OKEDI® 100mg prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

Lek OKEDI je indikovan u terapiji shzofrenije kod odraslih kod kojih je podnošljivost i efikasnost oralno primenjenog risperidona ustanovljena.

Doziranje

Lek OKEDI se primenjuje na 28 dana intramuskularnom (IM) injekcijom. Primenu leka OKEDI započeti u skladu sa kliničkom slikom pacijenta:

Pacijenti sa istorijom prethodnog odgovora na risperidon koji su trenutno stabilizovani oralnim antipsihoticima (blagi do umereni psihotični simptomi)

Pacijenti stabilizovani primenom risperidona oralnim putem mogu se prebaciti na lek OKEDI bez prethodne titracije.

Pacijente koji su stabilizovani drugim oralnim antipsihoticima (različitim od risperidona) potrebno je titrirati oralnim risperidonom pre početka terapije lekom OKEDI. Period titracije mora da traje dovoljno dugo (najmanje 6 dana) kako bi se potvrdila adekvatna podnošljivost i terapijski odgovor na lek.

Pacijenti koji nikada ranije nisu bili na terapiji oralno uzetim risperidonom

Kod pacijenata koji su kandidati za primenu leka OKEDI i NISU prethodno lečeni risperidonom, podnošljivost i odgovor na risperidon moraju biti potvrđeni u periodu primene risperidona oralnim putem pre početka terapije lekom OKEDI. Preporučuje se da dužina perioda titracije bude najmanje 14 dana.

Prelazak sa uzimanja risperidona oralnim putem na lek OKEDI

Preporučene doze oralno primenjenog risperidona i doze leka OKEDI potrebne da se održi slična izloženost aktivnoj supstanci u stanju dinamičke ravnoteže su sledeće:

Prethodna oralna doza risperidona od 3 mg/dan-prelazak na injekciju leka OKEDI 75 mg svakih 28 dana

Lek OKEDI se mora primeniti približno 24 sata nakon poslednje doze oralno uzetog risperidona. Prilagođavanje doze leka OKEDI može se vršiti svakih 28 dana. Generalno se preporučuje doza leka OKEDI 75 mg na 28 dana. Međutim, neki pacijenti mogu imati koristi od primene 100 mg na 28 dana u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti. Udarna doza kao ni bilo koje dodatno uzimanje risperidona oralnim putem se ne preporučuju kada se propisuje lek OKEDI.

Prelazak sa dvonedeljne terapije risperidona dugog dejstva primenjenog injekcionim putem na lek OKEDI

Prilikom prelaska sa dvonedeljne terapije risperidona dugog dejstva injekcionim putem potrebno je započeti terapiju lekom OKEDI umesto sledeće redovno zakazane terapije risperidona dugog dejstva

injekcionim putem (tj. dve nedelje nakon poslednje primene terapije risperidona dugog dejstva injekcionim putem). Zatim treba nastaviti sa primenom leka OKEDI na 28 dana. Ne preporučuje se istovremena oralna upotreba risperidona.

Kada se pacijenti koji su prethodno stabilizovani primenom terapije risperidona dugog dejstva injekcionim putem prebace na lek OKEDI, za održavanje sličnoj izloženosti aktivnoj supstanci u stanju dinamičke ravnoteže preporučuju se sledeće doze:

Prelazak sa leka OKEDI na oralno uzimanje risperidona

Prilikom prelaska pacijenata sa terapije lekom OKEDI ponovo na oralnu terapiju risperidonom, moraju se uzeti u obzir karakteristike produženog oslobađanja leka OKEDI. Uopšteno govoreći, preporučuje se početak oralne terapije risperidonom 28 dana nakon poslednje primene leka OKEDI.

Propuštene doze

Izbegavanje propuštenih doza

Da bi se izbegla propuštena doza na 28 dana, pacijentima se može dati injekcija do 3 dana pre 28. dana. Ukoliko se primena doze odloži do nedelju dana, tokom te nedelje medijana najmanje koncentracije smanjiće se za približno 50%. Klinička relevantnost tog podatka nije poznata. Ukoliko se zakasnilo sa primenom doze, sledeća doza nakon intervala od 28 dana planira se prema datumu poslednje primenjene doze.

Posebne populacije

Starije osobe

Efikasnost i bezbednost leka OKEDI kod starijih > 65 godina nisu utvrđene. Potrebno je lek OKEDI koristiti sa oprezom kod starijih osoba.

Pre primene leka OKEDI treba pouzdano utvrditi podnošljivost na ≥3 mg dnevno oralno uzetog risperidona.

Generalno, preporučeno doziranje risperidona za starije pacijente sa normalnom funkcijom bubrega je isto kao i za odrasle pacijente sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, ako se smatra klinički prikladnim, treba razmotriti početak sa primenom leka OKEDI 75 mg (videti Oštećenje funkcije bubrega u nastavku za preporuke doziranja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek OKEDI nije sistematski proučavan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 60 do 89 mL/min) ne zahteva se prilagođavanje doze.

Lek OKEDI se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min).

Oštećenje funkcije jetre

Lek OKEDI nije sistematski proučavan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Kod pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre javljaju se povećane koncentracije slobodne frakcije risperidona u plazmi.

Lek OKEDI kod ovih grupa pacijanata potrebno je propisivati sa oprezom. Preporučuje se pažljiva titracija oralno uzetim risperidonom (prepolovljavanje početnih doza i usporavanje titracije) pre početka terapije lekom OKEDI u dozi od 75 mg, ako se potvrdi podnošljivost oralne doze od najmanje 3 mg.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka OKEDI kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek OKEDI je namenjen samo za intramuskularnu primenu i ne sme se primenjivati intravenski ili supkutano (videti odeljke 4.4 i 6.6) ili bilo kojim drugim putem.Potrebno je da lek bude primenjen od strane zdravstvenog radnika.

Lek OKEDI primeniti dubokom intramuskularnom deltoidnom ili glutealnom injekcijom pomoću odgovarajuće sterilne igle sa štitnikom. Za deltoidnu primenu, treba koristiti iglu od 1 inča i naizmenično ubrizgavati između dva deltoidna mišića. Za glutealnu primenu, treba koristiti iglu od 2 inča i naizmenično ubrizgavati između dva glutealna mišića.

Lek OKEDI napunjeni injekcioni špric sa praškom treba da se rekonstituiše sa rastvaračem iz napunjenog injekcionog šprica neposredno pre primene.

Postupak rekonstitucije treba sprovesti u skladu sa Uputstvima za upotrebu ( videti odeljak 6.6.) Pogrešna rekonstitucija bi mogla da utiče na pravilno rastvaranje praška i u slučaju primene može se pojaviti veći PIK risperidona u početnim satima (predoziranje) i manji PIK tokom cele terapije (subdoziranje).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Za pacijente koji nisu uzimali risperidon, preporučuje se da se utvrdi podnošljivost oralno uzetog risperidona pre početka terapije lekom OKEDI (videti odeljak 4.2). Trebalo bi uzeti u obzir prirodu leka sa produženim oslobađanjem i dugo poluvreme eliminacije risperidona kada se procenjuju potrebe za terapijom i potencijalna potreba za prekidom terapije .

Stariji pacijenti sa demencijom

Povećana smrtnost kod starijih osoba sa demencijom

Lek OKEDI nije ispitivan kod starijih pacijenata sa demencijom, pa ga ne bi trebalo koristiti u ovoj grupi pacijenata. Meta-analizom 17 kontrolisanih kliničkih ispitivanja u kojima su ispitivani atipični antipsihotici, uključujući i oralno uzet lek risperidon kod starijih pacijenata sa demencijom zapažena je povećana smrtnost kod pacijenata lečenih atipičnim antipsihoticima u odnosu na placebo. U placebo- kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa oralnim oblikom leka risperidon, u ovoj populaciji, incidenca mortaliteta je bila 4% u grupi koja je uzimala risperidon, u poređenju sa mortalitetom od 3,1% u grupi koja je dobijala placebo. Odnos verovatnoće (95% interval pouzdanosti) iznosio je 1,21 (0,7; 2,1).

Prosečna starost pacijenata (raspon) koji su umrli, iznosila je 86 godina (raspon starosti 67-100 godina). Podaci iz dva velika opservaciona klinička ispitivanja su pokazali da su stariji pacijenti sa demencijom koji su bili lečeni sa konvencionalnim antipsihoticima takođe u malom povećanom riziku od smrtnog ishoda u odnosu na pacijente koji nisu bili lečeni. Ne postoji dovoljno podataka da bi se precizno odredio značaj rizika i uzrok povećanog rizika koji nije poznat. Opseg povećane smrtnosti u opservacionim kliničkim ispitivanjima koji se može povezati sa antipsihotičnim lekovima i nekim različitim karakteristikama pacijenata nije jasan .

Istovremena upotreba sa furosemidom

U placebo kontrolisanim ispitivanjima oralno primenjenog leka risperidon kod starijih pacijenata sa demencijom, dovodi do povećanja incidence smrtnosti koja je zapažena kod pacijenata istovremeno lečenih furosemidom i risperidonom (7,3%; prosečna starost 89 godina, raspon starosti 75-97) u poređenju sa pacijentima koji su lečeni samo risperidonom (3,1%; prosečna starost 84 godine, raspon starosti 70-96) ili samo furosemidom (4,1%; prosečna starost 80 godina, raspon starosti 67-90). Povećana smrtnost u grupi pacijenata koji su primali furosemid i risperidon zabeležena je u 2 od 4 klinička ispitivanja. Istovremena upotreba risperidona i drugih diuretika (uglavnom tiazidnih diuretika u malim dozama) nije pokazala slične rezultate.

Patofiziološki mehanizam ove interakcije nije utvrđen, a takođe ni pouzdan uzročnik smrti. Ipak, treba biti oprezan i razmotriti odnos rizika i koristi od ove kombinacije lekova, odnosno istovremenu primenu sa drugim jakim diureticima treba razmotriti pre započinjanja terapije. Kod pacijenata koji su uzimali druge diuretike u kombinaciji sa risperidonom nije zapažena povećana incidenca mortaliteta. Bez obzira na terapiju, dehidratacija je uočena kao opšti faktor rizika za mortalitet i zato je treba pažljivo izbegavati kod starijih pacijenata sa demencijom.

