Opdivo® 10mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Melanom

Lek Opdivo je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa ipilimumabom za lečenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma kod odraslih pacijenata.

U odnosu na nivolumab monoterapiju, produženje preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression- free survival, PFS) i ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) kod kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom ustanovljeno je samo kod pacijenata sa niskim stepenom ekspresije tumora PD-L1 (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Adjuvantna terapija melanoma

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za adjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa melanomom, sa zahvaćenim limfnim čvorovima ili metastazama, koji su prethodno podvrgnuti potpunoj resekciji (videti odeljak 5.1).

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom i 2 ciklusa hemioterapije na bazi platine indikovan kao prva linija lečenja metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), kod odraslih pacijenata čiji tumori nisu pozitivni na senzibilizirajuće mutacije gena EGFR ili translokacije gena ALK.

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća kod odraslih pacijenata nakon prethodne hemioterapije.

Maligni pleuralni mezoteliom (MPM)

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan je za prvu liniju lečenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim malignim pleuralnim mezoteliomom.

Karcinom ćelija bubrega (RCC)

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje uznapredovalog karcinoma ćelija bubrega (engl. renal cell carcinoma, RCC) kod odraslih pacijenata nakon prethodne terapije.

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan je kao prva linija lečenja kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom ćelija bubrega sa umerenim/nepovoljnim rizikom (videti odeljak 5.1).

Lek Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom je indikovan kao prva linija lečenja kod odraslih pacijenata sa uznapredovanim karcinomom ćelija bubrega (videti odeljak 5.1)

Klasičan Hodgkinov limfom (kHL)

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom klasičnog Hodgkinovog limfoma (kHL) nakon autologne transplantacije matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplant, ASCT) i terapije brentuksimab vedotinom.

Planocelularni karcinom glave i vrata (SCCHN)

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje rekurentnog ili metastatskog planocelularnog karcinoma glave i vrata (engl. squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN) kod odraslih pacijenata kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon terapije na bazi platine (videti odeljak 5.1).

Urotelijalni karcinom

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje lokalno uznapredovalog neresektabilnog ili metastatskog urotelijalnog karcinoma kod odraslih pacijenata nakon neuspeha prethodne terapije na bazi platine.

Kolorektalni karcinom sa nedostatkom mehanizma ispravke pogrešno sparenih baza ili visokom mikrosatelitskom nestabilnošću

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan je u terapiji odraslih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (engl. colorectal cancer, CRC) sa nedostatkom mehanizma ispravke pogrešno sparenih baza (engl. mismatch repair deficient, dMMR) ili visokom mikrosatelitskom nestabilnošću (engl. microsatellite instability-high, MSI-H) nakon prethodne kombinovane hemioterapije na bazi fluoropirimidina (videti odeljak 5.1).

Planocelularni karcinom jednjaka (OSCC)

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje neresektabilnog uznapredovalog, rekurentnog ili metastatskog planocelularnog karcinoma jednjaka (engl. oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC) kod odraslih pacijenata, nakon prethodne kombinovane hemioterapije na bazi fluoropirimidina i platine.

Adjuvantna terapija karcinoma jednjaka ili gastroezofagealnog spoja (OC ili GEJC)

Lek Opdivo je u monoterapiji indikovan za adjuvantnu terapiju karcinoma jednjaka (engl. oesophageal cancer, OC) ili gastroezofagealnog spoja (engl. gastro-oesophageal junction cancer, GEJC) kod odraslih pacijenata koji imaju rezidualnu patološku bolest nakon prethodne neoadjuvantne hemoradioterapije (videti odeljak 5.1).

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Lek Opdivo je, u kombinaciji sa kombinovanom hemioterapijom na bazi fluoropirimidina i platine, indikovan za prvu liniju lečenja HER2 negativnog uznapredovalog ili metastatskog adenokarcinoma želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka kod odraslih pacijenata čiji tumori eksprimiraju PD L1 sa kombinovanom pozitivnom ocenom (engl. combined positive score, CPS) ≥ 5.

Terapiju moraju da započnu i da nadgledaju lekari sa iskustvom u terapiji karcinoma. Testiranje na PD-L1

Ako je navedeno u indikaciji, izbor pacijenata za terapiju lekom Opdivo koji se zasniva na tumorskoj

ekspresiji PD-L1 treba potvrditi validiranim testom (videti odeljke 4.1, 4.4 i 5.1). Doziranje

Lek Opdivo kao monoterapija

Preporučena doza leka Opdivo iznosi ili 240 mg nivolumaba svake druge nedelje ili 480 mg svake četvrte nedelje (videti odeljak 5.1), zavisno od indikacije, kao što je prikazano u Tabeli 1.

