NUBEQA® 300mg film tableta

Lek NUBEQA je indikovan za primenu kod odraslih muškaraca za terapiju:

• nemetastatskog karcinoma prostate, rezistentnog na kastraciju (eng. non-metastatic castration resistant prostate cancer, nmCRPC), kod kojih postoji visok rizik za razvoj metastatskog oblika bolesti (videti odeljak 5.1).
• metastatskog hormon senzitivnog karcinoma prostate (eng. metastatic hormon-sensitive prostate cancer, mHSPC) u kombinaciji sa docetakselom i terapijom deprivacije androgena (videti odeljak 5.1).

Terapiju treba da inicira i nadzire lekar specijalista sa iskustvom u terapiji karcinoma prostate. Doziranje

Preporučena doza je 600 mg darolutamida (dve tablete od 300 mg) koja se uzima dva puta dnevno, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 1200 mg (videti odeljak 5.2).

Primenu darolutamida treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Kod pacijenata koji nisu podvrgnuti hirurškoj kastraciji, potrebno je tokom terapije nastaviti sa primenom farmakološke kastracije analogom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (eng. luteinising hormone releasing hormone, LHRH).

Metastatski hormon senzitivni karcinom prostate (mHSPC)

Pacijenti sa mHSPC treba da započnu terapiju darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom (videti odeljak 5.1). Prvi od 6 ciklusa primene docetakcela treba primeniti unutar 6 nedelja od početka terapije darolutamidom. Preporuka je da se pritom prate preporuke iz sažetka karakteristuka leka za docetaksel. Terapiju darolutamidom treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti čak i u slučaju kada je ciklus primene docetaksela odložen, prekinut ili obustavljen.

Propuštena doza

Ako pacijent propusti dozu leka, treba da je uzme što pre, čim se seti, a pre naredne doze. Pacijent ne sme uzeti dve doze odjednom kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Modifikacija doziranja

Ako se kod pacijenta javi toksičnost ≥ 3. stepena ili nepodnošljiva neželjena reakcija u vezi sa primenom darolutamida (videti odeljak 4.8), primenu treba obustaviti ili smanjiti dozu na 300 mg dva puta dnevno, dok se simptomi ne povuku. Nakon toga, terapija se može nastaviti dozom od 600 mg dva puta dnevno.

Ne preporučuje se smanjenje doze ispod 300 mg dva puta dnevno, jer efikasnost pri takvom doziranju nije dokazana.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2), koji nisu na hemodijalizi, preporučena početna doza iznosi 300 mg dva puta dnevno (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre.

Dostupni podaci o farmakokinetici darolutamida kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni. Primena darolutamida nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijuma B i C) preporučena početna doza iznosi 300 mg dva puta dnevno (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantnih razloga za primenu darolutamida u pedijatrijskoj populaciji. Način primene

Lek NUBEQA namenjen je za oralnu upotrebu. Tablete treba uzeti cele sa hranom (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu (videte odeljak 4.6).

Oštećenje funkcije bubrega

Dostupni podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni.

Obzirom da kod takvih pacijenata izloženost može biti povećana, potrebno je njihovo pažljivo praćenje zbog pojave neželjenih reakcija (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni podaci kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, a primena darolutamida nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Obzirom da kod takvih pacijenata izloženost može biti povećana, potrebno je njihovo pažljivo praćenje zbog pojave neželjenih reakcija (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Nedavna kardiovaskularna bolest

U klinička ispitivanja nisu bili uključeni pacijenti sa klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću u prethodnih 6 meseci, uključujući moždani udar, infarkt miokarda, tešku/nestabilnu anginu pektoris, hiruršku revaskularizaciju koronarnih/perifernih arterija (bypass graft) i simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju. Zbog toga, bezbednost darolutamida kod ovih pacijenata nije utvrđena.

Ukoliko im se propiše terapija lekom NUBEQA, pacijente sa klinički značajnom kardiovaskularom bolešću treba lečiti u skladu sa utvrđenim smernicama za terapiju takvih stanja.

Povećana vrednost transaminaza jetre

U slučaju povećanja vrednosti transaminaza jetre, koje sugeriše na idiosinkratsko, lekom izazvano oštećenje jetre, a u vezi sa primenom darolutamida, potrebno je trajno prekinuti terapiju darolutamidom (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena sa drugim lekovima

Primena snažnih induktora CYP3A4 i P-gp tokom terapije darolutamidom može da smanji koncentraciju darolutamida u plazmi i ne preporučuje se, osim u slučaju kada ne postoji terapijska alternativa. Potrebno je razmotriti istovremenu primenu drugog leka, sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 ili P-gp (videti odeljak 4.5).

U slučaju istovremene primene supstrata BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 potrebno je pratiti pacijente na neželjene reakcije ovih lekova, jer istovremena primena sa darolutamidom može dovesti do povećanja njihove koncentracije u plazmi.

Treba izbegavati istovremenu primenu sa rosuvastatinom, osim u slučaju kada ne postoji terapijska alternativa (videti odeljak 4.5).

Terapija deprivacije androgena može produžiti QT interval

Kod pacijenata koji u anamnezi imaju faktore rizika za produženje QT intervala, kao i kod onih koji su istovremeno na terapiji lekovima koji mogu da produže QT interval (videti odeljak 4.5), pre početka primene leka NUBEQA lekar treba da izvrši procenu koristi i rizika, uključujući i mogućnost pojave torsade de pointes.

Podaci o pomoćnim supstancama leka

Lek NUBEQA sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim problemom intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne bi smeli da koriste ovaj lek.

Efekti drugih lekova na darolutamid

Induktori CYP3A4 i P-gp

Darolutamid je supstrat za CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp).

Ne preporučuje se primena snažnih i umerenih induktora CYP3A4 i P-gp (npr. karbamazepin, fenobarbital, kantarion, fenitoin i rifampcin) tokom terapije darolutamidom, osim u slučaju kada ne postoji terapijska alternativa. Potrebno je razmotriti istovremenu primenu drugog leka, koji je bez uticaja ili sa slabim potencijalom za indukciju CYP3A4 ili P-gp.

Ponovljena primena rifampicina (600 mg), snažnog induktora CYP3A4 i P-gp, sa pojedinačnom dozom darolutamida (600 mg) uzetom sa hranom, dovela je do smanjenja srednje izloženosti (PIK0-72) za 72% i smanjenja Cmax darolutamida za 52%.

Inhibitori CYP3A4, P-gp i BCRP

Darolutamid je supstrat za CYP3A4, P-gp i protein rezistencije karcinoma dojke (eng. breast cancer resistance protein, BCRP).

Pri primeni inhibitora CYP3A4, P-gp ili BCRP ne očekuju se klinički značajne interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa inhibitorima CYP3A4, P-gp ili BCRP. Istovremena primena darolutamida sa kombinacijom inhibitora P-gp i snažnog CYP3A4 inhibitora povećava izloženost darolutamidu, što može da poveća rizik od pojave neželjenih reakcija na darolutamid. Preporučuje se češće praćenje pacijenata na neželjene reakcije darolutamida i, prema potrebi, modifikacija doze darolutamida.

