Dok je kod 5,7% (60/1046) ispitanika uočena pozitivna reakcija na razvijanje vezujućih antitela na romiplostim, a kod 3,2% (33/1046) ispitanika pozitivna reakcija na razvijanje vezujućih antitela na TPO, samo su 4 ispitanika razvila antitela koja mogu da neutrališu aktivnost romiplostima, ali ova antitela nisu unakrsno reagovala sa endogenim TPO. Od 4 ispitanika, 2 ispitanika su na testu imala negativan rezultat na neutrališuća antitela na romiplostim u poslednjoj vremenskoj tački za ispitanika (prolazno pozitivni), a 2 ispitanika su ostala pozitivna u poslednjoj vremenskoj tački za ispitanika (trajna antitela). Učestalost pojave već postojećih antitela na romiplostim bila je 3,3% (35/1046) a na TPO 3,0% (31/1046).

U pedijatrijskim studijama, incidenca vezujućih antitela na romiplostim u bilo kom trenutku bila je 9,6% (27/282). Od 27 ispitanika, 2 ispitanika su na početku studije imala prethodno postojeća neneutrališuća vezujuća antitela na romiplostim. Pored toga, 2,8% (8/282) ispitanika razvilo je neutrališuća antitela na romiplostim. Ukupno 3,9% (11/282) ispitanika imalo je vezujuća antitela na

TPO u bilo kom trenutku tokom lečenja romiplostimom. Od tih 11 ispitanika, 2 ispitanika su imala prethodno postojeća neneutrališuća vezujuća antitela na TPO. Jedan ispitanik (0,35%) je nakon početne posete imao slabo pozitivan rezultat neutrališućih antitela na TPO tokom učešća u studiji (konzistentno negativan na anti-romiplostim antitela) sa negativnim rezultatom na početku studije. Ispitanik je imao prolazni odgovor antitela na neutrališuća antitela na TPO, sa negativnim rezultatom u poslednjoj vremenskoj tački za ispitanika testiranim tokom trajanja studije.

U postmarketinškoj studiji registra učestvovalo je 19 potvrđenih pedijatrijskih pacijenata. Incidenca vezujućih antitela na romiplostim bila je 16% (3/19) nakon lečenja, od čega je 5,3% (1/19) bilo pozitivno na neutrališuća antitela na romiplostim. Nisu detektovana antitela na TPO. U ovu studiju uključena su ukupno 184 potvrđena odrasla pacijenta; za ove pacijente incidenca vezujućih antitela na romiplostim bila je 3,8% (7/184) nakon lečenja, od čega je 0,5% (1/184) bilo pozitivno na neutrališuća antitela na romiplostim. Ukupno 2,2% (4/184) odraslih pacijenata je razvilo vezujuća, neneutrališuća antitela na TPO.

Kao i kod svih terapijskih proteina, moguća je imunogenost. Ukoliko postoji sumnja na stvaranje neutrališućih antitela, potrebno je obavestiti lokalnog predstavnika nosioca dozvole za stavljanje leka u promet (videti odeljak 6 Uputstva za lek) radi testiranja na antitela.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: http://www.alims.gov.rs/

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu zabeležene neželjene reakcije kod pacova kojima je data pojedinačna doza od

1000 mikrograma/kg ili majmuna nakon ponovljene primene romiplostima od 500 mikrograma/kg (što je, redom, 100 odnosno 50 puta više od maksimalne kliničke doze od 10 mikrograma/kg).

U slučaju predoziranja, broj trombocita se može značajno povećati i dovesti do trombotičkih/tromboembolijskih komplikacija. Ukoliko dođe do prekomernog povećanja broja trombocita, potrebno je prekinuti primenu leka Nplate i pratiti broj trombocita. Ponovno započinjanje terapije lekom Nplate treba da bude u skladu sa preporukama doziranja i primene (videti

odeljke 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: antihemoragici; ostali sistemski hemostatici ATC šifra: B02BX04

Mehanizam dejstva

Romiplostim je Fc-peptid fuzioni protein (peptibody) koji signalizira i aktivira intracelularne transkripcione puteve preko TPO receptora (poznatog kao cMpl) i tako povećava stvaranje trombocita. Peptibody molekul je sastavljen od Fc fragmenta humanog imunoglobulina IgG1 kod koga je svaki pojedinačni lanac na C-kraju kovalentno vezan za peptidni lanac koji sadrži 2 mesta za vezivanje TPO receptora.

Romiplostim nije homolog endogenog TPO u pogledu sekvence aminokiselina. U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima nijedno anti-romiplostim antitelo nije unakrsno reagovalo sa endogenim TPO.

Klinička efikasnost i bezbednost

Bezbednost i efikasnost romiplostima je procenjivana tokom 3 godine kontinuirane terapije. U kliničkim ispitivanjima, terapija romiplostimom je dovela do dozno-zavisnih povećanja broja trombocita. Vreme potrebno da se postigne maksimalan efekat na broj trombocita je oko 10-14 dana i ne zavisi od doze. Nakon pojedinačne supkutane doze romiplostima od 1 do 10 mikrograma/kg kod pacijenata sa ITP najveći broj trombocita je tokom 2-3 nedelje bio od 1,3 do 14,9 puta veći od broja trombocita na početku i odgovor se razlikovao između pacijenata. Broj trombocita kod pacijenata sa ITP koji su dobijali 6 nedeljnih doza romiplostima od 1 ili 3 mikrograma/kg bio je u rasponu od

50 do 450 × 109/L kod većine pacijenata. Od 271 pacijenta koji su primali romiplostim u kliničkim ispitivanjima ITP, 55 (20%) pacijenata je imalo 65 ili više godina, a 27 (10%) pacijenata je imalo 75 ili više godina. U placebom kontrolisanim studijama nisu primećene razlike po pitanju bezbednosti i efikasnosti leka između mlađih i starijih pacijenata.

Rezultati pivotalnih, placebom kontrolisanih studija

Bezbednost i efikasnost romiplostima su procenjivane u dve placebom kontrolisane, dvostruko slepe studije kod odraslih pacijenata sa ITP kod kojih je završen najmanje jedan terapijski ciklus pre ulaska u studiju i one su reprezentativne za sve tipove pacijenata sa ITP.

Studija S1 (20030212) je obuhvatala pacijente kod kojih nije izvršena splenektomija i kod kojih je izostao odgovor na prethodne terapije ili ih nisu dobro podnosili. Na početku studije, pacijenti su imali dijagnozu ITP čija je medijana iznosila 2,1 godinu (opseg od 0,1 do 31,6). Pre ulaska u studiju, medijana primljenih terapija za ITP po pacijentu je iznosila 3 (opseg 1-7) terapije za ITP. Prethodne terapije su uključivale kortikosteroide (90% svih pacijenata), imunoglobuline (76%), rituksimab (29%), citotoksičnu terapiju (21%), danazol (11%) i azatioprin (5%). Na početku studije, medijana broja trombocita kod pacijenata je bila 19 × 109/L.

Studija S2 (20030105) je obuhvatala pacijente kojima je izvršena splenektomija, a koji su i dalje imali trombocitopeniju. Na početku studije, pacijenti su imali dijagnozu ITP čija je medijana iznosila

8 godina (opseg od 0,6 do 44,8). Pored splenektomije, pre ulaska u studiju medijana primljenih terapija za ITP po pacijentu je iznosila 6 (opseg 3-10) terapija za ITP. Prethodne terapije su uključivale kortikosteroide (98% svih pacijenata), imunoglobuline (97%), rituksimab (71%), danazol (37%), citotoksičnu terapiju (68%) i azatioprin (24%). Na početku studije, medijana broja trombocita kod pacijenata je bila 14 × 109/L.