Tabela 1: Preporučena doza i vreme trajanja infuzije kod intravenske primene nivolumab monoterapije

*Prema indikacijama za monoterapiju u odeljku 4.1.

Ukoliko je kod pacijenata sa melanomom ili karcinomom ćelija bubrega, karcinomom jednjaka ili karcinomom gastroezofagealnog spoja potrebna izmena režima doziranja sa 240 mg svake druge nedelje na 480 mg svake četvrte nedelje, prvu dozu od 480 mg treba primeniti dve nedelje nakon poslednje doze od 240 mg. Obrnuto, kada je potrebna izmena režima doziranja sa 480 mg svake četvrte nedelje na 240 mg svake druge nedelje, prvu dozu od 240 mg treba primeniti četiri nedelje nakon poslednje doze od 480 mg.

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom Melanom

Preporučena doza je 1 mg/kg nivolumaba u kombinaciji sa 3 mg/kg ipilimumaba primenjeno intravenski

svake treće nedelje za prve 4 doze. Nakon toga sledi druga faza, u kojoj se nivolumab primenjuje kao monoterapija, intravenski, u dozi od 240 mg svake druge nedelje ili 480 mg svake četvrte nedelje, kao što je prikazano u Tabeli 2. U fazi kada se primenjuje kao monoterapija, prvu dozu nivolumaba treba primeniti:

• 3 nedelje nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje doza od 240 mg svake druge nedelje, ili
• 6 nedelja nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje doza od 480 mg svake četvrte nedelje

Tabela 2: Preporučene doze i vreme trajanja infuzije za intravensku primenu nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji melanoma

Maligni pleuralni mezoteliom

Preporučena doza je 360 mg nivolumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta svake

• nedelje u kombinaciji sa 1 mg/kg ipilimumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta svakih 6 nedelja. Kod pacijenata bez progresije bolesti lečenje se nastavlja do 24 meseca.

Karcinom ćelija bubrega i kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI-H

Preporučena doza je 3 mg/kg nivolumaba u kombinaciji sa 1 mg/kg ipilimumaba primenjeno intravenski svake treće nedelje za prve 4 doze. Nakon toga sledi druga faza, u kojoj se nivolumab primenjuje kao monoterapija, intravenski, u dozi od 240 mg svake druge nedelje ili u dozi od 480 mg svake četvrte nedelje (samo RCC), kao što je prikazano u Tabeli 3. U fazi kada se primenjuje kao monoterapija, prvu dozu nivolumaba treba primeniti:

• 3 nedelje nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje 240 mg svake druge nedelje, ili
• 6 nedelja nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje 480 mg svake četvrte nedelje (samo RCC)

Tabela 3: Preporučene doze i vreme trajanja infuzije za intravensku primenu nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji RCC i CRC pozitivnog na dMMR ili MSI-H

Lek Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom Karcinom ćelija bubrega

Preporučena doza nivolumaba iznosi 240 mg svake 2 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje, a primenjuje se intravenski u kombinaciji sa 40 mg kabozantiniba datog peroralno jednom dnevno.

Tabela 4: Preporučene doze i vreme trajanja infuzije za intravensku primenu nivolumaba u kombinaciji sa peroralnom primenom kabozantiniba u terapiji RCC

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom Nemikrocelularni karcinom pluća

Preporučena doza iznosi 360 mg nivolumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta svake 3. nedelje u kombinaciji sa 1 mg/kg ipilimumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta svake 6. nedelje i hemioterapijom na bazi platine, koja se primjenjuje svake 3. nedelje. Nakon završena 2 ciklusa hemioterapije, u nastavku lečenja primenjuje se nivolumab u dozi od 360 mg primenjenoj intravenski svake

3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje. Preporučuje se nastavak lečenja do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca kod bolesnika bez progresije bolesti.

Lek Opdivo u kombinaciji sa hemioterapijom Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Preporučena doza iznosi 360 mg nivolumaba koji se daje intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa

hemioterapijom na bazi fluoropirimidina i platine koja se primenjuje svake 3 nedelje ili 240 mg nivolumaba koji se daje intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina i platine koja se primenjuje svake 2 nedelje (videti odeljak 5.1). Terapija nivolumabom se preporučuje do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca kod pacijenata bez progresije bolesti.

