Olitor® 20mg+10mg kapsula, tvrda

Primarna hiperholesterolemija:

Lek Olitor je indikovan kao dodatna terapija uz dijetu kod primarne hiperholesterolemije i to kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata koji su adekvatno kontrolisani istovremenom primenom rosuvastatina i ezetimiba, ali kao zasebnih lekova, u dozama dostupnim u fiksnoj kombinaciji.

Prevencija kardiovaskularnih događaja:

Lek Olitor je indikovan kao supstituciona terapija za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata koji imaju koronarnu bolest srca (KBS) i koji u anamnezi imaju akutni koronarni sindrom (AKS), a koji su adekvatno kontrolisani istovremenom primenom rosuvastatina i ezetimiba, ali kao zasebnih lekova, u dozama dostupnim u fiksnoj kombinaciji.

1 od 23

Doziranje

Lek Olitor je indikovan za primenu kod odraslih pacijenata kod kojih je bolest adekvatno kontrolisana primenom rosuvastatina i ezetimiba kao zasebnih lekova, u dozama dostupnim u fiksnoj kombinaciji.

Potrebno je da pacijent bude na odgovarajućoj dijeti za smanjenje vrednosti lipida u krvi, koje treba da se pridržava tokom terapije lekom Olitor.

Preporučena doza leka Olitor je jedna kapsula odgovarajuće jačine jednom dnevno, sa ili bez hrane.

Lek Olitor nije pogodan za započinjanje terapije. Početak terapije ili prilagođavanje doze, ukoliko je to neophodno, potrebno je vršiti sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza odgovarajuće jačine.

Jačine 10 mg/10 mg i 20 mg/10 mg leka Olitor nisu pogodne za terapiju pacijenata kojima je potrebna doza rosuvastatina od 40 mg.

Istovremena primena sa sekvestrantima žučnih kiselina

Lek Olitor treba da se uzima ili ≥ 2 sata pre, ili ≥ 4 sata nakon primene sekvestranata žučnih kiselina (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Olitor kod dece mlađe od 18 godina još uvek nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci prikazani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Starije osobe

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučuje se početna doza rosuvastatina 5 mg (videti odeljak 4.4). Kombinacija sa fiksnim dozama nije pogodna za započinjanje terapije. Za početak terapije ili, ukoliko je neophodno, prilagođavanje doze primenjuju se samo monokomponentni lekovi, a tek nakon utvrđivanja odgovarajućih doza moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza odgovarajuće jačine.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije neophodno prilagođavanje doze.

Preporučena početna doza je 5 mg rosuvastatina kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min). Kombinacija sa fiksnim dozama nije pogodna za početak terapije. Za započinjanje terapije ili za modifikaciju doze treba koristiti monokomponentne lekove.

Primena rosuvastatina je kontraindikovana u svim dozama kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 do 6) ne zahteva se prilagođavanje doze.

Ne preporučuje se primena leka Olitor kod pacijenata sa umerenim (Child-Pugh skor 7 do 9), ili teškim (Child-Pugh skor > 9) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Primena leka Olitor je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

2 od 23

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu zabeležena je kod ispitanika Azijata (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata azijskog porekla preporučuje se početna doza rosuvastatina 5 mg. Kombinacija sa fiksnim dozama nije pogodna za početak terapije. Za započinjanje terapije ili za modifikaciju doze primenjuju se monokomponentni lekovi.

Genetski polimorfizam

Poznato je da određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu da dovedu do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje se zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma, preporučuje se manja dnevna doza leka Olitor.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije, preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg (videti odeljak 4.4). Kombinacija fiksnih doza nije pogodna za početak terapije. Za započinjanje terapije ili za modifikaciju doze treba koristiti monokomponentne lekove.

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik za pojavu miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se lek Olitor primenjuje uz terapiju određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usled interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5).

Kad god je moguće, potrebno je razmotriti primenu drugih lekova i, ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije lekom Olitor. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa lekom Olitor neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve istovremene terapije, i pažljivo razmotriti prilagođavanje doze rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek Olitor treba primenjivati jednom dnevno, u isto vreme svakog dana, sa ili bez hrane. Kapsulu treba progutati celu, sa vodom.

Lek Olitor je kontraindikovan:

- kod pacijenata koji su preosetljivi na aktivnu supstancu (rosuvastatin, ezetimib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u odeljku 6.1,

- kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući i neobjašnjivi, perzistentni porast vrednosti transaminaza u serumu, kao i svako povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje je veće od tri puta od gornje granice normalnih vrednosti (GGN),

- u trudnoći i tokom dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere zaštite od trudnoće,

- kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), - kod pacijenata sa miopatijom,

- kod pacijenata koji istovremeno primaju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (videti odeljak 4.5), - kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin.

(Videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2.)

3 od 23

Teške neželjene reakcije na koži

Pri primeni rosuvastatina prijavljene su teške kožne neželjene reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili dovesti do smrtnog ishoda. Pri propisivanju leka Olitor, pacijenta treba upozoriti na znake i simptome teških kožnih reakcija i pažljivo ga pratiti. Ukoliko se pojave simptomi i znaci koji ukazuju na ove reakcije, lek Olitor treba odmah ukinuti i razmotriti primenu druge terapije.

Ukoliko se kod pacijenta pri primeni leka Olitor ispolji ozbiljna kožna reakcija kao što je SJS ili DRESS, ovaj lek se više nikada ne sme ponovo primenjivati kod tog pacijenta.

Delovanje leka na skeletne mišiće

Kod pacijenata koji su bili lečeni rosuvastatinom, bez obzira na dozu, a posebno pri dozama većim od 20 mg, zabeleženo je dejstvo leka na skeletne mišiće poput mijalgije, miopatije i, retko, rabdomiolize.

Tokom primene ezetimiba nakon njegovog stavljanja u promet, zabeleženi su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Međutim, rabdomioliza je veoma retko zabeležena kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju, ili kao dodatnu terapiju uz druge lekove za koje se zna da su povezani sa povećavanim rizikom za pojavu rabdomiolize. Ukoliko postoji sumnja na prisustvo miopatije na osnovu mišićnih simptoma, ili ukoliko je miopatija potvrđena na osnovu vrednosti kreatin kinaze, odmah treba prekinuti terapiju ezetimibom, bilo kojim statinom i bilo kojim drugim lekovima koje pacijent istovremeno uzima, a za koje se zna da mogu biti povezani sa povećanim rizikom za pojavu rabdomiolize. Svim pacijentima koji započinju terapiju treba reći da odmah prijave pojavu bilo kakvog neobjašnjivog bola u mišićima ili pojavu slabosti ili osetljivosti u mišićima (videti odeljak 4.8).

Mijastenija gravis, očna mijastenija

U nekoliko slučajeva, prijavljeno je da statini izazivaju de novo, ili pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis, ili očnu mijasteniju (videti odeljak 4.8). Terapiju lekom Olitor treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi bolesti kada je (ponovo) primenjen isti ili drugi statin.

Merenje vrednosti kreatin kinaze

Vrednost kreatin kinaze (CK) ne treba meriti nakon iscrpljujućeg fizičkog napora, ili u prisustvu drugih verovatnih alternativnih uzroka povećanja CK koji mogu da utiču na tumačenje rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane pre uvođenja terapije (> 5 x GGN), posle 5 – 7 dana treba ponoviti test da bi se ovi rezultati potvrdili. Ako ponovljeni test pre uvođenja terapije pokaže da je CK > 5 x GGN, terapiju ne treba ni započinjati.

Pre primene terapije

Lek Olitor, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati pacijentima koji imaju predisponirajuće faktore za miopatiju/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju:

- bubrežna insuficijencija, - hipotiroidizam,

- lična ili porodična anamneza naslednih mišićnih poremećaja,

- prethodno prisutno stanje mišićne toksičnosti tokom primene nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

- zloupotreba alkohola,

- starost pacijenata preko 70 godina,

- stanja u kojima može da dođe do povećanih koncentracija leka u plazmi (videti odeljak 5.2), - istovremena upotreba fibrata.

Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su vrednosti kreatin kinaze značajno povećane pre uvođenja terapije (više od 5 iznad gornje granice od normalnih vrednosti), onda terapiju ne treba ni započinjati.