Primena itrakonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, P-gp i BCRP (200 mg dva puta dnevno prvog dana i jednom dnevno tokom narednih 7 dana), sa pojedinačnom dozom darolutamida (600 mg petog dana, uzetog sa hranom), dovela je do povećanja srednje izloženosti (PIK0-72) 1,7 puta i povećanja Cmax darolutamida 1,4 puta.

Inhibitori UGT1A9

Darolutamid je supstrat za UGT1A9.

Pri istovremenoj primeni sa inhibitorima UGT1A9 ne očekuju se klinički značajne interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa inhibitorima UGT1A9.

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da istovremena primena inhibitora UGT1A9 sa darolutamidom dovodi do povećanja izloženosti (PIK0-72) darolutamidu 1,2 puta.

Docetaksel

Primena darolutamida u kombinaciji sa docetakselom nije dovela do klinički značajnih promena u farmakokinetici darolutamida kod pacijenata sa mHSPC (videti odeljak 5.1).

Efekti darolutamida na druge lekove

Supstrati BCRP, OATP1B1 i OATP1B3

Darolutamid je inhibitor proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP) i polipeptida za transport organskih anjona (eng. Organic Anion Transporting Polypeptides, OATP) 1B1 i 1B3.

Ne preporučuje se istovremena primena sa rosuvastatinom, osim u slučaju kada ne postoji terapijska alternativa. Za istovremenu primenu potrebno je razmotriti izbor drugog leka sa nižim potencijalom za inhibiciju BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.

Primena darolutamida (600 mg dva puta dnevno, tokom 5 dana) pre istovremene primene pojedinačne doze rosuvastatina (5 mg), uzete zajedno sa hranom, dovela je do povećanja srednje izloženosti (PIK) i povećanja Cmax rosuvastatina za oko 5 puta.

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu darolutamida sa drugim supstratima za BCRP kad god je to moguće. Istovremena primena darolutamida može dovesti do povećanja koncentracije u plazmi drugih supstrata za BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 (npr. metotreksata, sulfasalazina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina). Zbog toga se preporučuje praćenje pacijenata na neželjene reakcije supstrata za BCRP, OATP1B1 i OATP1B3. Osim toga, kada se ti supstrati primenjuju istovremeno sa darolutamidom, potrebno je pratiti odgovarajuće preporuke navedene u sažecima karakteristika leka za te lekove.

Supstrati P-gp

Pri primeni supstrata za P-gp ne očekuju se klinički značajne interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa supstratima P-gp (npr. digoksin, verapamil ili nifedipin). Istovremena primena darolutamida sa dabigatraneteksilatom, osetljivim supstratom P-gp, nije dovela do povećanja izloženosti (PIK i Cmax) dabigatranu.

Supstrati CYP3A4

Darolutamid je blagi induktor CYP3A4.

Pri istovremenoj primeni sa supstratima CYP ne očekuju se klinički značajne interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa supstratima CYP (npr. varfarin, L-tiroksin, omeprazol).

Primena darolutamida (600 mg dva puta dnevno, tokom 9 dana) pre istovremene primene pojedinačne doze midazolama (1 mg), osetljivog supstrata CYP3A4, uzete zajedno sa hranom, dovela je do smanjenja srednje izloženosti (PIK) i Cmax midazolama za 29%, odnosno 32%.

Darolutamid nije inhibirao metabolizam izabranih supstrata CYP in vitro pri klinički značajnim koncentracijama.

Docetaksel

Primena darolutamida u kombinaciji sa docetakselom nije dovela do klinički značajnih promena u farmakokinetici docetaksela kod pacijenata sa mHSPC (videti odeljak 5.1).

Lekovi koji produžavaju QT interval

Obzirom da terapija deprivacije androgena može dovesti do produženja QT intervala, potrebno je pažljivo proceniti istovremenu primenu sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili lekovima koji mogu da indukuju pojavu torsade de pointes. To uključuje lekove kao što su antiaritmici IA grupe (npr. kvinidin, dizopiramid) ili III grupe (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin i antipsihotici (npr. haloperidol).

Ovaj lek nije indikovan kod žena koje su u reproduktivnom periodu. Ne sme se primenjivati kod trudnica ili žena koje bi mogle biti trudne niti kod dojilja (videti odeljke 4.1 i 4.3).

Žene u reproduktivom periodu / kontracepcija kod muškaraca i žena

Nije poznato da li se darolutamid ili njegovi metaboliti nalaze u semenoj tečnosti. Ukoliko je pacijent seksualno aktivan sa ženom koja je u reproduktivom periodu, tokom terapije i nedelju dana nakon završetka terapije lekom NUBEQA potrebno je primenjivati visoko efektivnu metodu kontracepcije (stopa neuspeha tokom jedne godine <1%) kako bi se sprečila trudnoća.

Trudnoća

Na osovu mehanizma delovanja, darolutamid može da uzrokuje štetne efekte na fetus. Nisu sprovođena pretklinička ispitivanja reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Nije poznato da li se darolutamid ili njegovi metaboliti nalaze u semenoj tečnosti. Ukoliko je pacijent seksualno aktivan sa ženom koja je trudna, tokom terapije i nedelju dana nakon završetka terapije lekom NUBEQA potrebno je koristiti kondom. Potrebno je izbeći izloženost fetusa inhibitoru androgenih receptora putem prenosa semenom tečnošću trudnici, obzirom da bi to moglo da utiče na razvoj fetusa.

Dojenje

Nije poznato da li se darolutamid ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se procenilo izlučivanje darolutamida ili njegovih metabolita u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po odojče.

Plodnost

Nema podataka o uticaju darolutamida na plodnost kod ljudi.

Na osnovu ispitivanja na životinjama, lek NUBEQA može da utiče na plodnost kod muškaraca koji imaju reproduktivni potencijal (videti odeljak 5.3).

Lek NUBEQA nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće uočene neželjene reakcije kod pacijenata sa

• nmCRPC koji primaju darolutamid su umor/astenija (15,8%)
• mHSPC koji primaju darolutamid u kombinaciji sa docetakselom su osip (16,6%) i hipertenzija (13,8%).

Za dodatne informacije o bezbednosti u slučaju kada se darolutamid primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, proučite Sažetke karakteristika leka za te pojedinačne lekove.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa nmCRPC na terapiji darolutamidom prikazane su u Tabeli 1. Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa mHSPC na terapiji darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom prikazane su u Tabeli 2.