Obe studije su bile slično dizajnirane. Pacijenti (≥ 18 godina) su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju početnu dozu romiplostima od 1 mikrograma/kg ili placebo. Pacijenti su primali jednu supkutanu injekciju nedeljno tokom 24 nedelje. Doze su bile prilagođene tako da održavaju broj trombocita (od 50 do 200 × 109/L). U obe studije, efikasnost je utvrđena porastom broja pacijenata koji su postigli dugotrajan odgovor na nivou trombocita. Medijana prosečne nedeljne doze kod pacijenata kojima je izvršena splenektomija bila je 3 mikrograma/kg, a kod pacijenata kod kojih nije izvršena splenektomija bila je 2 mikrograma/kg.

U obe studije, značajno veći broj pacijenata koji su primali romiplostim je postigao dugotrajni odgovor na nivou trombocita u odnosu na pacijente iz placebo grupe. Nakon prve četiri nedelje

studije, terapija romiplostimom je dovela do održavanja broja trombocita na vrednost ≥ 50 × 109/L kod 50% do 70% pacijenata tokom šestomesečnog perioda lečenja u placebom kontrolisanim studijama. U placebo grupi, kod 0% do 7% pacijenata je postignut odgovor na nivou trombocita tokom 6 meseci terapije. U sledećoj tabeli je prikazan sažetak ključnih parametara praćenja efikasnosti.

Sažetak ključnih rezultata efikasnosti iz placebom kontrolisanih studija

a Dugotrajan odgovor na nivou trombocita je definisan kao nedeljni broj trombocita ≥ 50 × 109/L u 6 ili više određivanja od

18. do 25. nedelje studije bez primene terapije za brzo ublažavanje simptoma bilo kad tokom lečenja.

b Ukupni odgovor na nivou trombocita je definisan kao postizanje dugotrajnih ili prolaznih odgovora na nivou trombocita. Prolazni odgovor na nivou trombocita je definisan kao nedeljni broj trombocita ≥ 50 × 109/L u 4 ili više određivanja od 2. do

25. nedelje studije ali bez dugotrajnog odgovora na nivou trombocita. Kod pacijenta može da ne dođe do nedeljnog odgovora tokom 8 nedelja nakon dobijanja bilo kog leka za brzo ublažavanje simptoma.

c Broj nedelja sa odgovorom na nivou trombocita je definisan kao broj nedelja sa brojem trombocita ≥ 50 × 109/L od 2. do

25. nedelje studije. Kod pacijenta može da ne dođe do nedeljnog odgovora tokom 8 nedelja nakon dobijanja bilo kog leka za brzo ublažavanje simptoma.

d Terapija za brzo ublažavanje simptoma je definisana kao bilo koja terapija koja se primenjuje za povećanje broja trombocita. Pacijenti kojima su bili potrebni lekovi za brzo ublažavanje simptoma nisu uzimani u obzir za dugotrajni odgovor na nivou trombocita. Terapije za brzo ublažavanje simptoma koje su bile dozvoljene u studiji su IVIG, transfuzija trombocita, anti-D imunoglobulin i kortikosteroidi.

e Stabilna doza je definisana kao doza koja se održava u rasponu od ± 1 mikrogram/kg tokom poslednjih 8 nedelja terapije.

Rezultati studija kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom i hroničnom ITP

Studija S3 (20080435) bila je otvorena studija sa jednom grupom kod odraslih pacijenata koji nisu imali odgovarajući odgovor (broj trombocita ≤ 30 × 109/L) na terapiju prve linije. Studija je uključila 75 pacijenata čija je medijana starosti iznosila 39 godina (opseg od 19 do 85) od kojih je 59% bilo ženskog pola.

Medijana vremena od dijagnostikovanja ITP do uključivanja u studiju iznosila je 2,2 meseca (opseg od 0,1 do 6,6). Šezdeset procenata pacijenata (n = 45) imalo je ITP u trajanju od < 3 meseca, a 40%

(n = 30) je imalo ITP u trajanju od ≥ 3 meseca. Medijana broja trombocita prilikom skrininga iznosila je 20 × 109/L. Prethodne terapije za ITP su obuhvatale kortikosteroide, imunoglobuline i anti-D imunoglobuline. Pacijentima koji su već primali terapiju za ITP po ustaljenom rasporedu doziranja bilo je dozvoljeno da nastave da dobijaju te lekove tokom studija. Bile su dozvoljene terapije za brzo ublažavanje simptoma (tj. kortikosteroidi, IVIG, transfuzije trombocita, anti-D imunoglobulin, dapson, danazol i azatioprin).

Pacijenti su primali po jednu supkutanu injekciju romiplostima svake nedelje tokom perioda lečenja u trajanju od 12 meseci, uz individualno prilagođavanje doze kako bi se održao broj trombocita (od

50 × 109/L do 200 × 109/L). Tokom studije, medijana nedeljne doze romiplostima iznosila je 3 mikrograma/kg (25-75. percentil: 2-4 mikrograma/kg).

Od 75 pacijenata uključenih u studiju 20080435, 70 (93%) je imalo trombocitni odgovor ≥ 50 × 109/L tokom 12-mesečnog perioda lečenja. Srednji broj meseci sa trombocitnim odgovorom tokom

12-mesečnog perioda lečenja bio je 9,2 (95% CI: 8,3, 10,1) meseca; medijana je bila 11 (95% CI: 10, 11) meseci. Kaplan-Majerova procena medijane vremena do prvog trombocitnog odgovora iznosila je 2,1 nedelju (95% CI: 1,1, 3,0). Dvadeset četiri (32%) pacijenta imala su remisiju bez terapije definisanu održavanjem svakog broja trombocita na vrednost ≥ 50 × 109/L tokom najmanje 6 meseci u odsustvu romiplostima i bilo kog leka za ITP (konkomitantnog ili za brzo ublažavanje simptoma);

medijana vremena do održavanja svakog broja trombocita na vrednost ≥ 50 × 109/L tokom najmanje 6 meseci iznosila je 27 nedelja (opseg od 6 do 57).

U objedinjenu analizu efikasnosti uključeno je 277 odraslih pacijenata sa ITP u trajanju od

≤ 12 meseci koji su primili najmanje jednu dozu romiplostima od pacijenata iz 9 studija ITP (uključujući studiju S3). Od 277 pacijenata lečenih romiplostimom, 140 je imalo novodijagnostikovanu ITP (ITP u trajanju od < 3 meseca), a 137 pacijenata je imalo hroničnu ITP (ITP u trajanju od ≥ 3 do ≤ 12 meseci). Procenat pacijenata koji su postigli trajni trombocitni odgovor, definisan kao postizanje nedeljnog broja trombocita ≥ 50 × 109/L kod najmanje 6 merenja od 18. do

25. nedelje lečenja, iznosio je 50% (95% CI: od 41,4% do 58,6%) za 140 pacijenata sa

novodijagnostikovanom ITP, a 55% (95% CI: od 46,7% do 64,0%) za 137 pacijenata sa hroničnom ITP. Medijana (Q1, Q3) procenta vremena sa trombocitnim odgovorom ≥ 50 × 109/L iznosila je 100.0% (70,3%, 100,0%) za pacijente sa novodijagnostikovanom ITP, odnosno 93,5% (72,2%, 100,0%) za pacijente sa hroničnom ITP. Pored toga, procenat pacijenata kojima su bili neophodni lekovi za brzo ublažavanje simptoma iznosio je 47,4% za pacijente sa novodijagnostikovanom ITP, a 44,9% za pacijente sa hroničnom ITP.