4 od 23

Za vreme trajanja terapije

Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčenje mišića, a naročito ako su povezani sa slabošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba kontrolisati vrednosti kreatin kinaze. Terapiju treba obustaviti ako su vrednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 iznad gornje granice od normalnih vrednosti) ili ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne neprijatnosti (čak i ako su vrednosti kreatin kinaze povećane 5 puta ili manje u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti). Rutinsko praćenje vrednosti kreatin kinaze kod asimptomatskih pacijenata nije opravdano.

Veoma retko, zabeleženi su slučajevi imunsko-posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM se klinički ispoljava proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin i istovremenu terapiju, nije uočeno povećano dejstvo leka na skeletne mišiće. Međutim, povećana učestalost miozitisa i miopatije je zabeležena kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antigljivične lekove, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje kombinacija leka Olitor i gemfibrozila. Korist od dodatnih izmena vrednosti lipida kombinovanom upotrebom leka Olitor i fibrata ili niacina treba pažljivo da se proceni u odnosu na potencijalne rizike takve kombinacije.

Lek Olitor ne sme da se primenjuje kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim stanjima koja ukazuju na miopatiju, ili sa predisponirajućim faktorima za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitni poremećaji; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Fusidinska kiselina

Lek Olitor ne sme da se primenjuje istovremeno sa formulacijama fusidinske kiseline za sistemsku primenu ili u vremenu od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je primena fusidinske kiseline od suštinskog značaja, terapiju statinima treba obustaviti tokom celokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su istovremeno primali fusidinsku kiselinu i statine (videti odeljak 4.5). Pacijentima treba reći da odmah potraže savet lekara ako uoče bilo koje simptome slabosti, bola ili osetljivosti u mišićima.

Terapija statinima može ponovo da se uvede sedam dana nakon uzimanja poslednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim situacijama, kada je potrebna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr. za lečenje ozbiljnih infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Olitor i fusidinske kiseline treba razmotriti pojedinačno, od slučaja do slučaja, a pod strogim nadzorom lekara.

Dejstvo na jetru

U kontrolisanim ispitivanjima istovremene primene ezetimiba i statina, kod pacijenata je uočeno uzastopno povećanje vrednosti transaminaza (jednako ili 3 puta veće iznad gornje granice od normalnih vrednosti).

Preporučuje se da se laboratorijski testovi funkcije jetre obave pre i 3 meseca nakon započinjanja terapije rosuvastatinom. Ako su vrednosti transaminaza u serumu tri puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, potrebno je obustaviti uzimanje rosuvastatina ili smanjiti primenjenu dozu.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom, koja je uzrokovana hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, pre uvođenja terapije lekom Olitor treba lečiti osnovnu bolest.

Pošto nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, ne preporučuje se uzimanje leka Olitor kod tih pacijenata (videti odeljak 5.2).

5 od 23

Dejstvo na bubrege

Proteinurija, otkrivena test trakom, je uglavnom tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih većim dozama rosuvastatina, a posebno dozom od 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna i povremena. Nije dokazano da je proteinurija prediktor akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8).

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja rosuvastatina pokazuju povećanu izloženost leku kod pacijenata Azijske populacije, u poređenju sa pacijentima bele (kavkaske) populacije (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i različitih inhibitora proteaze, u kombinaciji sa ritonavirom, uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti i korist od smanjenja vrednosti lipida primenom leka Olitor kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze, i potencijal za povećanje koncentracija rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranje doze rosuvastatina povećavanjem kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaze, bez prethodnog prilagođavanja doze leka Olitor (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Zabeleženi su izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća prilikom upotrebe nekih statina, posebno u dugotrajnim terapijama (videti odeljak 4.8). Simptomi bolesti ovog stanja mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ukoliko se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti sa terapijom statinima.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini, kao grupa lekova, povećavaju koncentraciju glukoze u krvi kod nekih pacijenata koji imaju visoki rizik za pojavu dijabetesa u narednom periodu, i mogu dovesti do takvih vrednosti hiperglikemije koju treba lečiti kao dijabetes. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi po značaju ovaj rizik, i zato on ne treba da bude razlog za prekidanje terapije statinima. Pacijente sa rizikom (koncentracija glukoze u krvi natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećanim vrednostima triglicerida, hipertenzijom) treba pratiti i klinički i biohemijski, a u skladu sa nacionalnim smernicama.

U JUPITER studiji zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa od 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u grupi koja je dobijala placebo, uglavnom kod pacijenata sa vrednostima glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L.

Fibrati

Bezbednost i efikasnost primene ezetimiba u kombinaciji sa fibratima nije utvrđena.

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju lek Olitor i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese a terapiju ovim lekom treba prekinuti (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Antikoagulansi

Ako se lek Olitor uzima kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, treba pažljivo pratiti vrednosti Međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio – INR) (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin

Videti odeljke 4.3 i 4.5.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Olitor kod dece ispod 18 godina starosti još uvek nisu utvrđeni i stoga se ne preporučuje njegova primena u navedenom uzrastu.

6 od 23

Bolest jetre i alkohol

Lek Olitor treba da se primenjuje uz oprez kod pacijenata koji konzumiraju prekomerne količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Lek Olitor sadrži natrijum

Lek Olitor sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Kontraindikacije

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti PIK rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće nego vrednosti zabeležene kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi. Istovremena primena leka Olitor sa ciklosporinom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

U ispitivanju koje je sprovedeno na osam pacijenata nakon presađivanja bubrega, koji su primali stabilnu dozu ciklosporina, a kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 mL/min, jednokratna primena ezetimiba u dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK ukupnog ezetimiba od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta), u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojoj su bili zdravi dobrovoljci koji su primali samo ezetimib (n=17). U jednom drugom ispitivanju, jedan pacijent sa presađenim bubregom i teškim oštećenjem bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih lekova, ispoljio je čak 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda na 12 zdravih dobrovoljaca, primena ezetimiba u dozi od 20 mg dnevno, tokom 8 dana, sa jednokratnom dozom ciklosporina od 100 mg sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosečnim povećanjem PIK vrednosti ciklosporina od 15 % (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primenom samog ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva istovremeno primenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa presađenim bubregom.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti odeljak 4.5 Tabela). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 10 mg rosuvastatina i kombinovanog proizvoda koji se sastojao od dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK rosuvastatina, odnosno sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina. Istovremena primena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir samo posle pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 u delu tabela). Ova kombinacija nije pogodna za započinjanje terapije. Ukoliko je to neophodno, započinjanje terapije ili prilagođavanje doze treba raditi samo sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja primerenih doza, moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza odgovarajuće jačine.

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina, uključujući i transporter preuzimanja u jetru OATP1B1 i efluks transporter BCRP. Istovremena primena leka Olitor sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može da dovede do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika za pojavu miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 u delu tabela).

Gemfibrozil i drugi preparati za smanjenje nivoa lipida: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4). Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može da dođe do farmakodinamičke interakcije.

7 od 23

Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) kojima se smanjuje nivo lipida (doze od 1g/dan ili više) povećavaju rizik za pojavu miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno jer mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju u monoterapiji.

Kod pacijenata koji primaju fenofibrat i ezetimib, lekari treba da imaju na umu da postoji mogući rizik za razvoj holelitijaze i oboljenja žučne kese (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju ezetimib i fenofibrat, potrebno je uraditi laboratorijske testove kako bi se utvrdilo u kakvom je stanju žučna kesa a primenu ove terapije treba prekinuti (videti odeljak 4.8). Istovremena primena sa fenofibratom ili gemfibrozilom dovela je do manjeg povećanja koncentracije ukupnog ezetimiba (približno oko 1,5, odnosno 1,7 puta). Nisu sprovedena ispitivanja istovremene primene ezetimiba i drugih fibrata. Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč, što dovodi do pojave holelitijaze. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je povremeno doveo do povećanja koncentracije holesterola u žuči žučne kese, ali ovaj efekat nije uočen kod svih životinjskih vrsta (videti odeljak 5.3). Ipak, ne može se isključiti mogućnost rizika za stvaranje žučnih kamenaca tokom primene ezetimiba u terapijskim dozama.

Fusidinska kiselina: Studije interakcije sa rosuvastatinom i fusidinskom kiselinom nisu sprovedene.

Rizik za pojavu miopatije, uključujući rabdomiolizu, može da se poveća ako se sistemska primena fusidinske kiseline kombinuje sa istovremeno primenjenim statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamska, farmakokinetička, ili i jedna i druga) još uvek nije poznat. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, treba obustaviti terapiju rosuvastatinom tokom celokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Videti odeljak 4.4.