Neželjene reakcije grupisane su po klasama sistema organa i prema njhovoj učestalosti. Grupe učestalosti su definisane korišćenjem sledeće klasifikacije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do < 1/1000 pacijenata); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane redosledom prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u ARAMIS ispitivanjua

a Srednje trajanje izloženosti bilo je 14,8 meseci (raspon: 0,0 do 44,3 meseca) kod pacijenata na terapiji darolutamidom i 11,0 meseci (raspon: 0,1 do 40,5 meseci) kod pacijenata koji su primali placebo.

b Uključuje arteriosklerozu koronarnih arterija, bolest koronarnih arterija, okluziju koronarnih arterija, stenozu koronarnih arterija, akutni koronarni sindrom, akutni infarkt miokarda, anginu pektoris, nestabilnu anginu, infarkt miokarda, ishemiju miokarda.

c Uključuje srčanu isuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, hroničnu srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu isuficijenciju, kardiogeni šok.

d Uključuje osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip, pustularni osip, eritem, dermatitis

e Uključuje umor i asteniju, letargiju i malaksalost.

f Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) verzija 4.03. Incidenca je zasnovana na vrednostima prijavljenim kao odstupanja od normalnih vrednosti laboratorijskih testova.

Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa mHSPC na terapiji darolutamidom u kombinaciji sa docetakseom u ARASENS ispitivanjua, b

a Srednje trajanje izloženosti bilo je 41,0 mesec (raspon: 0,1 do 56,5 meseci) kod pacijenata na terapiji darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i 16,7 meseci (raspon: 0,3 do 55,8 meseci) kod pacijenata koji su primali placebo u kombinaciji sa docetakselom.

b Incidence neželjenih reakcija se ne mogu pripisati samo darolutamidu, već mogu sadržati doprinos drugih lekova koji se koriste u kombinaciji sa darolutamidom.

c Uključuje hipertenziju, povišenje krvnog pritiska, hitne slučajeve u vezi sa hipertenzijom.

d Uključuje osip, erupcije izazvane lekom, eritematozni osip, folikularni osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip, pruritozni osip, pustularni osip, vezikularni osip, eritem, dermatitis.

e Incidenca je bila najviša tokom prvih 6 meseci terapije.

f Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) verzija 4.03. Incidenca je zasnovana na vrednostima prijavljenim kao odstupanja od normalnih vrednosti laboratorijskih testova.

Opis izabranih neželjenih reakcija

Povišene vrednosti transaminaza jetre

U kliničkim ispitivanjima sa darolutamidom prijavljeni su sučajevi idiosinkratskog, lekom izazvanog oštećenja jetre sa povećanjem vrednosti stepena 3 i 4 za alanin aminotransferazu (ALT) i aspartat aminotransferazu (AST) do vrednosti koje su ≥ 5, odnosno ≥ 20 puta više od normalnih vrednosti (eng. Upper limit of normal, ULN), uključujući i 1 slučaj povišenja transaminaza zajedno sa istovremenim povišenjem ukupnog bilirubina od 3 x ULN. Vreme do nastupanja ovih promena kretalo se od 1 meseca do 10, 5 meseci nakon početka primene darolutamida. Povišenja vrednosti ALT i AST bila su reverzibilna nakon prestanka primene darolutamida. Za specifične preporuke videti odeljak 4.4.

Nemetastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju (nmCRPC) Zamor

Stanja zamora/astenije prijavljena su kod 15,8% pacijenata lečenih darolutamidom, odnosno kod 11,4% pacijenata koji su dobijali placebo. Događaji sa najtežim stepenom težine 3 prijavljeni su kod 0,6% pacijenata lečenih darolutamidom i kod 1,1% pacijenata koji su dobijali placebo. Zamor (koji ne uključuje asteniju, letargiju ili malaksalost) javio se kod većine pacijenata (12,1% pacijenata lečenih darolutamidom i 8,7% pacijenata koji su dobijali placebo).

Frakture

Frakture su se dogodile kod 4,2% pacijenata lečenih darolutamidom i kod 3,6% pacijenata koji su dobijali placebo.

Ishemijska bolest srca i srčana insuficijencija

Ishemijska bolest srca javila se kod 3,2% pacijenata lečenih darolutamidom i kod 2,5% pacijenata koji su dobijali placebo. Događaji 5. stepena javili su se kod 0,3% pacijenata lečenih darolutamidom i kod 0,2% pacijenata koji su dobijali placebo. Srčana insuficijencija se javila kod 1,9% pacijenata lečenih darolutamidom i kod 0,9% pacijenata koji su dobijali placebo.

Smanjen broj neutrofila

Smanjenje broja neutrofila kao laboratorijski nalaz izvan referentnih graničnih vrednosti prijavljeno je kod 19,6% pacijenata lečenih darolutamidom i kod 9,4% pacijenata koji su dobijali placebo. Medijana vremena do najniže vrednosti bila je 256 dana. Laboratorijski nalazi izvan referentnih graničnih vrednosti bili su predominantno stepena 1 ili 2. Smanjenje broja neutrofila stepena 3 ili 4 prijavljeno je kod 3,5%, odnosno 0,5% pacijenata. Terapija darolutamidom je zbog neutropenije trajno obustavljena samo kod jednog pacijenta. Neutropenija je bila prolazna ili reverzibilna (88% pacijenata) i nije bila povezana sa bilo kakvim klinički značajnim znacima ili simptomima.

Povećanje koncentracije bilirubina u krvi

Povećanje koncentracije bilirubina kao laboratorijski nalaz izvan referentnih graničnih koncentracija prijavljeno je kod 16,4% pacijenata lečenih darolutamidom i kod 6,9% pacijenata koji su dobijali placebo. Događaji (epizode) su bili predominantno stepena intenziteta 1 ili 2, nisu bili povezani sa bilo kakvim klinički značajnim znacima ili simptomima i povlačili su se nakon prekida terapije darolutamidom. Povećanje vrednosti bilirubina stepena 3 prijavljeno je kod 0,1% pacijenata lečenih darolutamidom i kod 0% pacijenata koji su dobijali placebo. U grupi koja je primala darolutamid, srednja vrednost vremena do prvog povećanja koncentracije bilirubina bila je 153 dana, a srednja vrednost trajanja prve epizode bila je 182 dana. Nijedan pacijent nije trajno prekinuo terapiju zbog povećane koncentracije bilirubina.

Povećanje koncentracije AST

Povećanje koncentracije AST kao laboratorijski nalaz izvan referentnih graničnih koncentracija prijavljeno je kod 22,5% pacijenata lečenih darolutamidom i kod 13,6% pacijenata koji su dobijali placebo. Događaji su bili predominantno stepena intenziteta 1 ili 2, nisu bili povezani sa bilo kakvim klinički značajnim znacima ili simptomima i povlačili su se nakon prekida terapije darolutamidom. Povećanje vrednosti AST stepena 3 prijavljeno je kod 0,5% pacijenata lečenih darolutamidom i kod 0,2% pacijenata koji su dobijali placebo. U grupi koja je primala darolutamid, srednja vrednost vremena do prvog povećanja vrednosti AST bila je 258 dana, a srednja vrednost trajanja prve epizode bila je 118 dana. Nijedan pacijent nije trajno prekinuo terapiju zbog povećane vrednosti AST.

Metastatski hormon senzitivni karcinom prostate (mHSPC) Hipertenzija

U ispitivanju ARASENS hipertenzija je prijavljena kod 13,8% pacijenata lečenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 9,4% pacijenata koji su dobijali placebo i docetaksel.