Cerebrovaskularni neželjeni dogadjaji

Aproksimativno 3-puta povećan rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja se javio u randomizovanim placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa nekoliko atipičnih antipsihotika kod populacije sa demencijom. Objedinjeni podaci iz 6 placebo-kontrolisanih ispitivanja sa lekom risperidon kod uglavnom starijih pacijenta sa demencijom (preko 65 godina starosti) pokazali su da su se cerebrovaskularni neželjeni događaji (ozbiljni i oni koji nisu ozbiljnog karaktera, kombinovano) javili kod 3,3% (33/1009) pacijentata koji su uzimali risperidon i 1,2% (8/712) pacijenta koji su primali placebo.

Odnos verovatnoće (95% interval pouzdanosti) je bio 2,96 (1,34; 7,50). Mehanizam ovog povećanog rizika nije utvrđen. Povećani rizik se ne može isključiti kod primene drugih antipsihotika ili kod druge populacije pacijenata. Lek OKEDI treba sa oprezom primenjivati kod osoba sa faktorima rizika za nastanak moždanog udara

Ortostatska hipotenzija

Zbog blokade alfa-adrenergičkih receptora, risperidon može izazvati (ortostatsku) hipotenziju, naročito na početku terapije. Klinički značajna hipotenzija je utvrđena u postmarketinškom periodu kod istovremene primene risperidona i antihipertenzivne terapije. Risperidon sa oprezom treba davati pacijentima sa poznatim kardiovaskularnim oboljenjem (npr. insuficijencija srca, infarkt miokarda, abnormalnosti sprovođenja impulsa, dehidratacija, hipovolemija ili cerebrovaskularno oboljenje). Ako klinički značajna ortostatska hipotenzija perzistira, potrebno je proceniti odnos koristi i rizika dalje terapije lekom OKEDI.

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Slučajevi leukopenije, neutropenije i agranulocitoze su bili prijavljeni sa antipsihoticima, uključujući risperidone. Agranulocitoza je bila prijavljena veoma retko (<1/10000 pacijenata) tokom postmarketinškog perioda.

Pacijente sa istorijom klinički značajno malog broja belih krvnih ćelija (engl. white blood cell, WBC) ili lekom izazvane leukopenije/neutropenije treba pratiti tokom prvih nekoliko meseci terapije i treba uzeti u razmatranje prekid terapije lekom OKEDI ako se uoči prvi znak klinički značajnog pada u broju belih krvnih ćelija (WBC) u odsustvu drugih uzročnih faktora.

Pacijente sa klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog groznice povišene telesne temperature ili drugih simptoma ili znakova infekcije i odmah započeti lečenje bez odlaganja kada nastanu takvi simptomi ili znaci. Pacijenti sa teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 x 109/L) treba da prestanu sa terapijom lekom OKEDI, a broj belih krvnih ćelija (WBC) treba pratiti do oporavka.

Tardivna diskinezija/ekstrapiramidalni simptomi (TD/EPS)

Lekovi koji su antagonisti dopaminskih receptora povezani su sa javljanjem tardivne diskinezije koja se karakteriše ritmičkim nevoljnim pokretima, najčešće jezika i/ili lica. Pokazano je da pojava ekstrapiramidalnih simptoma predstavlja faktor rizika za nastanak tardivne diskinezije. Ako se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, mora se razmotriti mogućnost prekida terapije svim antipsihoticima.

Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju psihostimulanse (npr. metilfenidat) i risperidon potreban je oprez, s obzirom na to da se ekstrapiramidalni simptomi mogu pojaviti prilikom prilagođavanja doze jednog ili oba leka. Preporučuje se postepeno povlačenje terapije stimulansom (videti odeljak 4.5).

Neuroleptični maligni sindrom (NMS)

Upotreba antipsihotika može dovesti do pojave neuroleptičkog malignog sindroma koji se karakteriše hipertermijom, rigidnošću mišića, autonomnom nestabilnošću, poremećajem svesti i povećanim koncentracijama kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni znaci mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomioliza) i akutnu bubrežnu insuficijenciju. U ovom slučaju, treba prekinuti terapiju svim antipsihoticima, uključujući i lek OKEDI.

Parkinsonova bolest i demencija sa prisustvom Levijevih telašaca

Lekari treba da procene odnos koristi i rizika terapije antipsihoticima, uključujući i lek OKEDI kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću ili demencijom sa Levijevim telašcima. Parkinsonova bolest se može pogoršati upotrebom risperidona. Obe grupe pacijenata mogu imati povećani rizik od nastanka neuroleptičnog malignog sindroma kao i od nastanka povećane osetljivosti na antipsihotične lekove; ovi pacijenti su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Povećana osetljivost na antipsihotike osim ekstrapiramidalnim simptomima može se manifestovati simptomima poput konfuzije stanja smanjene svesti i posturalne nestabilnosti sa čestim padovima.

Hiperglikemija i dijabetes melitus

Hiperglikemija, dijabetes melitus i pogoršanje postojećeg dijabetesa prijavljeni su tokom terapije risperidonom. U nekim slučajevima je zabeleženo prethodno povećanje telesne mase što može biti predisponirajući faktor. Veoma retko je prijavljena povezanost sa ketoacidozom i retko sa dijabetesnom komom. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje u skladu sa korišćenim smernicama za antipsihotike. Pacijente koji su na terapiji lekom OKEDI treba pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom kod kojih je potrebna redovna kontrola glikemije.

Povećanje telesne mase

Značajno povećanje telesne mase prijavljeno je sa uzimanjem risperidona. Savetuje se redovno praćenje telesne mase.

Hiperprolaktinemija

Hiperprolaktinemija je često neželjeno dejstvo terapije risperidonom. Preporučuje se procena koncentracije prolaktina u plazmi kod pacijenata sa dokazima mogućih neželjenih dejstava povezanih sa prolaktinom (npr. ginekomastija, menstrualni poremećaji, anovulacija, poremećaj plodnosti, smanjen libido, erektilna disfunkija, galaktoreja).

Ispitivanja na kulturama tkiva navode da rast ćelija tumora dojke kod ljudi može biti stimulisan prolaktinom. Iako nema jasne povezanosti sa primenom antipsihotika u do sada objavljenim kliničkim ispitivanjima i epidemiološkim ispitivanjima, preporučuje se oprez kod pacijenata sa relevantnom

istorijom bolesti. Lek OKEDI treba sa oprezom propisivati pacijentima sa već postojećom hiperprolaktinemijom i kod pacijenata sa mogućim prolaktin-zavisnim tumorima.

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala se veoma retko prijavljuje u postmarketinškom periodu. Kao i kod drugih antipsihotika, potreban je oprez kada se risperidon propisuje kod pacijenata sa poznatim kardiovaskularnim oboljenjem, porodičnom anamnezom produženja QT intervala, bradikardijom ili elektrolitnim disbalansom (hipokalijemija, hipomagnezemija), jer mogu povećati rizik za nastanak aritmogenih efekata, kao i kad se uzima zajedno sa lekovima za koje je poznato da utiču na produženje QT intervala.

Konvulzije

Lek OKEDI treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata kod kojih se javljaju konvulzije ili druga stanja koja potencijalno smanjuju prag za nastanak konvulzija.

Prijapizam

Zbog efekta blokade alfa andrenergičkih receptora prilikom primene leka OKEDI može se javiti prijapizam.

Regulacija telesne temperature

Nemogućnost organizma da reguliše telesnu temperaturu je udružena sa primenom antipsihotičnih lekova. Savetuje se adekvatna nega kada se lek OKEDI propisuje pacijentima čije bi stanje moglo dovesti do povećanja telesne temperature npr. naporno vežbanje, izlaganje ekstremnim vrućinama, istovremena primena sa antiholinergicima, ili dehidratacija.

Antiemetički efekat

Antiemetički efekat je primećen u toku pretkliničkih ispitivanja sa risperidonom. Ovaj efekat, ako se javi kod ljudi može da maskira znake i simptome predoziranja nekim lekovima ili stanja kao što su intestinalna opstrukcija, Reyeov sindrom i tumor mozga.

Venska tromboembolija

Prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE) pri uzimanju antipsihotičnih lekova. Pošto su kod pacijenata koji se leče antipsihoticima često prisutni stečeni faktori rizika za VTE, svi mogući faktori rizika za VTE treba da budu identifikovani pre i tokom terapije lekom OKEDI i preduzete odgovaruće preventivne mere.

Intraoperativni floppy iris sindrom (IFIS)

Intraoperativni floppy iris sindrom je bio primećen tokom hirurške intervencije katarakte kod pacijenata koji su lečeni lekovima sa alfa 1a- adrenergičnim antagonističnim efektom, uključujući lek OKEDI (videti odeljak 4.8).

IFIS može povećati rizik od nastanka komplikacija oka tokom i nakon hirurške intervencije. Postojeće ili prethodno uzimanje lekova sa alfa 1a- adrenergičnim antagonističkim efektom treba da bude poznato lekarima pre hirurške intervencije na oku. Potencijalna korist od prestanka tearpije alfa 1 blokatorom pre hirurške intervencije katarakte nije ustanovljena i mora se odrediti u odnosu na rizik od prestanka antipsihotične terapije.

Preosetljivost

Iako treba utvrditi podnošljivost oralno uzetog risperidona pre početka terapije kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni risperidonom, retko su prijavljene anafilaktičke reakcije tokom postmarketinškog iskustva sa parenteralno primenjenim risperidonom kod pacijenata koji su prethodno dobro podnosili risperidon uzet oralnim putem. Ako se pojave reakcije preosetljivosti, treba prekinuti primenu leka OKEDI i započeti klinički odgovarajuće opšte suportivne mere a pacijente treba pratiti dok se znaci i simptomi ne povuku.

Rekonstitucija i administracija

U slučaju netačne rekonstitucije može doći do nedostatka efikasnosti (videti odeljke 4.2 i 6.6).

Mora se voditi računa da ne dođe do nenamerne primene leka OKEDI u krvni sud ili potkožno tkivo. U slučaju intravenske primene, zbog karakteristika leka OKEDI očekuje se da će doći do začepljenja igle, a posledično može doći do hematoma ili krvarenja na mestu uboda. U slučaju da je primena supkutana injekcija može biti bolnija i očekuje se sporije oslobađanje risperidona.

