Ofev® 150mg kapsula, meka

Lek Ofev je indikovan za lečenje idiopatske plućne fibroze (IPF) kod odraslih osoba.

Lek Ofev je takođe indikovan za lečenje drugih hroničnih fibrozirajućih intersticijskih bolesti pluća (engl. interstitial lung disease, ILD) sa progresivnim fenotipom kod odraslih osoba (videti odeljak 5.1).

Lek Ofev je indikovan za lečenje intersticijske bolesti pluća povezane sa sistemskom sklerozom (engl. Systemic Sclerosis associated Interstitial Lung Disease, SSc-ILD) kod odraslih osoba.

Terapiju treba da započnu lekari sa iskustvom u lečenju bolesti za koje je lek Ofev odobren.

Doziranje

Preporučena doza nintedaniba je 150 mg dva puta dnevno, primenjena u razmaku od približno 12 sati.

Primena doze od 100 mg dva puta dnevno preporučuje se samo kod pacijenata koji ne podnose dozu od 150 mg dva puta dnevno.

Ako se propusti doza, primena treba da se nastavi u sledećem terminu prema rasporedu doziranja u preporučenoj dozi. Ako je doza propuštena, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu. Preporučena maksimalna dnevna doza od 300 mg ne sme se prekoračiti.

Prilagođavanje doze

Osim simptomatskog lečenja, ako je primenjivo, lečenje neželjenih reakcija leka Ofev (videti odeljke 4.4 i 4.8) može uključivati smanjenje doze i privremeni prekid terapije sve dok se specifična neželjena reakcija ne smanji do nivoa koji dozvoljava nastavak terapije. Terapija lekom Ofev može da se nastavi u punoj dozi (150 mg dva puta dnevno) ili u smanjenoj dozi (100 mg dva puta dnevno). Ako pacijent ne podnosi 100 mg dva puta dnevno, terapiju lekom Ofev treba obustaviti.

Ako dijareja, mučnina i/ili povraćanje traju uprkos odgovarajućim potpornim merama (uključujući antiemetičku terapiju), potrebno je smanjiti dozu ili privremeno prekinuti lečenje. Terapija se može nastaviti smanjenom dozom (100 mg dva puta dnevno) ili punom dozom (150 mg dva puta dnevno). U slučaju uporne, teške dijareje, mučnine i/ili povraćanja uprkos simptomatskom lečenju, terapija lekom Ofev se mora prekinuti (videti odeljak 4.4).

U slučaju privremenog prekida terapije zbog povećanih vrednosti aspartat aminotransferaze (AST) ili alanin aminotransferaze (ALT) ˃ 3x od gornje granice normalnih vrednosti (GGN), nakon što se vrednosti transaminaza vrate na početne vrednosti, terapiju lekom Ofev treba ponovo započeti u smanjenoj dozi (100 mg dva puta dnevno), koja se postupno može povećavati do pune doze (150 mg dva puta dnevno) (videti odeljak 4.4 i 4.8).

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nisu primećene ukupne razlike u bezbednosti i efikasnosti kod starijih pacijenata.

Nije potrebno a-priori prilagođavanje doze zbog starosti pacijenta. Veća je verovatnoća da će kod pacijenata starosti ≥ 75 godina biti potrebno smanjenje doze radi lečenja neželjenih reakcija (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje početne doze kod pacijenata s blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno. Bezbednost, efikasnost i farmakokinetika nintedaniba nisu ispitivani kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min.).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) preporučena doza leka Ofev je 100 mg dva puta dnevno u razmaku od približno 12 sati. Kod pacijenata s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije radi lečenja neželjenih reakcija.

Bezbednost i efikasnost nintedaniba nisu ispitani kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre klasifikovanim kao Child Pugh B i C. Terapija lekom Ofev se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim (Child Pugh B) i teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Ofev kod dece uzrasta od 0-18 godina nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Ofev se primenjuje oralno. Kapsule treba uzeti sa hranom, progutati ih cele sa vodom, i ne treba ih žvakati. Kapsula se ne sme otvarati ili lomiti (videti odeljak 6.6).

• Trudnoća (videti odeljak 4.6)
• Preosetljivost na nintedanib, kikiriki ili soju, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Poremećaji organa za varenje

Dijareja

U kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.1), dijareja je bila najčešće prijavljivana gastrointestinalna neželjena reakcija (videti odeljak 4.8). Neželjena reakcija je kod većine pacijenata bila blagog do umerenog intenziteta i javila se tokom prva 3 meseca terapije.

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su ozbiljni slučajevi dijareje koja je dovela do dehidracije i poremećaja elektrolita. Pacijente treba lečiti na prvi znak pojave dijareje odgovarajućom nadoknadom tečnosti i lekovima za lečenje dijareje, na primer loperamidom, a može biti potrebno smanjenje doze ili privremeni prekid terapije. Terapija lekom Ofev može da se nastavi smanjenom dozom (100 mg dva puta dnevno) ili punom dozom (150 mg dva puta dnevno). U slučaju uporne teške dijareje uprkos simptomatskom lečenju, terapiju lekom Ofev treba obustaviti.

Mučnina i povraćanje

Mučnina i povraćanje su bile često prijavljivane gastrointestinalne neželjenje reakcije (videti odeljak 4.8). Kod većine pacijenata mučnina i povraćanje su bili blagog do umerenog intenziteta. U kliničkim ispitivanjima mučnina je dovela do prekida terapije lekom Ofev kod do 2,1% pacijenata, a povraćanje je dovelo do prekida terapije lekom Ofev kod do 1,4% pacijenata.

Ukoliko simptomi traju uprkos odgovarajućim suportivnim merama (uključujući antiemetičku terapiju), potrebno je smanjiti dozu ili prekinuti terapiju. Terapija može da se nastavi smanjenom dozom (100 mg dva puta dnevno) ili punom dozom (150 mg dva puta dnevno). U slučaju upornih teških simptoma, terapija lekom Ofev mora da se prekine.

Funkcija jetre

Bezbednost i efikasnost leka Ofev nije ispitana kod pacijenata s umerenim (Child Pugh B) ili teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre. Stoga se terapija lekom Ofev kod ovih pacijenata ne preporučuje (videti odeljak 4.2). Na osnovu povećane izloženosti može postojati povećan rizik od neželjenih dejstava kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (Child Pugh A). Pacijente sa blagim oštećenjem jetre (Child Pugh A) potrebno je lečiti smanjenom dozom leka Ofev (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Tokom terapije nintedanibom uočeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući teško oštećenje jetre sa smrtnim ishodom. Većina događaja sa jetrom se javila u toku prva tri meseca terapije. Zbog toga vrednosti transaminaza i bilirubina treba ispitati pre započinjanja terapije lekom Ofev i tokom prvog meseca terapije. Pacijente potom treba pratiti u redovnim periodima tokom sledeća dva meseca terapije, a nakon toga u određenim periodima (npr. pri svakom dolasku pacijenta na pregled) ili prema kliničkoj indikaciji.

Povećanja vrednosti enzima jetre (ALT, AST, AP, gama-glutamiltransferaze (GGT)), videti odeljak 4.8) i bilirubina su u većini slučajeva nakon sniženja doze ili prekida primene bila reverzibilna. Ako su vrednosti transaminaza povećane (AST ili ALT) ˃ 3x od gornje granice normalnih vrednosti (GGN), preporučuje se smanjenje doze ili privremeni prekid terapije lekom Ofev, i pažljivo praćenje pacijenta. Kada se vrednosti transaminaza vrate na početne, terapija lekom Ofev može da se nastavi punom dozom (150 mg dva puta dnevno) ili da se ponovo započne smanjenom dozom (100 mg dva puta dnevno), koja se može postepeno povećavati do pune doze (videti odeljak 4.2). Ako je povećanje vrednosti bilo kog od parametara funkcije jetre udruženo sa kliničkim znacima ili simptomima oštećenja jetre, npr. žuticom, terapiju lekom Ofev treba trajno prekinuti. Potrebno je da se ispita da li postoje drugi razlozi za povećanje vrednosti enzima jetre.

Pacijenti male telesne mase (< 65 kg), azijskog porekla i ženskog pola imaju veći rizik za povećanja enzima jetre. Izloženost nintedanibu linearno se povećavala sa starošću pacijenta, što bi takođe moglo povećati rizik za nastanak povećanih vrednosti enzima jetre (videti odeljak 5.2). Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa ovim faktorima rizika.

Funkcija bubrega

Kod primene nintedaniba zabeleženi su slučajevi oštećenja funkcije / insuficijencije bubrega, koji su u nekim slučajevima imali smrtni ishod (videti odeljak 4.8).

Pacijente je potrebno pratiti tokom terapije nintedanibom, s time da posebnu pažnju treba posvetiti pacijentima koji imaju faktore rizika za oštećenje funkcije/ insuficijenciju bubrega. U slučaju oštećenja funkcije/ insuficijencije bubrega, potrebno je razmotriti prilagođavanje terapije (videti odeljak 4.2 Prilagođavanje doze).

Krvarenje

Inhibicija receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) može biti povezana sa povećanim rizikom od krvarenja.

Pacijenti sa poznatim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa nasleđenom predispozicijom za krvarenje ili pacijente koji primaju punu dozu antikoagulantne terapije, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

U periodu posle stavljanja leka u promet bilo je prijavljenih slučajeva krvarenja koji nisu bili ozbiljni i slučajeva ozbiljnog krvarenja od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (uključujući pacijente sa ili bez terapije antikoagulansima ili drugim lekovima koji mogu izazvati krvarenje). Zbog toga,lečenje ove grupe pacijenata lekom Ofev je dozvoljeno samo ukoliko je očekivana korist terapije veća od potencijalnog rizika.

Arterijski tromboembolijski događaji

Pacijenti sa anamnezom nedavnog infarkta miokarda ili moždanog udara bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. U kliničkim ispitivanjima arterijski tromboembolijski događaji nisu bili često prijavljeni: (za lek Ofev 2.5% u odnosu na placebo 0.7% u studiji INPULSIS; za lek Ofev 0,9% u odnosu na placebo 0,9% u studiji INBUILD; za lek Ofev 0,7% u odnosu na placebo 0,7% u studiji SENSCIS). U ispitivanjima INPULSIS veći procenat pacijenata doživeo je infarkt miokarda u grupi lečenoj lekom Ofev (1,6%) nego u grupi koja je primala placebo (0,5%), dok su neželjene reakcije koje odražavaju ishemijsku bolest srca, bile uravnotežene između grupa lečenih lekom Ofev i placebom. U ispitivanju INBUILD infarkt miokarda bio je zabeležen sa malom učestalošću: za lek Ofev 0,9% u odnosu na placebo 0,9%. U ispitivanju SENSCIS infarkt miokarda bio je zabeležen sa malom učestalošću u grupi koja je primala placebo (0,7%), i nije bio zabeležen u grupi koja je lečena lekom Ofev. Potreban je oprez u lečenju pacijenata sa većim kardiovaskularnim rizikom uključujući poznatu koronarnu arterijsku bolest. Privremeni prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata kod kojih se pojave znaci ili simptomi akutne ishemije miokarda.