Rezultati studija u poređenju sa standardnom negom (SOC) kod pacijenata kod kojih nije izvršena splenektomija

Studija S4 (20060131) je bila otvorena, randomizovana studija koja je trajala 52 nedelje i koja je izvršena kod odraslih ispitanika koji su primali romiplostim ili medicinski standardnu negu (engl. standard of care, SOC). Na početku studije, pacijenti su imali dijagnozu ITP čija je medijana iznosila 2 godine (opseg od 0,01 do 44,2). U ovoj studiji vršena je procena pacijenata sa ITP kod kojih nije izvršena splenektomija i kod kojih je broj trombocita bio < 50 × 109/L. Romiplostim je primalo

157 ispitanika supkutanom injekcijom (s.c.) jednom nedeljno, pri čemu je početna doza iznosila

3 mikrograma/kg i koja je tokom studije podešavana u opsegu 1-10 mikrograma/kg kako bi se broj trombocita održavao između 50 i 200 × 109/L, a 77 ispitanika primalo je SOC terapiju prema standardnoj institucionalnoj praksi ili terapijskim smernicama.

Ukupna učestalost splenektomije iznosila je 8,9% (14 od 157 ispitanika) u grupi koja je primala romiplostim u odnosu na 36,4% (28 od 77 ispitanika) u grupi koja je primala SOC terapiju, sa odnosom verovatnoća (romiplostim u odnosu na SOC) od 0,17 (95% CI: 0,08, 0,35).

Ukupna učestalost izostanka terapijskog odgovora iznosila je 11,5% (18 od 157 ispitanika) u grupi koja je primala romiplostim u odnosu na 29,9% (23 od 77 ispitanika) u grupi koja je primala SOC terapiju, sa odnosom verovatnoća (romiplostim u odnosu na SOC) od 0,31 (95% CI: 0,15, 0,61).

Od 157 ispitanika randomizovanih u grupu koja je primala romiplostim, tri ispitanika nije primilo romiplostim. Kod 154 ispitanika koji su primili romiplostim, ukupna medijana izlaganja romiplostimu iznosila je 52,0 nedelje u rasponu od 2 do 53 nedelje. Najčešće korišćena nedeljna doza iznosila je

3-5 mikrograma/kg (25. do 75. percentil; medijana 3 mikrograma/kg).

Od 77 ispitanika randomizovanih u grupu koja je primala SOC terapiju, dva ispitanika nije primilo SOC. Kod 75 ispitanika koji su primili najmanje jednu dozu SOC, ukupno prosečno izlaganje SOC trajalo je 51 nedelju u rasponu od 0,4 do 52 nedelje.

Smanjenje istovremene primene dozvoljenih lekova za ITP

U obe placebom kontrolisane, dvostruko slepe studije sa odraslim ispitanicima, pacijentima koji su već primali terapiju za ITP po ustaljenom rasporedu doziranja je dozvoljeno da nastave da dobijaju te lekove tokom studije (kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin). Dvadeset jedan pacijent kome nije izvršena splenektomija i 18 pacijenata kojima je izvršena splenektomija primali su dodatnu terapiju za ITP (uglavnom kortikosteroide) na početku studije. Kod svih (100%) pacijenata kojima je izvršena splenektomija a koji su primali romiplostim bilo je moguće smanjenje doze za više od 25% ili prekid istovremene terapije lekovima za ITP do kraja studije u odnosu na 17% pacijenata iz placebo grupe.

Kod 73% pacijenata kojima nije izvršena splenektomija a koji su primali romiplostim bilo je moguće

smanjenje doze za više od 25% ili prekid istovremene terapije lekovima za ITP do kraja studije u odnosu na 50% pacijenata iz placebo grupe (videti odeljak 4.5).

Pojava krvarenja

U celokupnom kliničkom programu za ITP kod odraslih ispitanika, primećena je obrnuta proporcionalnost između pojava krvarenja i broja trombocita. Svako klinički značajno krvarenje

(≥ 3. stepena) javljalo se pri broju trombocita < 30 × 109/L. Sva krvarenja ≥ 2. stepena javljala su se pri broju trombocita < 50 × 109/L. Nisu primećene statistički značajne razlike u ukupnoj incidenci krvarenja među pacijentima koji su primali romiplostim i onima koji su primali placebo.

U dve placebom kontrolisane studije kod odraslih ispitanika, 9 pacijenata je prijavilo krvarenje koje se smatralo ozbiljnim (5 [6,0%] u grupi koja je primala romiplostim i 4 [9,8%] u placebo grupi; odnos verovatnoća [romiplostim/placebo] = 0,59; 95% CI = (0,15, 2,31)). Krvarenja 2. ili višeg stepena prijavilo je 15% pacijenata koji su primali romiplostim i 34% pacijenata koji su primali placebo (odnos verovatnoća; [romiplostim/placebo] = 0,35; 95% CI = (0,14, 0,85)).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove ukinula je obavezu podnošenja podataka za decu starosti < 1 godine.

Bezbednost i efikasnost romiplostima procenjene su u dve placebom kontrolisane, dvostruko slepe studije. Studija S5 (20080279) bila je studija faze 3 sa lečenjem romiplostimom u trajanju od

24 nedelje, a studija S6 (20060195) bila je studija faze 1/2 sa lečenjem romiplostimom u trajanju od 12 nedelja (do 16 nedelja za podobne ispitanike sa odgovorom na terapiju uključene u period farmakokinetičke procene u trajanju od 4 nedelje).

U obe studije uključeni su pedijatrijski ispitanici (starosti od ≥ 1 godine do < 18 godina) sa trombocitopenijom (definisanom srednjom vrednošću 2 vrednosti broja trombocita ≤ 30 × 109/L od kojih nijedna nije > 35 × 109/L u obe studije) sa ITP, nezavisno od statusa splenektomije.

U studiji S5, 62 ispitanika su randomizovana u odnosu 2:1 da primaju romiplostim (n = 42) ili placebo (n = 20) i stratifikovana u 1 od 3 starosne kohorte. Početna doza romiplostima bila je 1 mikrogram/kg i doze su prilagođene tako da održavaju broj trombocita (od 50 do 200 × 109/L). Najčešće korišćena nedeljna doza bila je 3–10 mikrograma/kg, a maksimalna dozvoljena doza u studiji bila je

10 mikrograma/kg. Pacijenti su primali jednu supkutanu injekciju nedeljno tokom 24 nedelje. Od ova 62 ispitanika, 48 ispitanika je imalo ITP u trajanju od > 12 meseci (32 ispitanika su primala romiplostim, a 16 ispitanika je primalo placebo).

Primarni parametar praćenja bila je incidenca dugotrajnog odgovora, definisana kao postizanje nedeljnog broja trombocita ≥ 50 × 109/L kod najmanje 6 merenja od 18. do 25. nedelje lečenja. Generalno gledano, značajno veći udeo ispitanika u grupi koja je primala romiplostim postigao je primarni parametar praćenja u poređenju sa ispitanicima u grupi koja je primala placebo (p = 0,0018). Ukupno 22 ispitanika (52%) imalo je dugotrajan odgovor trombocita u grupi koja je primala romiplostim u poređenju sa 2 ispitanika (10%) u grupi koja je primala placebo: od ≥ 1 do < 6 godina 38% naspram 25%; od ≥ 6 do < 12 godina 56% naspram 11%; od ≥ 12 do < 18 godina 56% naspram

0.

U podgrupi ispitanika sa ITP u trajanju od > 12 meseci, incidenca dugotrajnog odgovora bila je takođe značajno veća u grupi koja je primala romiplostim u poređenju sa grupom koja je primala placebo

(p = 0,0022). Ukupno 17 ispitanika (53,1%) imalo je dugotrajan odgovor trombocita u grupi koja je primala romiplostim u poređenju sa 1 ispitanikom (6,3%) u grupi koja je primala placebo: od ≥ 1 do

< 6 godina 28,6% naspram 25%; od ≥ 6 do < 12 godina 63,6% naspram 0%; od ≥ 12 do < 18 godina

57,1% naspram 0%.