Ako je doza nepravilno primenjena intravenskim ili supkutanim putem, dozu ne treba ponavljati jer je teško proceniti izloženost leku. Pacijenta treba pažljivo pratiti i lečiti na odgovarajući način do sledeće zakazane mesečne primene injekcije.

Interakcije leka OKEDI sa drugim lekovima kod njihove istovremene primene nisu sistematski procenjivane. Podaci o interakcijama lekova navedeni u ovom odeljku zasnivaju se na ispitivanjima sa risperidonom za oralnu primenu.

Interakcije povezane sa farmakodinamikom

Lekovi za koje je poznato da produžavaju QT interval

Kao i kod drugih antipsihotika, preporučuje se oprez kada se risperidon propisuje zajedno sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval, poput antiaritmika (npr. hinidin, dizopiramid, prokainamid, propafenon, amjodaron, sotalol), tricikličnih antidepresiva (npr., amitriptilin), tetracikličnih antidepresiva (npr. maprotilin), nekih antihistaminika, drugih antipsihotika, nekih antimalarika (npr. hinin i meflohin), kao i sa lekovima koji uzrokuju disbalans elektrolita (hipokalijemiju, hipomagnezemiju), bradikardiju ili onima koji inhibiraju hepatični metabolizam risperidona. Ovaj popis je indikativan i nije konačan.

Lekovi sa delovanjem na centrali nervni sistem i alkohol

Risperidon treba primenjivati sa oprezom u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju na centralni nervni sistem, posebno sa alkoholom, opijatima, antihistaminicima i benzodiazepinima zbog povećanog rizika od sedacije.

Levodopa i agonisti dopamina

Lek OKEDI može da antagonizuje dejstvo levodope i ostalih dopaminskih agonista. Ako se ova kombinacija smatra neophodnom, posebno u završnom stadijumu Parkinsonove bolesti, treba propisati najmanju efikasnu dozu svakog leka.

Lekovi sa hipotenzivnim dejstvom

Nakon stavaljanja leka u promet primećena je klinički značajna hipotenzija kod istovremene primene risperidona i antihipertenzivne terapije.

Psihostimulansi

Istovremena primena psihostimulanasa (npr. metilfenidata) i risperidona može dovesti do ekstrapiramidalnih simptoma nakon izmene u jednoj ili obe terapije (videti odeljak 4.4).

Paliperidon

Ne preporučuje se istovremena upotreba leka OKEDI-a sa paliperidonom jer je paliperidon aktivni metabolit risperidona i kombinacija ova dva može dovesti do aditivnog izlaganja aktivnim komponentama.

Interakcije povezane sa farmakokinetikom

Risperidon se uglavnom metaboliše putem CYP2D6 i u manjoj meri putem CYP3A4. I risperidon i njegov aktivni metabolit 9-hidroksi-risperidon su supstrati P-glikoproteina (P-gp). Supstance koje modifikuju aktivnost CYP2D6 ili supstance koje snažno inhibiraju ili indukuju aktivnost CYP3A4 i/ili P- gp, mogu da utiču na farmakokinetiku aktivne frakcije risperidona sa antipsihotičnim efektom.

Snažni CYP2D6 inhibitori

Istovremena primena leka OKEDI sa snažnim CYP2D6 inhibitorima može da poveća koncentracije risperidona u plazmi, ali i da smanji koncentraciju aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom. Veće doze snažnog CYP2D6 inhibitora mogu da povećaju koncentracije aktivne frakcije risperidona sa antipsihotičnim efektom (npr. paroksetin, videti u daljem tekstu). Očekuje se da drugi CYP2D6 inhibitori, poput hinidina, mogu da utiču na koncentracije risperidona u plazmi na sličan način. Kada se započinje ili prekida istovremena primena paroksetina, hinidina ili drugog snažnog CYP2D6 inhibitora, naročito pri većim dozama, lekar mora ponovo da proceni doziranje risperidona.

CYP3A4 i/ili P-gp inhibitori

Istovremena primena risperidona sa snažnim CYP3A4 i/ili P-gp inhibitorom može bitno da poveća koncentracije aktivne frakcije risperidona sa antipsihotičnim efektom u plazmi. Prilikom započinjanja ili

prekida istovremene primene itrakonazola ili drugog snažnog CYP3A4 i/ili P-gp inhibitora, lekar mora ponovo da proceni doziranje risperidona.

CYP3A4 i/ili P-gp induktori

Istovremena primena risperidona sa snažnim CYP3A4 i/ili P-gp induktorima može da smanji koncentracije aktivne frakcije risperidona sa antipsihotičnim dejstvom u plazmi. Prilikom započinjanja ili prekida istovremene primene karbamezepina ili drugog snažnog CYP3A4 i/ili P-gp induktora, lekar mora ponovo da proceni doziranje leka OKEDI. CYP3A4 induktori ispoljavaju svoje dejstvo u zavisnosti od vremena i može da bude potrebno najmanje 2 nedelje do postizanja maksimalnog dejstva nakon započinjanja lečenja. Isto tako, nakon prekida lečenja, može da bude potrebno najmanje 2 nedelje do prestanka dejstva CYP3A4 indukcije.

Lekovi koji se snažno vezuju za proteine

Kada se risperidon primenjuje istovremeno sa lekovima koji se snažno vezuju za proteine, nema klinički značajnog istiskivanja bilo kojeg od lekova sa proteina plazme.

Za lek koji se istovremeno primenjuje, mora da se pročita odgovarajući deo informacija o putu metabolizma i mogućoj potrebi prilagođavanja doze.

Primeri

Primeri lekova koji potencijalno mogu da stupe u interakciju ili za koje se pokazalo da ne stupaju u interakciju sa risperidonom su navedeni ispod:

Efekti drugih lekova na farmakokinetiku risperidona Antibakterijsi lekovi (antibiotici):

• eritromicin, umereni inhibitor CYP3A4 i P-gp, ne menja farmakokinetiku risperidona i aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom,
• rimfapicin, snažni induktor CYP3A4 i P-gp, smanjio je koncentraciju aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom u plazmi.

Antiholinesteraze:

• donepezil i galantamin, oba supstrati CYP2D6 i CYP3A4, ne pokazuju klinički značajan efekat na farmakokinetiku risperidona i aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom.

Antiepileptici:

• pokazalo se da karbamazepin, snažan induktor CYP3A4 i P-gp, smanjuje koncentracije aktivne frakcije risperidona sa antipsihotičnim efektom u plazmi. Slični efekti se mogu zapaziti sa npr. fenitoinom i fenobarbitalom koji takođe indukuju CYP3A4 enzime jetre, kao i P-glikoprotein.
• topiramat je umereno smanjio bioraspoloživost risperidona, ali ne i aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom. Zbog toga, mala je verovatnoća da je ova interakcija od kliničkog značaja.

Antimikotici:

• itrakonazol, snažan inhibitor CYP3A4 i P-gp, pri dozama od 200 mg/dan povećao je koncentracije aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom u plazmi za oko 70%, pri dozama risperidona od 2 do 8 mg/dan.
• ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4 i P-gp, pri dozama od 200 mg/dan povećao je koncentracije risperidona u plazmi i smanjio koncentracije 9-hidroksi-risperidona u plazmi.

Antipsihotici:

• fenotiazini mogu da povećaju koncentracije risperidona u plazmi, ali ne i aktivne frakcije sa antipishotičnim efektom.

Antivirusni lekovi:

• inhibitori proteaze: nisu dostupni formalni podaci iz ispitivanja; međutim, budući da je ritonavir snažn inhibitor CYP3A4 i slabi inhibitor CYP2D6, ritonavir i ritonavirom pojačani inhibitori proteaze potencijalno povećavaju koncentracije aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom.

Beta blokatori:

• neki beta blokatori mogu da povećaju koncentracije risperidona u plazmi, ali ne i aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom.

Blokatori kalcijumskih kanala:

• verapamil, umereni inhibitor CYP3A4 i P-gp, povećava koncentracije risperidona i aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom u plazmi.

Gastrointestinalni lekovi:

• antagonisti H2-receptora: cimetidin i ranitidin, oba slabi inhibitori CYP2D6 i CYP3A4, povećavali su bioraspoloživost risperidona, ali samo granično aktivnu frakciju sa antipsihotičnim efektom.

SSRI i triciklični antidepresivi:

• fluoksetin, snažan inhibitor CYP2D6, povećava koncentraciju risperidona u plazmi, ali smanjuje koncentraciju aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom,
• paroksetin, snažan inhibitor CYP2D6, povećava koncentracije risperidona u plazmi, ali pri dozama do 20 mg/dan, smanjuje koncentraciju aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom. Međutim, veće doze paroksetina mogu da povećaju koncentracije aktivne frakcije risperidona sa antipsihotičnim efektom,
• triciklični antidepresivi mogu da povećaju koncentracije risperidona u plazmi, ali ne i aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom. Amitriptilin ne utiče na farmakokinetiku risperidona ili aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom,
• sertralin, slabi inhibitor CYP2D6 i fluvoksamin, slabi inhibitor CYP3A4, pri dozama do 100 mg/dan nisu povezani sa klinički značajnim promenama koncentracije aktivne frakcije risperidona sa antipsihotičnim efektom. Međutim, doze sertralina ili fluvoksamina veće od 100 mg/dan mogu da povećaju koncentracije aktivne frakcije risperidona sa antipsihotičnim efektom.

Efekti risperidona na farmakokinetiku drugih lekova Antiepileptici:

• risperidon ne pokazuje klinički značajan efekat na farmakokinetiku valproata ili topiramata. Antipsihotici:
• aripiprazol, supstrat CYP2D6 i CYP3A4: tablete ili injekcije risperidona nisu uticale na farmakokinetiku sume aripiprazola i njegovog aktivnog metabolita, dehidroaripiprazola.

Glikozidi digitalisa:

• risperidon ne pokazuje klinički značajan efekat na farmakokinetiku digoksina. Litijum:
• risperidon ne pokazuje klinički značajan efekat na farmakokinetiku litijuma. Istovremena primena risperidona i furosemida
• videti odeljak 4.4 vezano za povećani mortalitet kod starijih pacijenata sa demencijom koji istovremeno primaju furosemid.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o uzimanju risperidona kod trudnica. U ispitivanjima na životinjama, risperidon nije pokazao teratogenost, ali su se javljali drugi oblici reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik kod ljude nije poznat.