Ostale interakcije

Antacidi: Istovremeno davanje rosuvastatina sa suspenzijom antacida koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovelo je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid primeni 2 sata posle primene rosuvastatina. Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije. Istovremena primena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije imala uticaj na njegovu bioraspoloživost. Ovo smanjenje brzine resorpcije, ne smatra se klinički značajnim.

Eritromicin: Istovremena primena rosuvastatina i eritromicina dovela je do 20% smanjenja PIK0-t i 30% smanjenja Cmax rosuvastatina. Ova interakcija može biti posledica povećanog motiliteta creva izazvanog eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4), ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Pretklinička ispitivanja pokazala su da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu lekova. Nisu zabeležene nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i

lekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4, ili putem N-acetiltransferaze.

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije, ili titriranje doze rosuvastatina, povećavanjem doza kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili neki drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja vrednosti Međunarodnog normalizovanog odnosa INR-a (engl. International Normalised Ratio). Prekid terapije, ili titriranje smanjivanjem doze rosuvastatina, mogu da dovedu do smanjenja INR. U tim situacijama poželjno je odgovarajuće praćenje vrednosti INR.

U ispitivanju na 12 zdravih odraslih dobrovoljaca muškog pola, istovremena primena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajan efekat na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vreme. Međutim, u periodu nakon stavljanja leka u promet, bilo je izveštaja o povećanim vrednostima Međunarodnog

8 od 23

normalizovanog odnosa (engl.International Normalized Ratio – INR) kod pacijenata koji su primali ezetimib kao dodatnu terapiju uz varfarin ili fluindion. Ukoliko se lek Olitor daje kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se obezbedi odgovarajuće praćenje vrednosti INR (videti odeljak 4.4).

Tikagrelor: Tikagrelol može da utiče na izlučivanje rosuvastina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima je istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja funkcije bubrega, povećanja koncentracije kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovela je do povećanja PIK etinil estradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba imati na umu kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za ispitanice koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST, pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je bila dosta primenjivana na ženama u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil estradiol i levonorgestrel).

Holestiramin: Istovremena primena sa holestiraminom dovela je do pada srednje vrednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Ako se ezetimib doda holestiraminu, usled njihove interakcije može da dođe do slabijeg dodatnog smanjenja vrednosti holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C) (videti odeljak 4.2).

Statini: Nisu zabeležene klinički značajne farmakokinetičke interakcije kada je ezetimib primenjivan istovremeno sa atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom, ili rosuvastatinom.

Drugi lekovi: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija rosuvastatina sa digoksinom.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, tokom istovremene primene, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama. Kada je primenjivan istovremeno sa ezetimibom, cimetidin nije uticao na bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti Tabelu 1 u nastavku teksta): U situacijama kada je neophodno primeniti rosuvastatin zajedno sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, potrebno je prilagođavanje doze rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) dva ili više puta, treba započeti terapiju sa dozom od 5 mg rosuvastatina, jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene dnevne doze od 40 mg rosuvastatina koja se daje bez lekova sa kojima bi rosuvastatin mogao da stupi u interakciju, npr. doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta), i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Ako se primeti da lek povećava PIK rosuvastatina manje od 2 puta, početnu dozu ne treba smanjivati, ali treba biti oprezan ako se doza rosuvastatina povećava iznad 20 mg.

9 od 23

Tabela 1 Efekti istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; po opadajućem redu veličine) iz objavljenih kliničkih studija

*Podaci, koji su navedeni kao x-puta promena, predstavljaju jednostavan odnos između istovremenog davanja rosuvastatina u navedenoj kombinaciji ili primenjenog kao monoterapija. Podaci prikazani kao % promene predstavljaju procentualnu razliku u odnosu na monoterapiju rosuvastatinom. Povećanje je označeno kao “↑“, smanjenje kao “↓“

**Sprovedeno je nekoliko studija interakcija sa različitim dozama rosuvastatina, tabela prikazuje najznačajniji odnos.

PIK = površina ispod krive, OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno

10 od 23

Sledeći lekovi/kombinacije lekova nisu imali klinički značajan efekat na odnos PIK rosuvastatina pri istovremenoj primeni:

Aleglitazar 0,3 mg 7 dana doziranja; Fenofibrat 67 mg 7 dana TID doziranje; Flukonazol 200 mg 11 dana OD doziranja; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dana BID doziranje; Ketokonazol 200 mg 7 dana BID doziranje; Rifampin 450 mg 7 dana OD doziranja; Silimarin 140 mg 5 dana TID doziranje.

Ova kombinacija nije pogodna za početnu terapiju. Ukoliko je to neophodno, započinjanje lečenja ili prilagođavanje doze treba raditi samo sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza odgovarajuće jačine.

Primena leka Olitor je kontraindikovana u periodu trudnoće i dojenja.

Žene koje mogu da rađaju treba da koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

Trudnoća

Rosuvastatin:

Budući da su holesterol i drugi produkti biosinteze holesterola neophodni za razvoj ploda, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama dala su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće tokom upotrebe leka Olitor, terapiju treba odmah prekinuti.

Ezetimib:

Nema raspoloživih kliničkih podataka o primeni ezetimiba u periodu trudnoće.

Ispitivanja ezetimiba na životinjama, primenjenog kao monoterapija, nisu pokazala direktno ili indirektno štetno dejstvo leka na trudnoću, razvoj embriona i ploda, porođaj, ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Rosuvastatin:

Rosuvastatin se izlučuje u mleku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju rosuvastatina u majčino mleko kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Ezetimib:

Ispitivanja na pacovima su pokazala da se ezetimib izlučuje u mleko ženki pacova. Nema podataka o tome da li se ezetimib izlučuje u majčino mleko kod ljudi.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o uticaju ezetimiba na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost kod mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Olitor nema, ili ima zanemarljiv, uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju rosuvastatina i/ili ezetimiba na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da, tokom primene ovog leka, može da dođe do pojave vrtoglavice.

11 od 23

Kratak opis bezbednosnog profila

Neželjene reakcije na lek koje se javljaju pri primeni rosuvastatina su po pravilu blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% pacijenata lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedelja, ezetimib, u dozi od 10 mg dnevno, primenjivan je kao monoterapija kod 2396 pacijenata, ili u kombinaciji sa statinom kod 11308 pacijenata, ili sa fenofibratom kod 185 pacijenata. Neželjena dejstva su obično bila blaga i prolazna. Ukupna učestalost neželjenih dejstava je bila slična između ezetimiba i placeba. Između ezetimiba i placeba takođe je zabeležena i slična učestalost prekida učešća u ispitivanju zbog neželjenih dejstava.

Prema raspoloživim podacima, 1200 pacijenata u kliničkim ispitivanjima je uzimalo kombinovanu terapiju rosuvastatinom i ezetimibom. Na osnovu podataka objavljenih u literaturi, najčešća neželjena dejstva koja su bila povezana sa kombinovanom terapijom rosuvastatinom i ezetimibom kod pacijenata sa hiperholesterolemijom bila su povećane vrednosti jetrenih transaminaza, gastrointestinalni problemi, i bol u mišićima. To su poznata neželjena dejstva ovih aktivnih supstanci. Međutim, ne može da se isključi postojanje farmakodinamske interakcije, u smislu pojave neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (videti odeljak 5.2).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava rangirana je na sledeći način: česta (≥1/100 i <1/10); povremena (≥1/1000 i <1/100); retka (≥1/10000 i <1/1000); veoma retka (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

12 od 23

13 od 23

1Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (vrednost glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi) – za rosuvastatin.

2Profil neželjenih reakcija za rosuvastatin na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog iskustva nakon stavljanja leka u promet.

3Neželjene reakcije primećene u kliničkim studijama ezetimiba (kao monoterapija ili istovremeno sa statinom) ili ezetimiba prijavljene nakon postmarketinške upotrebe, primenjenog samostalno ili sa statinom. Kod pacijenata koji su primali ezetimib (n=2396) zabeležena je veća učestalost neželjenih dejstava nego kod onih koji su primali placebo (n=1159) ili kod pacijenata koji su istovremeno primali ezetimib i statin (n=11308) nego kod onih koji su primali samo statin (n=9361). Neželjene reakcije nakon stavljanja u promet su izvedene iz izveštaja koji su sadržali ezetimib primenjen sam ili sa statinom.