Trajanje terapije

Terapiju lekom Opdivo, bilo u monoterapiji ili u kombinaciji sa ipilimumabom, treba nastaviti sve dok postoji klinička korist ili do trenutka kada pacijent više ne može da podnese terapiju (odnosno do maksimalnog trajanja lečenja navedenog za pojedinu indikaciju).

Za adjuvantnu terapiju, maksimalna dužina terapije lekom Opdivo iznosi 12 meseci.

Kod lečenja lekom Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom, primenu leka Opdivo treba nastaviti do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 meseca kod pacijenata bez progresije bolesti. Primenu kabozantiniba treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Videti sažetak karakteristika leka za kabozantinib.

Primećeni su netipični odgovori, tj. početno prolazno povećanje veličine tumora ili nove male lezije tokom prvih nekoliko meseci, nakon čega se tumor smanjuje. Preporučuje se nastavak lečenja nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom kod klinički stabilnih pacijenata sa početnim znakovima progresije bolesti, dok se progresija bolesti ne potvrdi.

Ne preporučuje se povećavanje ili smanjivanje doze leka Opdivo, kako u monoterapiji, tako ni u kombinovanoj terapiji sa drugim lekovima. U zavisnosti od bezbednosti i podnošljivosti leka kod svakog pacijenta pojedinačno, može biti potrebno odlaganje ili prekid primene leka. Uputstvo za trajni prekid terapije ili odlaganje primene dato je u Tabeli 5. Detaljno uputstvo za zbrinjavanje imunski-posredovanih

neželjenih reakcija dato je u odeljku 4.4. Kad se nivolumab primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, za informacije o doziranju tih drugih lekova treba pročitati njihove sažetke karakteristika leka.

Tabela 5: Preporučene modifikacije u terapiji lekom Opdivo ili lekom Opdivo u kombinaciji

Napomena: Stepeni toksičnosti su navedeni prema verziji 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4).

a Tokom primene u drugoj fazi terapije (monotreapija nivolumabom) nakon kombinovane terapije, trajno prekinuti terapiju ukoliko se jave dijareja ili kolitis 3. stepena

b Preporuka za primenu hormonske supstitucione terapije navedena je u odeljku 4.4

c Bezbednost ponovnog uvođenja nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiju kod pacijenata koji su prethodno imali imunski posredovan miokarditis nije poznata.

Primenu leka Opdivo kao monoterapije ili u kombinaciji sa drugim lekovima treba trajno prekinuti u slučaju:

• neželjenih reakcija 4. stepena ili rekurentnih neželjenih reakcija 3. stepena
• perzistentnih neželjenih reakcija 2. ili 3. stepena koje ne prolaze uprkos njihovoj terapiji

Pacijenti koji se leče lekom Opdivo moraju da dobiju „Karticu sa upozorenjima za pacijenta“ i moraju da budu obavešteni o rizicima koje sa sobom nosi terapija lekom Opdivo (videti i Uputstvo za lek).

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom, ukoliko se odloži primena bilo kog od dva leka, treba odložiti i primenu drugog leka. Ako se nakon odlaganja nastavi sa primenom, lečenje se može nastaviti ili kombinovanom terapijom ili monoterapijom lekom Opdivo, u zavisnosti od kliničke procene stanja svakog pacijenta pojedinačno.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, za doziranje drugih lekova iz kombinovane terapije pogledajte SmPC tih lekova. Ne preporučuje se povećanje ili smanjenje doze leka Opdivo. Ako se odloži primena nekog od tih lekova, primena ostalih lekova se može nastaviti. Ako se doziranje nastavi posle odlaganja, na osnovu individualne procene pacijenta lečenje se može nastaviti bilo kombinovanom terapijom, samo monoterapijom lekom Opdivo ili samo hemioterapijom.