Aneurizme i disekcije arterije

Primena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može podstaći stvaranje aneurizmi i/ili disekcije arterije. Pre početka primene leka Ofev potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Venska tromboembolija

U kliničkim ispitivanjima nije uočen povećani rizik od venske tromboembolije kod pacijenata koji su lečeni nintedanibom. Zbog mehanizma delovanja nintedaniba, pacijenti mogu imati povećani rizik za nastanak tromboembolijskih događaja.

Gastrointestinalne perforacije i ishemijski kolitis

U kliničkim ispitivanjima učestalost pacijenata sa perforacijom bila je do 0,3% u obe lečene grupe. Zbog mehanizma delovanja nintedaniba, pacijenti mogu imati povećani rizik za nastanak gastrointestinalnih perforacija. Slučajevi gastrointestinalnih perforacija i slučajevi ishemijskog kolitisa, od kojih su neki imali smrtni ishod, prijavljeni su u periodu nakon stavljanja leka u promet. Poseban oprez treba primeniti pri lečenju pacijenata koji su ranije bili podvrgnuti abdominalnoj hirurškoj intervenciji, koji u anamnezi imaju peptički ulkus, divertikularnu bolest ili istovremeno primaju kortikosteroide ili NSAIL. Terapija lekom Ofev sme da se započne najmanje 4 nedelje posle abdominalne hirurške intervencije. Terapiju lekom Ofev treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalne perforacije ili ishemijskog kolitisa. Izuzetno, Ofev se može ponovo primeniti nakon potpunog povlačenja ishemijskog kolitisa i pažljive procene pacijentovog stanja i drugih faktora rizika.

Proteinurija nefrotskog ranga

Veoma mali broj slučajeva proteinurije nefrotskog ranga sa ili bez oštećenja funkcije bubrega prijavljeno je nakon stavljanja leka u promet. Histološki nalazi u pojedinačnim slučajevima su bili konzistentni sa

glomerularnom mikroangiopatijom sa ili bez renalnog tromba. Povlačenje simtoma je uočeno nakon obustavljanja terapije lekom Ofev, sa rezidualnom proteinurijom u nekim slučajevima.

Trebalo bi razmotriti privremeni prekid terapije kod pacijenata kod kojih se razviju znakovi i simptomi nefrotskog sindroma.

Hipertenzija

Primena leka Ofev može da dovede do povećanja krvnog pritiska. Krvni pritisak treba povremeno meriti i ako je klinički indikovano.

Plućna hipertenzija

Podaci o primeni leka Ofev kod pacijenata s plućnom hipertenzijom su ograničeni.

Pacijenti sa značajnom plućnom hipertenzijom (srčani indeks ≤ 2 L/min/m² ili parenteralni epoprostenol/treprostinil ili značajna insuficijencija desnog srca) bili su isključeni iz ispitivanja INBUILD i SENSCIS.

Lek Ofev se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškom plućnom hipertenzijom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa blagom do umerenom plućnom hipertenzijom.

Komplikacije pri zarastanju rana

U kliničkim ispitivanjima nije uočena povećana učestalost usporenog zarastanja rana. Zbog mehanizma delovanja, nintedanib može da uspori zarastanje rana. Nisu sprovedena ciljana ispitivanja za istraživanje dejstva nintedaniba na zarastanje rana. Terapija lekom Ofev zato sme da se započne samo – ili u slučaju perioperativnog prekida – da se nastavi na osnovu kliničke procene odgovarajućeg zarastanja rane.

Istovremena primena sa pirfenidonom

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primena nintedaniba sa pirfenidonom ispitivana je kod pacijenata sa IPF. Na osnovu ovih rezultata, nema dokaza da postoje značajne farmakokinetičke interakcije nintedaniba i pirfenidona kada se primenjuju u kombinaciji (videti odeljak 5.2). Zbog sličnosti bezbednosnih profila ova dva leka, može se očekivati pojava dodatnih neželjenih reakcija, uključujući gastrointestinalne i neželjene događaje povezane sa jetrom. Odnos koristi i rizika kod istovremene primene sa pirfenidonom nije ustanovljen.

Dejstvo na QT-interval

U programu kliničkog ispitivanja nije dokazano da nintedanib produžava QT interval (videti odeljak 5.1).

S obzirom na to da je za nekoliko drugih inhibitora tirozin kinaza poznato da utiču na QT interval, nintedanib treba oprezno primenjivati kod pacijenata kod kojih može doći do produženja QTc intervala.

Alergijska reakcija

Poznato je da prehrambeni proizvodi soje uzrokuju alergijske reakcije uključujući tešku anafilaksu kod osoba preosetljivih (alergičnih) na soju. Pacijenti sa poznatom preosetljivošću na protein kikirikija imaju povećani rizik od teških reakcija na sojine preparate.

P-glikoprotein (P-gp)

Nintedanib je supstrat P-gp (videti odeljak 5.2). Istovremena primena sa snažnim inhibitorom P-gp ketokonazolom, povećala je izloženost nintedanibu 1,61 put na osnovu vrednosti PIK i 1,83 puta na osnovu vrednosti Cmax u ciljanom ispitivanju interakcija sa drugim lekovima. U ispitivanju interakcija sa snažnim induktorom P-gp rifampicinom, izloženost nintedanibu smanjila se na 50,3% na osnovu vrednosti PIK i na 60,3% na osnovu vrednosti Cmax nakon istovremene primene sa rifampicinom u poređenju sa primenom nintedaniba kao monoterapije. Ako se istovremeno primene sa lekom Ofev, snažni inhibitori P-gp (npr. ketokonazol, eritromicin ili ciklosporin) mogu povećati izloženost nintedanibu. U takvim slučajevima, pacijente treba pažljivo pratiti u smislu podnošljivosti nintedaniba. Lečenje neželjenih reakcija može da zahteva privremeni prekid, smanjenje doze ili trajni prekid terapije lekom Ofev (videti odeljak 4.2).

Snažni induktori P-gp (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin i kantarion) mogu da smanje izloženost nintedanibu. Potrebno je razmotriti izbor drugog leka za istovremenu primenu, koji nema, ili ima minimalan potencijal indukcije P-gp.

Enzimi citohroma (CYP)

Samo se mali deo biotransformacije nintedaniba odvija putem CYP enzima. Nintedanib i njegovi metaboliti, BIBF 1202 sa slobodnom kiselinskom grupom i njegov glukuronid, BIBF 1202 glukuronid, nisu inhibirali ili indukovali CYP enzime u pretkliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2). Stoga se verovatnoća interakcija lekova s nintedanibom na osnovu CYP metabolizma smatra malom.

Istovremena primena sa drugim lekovima

Istovremena primena leka nintedanib sa oralnim hormonskim kontraceptivima nije u značajnoj meri promenila farmakokinetiku oralnih hormonskih kontraceptiva (videti odeljak 5.2).

Istovremena primena nintedaniba sa bosentanom nije promenila farmakokinetiku nintedaniba (videti odeljak 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija

Nintedanib može dovesti do oštećenja fetusa kod ljudi (videti odeljak 5.3). Ženama u reproduktivnom periodu koje se leče lekom Ofev treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije, kao i da koriste visoko efikasne metode kontracepcije na početku, tokom i najmanje 3 meseca nakon poslednje doze leka Ofev. Nintedanib ne utiče značajno na izloženost etinilestradiolu i levonorgestrelu u plazmi (videti odeljak 5.2). Efikasnost oralnih hormonskih kontraceptiva može se smanjiti povraćanjem i/ili dijarejom ili drugim stanjima koja mogu uticati na resorpciju. Ženama koje uzimaju oralne hormonske kontraceptive i kod kojih se jave ova stanja, potrebno je savetovati primenu druge visoko efikasne metode kontracepcije.

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka Ofev kod trudnica, ali pretklinička ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost ove aktivne supstance (videti odeljak 5.3). S obzirom na to da nintedanib može da dovede do oštećenja fetusa kod ljudi, ne sme se primenjivati tokom trudnoće (videti odeljak 4.3), a testiranje na trudnoću mora se sprovesti pre terapije lekom Ofev i tokom terapije prema potrebi.

Pacijentkinje treba posavetovati da obaveste svog lekara ili farmaceuta ako zatrudne tokom terapije lekom Ofev.

Ako pacijentkinja zatrudni tokom terapije lekom Ofev, terapija mora da se prekine i treba da bude obaveštena o potencijalnoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju nintedaniba i njegovih metabolita u majčino mleko.

Pretklinička ispitivanja su pokazala da se male količine nintedaniba i njegovih metabolita (≤ 0,5% primenjene doze) izlučuju u mleko pacova u laktaciji. Rizik za novorođenče/odojče se ne može isključiti. Dojenje treba prekinuti za vreme terapije lekom Ofev.

Plodnost

Na osnovu pretkliničkih istraživanja, ne postoje dokazi o smanjenju plodnosti kod muškaraca (videti odeljak 5.3). Ispitivanja subhronične i hronične toksičnosti nisu pružila dokaze o smanjenju plodnosti ženki pacova pri nivou sistemske izloženosti koja se može porediti s maksimalnom preporučenom dozom za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 150 mg, dva puta dnevno (videti odeljak 5.3).

Lek Ofev ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Potrebno je posavetovati pacijente da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama tokom terapije lekom Ofev.

Sažetak bezbednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima i tokom perioda nakon stavljanja leka u promet najčešće prijavljene neželjene reakcije povezane s primenom nintedaniba uključivale su dijareju, mučninu i povraćanje, bol u abdomenu, smanjen apetit, smanjenje telesne mase i povećanje vrednosti enzima jetre.

Za lečenje odabranih neželjenih reakcija videti odeljak 4.4. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 1 predstavlja sažeti prikaz neželjenih reakcija prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i

< 1/100), retko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), ili veoma retko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Sažeti prikaz neželjenih reakcija po kategoriji učestalosti

Opis odabranih neželjenih reakcija

Dijareja

U kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.1) dijareja je bila najčešće prijavljen gastrointestinalni događaj. Kod većine pacijenata događaj je bio blagog do umerenog intenziteta. Više od dve trećine pacijenata koji su imali dijareju prijavilo je prvu pojavu dijareje već tokom prva tri meseca lečenja.

Većina pacijenata bila je zbrinuta terapijom lekovima protiv dijareje, smanjenjem doze ili privremenim prekidom terapije (vidjeti odeljak 4.4). Pregled prijavljenih događaja dijareje u kliničkim ispitivanjima prikazan je u tabeli 2:

Tabela 2: Neželjene reakcije dijareje u kliničkim ispitivanjima tokom 52 nedelje

Povećanje vrednosti enzima jetre

U ispitivanjima INPULSIS povećane vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.4) prijavljene su kod 13,6% pacijenata koji su lečeni lekom Ofev u odnosu na 2,6% pacijenata lečenih placebom. U ispitivanju INBUILD povećane vrednosti enzima jetre prijavljene su kod 22,6% pacijenata lečenih lekom Ofev u odnosu na 5,7% pacijenata lečenih placebom. U ispitivanju SENSCIS povećane vrednosti enzima jetre bile su prijavljene kod 13,2% pacijenata lečenih lekom Ofev u odnosu na 3,1% pacijenata lečenih placebom. Povećanja vrednosti enzima jetre bile su reverzibilne prirode i nisu bila povezana sa klinički manifestnom bolešću jetre.