Hipertenzija stepena 3 prijavljena je kod 6,4% pacijenata koji su dobijali darolutamid u kombinaciji sa docetakselom u poređenju sa 3,5% pacijenata koji su primali placebo i docetaksel. U svakoj od terapijskih grupa jedan pacijent je imao hipertenziju stepena 4.

Prijavljen je jedan slučaj hipertenzije stepena 5 sa arteriosklerozom stepena 5 u grupi koja je bila na terapiji darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom. Ovaj pacijent je imao dugu istoriju hipertenzije i pušenja i slučaj se javio nakon više od tri godine od početka terapije darolutamidom. Slučajevi hipertenzije češće su prijavljivani kod pacijenata bez hipertenzije u anamnezi u obe ispitivane grupe.

Frakture

Frakture su se dogodile kod 7,5% pacijenata lečenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 5,1% pacijenata koji su dobijali placebo sa docetakselom.

Smanjen broj neutrofila

Smanjenje broja neutrofila kao laboratorijski nalaz izvan referentnih graničnih vrednosti prijavljeno je kod 50,6% pacijenata lečenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 45,5% pacijenata koji su dobijali placebo sa docetakselom. Smanjenje broja neutrofila stepena 3 ili 4 prijavljeno je kod 34,4% pacijenata koji su primali terapiju darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom, odnosno kod 31,4% pacijenata koji su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom. U obe terapijske grupe, incidenca pojave smanjenja broja neutrofila i neutropenije bila je najviša tokom prvih meseci terapije, nakon čega su se incidenca i težina događaja smanjivali.

Povećanje koncentracije bilirubina u krvi

Povećanje koncentracije bilirubina kao laboratorijski nalaz izvan referentnih graničnih koncentracija prijavljeno je kod 19,6% pacijenata lečenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 10,0% pacijenata koji su dobijali placebo sa docetakseom. Događaji su bili predominantno stepena intenziteta 1 ili

2. Povećanje vrednosti bilirubina stepena 3 i 4 prijavljeno je kod 0,5% pacijenata lečenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 0,3% pacijenata koji su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom.

Povećanje koncentracije ALT i AST

Povećanje koncentracije alanin aminotransferaze (ALT) kao laboratorijski nalaz izvan referentnih graničnih koncentracija prijavljeno je kod 42,3% pacijenata lečenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 38,0% pacijenata koji su dobijali placebo sa docetakselom. Povećanje nivoa aspartat aminotransferaze (AST) kao laboratorijski nalaz izvan referentnih graničnih koncentracija prijavljeno je kod 43,9% pacijenata lečenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 39,3% pacijenata koji su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom. Povećanja vrednosti ALT i AST bila su predominantno stepena intenziteta 1. Povećanje vrednosti ALT stepena 3 i 4 prijavljeno je kod 3,7% pacijenata lečenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 3,0% pacijenata koji su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom. Povećanje vrednosti AST stepena 3 i 4 prijavljeno je kod 3,6% pacijenata lečenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 2,3% pacijenata koji su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Najviša klinički ispitana doza darolutamida bila je 900 mg dva puta dnevno, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 1800 mg. Pri ovoj dozi nije uočena toksičnost koja ograničava dozu.

Obzirom na saturabilnu resorpciju (videti odeljak 5.2) i odsustvo dokaza za akutnu toksičnost, ne očekuje se da bi uzimanje darolutamida u dozi većoj od preporučene moglo da dovede do toksičnosti.

U slučaju uzimanja više doze od one koja je preporučena, terapija darolutamidom može da se nastavi uzimanjem naredne doze prema rasporedu.

Ne postoji specifičan antidot za darolutamid, a simptomi predoziranja nisu utvrđeni.

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, hormonski antagonisti i srodni lekovi, antiandrogeni

ATC šifra: L02BB06 Mehaizam dejstva

Darolutamid je inhibitor androgenih receptora (AR), sa fleksibilnom polarno supstituisanom pirazolskom strukturom, koji se sa visokim afinitetom vezuje direktno na receptorski domen za vezivanje liganda. Darolutamid kompetitivno inhibira vezivanje androgena, translokaciju androgenih receptora u jedru, kao i transkripciju posredovanu androgenim receptorima. Glavni metabolit, keto-darolutamid, pokazao je sličnu in vitro aktivnost kao darolutamid. Terapija darolutamidom smanjuje proliferaciju ćelija tumora prostate što dovodi do snažne antitumorske aktivnosti.

Farmakodinamsko dejstvo

Nakon oralne primene 600 mg darolutamida dva puta dnevno nije uočeno produženje srednje vrednosti QTcF intervala (tj. više od 10 ms), u poređenju sa placebom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost su ustanovljene u dva randomizovana placebom kontrolisana multicentrična ispitivanja faze III kod pacijenata sa nmCRPC (ARAMIS) i mHSPC (ARASENS). Svi pacijenti su istovremeno primali analog hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (eng. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) ili su bili podvrgnuti bilateralnoj orhiektomiji.

Nemetastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju (nmCRPC)

Efikasnost i bezbednost darolutamida procenjeni su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju faze III (ARAMIS) kod pacijenata sa nemetastatskim (procenjeno konvencionalnom kompjuterizovanom tomografijom (CT), scintigrafijom kostiju, magnetnom rezonancom (MRI)) karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, sa vremenom do udvostručenja vrednosti antigena specifičnog za prostatu (eng. prostate specific antigen doubling time, PSADT) od ≤ 10 meseci.

Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje ako su tokom terapije deprivacije androgena, nakon najniže izmerene vrednosti, pri 3 merenja u razmaku od po najmanje nedelju dana, imali zabeležen porast vrednosti antigena specifičnog za prostatu (eng. prostate specific antigen, PSA) PSA ≥ 2 ng/mL pri skriningu, i nivo testosterona u serumu < 1,7 nmol/L nakon kastracije.

Pacijentima koji su u anamnezi imali epileptične napade, bilo je dozvoljeno da učestvuju u ispitivanju. U grupu na darolutamidu bilo je uključeno 12 pacijenata (0,21 %) sa epileptičnim napadima u anamnezi.

Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom ili nedavnim (u zadnjih 6 meseci) moždanim udarom, infarktom miokarda, teškom/nestabilnom anginom pektoris, revaskularizacijom koronarnih/perifernih arterija (bypass graft), kongestivnom srčanom insuficijencijom, III ili IV stepena prema New York Heart Association (NYHA) klasifikaciji, bili su isključeni iz ispitivanja.

Pacijenti koji su prethodno bili na terapiji drugom generacijom inhibitora androgenih receptora, kao što su enzalutamid, apalutamid i darolutamid, ili inhibitorima enzima CYP17, kao što je abirateronacetat, kao i pacijenti koji su primali sistemske kortikosteroide u dozi većoj od one koja odgovara 10 mg prednizona dnevno tokom 28 dana pre randomizacije, bili su isključeni iz ispitivanja.

Ukupno 1509 pacijenata randomizovano je u odnosu 2:1 tako da dobijaju ili 600 mg darolutamida per os dva puta dnevno (n=955), ili odgovarajući placebo (n=554).