Novorođenčad koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući lek OKEDI) tokom trećeg trimestra trudnoće su u riziku od nastanka ekstrapiramidalnih neželjenih reakcija i/ili simptoma apstinencije koji mogu varirati po težini i trajanju nakon porođaja. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratiorni distres ili problemi sa hranjenjem. Zbog toga novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Lek OKEDI ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno. Dojenje

Fizičko-hemijski podaci ukazuju na izlučivanje risperidona/metabolita u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za dete koje je dojeno.

Mora se doneti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine/uzdrži od terapije lekom OKEDI uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Risperidon kao i drugi lekovi koji antagonizuju dopaminske D2 receptore podiže nivo prolaktina. Hiperprolaktinemija može da suprimira hipotalamični GnRH, dovodeći do smanjene pituitarne sekrecije gonadotropina iz hipofize. Ovo, zauzvrat, može da inhibira reproduktivnu funkciju smanjenjem gonadalne steroidogeneze i kod ženskih i kod muških pacijenata

Relevantni efekti nisu uočeni u pretkliničkim ispitivanjima.

Lek OKEDI može imati blag ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama zbog mogućih efekata na nervni sistem i vizuelni efekat (videti odeljak 4.8). Zbog toga, pacijentima treba savetovati da ne voze ili ne rukuju mašinama dok se ne utvrdi njihova individualna reakcija na lek.

Rezime bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije na lekove koje su prijavljene u kliničkom ispitivanju faze 3 su: povećane koncentracije prolaktin u krvi (11,7%), hiperprolaktinemija (7,2%), akatizija (5,5%), glavobolja (4,8%), somnolencija (4,1%) %), povećanje telesne mase (3,8%), bol na mestu injekcije (3,1%) i vrtoglavica (3,1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Slede svi neželjeni efekti koji su prijavljeni u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim iskustvima sa risperidonom prema kategoriji učestalosti procenjenih iz kliničkih ispitivanja risperidona.

Korišćeni su sledeći termini i učestalost: veoma često ( 1/10), često ( 1/100 do < 1/10), povremeno ( 1/1000 do < 1/100), retko ( 1/10000 do <1/1000) i veoma retko (< 1/10000).

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstava su navedena po opadajućem redosledu ozbiljnosti

aHiperprolaktinemija može u nekim slučajevima da dovede do ginekomastije, menstrualnih poremećaja, amenoreje, anovulacije, galaktoreje, poremećaja plodnosti, smanjenog libida, erektilne disfunkcije.

bU placebo-kontrolisanim ispitivanjima, dijabetes melitus je prijavljen kod 0,18% pacijenata lečenih risperidonom u odnosu na 0,11% u grupi sa placebom. Ukupna incidenca iz svih kliničkih ispitivanja je bila 0,43% kod svih risperidonom lečenih pacijenata.

cNije primećeno u kliničkim ispitvanjima sa lekom OKEDI, ali je primećeno u postmarketinškom periodu sa risperidonom.

dEkstrapiramidalni poremećaji mogu biti: Parkinsonizam (hipersekrecija salive, mišićno-koštana ukočenost, parkinsonizam, balavljenje, rigidnost mišića (fenomen zupčastog točka), bradikinezija, hipokinezija, lice kao maska, napetost mišića, akinezija, ukočenost vrata, ukočenost mišića, parkinsonov hod i abnormalni glabelarni refleks, parkinsonični tremor u miru), akatizija (akatizija, nemir, hiperkinezija i sindrom nemirnih nogu), tremor, diskinezija (diskinezija, grč mišića, horeoatetoza, atetoza i mioklonus), distonija. Distonija uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakture mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, facijalni spazam, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus (tetaničko savijanje tela na jednu stranu), spazam jezika i trizmus. Potrebno je naglasiti da širi spektar ovih simptoma nema uvek ekstrapiramidalno poreklo. Insomnija uključuje inicijalnu insomniju, srednju insomniju. Konvulzije uključuju konvulzije tipa Grand mal. Poremećaji menstruacije uključuju nepravilne menstruacije, oligomenoreju. Edem uključuje generalizovani edem, perifereni edem, elastični edem.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na mestu injekcije

Najčešće prijavljivana neželjena reakcija na mestu injekcije bila je bol. U 3. fazi studije, 14 od 386 pacijenata (3,6%) prijavilo je 18 slučajeva reakcija bola nakon primene 2827 injekcija (0,6%) leka OKEDI. Prijavljeno je da je većina ovih reakcija blage do umerene težine. Procena bola na mestu injekcije na osnovu vizuelne analogne skale imala je tendenciju smanjivanja učestalosti i intenziteta tokom vremena u fazi 3 studije sa lekom OKEDI. Učestalost reakcija na bol od injekcije je bila neuobičajena, druge retke reakcije na mestu injekcije su bile crvenilo i otok; nije zabeležena induracija.

Kardiološki poremećaji

Sindrom posturalne ortostatske tahikardije.

Efekti klase organa

Kao i sa drugim antipsihoticima, u postmarketinškom periodu prijavljeni su veoma retki slučajevi produženja QT intervala kod pacijenata koji su uzimali risperidon. Ostali kardiološki efekti koji su prijavljeni sa antipsihoticima koji produžavaju QT interval su bili ventrikularna aritmija, ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija, iznenadna smrt, srčani zastoj i engl.Torsades de Pointes.

Venska tromboembolija

Prilikom uzimanja antipsihotičnih lekova prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući i slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke venske tromboze (nepoznata učestalost).

Povećanje telesne mase

Podaci iz 12-nedeljnog dvostruko slepog (DB), placebom kontrolisanog ispitivanja pokazali su da je došlo do srednjeg povećanja težine u odnosu na početnu vrednost od 1,4 (-8 do 18) kg, 0,8 (-8 do 47) kg i 0,2 ( -12 do 18) kg nakon tearpije lekom OKEDI 75 mg, OKEDI 100 mg i placebom, respektivno.

Povećane vrednosti prolaktina

U kliničkim ispitivanjima, srednje vrednosti porasta prolaktina u serumu bile su 390,10 mIU/L, što je primećeno kod ispitanika oba pola koji su primali lek OKEDI. Neželjene reakcije koje mogu ukazivati na povećanje koncentracije prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, menstrualni poremećaji, ginekomastija) prijavljene su ukupno kod 2% ispitanika.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Pedijatrijski pacijenti

Ne postoje informacije o efikasnosti i bezbednosti leka OKEDI kod dece.

Stariji pacijenti

Ne postoje informacije o efikasnosti i bezbednosti primene leka OKEDI kod starijih pacijenata sa shizofrenijom ili demencijom.

Međutim, studije sa neželjenim dejstvima pri oralnom uzimanju risperidona prijavljene su sa većom incidencom kod starijih pacijenata sa demencijom nego kod odraslih a opisane su u nastavku: stariji pacijenti sa demencijom; tranzitorni ishemijski napad; i cerebrovaskularni akcident bili su neželjeni efekti prijavljeni u kliničkim ispitivanjima sa učestalošću od 1,4% i 1,5%, respektivno, kod starijih pacijenata sa demencijom.

Pored toga, zabeleženi su sledeći neželjeni efekti sa učestalošću ≥ 5% kod starijih pacijenata sa demencijom i sa najmanje dvostruko većom učestalošću uočenih kod drugih odraslih populacija: infekcija urinarnog trakta, periferni edem, letargija i kašalj.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Generalno, prijavljeni znaci i simptomi posledica su posledica pojačanih poznatih farmakoloških efekata risperidona. Oni se manifestuju u vidu pospanosti, sedacije, tahikardije i hipotenzije kao i u vidu ekstrapiramidalnih simptoma. U slučaju predoziranja, opisani su slučajevi produženja QT intervala i konvulzije. Torsade de Pointes su prijavljeni u slučaju kombinovanog predoziranja oralnim oblikom leka risperidon i paroksetinom.

U slučaju akutnog predoziranja, treba razmotriti mogućnost upotrebe većeg broja lekova.

Terapija

Uspostaviti i održavati disajne puteve i osigurati adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju. Praćenje kardiovaskularne funkcije treba započeti odmah, što podrazumeva i kontinuirano praćenje EKG-a da bi se otkrile moguće aritmije.

Za lek OKEDI nema specifičnog antidota. Zbog toga treba primeniti suportivne mere. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba lečiti odgovarajućim merama, kao što je intravenska infuzija tečnosti i/ili simpatomimetici. U slučaju teških ekstrapiramidalnih simptoma, treba dati antiholinergičku terapiju.

Pacijenta treba pažljivo nadgledati i pratiti sve dok se ne oporavi.

Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici; ostali antipsihotici.

ATC šifra: N05AX08 Mehanizam dejstva

Risperidon je selektivni monoaminergični antagonist sa jedinstvenim delovanjem. Ima veliki afinitet za serotoninergičke 5-HT2 i dopaminergičke D2 receptore. Risperidon se takođe vezuje za alfa1-adrenergičke receptore i, sa manjim afinitetom, za H1-histaminergičke i alfa-2-adrenergičke receptore. Risperidon nema afinitet za holinergičke receptore. Iako je risperidon snažan antagonist D2, zbog čega se smatra da poboljšava pozitivne simptome šizofrenije, on manje depresiju motoričke aktivnosti i indukcije katalepsiju nego klasični antipsihotici. Uravnotežen centralni antagonizam serotonina i dopamina može smanjiti rizik od ekstrapiramidnih neželjenih efekata i proširiti terapijsku aktivnost na negativne i afektivne simptome šizofrenije.

Farmakodinamički efekti Klinička efikasnost

Efikasnost leka OKEDI-a (75 mg i 100 mg) u lečenju šizofrenije kod odraslih utvrđena je u jednoj fazi 3, multicentrične, randomizovane, DB, placebom kontrolisane, paralelne studije. Studija je primala pacijente sa trenutnom dijagnozom šizofrenije, prema kriterijumima DSM-5, koji su doživeli akutnu egzacerbaciju ili recidiv, koji su imali skor na skali pozitivnog i negativnog sindroma (PANSS) u početnom periodu između 80 i 120, uključujući 120. Tokom skrininga, svi pacijenti koji nisu uzimali risperidon su primali 2 mg/dan oralnog risperidona tokom 3 dana da bi se obezbedilo odsustvo bilo kakvih klinički značajnih reakcija preosetljivosti pre ispitivanja.