Za dodatne informacije o posebnim populacijama, preporučenim merama i prilagođavanjima doziranja u slučaju dijareje i povećanja vrednosti enzima jetre, videti takođe odeljak 4.4, odnosno 4.2.

Krvarenje

Učestalost pacijenata koji su imali krvarenje u kliničkim ispitivanjima bila je nešto veća kod pacijenata lečenih lekom Ofev ili slična između terapijskih grupa (za lek Ofev 10,3% u odnosu na placebo 7,8% u studiji INPULSIS; za lek Ofev 11,1% u odnosu na placebo 12,7% u studiji INBUILD; za lek Ofev 11,1% u odnosu na placebo 8,3% u studiji SENSCIS). Najčešći prijavljeni događaj krvarenja bila je epistaksa koja nije bila

ozbiljna. Ozbiljni događaji krvarenja pojavili su se sa malom učestalošću u obe terapijske grupe (za lek Ofev 1,3% u odnosu na placebo 1,4% u studiji INPULSIS; za lek Ofev 0,9% u odnosu na placebo 1,5% u studiji INBUILD; za lek Ofev 1,4% u odnosu na placebo 0,7% u studiji SENSCIS).

Događaji krvarenja nakon stavljanja leka u promet uključuju ali nisu ograničeni na digestivni, respiratorni i centralni nervni sistem, pri čemu je najčešće bio zahvaćen digestivni sistam (videti odeljak 4.4).

Proteinurija

U kliničkim ispitivanjima, učestalost pacijenata koji su imali proteinuriju je bila mala i uporediva između terapijskih grupa (za lek Ofev 0,8% u odnosu na placebo 0,5% u studiji INPULSIS; za lek Ofev 1,5% u odnosu na placebo 1,8% u studiji INBUILD; za lek Ofev 1,0% u odnosu na placebo 0,0% u studiji SENSCIS). Nefrotski sindrom nije bio prijavljivan u kliničkim ispitivanjima. Veoma mali broj slučajeva proteinurije nefrotskog ranga sa ili bez oštećenja funkcije bubrega prijavljeno je nakon stavljanja leka u promet. Histološki nalazi u pojedinačnim slučajevima su bili konzistentni sa glomerularnom mikroangiopatijom sa ili bez renalnog tromba. Povlačenje simptoma je uočeno nakon obustavljanja terapije lekom Ofev, sa rezidualnom proteinurijom u nekim slučajevima.

Trebalo bi razmotriti privremeni prekid terapije kod pacijenata koji razviju znakove i simptome nefrotskog sindroma (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema specifičnog antidota ili terapije za predoziranje nintedanibom. Kod dva pacijenta u onkološkom programu došlo je do predoziranja od maksimalno 600 mg dva puta dnevno u trajanju do osam dana. Uočene neželjene reakcije odgovarale su poznatom profilu bezbednosti nintedaniba, tj. povećanim vrednostima enzima jetre i gastrointestinalnim simptomima. Oba pacijenta su se oporavila od tih neželjenih reakcija. U ispitivanjima INPULSIS jedan pacijent je slučajno bio izložen dozi od 600 mg dnevno u trajanju od ukupno 21 dan. Pojavila se neželjena reakcija (nazofaringitis) koja nije bila ozbiljna i povukla se tokom perioda nepravilnog doziranja bez pojave drugih prijavljenih neželjenih reakcija.

U slučaju predoziranja, terapija se mora privremeno prekinuti i prema potrebi, započeti opšte suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EX09

Mehanizam dejstva

Nintedanib je mali molekul, inhibitor tirozin-kinaze, uključujući alfa i beta receptore za trombocitni faktor rasta (engl. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR), receptor fibroblastnog faktora rasta (engl. fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1-3 i VEGFR 1-3. Pored toga, nintedanib inhibiše Lck (limfocit-specifična protein-tirozin-kinaza), Lyn (tirozin-protein-kinaza lyn), Src (protoonkogen tirozin-protein-kinaza src) i CSF1R (receptor faktora 1 stimulacije kolonija). Nintedanib se kompetitivno vezuje na vezno mesto za

adenozin-trifosfat (ATP) ovih kinaza i blokira intracelularne signalne kaskade za koje je dokazano da su uključene u patogenezu remodeliranja fibroznog tkiva u intersticijskoj bolesti pluća.

Farmakodinamska dejstva

U in vitro ispitivanjima sprovedenim na humanim ćelijama za nintedanib je dokazano da inhibira procese za koje se smatra da su uključeni u započinjanje fibrotske patogeneze, oslobađanje pro-fibrotskih medijatora iz monocita u perifernoj krvi i polarizaciju makrofaga u izmenjeno aktivirane makrofage. Za nintedanib je dokazano da inhibira osnovne procese u fibrozi organa, proliferaciju i migraciju fibroblasta i njihovu transformaciju u fenotip aktivne miofibroblaste i lučenje ekstracelularnog matriksa. U ispitivanjima na životinjama u više modela za IPF, SSc/SSc-ILD, ILD u reumatoidnom artritisu (RA) i fibrozu drugih organa, nintedanib je pokazao antiinflamatorna i protivfibrozna dejstva u plućima, koži, srcu, bubrezima i jetri.

Nintedanib je takođe pokazao vaskularnu aktivnost. Smanjio je apoptozu dermalnih mikrovaskularnih endotelnih ćelija i oslabio remodeliranje krvnih sudova pluća tako što je smanjio proliferaciju vaskularnih glatkih mišićnih ćelija, debljinu zidova krvnih sudova pluća i procenat začepljenih krvnih sudova pluća.

Klinička efikasnost i bezbednost

Idiopatska plućna fibroza (IPF)

Klinička efikasnost nintedaniba ispitivana je kod pacijenata koji boluju od IPF u dva randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze III sa identičnim dizajnom (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Iz ispitivanja su bili isključeni pacijenti sa početnom vrednošću forsiranog vitalnog kapaciteta (engl. Forced Vital Capacity, FVC) < 50% od predviđene normalne vrednosti ili početnom vrednošću difuzionog kapaciteta ugljen monoksida (DLCO, korigovanom za hemoglobin) < 30% od predviđene početne vrednosti.

Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 3:2 za terapiju lekom Ofev u dozi od 150 mg ili placebom, dva puta na dan u trajanju od 52 nedelje.

Primarni parametar praćenja bio je godišnja stopa smanjenja forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC). Glavni sekundarni parametri praćenja bili su promena ukupnog rezultata od početnih vrednosti u upitniku Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) posle 52 nedelje i vreme do prve akutne egzacerbacije IPF.

Godišnja stopa smanjenja FVC

Godišnja stopa smanjenja FVC (u mL) bila je značajno smanjena kod pacijenata koji su primali nintedanib u poređenju s pacijentima koji su primali placebo. Efekat terapije je bio konzistentan u oba ispitivanja. Za rezultate individualnih i objedinjenih ispitivanja pogledati tabelu 3.

Tabela 3: Godišnja stopa smanjenja FVC (mL) u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi objedinjeni podaci – lečena populacija

1 Procenjeno na osnovu modela regresije slučajnog koeficijenta. CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval)

U analizi osetljivosti koja je pretpostavila da će kod pacijenata za koje nedostaju podaci u 52. nedelji, smanjenje FVC nakon poslednje izmerene vrednosti biti isto kao kod svih pacijenata lečenih placebom, prilagođena razlika u godišnjoj stopi smanjenja između nintedaniba i placeba iznosila je 113,9 mL/godina (95% CI 69,2, 158,5) u ispitivanju INPULSIS-1, i 83,3 mL/godina (95% CI 37,6, 129,0) u ispitivanju INPULSIS-2.

Na slici 1 može se videti razvoj promene od početne vrednosti tokom vremena za obe terapijske grupe, na osnovu objedinjene analize ispitivanja INPULSIS-1 i INPULSIS-2.

Slika 1: Srednja vrednost (SEM) izmerena promena FVC od početne vrednosti (mL) tokom vremena, objedinjena ispitivanja INPULSIS-1 i INPULSIS-2

bid = dva puta dnevno

SEM =standardna greška srednje vrednosti, engl. standard error of the mean

Analiza vrednosti FVC pacijenata koji su odgovorili na terapiju

U oba ispitivanja INPULSIS, procenat osoba s terapijskim odgovorom izraženim preko FVC, definisanih kao pacijenti sa apsolutnim smanjenjem vrednosti FVC izraženim kao % predviđene normalne vrednosti, koji ne prelazi 5% (prag koji ukazuje na povećani rizik od smrtnosti u IPF), bio je značajno veći u grupi koja je primala nintedanib u poređenju s placebo grupom. Slični rezultati uočeni su u analizama u kojima je primenjen konzervativni prag od 10%. Za rezultate individualnih i objedinjenih ispitivanja videti tabelu 4.

Tabela 4: Udeo pacijenata sa terapijskim odgovorom izraženim preko FVC posle 52 nedelje u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi objedinjeni podaci – lečena populacija

1Pacijenti s terapijskim odgovorom su oni čije apsolutno smanjenje FVC izraženo kao % predviđene normalne vrednosti nije veće od 5% ili 10%, zavisno od praga i uz procenu FVC posle 52 nedelje.

2Zasnovano na logističkoj regresiji.

Vreme do progresije (≥ 10% apsolutnog smanjenja FVC izraženog kao % predviđene normalne vrednosti ili smrt)

U oba ispitivanja INPULSIS rizik od progresije bio je statistički značajno smanjen kod pacijenata lečenih nintedanibom u poređenju sa placebom. U objedinjenoj analizi, hazard ratio (HR) je iznosio 0,60 ukazujući na 40%-tno smanjenje rizika od progresije kod pacijenata lečenih nintedanibom u poređenju s placebom.

Tabela 5: Učestalost pacijenata sa apsolutnim smanjenjem FVC ≥ 10% izraženim kao % predviđene normalne vrednosti ili smrtnih ishoda tokom 52 nedelje i vreme do progresije u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi objedinjeni podaci – lečena populacija

1 Zasnovano na podacima prikupljenim u periodu do 372 dana (52 nedelje + 7 poslednjih dana)

2 Zasnovano na Log-rank testu.

3 Zasnovano na Cox-ovom regresijskom modelu.

Promena u odnosu na početne vrednosti u ukupnom skoru upitnika SGRQ u 52. nedelji

U objedinjenoj analizi ispitivanja INPULSIS početni rezultat na upitniku SGRQ bio je 39,51 u grupi lečenoj nintedanibom i 39,58 u grupi koja je primala placebo. Procenjena srednja vrednost promene u odnosu na početne vrednosti do 52. nedelje u ukupnom skoru upitnika SGRQ bila je manja u grupi lečenoj nintedanibom (3,53) u odnosu na placebo grupu (4,96), uz razliku između terapijskih grupa od -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Uzimajući sve u obzir, uticaj nintedaniba na kvalitet života povezan sa zdravljem, procenjen ukupnim skorom upitnika SGRQ je skroman, ukazujući na pogoršanje koje je u odnosu na placebo manje.