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da bude dozno zavisna.

Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testom sa tračicom i uglavnom tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih rosuvastatinom. Promene u koncentraciji proteina u urinu u rasponu od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima, do vrednosti od ++ ili više, zabeležene su, u nekom trenutku tokom lečenja, kod < 1% pacijenata lečenih dozama od 10 mg i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata lečenih dozama od 40 mg. Manje povećanje vrednosti, od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima do vrednosti od +, primećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, sa nastavkom terapije proteinurija se smanjuje ili spontano nestaje. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i dosadašnjih podataka nakon stavljanja leka u promet nije pronađena uzročna povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bolesti bubrega. Hematurija je takođe zabeležena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je ova pojava retka.

Dejstva na skeletno-mišićni sistem: Dejstva na skeletne mišiće, na primer mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i, retko, rabdomioliza sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje, zabeležena su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom u svim dozama, a posebno dozama većim od 20 mg.

Dozno zavisno povećanje vrednosti kreatin kinaze zabeleženo je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni. Ako su vrednosti kreatin kinaze povećane (> 5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba obustaviti (videti odeljak 4.4).

Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, beleži se dozno-zavisno povećanje vrednosti transaminaza kod malog broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:  Seksualna disfunkcija;

 U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugoročne terapije (videti odeljak 4.4).

14 od 23

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom pokazuju putem povećanih vrednosti transaminaza jetre) veće su kod primene doze od 40 mg rosuvastatina.

Laboratorijske vrednosti

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima monoterapije, učestalost klinički značajnih povećanja vrednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, uzastopno) bila je slična među grupama koje su primale ezetimib (0,5%), i placeba (0,3%). U ispitivanjima istovremene terapije, učestalost povećanja vrednosti transaminaza kod pacijenata koji su uz ezetimib primali neki statin bila je 1,3%, dok je kod pacijenata koji su primali samo statin ta učestalost bila 0,4%. Ova povećanja su uglavnom bila asimptomatska i nisu bila povezana sa holestazom, a vrednosti su se vratile na početnu vrednost nakon prekida terapije ili nastavka kontinuiranog lečenja (videti odeljak 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zabeležene su povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK) (više od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti) kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenta koji su primali samo ezetimib, u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su primali placebo, zatim kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su istovremeno primali ezetimib i statin, u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata koji su primali samo statin. Nije zabeležen porast miopatije ili rabdomiolize povezan sa primenom ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom (placebo ili sam statin) (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Olitor kod dece ispod 18 godina starosti još uvek nisu potvrđeni (videti odeljak 5.1).

Rosuvastatin:

U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se porast vrednosti kreatin kinaze (CK) > 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti i mišićni simptomi koji se javljaju nakon fizičkog napora ili povećane fizičke aktivnosti, češće se javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih. U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata bio je sličan kao kod odraslih.

Ezetimib:

Pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina)

U jednoj studiji u kojoj su učestvovali pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 10 godina), sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom (n=138), povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, uzastopno) uočeno je kod 1,1% pacijenata (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib, u poređenju sa 0% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Nisu zabeležena povećanja vrednosti kreatin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad granice normalnih vrednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

U drugoj studiji sprovedenoj na pacijentima u adolescenciji (uzrasta od 10 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (n=248), primećeno je povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, uzastopno) kod 3% pacijenata (4 pacijenta) koji su uzimali ezetimib sa simvastatinom, u poređenju sa 2% (2 pacijenta) pacijenata koji su uzimali samo simvastatin; 2% (2 pacijenta) koji su primali ezetimib sa simvastatinom odnosno 0% pacijenata koji su primali samo simvastatin imalo je povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

Ova klinička ispitivanja nisu bila prikladna za poređenje retkih neželjenih dejstava na lek između ispitivanih grupa.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

15 od 23

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema objavljenih podataka u literaturi o predoziranju rosuvastatinom. Nema specifične terapije u slučaju predoziranja rosuvastatinom.

U kliničkim ispitivanjima na 15 zdravih dobrovoljaca koji su primali ezetimib u dozi od 50 mg dnevno, tokom do 14 dana, ili na 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom koji su primali ezetimib u dozi od 40 mg dnevno tokom do 56 dana, ezetimib se uopšteno dobro podnosio. Kod životinja nisu zabeleženi toksični efekti nakon davanja jednokratnih oralnih doza ezetimiba od 5000 mg/kg kod pacova i miševa, odnosno 3000 mg/kg kod pasa.

Zabeleženo je samo nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom, a većina tih slučajeva nije bila povezana sa neželjenim dejstvima. Prijavljena neželjena dejstva nisu bila ozbiljna.

U slučaju predoziranja, potrebno je da se primene simptomatske i suportivne mere lečenja. Moraju se pratiti vrednosti funkcionalnih testova jetre i vrednosti kreatin kinaze. Malo je verovatno da će se ezetimib ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG CoA reduktaze u kombinaciji sa lekovima koji smanjuju lipide u serumu

ATC šifra: C10BA06

Rosuvastatin

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu pretvaranja 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzima A u mevalonat, koji je prekursor za holesterol. Primarno mesto delovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za smanjenje vrednosti holesterola.

Rosuvastatin povećava broj jetrenih LDL receptora na površini ćelija, podstičući tako resorpciju i katabolizam LDL a inhibirajući sintezu VLDL u jetri, smanjujući na taj način ukupni broj VLDL i LDL čestica.

Farmakodinamska dejstva

Rosuvastatin smanjuje povećane vrednosti LDL-holesterola, ukupnog holesterola i triglicerida, a povećava vrednosti HDL-holesterola. On takođe smanjuje vrednosti ApoB, holesterol koji ne potiče iz HDL-a (ne-HDL-C), VLDL-C holesterol (VLDL-C), VLDL-trigliceride (VLDL-TG), a povećava vrednosti ApoA-I (videti Tabelu ispod). Rosuvastatin takođe smanjuje sledeće odnose: LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i odnos ne-HDL-C/HDL-C, kao i odnos ApoB/ApoA-I.

16 od 23

Dozni odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) (prilagođeni srednji procenat promene u odnosu na vrednost pre početka lečenja)

Terapijsko dejstvo se postiže u roku od nedelju dana po započinjanju terapije, a 90% maksimalnog odgovora se postiže nakon 2 nedelje. Maksimalni odgovor se obično postiže nakon 4 nedelje, a nakon toga se održava.

Ezetimib

Mehanizam delovanja

Ezetimib pripada novoj grupi lekova koji smanjuju vrednost lipida tako što selektivno inhibraju resorpciju holesterola i srodnih biljnih sterola u crevima. Ezetimib je lek za oralnu primenu, a njegov mehanizam dejstva se razlikuje od mehanizma dejstva drugih grupa lekova koji smanjuju vrednost holesterola (kao što su to statini, adsorbensi žučnih kiselina [smole], derivati fibrinske kiseline, i biljni stanoli). Ciljni molekul ezetimiba je sterolni transporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za preuzimanje holesterola i fitosterola u crevima.

Ezetimib se vezuje na četkastoj prevlaci na crevnim resicama tankog creva i inhibiraju resorpciju holesterola, što dovodi do smanjenog prenosa holesterola iz creva u jetru. Sa druge strane, statini smanjuju sintezu holesterola u jetri tako da zajedno, različitim mehanizmima dejstva i komplementarnim efektom, ova kombinacija dovodi do smanjenih vrednosti holesterola. U dvonedeljnom kliničkom ispitivanju na 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom ezetimib je, u odnosu na placebo grupu, inhibirao resorpciju holesterola iz creva za 54%.

Farmakodinamski efekti

Sprovedeno je više pretkliničkih ispitivanja sa ciljem da se ustanovi selektivnost ezetimiba u inhibiciji resorpcije holesterola. Ezetimib je inhibirao resorpciju holesterola označenog radioaktivnim izotopom 14C, a da pri tome nije uticao na resorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinil estradiola, ili liposolubilnih vitamina A i D.

Epidemiološka istraživanja utvrdila su da mortalitet i morbiditet od kardiovaskularnih bolesti direktno zavise od vrednosti ukupnog holesterola (total-C) i holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C), a da su obrnuto proporcionalni vrednostima holesterola u lipoproteinima visoke gustine (HDL-C). Primena ezetimiba sa statinom je efikasna u smanjenju rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca i istorijom AKS.