Pacijenti sa prethodnom istorijom lečeni risperidonom nisu uzimali risperidon oralnim putem na skriningu i započeli su direktno sa primenom lekaq OKEDI (75 mg ili 100 mg) ili placebom nakon randomizacije. Četiri stotine trideset osam (438) pacijenata je randomizovano da prima 3 intramuskularne doze leka OKEDI (75 mg ili 100 mg) ili placeba svakih 28 dana. Prosečna starost pacijenata bila je 42,0 (SD: 11,02) godine. Nisu bili uključeni pacijenti starosti <18 godina ili > 65 godina. Demografske i druge osnovne karakteristike bile su slične u svakoj grupi tretmana. Dodatno uzimanje risperidona nije bilo dozvoljen tokom studije.

Primarna krajnja tačka bila je promena ukupnog PANSS skora od početne vrednosti do kraja studije (85. dan). Obe doze leka OKEDI (75 mg i 100 mg) su pokazale statistički značajno poboljšanje u poređenju sa placebom na osnovu primarne krajnje tačke (Tabela 1 i Slika 1 ). Ovi rezultati podržavaju efikasnost tokom celog trajanja lečenja i poboljšanje PANSS (engl. Positive and Negative Syndrome Scale) primećeno već 4. dana sa značajnim odvajanjem od placeba u grupama od 100 mg i 75 mg do 8. i 15. dana, respektivno. Slično kao PANSS (engl. Positive and Negative Syndrome Scale), tri PANSS (engl. Positive and Negative Syndrome Scale) pozitivne, negativne i opšte psihopatološke subskale su takođe pokazale poboljšanje (smanjenje) u odnosu na početnu vrednost tokom vremena.

Tabela 1: Srednja promena u ukupnom rezultatu PANSS i CGI-S od početne vrednosti do kraja studije (85. dan) (mITT populacija)

a Podaci su analizirani korišćenjem pristupa mešovitog modela ponovljenih mera (MMRM).

b Razlika (OKEDI minus placebo) najmanjih kvadrata srednje promene u odnosu na početni rezultat prilagođen Lawrence i Hung metodom.

c Ocena globalnog kliničkog utiska – ozbiljnosti (CGI-S) postavlja kliničaru jedno pitanje: „S obzirom na vaše ukupno kliničko iskustvo sa ovom konkretnom populacijom, koliko je pacijent mentalno bolestan u ovom trenutku?“ koji se ocenjuje na sledećoj skali od sedam tačaka: 1=normalan, uopšte nije bolestan; 2=granični mentalni poremećaj; 3=lakše bolestan; 4=umereno bolestan; 5=izraženo bolestan; 6=teško bolestan; 7=među najteže bolesnim pacijentima

Slika 1: Promena PANSS (engl. Positive and Negative Syndrome Scale) u odnosu na početni rezultat u svakoj vremenskoj tački u fazi DB (mITT populacija)

Ključna sekundarna krajnja tačka efikasnosti je definisana kao srednja promena u odnosu na početnu vrednost 85. dana na skoru Clinical Global Impression – Severitz (CGI-S). Obe terapijske grupe sa lekom OKEDI pokazale su statistički značajno bolje rezultate CGI-S u odnosu na placebo od 8. dana nadalje (smanjenje rezultata od -0,4 (0,05) i -0,6 (0,05) u odnosu na početnu vrednost za 75 mg i 100 mg, respektivno).

Ukupan odgovor (smanjenje ukupnog rezultata PANSS-a >30% i/ili CGI-I od 2 -mnogo poboljšano- ili 1- veoma poboljšana-) stopa na krajnjoj tački za lek OKEDI bila je 56% i pokazala se statistički značajnom od 8. i 15. dana nadalje, za dozu od 100 mg i 75 mg, respektivno, u poređenju sa placebom.

Dugoročna (12 meseci) efikasnost leka OKEDI procenjena je u otvorenom proširenju glavne studije na 215 pacijenata sa shizofrenijom. Produžena studija je bila otvorena za upis pacijenata iz DB faze (preokret pacijenti) i stabilne pacijente koji ranije nisu bili uključeni u studiju (de novo pacijenti). De novo pacijenti su prešli sa oralne primene risperidona direktno na lek OKEDI 75 mg ili 100 mg.

Efikasnost je održavana tokom vremena. Rezultati proširene studije su pokazali kontinuirani terapeutski efekat leka OKEDI-a u održavanju kliničke stabilnosti sa malom stopom relapsa od 10,7% (95% CI, 6,9% do 15,6%) i velikom stopom doznaka od 61,0% (95% CI, 53,7% do 68,4%) u periodu od 1 godine.

Risperidon se metaboliše u 9-hidroksi-risperidon, koji ima sličnu farmakološku aktivnost kao risperidon (videti Biotransformacija i eliminacija).

Resorpcija

Lek OKEDI sadrži risperidon u suspenziji sistema za otpuštanje koji pokazuje kombinovani proces resorpcije. Nakon intramuskularne injekcije, mala količina leka se odmah oslobađa u trenutku primene što obezbeđuje trenutne koncentracije u plazmi. Posle prve PIK koncentracije, srednje koncentracije u plazmi se kontinuirano smanjuju tokom 14. dana, a zatim ponovo povećavaju da bi dostigle drugi maksimum između otprilike 21. i 24. dana. Nakon drugog maksimuma, koncentracije u plazmi su se postepeno smanjivale tokom vremena. Suspenzija formira depo koji obezbeđuje trajne terapeutske koncentracije u plazmi koje se održavaju tokom intervala od 28 dana.

Nakon jedne IM injekcije leka OKEDI 75 mg i 100 mg, srednje koncentracije aktivnog udela su 13± 9 i 29± 13ng/mL i postižu se 2 sata nakon primene. Koncentracije aktivnog oblika leka u plazmi bile su 17±8 odnosno 21, ± 17 nanograma/mL mesec dana nakon primene, a kod većine pacijenata lek je bio potpuno eliminisan 75 dana nakon primene uz vrednost aktivnog oblika leka manju od 1nanograma/mL.

Srednja najmanja koncentracija u plazmi (C najmanja koncentracija ) i prosečne maksimalne koncentracije u plazmi (C max ) aktivnog udela posle ponovljene intramuskularne injekcije lekom OKEDI su prikazani prikazane su u Tabeli 2.

Tabela 2: Ctrough) i Cmax aktivnog udela nakon ponovljenih intramuskularnih injekcija lekom OKEDI

a Sažetak simuliranih procena farmakokinetičkih (PK) varijabli nakon 3. doze leka OKEDI 75 mg koristeći populacijski (pop) PK model

b Rezime statistike PK varijable nakon 4. doze leka OKEDI 100 mg iz kliničkog ispitivanja višestrukih doza

SD: standardna devijacija

Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže tipičnog subjekta su postignute nakon prve doze.

Prosečna izloženost u stabilnom stanju bila je slična i za deltoidna i za glutealna mesta primene injekcije. Distribucija

Risperidon se brzo distribuira. Volumen distribucije je 1-2 L/kg. U plazmi, risperidon se vezuje za albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein. Vezivanje risperidona za proteine plazme je 90%; a za aktivni metabolit 9- hidroksi-risperidon iznosi 77%.

Biotransformacija i eliminacija

Risperidon se metaboliše preko CYP2D6 u 9-hidroksi-risperidon, koji ima sličnu farmakološku aktivnost kao i risperidon. Risperidon i 9-hidroksi-risperidon čine zajedno aktivnu antipsihotičnu frakciju. CYP2D6 je genetski polimorfan izoenzim. Snažni CYP2D6 metabolizeri brzo konvertuju risperidon u 9-hidroksi- risperidon, dok spori CYP2D6 metabolizeri konvertuju risperidon u 9-hidroksi-risperidon znatno sporije. Iako snažni metabolizeri imaju manje koncentracije risperidona i veće koncentracije 9-hidroksi- risperidona nego spori metabolizeri, farmakokinetika kombinacije risperidona i 9-hidroksi-risperidona (tj. aktivne antipsihotične frakcije) nakon jedne i ponovljenih doza su slične kod snažnih i sporih metabolizera CYP2D6.

Drugi metabolički put risperidona je N-dealkilacija. U in vitro ispitivanjima na humanim mikrozomima jetre prikazano je da risperidon u klinički relevantim koncentracijama ne inhibira jako metabolizam drugih lekova koji se metabolišu preko P450 izozima, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Jednu nedelju nakon oralne primene risperidona, 70% doze se izlučivalo urinom, a 14% fecesom. U urinu risperidon i 9-hidroksi-risperidon su predstavljali 35-45% oralno primenjene doze. Ostatak su bili inaktivni metaboliti. Nakon oralne primene kod psihotičnih pacijenata, risperidon se eliminiše poluživotom od oko 3 sata. Poluvreme eliminacije 9-hidroksi- risperidona i aktivnog dela je 24 sata.

Lek se potpuno eliminiše 75 dana nakon primene leka OKEDI, sa vrednostima aktivnog udela manje od 1 nanograma/mL kod većine pacijenata.

Premena leka OKEDI putem injekcije naspram oralno uzetog risperidona

Ukupni inicijalni nivoi u plazmi sa lekom OKEDI bili su unutar opsega izloženosti primećenog sa dozom 3-4 mg oralno uzetog risperidona. Izloženost u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene leka OKEDI u dozi 100 mg u poredjenju sa 4 mg oralno uzetog risperidona bila je 39% veća za vrednosti PIK i 32% za C max bila je slična za Cmin. Simulacije zasnovane na modeliranju farmakokinetike populacije pokazuju da je izloženost leku OKEDI u doyi od 75 mg slična 3 mg oralno uneton risperidonu u stabilnom stanju.

Prilikom prelaska sa oralnog uzimanja risperidona na lek OKEDI, predviđena izloženost aktivnom delu je slična i ne očekuje se da će doći do relativno velikih vršnih koncentracija.

Linearnost/nelinearnost

Utvrđeno je da lek OKEDI pokazuje linearnu i dozi proporcionalnu farmakokinetiku u dozama od 75 mg i 100 mg.

Starije osobe

Primena leka OKEDI nije sistematski proučavan kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.2). Oštećenje funkcije bubrega

Lek OKEDI nije sistematski proučavan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 60 do 89 mL/min) koji su primili lek OKEDI pokazali su sličnu izloženost aktivnom delu nego pacijenti sa normalnom funkcijom bubrega.