Vreme do prve akutne egzacerbacije IPF

U objedinjenoj analizi ispitivanja INPULSIS brojčano niži rizik od prve akutne egzacerbacije IPF uočen je kod pacijenata koji su primali nintedanib u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati individualnih i objedinjenih ispitivanja mogu se videti u tabeli 6.

Tabela 6: Učestalost akutne egzacerbacije IPF kod lečenih pacijenata tokom 52 nedelje i analiza vremena do prve egzacerbacije na osnovu događaja koje su prijavili ispitivači u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi objedinjeni podaci – lečena populacija

1 Zasnovano na podacima prikupljenim u razdoblju do 372 dana (52 sedmice + 7 poslednjih dana).

2 Zasnovano na Log-rank testu.

3 Zasnovano na Coxovom regresijskom modelu.

U prethodno određenoj analizi osetljivosti učestalost pacijenata sa najmanje 1 procenjenom egzacerbacijom koja se pojavila u toku 52 nedelje bila je manja u grupi pacijenata lečenih nintedanibom (1,9% pacijenata) nego u placebo grupi (5,7% pacijenata). Analiza vremena do događaja procenjenih kao događaji egzacerbacije korišćenjem objedinjenih podataka dala je hazard ratio (HR) od 0,32 (95% CI 0,16, 0,65; p=0,0010).

Analiza preživljavanja

U prethodno specifikovanoj objedinjenoj analizi podataka o preživljavanju u okviru ispitivanja INPULSIS, ukupna smrtnost tokom 52 nedelje bila je manja u grupi pacijenata lečenih nintedanibom (5,5%) u poređenju sa placebo grupom (7,8%). Analiza vremena do smrti dala je hazard ratio (HR) od 0,70 (95% CI 0,43, 1,12; p=0,1399). Rezultati svih mera ishoda za preživljavanje (poput smrtnosti tokom lečenja i respiratorne smrtnosti) pokazali su konzistentnu brojčanu razliku u korist nintedaniba.

Tabela 7: Smrtnost svih uzroka tokom 52 nedelje u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi objedinjeni podaci - lečena populacija

1 Zasnovano na podacima prikupljenim u razdoblju do 372 dana (52 nedelje + 7 poslednjih dana)

2 Zasnovano na Log-rank testu.

3Zasnovano na Coxovom regresijskom modelu.

Dugotrajno lečenje lekom Ofev kod pacijenata s IPF-om (INPULSIS-ON)

Otvoreni nastavak ispitivanja leka Ofev uključivao je 734 pacijenata s IPF-om. Pacijenti koji su završili period lečenja od 52 nedelje u ispitivanju INPULSIS primali su terapiju lekom Ofev u otvorenom nastavku ispitivanja INPULSIS-ON. Medijana vremena izloženosti za pacijente lečene lekom Ofev u ispitivanjima INPULSIS i INPULSIS-ON bila je 44,7 meseci (raspon 11,9 - 68,3). Eksploratorni parametri praćenja efikasnosti uključivali su godišnju stopu smanjenja FVC-a tokom 192 nedelje koja je iznosila -135,1 (5,8) mL po godini kod svih lečenih pacijenata i bila je u skladu sa godišnjom stopom smanjenja FVC-a kod pacijenata lečenih lekom Ofev u fazi III ispitivanja INPULSIS (-113,6 mL po godini). Profil neželjenih događaja za lek Ofev u ispitivanju INPULSIS-ON bio je u skladu sa profilom u fazama III ispitivanja INPULSIS.

Pacijenti s IPF-om i uznapredovalim oštećenjem plućne funkcije (INSTAGE)

INSTAGE je bilo multicentrično, multinacionalno, prospektivno, randomizovano, dvostruko slepo kliničko ispitivanje na paralelnim grupama pacijenata sa IPF-om i uznapredovalim oštećenjem plućne funkcije (DLCO

≤ 35% predviđenog) tokom 24 nedelje. 136 pacijenata je lečeno lekom Ofev kao monoterapijom. Rezultat primarne mere ishoda pokazao je smanjeni ukupni rezultat na respiratornom upitniku St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ) (engl. St George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) za -0,77 jedinica u 12. nedelji, na osnovu prilagođene srednje vrednosti promene od početne vrednosti. Post hoc analizom pokazalo se da je smanjenje FVC-a kod ovih pacijenata odgovaralo smanjenju FVC-a kod pacijenata s manje uznapredovalom bolešću lečenih lekom Ofev u ispitivanjima INPULSIS faze III.

Profil bezbednosti i podnošljivosti leka Ofev kod pacijenata sa IPF-om i uznapredovalim oštećenjem funkcije pluća odgovarao je onome zapaženom u ispitivanjima INPULSIS faze III

Dodatni podaci iz faze IV ispitivanja INJOURNEY s lekom Ofev u dozi od 150 mg dva puta dnevno i dodatkom pirfenidona:

Istovremena terapija s nintedanibom i pirfenidonom ispitivana je u eksplorativnom, otvorenom, randomizovanom ispitivanju nintedaniba u dozi od 150 mg dva puta dnevno uz dodatak pirfenidona (titriranog do 801 mg tri puta dnevno) u poređenju sa samim nintedanibom u dozi od 150 mg dva puta dnevno kod 105 randomizovanih pacijenata tokom 12 nedelja.

Primarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata sa gastrointestinalnim neželjenim događajima do 12. nedelje u odnosu na početnu vrednost. Gastrointestinalni neželjeni događaji bili su česti i u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za svaku od komponenata. Proliv, mučnina i povraćanje bili su najčešći neželjeni događaji prijavljeni kod pacijenata lečenih pirfenidonom kao dodatkom nintedanibu u odnosu na nintedanib primenjen samostalno.

Srednje vrednosti (SE) apsolutne promene u odnosu na početnu vrednost FVC-a u 12. nedelji bile su -13,3 (17,4) mL kod pacijenata lečenih nintedanibom uz dodatak pirfenidona (n=48) u poređenju sa -40,9 (31,4) mL kod pacijenata lečenih samo nintedanibom (n=44).

Druge hronične fibrozirajuće intersticijske bolesti pluća (IDL) sa progresivnim fenotipom

Klinička efikasnost leka Ofev ispitana je kod pacijenata sa drugim hroničnim fibrozirajućim ILD sa progresivnim fenotipom u dvostruko slepom, randomizovanom, placebo kontrolisanom ispitivanju faze III (INBUILD). Pacijenti sa IPF su bili isključeni. Pacijenti sa kliničkom dijagnozom hronične fibrozirajuće ILD bili su odabrani ako su imali značajnu fibrozu (više od 10% znakova fibroze) na snimku kompjuterizovane tomografije visoke rezolucije (engl. high resolution computed tomography, HRCT) i kliničke znake progresije (definisane kao smanjenje FCV ≥10%, smanjenje FVC ≥5% i <10% uz pogoršanje simptoma ili snimka ili pogoršanje simptoma i pogoršanje snimka tokom 24 meseca pre selekcije). Pacijenti su morali imati FVC veći ili jednak 45%-tnoj predviđenoj vrednosti i DLCO 30% do manje od 80% predviđene vrednosti. Pacijenti su morali imati progresiju stanja uprkos terapiji koja se smatrala odgovarajućom u kliničkoj praksi za pacijentov navedeni ILD.

Ukupno je bilo randomizovano 663 pacijenta u odnosu 1:1 za terapiju lekom Ofev 150 mg dva puta dnevno ili odgovarajućeg placeba tokom najmanje 52 nedelje. Medijana izloženosti leku Ofev tokom celog ispitivanja iznosila je 17,4 meseca, a srednja vrednost izloženosti leku Ofev tokom celog ispitivanja iznosila je 15,6 meseci. Randomizacija je bila stratifikovana na osnovu fibroznog uzorka na HRCT prema oceni centra za iščitavanje nalaza. Randomizovano je 412 pacijenata koji su na HRCT imali fibrozni uzorak sličan običnoj intersticijskoj upali pluća (engl. usual interstitial pneumonia, UIP) i 251 pacijent sa drugim fibroznim uzorcima na HRCT. Za analize u ovom ispitivanju definisane su 2 ko-primarne populacije: svi pacijenti (ukupna populacija) i pacijenti sa fibroznim uzorkom sličnim UIP na HRCT. Pacijenti sa drugim fibroznim uzorcima na HRCT predstavljali su „komplementarnu" populaciju.

Primarni parametar praćenja bila je godišnja stopa smanjenja forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) (u mL) tokom 52 nedelje. Glavni sekundarni parametri efikasnosti bili su apsolutna promena od početne vrednosti ukupnog rezultata na Kingovom kratkom upitniku o intersticijskoj bolesti pluća (engl. King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire, K-BILD) u 52. nedelji, vreme do prve akutne egzacerbacije ILD ili smrti tokom 52 nedelje, kao i vreme do smrti tokom 52 nedelje.

Pacijenti su imali srednju vrednost (standardna devijacija [SD; min-maks]) starosti od 65,8 (9,8; 27-87) godina i srednju vrednost FVC, izraženog kao procenat predviđene normalne vrednosti, od 69,0% (15,6; 42-137).

Osnovne kliničke dijagnoze ILD u grupama uključenim u ispitivanje bile su hipersenzitivni pneumonitis (26,1%), autoimune ILD (25,6%), idiopatska nespecifična intersticijska upala pluća (18,9%), neklasifikovana idiopatska intersticijska upala pluća (17,2%) i druge ILD (12,2%).

Ispitivanje INBUILD nije projektovano niti pokrenuto da bi se dokazala korist nintedaniba u specifičnim dijagnostičkim podgrupama. Dokazani su konzistentni efekti u podgrupama na osnovu dijagnoze ILD. Iskustvo s nintedanibom u vrlo retkoj progresivnoj fibrozirajućoj ILD je ograničeno.

Godišnja stopa smanjenja FVC

Godišnja stopa smanjenja FVC (mL) tokom 52 nedelje bila je značajno snižena i to za 107,0 mL kod pacijenata koji su primali lek Ofev u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (Tabela 8) što odgovara relativnom efektu terapije od 57,0%.

Tabela 8: Godišnja stopa smanjenja FVC (mL) tokom 52 nedelje

1 Na osnovu regresije slučajnog koeficijenta s fiksnim kategorijskim efektima terapije, HRCT modelom, fiksnim kontinuiranim efektima vremena, početnom vrednošću FVC [mL] i uključujući interakcije terapije u vremenu i početne vrednosti u vremenu.

Slični rezultati uočeni su u ko-primarnoj populaciji pacijenata sa fibroznim uzorkom sličnim UIP na HRCT. Efekat terapije bio je dosledan u komplementarnoj populaciji pacijenata sa drugim fibroznim uzorcima na HRCT (p-vrednosti interakcije 0,2268) (slika 2).