Istovremeno davanje rosuvastatina i ezetimiba

Klinička efikasnost i bezbednost

U 6-nedeljnom, randomizovanom, dvostruko-slepom kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama, procenjivana je bezbednost i efikasnost ezetimiba (u dozi od 10 mg), koji je primenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi, a u poređenju sa rosuvastatinom čija je doza titriranjem povećana sa 5 mg na 10 mg ili sa 10 mg na 20 mg (n=440). Zbirni podaci pokazuju da je ezetimib, kada je primenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi od 5 mg ili 10 mg, smanjio vrednost LDL holesterola za 21%. Nasuprot tome, dvostruko povećanje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg, dovelo je do smanjenja vrednosti LDL holesterola za 5,7% (razlika između grupa je bila 15,2%, p<0,001). Pojedinačno, terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 5 mg dovela je do većeg smanjenja vrednosti LDL

17 od 23

holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 10 mg (razlika od 12,3%, p<0,001), a terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 10 mg dovela je do većeg smanjenja vrednosti LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 20 mg (razlika od 17,5%, p<0,001).

Randomizovana studija u trajanju od šest nedelja dizajnirana je da ispita bezbednost i efikasnost rosuvastatina datog u monoterapiji u dozi od 40 mg, ili u kombinovanoj terapiji sa ezetimibom u dozi od 10 mg, kod pacijenata sa visokim rizikom za razvoj koronarne bolesti srca (n=469). Kod značajno većeg broja pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju rosuvastatin/ezetimib, u odnosu na pacijente koji su dobijali monoterapiju rosuvastatinom, postignute su ciljne vrednosti ATP III LDL holesterola (< 100 mg/dL, 94,0% vs 79,1%, p<0,001). U ovoj visoko-rizičnoj populaciji, rosuvastatin, u dozi od 40 mg, bio je efikasan u poboljšanju aterogenog lipidnog profila.

U randomizovanoj, otvorenoj, 12-nedeljnoj studiji, ispitivane su vrednosti smanjene koncentracije LDL holesterola u svakoj terapijskoj grupi (rosuvastatin u dozi od 10 mg plus ezetimib u dozi od 10 mg, rosuvastatin u dozi od 20 mg/ezetimib u dozi od 10 mg, simvastatin u dozi od 40 mg/ezetimib u dozi od 10 mg, simvastatin u dozi od 80 mg/ezetimib u dozi od 10 mg). Smanjenje u odnosu na vrednost pre početka ispitivanja kod primene kombinovane terapije sa rosuvastatinom u malim dozama bilo je 59,7% što je značajno veće u odnosu na primenu kombinovane terapije sa simvastatinom u malim dozama, 55,2% (p<0,05). Kombinovana terapija sa rosuvastatinom u velikim dozama dovela je do smanjenja koncentracija LDL holesterola od 63,5%, u poređenju sa smanjenjem od 57,4% kod primene kombinovane terapije sa simvastatinom u velikim dozama (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odustala od zahteva za podnošenje rezultata studija sa lekom Olitor u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju povećanih vrednosti holesterola (videti odeljak 4.2 za podatke o upotrebi kod dece).

Kombinovana terapija rosuvastatinom i ezetimibom

Istovremena primena rosuvastatina u dozi od 10 mg i ezetimiba u dozi od 10 mg kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, dovela je do povećanja od 1,2 puta u vrednostima PIK rosuvastatina. Ne može da se isključi mogućnost farmakodinamskih interakcija između rosuvastatina i ezetimiba, u smislu pojave neželjenih reakcija.

Rosuvastatin

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna biološka raspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija: Rosuvastatin se obimno preuzima u jetri koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL-C. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, pre svega za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin podleže ograničenom metabolizmu (približno 10%). In vitro ispitivanja metabolizma u humanim hepatocitima pokazuje da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam posredovan citohromom P450. Pritom je CYP2C9 glavni izoenzim uključen u metabolizam rosuvastatina, a izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj meri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metaboliti. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% inhibitorske aktivnosti na nivou cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno 90% doze rosuvastatina izlučuje se u neizmenjenom obliku u fecesu (sastoji se od resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali deo se izlučuje urinom. Približno 5% se izlučuje urinom u neizmenjenom obliku. Poluvreme eliminacije leka iz plazme je približno 19 sati. Poluvreme

18 od 23

eliminacije se ne povećava sa povećanjem doze. Geometrijska sredina klirensa iz plazme iznosi približno 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetri uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za izlučivanje rosuvastatina preko jetre.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri se ne menjaju nakon davanja višestrukih dnevnih doza.

Posebne populacije

Starost i pol: Nije uočen klinički relevantan uticaj godina starosti ili pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Izloženost kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom izgleda da je slična ili niža nego kod odraslih pacijenata sa dislipidemijom (videti „Pedijatrijska populacija“ u nastavku teksta).

Rasa: Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax kod ispitanika azijskog porekla (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Koreanci) u poređenju sa ispitanicima bele rase. Kod azijskih Indusa uočeno je približno 1,3 puta povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax. Populaciona farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crne rase.

Oštećenje funkcije bubrega: U jednoj studiji kod ispitanika sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, blaga do umerena oštećenja funkcije bubrega nije imala uticaja na koncentracije rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. Ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <30 mL/min) imali su trostruko povećanje koncentracije u plazmi i devetostruko povećanje koncentracije N-desmetil metabolita u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Koncentracije rosuvastatina u stanju dinamičke ravnoteže kod ispitanika na hemodijalizi bile su približno 50% veće nego kod zdravih dobrovoljaca.

Oštećenje funkcije jetre: U jednoj studiji kod ispitanika sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 7 ili manji. Međutim, kod dva ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 8, odnosno 9, uočeno je najmanje dvostruko povećanje sistemske izloženosti u poređenju sa ispitanicima koji su imali manji Child-Pugh skor. Nema iskustva sa ispitanicima koji imaju Child-Pugh skor veći od 9.

Genetski polimorfizam: Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji rizik za povećanu izloženost rosuvastatinu. Individualni polimorfizmi u SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovode se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u odnosu na SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC genotipove. Ovi specifični genotipovi nisu ustanovljeni u kliničkoj praksi, ali, kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma, preporučuje se manja dnevna doza leka Olitor.

Pedijatrijska populacija: U dve farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (u obliku tableta) kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 10 do 17 godina ili od 6 do 17 godina (ukupno 214 pacijenata), pokazano je da je izloženost leku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili manja od izloženosti leku kod odraslih osoba. Izloženost rosuvastatinu bila je predvidiva u smislu primenjene doze i vremena lečenja tokom perioda od 2 godine.

Ezetimib

Resorpcija: Nakon oralne primene, ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj meri se konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vrednost maksimalne koncentracije u plazmi ezetimib glukuronida (Cmax) postiže se za 1-2 sata, a ezetimiba za 4-12 sati. Nije moguće odrediti apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba jer ovo jedinjenje gotovo uopšte nije rastvorljivo u vodenim rastvorima koji su pogodni za injekcije.

19 od 23

Istovremena primena sa hranom (hrana bogata mastima, ili obroci bez masti) nije uticala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba. Ezetimib može da se uzima sa hranom, ili bez hrane.

Distribucija: 99,7% ezetimiba i 88% do 92% ezetimib-glukuronida se vezuje za proteine u plazmi čoveka.

Biotransformacija: Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crevu i u jetri glukuronidnom konjugacijom (reakcija faze II), a nakon toga se izlučuje u žuči. Kod svih ispitivanih vrsta uočen je minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I). Ezetimib i ezetimib-glukuronid su najvažniji derivati leka uočeni u plazmi. Ezetimib čini približno 10-20%, a ezetimib-glukuronid 80-90% ukupnog leka u plazmi. I ezetimib, i ezetimib-glukuronid, se sporo eliminišu iz plazme pri čemu je uočeno značajno enterohepatičko kruženje. Poluvreme eliminacije ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi oko 22 sata.

Eliminacija: Nakon oralne primene ezetimiba označenog radioizotopom 14C (u dozi od 20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je oko 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Tokom 10-dnevnog perioda, oko 78% unete radioaktivnosti izmereno je u fecesu, a oko 11% u urinu. Nakon 48 sati nije bilo merljivih vrednosti radioaktivnosti u plazmi.