Pacijenti koji su ispod bifurkacije aorte imali pelvične limfne čvorove veličine < 2 cm po kraćoj osi, mogli su biti uključeni u ispitivanje. Odsustvo ili prisustvo metastaza bilo je procenjeno nezavisnom centralnom radiološkom procenom. U analizu je bilo uključeno 89 pacijenata za koje je retrospektivno utvrđeno da su imali metastaze na početku. Randomizacija je bila stratifikovana prema PSADT (≤ 6 meseci ili > 6 meseci) i primeni terapije lekovima koji deluju na osteoklaste u vreme uključivanja u ispitivanje (da ili ne).

Sledeće demografske karakteristike pacijenata i karakteristike njihove bolesti bile su ravnomerno raspoređene među terapijskim grupama. Medijana starosti bila je 74 godine (raspon 48-95), a 9% pacijenata

bili su stari 85 ili više godina. Prema rasnoj pripadnosti, distribucija je bila 79% bele, 13% azijske, i 3% crne rase. Većina pacijenata imala je u vreme dijagnoze Gleaseon skor 7 ili više (73%). Medijana PSADT bila je 4,5 meseca. Devet procenata (9%) pacijenata prethodno je bilo podvrgnuto orhiektomiji, 25% prostatektomiji, a 50% pacijenata prethodno je primilo najmanje jednu radioterapiju. Sedamdeset i šest procenata (76 %) pacijenata prethodno je primilo više od jedne antihormonske terapije. Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali ECOG funkcionalni status (eng. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) 0 (69 %) ili 1 (31 %).

Terapija darolutamidom je nastavljena do radiografski potvrđene progresije bolesti, procenjeno konvencionalnim metodama snimanja (CT, scintigrafija kostiju, MR) sa slepom centralnom procenom, do neprihvatljive toksičnosti ili povlačenja pacijenta iz ispitivanja.

Primarni ishod za procenu efikasnosti bilo je preživljavanje bez metastaza (eng. metastasis free survival, MFS). Sekundarni ishodi bili su ukupno preživljavanje (eng. overall survival, OS), vreme do progresije bola, vreme do uvođenja prve citotoksične hemioterapije za karcinom prostate i vreme do prvih simptomatskih događaja na kostima (definisanih kao pojava bilo čega od sledećeg: primena spoljne radioterapije za olakšanje simptoma na kostima, novi simptomatski patološki prelom kosti, kompresija kičmene moždine ili ortopedski hirurški zahvat zbog tumora).

Terapija darolutamidom dovela je do poboljšanja MFS u poređenju sa placebom (videti Tabelu 3 i Sliku 1). MFS rezultati bili su dosledni u podgrupama pacijenata, nezavisno od PSADT, prethodne primene lekova sa delovanjem na kosti ili lokoregionalnu bolest. Dodatne podgrupe sa doslednim MFS rezultatima uključivale su PSA na početku, Gleason skor u vreme dijagnoze, starost, geografsku regiju, ECOG PS na početku, rasu i broj prethodno primenjenih hormonskih terapija.

Nakon primarne analize MFS, nakon otvaranja ispitivanja, pacijentima koji su dobijali placebo ponuđena je terapija darolutamidom u otvorenom ispitivanju (open-label, cross over ispitivanje). Od 554 pacijenta randomizovanih u placebo grupu, 170 (31%) je prešlo na terapiju otvorenog tipa darolutamidom. Analiza OS nije prilagođena tako da uzme u obzir faktore povezane sa prelaskom na terapiju darolutamidom.

U vreme završne analize, terapija darolutamidom dovela je do statistički značajnog poboljšanja u ukupnom preživljavanju u poređenju sa placebom (medijana nije dostignuta ni u jednoj terapijskoj grupi, videti Tabelu 3 i Sliku 2).

Terapija darolutamidom rezultovala je i statistički značajnim odlaganjem vremena do progresije bola, vremena do uvođenja prve citotoksične hemioterapije i vremena do prvog simptomatskog događaja na kostima u poređenju sa placebom (videti Tabelu 3).

U vreme završne analize, medijana dužine trajanja terapije kod pacijenata lečenih darolutamidom bila je 33,3 meseca (raspon: 0,0 do 74,0 meseca) tokom trajanja kombinovanog dvostruko slepog i otvorenog dela ispitivanja.

Sve analize su izvršene na kompletnom skupu podataka za analizu.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja ARAMIS

a Uključujući 170 pacijenata koji su prešli na terapiju otvorenog tipa darolutamidom.

b Hazard ratio < 1 govori u prilog darolutamidu.

c Za MFS i vreme do progresije bola analiza sprovedena u vreme primarnog završetka smatra se konačnom analizom.

d Ishod prijavljen od strane pacijenta, procenjen Kratkim upitnikom o bolu (eng. Brief Pain Inventory - Short Form). ND: Nije dostignuto.

Terapija darolutamidom dovela je do dužeg preživljavanja bez progresije bolesti (eng. progression free survival, PFS) (PFS, medijana 36,8 u odnosu na 14,8 meseci; HR=0,380; nominalni p<0,000001) i do dužeg vremena do progresije PSA (medijana 29,5 u odnosu na 7,2 meseci; HR=0,164; nominalni p<0,000001). Doslednost ovog efekta je primećena u svim parametrima preživljavanja (MFS, OS i PFS).

Slika 1: Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez metastaza (ARAMIS)

Slika 2: Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (ARAMIS)

Kod pacijenata koji su dobijali darolutamid u ARAMIS ispitivanju (dvostruko slepa faza), pokazana je znatno viša potvrđena stopa odgovora PSA (definisano kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početnu vrednost), u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo, i to 84,0% u odnosu na 7,9% (razlika = 76,1%, p<0,000001 (nominalni p-value, samo za informaciju)).

Metastatski hormon senzitivni karcinom prostate (mHSPC)

Efikasnost i bezbednost darolutamida u kombinaciji sa docetakselom procenjeni su u multicentričnom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze III (ARASENS) kod pacijenata sa mHSPC. Randomizovano je ukupno 1306 pacijenata u odnosu 1:1 tako da primaju darolutamid 600 mg oralno dva puta dnevno (n=651) ili odgovarajući placebo (n=655), istovremeno sa 75 mg/m2 docetaksela tokom 6 ciklusa. Terapija darolutamidom ili placebom nastavljena je do simptomatske progresije bolesti, promene citotoksične hemioterapije, pojave neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pacijenta iz ispitivanja.

Prisustvo metastaza je procenjeno nezavisnom centralnom radiološkom procenom. Pacijenti sa zahvaćenim samo regionalnim limfnim čvorovima (M0) isključeni su iz ispitivanja. Randomizacija je stratifikovana prema stadijumu bolesti (samo metastaze u neregionalnim limfnim čvorovima (M1a), metastaze na kostima sa ili bez metastaza u limfnim čvorovima (M1b) ili visceralne metastaze sa ili bez metastaza u limfnim čvorovima ili sa ili bez metastaza na kostima (M1c)) i prema nivou alkalne fosfataze (< ili ≥ ULN) na uključivanju u ispitivanje. Pacijenti sa metastazama na mozgu mogli su da budu uključeni u ispitivanje, ali nije bilo uključenih pacijenata sa metastazama na mozgu.