Slika 2 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za godišnju stopu smanjenja FVC (mL) tokom 52 nedelje u populacijama pacijenata

bid = dva puta dnevno

Rezultati dejstva leka Ofev na smanjenje godišnje stope opadanja FVC bili su potvrđeni u svim unapred određenim analizama osetljivosti i uočeni su dosledni rezultati u unapred određenim podgupama efikasnosti: pol, starosna grupa, rasna pripadnost, predviđena početna vrednost FVC izražena kao procenat predviđene normalne vrednosti i izvorna osnovna klinička dijagnoza ILD u grupama.

Slika 3 prikazuje razvoj promene FVC od početne vrednosti tokom vremena u terapijskim grupama. Slika 3 Srednja vrednost (SEM) uočene promene FVC od početne vrednosti (mL) tokom 52 nedelje

bid = dva puta dnevno

SEM =standardna greška srednje vrednosti, engl. standard error of the mean

Pored toga, povoljni efekti leka Ofev bili su uočeni u prilagođenoj srednjoj vrednosti apsolutne promene od početne vrednosti FVC izraženog kao procenat predviđene normalne vrednosti u 52. nedelji. Prilagođena srednja vrednost apsolutne promene od početne vrednosti do 52. nedelje za FVC izražene kao procenat predviđene normalne vrednosti bila je manja u grupi koja je primala nintedanib (-2,62%) nego u grupi koja je primala placebo (-5,86%). Prilagođena srednja vrednost razlike između terapijskih grupa iznosila je 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40, nominalni p<0,0001).

Analiza pacijenata sa terapijskim odgovorom izraženim preko FVC

Udeo pacijenata sa terapijskim odgovorom izraženim preko FVC, definisanih kao pacijenti sa relativnim smanjenjem FVC izraženog kao procenat predviđene normalne vrednosti koje nije veće od 5%, bio je veći u grupi koja je primala lek Ofev nego u grupi koja je primala placebo. Slični rezultati uočeni su u analizama u kojima je primenjen prag od 10% (Tabela 9).

Tabela 9: Udeo pacijenata sa terapijskim odgovorom izraženim preko FVC u 52. nedelji ispitivanja INBUILD

1Pacijenti sa terapijskim odgovorom su oni bez relativnog smanjenja većeg od 5% ili većeg od 10% u FVC izaženom kao procenat predviđene normalne vrednosti, zavisno od praga, i sa procenom FVC u 52. nedelji (pacijenti za koje nije bilo podataka u 52. nedelji smatrani su pacijentima bez odgovora).

2Na osnovu logističkog regresionog modela sa kontinuiranom kovarijatom FVC izraženom kao procenat predviđene normalne vrednosti i binarnom kovarijatom za uzorak HRCT.

Vreme do prve akutne egzacerbacije ILD ili smrti

Tokom celog ispitivanja, udeo pacijenata sa najmanje jednim događajem prve akutne egzacerbacije ILD ili smrti iznosio je 13,9% u grupi koja je primala lek Ofev i 19,6% u grupi koja je primala placebo. Hazard ratio je iznosio 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominalni p=0,0387), upućujući na 33%-tno smanjenje rizika za prvu akutnu egzacerbaciju ILD ili smrt kod pacijenata koji su primali lek Ofev u poređenju s placebom (slika 4).

Slika 4 Kaplan-Meier-ova kriva vremena do prve akutne egzacerbacije ILD ili smrti tokom celog ispitivanja

bid= dva puta dnevno

Analiza preživljavanja

Rizik od smrti bio je niži u grupi koja je primala lek Ofev nego u grupi koja je primala placebo. Hazard ratio iznosio je 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominalni p=0,2594) upućujući na 22%-tno smanjenje rizika od smrti kod pacijenata koji su primali lek Ofev u poređenju s placebom.

Vreme do progresije (apsolutno smanjenje za ≥ 10% u FVC izraženom kao procenat predviđene normalne vrednosti) ili smrti

U ispitivanju INBUILD, rizik od progresije (apsolutno smanjenje za ≥ 10% u FVC izraženom kao procenat predviđene normalne vrednosti) ili smrti bio je smanjen kod pacijenata lečenih lekom Ofev. Udeo pacijenata sa događajem bio je 40,4 % u grupi koja je primala lek Ofev i 54,7 % u grupi koja je primala placebo. HR je iznosio 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p=0,0003), upućujući na 34%-tno smanjenje rizika od progresije (apsolutno smanjenje za ≥ 10% u FVC izraženom kao procenat predviđene normalne vrednosti) ili smrti kod pacijenata koji su primali lek Ofev u poređenju s placebom.

Kvalitet života

Prilagođena srednja vrednost promene od početne vrednosti u ukupnom rezultatu na upitniku K-BILD u

52. nedelji bila je -0,79 jedinica u grupi koja je primala placebo i 0,55 u grupi koja je primala lek Ofev. Razlika između terapijskih grupa bila je 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominalni p=0,1115).

Prilagođena srednja vrednost apsolutne promene od početne vrednosti rezultata u domenu simptoma dispneje na upitniku o životu s plućnom fibrozom (engl. Living with pulmonary fibrosis, L-PF) u 52. nedelji bila je 4,28 u grupi koja je primala lek Ofev u poređenju sa 7,81 u grupi koja je primala placebo. Prilagođena srednja vrednost razlike između grupa u korist leka Ofev bila je -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominalni p=0,0081). Prilagođena srednja vrednost apsolutne promene od početne vrednosti rezultata u domenu simptoma kašlja na L-PF upitniku u 52. nedelji bila je -1,84 u grupi koja je primala lek Ofev u poređenju s 4,25 u grupi koja je primala placebo.

Prilagođena srednja vrednost razlike između grupa u korist leka Ofev bila je -6,09 (95% CI: -9,65; -2,53; nominalni p=0,0008).

Intersticijska bolest pluća povezana sa sistemskom sklerozom (SSc-ILD)

Klinička efikasnost leka Ofev ispitana je kod pacijenata sa SSc-ILD u dvostruko slepom, randomizovanom, placebo kontrolisanom ispitivanju faze III (SENSCIS). Pacijentima je bio dijagnostikovan SSc-ILD na osnovu klasifikacionih kriterijuma za SSc Američkog reumatološkog društva / Evropske lige za reumatizam (engl.

American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism) iz 2013. godine i snimanjem grudnog koša kompjuterizovanom tomografijom visoke rezolucije (engl. high resolution computed tomography, HRCT) sprovedenom tokom prethodnih 12 meseci. Ukupno je bilo randomizovano 580 pacijenata u odnosu 1:1, odnosno u grupu koja je primala lek Ofev 150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala odgovarajući placebo tokom najmanje 52 nedelje, od kojih je 576 pacijenata bilo lečeno. Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu antitela na antitopoizomerazu (engl. antitopoisomerase antibody, ATA). Pojedini pacijenti su ostajali na zaslepljenom probnom ispitivanju do 100 nedelja (medijana izloženosti leku Ofev 15,4 meseci; srednja vrednost izloženosti leku Ofev 14,5 meseci).

Primarni parametar praćenja bio je godišnja stopa smanjenja forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) tokom 52 nedelje. Glavni sekundarni parametri praćenja bili su promena ukupnog rezultata od početnih vrednosti u modifikovanom Rodnanovom kožnom testu (engl. modified Rodnan Skin Score, mRSS) u 52. nedelji i promena ukupnog rezultata od početnih vrednosti u upitniku St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) posle 52. nedelje.

U ukupnoj populaciji, 75,2% pacijenata bile su žene. Srednja vrednost (standardna devijacija [SD, min-maks]) starosti pacijenata bila je 54,0 (12,2; 20-79) godina. Ukupno je 51,9% pacijenata imalo difuznu kožnu sistemsku sklerozu (SSc), a 48,1% je imalo ograničenu kožnu SSc. Srednja vrednost (SD) vremena od prve pojave ne- Raynaudovog simptoma iznosila je 3,49 (1,7) godina. Na početku ispitivanja 49,0% pacijenata je bilo na stabilnoj terapiji mikofenolatom. Bezbednosni profil kod pacijenata sa mikofenolatom ili bez mikofenolata na početku ispitivanja bio je uporediv.

Godišnja stopa smanjenja FVC

Godišnja stopa smanjenja FVC-a (mL) tokom 52 nedelje bila je značajno snižena i to za 41,0 mL kod pacijenata koji su primali lek Ofev u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (tabela 10) što odgovara relativnom efektu terapije od 43,8%.

Tabela 10 Godišnja stopa smanjenja FVC-a (mL) tokom 52 nedelje

1Na osnovu regresije slučajnog koeficijenta sa fiksnim kategorijskim efektima terapije, statusa ATA, pola, fiksnih kontinuiranih efekata vremena, početnih vrednosti FVC [mL], starosti, visine i uključujući interakcije terapije po vremenu (engl. treatment-by-time) i početnih vrednosti po vremenu (engl. baseline-by-time). Slučajni efekat bio je uključen za pacijent-specifičnu tačku preseka i vreme. Intraindividualna odstupanja su bila oblikovana pomoću nestrukturiranog matriksa varijansa-kovarijansa. Interindividualna varijabilnost bila je oblikovana pomoću komponenti varijanse varijansa-kovarijansnog matriksa.

Efekat leka Ofev na sniženje godišnje stope smanjenja FVC bio je sličan u svim unapred određenim analizama osetljivosti tako da se nije otkrila heterogenost u unapred određenim podgrupama (npr. prema starosti, polu i primeni mikofenolata).

Pored toga, slični efekti bili su uočeni u drugim parametrima praćenja za funkciju pluća, npr. u apsolutnoj promeni od početne vrednosti FVC u mL u 52. nedelji (slika 5 i tabela 11) i stopi smanjenja FVC izraženoj kao

% predviđene normalne vrednosti tokom 52 nedelje (tabela 12), što pruža dalju potvrdu dejstva leka Ofev na usporavanje progresije SSc-ILD. Pored toga, manje pacijenata u grupi lečenoj lekom Ofev imalo je apsolutno smanjenje FVC za >5% od predviđenog (20,6% u grupi lečenoj lekom Ofev u odnosu na 28,5% u grupi koja je primala placebo, OR=0,65, p=0,0287). Relativno smanjenje FVC u mL >10% bilo je uporedivo u obe grupe (16,7% u grupi lečenoj lekom Ofev u odnosu na 18,1% u grupi koja je primala placebo, OR=0,91, p=0,6842). Vrednosti FVC u 52. nedelji koje su nedostajale u ovim analizama bile su nadoknađene najlošijom vrednošću zabeleženom kod pacijenta tokom terapije.

Eksplorativna analiza podataka za vremenski period do 100 nedelja (maksimalno trajanje terapije tokom ispitivanja SENSCIS) upućivala je na to da je efekat terapije lekom Ofev na usporavanje progresije SSc-ILD trajao i posle 52. nedelje.