Posebne populacije

Starost i pol: Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su oko 2 puta veće kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) nego kod mlađih pacijenata (18 do 45 godina starosti). Smanjene koncentracije LDL-C i profil bezbednosti leka su slični kod starijih i mlađih pacijenata koji primaju ezetimib. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu leka kod starijih pacijenata.

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su više kod žena (oko 20%) nego kod muškaraca. Smanjene koncentracije LDL-C i profil bezbednosti leka isti su kod muškaraca i žena koji uzimaju ezetimib. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu leka prema polu pacijenta.

Poremećaji funkcije bubrega: Nakon uzimanja jednokratne doze od 10 mg ezetimiba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8, srednja vrednost klirensa kreatinina ≤ 30 mL/min/1,73 m2) srednja vrednost PIK ukupnog ezetimiba povećala se oko 1,5 puta u odnosu na zdrave dobrovoljce (n=9). Ovaj rezultat se ne smatra klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega.

U ovoj studiji, samo kod jednog naknadno uključenog pacijenta (nakon presađivanja bubrega, a koji je primao više različitih lekova, uključujući i ciklosporin) došlo je do 12 puta veće izloženosti ukupnom ezetimibu.

Poremećaji funkcije jetre: Nakon primene jednokratne doze od 10 mg ezetimiba, srednja vrednost PIK za ukupni ezetimib kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 ili 6) povećala se oko 1,7 puta u odnosu na zdrave dobrovoljce. Prvog i četrnaestog dana 14-dnevnog ispitivanja sa višekratnim dozama ezetimiba (10 mg dnevno), kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 7 do 9), srednja vrednost PIK ukupnog ezetimiba bila je oko četiri puta veća nego kod zdravih dobrovoljaca. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre. Pošto nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor >9), ne preporučuje se davanje leka Olitor ovim pacijentima (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika ezetimiba je slična kod dece uzrasta ≥ 6 godina i kod odraslih osoba. Nema podataka o farmakokinetici leka kod dece mlađe od 6 godina. Klinička iskustva sa decom i adolescentima uključuju pacijente sa familijarnom homozigotnom hiperholesterolemijom, familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom, ili sitosterolemijom.

U ispitivanjima istovremene terapije ezetimibom i statinima uočeni toksični efekti uglavnom su se odnosili na one karakteristično povezane sa primenom statina. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od onih zabeleženih tokom primene statina u monoterapiji. Ovo se pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama do kojih dolazi tokom istovremene terapije. U kliničkim ispitivanjima

20 od 23

nisu uočene ovakve interakcije. Kod pacova je zabeležena miopatija tek nakon njihovog izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijskih doza za ljude (oko 20 puta veće od vrednosti PIK za statine i 500 do 2000 puta veće od vrednosti PIK za aktivne metabolite).

U seriji in vivo i in vitro istraživanja ezetimib, primenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa nekim od statina, nije ispoljio genotoksični potencijal. Nalazi testova na dugoročnu kancerogenost ezetimiba bili su negativni.

Istovremena primena ezetimiba i statina nije imala teratogeni efekat kod pacova. Kod skotnih zečica uočen je manji broj deformiteta skeleta ploda (spojeni torakalni i kaudalni pršljenovi, smanjen broj kaudalnih pršljenova).

Rosuvastatin: Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Nisu procenjivani specifični testovi za efekat na hERG. Neželjene reakcije nisu uočene tokom kliničkih studija, ali su primećene kod životinja pri vrednostima izloženosti sličnim kliničkoj izloženosti: u ispitivanjima toksičnosti nakon primene ponovljenih doza primećene su histopatološke promene na jetri, nastale verovatno kao posledica farmakološke aktivnosti rosuvastatina, a uočene su kod miševa, pacova i, u nešto manjoj meri, u žučnoj kesi pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, pri većim dozama, kod majmuna i pasa, uočeno je toksično dejstvo na testise. Reproduktivna toksičnost, pri dozama toksičnim za majku kod kojih je sistemska izloženost leku bila nekoliko puta veća od izloženosti pri terapijskim dozama, je bila očigledna kod pacova kod kojih je uočen smanjen broj mladunaca u okotu, smanjena telesna masa mladunaca i smanjeno preživljavanje mladunčadi.

Ezetimib: Ispitivanja hronične toksičnosti ezetimiba na životinjama nisu utvrdila postojanje ciljnog organa za toksične efekte. Kod pasa koji su ezetimib primali 4 nedelje (u dozi od ≥ 0,03 mg/kg dnevno), koncentracija holesterola u cističnom kanalu i žučnoj kesici porasla je sa 2,5 na 3,5. Međutim, jednogodišnje ispitivanje sa dozama ezetimiba i do 300 mg/kg dnevno kod pasa nije pokazalo povećanu učestalost holelitijaze, ili drugih efekata na jetru i žuč. Nije poznato kakav je značaj ovih podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje rizika za stvaranje žučnih kamenaca povezanih sa davanjem ezetimiba u terapijskim dozama.

Ezetimib nije ispoljio nikakav efekat na plodnost mužjaka ili ženki pacova, niti se pokazao teratogenim kod pacova ili zečeva, i nije uticao na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio kroz placentalnu barijeru kod skotnih ženki pacova i zečeva koje su primale višekratne doze leka od 1000 mg/kg na dan. Istovremena primena ezetimiba i lovastatina dovela je do smrtonosnih efekata na embrion.

Jezgro kapsule tvrde (rosuvastatin tableta):

Celuloza, mikrokristalna silikonizovana (celuloza, mikrokristalna (E460) i silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551));

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); Magnezijum-stearat (E572);

Jezgro kapsule tvrde (ezetimib tableta): Povidon (E1201);

Kroskarmeloza-natrijum (E468); Celuloza, mikrokristalna (E460); Manitol (E421);

Natrijum-laurilsulfat (E514); Hidroksipropilceluloza niskosupstituisana (E463).

Omotač kapsule tvrde: Olitor 10 mg/10 mg:

21 od 23

Kapa i telo kapsule: gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171);

želatin.

Olitor 20 mg/10 mg: Kapa kapsule:

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); titan-dioksid (E171);

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); želatin.

Telo kapsule:

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171);

želatin.

Nema podataka o inkompatibilnosti.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister sa 10 kapsula tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa 10 kapsula tvrdih (ukupno 30 kapsula tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Olitor sadrži dve različite aktivne supstance u jednoj kapsuli. Jedna od tih aktivnih supstanci je rosuvastatin koji pripada grupi lekova koja se naziva statini (inhibitori enzima HMG-CoA reduktaze), a druga aktivna supstanca je ezetimib.

Lek Olitor je lek koji se koristi za smanjenje vrednosti ukupnog holesterola u krvi, „lošeg“ holesterola (LDL holesterol), i masnih supstanci koje se zovu trigliceridi. Pored toga, on takođe povećava vrednost „dobrog“ holesterola (HDL holesterola). Ovaj lek deluje tako što smanjuje vrednost Vašeg holesterola na dva načina: smanjuje vrednost holesterola koji se resorbuje u Vašem sistemu za varenje, kao i vrednost holesterola koji Vaše telo samo proizvodi.

Kod većine ljudi velike vrednosti holesterola ne utiču na to kako se osećaju, jer on ne izaziva nikakve simptome. Međutim, ako se velike vrednosti holesterola ne leče, masne naslage mogu da se natalože na zidovima Vaših krvnih sudova i da dovedu do njihovog sužavanja.

Ponekad, ovi suženi krvni sudovi mogu potpuno da se zakrče, čime se prekida dotok krvi u srce ili mozak, što dovodi do srčanog ili moždanog udara. Smanjenjem vrednosti holesterola možete da smanjite rizik za pojavu srčanog ili moždanog udara, ili njima sličnih i povezanih zdravstvenih problema.

Lek Olitor Vam je propisan zato što imate visoke vrednosti holesterola u krvi. To znači da ste izloženi riziku od srčanog udara (infarkta miokarda) ili moždanog udara (šloga).

Lek Olitor se primenjuje kod pacijenata čije vrednosti holesterola se ne mogu kontrolisati samo dijetom za smanjenje vrednosti holesterola.Savetovano Vam je da uzimate statine, jer promena režima ishrane (dijeta) i povećan obim fizičkih aktivnosti nisu bili dovoljni da se koriguju vrednosti holesterola. Treba da nastavite sa preporučenom dijetom za smanjenje vrednosti holesterola, kao i sa fizičkim aktivnostima (vežbanjem) dok uzimate lek Olitor.