Kompozitna epizoda krvarenja definisana je kao klinički značajan događaj krvarenja ili primena leka za brzo ublažavanje simptoma u cilju sprečavanja klinički značajnog događaja krvarenja od 2. do

25. nedelje perioda lečenja. Klinički značajan događaj krvarenja definisan je prema Kriterijumima standardne terminologije za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE), verzija 3.0, kao događaj krvarenja ≥ 2. stepena. Srednji (SD) broj kompozitnih epizoda krvarenja bio je 1,9 (4,2) za grupu koja je primala romiplostim i 4,0 (6,9) za grupu koja je primala placebo, sa medijanom (Q1, Q3) broja događaja krvarenja od 0,0 (0; 2) za grupu koja je primala romiplostim i 0,5 (0; 4,5) u grupi koja je primala placebo. U podgrupi ispitanika sa ITP u trajanju od > 12 meseci, srednji (SD) broj kompozitnih epizoda krvarenja bio je 2,1 (4,7) za grupu koja je primala romiplostim i 4,2 (7,5) za grupu koja je primala placebo, sa medijanom (Q1, Q3) broja događaja krvarenja od 0,0 (0; 2) za grupu koja je primala romiplostim i 0,0 (0; 4) u grupi koja je primala placebo. Budući da statističko testiranje za incidencu upotrebe leka za brzo ublažavanje simptoma nije bilo značajno, nije sproveden statistički test za parametar praćenja broja kompozitnih epizoda krvarenja.

U studiji S6, 22 ispitanika su randomizovana u odnosu 3:1 da primaju romiplostim (n = 17) ili placebo (n = 5). Doze su se povećavale za po 2 mikrograma/kg na svake 2 nedelje, a ciljni broj trombocita bio je ≥ 50 × 109/L. Lečenje romiplostimom za rezultat je imalo statistički značajno veću incidencu odgovora trombocita u poređenju sa placebom (p = 0,0008). Od ova 22 ispitanika, 17 ispitanika je imalo ITP u trajanju od > 12 meseci (14 ispitanika su primala romiplostim, a 3 ispitanika su primala placebo). Lečenje romiplostimom za rezultat je imalo statistički značajno veću incidencu odgovora trombocita u poređenju sa placebom (p = 0,0147).

Pedijatrijskim ispitanicima koji su završili prethodnu studiju sa romiplostimom (uključujući studiju S5) dozvoljeno je da se uključe u studiju S7 (20090340), otvoreni produžetak studije za procenu bezbednosti i efikasnosti dugoročnog doziranja romiplostima kod trombocitopeničnih pedijatrijskih ispitanika sa ITP.

U ovu studiju je uključeno ukupno 66 ispitanika, uključujući 54 ispitanika (82%) koji su završili studiju S5. Od ovih ispitanika, njih 65 (98,5%) je primilo najmanje 1 dozu romiplostima. Medijana (Q1, Q3) trajanja lečenja bila je 135,0 nedelja (95,0 nedelja, 184,0 nedelja). Medijana (Q1, Q3) prosečne nedeljne doze bila je 4,82 mikrograma/kg (1,88 mikrograma/kg, 8,79 mikrograma/kg).

Medijana (Q1, Q3) najčešće doze koju su ispitanici primali tokom perioda lečenja bila je

5,0 mikrograma/kg (1,0 mikrograma/kg, 10,0 mikrograma/kg). Od 66 ispitanika uključenih u studiju, 63 ispitanika su imala ITP u trajanju od > 12 meseci. Sva 63 ispitanika su primila najmanje 1 dozu romiplostima. Medijana (Q1, Q3) trajanja lečenja bila je 138,0 nedelja (91,1 nedelja, 186,0 nedelja). Medijana (Q1, Q3) prosečne nedeljne doze bila je 4,82 mikrograma/kg (1,88 mikrograma/kg,

8,79 mikrograma/kg). Medijana (Q1, Q3) najčešće doze koju su ispitanici primali tokom perioda lečenja bila je 5,0 mikrograma/kg (1,0 mikrograma/kg, 10,0 mikrograma/kg).

Tokom studije, ukupna incidenca odgovora trombocita kod ispitanika (1 ili više vrednosti broja trombocita ≥ 50 × 109/L bez leka za brzo ublažavanje simptoma) bila je 93,8% (n = 61) i bila je slična za sve starosne grupe. Za sve ispitanike, medijana (Q1, Q3) broja meseci sa odgovorom trombocita bila je 30,0 meseci (13,0 meseci, 43,0 meseci), a medijana (Q1, Q3) vremena provedenog u studiji bila je 34,0 meseci (24,0 meseci, 46,0 meseci). Za sve ispitanike, medijana (Q1, Q3) procenta meseci sa odgovorom trombocita bila je 93,33% (67,57%, 100,00%) i bila je slična za sve starosne grupe.

U podgrupi ispitanika sa ITP u trajanju od > 12 meseci, ukupna incidenca odgovora trombocita kod ispitanika bila je 93,7% (n = 59) i bila je slična za sve starosne grupe. Za sve ispitanike, medijana (Q1, Q3) broja meseci sa odgovorom trombocita bila je 30,0 meseci (13,0 meseci, 43,0 meseci), a medijana (Q1, Q3) vremena provedenog u studiji bila je 35,0 meseci (23,0 meseci, 47,0 meseci). Za sve ispitanike, medijana (Q1, Q3) procenta meseci sa odgovorom trombocita bila je 93,33% (67,57%, 100,00%) i bila je slična za sve starosne grupe.

Ukupno 31 ispitanik (47,7%) je koristio istovremenu terapiju za ITP tokom studije, uključujući

23 ispitanika (35,4%) koji su koristili lek za brzo ublažavanje simptoma i 5 ispitanika (7,7%) koji su koristili istovremeni lek za ITP na početku studije. Prevalenca istovremene primene lekova za ITP kod ispitanika pokazala je tendenciju smanjenja tokom studije: sa 30,8% (od 1. do 12. nedelje) na < 20,0% (od 13. do 240. nedelje), a zatim 0% od 240. nedelje do završetka studije.

U podgrupi ispitanika sa ITP u trajanju od > 12 meseci, 29 ispitanika (46,0%) je koristilo istovremenu terapiju za ITP tokom studije, uključujući 21 ispitanika (33,3%) koji je koristio lek za brzo ublažavanje simptoma i 5 ispitanika (7,9%) koji su koristili istovremeni lek za ITP na početku studije. Prevalenca istovremene primene lekova za ITP kod ispitanika pokazala je tendenciju smanjenja tokom studije: sa 31,7% (od 1. do 12. nedelje) na < 20,0% (od 13. do 240. nedelje), a zatim 0% od

240. nedelje do završetka studije.

Prevalenca primene lekova za brzo ublažavanje simptoma kod ispitanika pokazala je tendenciju smanjenja tokom studije: sa 24,6% (od 1. do 12. nedelje) na < 13,0% (od 13. do 216. nedelje), a zatim 0% nakon 216. nedelje do završetka studije. Slično smanjenje prevalence primene lekova za brzo ublažavanje simptoma kod ispitanika tokom studije uočeno je kod podgrupe ispitanika sa ITP u trajanju od > 12 meseci: sa 25,4% (od 1. do 12. nedelje) na < 13,1% (od 13. do 216. nedelje), a zatim 0% nakon 216. nedelje do završetka studije.

Studija S8 (20101221) je bila dugoročna, otvorena, multicentrična studija 3. faze, sa jednom terapijskom grupom, koja se sprovodila na 203 pedijatrijska pacijenta sa dijagnozom ITP postavljenom najmanje 6 meseci ranije i koji su prethodno primili najmanje 1 terapiju za ITP (isključujući romiplostim) ili su bili nepodobni za druge terapije za ITP. Romiplostim je bio primenjivan jednom nedeljno u vidu supkutane injekcije, počevši od doze od 1 mikrogram/kg sa nedeljnim povećanjem do maksimalne doze od 10 mikrograma/kg kako bi se dostigao ciljni broj trombocita između 50 × 109/L i 200 × 109/L. Medijana godina starosti pacijenata bila je 10 godina (opseg od 1 do 17 godina), a medijana trajanja terapije bila je 155,9 (opseg od 8,0 do 163,0) nedelja.