Slika 5: Srednja vrednost (SEM) zabeležene promene FVC od početne vrednosti (mL) tokom 52 nedelje

bid = dva puta dnevno

SEM =standardna greška srednje vrednosti, engl. standard error of the mean

Tabela 11: Apsolutna promena FVC-a od početne vrednosti (mL) u 52. nedelji

1Na osnovu mešovitog modela za ponovljena merenja (engl. Mixed Model for Repeated Measures, MMRM), sa fiksnim kategorijskim efektima statusa ATA, poseta, interakcije terapije po poseti (engl. treatment-by-visit), interakcije početne vrednosti po poseti (engl. baseline-by-visit), starosti, polu i visini. Poseta je bila ponovljeno merenje. Intraindividualna odstupanja bila su modelovana pomoću nestrukturirane varijansa-kovarijansa strukture. Prilagođena srednja vrednost zasnivala se na svim analiziranim pacijentima u modelu (ne samo na pacijentima sa početnom vrednošću i merenju u 52. nedelji).

Tabela 12: Godišnja stopa smanjenja FVC-a (izraženog kao % predviđene normalne vrednosti) tokom 52 nedelje

1Na osnovu regresije sa slučajnim koeficijentom i fiksnim kategorijskim efektima terapije, statusa ATA, fiksnih kontinuiranih efekata vremena, početnih vrednosti FVC-a [izraženog kao % predviđene normalne vrednosti] kao i uključujući interakcije terapije po vremenu (engl. treatment-by-time) i početnih vrednosti po vremenu (engl. baseline-by-time). Slučajni efekat bio je uključen za pacijent-specifičnu tačku preseka i vreme. Intraindividualna odstupanja su bila oblikovana pomoću nestrukturiranog matriksa varijansa-kovarijansa. Interindividualna varijabilnost bila je oblikovana pomoću komponenti varijanse varijansa-kovarijansnog matriksa.

Promena od početne vrednosti na modifikovanom Rodnanovom kožnom testu (mRSS) u 52. nedelji

Prilagođena srednja vrednost apsolutne promene od početne vrednosti na mRSS-u u 52. nedelji u grupi lečenoj lekom Ofev (-2,17 (95% CI -2,69; -1,65) bila je uporediva sa onom u grupi koja je primala placebo (-1,96 (95% CI -2,48; -1,45)). Prilagođena srednja vrednost razlike između terapijskih grupa iznosila je -0,21 (95% CI -0,94,

0,53; p = 0,5785).

Promena u odnosu na početne vrednosti u ukupnom skoru upitnika za procenu respiratornih simptoma St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) do 52. nedelje

Prilagođena srednja vrednost apsolutne promene u odnosu na početne vrednosti ukupnog skora upitnika SGRQ u 52. nedelji u grupi lečenoj lekom Ofev (0,81 (95% CI -0,92; 2,55) bila je uporediva sa onom u grupi koja je primala placebo (-0,88 (95% CI -2,58; 0,82). Prilagođena srednja vrednost razlike između terapijskih grupa bila je 1,69 (95% CI -0,73; 4,12; p = 0,1711).

Analiza preživljavanja

Smrtnost tokom celog ispitivanja u grupi lečenoj lekom Ofev (N = 10; 3,5%) bila je uporediva sa onom u grupi koja je primala placebo (N = 9; 3,1%). Analiza vremena do smrti tokom celog ispitivanja rezultirala je vrednošću HR od 1,16 (95% CI 0,47, 2,84; p = 0,7535).

QT-interval

U ciljanom ispitivanju pacijenata sa kancerom ćelija bubrega, zabeležena su merenja QT/QTc koja su pokazala da pojedinačna oralna doza od 200 mg nintedaniba kao i višestruke oralne doze od 200 mg nintedaniba primenjivane dva puta dnevno tokom 15 dana nisu uzrokovale produženje korigovanog QT-intervala (QTcF).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove povukla je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Ofev u svim podgrupama pedijatrijske populacije koja boluje od idiopatske plućne fibroze (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece).

Resorpcija

Nintedanib je dostigao maksimalnu koncentraciju u plazmi približno 2-4 sata nakon oralne primene u obliku meke želatinske kapsule nakon obroka (raspon 0,5-8 sati). Apsolutna bioraspoloživost doze od 100 mg kod zdravih dobrovoljaca iznosila je 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Resorpcija i bioraspoloživost smanjuju se u skladu sa dejstvom transportera i znatnim metabolizmom prvog prolaza. Proporcionalnost doze pokazala se povećanjem izloženosti nintedanibu (raspon doze 50 - 450 mg jednom dnevno i 150 - 300 mg dva puta dnevno). Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže postizane su najkasnije u roku od nedelju dana od početka doziranja.

Nakon unosa hrane izloženost nintedanibu se povećala za približno 20% u poređenju sa primenom natašte (CI: 95,3-152,5%), a resorpcija je bila odložena (medijana tmax natašte: 2,00 sata; uz hranu: 3,98 sati).

Distribucija

Nintedanib sledi najmanje dvofaznu kinetiku dispozicije. Nakon intravenske infuzije uočen je veliki volumen distribucije (Vss: 1050 L, 45,0% gCV).

In vitro vezivanje nintedaniba za proteine plazme kod ljudi bilo je veliko, sa udelom vezane frakcije od 97,8%. Serumski albumin se smatra glavnim proteinom vezivanja. Nintedanib se distribuira pretežno u plazmi s odnosom krv/plazma od 0,869.

Biotransformacija

Dominanta metabolička reakcija za nintedanib je hidrolitičko cepanje esterazama pri čemu nastaje BIBF 1202 sa slobodnom kiselinskom grupom. BIBF 1202 potom podleže glukuronidaciji posredstvom enzima uridin

5’-difosfo-glukuronozil-transferaze (UGT), i to UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 i UGT 1A10, u BIBF 1202 glukuronid.

Samo je manji deo biotransformacije nintedaniba uključivao CYP metaboličke puteve sa CYP 3A4 kao glavnim uključenim enzimom. Glavni CYP-zavisan metabolit se nije mogao detektovati u plazmi u ispitivanju ADME kod ljudi. U in vitro uslovima, CYP zavisan metabolizam bio je odgovoran za približno 5% cepanja u poređenju sa 25% cepanja estrima. Nintedanib, BIBF 1202 i BIBF 1202 glukuronid nisu ni inhibirali ni indukovali CYP enzime u pretkliničkim ispitivanjima. Stoga se ne očekuju interakcije lekova, između nintedaniba i CYP supstrata, CYP inhibitora ili CYP induktora.

Eliminacija

Ukupni plazma klirens nakon intravenske infuzije bio je veliki (CL: 1390 mL/min, 28,8% gCV). Urinarno izlučivanje nepromenjene aktivne supstance tokom 48 sati iznosilo je približno 0,05% doze (31,5% gCV) nakon oralne i približno 1,4% doze (24,2% gCV) nakon intravenske primene; bubrežni klirens je iznosio 20 mL/min. (32,6% gCV). Glavni put eliminacije radioaktivnosti vezane za lek nakon peroralne primene [14C] nintedaniba bio je izlučivanjem preko stolice/žuči (93,4% doze, 2,61% gCV).

Doprinos bubrežnog izlučivanja ukupnom klirensu bio je mali (0,649% doze, 26,3% gCV). Celokupno izlučivanje smatralo se potpunim (iznad 90%) tokom 4 dana nakon doziranja. Terminalno poluvreme eliminacije nintedaniba bilo je između 10 i 15 sati (gCV% približno 50%).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika nintedaniba može se smatrati linearnom u odnosu na vreme (tj. podaci o pojedinačnoj dozi mogu se ekstrapolisati na podatke o višestrukim dozama). Nakupljanje nakon višestrukih primena iznosilo je

1,04 puta za Cmax i 1,38 puta za PIKτ. Minimalne koncentracije u stanju ravnoteže nintedaniba ostale su stabilne više od jedne godine.

Transport

Nintedanib je supstrat P-gp. Za interakcijski potencijal nintedaniba s tim transporterom videti odeljak 4.5. In vitro je pokazano da nintedanib nije supstrat niti inhibitor proteina OATP 1B1, OATP 1B3, OATP 2B1, OCT 2 ili MRP 2. Nintedanib nije bio ni supstrat BCRP. Uočen je samo slab in vitro inhibitorni potencijal na proteine OCT 1, BCRP i P-gp što je od malog kliničkog značaja. Isto se odnosi na nintedanib kao supstrat OCT 1.

Analiza populacione farmakokinetike u posebnim populacijama

Farmakokinetička svojstva nintedaniba bila su slična kod zdravih dobrovoljaca, pacijenata s IPF, pacijenata sa drugim hroničnim fibrozirajućim ILD s progresivnim fenotipom, pacijenata sa SSc-ILD i pacijenata sa kancerom. Na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike (PopPK) kod pacijenata sa IPF i nemikrocelularnim kancerom pluća (engl. non small cell lung cancer, NSCLC) (N=1191) i opisnih istraživanja, na izloženost nintedanibu nije uticao pol (korigovan za telesnu masu), blago i umereno oštećenje funkcije bubrega (procenjeno prema klirensu kreatinina), konzumacija alkohola ili P-gp genotip.

Analize PopPK pokazale su umerene uticaje na izloženost nintedanibu zavisno od starosti, telesne mase i rase (videti u nastavku). Na osnovu velike interindividualne varijabilnosti u izloženosti, uočeni umereni efekti ne smatraju se klinički značajnima (videti odeljak 4.4).

Starost

Izloženost nintedanibu linearno se povećala sa starošću. Vrednost PIKτ,ss se smanjila za 16% kod 45-godišnjeg pacijenta, a povećao za 13% kod 76-godišnjeg pacijenta u odnosu na pacijenta sa medijanom starosti od 62 godine. Raspon starosti pokriven ovom analizom iznosio je od 29 do 85 godina; približno 5% populacije bilo je starije od 75 godina. Na osnovu modela PopPK, povećanje izloženosti nintedanibu od približno 20-25% uočeno je kod pacijenata starosti ≥ 75 godina u poređenju s pacijentima mlađim od 65 godina.

Ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji nisu sprovedena.

Telesna masa

Uočena je obrnuta povezanost između telesne mase i izloženosti nintedanibu. Vrednost PIKτ,ss se povećala za 25% kod pacijenata sa 50 kg (5. percentil), a smanjila za 19% kod pacijenata sa 100 kg (95. percentil) u odnosu na pacijente s medijanom mase od 71,5 kg.

Rasa

Populaciona sredina izloženosti nintedanibu bila je 33% - 50% veća kod kineskih, tajvanskih i indijskih pacijenata, 16% veća kod japanskih pacijenata, dok je 16 - 22% bila manja kod korejskih u poređenju s pacijentima bele rase (korigovano prema telesnoj masi). Podaci o pacijentima crne rase bili su vrlo ograničeni, ali u istom rasponu kao i podaci o pripadnicima bele rase.

Oštećenje funkcije jetre

U ciljanom ispitivanju faze I sa pojedinačnom dozom i u poređenju sa zdravim ispitanicima, izloženost nintedanibu na osnovu vrednosti Cmax i PIK bila je 2,2 puta veća kod dobrovoljaca sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A; 90% CI 1,3 – 3,7 za Cmax odnosno 1,2 – 3,8 za PIK). Kod dobrovoljaca s umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), izloženost je bila 7,6 puta veća na osnovu Cmax (90% CI 4,4 – 13,2) odnosno 8,7 puta veća (90% CI 5,7 – 13,1) na osnovu vrednosti PIK u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Izloženost kod osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) nije ispitana.