Sledeće demografske karakteristike pacijenata i karakteristike njihove bolesti bile su ravnomerno raspoređene među terapijskim grupama. Medijana starosti bila je 67 godina (raspon 41-89), a 0,5% pacijenata bili su stari 85 ili više godina. Prema rasnoj pripadnosti, distribucija je bila 52% bele, 36% azijske, i 4% crne rase. Većina pacijenata imala je u vreme dijagnoze Gleaseon skor 8 ili više (78%). Kod 71% pacijenata ECOG PS skor bio je 0, a 29% pacijenata imalo je ECOG PS skor 1. Bilo je 86,1% pacijenata sa de novo bolešću i 12,9% pacijenata sa rekurentnom bolešću. Pri uključivanju u ispitivanje 3% pacijenata imalo je M1a, 79,5% je imalo M1b i 17,5% pacijenata je imalo M1c; alkalna fosfataza je bila < ULN kod 44,5% pacijenata i ≥ ULN kod 55,5% pacijenata; medijana PSA nivoa na početku bila je 30,3 µg/L za darolutamid grupu, odnosno 24,2 µg/L za placebo grupu. Pacijentima koji su u anamnezi imali epileptične

napade, bilo je dozvoljeno da učestvuju u ispitivanju i 4 pacijenta (0,6%) bilo je uključeno u grupu koja je primala darolutamid u kombinaciji sa docetakselom.

Sedamdeset sedam procenata (77,0%) pacijenata je imalo bolest velikog volumena, a 23,0% je imalo bolest malog volumena. Bolest velikog volumena definisana je kao prisustvo visceralnih metastaza ili 4 ili više lezija na kostima, sa bar jednom metastazom izvan kičmenog stuba i karličnih kostiju. Oko 25% pacijenata primalo je istovremenu terapiju bisfosfonatima ili denosumabom.

Primarni ishod za procenu efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje (eng. overall survival, OS). Sekundarni ishodi bili su vreme do pojave karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju, vreme do progresije bola, preživljavanje bez simptomatskih događaja na kostima (eng. symptomatic skeletal event free survival - SSE FS), vreme do prvih simptomatskih događaja na kostima (eng. time to first symptomatic skeletal event - SSE), vreme do uvođenja naknadne citotoksične hemioterapije, vreme do pogoršanja fizičkog stanja povezanog sa bolešću i vreme do početka upotrebe opioida tokom ≥ 7 uzastopnih dana. Progresija bola je procenjena korišćenjem ishoda koji je prijavio pacijent (eng. patient reported outcome - PROs) Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF), definisano kao pogoršanje od najmanje 2 tačke od najnižeg nivoa, i početak upotrebe opioida kratkog ili dugotrajnog dejstva tokom ≥7 uzastopnih dana.

Medijana dužine trajanja terapije kod pacijenata lečenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom bila je 41,0 mesec (raspon: 0,1 do 56,5 meseci), odnosno 16,7 meseci (raspon 0,3 do 55,8 meseci) kod pacijenata koji su primali placebo u kombinaciji sa docetakselom. Punih 6 ciklusa terapije docetakselom primilo je 87,6%, odnosno 85,5% pacijenata u grupama koje su primale darolutamid u kombinaciji sa docetakselom, odosno placebo sa docetakselom, dok 1,5%, odnosno 2,0% pacijenata nije primalo docetaksel u ove dve grupe.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz ARASENS ispitivanja

a jedan pacijent iz grupe koja je primala placebo je isključen iz svih analiza

b Hazard ratio < 1 govori u prilog darolutamidu

c na osnovu stratifikovanog log-rank testa

d Rezultati za ukupno preživljavanje bili su konzistentni u svim podgrupama pacijenata, uključujući stadijum bolesti i nivo alkalne fosfataze

ND: nije dostignuto

Sledeći sekundarni ishodi za procenu efikasnosti pokazali su statistički značajnu prednost u korist pacijenata koji su primali darolutamid u kombinaciji sa docetakselom u odnosu na pacijente u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa docetakselom: vreme do pojave karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju (medijana ND u odnosu na 19,1 mesec; HR=0,357, p<0,0001); vreme do prvih simptomatskih događaja na kostima (medijana ND u odnosu na ND meseci; HR=0,712, p=0,0081); vreme do uvođenja naknadne citotoksične hemioterapije (medijana ND u odnosu na 25,3 meseca; HR=0,388, p<0,0001); vreme do progresije bola (medijana ND u odnosu na 27,5 meseci; HR=0,792, p=0,0058); vreme preživljavanje bez simptomatskih događaja na kostima (medjana 51,2 u odnosu na 39,7 meseci; HR=0,609, p<0,0001).

Slika 3: Kaplan Meier krive ukupnog preživljavanja (ARASENS)a

a Stopa ukupnog preživljavanja na nivou 36 meseci bila je 72,3% (95% CI, 68,8 do 75,8) u grupi koja je primala darolutamid u kombinaciji sa docetakselom u odnosu na 63,8% (95% CI, 60,1 do 67,6) u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa docetakselom.

Stopa ukupnog preživljavanja na nivou 48 meseci bila je 62,7% (95% CI, 58,7 do 66,7) u grupi koja je primala darolutamid u kombinaciji sa docetakselom u odnosu na 50,4% (95% CI, 46,3 do 54,6) u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa docetakselom.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja darolutamida u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji malignih neoplazmi prostate (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Opšti uvod

Darolutamid se sastoji od dva diastereoizomera [(S,R)-darolutamid i (S,S)-darolutamid], koji prelaze jedan u drugi preko glavnog metabolita u cirkulaciji, nazvanog keto-darolutamid. In vitro, sve tri supstance pokazuju sličnu farmakološku aktivnost. Darolutamid je slabo rastvorljiv u rastvaračima na bazi vode u širokom rasponu pH, i generalno se bolje rastvara u organskim rastvaračima.

Resorpcija

Nakon oralne primene 600 mg (2 tablete od 300 mg) dva puta dnevno, maksimalne koncentracije darolutamida u plazmi u stanju ravnoteže bile su 4,79 mg/L (koeficijent varijacije: 30,9%) kod nmCRPC pacijenata u ARAMIS ispitivanju, odnosno 3,84 mg/L (koeficijent varijacije: 35,6%) kod mHSPC pacijenata u ARASENS ispitivanju. Medijana vremena do dostizanja maksimalne koncentracije u plazmi bila je 3 do 4 sata. Odnos dva diastereoizomera, (S,R)-darolutamid prema (S,S)-darolutamid, menja se iz 1:1, koliko je u tableti, na približno 1:9 u plazmi, zasnovano na podacima o PIK0-12 u ravnotežnom stanju. Nakon oralne

primene leka sa hranom, ravnotežno stanje se dostiže nakon 2-5 dana ponovljenog doziranja dva puta dnevno.