Lek Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom u terapiji RCC

Kad se primenjuje u kombinaciji sa kabozantinibom, za lek Opdivo se primenjuju modifikacije lečenja navedene u Tabeli 5. Osim toga, kod pacijenata sa RCC koji se leče lekom Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom i imaju povećane vrednosti enzima jetre:

• ako su vrednosti ALT ili AST > 3 puta, ali ≤ 10 puta iznad gornje granice normale (GGN) bez istovremenog povećanja ukupnog bilirubina ≥ 2 puta iznad GGN-a, primenu leka Opdivo i kabozantiniba treba odložiti dok se te neželjene reakcije ne ublaže do 0. - 1. stepena. Može se razmotriti lečenje kortikosteroidima. Nakon oporavka može se razmotriti ponovo uvođenje jednog ili oba leka. U slučaju ponovljenog uvođenja kabozantiniba, videti sažetak karakteristika leka za kabozantinib.
• ako su vrednosti ALT ili AST > 10 puta iznad GGN-a ili > 3 puta iznad GGN, a istovremeno vrednost ukupnog bilirubina ≥ 2 puta iznad GGN, potrebno je trajno prekinuti primenu leka Opdivo i kabozantiniba, a može se razmotriti i lečenje kortikosteroidima.

Posebne populacije Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Opdivo kod dece mlađe od 18 godina nije ustanovljena. Nema raspoloživih podataka.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (≥65 godina) (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega

Na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke (PK) analize, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Podaci o primeni leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni da bi se mogao doneti zaključak o primeni leka u toj populaciji.

Pacijenti sa oslabljenom funkcije jetre

Na osnovu rezultata populacione PK analize nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Podaci o primeni leka kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni da bi se mogao doneti zaključak o primeni leka u tim populacijama. Lek Opdivo se mora primenjivati uz oprez kod pacijenata sa umerenim (ukupan bilirubin >1,5 - 3 puta od gornje granice normalne vrednosti [GGN] i bilo koja vrednost AST-a) ili teškim (ukupan bilirubin >3 puta od GGN i bilo koja vrednost AST-a) oštećenjem funkcije jetre.

Način primene

Lek Opdivo je namenjen samo za intravensku primenu. Primenjuje se kao intravenska infuzija tokom 30 ili 60 minuta, u zavisnosti od doze (videti Tabelu 1, 2, 3 i 4). Infuzija mora da se primeni kroz sterilan i apirogen in-line filter male sposobnosti vezivanja proteina koji ima pore veličine od 0,2-1,2 mikrometra.

Lek Opdivo ne sme da se primenjuje kao brza intravenska ili bolus injekcija.

Ukupna potrebna doza leka Opdivo može da se primeni kao infuzija, direktno, kao rastvor koncentracije 10 mg/mL, ili da se razblaži 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za infuziju natrijum-hlorida, ili 50 mg/mL (5%) rastvorom za infuziju glukoze (videti odeljak 6.6).

Kada se primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom, i/ili hemioterapijom, treba prvo primeniti lek Opdivo, a zatim istog dana i ipilimumab (ako je to primenljivo) i hemioterapiju. Za svaku infuziju treba upotrebiti posebne infuzione kese i filtere.

Pre primene videti odeljak 6.6 za uputstvo za pripremu leka i rukovanje lekom.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka potrebno je jasno evidentirati.

Procena statusa PD-L1

Prilikom procene PD-L1 statusa tumora, važno je da se koristi dobro potvrđena i robusna metodologija.

Imunski posredovane neželjene reakcije

Kada se nivolumab primenjuje kao kombinovana terapija, pre početka lečenja potrebno je pročitati SmPC ostalih lekova kombinovane terapije. Imunski posredovane neželjene reakcije javljale su se češće kada se nivolumab primenjivao u kombinaciji sa ipilimumabom nego kada se primenjivao u monoterapiji. Učestalost imunski posredovanih neželjenih reakcija bila je slična kada se nivolumab primenjivao u kombinaciji sa kabozantinibom i kada se primenjivao u monoterapiji. Zbog toga smernice za imunološki uzrokovane neželjene reakcije navedene u nastavku važe i za lek Opdivo u kombinovanoj terapiji, osim ako nema specifičnih napomena. Većina imunski posredovanih neželjenih reakcija se poboljšala ili povukla uz odgovarajuću terapiju, uključujući uvođenje kortikosteroida i modifikaciju terapije (vidjeti odeljak 4.2).

Imunski posredovane neželjene reakcije mogu da utiču na više telesnih sistema istovremeno.

Kod kombinovane terapije prijavljene su i kardiološke i respiratorne neželjene reakcije, uključujići plućnu emboliju. Pacijente treba kontinuirano pratiti zbog moguće pojave kardioloških i respiratornih neželjenih reakcija, a takođe treba pre i povremeno tokom lečenja pratiti kliničke znakove, simptome i odstupanja u laboratorijskim nalazima koji upućuju na poremećaje elektrolita i dehidrataciju. Kombinovanu primenu nivolumaba sa ipilimumabom treba prekinuti u slučaju pojave opasnih po život ili rekurentnih teških kardioloških i respiratornih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2).