Srednja vrednost (SD) i medijana procenta vremena sa odgovorom na nivou trombocita (broj trombocita ≥ 50 × 109/L) tokom prvih 6 meseci od uvođenja romiplostima bez primene leka za brzo ublažavanje simptoma u poslednje 4 nedelje bila je 50,57% (37,01) odnosno 50,0%. Ukupno šezdeset (29,6%) ispitanika je primilo lek za brzo ublažavanje simptoma. Lekovi za brzo ublažavanje simptoma (tj. kortikosteroidi, transfuzija trombocita, IVIG, azatioprin, anti-D imunoglobulin i danazol) bili su dozvoljeni.

U studiji S8 se takođe procenjivala koštana srž u smislu stvaranja retikulina i kolagena, kao i na pojavu abnormalnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP koji su primali terapiju romiplostimom. Za procenu retikulina i kolagena korišćena je modifikovana Bauermajsterova skala za stepenovanje, a za dokazivanje abnormalnosti koštane srži korišćena je citogenetika i fluorescentna in situ hibridizacija (FISH). Na osnovu raspoređivanja u kohorte u momentu uključivanja u studiju, rađene su procene retikulina i kolagena koštane srži pacijenata u 1. godini (kohorta 1) ili 2. godini (kohorta 2) u poređenju sa koštanom srži na početku studije. Od ukupno 79 pacijenata uključenih u dve kohorte, 27 od 30 (90%) pacijenata u kohorti 1 i 36 od 49 (73,5%) pacijenata u kohorti 2 imalo je biopsije koštane srži tokom studije koje su mogle da se procene. Prijavljen je porast stvaranja retikulinskih vlakana kod 18,5% (5 od 27) pacijenata u kohorti 1 i 47,2% (17 od 36) pacijenata u kohorti 2. Ni kod jednog od pacijenata iz obe kohorte nije se razvila kolagenska fibroza ili abnormalnost koštane srži koja nije u skladu sa postojećom dijagnozom ITP.

Farmakokinetika romiplostima uključuje ciljanu dispoziciju koja se pretežno odvija preko TPO receptora na trombocitima i drugim trombopoetskim ćelijama, kao što su megakariociti.

Resorpcija

Nakon supkutane primene romiplostima od 3 do 15 mikrograma/kg, maksimalna koncentracija romiplostima u serumu kod pacijenata sa ITP se postiže nakon 7-50 sati (medijana 14 sati).

Koncentracije u serumu su se razlikovale među pacijentima i nisu bile u vezi sa primenjenom dozom. Koncentracija romiplostima u serumu je obrnuto proporcionalan broju trombocita.

Distribucija

Volumen distribucije romiplostima nakon intravenske primene kod zdravih ispitanika se nelinearno smanjivao od 122 mL/kg pri dozi od 0,3 mikrograma/kg, preko 78,8 mL/kg pri dozi od

1,0 mikrograma/kg, do 48,2 mL/kg pri dozi od 10 mikrograma/kg. Ovo nelinearno smanjenje volumena distribucije je u vezi sa (megakariocitnim i trombocitnim) ciljnim vezivanjem romiplostima, i može doći do saturacije pri većim dozama.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije romiplostima kod pacijenata sa ITP iznosi od 1 do 34 dana (medijana 3,5 dana).

Eliminacija romiplostima iz seruma delom zavisi od TPO receptora na trombocitima. Kao rezultat primenjene doze, pacijenti sa visokim brojem trombocita su ujedno i oni sa niskim koncentracijama u serumu, i obrnuto. U drugom kliničkom ispitivanju ITP, nije primećena akumulacija koncentracija u serumu nakon 6 nedeljnih doza romiplostima (3 mikrograma/kg).

Posebne populacije pacijenata

Farmakokinetika romiplostima kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre nije ispitivana. Na farmakokinetiku romiplostima ne utiču u klinički značajnoj meri starost, telesna masa i pol.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci o romiplostimu prikupljeni su iz dve studije kod 21 pedijatrijskog ispitanika sa ITP. U studiji S6 (20060195), koncentracije romiplostima bile su dostupne za 17 ispitanika u dozama u rasponu od 1 do 10 mikrograma/kg. U studiji S7 (20090340), intenzivne koncentracije romiplostima bile su dostupne za 4 ispitanika (2 sa dozom od 7 mikrograma/kg i 2 sa dozom od

9 mikrograma/kg). Koncentracije romiplostima u serumu kod pedijatrijskih ispitanika sa ITP bile su u opsegu uočenom kod odraslih ispitanika sa ITP koji su primali isti raspon doza romiplostima. Slično odraslim ispitanicima sa ITP, farmakokinetički podaci o romiplostimu su visoko varijabilni kod pedijatrijskih ispitanika sa ITP i nisu pouzdani ni prediktivni. Međutim, ovi podaci su nedovoljni za izvlačenje bilo kakvog značajnog zaključka u vezi sa uticajem doze i godina starosti na farmakokinetiku romiplostima.

Toksikološke studije višestrukih doza romiplostima su sprovedene na pacovima tokom 4 nedelje, i majmunima tokom 6 meseci. Generalno, efekti zabeleženi tokom ovih studija su bili u vezi sa trombopoetskom aktivnošću romiplostima i bili su slični bez obzira na trajanje studije. Reakcije na mestu primene injekcije su takođe bile u vezi sa primenom romiplostima. Primećena je mijelofibroza u koštanoj srži pacova u svim ispitivanim dozama. U ovim studijama mijelofibroza nije primećena kod životinja nakon četvoronedeljnog oporavka nakon terapije, što ukazuje na reverzibilnost.

U jednomesečnim toksikološkim studijama na pacovima i majmunima, primećeno je blago smanjenje crvenih krvnih zrnaca, hematokrita i hemoglobina. Takođe je zabeležen i stimulatorni efekat na stvaranje leukocita, jer je broj neutrofila, limfocita, monocita i eozinofila u perifernoj krvi bio blago povišen. U jednoj dužoj studiji na majmunima, nije bilo uticaja na eritrocitne i leukocitne loze kada je romiplostim primenjivan tokom 6 meseci, gde se primena romiplostima smanjivala od tri puta nedeljno do jednom nedeljno. Pored toga, u fazi 3 pivotalnih studija, romiplostim nije uticao na loze crvenih i belih krvnih zrnaca u odnosu na pacijente iz placebo grupe.

Usled stvaranja neutrališućih antitela, farmakodinamski efekti romiplostima kod pacova su se često smanjivali pri produženoj primeni. Rezultati toksikokinetičkih studija nisu pokazali interakcije antitela u izmerenim koncentracijama. Iako su veće doze ispitivane u studijama na životinjama, usled razlika

između laboratorijskih vrsta i ljudi u pogledu osetljivosti na farmakodinamske efekte romiplostima i uticaja neutrališućih antitela, granice bezbednosti se ne mogu pouzdano utvrditi.

Kancerogenost

Kancerogeni potencijal romiplostima nije ispitivan. Stoga, rizik od potencijalne kancerogenosti romiplostima kod ljudi ostaje nepoznat.

Reproduktivna toksičnost

U svim razvojnim studijama su se formirala neutrališuća antitela koja su mogla da inhibiraju efekte romiplostima. U studijama embrio fetalnog razvoja sprovedenim na miševima i pacovima, smanjenje telesne mase majke je primećeno samo kod miševa. Kod miševa je dokazan povećan

post-implantacijski gubitak. U jednoj studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, utvrđeno je produženo trajanje gestacije i blag porast incidence perinatalnog mortaliteta mladunaca. Poznato je da romiplostim prolazi kroz placentalnu barijeru kod pacova i može se preneti sa majke na fetus i stimulisati stvaranje trombocita kod fetusa. Nije primećen uticaj romiplostima na fertilitet pacova.