Nakon oralne primene našte tablete leka NUBEQA, koja sadrži 300 mg darolutamida, apsolutna bioraspoloživost, u poređenju sa primenom putem intravenske injekcije, iznosi približno 30%. Bioraspoloživost darolutamida bila je povećana 2,0 do 2,5 puta kada je lek bio primenjen sa hranom. Slično povećanje izloženosti uočeno je i za glavni metabolit, ketodarolutamid.

Distribucija

Prividni volumen distribucije darolutamida nakon intravenske primene iznosi 119 L, što ukazuje na to da se široko distribuira po telu, intracelularno i u ekstracelularnoj tečnosti.

Darolutamid se umereno (92%) vezuje za proteine humane plazme, bez razlike između dva diastereoizomera. Glavni metabolit darolutamida, keto-darolutamid, u velikoj meri je vezan za proteine humane plazme (99,8%).

Prolazak darolutamida kroz krvno-moždanu barijeru nije klinički ispitan. Ipak, izloženost mozga darolutamidu, izraženo kao PIK0-24, vrlo je niska i iznosi 4,5% izloženosti u plazmi nakon primene pojedinačne doze kod pacova, odnosno 1,9-3,9% kod primene ponovljenih doza kod miševa. Ovo ukazuje na slab prolazak darolutamida kroz intaktnu krvno-moždanu barijeru kod pacova i miševa i na malu verovatnoću prolaska darolutamida kroz intaktnu krvno-moždanu barijeru kod čoveka u klinički značajnoj meri.

Biotransformacija

Diastereoizomeri (S,R)-darolutamid i (S,S)-darolutamid mogu prelaziti jedan u drugi preko metabolita keto- darolutamida, sa većim udelom (S,S)-darolutamida.

Nakon oralne primene pojedinačne doze od 300 mg 14C-darolutamida, u obliku oralnog rastvora, keto- darolutamid je jedini glavni metabolit sa oko 2 puta većom ukupnom izloženošću u plazmi u poređenju sa darolutamidom. Darolutamid i keto-darolutamid zajedno su činili 87,4% od 14C-radioaktivnosti u plazmi, što ukazuje na to da su svi drugi metaboliti od manjeg značaja.

Darolutamid se prvenstveno metaboliše oksidativnim metabolizmom posredovanim uglavnom CYP3A4, kao i direktnom glukuronidacijom, posredovanom prvenstveno UGT1A9 i UGT1A1. Osim toga, pokazano je da redukciju keto-darolutamida u diastereomere supstance, katalizuju uglavnom izoforme AKR1C.

Eliminacija

Efektivno poluvreme eliminacije darolutamida i keto-darolutamida u plazmi pacijenata iznosi približno 18 do 20 sati. Od dva diastereomera koji čine darolutamid, (S,R)-darolutamid ima kraće efektivno poluvreme eliminacije od 9 sati, u poređenju sa (S,S)-darolutamidom koji ima efektivno poluvreme eliminacije od 22 sata. Klirens darolutamida nakon intravenske primene bio je 116 mL/min (CV: 39,7%). Ukupno 63,4% jedinjenja povezanih sa aktivnom supstancom izlučuje se urinom (približno 7% u nepromenjenom oliku), a 32,4% se izlučuje fecesom. Više od 95% doze se eliminiše u roku od 7 dana nakon primene.

Linearnost/nelinearnost

U rasponu doza od 100 do 700 mg (nakon primene pojedinačne doze i u stanju ravnoteže), izloženost dvoma diastereoizomerima i glavnom metabolitu keto-darolutamidu povećava se linearno, gotovo na dozno-zavistan način. Na osnovu saturacione resorpcije, nije uočeno dalje povećane izloženosti darolutamidu pri primeni 900 mg dva puta dnevno.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nisu primećene klinički značajne razlike u farmakokinetici darolutamida (65-95 godina).

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom ispitivanju farmakokinetike, vrednosti PIK i Cmax za darolutamid bile su 2,5 i 1,6 puta veće kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] od 15 do 29 mL/min/1,73 m2) nego kod zdravih dobrovoljaca.

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na 1,1-, 1,3- i približno 1,5 puta veću izloženost (PIK) darolutamidu kod pacijenata sa blagim, umerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 15 do 89 mL/min/1,73 m2) nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Farmakokinetika darolutamida nije ispitivana kod pacijenata sa krajnjim stadijumom bolesti bubrega na dijalizi (eGFR < 15 mL/min/1,73 m2).

Oštećenje funkcije jetre

U kliničkom ispitivanju farmakokinetike, vrednosti Cmax i PIK za darolutamid bile su 1,5 i 1,9 puta veće kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B) nego kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C).

Etničke razlike

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici darolutamida na osnovu etničke pripadnosti (bela rasa, Japanci, Azijati osim Japanaca, crna rasa ili Afroamerikanci). Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je geometrijsku sredinu povećanja izloženosti (PIK) do 1,56 puta (90% CI: 1,43 do 1,70) i kod japanskih pacijenata u poređenju sa pacijentima iz svih ostalih regija u oba ispitivanja, ARAMIS i ARASENS.

Sistemska toksičnost

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima, glavni nalaz bile su promene muških reproduktivnih organa (smanjenje težine organa uz atrofiju prostate i epididimisa). Ovi efekti su se javili pri sistemskoj izloženosti u rasponu predviđene izloženosti kod ljudi ili nižim (zasnovano na poređenju PIK). Dodatne promene reproduktivnih tkiva uključivale su minimalno povećanje vakuolizacije hipofize, atrofiju i smanjenu sekreciju semenih mehurića i mlečnih žlezda kod pacova, kao i hipospermiju testisa, dilataciju i degeneraciju semenih kanalića kod pasa. Promene muških reproduktivnih organa kod obe vrste bile su u skladu sa farmakološkim delovanjem darolutamida i potpuno ili delimično su se povukle 4 do 8 nedelja nakon prestanka uzimanja leka.

Embriotoksičnost/teratogenost

Ispitivanja razvojne toksičnosti nisu sprovedena. Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu sprovedena. Međutim, na osnovu nalaza u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima, verovatno je da će plodnost muškaraca biti oslabljena, što je u skladu sa farmakološkim delovanjem darolutamida.

Genotoksičnost i kancerogenost

Darolutamid nije izazvao mutacije u testu bakterijske mutageneze (Amesov test). Pri visokim koncentracijama, darolutamid je in vitro izazvao strukturne aberacije hromozoma u kultivisanim humanim limfocitima. Međutim, u in vivo kombinovanom mikronukleusnom testu na koštanoj srži i Comet testu na jetri i duodenumu pacova nije primećena genotoksičnost pri izloženostima koje premašuju maksimalnu izloženost kod ljudi.

Oralna primena darolutamida kod muškog rasH2 transgenskog miša tokom perioda od 6 meseci nije pokazala kancerogeni potencijal u dozama do 1000 mg/kg/dan, što je 0,9-1,3 puta više za darolutamid, odnosno 2,1-2,3 puta više za keto-darolutamid u odnosu na kliničku izloženost (PIK) pri primeni preporučene dnevne doze od 1200 mg/dan. Na osnovu ovog ispitivanja, kancerogeni rizik darolutamida ne može se kompletno isključiti.