Nema podataka o umerenom ili teškom bubrežnom oboljenju. Oštećenje funkcije jetre

Primena leka OKEDI nije sistematski proučavan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Indeks telesne mase (BMI)

Populacione farmakokinetičke simulacije su pokazale potencijalno povećanje koncentracije OKEDI u plazmi kod gojaznih ili morbidno gojaznih žena u poređenju sa pacijentima normalne telesne mase sa beznačajnim kliničkim uticajem.

Pol, rasa i pušenje

Nije bilo efekta na farmakokinetiku risperidona ili aktivnu antipsihotičnu frakciju u odnosu na pol, rasu ili pušačke navike prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi

U studijama in vitro i in vivo, modeli na životinjama pokazuju da pri velikim dozama risperidon može doći do produženje QT intervala, što je povezano sa teorijski povećanim rizikom od pojave Torsade de pointes kod pacijenata.

U studijama (sub)hronične oralne toksičnosti, u kojima je doziranje započeto kod seksualno nezrelih pacova i pasa, efekti zavisni od doze bili su prisutni u muškim i ženskim genitalnim putevima i mlečnoj žlezdi. Ovi efekti su povezani sa povećanim koncentracijama prolaktina u serumu, koji je rezultat blokiranja dopaminskog D2 receptora risperidona. Pored toga, studije kulture tkiva sugerišu da prolaktin može stimulisati rast ćelija u tumorima dojke kod ljudi.

Glavni efekti lečenja lekom OKEDI ustanovljeni nakon hronične studije (12 meseci intramuskularne primene) toksičnost na psima i kunićima bila je u skladu sa nalazima nakon oralne distribucije risperidona na pacovima i psima, a bili su povezani sa farmakološkim efektima risperidona.

Lokalne promene, noduli, na mestu injekcije u 12-ciklusnim studijama toksičnosti na psima i kunićima primećene su nakon intramuskularne primene leka OKEDI. Oni su se sastojali od granulomatoznog zapaljenja mišićnog stranog tela koja se pripisuje prirodnom odgovoru tela na prisustvo strane supstance. Druge lokalne promene primećene na kunićima pri dozi od 15 mg/kg (risperidon) bile su povezane sa sadržajem dimetil sulfoksida (DMSO). Sve ove promene su bile striktno lokalne i bilo je dokaza o reverzibilnosti. Kod pasa je primećen prolazni bol povezan sa sadržajem DMSO odmah nakon primene.

Nije bilo dokaza o genotoksičnom potencijalu ni za risperidon ni za lek OKEDI.

U studijama oralne kancerogenosti primene risperidona na pacovima i miševimaa, primećeno je povećanje adenoma hipofize (miš), adenoma endokrinog pankreasa (pacov) i adenoma mlečne žlezde (obe vrste). Ovi tumori mogu biti povezani sa produženim antagonizmom dopamina D2 i hiperprolaktinemija. Relevantnost ovih nalaza tumora kod glodara u smislu rizika za ljude nije poznata.

Risperidon nije bio teratogen na pacovima i kunićima. U studijama reprodukcije pacova sa primenom risperidona, primećeni su neželjeni efekti na ponašanje roditelja u parenju, na porođajnu telesnu masu i preživljavanje potomaka. Na pacovima, intrauterino izlaganje risperidonu bilo je povezano sa kognitivnim deficitom u odraslom dobu. Drugi antagonisti dopamina, kada se daju skotnim životinjama, izazivaju negativne efekte na učenje i motorički razvoj kod potomaka.

U studiji toksičnosti na mladuncima pacova, primećen je povećan mortalitet mladunaca i kašnjenje u fizičkom razvoju. U 40-nedeljnoj studiji sa mladuncima pasa, seksualno sazrevanje je odloženo. Na osnovu površine ispod krive (PIK), rast dugih kostiju nije bio pogođen kod pasa pri 3,6-puta većoj izloženosti od maksimalne izloženosti ljudi i adolescenata (1,5 mg/dan); dok su efekti na duge kosti i seksualno sazrevanje primećeni pri 15 puta većoj od maksimalne izloženosti ljudi kod adolescenata.

Napunjen injkecioni špric sa rastvaračem Dimetilsulfoksid

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe pre otvaranja leka: 2 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah.

Čuvati na temperaturi do 30 °C u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka videti odeljak 6.3

Napunjeni injekcioni špric sa praškom

Unutrašnje pakovanje je špric od cikličnog olefinskog polimera sa zatvaračem (na vrhu šprica) i čepom klipa od od hlorobutil gume obložene politetrafluoroetilenom.

Napunjen injekcioni špric sa rastvaračem

Unutrašnje pakovanje je špric od cikličnog olefinskog polimera sa zatvaračem (na vrhu šprica) od hlorbutil gume I čepom klipa od brombutil gume obložene etilentetrafluoroetilen kopolimerom.

Doze se razlikuju prema bojiprodužetka za prste injekcionog šprica napunjenog rastvaračem, 100 mg (plava) i 75 mg (crvena).

Jedna kutija leka OKEDI sadrži:

• Kesicu od aluminijumske folije sa jednim napunjenim injekcionim špricem koji sadrži prašak i kesicom desikanta (silika gel).
• Kesicu od aluminijumske folije sa jednim napunjenim injekcionim špricem koji sadrži rastvarač i kesicom desikanta (silika gel.)
• Jednu sterilnu igluza injekciju od 2 inča (0,90 x 51 mm [20G]) sa sigurnosnim štitnikom koja se koristi za glutealnu primenu
• Jednu sterilnu iglu za injekciju od 1 inča (0,80 x 25 mm [21G]) sa sigurnosnim štitnikom koja se koristi za deltoidnu primenu.

VAŽNE INFORMACIJE

• Samo za intramuskularnu upotrebu.
• Injekciju dati pacijentu odmah nakon rekonstitucije.
• Priložene su dve sterilne igle sa sigurnosnim štitnikom, za primenu u deltoidni ili glutealni mišić. Odabraćete jednu pre primene
• Pre primene pročitajte sva uputstva. Kompletna uputstva za upotrebu i rukovanje lekom OKEDI data su u Uputstvu za lek (pogledajte deo Uputstva za zdravstvene radnike).

Svu neiskorišćenu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima

Lek OKEDI sadrži aktivnu supstancu risperidon koja pripada grupi lekova koji se nazivaju „antipsihotici“.

Lek OKEDI se koristi kod odraslih pacijenata za lečenje shizofrenije, kada možete videti, čuti ili osećati stvari koje ne postoje, verovati u stvari koje nisu istinite ili možete biti neuobičajeno sumnjičavi ili konfuzni.

Lek OKEDI može pomoći u ublažavanju simptoma vaše bolesti i sprečiti eventualni povratak simptoma.

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na risperidon ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek OKEDI ukoliko:

• imate problema sa srcem. Problemi sa srcem uključuju nepravilan srčani rad ili ste skloni niskom krvnom pritisku ili uzimate lekove za krvni pritisak. Lek OKEDI može izazvati sniženje krvnog pritiska. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze,
• znate za bilo koji faktor koji može dovesti do šloga, kao što je visok krvni pritisak, kardiovaskularno oboljenje ili poremećaji cirkulacije u mozgu,
• ste osetili nevoljne ritmične pokrete jezika, usta i lica,
• ste ikada imali stanje čiji simptomi uključuju visoku telesnu temperaturu, ukočenost mišića, preznojavanje ili smanjen nivo svesti (poremećaj koji se zove „neuroleptični maligni sindrom’’),
• imate Parkinsonovu bolest ili demenciju,
• znate da ste imali nizak broj belih krvnih ćelija u prošlosti (koji može ili ne mora da bude uzrokovan drugim lekovima),
• imate šećernu bolest,
• imate epilepsiju,
• ste muškarac i imali ste produženu ili bolnu erekciju,
• imate problema sa kontrolom telesne temperature ili pregrejavanjem,
• imate problema sa bubrezima,
• imate problema sa jetrom,
• imate abnormalno velike vrednosti hormona prolaktina u krvi ili imate moguće prolaktin zavisne tumore,
• Vi ili neko od članova Vaše porodice ima u istoriji bolesti stvaranje krvnih ugrušaka, jer lekovi

kao što je ovaj lek mogu izazvati stvaranje krvnih ugrušaka.

Ukoliko niste sigurni da li se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre uzimanja risperidone oralnim putem ili primenom leka OKEDI.

Izuzetno mali broj određenog tipa belih krvnih ćelija u krvi koji su neophodni za odbranu od infekcije je primećen veoma retko kod pacijenata koji primaju lek OKEDI, Vaš lekar će možda da proveravati broj belih krvnih ćelija tokom primene terapije lekom OKEDI.

Iako ste prethodno dobro podnosili oralno uzet risperidon, retko se mogu javiti alergijske reakcije nakon primanja injekcija leka OKEDI. Odmah potražite pomoć lekara ako Vam se javi osip, otok grla, svrab ili problemi sa disanjem jer ovo mogu biti znaci ozbiljne alergijske reakcije.

Lek OKEDI može dovesti do povećanja telesne mase. Značajno povećanje telesne mase može loše uticati na Vaše zdravlje. Lekar treba redovno da kontroliše Vašu telesnu masu.

S obzirom na to da se kod pacijenata koji su primali lek OKEDI javljala šećerna bolest ili je bilo prisutno pogoršanje već postojeće šećerne bolesti, Vaš lekar će proveriti da li postoje znakovi povećanog šećera u krvi. Kod pacijenata sa već postojećom šećernom bolešću, redovno treba pratiti koncentracije šećera u krvi.

Lek OKEDI obično povećava koncentracije hormona koji se zove „prolaktin”. To može da izazove

neželjena dejstva kao što su poremećaj menstruacije ili problemi sa plodnošću kod žena, uvećanje dojki kod muškaraca (videti Moguća neželjena dejstva). Ukoliko se jave ova neželjena dejstva, preporučuje se procena koncentracija prolaktina u krvi.

Tokom hirurške intervencije oka zbog uklanjanja zamagljenja sočiva (katarakta), zenica (crni krug u sredini oka) možda neće moći da se poveća u veličini koja je potrebna tokom ove intervencije. Takođe, iris (obojeni deo oka) može postati labav tokom hirurške intervencije i može dovesti do oštećenja oka. Ukoliko uzimate ovaj lek i planirate hiruršku intervenciju oka, obavezno kažite Vašem očnom lekaru da uzimate ovaj lek.