Manitol (E421) Saharoza

L-histidin

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti) Polisorbat 20

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

5 godina

Nakon rekonstitucije: hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazana je 24 sata na temperaturi 25°C, i za 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, zaštićeno od svetlosti, ukoliko se čuva u originalnoj bočici.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi 25°C ili 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C), zaštićeno od svetlosti.

Nakon razblaživanja: hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazana je za period od 4 sata na temperaturi od 25°C kada se razblaženi proizvod čuvao u špricu za jednokratnu upotrebu, odnosno

4 sata u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) kada se razblaženi proizvod čuvao u originalnoj bočici.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 4 sata na temperaturi od 25°C u špricevima za jednokratnu upotrebu, odnosno 4 sata u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) u originalnim bočicama, zaštićeno od svetlosti.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Može se izvaditi iz frižidera i čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) tokom perioda od 30 dana, kada se čuva u originalnom pakovanju.

Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije i razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica sa jednom dozom (staklo I hidrolitičke grupe) sa čepom (hlorobutil guma), kapicom (aluminijum) i crvenim polipropilenskim „flip-off“ zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje sadrži 1 bočicu sa 250 mikrograma romiplostima i Uputstvo za lek.

Rekonstitucija

Lek Nplate je sterilan medicinski proizvod, bez konzervansa i namenjen je za jednokratnu upotrebu. Lek Nplate treba da se rekonstituiše u skladu sa principima dobre prakse za aseptične uslove.

Lek Nplate 250 mikrograma, prašak za rastvor za injekciju treba rekonstituisati sa 0,72 mL sterilne vode za injekcije, da bi se dobila količina od 0,5 mL koja se primenjuje. Svaka bočica sadrži dodatnu količinu proizvoda da bi se obezbedila primena 250 mikrograma romiplostima (videti sledeću tabelu o sadržaju bočice).

Sadržaj bočice:

Za rekonstituciju leka treba koristiti isključivo sterilnu vodu za injekcije. Za rekonstituciju leka ne smeju se koristiti rastvori natrijum-hlorida ili bakteriostatska voda.

Vodu za injekcije treba ubaciti u bočicu sa praškom. Sadržaj bočice se može lagano vrteti i okretati tokom rastvaranja. Bočicu ne treba mućkati ili snažno protresati. Uobičajeno, rastvaranje leka Nplate traje manje od 2 minuta. Pre primene, treba vizuelno proveriti prisustvo čestica u rastvoru i obojenost rastvora. Rekonstituisani rastvor mora biti bistar, bezbojan i ne sme se primeniti ukoliko se primete čestice i/ili obojenost rastvora.

Za podatke o uslovima čuvanja nakon rekonstitucije leka pogledati odeljak 6.3.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Razblaživanje (neophodno kada je izračunata pojedinačna doza za pacijenta manja od 23 mikrograma)

Inicijalnom rekonstitucijom romiplostima naznačenim zapreminama sterilne vode za injekcije dobija se koncentracija od 500 mikrograma/mL u svim veličinama bočica. Ako je izračunata pojedinačna

doza za pacijenta manja od 23 mikrograma (videti odeljak 4.2), neophodan je dodatni korak razblaživanja do 125 mikrograma/mL sterilnim rastvorom natrijum-hlorida za injekcije od 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa kako bi se obezbedila precizna zapremina (videti tabelu u nastavku).

Smernice za razblaživanje:

Za razblaživanje sme da se koristi isključivo sterilni rastvor natrijum-hlorida za injekcije od 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa. Za razblaživanje ne sme da se koristi rastvor dekstroze (5%) u vodi niti sterilna voda za injekcije. Drugi rastvori za razblaživanje nisu ispitani.

Za podatke o uslovima čuvanja nakon razblaživanja rekonstituisanog leka pogledati odeljak 6.3.

Aktivna supstanca leka Nplate je romiplostim, protein koji se koristi u lečenju niskog broja trombocita kod pacijenata sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP). ITP je bolest kod koje imunski sistem uništava sopstvene trombocite. Trombociti su krvne ćelije koje učestvuju u formiranju krvnih ugrušaka i pomažu zarastanje rana. Veoma mali broj trombocita može da dovede do pojave modrica i ozbiljnog krvarenja.

Lek Nplate se primenjuje za lečenje odraslih pacijenata sa ITP kod kojih jeste ili nije bila odstranjena slezina i koji su prethodno lečeni kortikosteroidima ili imunoglobulinima, ali terapija nije dala željene rezultate. Lek Nplate se takođe primenjuje za lečenje dece uzrasta od jedne godine i starijih sa hroničnom ITP kod koje jeste ili nije prethodno odstranjena slezina i koja su prethodno lečena kortikosteroidima ili imunoglobulinima, ali terapija nije dala željene rezultate.

Lek Nplate deluje tako što stimuliše koštanu srž (deo kosti koji stvara krvna zrnca) da stvara više trombocita. To pomaže u spečavanju stvaranja modrica i krvarenja koji su povezani sa ITP.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na romiplostim ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko ste alergični na druge lekove koji se dobijaju DNK tehnologijom koristeći mikroorganizam Escherichia coli (E. coli).

Upozorenja i mere opreza

• Ako prestanete da primate lek Nplate, moguća je ponovna pojava niskog broja trombocita (trombocitopenija). Ako prestanete da primate lek Nplate biće potrebno praćenje broja trombocita, a Vaš lekar će vam predočiti odgovarajuće mere opreza.
• Ako imate rizik od stvaranja krvnih ugrušaka ili ako je zgrušavanje krvi karakteristično za Vašu porodicu. Rizik od zgrušavanja krvi može biti povećan:
• ako imate oboljenja jetre;
• ako ste stariji (≥ 65 godina);
• ako ste vezani za krevet;
• ako imate rak;
• ako ste na terapiji oralnim kontraceptivima ili hormonskoj supstitucionoj terapiji;
• ako ste imali hiruršku intervenciju ili povredu;
• ako ste gojazni (imate prekomernu težinu);
• ako pušite.

Pre primene leka Nplate, porazgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Ako imate veoma visok broj trombocita, to može povećati rizik od zgrušavanja krvi. Vaš lekar će prilagoditi dozu leka Nplate, da bi se obezbedilo da broj trombocita ne postane suviše visok.

Promene koštane srži (povećanje retikulina i moguća fibroza koštane srži)

Dugotrajna primena leka Nplate može da izazove promene u koštanoj srži. Ove promene mogu da dovedu do poremećaja krvnih ćelija ili do toga da Vaš organizam proizvodi manje krvnih ćelija. Blaži oblik ovih promena koštane srži naziva se „povećanje retikulina“ i uočen je u kliničkim ispitivanjima leka Nplate. Nije poznato da li može doći do napredovanja bolesti do ozbiljnijeg oblika koji se naziva

„fibroza“. Na promene u koštanoj srži mogu ukazivati nepravilnosti koje se javljaju kao rezultat testiranja krvi. Ukoliko se rezultati testova krvi razlikuju od normalnih, Vaš lekar će odlučiti da li treba ispitati koštanu srž i obustaviti terapiju lekom Nplate.

Pogoršanje raka krvi

Ako je neophodno potvrditi dijagnozu ITP, Vaš lekar može zatražiti biopsiju koštane srži, kako bi isključio druga stanja kao što je mijelodisplastični sindrom (MDS). Ukoliko imate MDS i primate Nplate, može doći do povećanja broja blastocita i pogoršanja mijelodisplastičnog sindroma u pravcu nastanka akutne mijeloidne leukemije, vrste raka krvi.

Izostanak odgovora na romiplostim

Ukoliko dođe do izostanka odgovora ili nemogućnosti da se održi broj trombocita terapijom romiplostimom, lekar će ispitati da li je razlog tome povećanje vlakana koštane srži (retikulin) ili su se razvila antitela koja neutrališu aktivnost romiplostima.