Vaš lekar može da Vam propiše lek Olitor ako već uzimate i rosuvastatin i ezetimib u istim dozama.

Lek Olitor se koristi kod pacijenata sa srčanom bolesti. Lek Olitor smanjuje rizik od pojave srčanog udara, infarkta, operacije kojom se povećava protok krvi u srcu, ili hospitalizacije zbog bola u grudima.

Lek Olitor ne može da Vam pomogne da smršate.

Lek Olitor ne smete uzimati:

 Ako ste alergični (preosetljivi) na rosuvastatin, ezetimib, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

 Ako imate oboljenje jetre.

 Ako imate teške probleme sa bubrezima.

 Ako imate ponovljene ili neobjašnjive bolove u mišićima (miopatija).

 Ako uzimate kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (lekovi koji se koriste u terapiji virusnih infekcija ili infekcije jetre koja se zove hepatitis C).

 Ako uzimate lek ciklosporin (koristi se nakon transplantacije organa).

 Ako ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite dok uzimate lek Olitor, odmah prestanite da ga uzimate i o tome obavestite svog lekara. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Olitor, treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (zaštite od trudnoće)

 Ako se nekada razvio ozbiljan kožni osip ili ljuštenje kože, plikovi i/ili ranice u ustima nakon uzimanja leka Olitor ili drugog leka koji sadrži rosuvastatin.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), molimo da se posavetujete sa svojim lekarom.

2 od 9

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Olitor:

 ukoliko imate probleme sa bubrezima,  ukoliko imate probleme sa jetrom,

 ako ste imali bilo kakve učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola. Odmah obavestite svog lekara ako dobijete neobjašnjive bolove u mišićima, a posebno ako se ne osećate dobro, ili imate povišenu telesnu temperaturu. Takođe, kažite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko osećate stalnu mišićnu slabost,

 ukoliko imate ili ste imali mijasteniju (bolest sa opštom slabošću mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste prilikom disanja), ili očnu mijasteniju (bolest koja izaziva slabost očnih mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave mijastenije (videti odeljak 4)

 ako ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog i indijskog). Vaš lekar treba da odabere pravu dozu leka Olitor koja Vama odgovara,

 ako uzimate lekove za lečenje infekcija, uključujući HIV infekciju ili hepatitis C, na primer, ritonavir sa lopinavirom, i/ili atazanavirom, molimo pročitajte odeljak „Drugi lekovi i lek Olitor“,

 ako imate tešku respiratornu insuficijenciju (teško oboljenje disajnih organa),

 ako uzimate druge lekove za snižavanje vrednosti holesterola, koji se zovu fibrati. Pročitajte odeljak „Drugi lekovi i lek Olitor“.

 ako često konzumirate veće količine alkohola,

 ako imate probleme sa štitastom žlezdom (hipotireoidizam),

 ako imate više od 70 godina (Vaš lekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu leka Olitor, koja Vama odgovara),

 ako trenutno uzimate ili ste u prethodnih 7 dana uzimali antibiotike koji sadrže fusidinsku kiselinu (lek za lečenje bakterijskih infekcija), bilo oralno ili injekcijom. Istovremena primena fusidinske kiseline i leka Olitor može da dovede do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni): proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koju dozu leka Olitor.

Ozbiljne kožne reakcije uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i reakcije na lekove sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) prijavljene su tokom lečenja rosuvastatinom. Prestanite da koristite lek Olitor i odmah potražite medicinsku pomoć ako primetite bilo koji od simptoma opisanih u odeljku 4.

Kod malog broja pacijenata statini mogu imati uticaj na jetru. To se utvrđuje jednostavnim testom koji pokazuje povećane vrednosti enzima jetre u krvi. Zbog toga će lekar, tokom terapije lekom Olitor, preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (putem laboratorijskih testova jetre). Važno je da odete kod lekara za sve propisane laboratorijske provere.

Dok ste na terapiji ovim lekom, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko imate dijabetes, ili rizik za nastanak dijabetesa. Rizik za nastanak dijabetesa je veći ukoliko imate povećanu koncentraciju šećera i masnoće u krvi, ako ste gojazni ili imate povišeni krvni pritisak.

Deca i adolescenti

Primena leka Olitor se ne preporučuje kod dece i adolescenata ispod 18 godina starosti.

Drugi lekovi i lek Olitor

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati, bilo koje druge lekove.

3 od 9

Obavestite lekara ukoliko uzimate neke od sledećih lekova:

 ciklosporin (lek koji se koristi nakon transplantacije organa za sprečavanje odbacivanja presađenog organa. Kod ovakve istovremene primene pojačava se dejstvo rosuvastatina). Ne smete da uzimate lek Olitor istovremeno sa ciklosporinom.

 varfarin, klopidogrel, acenokumarol, fluindion (ili bilo koji drugi lek koji se koristi protiv zgrušavanja krvi),

 drugi lekovi za smanjivanje vrednosti holesterola koji se zovu fibrati, a koji takođe koriguju vrednosti triglicerida u krvi (npr. gemfibrozil i drugi fibrati). Tokom istovremene primene pojačava se dejstvo rosuvastatina,

 holestiramin (lek koji se takođe koristi za smanjivanje vrednosti holesterola), zato što ovaj lek utiče na dejstvo ezetimiba,

 regorafenib (lek koji se koristi za lečenje raka),  darolutamid (lek koji se koristi za lečenje raka),

 bilo koji od navedenih lekova koji se koriste za lečenje virusnih infekcija, uključujući HIV infekciju ili hepatitis C, sami ili u kombinaciji sa (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“): ritonavirom, lopinavirom, atazanavirom, sofosbuvirom, voksilaprevirom, ombitasvirom, paritaprevirom, dasabuvirom, velpatasvirom, grazoprevirom, elbasvirom, glekaprevriom, pibrentasvirom,

 lekovi protiv lošeg varenja koji sadrže aluminijum i magnezijum (koji se koriste za neutralizaciju viška želudačne kiseline; ovi lekovi smanjuju koncentraciju rosuvastatina u plazmi). Ovaj efekat može da se umanji ako se ovi lekovi uzimaju 2 sata nakon primene rosuvastatina,

 eritromicin (antibiotik), istovremena primena smanjuje dejstvo rosuvastatina,

 fusidinska kiselina, ako morate da uzimate neki od antibiotika koji sadrži fusidinsku kiselinu oralnim putem radi lečenja neke bakterijske infekcije, moraćete privremeno da prestanete da uzimate ovaj lek. Vaš lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo počnete da uzimate lek Olitor. Uzimanje leka Olitor istovremeno sa fusidinskom kiselinom može, u retkim slučajevima, da izazove slabost, osetljivost ili bol u mišićima (rabdomioliza), u odeljku 4 možete da pročitate detaljnije informacije o rabdomiolizi,

 oralne kontraceptive (pilule protiv začeća). Vrednosti polnih hormona apsorbovanih iz pilula su povećane.

 hormonsku supstitucionu terapiju (povećane vrednosti hormona u krvi),

Ukoliko odete u bolnicu, ili treba da primite terapiju za lečenje neke druge bolesti, recite medicinskom osoblju da uzimate lek Olitor.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Olitor ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću.

Ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom Olitor, odmah prestanite da uzimate lek i obratite se lekaru. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Olitor, treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (zaštite od trudnoće).

Ne smete uzimati lek Olitor tokom perioda dojenja, zato što nije poznato da li lek prelazi u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije očekivano da lek Olitor utiče na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, neki pacijenti mogu imati vrtoglavicu nakon uzimanja leka Olitor. Ako imate vrtoglavicu, posavetujte se sa svojim lekarom pre obavljanja aktivnosti kao što su vožnja ili rukovanje mašinama.

4 od 9

Lek Olitor sadrži natrijum

Lek Olitor sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Tokom uzimanja leka Olitor treba da se pridržavate redukovanog režima ishrane (dijete) i povećanog obima fizičke aktivnosti.

Preporučena dnevna doza za odrasle je jedna kapsula date jačine.

Način primene:

Uzimajte lek Olitor jednom dnevno, može se uzimati u bilo koje doba dana sa ili bez hrane. Svaku kapsulu progutajte celu, sa dovoljno vode.

Lek treba da uzimate u isto vreme svakog dana.