Deca i adolescenti

Ovaj lek nije namenjen deci i adolescentima mlađim od 18 godina.

Drugi lekovi i lek OKEDI

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove

Posebno je važno da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate bilo koje lekove od navedenih:

• Lekove za smirenje (benzodiazepini) ili neke lekove za bol (opijati), lekove za alergiju (neki od antihistaminika) jer risperidon može povećati sedativni efekat svih ovih lekova.
• Lekove koji mogu izmeniti električnu aktivnost srca kao što su lekovi za lečenje malarije, za lečenje poremećaja srčanog ritma, alergije (antihistaminici), neki od antidepresiva ili druge lekove za lečenje mentalnih poremećaja.
• Lekove koji izazivaju usporenje srčanog ritma.
• Lekove koji izazivaju smanjenje koncentracije kalijuma u krvi (kao što su neki diuretici).
• Lekove za lečenje Parkinsonove bolesti (kao što je levodopa).
• Lekove koji povećavaju aktivnost centralnog nervnog sistema (psihostimulansi, kao što je metilfenidat).
• Lekove za sniženje krvnog pritiska. Lek OKEDI može izazvati sniženje krvnog pritiska.
• Diuretike koji se koriste za lečenje srčanih problema ili oticanja pojedinih delova tela da bi se smanjila povećana količina tečnosti (kao što je furosemid ili hlortiazid). Lek OKEDI i furosemid primenjeni istovremeno, mogu povećati rizik od nastanka šloga ili smrti kod starijih osoba sa demencijom.

Sledeći lekovi mogu smanjiti efekat risperidona:

• Rifampicin (lek za lečenje nekih infekcija).
• Karbamazepin, fenitoin (lekovi za lečernje epilepsije).
• Fenobarbital (lek koji se koristi za kontrolu epileptičnih napada).

Ukoliko počinjete ili prestajete sa uzimanjem ovih lekova možda će Vam biti potrebna drugačija doza risperidona.

.

Sledeći lekovi mogu povećati efekat risperidona:

• Hinidin (lek za lečenje nekih vrsta srčanih oboljenja).
• Antidepresivi kao što su paroksetin, fluoksetin, triciklični antidepresivi.
• Lekovi poznati kao beta blokatori (za lečenje visokog krvnog pritiska).
• Fenotiazini (kao što su lekovi za lečenje psihoza ili za smirenje).
• Cimetidin, ranitidin (za smanjenje kiselosti u želucu).
• Itrakonazol i ketokonazol (lekovi za lečenje gljivičnih infekcija).
• Određeni lekovi koji se koriste za terapiju HIV-a/sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS-a), kao što je ritonavir.
• Verapamil, lek koji se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska i/ili poremećenog srčanogritma.
• Sertralin i fluvoksamin, lekovi koji se koriste za lečenje depresije i drugih psihijatrijskih poremećaja. Ukoliko započinjete ili prestajete sa terapijom ovih lekova, možda će Vam biti potrebna drugačija doza risperidona tj. možda će biti potrebno prilagođavanje doze.

Ukoliko niste sigurni da se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre primene leka OKEDI.

Primena leka OKEDI sa alkoholom

Izbegavajte upotrebu alkohola tokom terapije lekom OKEDI.

Trudnoća, dojenje i plodnost

• Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek. Vaš lekar će odlučiti da li možete da koristite ovaj lek.
• Sledeći simptomi se mogu javiti kod novorođenčeta, kada su majke koristile lek OKEDI u poslednjem trimestru (poslednja tri meseca trudnoće): drhtanje, ukočenost mišića, i/ili slabost, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem i problemi sa hranjenjem. Ukoliko se kod Vaše bebe javi bilo koji od navedenih simptoma, možda će biti potrebno da kontaktirate Vašeg lekara.
• Lek OKEDI može da poveća koncentracije hormona koji se zove „prolaktin” koji može imati uticaj na plodnost (videti odeljak Moguća neželjena dejstva).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

U toku terapije lekom OKEDI mogu se javiti vrtoglavica, zamor i problemi sa vidom. Nemojte voziti, koristiti bilo kakav alat ili rukovati mašinama pre nego što razgovarate sa Vašim lekarom

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Zdravstveni radnik će vam dati lek OKEDI kao intramuskularnu injekciju u nadlakticu ili debelo meso jednom mesečno (svake 4 nedelje). Injekcije treba naizmenično davati sa desne i leve strane.

Injekcije ne davati intravenski.

Ukoliko se trenutno lečite drugim oralnim antipsihoticima koji nisu risperidon, početna doza leka OKEDI zavisiće od vaše trenutne terapije. Lekar će odrediti koja doza leka OKEDI od 75 mg ili 100 mg će biti prihvatljiva za Vas.

Ako nikada niste uzimali risperidon u bilo kom obliku, terapiju bi trebalo započeti uzimanjem risperidona oralnim putem najmanje četrnaest dana pre započinjanja terapije lekom OKEDI. Dužinu terapije oralno uzetog risperidona će odrediti Vaš lekar.

Preporučena doza je 75 mg, ali može biti potrebna veća doza od 100 mg. Vaš lekar će odlučiti o dozi leka OKEDI koja je prava za Vas.

Ako imate problema sa bubrezima

Lek OKEDI se ne preporučuje pacijentima sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Ako ste primili više leka OKEDI nego što treba

Odmah posetite lekara.

Kod osoba koje su primile više leka OKEDI nego što treba mogu se javiti sledeći simptomi: pospanost, zamor, abnormalni pokreti tela, problemi sa stajanjem i hodom, vrtoglavica zbog niskog krvnog pritiska i abnormalan srčani rad. Prijavljeni su i slučajevi abnormalne električne sprovodljivosti srca i konvulzije.

Ako naglo prestanete da primate lek OKEDI

Izgubiće se efekat ovog leka. Ne treba da prestanete da primate ovaj lek osim ukoliko Vam to Vaš lekar nije rekao, jer se simptomi bolesti mogu vratiti. Nemojte propustiti zakazani termin za primanje injekcije jednom mesečno. Ukoliko niste u mogućnosti da odete na zakazani termin, odmah obavestite Vašeg lekara da biste se dogovorili oko drugog datuma davanja injekcije.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Recite Vašem lekaru odmah ako osetite neka od sledećih povremenih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• imate demenciju i uočite iznenadnu promenu mentalnog stanja ili iznenadnu slabost ili utrnulost

lica, ruku ili nogu, naročito jednostranu, ili nerazgovetan govor, čak i u kratkom vremenskom periodu. Ovo mogu biti znaci šloga.

• imate osećaj tardivne diskinezije (podrhtavajući ili trzajući pokreti lica, jezika ili drugih delova tela koji nisu kontrolisani). Obavestite odmah Vašeg lekara ako osetite nevoljne ritmičke pokrete jezika, usta i lica. Možda će biti potrebna obustava primene leka OKEDI.

Recite Vašem lekaru odmah ako osetite neka od sledećih retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• imate ugruške krvi u venama, posebno u nogama (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo noge), koji mogu kroz krvne sudove stići do pluća i uzrokovati bol u grudima i teškoće pri disanju. Ako uočite bilo koji od navedenih simptoma odmah tražite medicinski savet,
• imate groznicu-povišenu telesnu temperaturu, ukočenost u mišićima, preznojavanje ili smanjen nivo svesti (stanje se zove „neuroleptični maligni sindrom”). Hitno medicinsko lečenje može biti potrebno,
• ste muškarac i imate produženu ili bolnu erekciju. Ovo se zove prijapizam. Hitno medicinsko lečenje može biti potrebno,
• ako Vam se javi teška alergijska reakcija koja se odlikuje povišenom telesnom temperaturom, otečenim ustima, licem, usnama ili jezikom, kratkim dahom, svrabom, kožnim osipom ili padom krvnog pritiska. Iako ste prethodno dobro podnosili oralno uzeti risperidon, retko se mogu javiti alergijske reakcije nakon primanja injekcije leka OKEDI.

Mogu se takođe javiti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• simptomi prehlade,
• poteškoće sa uspavljivanjem ili održavanjem sna,
• parkinsonizam: ovo stanje može uključiti: usporene ili ograničene pokrete, osećaj ukočenosti ili zategnutost mišića (čineći pokrete isprekidanim) i ponekad čak i osećaj „zamrzavanja” i ponovnog otpočinjanja. Ostali znaci parkinsonizma uključuju spor, vukući hod, tremor u miru, povećano lučenje pljuvačke i/ili balavljenje i gubitak izražajnosti lica,
• glavobolja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pluća, infekcija disajnih puteva (bronhitis), infekcija sinusa,
• infekcija mokraćnih puteva, osećaj kao da imate grip,
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija),
• depresija, uznemirenost,
• povećane vrednosti hormona koji se zove „prolaktin” u analizama krvi (koji može, ali ne mora, da izazove simptome). Simptomi velikih vrednosti prolaktina se javljaju povremeno i mogu da obuhvataju oticanje grudi kod muškaraca, problem u dostizanju ili održavanju erekcije, smanjen seksualni nagon ili druge poremećaje seksualne funkcije. Kod žena oni mogu da obuhvataju nelagodnost u dojkama, iscedak iz dojki, propuštene menstruacije ili druge probleme sa ciklusom ili probleme sa plodnošću,
• velike vrednosti šećera u krvi, dobijanje na telesnoj masi, povećan apetit, gubitak telesne mase, smanjen apetit,
• poremećaji spavanja, razdražljivost, smanjen seksualni nagon, nemir, osećaj pospanosti ili

smanjena pažnja,

• distonija. Ovo stanje uključuje spore ili neprekidne neželjene kontrakcije mišića. Iako mogu zahvatiti bilo koji deo tela (i mogu posledično dovesti do poremećaja držanja), distonija češće

zahvata mišiće lica, uključujući neuobičajene pokrete očiju, usta, jezika ili vilice,