Bezbednosna farmakologija

Darolutamid je in vitro slabo inhibirao protok kalijuma kroz hERG kanal i kalcijumov kanal L-tipa. In vivo, darolutamid je blago smanjio trajanje QT intervala kod anesteziranih pasa, ali taj efekat nije pronađen kod pasa u svesnom stanju.

Jezgro tablete

kalcijum-hidrogenfosfat (E 341) kroskarmeloza-natrijum laktoza, monohidrat magnezijum-stearat (E 470b) povidon (E 1201)

Film (obloga) tablete hipromeloza

laktoza, monohidrat makrogol (E 1521)

titan-dioksid (E 171)

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/aluminijumski blister, u kome se nalazi 16 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 16 tableta (ukupno 112 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

Lek NUBEQA sadrži aktivnu supstancu darolutamid.

Koristi se za lečenje odraslih muškaraca sa rakom prostate koji:

• se nije proširio (metastazirao) na druge delove tela i koji više ne reaguje na lečenje lekovima ili hirurško lečenje koje smanjuje vrednosti testosterona (naziva se još i nemetastatski rak prostate otporan na kastraciju)
• se proširio u druge delove tela i odgovara na terapiju lekovima ili hirurške zahvate koji snižavaju nivo testosterona (naziva se još i metastatski rak prostate osetljiv na hormone).

Kako lek NUBEQA deluje

Lek NUBEQA blokira delovanje muških polnih hormona koji se zovu androgeni, kao što je testosteron. Blokiranjem tih hormona, darolutamid zaustavlja rast i deljenje ćelija raka prostate.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na darolutamid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako ste trudnica ili žena koja može da zatrudni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek NUBEQA ako

• imate problema sa bubrezima
• imate problema sa jetrom
• imate bilo koje srčano oboljenje, uključujući probleme sa srčanim ritmom, ili ako uzimate lekove za ta stanja
• ste imali operaciju radi lečenja krvnih sudova.

Uzimanje ovog leka može uticati na rezultate analiza Vaše jetre. Ukoliko laboratorijske analize Vaše krvi pokažu odstupanja u pokazateljima funkcije Vaše jetre, lekar može odlučiti da trajno obustavi lečenje.

Deca i adolescenti

Ovaj lek nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Rak prostate se ne javlja u ovoj starosnoj grupi.

Drugi lekovi i lek NUBEQA

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Sledeći lekovi mogu da utiču na delovanje leka NUBEQA ili lek NUBEQA može da utiče na delovanje tih lekova, koji služe za lečenje:

• bakterijskih infekcija, kao što je rifampicin
• epilepsije, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin
• simptoma lošijeg raspoloženja i blage uznemirenosti (anksioznosti): kantarion (biljni lek)
• visokog holesterola, kao što su rosuvastatin, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin
• teškog zapaljenja zglobova, teških slučajeva kožne bolesti psorijaze i raka: metotreksat
• zapaljenskih bolesti creva: sulfasalazin

Vaš lekar će možda promeniti doze lekova koje uzimate.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lek NUBEQA nije namenjen za primenu kod žena.

Ovaj lek bi mogao da utiče na plodnost kod muškaraca.

Pratite ove savete tokom terapije i nedelju dana nakon završetka terapije:

• koristite visoko delotvornu metodu kontracepcije radi sprečavanja trudnoće, ako imate polne odnose sa ženom koja može da zatrudni,
• korstite kondom da bi zaštitili nerođenu bebu, ukoliko imate polne odnose sa ženom koja je trudna.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da će ovaj lek uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek NUBEQA sadrži laktozu

Ukoliko Vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se lekaru pre nego što uzmete ovaj lek.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je

2 tablete 2 puta dnevno

Vaš lekar može da smanji dozu leka na 1 tabletu 2 puta dnevno, u slučaju da imate problema sa jetrom ili bubrezima.

Način primene

Tablete progutajte cele. Uzmite ih uz obrok, uz čašu vode.

Lekar Vam može propisati i druge lekove tokom lečenja lekom NUBEQA.

Ako ste uzeli više leka NUBEQA nego što treba

Nastavite terapiju sa sledećom dozom, prema rasporedu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek NUBEQA

Uzmite propuštenu dozu čim se setite, pre uzimanja sledeće doze prema rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili jednu ili više propuštenih tableta.

Ako naglo prestanete da uzimate lek NUBEQA

Nemojte prestati sa uzimanjem ovog leka, osim ako Vam tako kaže Vaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva leka NUBEQA javljaju se sa sledećim učestalostima:

Kod pacijenata sa nemetastatskim rakom prostate otpornim na kastraciju

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• umor
• analize krvi pokazuju smanjen broj jedne vrste belih krvnih ćelija koje se nazivaju neutrofili
• analize krvi pokazuju povećanu vrednost supstanci koje proizvodi jetra: bilirubin, aspartat transaminaza

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• začepljenje arterija srca
• srčana slabost (insuficijencija)
• osip
• bolovi u rukama i nogama
• bolovi u mišićima i kostima
• prelomi kostiju

Kod pacijenata sa metastatskim rakom prostate osetljivim na hormone

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• visok krvni pritisak
• osip
• analize krvi pokazuju smanjen broj jedne vrste belih krvnih ćelija koje se nazivaju neutrofili
• analize krvi pokazuju povećanu vrednost supstanci koje proizvodi jetra: bilirubin, alanin transaminaza, aspartat transaminaza

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• prelomi kostiju
• uvećanje grudi kod muškaraca Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek NUBEQA posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i na svakom blisteru, nakon oznake „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je darolutamid. Jedna film tableta sadrži 300 mg darolutamida. Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: kalcijum-hidrogenfosfat (E 341); kroskarmeloza-natrijum; laktoza, monohidrat; magnezijum- stearat (E 470b); povidon (E 1201)

Film (obloga) tablete: hipromeloza; laktoza, monohidrat; makrogol (E 1521); titan-dioksid (E 171) Vidite deo „Lek NUBEQA sadrži laktozu“ u odeljku 2 za više informacija.

Kako izgleda lek NUBEQA i sadržaj pakovanja

Lek NUBEQA je film tableta - bele do skoro bele, ovalne film tablete, dužine 16 mm, širine 8 mm, sa utisnutom oznakom „300“ sa jedne strane i oznakom „BAYER“ sa drugoe strane.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/aluminijumski blister, u kome se nalazi 16 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 16 film tableta (ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

BAYER D.O.O. BEOGRAD, Omladinskih brigada 88b, Beograd Proizvođač:

ORION CORPORATION, ORION PHARMA, Salo, Finska, Joensuukatu 7

BAYER FARMACEVTSKA DRUŽBA D.O.O., Bravničarjeva ulica 13, Ljubljana, Slovenija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept

Broj i datum dozvole:

515-01-04260-21-001 od 19.01.2023.