Istovremeno lečenje s pirfenidonom

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju kod pacijenata sa IPF-om ispitivana je istovremena primena nintedaniba s pirfenidonom. Grupa 1 primila je pojedinačnu dozu od 150 mg nintedaniba pre i posle titracije do 801 mg pirfenidona tri puta na dan u stanju dinamičke ravnoteže (N=20 lečenih pacijenata). Grupa 2 primala je pirfenidon od 801 mg u stanju dinamičke ravnoteže tri puta na dan, i ovoj grupi je određen farmakokinetički profil pre i posle najmanje 7 dana istovremenog lečenja nintedanibom 150 mg dva put dnevno (N=17 lečenih pacijenata). U grupi 1, odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90% interval pouzdanosti (CI)) iznosili su 93% (57% - 151%) odnosno 96% (70% - 131%) za vrednosti Cmax i PIK0-tz nintedaniba (n=12 za intraindividualno poređenje). U grupi 2, odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90% CI) bili su

97% (86% - 110%) odnosno 95% (86% - 106%) za Cmax,ss i PIKτ,ss pirfenidona (n=12 za intraindividualno poređenje).

Na osnovu rezultata, nema dokaza da postoje značajne farmakokinetičke interakcije nintedaniba i pirfenidona kada se primjenjuju u kombinaciji (videti odeljak 4.4).

Istovremena terapija sa bosentanom

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju kod zdravih dobrovoljaca ispitivana je istovremena terapija sa lekom Ofev i bosentanom. Ispitanici su primili pojedninačnu dozu od 150 mg leka Ofev pre i nakon višestruke primene bosentana u dozi od 125 mg dva puta dnevno u stanju dinamičke ravnoteže. Odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90%-tni intervali pouzdanosti (CI) iznosili su 103% (86% - 124%) odnosno 99%

(91% - 107%) za Cmax odnosno PIK0-tz nintedaniba (n=13), što je pokazalo da istovremena primena nintedaniba sa bosentanom nije promenila farmakokinetiku nintedaniba.

Istovremeno lečenje sa oralnim hormonskim kontraceptivima

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju, pacijentkinje sa SSc-ILD-om primile su pojedinačnu dozu kombinacije 30 mikrograma etinilestradiola i 150 mikrograma levonorgestrela pre i posle primene 150 mg nintedaniba dvaput dnevno tokom najmanje 10 dana. Odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90%-tni intervali pouzdanosti (CI)) iznosili su 117 % (108% -127%; Cmax ) odnosno 101% (93% -111%; PIK0-

tz ) za etinilestradiol i 101% (90% -113%; Cmax ) odnosno 96% (91% -102%; PIK0-tz ) za levonorgestrel (n=15), ukazujući da istovremena primena nintedaniba nema značajan uticaj na izloženost etinilestradiola i levonorgestrela u plazmi.

Odnos izloženost-terapijski odgovor

Analiza izloženosti i terapijskog odgovora kod bolesnika sa IPF-om i drugim hroničnim fibrozirajućim ILD-ima sa progresivnim fenotipom pokazale su slabu povezanost između izloženosti nintedanibu u plazmi i povećanja vrednosti ALT-a i /ili AST-a. Rizik od pojave dijareje bilo koje jačine možda bi se mogao bolje predvideti pomoću stvarno primenjene doze, iako se izloženost leku u plazmi ne može isključiti kao činilac koji određuje rizik (videti deo 4.4).

Opšta toksikologija

Ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze kod pacova i miševa ukazale su na nizak akutni toksični potencijal nintedaniba. Neželjene reakcije (npr. zadebljanje epifiznih ploča, lezije sekutića) u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova većinom su bile povezane s mehanizmom delovanja nintedaniba (tj. inhibicijom VEGFR 2). Ove promene poznate su i kod drugih VEGFR 2 inhibitora i mogu se smatrati efektom klase.

Dijareja i povraćanje praćeni smanjenim unosom hrane i gubitkom telesne mase uočeni su u ispitivanjima toksičnosti kod neglodara.

Nije bilo dokaza o povećanju vrednosti enzima jetre kod pacova, pasa i Cynomolgus majmuna. Blaga povećanja vrednosti enzima jetre, koja nisu bila povezana s ozbiljnim neželjenim reakcijama kao što je dijareja, primećena su samo kod Rhesus majmuna.

Reproduktivna toksičnost

Kod pacova su uočena embriofetalna smrtnost i teratogeni efekti pri izloženosti nižoj od izloženosti kod ljudi, pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 150 mg dva puta dnevno. Pri supterapijskim vrednostima izloženosti primećeni su efekti na razvoj aksijalnog skeleta i na razvoj velikih arterija.

Kod kunića su uočeni embriofetalna smrtnost i teratogeni efekti pri izloženosti približno 3 puta većoj od izloženosti pri MRHD, ali primećeni su mogući efekti na embriofetalni razvoj aksijalnog skeleta i srca već pri izloženosti ispod one pri MRHD od 150 mg dva puta dnevno.

U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja kod pacova, uočen je uticaj na pre- i postnatalni razvoj pri izloženosti ispod izloženosti pri MRHD.

Ispitivanje plodnosti i ranog embrionalnog razvoja do implantacije zametka, kod mužjaka pacova nije otkrilo uticaj na reproduktivni trakt i plodnost mužjaka.

Kod pacova, male količine radiooznačenog nintedaniba i/ili njegovih metabolita izlučile su se u mleko (≤0,5% primenjene doze).

U 2-godišnjim ispitivanjima kancerogenosti na miševima i pacovima nije bilo dokaza o kancerogenom potencijalu nintedaniba.

Ispitivanja genotoksičnosti nisu ukazala na mutageni potencijal nintedaniba.

Sadržaj kapsule, meke trigliceridi srednje dužine lanca mast, čvrsta

lecitin (soja) (E322)

Sastav omotača kapsule, meke želatin

glicerol (85%)

titan-dioksid (E171)

gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Sastav mastila za štampu

Opacode S-1-17823 Black:

šelak

gvožđe (III)-oksid, crni (E172) propilenglikol (E1520)

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje leka je aluminijum/aluminijum perforirani blister deljiv na pojedinične doze. Jedan blister sadrži 10 kapsula, mekih (10 x 1).

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera, deljivih na pojedinačne doze sa po 10 kapsula, mekih, (ukupno 60 kapsula, mekih 6 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

U slučaju kontakta sa sadržajem kapsule, ruke treba odmah oprati sa puno vode (videti deo 4.2).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Ofev sadrži aktivnu supstancu nintedanib, lek koji pripada grupi takozvanih inhibitora tirozin kinaze i koristi se za lečenje idiopatske plućne fibroze (IPF), drugih hroničnih fibrozirajućih intersticijskih bolesti pluća (engl. interstitial lung disease, ILD) sa progresivnim fenotipom i intersticijske bolesti pluća povezane sa sistemskom sklerozom (SSc-ILD) kod odraslih.

Idiopatska plućna fibroza (IPF)

IPF je stanje u kome tkivo u Vašim plućima s vremenom postaje zadebljalo, kruto i sa ožiljcima. Kao rezultat, stvaranje ožiljaka smanjuje sposobnost prenosa kiseonika iz pluća u krvotok, a duboko disanje postaje otežano. Lek Ofev pomaže u smanjivanju nastanka ožiljaka i pojave krutosti pluća.

Druge hronične fibrozirajuće intersticijske bolesti pluća (ILD) sa progresivnim fenotipom

Osim IPF, postoje i druga stanja u kojima tkivo pluća s vremenom postaje zadebljalo, kruto tako da se na njemu stvaraju ožiljci (plućna fibroza), a opisano stanje se pogoršava (progresivan fenotip). Primeri ovakvih stanja su hipersenzitivni pneumonitis, autoimune ILD (npr. ILD povezana sa reumatoidnim artritisom), idiopatsko nespecifično intersticijsko zapaljenje pluća, neklasifikovano idiopatsko intersticijsko zapaljenje pluća i druge ILD. Lek Ofev pomaže u smanjivanju daljeg stvaranja ožiljaka i pojave krutosti pluća.

Intersticijska bolest pluća povezana sa sistemskom sklerozom (SSc-ILD)

Sistemska skleroza (SSc), takođe poznata i kao sklerodermija, retka je hronična autoimuna bolest koja zahvata vezivno tkivo u mnogim delovima tela. SSc uzrokuje fibrozu (nastanak ožiljaka i zadebljanja) kože i drugih unutrašnjih organa kao što su pluća. Kada fibroza zahvati pluća, to se zove intersticijska bolest pluća (ILD), pa se stanje stoga zove SSc-ILD. Fibroza u plućima smanjuje sposobnost prenosa kiseonika u krvotok i kapacitet disanja je smanjen. Lek Ofev pomaže u smanjenju daljeg stvaranja ožiljaka i stvrdnjavanja plućnog tkiva.

• ako ste trudni,
• ako ste alergični na nintedanib, kikiriki ili soju, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Ofev,

• ako imate ili ste imali oboljenje jetre,
• ako imate ili ste imali oboljenje bubrega, ili ukoliko je u Vašem urinu otkrivena povećana količina proteina,
• ako imate ili ste imali poremećaj krvarenja,
• ako uzimate lekove za razređivanje krvi (kao što su varfarin, fenprokumon ili heparin) radi sprečavanja zgrušavanja krvi,
• ako uzimate pirfenidon, jer to može povećati rizik za dobijanje proliva, mučnine, povraćanja ili oboljenja jetre,
• ako imate ili ste imali oboljenje srca (na primer srčani udar),
• ako ste nedavno imali hiruršku intervenciju. Nintedanib može da utiče na način zaceljivanja Vaših rana. Zbog toga, ako treba da idete na operaciju, lečenje lekom Ofev zbog toga treba privremeno prekinuti. Vaš lekar će odlučiti kada će nastaviti Vaše lečenje ovim lekom.
• ako imate visok krvni pritisak,
• ako imate neuobičajeno visoki krvni pritisak u krvnim sudovima pluća (plućnu hipertenziju),
• ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rascep zida krvnog suda.

Na osnovu ovih informacija Vaš lekar može da uradi određene laboratorijske analize krvi, da bi na primer proverio funkciju jetre. Vaš lekar će razgovarati sa Vama o rezultatima ovih analiza i odlučiti da li može da Vam se propiše lek Ofev.