• vrtoglavica,
• diskinezija: ovo stanje uključuje nevoljne pokrete mišića i može uključiti ponavljajuće, ukočene ili uvrćuće pokrete ili trzanje,
• nevoljno drhtanje (tremor),
• zamagljen vid,
• ubrzan srčani rad,
• nizak krvni pritisak, bol u grudima, visok krvni pritisak,
• kratak dah, bol u grudima, kašalj, zapušen nos,
• bol u stomaku, nelagodnost u stomaku, povraćanje, mučnina, stomačna ili crevna infekcija, otežano pražnjenje creva (konstipacija), proliv, loše varenje, suva usta, zubobolja,
• osip,
• ukočenost mišića, bol u kostima ili mišićima, bol u leđima, bol u zglobovima,
• nemogućnost zadržavanja mokraće,
• poremećaj erekcije,
• gubitak menstrualnih ciklusa,
• iscedak iz grudi,
• oticanje tela, ruku ili nogu, izrazito povišena telesna temperatura, bol u grudima, slabost, zamor,
• bol,
• reakcija na mestu davanja injekcije uključujući svrab, bol ili otok,
• povećanje vrednosti transaminaza jetre u krvi, povećanje vrednosti GGT (enzima jetre koji se zove gama-glutamiltransferaza) u Vašoj krvi,
• pad.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija organa za disanje, infekcija mokraćne bešike,
• infekcija oka, zapaljenje krajnika, gljivična infekcija noktiju, infekcija kože, infekcija ograničena na jedan deo kože ili deo tela, virusna infekcija, zapaljenje kože uzrokovano grinjama, apsces ispod kože
• smanjenje broja belih krvnih ćelija, smanjenje broja krvnih pločica (trombocita-krvnih ćelija koje pomažu u zaustavljanju krvarenja), smanjenje broja crvenih krvnih ćelija,
• alergijska reakcija,
• prisustvo šećera u urinu, šećerna bolest ili pogoršanje šećerne bolesti,
• gubitak apetita koji dovodi do smanjenog unosa hrane i smanjenja telesne mase,
• povećane vrednosti masnoća (triglicerida) u krvi, povećanje vrednosti holesterola u krvi,
• psihičko stanje sa upadljivom hiperaktivnošću, gde dominira osećaj preterane sreće i neosnovane euforije (manija), stanje zbunjenosti, nemogućnost dostizanja orgazma, nervoza, noćne more,
• gubitak svesti, konvulzije (epileptični napadi), iznenadni, kratkotrajni gubitak svesti (sinkopa),
• prekomerna i nekontrolisana psihička i fizička aktivnost, poremećaj ravnoteže, poremećaj koordinacije, vrtoglavica nakon ustajanja, poremećaj pažnje, problemi sa govorom, gubitak ili poremećaj čula ukusa, smanjen osećaj kože na bol ili dodir, osećaj mravinjanja, bockanja ili trnjenja kože,
• infekcija oka ili „roze oko” , suvo oko, pojačano suzenje očiju, crvenilo očiju,
• osećaj okretanja (vertigo), zujanje u ušima, bol u uhu,
• atrijalna fibrilacija (poremećen srčani ritam), poremećaj sprovođenja između gornjih i donjih delova srca, poremećaj u električnom sprovođenju u srce, produženje QT intervala srca, usporen srčani rad, poremećena električna aktivnost srca (elektrokardiogram ili EKG), osećaj lepršanja ili

lupanja u grudima (palpitacije),

• nizak krvni pritisak nakon ustajanja (posledično, neke osobe koje koriste lek OKEDI Consta mogu osećati nesvesticu, vrtoglavicu ili se mogu onesvestiti pri naglom ustajanju),
• ubrzano, plitko disanje, zapušenost disajnih puteva, zviždanje u grudima prilikom disanja, krvarenje iz nosa,
• otežano gutanje, nadutost, nemogućnost zadržavanja stolice,
• svrab, gubitak kose, ekcem, suva koža, crvenilo kože, promena boje kože, akne, perut i svrab kosmatog dela glave ili kože,
• povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK) u krvi, enzima koji se oslobađa usled razgradnje mišića,
• ukočenost zglobova, oticanje zglobova, slabost u mišićima, bolovi u vratu,
• učestalo mokrenje, nemogućnost mokrenja, bol pri mokrenju,
• poremećaj ejakulacije, odloženi menstrualni ciklusi, propušteni menstrualni ciklusi ili drugi problemi sa ciklusom (žene), uvećanje dojki kod muškaraca, poremećaj seksualne funkcije, bol u grudima, nelagodnost u grudima, vaginalni iscedak,
• oticanje lica, usta, očiju ili usana,
• jeza, povećana telesna temperatura,
• promene u načinu hoda,
• osećaj žeđi, nelagodnost u grudima, osećaj slabosti, osećati se neuobičajeno,
• otvrdnjavanje kože,
• povećanje vrednosti enzima jetre u krvi,
• bol tokom davanja injekcije.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj određenog tipa belih krvnih ćelija koji pomaže u borbi protiv infekcije,
• neadekvatno lučenje hormona koji kontroliše zapreminu urina,
• male vrednosti šećera u krvi,
• prekomerno pijenje vode,
• obamrlost (katatonija),
• hodanje u snu (mesečarenje),
• poremećaj ishrane u vezi sa spavanjem,
• nedostatak emocija,
• stanje smanjene svesti,
• podrhtavanje glave,
• problemi sa pokretima očiju, kolutanje očima, prekomerna osetljivost očiju na svetlost,
• problem sa očima tokom hirurške intervencije katarakte. Tokom hirurške intervencije katarakte, stanje koje se zove intraoperativni floppy iris sindrom (IFIS) se može desiti ako koristite ili ste koristili lek OKEDI. Ukoliko je potrebno da se podvrgnete operaciji katarakte, obavezno recite Vašem oftalmologu ako koristite ili ste koristili ovaj lek,
• nepravilan srčani rad,
• izuzetno mali broj određenog tipa belih krvnih ćelija koje se bore protiv infekcije, povećanje broja eozinofila (tipa belih krvnih ćelija) u krvi,
• problemi sa disanjem tokom spavanja (sindrom apnee u snu),
• zapaljenje pluća izazvano udisanjem hrane, prepunjenost pluća (pulmonalna kongestija), pucketavi zvuk u plućima, poremećaj glasa, poremećaj u disanju,
• zapaljenje gušterače (pankreasa), blokada creva,
• veoma tvrda stolica,
• osip na koži koji je izazvan lekom,
• koprivnjača, zadebljanje kože, perut, poremećaj kože, oštećenja na koži,
• raspadanje mišićnih vlakana i bol u mišićima (rabdomioliza),
• neuobičajen položaj tela,
• uvećanje dojki, iscedak iz dojke,
• snižena telesna temperatura tela, nelagodnost,
• žuta prebojenost kože i beonjača očiju (žutica),
• prekomeran unos vode,
• povećanje vrednosti insulina (hormon koji kontroliše koncentraciju šećera u krvi) u krvi,
• problem sa krvnim sudovima u mozgu,
• nemogućnost odgovora na stimulus,
• koma nastala nakon nekontrolisane šećerne bolesti,
• iznenadni gubitak vida ili slepilo,
• glaukom (povećan pritisak u očnim jabučicama), kraste na ivicama kapaka,
• naleti crvenila, otečen jezik,
• ispucale usne,
• uvećanje žlezdi u grudima,
• smanjenje telesne temperature tela, hladnoća u rukama i nogama,
• apstinencijalni sindrom.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• životno ugrožavajuće komplikacije nekontrolisane šećerne bolesti,
• ozbiljna alergijska reakcija praćena oticanjem koje može zahvatiti grlo i dovesti do problema sa disanjem,
• smanjena pokretljivost mišića creva koja izaziva blokadu creva.

Sledeće neželjeno dejstvo je primećeno prilikom upotrebe drugog leka koji se zove paliperidon i koji je veoma sličan risperidonu, pa se može očekivati i sa lekom OKEDI ubrzan strčani rad nakon ustajanja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek OKEDI posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati na temperaturi do 30 ° C,. u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od gradjana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek OKEDI

• Aktivna supstanca je risperidon.

Samo napunjeni injekcioni špric sa praškom sadrži aktivnu supstancu. Nakon rekonstitcuije lek sadrži 100 mg risperidona.

• Pomoćne supstance su:

Napunjeni injekcioni špric sa praškom: poli-(D, L-laktid-ko-glikolid). Napunjen injekcioni špric sa rastvaračem : dimetilsulfoksid.

Kako izgleda lek OKEDI i sadržaj pakovanja

Jedna kutija leka OKEDI, praška i rastvarača za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem sadrži:

• Kesicu od aluminijumske folije sa jednim napunjenim injekcionim špricem koji sadrži prašak (sa aktivnom supstancom, risperidon) i kesicom desikanta (silika gel). Prašak je bele do belo-žućkast boje, bez agregata.
• Kesicu od aluminijmske folije sa jednim napunjenim injekcionim špricem koji sadrži rastvarač i

kesicom desikanta (silika gel). Napunjeni injekcioni špric sa rastvaračem sadrži bistar rastvor i ima produžetak za prste PLAVE boje.

• Jednu sterilnu iglu za injekciju od 2 inča (0,90 x 51 mm [20G]) sa sigurnosnim štitnikom koja se

koristi za glutealnu primenu.

• .Jednu sterilnu iglu za injekciju od 1 inča (0,80 x 25 mm [21G]) sa sigurnosnim štitnikom koji se koristi za deltoidnu primenu.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

EUPHARM PHC DOO, Bilećka 37, Beograd-Voždovac

Proizvođač

LABORATORIOS FARMACEUTICOS ROVI, S.A.,

C/ Julián Camarillo, 35, Madrid, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-05213-21-001 od 12.12.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Važne informacije

Kako bi se obezbedila uspešna administracija. leka OKEDI neophodno je slediti ova uputstva za upotrebu korak po korak:

Koristite priložene komponente

Komponente u kutiji kompleta su posebno dizajnirane za upotrebu sa lekom OKEDI . Lek OKEDI se mora rekonstituisati samo sa rastvaračem koji se nalazi u kutiji kompleta.

Ne zamenjujte NI JEDNU od komponenti iz kutije kompleta. Primenite dozu odmah nakon rekonstitucije.

Za intramuskularnu primenu samo nakon rekonstitucije.

Pravilno doziranje

Ceo rekonstituisani sadržaj šprica mora da se primeni da bi se obezbedila isporuka predviđene doze leka OKEDI.

Samo za jednokratnu upotrebu.