Primena kod dece i adolescenata

Ne preporučuje se primena leka Nplate kod dece mlađe od 1 godine.

Drugi lekovi i Nplate

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ukoliko takođe uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (antikoagulanse ili antitrombocitne lekove), postoji povećan rizik od krvarenja. O tome će Vas obavestiti lekar.

Ako uzimate kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin za lečenje ITP, njihova primena se može smanjiti ili prekinuti kada se uzimaju istovremeno sa lekom Nplate.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Ne preporučuje se primena leka Nplate tokom trudnoće, osim ako to ne odluči Vaš lekar.

Nije poznato da li se romiplostim izlučuje u majčino mleko. Ne preporučuje se primena leka Nplate tokom perioda dojenja. Prilikom odlučivanja o tome da li da se prekine sa dojenjem ili da se prekine terapija romiplostimom, treba uzeti u obzir korist dojenja za dete i korist terapije romiplostimom za majku.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Pre upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, razgovarajte sa lekarom jer neka neželjena dejstva (npr. prolazna pojava vrtoglavice) mogu uticati na Vašu sposobnost da to radite bezbedno.

Odrasli i deca (uzrasta od 1 do 17 godina):

Lek Nplate se daje pod direktnim nadzorom lekara koji precizno kontroliše količinu leka Nplate koja se primenjuje.

Lek se u kućnim uslovima kod odraslih osoba primenjuje isključivo od strane zdravstvenog radnika. Lek Nplate se primenjuje jednom nedeljno u vidu injekcije koja se daje pod kožu (supkutano).

Početna doza je 1 mikrogram leka Nplate po kg telesne mase, jednom nedeljno. Lekar će Vam reći koju dozu treba da dobijate. Lek Nplate se primenjuje jednom nedeljno da bi se održao broj trombocita. Vaš lekar će Vam redovno kontrolisati laboratorijske testove krvi radi merenja broja trombocita i odgovarajućeg prilagođavanja doze leka.

Kada broj trombocita bude pod kontrolom, Vaš lekar će nastaviti sa redovnim testiranjem krvi. Može biti potrebno i dalje prilagođavanje doze da bi se održala dugotrajna kontrola broja trombocita.

Deca (uzrasta od 1 do 17 godina): pored prilagođavanja Vaše doze na osnovu broja trombocita, Vaš lekar će takođe redovno ponovo meriti Vašu telesnu masu kako bi prilagodio Vašu dozu.

Ako ste primili više leka Nplate nego što treba

Vaš lekar će se pobrinuti za to da dobijete odgovarajuću dozu leka Nplate. Ukoliko ste dobili više leka nego što je trebalo, ne moraju se pojaviti nikakvi simptomi, ali broj trombocita može dostići veoma visoke vrednosti što povećava rizik od zgrušavanja krvi. Stoga, ako Vaš lekar sumnja da ste dobili više leka nego što je trebalo, preporučuje se praćenje svih znakova i simptoma neželjenih dejstava i potrebno je odmah primeniti odgovarajući tretman.

Ako ste primili manje leka Nplate nego što je trebalo

Vaš lekar će se pobrinuti za to da dobijete odgovarajuću dozu leka Nplate. Ukoliko ste dobili manje leka nego što je trebalo, ne moraju se pojaviti nikakvi fizički simptomi, ali broj trombocita može dostići veoma niske vrednosti što povećava rizik od krvarenja. Stoga, ako Vaš lekar sumnja da ste dobili manje leka nego što je trebalo, preporučuje se praćenje svih znakova i simptoma neželjenih dejstava i potrebno je odmah primeniti odgovarajući tretman.

Ako ste zaboravili da primite lek Nplate

Ukoliko ste propustili dozu leka Nplate, Vaš lekar će odlučiti kada ćete primiti sledeću dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Nplate

Ako prestanete sa primenom leka Nplate, moguća je ponovna pojava niskog broja trombocita (trombocitopenija). Vaš lekar će odlučiti o tome kada da prestanete sa primenom leka Nplate.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primenjuju ovaj lek.

Moguća neželjena dejstva kod odraslih sa ITP

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek Nplate):

• glavobolja;
• alergijska reakcija;
• infekcija gornjih disajnih puteva.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek Nplate):

• poremećaj koštane srži, uključujući povećanje vlakana koštane srži (retikulin);
• problemi sa spavanjem (nesanica);
• vrtoglavica;
• utrnulost ili ukočenost šaka ili stopala (parestezija);
• migrena;
• crvenilo kože;
• krvni ugrušak u plućnoj arteriji (plućna embolija);
• mučnina;
• proliv;
• bol u stomaku;
• problemi sa varenjem (dispepsija);
• otežano pražnjenje creva (konstipacija);
• svrab kože (pruritus);
• potkožno krvarenje (ekhimoza);
• stvaranje modrica (kontuzija);
• osip;
• bol u zglobovima (artralgija);
• bol ili slabost u mišićima (mijalgija);
• bol u šakama i stopalima;
• grčenje mišića;
• bol u leđima;
• bol u kostima;
• umor (zamor);
• reakcija na mestu primene injekcije;
• oticanje šaka i stopala (periferni edemi);
• simptomi slični gripu (bolest slična gripu);
• bol;
• slabost (astenija);
• groznica (povišena telesna temperatura);
• jeza;
• kontuzija;
• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla što može uzrokovati teškoće prilikom gutanja ili disanja (angioedem);
• gastroenteritis;
• osećaj lupanja srca (palpitacije);
• zapaljenje sinusa (sinusitis);
• zapaljenje puteva kroz koje se vazduh dovodi do pluća (bronhitis).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek Nplate) (neželjena dejstva koja se mogu uočiti na osnovu analiza krvi ili urina):

• smanjen broj trombocita (trombocitopenija) i smanjeni broj trombocita (trombocitopenija) nakon prekida terapije lekom Nplate;
• povećan broj trombocita (trombocitoza);
• anemija.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek Nplate):