Tokom uzimanja ovog leka odmah obavestite Vašeg lekara:

• ako dobijete proliv. Lečenje proliva pri pojavi prvih znakova je važno (videti odeljak Moguća neželjena dejstva);
• ako povraćate ili osećate mučninu;
• ako imate neobjašnjene simptome kao što su žuta prebojenost kože i beonjača (žutica), tamnu ili braon mokraću (boje čaja), bol na gornjoj desnoj strani stomaka (abdomena), krvarenje ili stvaranje modrica lakše nego uobičajeno, ili se osećate umorno. To mogu biti simptomi ozbiljnih oboljenja jetre;
• ako osetite jak bol u želucu, groznicu (povišena telesna temperatura), jezu, mučninu, povraćanje, krutost ili nadutost stomaka, jer bi to mogli da budu simptomi pucanja zidova creva („gastrointestinalna perforacija”). Takođe, obavestite svog lekara ako ste u prošlosti imali čir na želucu ili divertikularnu bolest, ili ako istovremeno uzimate antiinflamatorne lekove (lekove iz grupe nesteroidnih antiinflamatornih lekova, NSAIL) (koriste se za ublažavanje bola i oticanja) ili kortikosteroide (koriste se za lečenje zapaljenja i alergija), jer to može povećati ovaj rizik;
• ako imate kombinaciju jakog bola ili grčeva u stomaku, crvenu krv u stolici ili proliv, jer to mogu biti simptomi zapaljenja creva usled neodgovarajuće prokrvljenosti;
• ako osetite bol, ili dođe do oticanja, crvenila i osećaja topline ekstremiteta (ruku i nogu), jer bi to mogli biti simptomi nastanka krvnog ugruška u nekoj od Vaših vena (vrsta krvnog suda);
• ako imate pritisak ili bol u grudima, tipično na levoj strani tela, bol u vratu, vilici, ramenu ili ruci, ubrzan rad srca, nedostatak vazduha, mučninu i povraćanje, jer to mogu da budu simptomi srčanog udara;
• ako imate veliko krvarenje bilo koje vrste.

Deca i adolescenti

Deca i adolescenti mlađi od 18 godina ne treba da uzimaju lek Ofev.

Drugi lekovi i lek Ofev

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući biljne lekove i lekove dobijene bez lekarskog recepta.

Lek Ofev može da ima interakcije sa nekim drugim lekovima. Sledeći lekovi su primeri lekova koji mogu da povećaju koncentraciju nintedaniba u krvi, i da tako povećaju rizik od neželjenih dejstava (videti odeljak Moguća neželjena dejstva):

• lek koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija (ketokonazol),
• lek koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija (eritromicin),
• lek koji deluje na Vaš imunski sistem (ciklosporin).

Sledeći lekovi su primeri lekova koji mogu da smanje koncentraciju nintedaniba u krvi i da tako dovedu do smanjenja efikasnosti leka Ofev:

• antibiotik koji se koristi za lečenje tuberkuloze (rifampicin),
• lekovi za lečenje epilepsije (karbamazepin, fenitoin),
• biljni lek za lečenje depresije (kantarion).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ne uzimajte ovaj lek tokom trudnoće, jer može naškoditi plodu ili izazvati urođene defekte.

Pre započinjanja terapije lekom Ofev morate uraditi test na trudnoću kako biste bili sigurni da niste trudni. Obratite se svom lekaru.

Kontracepcija

• Žene koje mogu da zatrudne, na početku uzimanja, tokom uzimanja leka Ofev i najmanje 3 meseca nakon prestanka terapije treba da primenjuju visoko delotvornu metodu kontracepcije kako bi sprečile trudnoću.
• Potrebno je da razgovarate sa Vašim lekarom koje su metode kontracepcije najprikladnije za Vas.
• Povraćanje i/ili proliv ili druge probavne tegobe mogu uticati na resorpciju oralnih hormonskih kontraceptiva, kao što su kontraceptivne tablete, i smanjiti njihovu delotvornost. Stoga, ako imate ovakve tegobe, obratite se lekaru kako biste našli drugu, prikladniju metodu kontracepcije.
• Odmah obavestite svog lekara ili farmaceuta ako zatrudnite ili mislite da biste mogli biti trudni tokom primene leka Ofev.

Dojenje

Nemojte dojiti tokom primene leka Ofev, pošto može da postoji rizik od štetnog delovanja na Vaše odojče.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Ofev može u manjoj meri da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Ne smete upravljati vozilima ili rukovati mašinama ako imate mučninu.

Lek Ofev sadrži sojin lecitin

Ako ste alergični na soju ili kikiriki, nemojte uzimati ovaj lek (videti odeljak Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Ofev).

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna kapsula od 150 mg dva puta dnevno (ukupno 300 mg dnevno). Uzmite kapsule dva puta dnevno u razmaku od približno 12 sati u približno isto vreme svakog dana, na primer jednu kapsulu ujutro i jednu kapsulu uveče. Uzimanje leka na ovaj način osigurava održavanje stalne količine nintedaniba u krvotoku. Progutajte celu kapsulu sa vodom i nemojte je žvakati. Preporučeno je da kapsule uzmete sa hranom, tj. tokom ili neposredno pre ili posle obroka. Nemojte otvarati ili lomiti kapsulu (videti odeljak Kako čuvati lek Ofev).

Nemojte uzimati više od preporučene doze od dve kapsule leka Ofev od 150 mg dnevno.

Ako ne podnosite preporučenu dozu od dve kapsule leka Ofev od 150 mg dnevno (videti moguće neželjene reakcije u odeljku Moguća neželjena dejstva), lekar Vam može smanjiti dnevnu dozu leka Ofev. Ne smanjujte dozu i ne prekidajte lečenje sami bez prethodnog savetovanja sa svojim lekarom.

Lekar Vam može smanjiti preporučenu dozu na 100 mg dva puta dnevno (ukupno 200 mg dnevno). U tom slučaju lekar će Vam propisati lečenje sa lekom Ofev, 100 mg, kapsule, meke. Ako je Vaša dnevna doza smanjena na 200 mg dnevno, nemojte uzimati više od preporučene doze od dve kapsule leka Ofev od

100 mg dnevno.

Ako ste uzeli više leka Ofev nego što treba

Odmah se obratite svom lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Ofev

Nemojte uzeti dvostruku dozu (dve kapsule) kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite sledeću dozu leka Ofev od 150 mg kao što je planirano u sledećem terminu prema rasporedu doziranja kako je preporučio Vaš lekar ili farmaceut.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Ofev

Nemojte prestati da uzimate lek Ofev bez prethodnog savetovanja sa svojim lekarom. Važno je da uzimate ovaj lek svakog dana onoliko dugo koliko Vam je Vaš lekar propisao.

Ako imate dodatnih pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, i ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Morate obratiti posebnu pažnju ako dobijete sledeća neželjena dejstva tokom lečenja lekom Ofev:

• Proliv (veoma često neželjeno dejstvo, može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Proliv može da dovede do dehidracije: gubitka tečnosti i važnih soli (elektrolita, kao što su natrijum ili kalijum) iz Vašeg tela. Pri pojavi prvih znakova dijareje, pijte puno tečnosti i odmah se obratite svom lekaru. Započnite odgovarajuće lečenje proliva, npr. loperamidom, što je pre moguće.

Sledeća neželjena dejstva su uočena tokom lečenja ovim lekom:

Obratite se svom lekaru ako primetite bilo koju neželjenju reakciju. Idiopatska plućna fibroza (IPF)

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• mučnina
• bol u stomaku
• poremećaj rezultata laboratorijske analize funkcije jetre.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• povraćanje
• gubitak apetita
• gubitak telesne mase
• krvarenje
• osip
• glavobolja

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• zapaljenje gušterače (pankreatitis)
• zapaljenje debelog creva
• ozbiljna oboljenja jetre
• smanjen broj trombocita (trombocitopenija)
• visok krvni pritisak (hipertenzija)
• žutica, to jest žuta prebojenost kože i beonjača zbog velikih vrednosti bilirubina
• svrab
• srčani udar (infarkt miokrada)
• gubitak kose (alopecija)
• povećana količina proteina u urinu (proteinurija)

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• oslabljena funkcija bubrega (insuficijencija)
• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascep u zidu krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije) Druge hronične fibrozirajuće intersticijske bolesti pluća (ILD) sa progresivnim fenotipom

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• mučnina
• povraćanje
• gubitak apetita
• bol u stomaku
• poremećaj rezultata laboratorijske analize funkcije jetre

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• gubitak telesne mase
• visoki krvni pritisak (hipertenzija)
• krvarenje
• ozbiljna oboljena jetre
• osip
• glavobolja

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• zapaljenje gušterače (pankreatitis)
• zapaljenje debelog creva
• smanjen broj trombocita (trombocitopenija)
• žutica, to jest žuta prebojenost kože i beonjača zbog velikih vrednosti bilirubina
• svrab
• srčani udar
• gubitak kose (alopecija)
• povećana količina proteina u urinu (proteinurija)

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• oslabljena funkcija bubrega (insuficijencija)
• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascep u zidu krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije) Intersticijska bolest pluća povezana sa sistemskom sklerozom (SSc-ILD)

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• mučnina
• povraćanje
• bol u stomaku
• poremećaj rezultata laboratorijske analize funkcije jetre

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• krvarenje
• visoki krvni pritisak (hipertenzija)
• gubitak apetita
• gubitak telesne mase
• glavobolja

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• zapaljenje debelog creva
• ozbiljna oboljenja jetre
• oštećenje bubrega
• smanjen broj trombocita (trombocitopenija)
• osip
• svrab

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• srčani udar
• zapaljenje gušterače (pankreatitis)
• žutica, to jest žuta prebojenost kože i beonjača zbog velikih vrednosti bilirubina
• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascep zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije)
• gubitak kose (alopecija)
• povećana količina proteina u urinu (proteinurija)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ovaj lek čuvajte van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ofev posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da je blister, koji sadrži kapsule, otvoren ili je kapsula slomljena. Ako ste došli u dodir sa sadržajem kapsule, odmah operite ruke obilnom količinom vode (pogledajte odeljak Kako se uzima lek Ofev).

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je nintedanib. Jedna kapsula, meka sadrži 150 mg nintedaniba (u obliku nintedanib esilata).
• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, meke: trigliceridi srednje dužine lanca; mast, čvrsta; lecitin (soja) (E322) (pogledati odeljak Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Ofev);

Sastav omotača kapsule, meke: želatin, glicerol (85%), titan-dioksid (E171), gvožđe (III)-oksid, crveni (E172), gvožđe (III)-oksid, žuti (E172);

Sastav mastila za štampu: Opacode S-1-17823 Black: šelak; gvožđe (III)-oksid, crni (E172); propilenglikol (E1520).

Kako izgleda lek Ofev i sadržaj pakovanja

Ofev 150 mg kapsule, meku su neprovidne, duguljaste, meke želatinske kapsule smeđe boje, koje na jednoj strani imaju u crnoj boji utisnut logo kompanije Boehringer Ingelheim i oznaku „150”.

Unutrašnje pakovanje leka je aluminijum/aluminijum perforirani blister deljiv na pojedinične doze. Jedan blister sadrži 10 kapsula, mekih (10 x 1).

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera deljivih na pojedinačne doze sa po 10 kapsula, mekih, (ukupno 60 kapsula, mekih 6 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

BOEHRINGER INGELHEIM SERBIA D.O.O. BEOGRAD

Milentija Popovića 5a, Beograd.

Proizvođač

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG

Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-02917-20-001 od 05.08.2021.