Lek Olitor nije pogodan za započinjanje lečenja. Početak terapije ili prilagođavanje doze, ukoliko je to neophodno, potrebno je vršiti sa zasebnim davanjem aktivnih sastojaka leka, i tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza može da se pređe na terapiju lekom Olitor u odgovarajućoj jačini, ukoliko je moguće.

Redovne provere vrednosti holesterola

Važno je da redovno odlazite na kontrolne preglede kod Vašeg lekara i kontrolišete vrednosti holesterola, kako biste bili sigurni da je postignut odgovarajući efekat terapije i da se holesterol održava u okviru normalnih vrednosti.

Ako ste uzeli više leka Olitor nego što treba

Konsultujte se sa lekarom ili se obratite najbližoj zdravstvenoj ustanovi, jer će Vam možda trebati medicinska pomoć

Ako ste zaboravili da uzmete lek Olitor

Ukoliko ste preskočili propuštenu dozu, ne brinite i sledeću dozu uzmite u predviđeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Olitor

U slučaju da želite da prestanete da uzimate lek Olitor, posavetujte se sa lekarom. Nakon prestanka uzimanja leka, može doći do ponovnog porasta vrednosti holesterola.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Važno je da uzmete u obzir da ova neželjena dejstva mogu da se jave.

5 od 9

Odmah prestanite da uzimate lek Olitor i potražite medicinsku pomoć, ukoliko se pojavi neka od sledećih alergijskih reakcija:

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

 alergijske reakcije kao što je oticanje lica, usana, jezika i/ili grla što može dovesti do otežanog disanja i gutanja,

 neuobičajeni bolovi u mišićima koji traju duže nego što je očekivano. Retko se mogu razviti u stanje potencijalno opasno po život, poznato kao rabdomioliza, koje može dovesti do malaksalosti, groznice i oštećenja bubrega.

 sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje na nivou zglobova i krvnih ćelija),  ruptura mišića.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

 Crvenkaste kružne mrlje slične metama, u ravni kože na trupu, često sa plikom u sredini, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim osipima na koži mogu prethoditi groznica i simptomi slični gripu (Stevens-Johnson-ov sindrom).

 Proširen osip, povišena telesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosetljivosti na lekove).

 Erythema multiforme (životno-ugrožavajuća alergijska reakcija koja se javlja na koži i sluznicama).

Ostala neželjena dejstva

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  glavobolja;

 zatvor;

 mučnina;

 bol u mišićima;  osećaj slabosti;  vrtoglavica;

 dijabetes, verovatnoća je povećana ako imate povećane koncentracije šećera i masnoće u krvi, ako ste gojazni, ili imate povišeni krvni pritisak. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti dok uzimate ovaj lek;

 abdominalni bol;  proliv;

 nadimanje (pojačano prisustvo gasova u crevima);  osećaj umora;

 povećane vrednosti nekih laboratorijskih testova krvi za proveru funkcije jetre (transaminaze).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):  osip, svrab, koprivnjača;

 povećane vrednosti proteina u urinu – što se obično reguliše samo po sebi, i ne zahteva prekid terapije lekom Olitor;

 povećane vrednosti nekih laboratorijskih testova mišićne (CK) funkcije;  kašalj;

 loše varenje;  gorušica;

 bol u zglobovima;  grčevi u mišićima;  bol u vratu;

 smanjen apetit;  bol;

 bol u grudima;  naleti vrućine;

 visok krvni pritisak;

6 od 9

 trnjenje;  suva usta;

 zapaljenje sluzokože želuca;  bol u leđima;

 mišićna slabost;

 bol u rukama i nogama;

 otok, naročito šaka i stopala.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):  zapaljenje pankreasa praćeno jakim bolom u stomaku koji može da se proširi na leđa;

 smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek):  žutica (žuto prebojavanje kože i beonjača);

 zapaljenje jetre (hepatitis);  tragovi krvi u urinu;

 oštećenje nerava ruku i nogu (kao što je trnjnje);  gubitak pamćenja;

 uvećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):  otežano disanje;

 edem (otok);

 poremećaji spavanja, uključujući nesanicu i noćne more;  poremećaj seksualne funkcije;

 depresija;

 problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah ili groznicu;  oštećenje tetiva;

 konstantna mišićna slabost;

 kamen u žuči ili zapaljenje žučne kese (što može da izazove abdominalni bol, mučninu i povraćanje).  Miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića uključujući u nekim slučajevima mišiće

koji se koriste prilikom disanja)

 Očna mijastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnih mišića)

Razgovarajte sa svojim lekarom ako osetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, dvostruki vid ili spuštanje kapaka, otežano gutanje ili kratak dah.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

7 od 9

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Olitor, posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon ˮVaži do:ˮ. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Olitor

Olitor; 10 mg/10 mg; kapsule, tvrde:

Aktivne supstance su rosuvastatin (u obliku rosuvastatin-cinka) i ezetimib.

Jedna tvrda kapsula sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-cinka) i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne supstance su:

Jezgro kapsule (rosuvastatin tableta):

Celuloza, mikrokristalna silikonizovana (celuloza, mikrokristalna (E460) i silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551)); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); magnezijum-stearat (E572);

Jezgro kapsule (ezetimib tableta):

povidon (E1201); kroskarmeloza-natrijum (E468); celuloza, mikrokristalna (E460); manitol (E421); natrijum-laurilsulfat (E514); hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana (E463).

Omotač kapsule:

Kapa i telo kapsule: gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171); želatin.

Olitor; 20 mg/10 mg; kapsule, tvrde:

Aktivne supstance su rosuvastatin (u obliku rosuvastatin-cinka) i ezetimib.

Jedna tvrda kapsula sadrži 20 mg rosuvastatina ( u obliku rosuvastatin-cinka) i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne supstance:

Jezgro kapsule (rosuvastatin tableta):

Celuloza, mikrokristalna silikonizovana (celuloza, mikrokristalna (E460) i silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551)); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); magnezijum-stearat (E572);

Jezgro kapsule (ezetimib tableta):

povidon (E1201); kroskarmeloza-natrijum (E468); celuloza, mikrokristalna (E460); manitol (E421); natrijum-laurilsulfat (E514); hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana (E463).

Omotač kapsule:

Kapa kapsule: gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); želatin. Telo kapsule: gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171); želatin.

Kako izgleda lek Olitor i sadržaj pakovanja

Olitor, 10 mg/10 mg:

Samozatvarajuća, tvrda želatinska kapsula bez oznake, tipa Coni Snap, veličine 0, sa kapom kapsule žute boje i telom kapsule žute boje u kojoj se nalaze dve tablete: jedna tableta je Ezetimib 10 mg, bele ili skoro bele boje, okrugla, ravnih površina i fasetiranih ivica sa utisnutom oznakom „E“ sa jedne strane tablete i utisnutom oznakom „612“ sa druge strane tablete; druga tableta je Rosuvastatin 10 mg, bele do skoro bele

8 od 9

boje, okrugla tableta sa utisnutom oznakom „ “ sa jedne strane i bez oznake na drugoj strani tablete. Dužina kapsule je oko 21,7 mm (± 0,5 mm).

Olitor, 20 mg/10 mg:

Samozatvarajuća, tvrda želatinska kapsula bez oznake, tipa Coni Snap, veličine 0, sa kapom kapsule karamel boje i telom kapsule žute boje u kojoj se nalaze dve tablete: jedna tableta je Ezetimib 10 mg, bele ili skoro bele boje, okrugla, ravnih površina i fasetiranih ivica sa utisnutom oznakom „E“ sa jedne strane tablete i utisnutom oznakom „612“ sa druge strane tablete; druga tableta je Rosuvastatin 20 mg, bele do skoro bele

boje, okrugla tableta sa utisnutom oznakom „ “ sa jedne strane i bez oznake na drugoj strani tablete. Dužina kapsule je oko 21,7 mm (± 0,5 mm).

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister sa 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa 10 kapsula tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole SERVIER D.O.O.,

Milutina Milankovića 11a, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

EGIS PHARMACEUTICALS PLC, Matyas kiraly ut 65, Kormend, Mađarska

EGIS PHARMACEUTICALS PLC, Bökényföldi ùt 118-120, Budimpešta, Mađarska

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Olitor, 10 mg/10 mg, kapsula, tvrda: 000457656 2023 59010 007 000 515 021 04 001 od 11.03.2024. Olitor, 20 mg/10 mg, kapsula, tvrda: 000457657 2023 59010 007 000 515 021 04 001 od 11.03.2024.

9 od 9