• oštećenje koštane srži; nepravilnosti koštane srži koje izazivaju ožiljke (mijelofibroza); uvećana slezina (splenomegalija); vaginalno krvarenje (vaginalna hemoragija); rektalno krvarenje (rektalna hemoragija); krvarenje u ustima (usna hemoragija); krvarenje na mestu primene injekcije (hemoragija na mestu primene injekcije);
• srčani udar (infarkt miokarda); ubrzan srčani rad;
• vrtoglavica ili osećaj da se sve vrti oko Vas (vertigo);
• problemi sa očima, uključujući: krvarenje u oku (konjuktivalna hemoragija); teškoće pri fokusiranju ili nejasan vid (nepravilnost akomodacije oka, edem papile ili poremećaji oka); slepilo; svrab oka (pruritus oka); pojačano lučenje suza (pojačana lakrimacija); vizuelne smetnje;
• poremećaji sistema za varenje, uključujući: povraćanje; neprijatan miris daha (zadah); teškoće pri gutanju (disfagija); loše varenje ili gorušica (gastroezofagealna refluksna bolest); krv u stolici (hematohezija); nelagodnost u želucu; ulceracije ili plikovi u ustima (stomatitis); obezbojavanje (diskoloracija) zuba;
• smanjenje telesne težine; povećanje telesne težine; netolerancija na alkohol; gubitak apetita (anoreksija ili smanjenje apetita); dehidracija;
• opšta slabost (malaksalost); bol u grudima; iritabilnost; oticanje lica (edem lica); osećaj toplote; povećanje temperature tela; osećaj nervoze;
• grip; lokalne infekcije; upale nosnih kanala i grla (nazofaringitis);
• problemi sa nosem i grlom, uključujući: kašalj; curenje iz nosa (rinoreja); suvo grlo; kratak dah ili otežano disanje (dispneja); zapušenost nosa; bolno disanje (bolna respiracija);
• bolni, natečeni zglobovi, izazvani nagomilavanjem mokraćne kiseline (proizvod razlaganja hrane) (giht);
• mišićna napetost; mišićna slabost; bol u ramenima; grčevi u mišićima;
• problemi sa Vašim nervnim sistemom uključujući nevoljne kontrakcije mišića (klonus); izmenjeno čulo ukusa (disgeuzija); smanjenje osetljivosti ukusa (hipogeuzija); smanjena osetljivost, posebno na koži (hipoestezija); izmene u funkcijama nerava ruku i nogu (periferna neuropatija); krvni ugrušak u transverzalnom sinusu (tromboza transverzalnog sinusa);
• depresija; abnormalni snovi;
• opadanje kose (alopecija); osetljivost na svetlost (fotosenzitivna reakcija); akne; alergijske reakcije na koži nakon kontakta sa alergenom (kontaktni dermatitis); kožne manifestacije sa osipom i plikovima (ekcem); suva koža; crvenilo kože (eritem); ozbiljan ljušteći ili perutajući osip (eksfolijativni osip); abnormalan rast kose; pojava zadebljanja i erupcija na koži usled svraba (prurigo); krvarenje ispod površine kože ili pojava modrica ispod kože (purpura); neravan osip na koži (papularni osip); osip kože praćen svrabom (pruritijski osip); generalizovani osip praćen svrabom (urtikarija); čvorovi na koži (kožni noduli); abnormalan miris kože;
• problemi cirkulacije uključujući stvaranje krvnih ugrušaka u venama jetre (tromboza portne vene); tromboza dubokih vena; nizak krvni pritisak (hipotenzija); povišen krvni pritisak; začepljenje krvnih sudova (periferna embolija); smanjena cirkulacija krvi u šakama, gležnjevima ili stopalima (periferna ishemija); oticanje i zgrušavanje krvi u venama, koje mogu biti ekstremno bolne pri dodiru (flebitis ili površinski tromboflebitis); krvni ugrušak (tromboza);
• retki poremećaji opisani periodima jakog bola, crvenilom i pregrejanošću u šakama i stopalima (eritromelalgija).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek Nplate) (neželjena dejstva koja se mogu uočiti na osnovu analiza krvi ili urina):

• redak tip anemije u kojoj je broj crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i trombocita smanjen (aplastična anemija);
• povećan broj belih krvnih zrnaca (leukocitoza);
• prekomerno stvaranje trombocita (trombocitemija); povećanje broja trombocita; abnormalan broj ćelija u krvi koje sprečavaju krvarenje (abnormalan broj trombocita);
• promene u nekim testovima krvi (povećanje transaminaza; povećanje vrednosti laktat dehidrogenaze u krvi);
• ili rak belih krvnih zrnaca (multipli mijelom);
• proteini u urinu.

Moguća neželjena dejstva kod dece sa ITP

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek Nplate)

• infekcija gornjih disajnih puteva;
• bol u ustima i grlu (orofaringealni bol);
• svrab, curenje ili zapušenost nosa (rinitis);
• kašalj;
• bol u gornjem delu stomaka;
• proliv;
• osip;
• groznica (povišena telesna temperatura);
• stvaranje modrica (kontuzija).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek Nplate)

• gastroenteritis;
• bol u grlu i nelagodnost pri gutanju (faringitis);
• zapaljenje oka (konjunktivitis);
• infekcija uha;
• zapaljenje sinusa (sinusitis);
• oticanje udova/šaka/stopala;
• krvarenje ispod površine kože ili pojava modrica ispod kože (purpura);
• osip praćen svrabom (urtikarija).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek Nplate)

• broj trombocita veći od normalnih vrednosti (trombocitoza).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Nplate posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji, nakon „Važi do:“ tj. nakon „EXP“ na bočici. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Ovaj lek se može izvaditi iz frižidera i čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) tokom perioda od 30 dana, kada se čuva u originalnom pakovanju.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

- Aktivna supstanca je romiplostim.

Jedna bočica leka Nplate, 250 mikrograma, prašak za rastvor za injekciju sadrži ukupno

375 mikrograma romiplostima. Svaka bočica sadrži dodatnu količinu proizvoda da bi se obezbedila primena 250 mikrograma romiplostima. Nakon rastvaranja, količina od 0,5 mL rastvora koja se primenjuje sadrži 250 mikrograma romiplostima (500 mikrograma/mL).

Pomoćne supstance: manitol (E421), saharoza, L-histidin, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti), polisorbat 20.

Kako izgleda lek Nplate i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za injekciju je prašak bele boje.

Unutrašnje pakovanje je bočica sa jednom dozom (staklo I hidrolitičke grupe) sa čepom (hlorobutil guma), kapicom (aluminijum) i crvenim polipropilenskim „flip-off“ zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje sadrži 1 bočicu sa 250 mikrograma romiplostima i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

AMICUS SRB D.O.O.

Milorada Jovanovića 9 Beograd

Proizvođač

AMGEN EUROPE B.V.

Minervum 7061 Breda Holandija

AMGEN TECHNOLOGY (IRELAND) UNLIMITED COMPANY

Pottery Road Dun Laoghaire Co. Dublin Irska

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz recept u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-01444-22-001 od 14.02.2023.

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Rekonstitucija:

Lek Nplate je sterilan proizvod, ali bez konzervansa i namenjen je za jednokratnu upotrebu. Lek Nplate treba da se rekonstituiše u skladu sa principima dobre prakse za aseptične uslove.

• Nplate, 250 mikrograma, prašak za rastvor za injekciju treba rekonstituisati sa 0,72 mL sterilne vode za injekcije da bi se dobila količina od 0,5 mL koja se primenjuje. Svaka bočica sadrži dodatnu količinu proizvoda da bi se obezbedila primena 250 mcg romiplostima (videti sledeću tabelu o sadržaju bočice).

Sadržaj bočice:

Za rekonstituciju leka treba koristiti isključivo sterilnu vodu za injekcije. Za rekonstituciju leka ne smeju se koristiti rastvori natrijum-hlorida ili bakteriostatska voda.

Vodu za injekcije treba ubaciti u bočicu sa praškom. Sadržaj bočice se može lagano vrteti i okretati tokom rastvaranja. Bočicu ne treba mućkati ili snažno protresati. Uobičajeno, rastvaranje leka Nplate traje manje od 2 minuta. Pre primene, treba vizuelno proveriti prisustvo čestica u rastvoru i obojenost rastvora. Rekonstituisani rastvor mora biti bistar, bezbojan i ne sme se primeniti ukoliko se primete čestice i/ili obojenost rastvora.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 25°C ili 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C), zaštićeno od svetlosti.

Neupotrebljeni lek ili otpadni materijal se odlaže u skladu sa važećim propisima. Razblaživanje (neophodno kada je izračunata pojedinačna doza za pacijenta manja od 23 mcg)

Inicijalnom rekonstitucijom romiplostima naznačenim zapreminama sterilne vode za injekcije dobija se koncentracija od 500 mcg/mL u svim veličinama bočica. Ako je izračunata pojedinačna doza za pacijenta manja od 23 mcg, neophodan je dodatni korak razblaživanja do 125 mcg/mL sterilnim rastvorom natrijum-hlorida za injekcije od 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa kako bi se obezbedila precizna zapremina (videti tabelu u nastavku).

Smernice za razblaživanje:

Za razblaživanje sme da se koristi isključivo sterilni rastvor natrijum-hlorida za injekcije od 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa. Za razblaživanje ne sme da se koristi rastvor dekstroze (5%) u vodi niti sterilna voda za injekcije. Drugi rastvori za razblaživanje nisu ispitani.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 4 sata na temperaturi od 25°C u špricevima za jednokratnu upotrebu ili 4 sata u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) u originalnim bočicama, zaštićeno od svetlosti.