Pacijente je potrebno kontinuirano pratiti (najmanje još 5 meseci nakon poslednje doze), jer prilikom primene nivolumaba ili kombinacije nivolumaba sa ipilimumabom neželjena dejstva mogu da se jave u bilo kom trenutku tokom ili nakon prekida terapije.

U slučaju sumnje na imunski posredovane neželjene reakcije potrebno je napraviti odgovarajuću procenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. U zavisnosti od težine neželjene reakcije, primena nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba da se odloži i da se primene kortikosteroidi. Ako se u terapiji neželjene reakcije primenjuje imunosupresija kortikosteroidima, njihova doza mora da se smanjuje postepeno u periodu od najmanje mesec dana nakon poboljšanja. Naglo smanjenje doze može da dovede do pogoršanja ili ponovne pojave neželjene reakcije. Ako uprkos primeni kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, potrebno je uvesti i imunosupresivnu terapiju koja ne uključuje kortikosteroide.

Terapija nivolumabom i nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom ne sme da se nastavi dok pacijent prima imunosupresivne doze kortikosteroida ili drugu imunosupresivnu terapiju. Pacijentima koji primaju imunosupresivnu terapiju treba profilaktički davati antibiotike radi sprečavanja oportunističkih infekcija.

Terapija nivolumabom i nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora da se trajno prekine u slučaju bilo koje teške, imunski posredovane neželjene reakcije koja se ponovi, kao i u slučaju imunski posredovane neželjene reakcije koja ugrožava život.

Imunski posredovan pneumonitis

Kod monoterapije nivolumabom ili kombinacije nivolumaba sa ipilimumabom, primećeni su teški pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa, poput radiografskih

promena (npr. fokalnih zasenčenja po tipu „mlečnog stakla“, difuznih infiltrata), dispneje i hipoksije. Moraju da se isključe infektivne etiologije i one povezane sa bolešću.

U slučaju pneumonitisa 3. ili 4. stepena, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine i da se započne primena kortikosteroida u dozi od 2 do 4 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju pneumonitisa 2. stepena (simptomatskog), primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako uprkos uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 2 do 4 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapiju nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti.

Imunski posredovan kolitis

Kod monoterapije nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom primećeni su teška dijareja ili kolitis (videti odeljak 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog mogućeg nastupa dijareje i dodatnih simptoma kolitisa, poput bola u abdomenu i sluzi ili krvi u stolici. Kod pacijenata sa imunski posredovanim kolitisom refraktornim na kortikosteroide prijavljeni su slučajevi citomegalovirusne (CMV) infekcije/reaktivacije citomegalovirusa. Potrebno je isključiti infektivne i druge etiologije dijareje, te se zato moraju sprovesti odgovarajući laboratorijski testovi i dodatna ispitivanja. Ukoliko se potvrdi dijagnoza imunski posredovanog kolitisa refraktornog na kortikosteroide, treba razmotriti uvođenje nekog drugog imunosupresiva kao dodatka kortikosteroidnoj terapiji ili promenu koritkosteroidne terapije.

U slučaju dijareje ili kolitisa 4. stepena, monoterapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine i da se započne terapija kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju dijareje ili kolitisa 3. stepena, primenu nivolumaba treba odložiti i započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, monoterapija nivolumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako uprkos uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, monoterapija nivolumabom mora trajno da se prekine. U slučaju pojave dijareje ili kolitisa 3. stepena kod kombinovane terapije nivolumabom

i ipilimumabom treba trajno prekinuti terapiju i započeti lečenje kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju dijareje ili kolitisa 2. stepena, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti. Perzistentnu dijareju ili kolitis treba lečiti kortikosteroidima u dozi od 0,5 do 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako bez obzira na uvođenje kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine.

Imunski posredovan hepatitis

Kod monoterapije nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom primećen je težak hepatitis (videti odeljak 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma hepatitisa, poput povećanih vrednosti transaminaza i ukupnog bilirubina. Potrebno je isključiti infektivne etiologije i one povezane sa bolešću.

U slučaju povećanih vrednosti transaminaza ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stepena, terapiju nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti i treba započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju povećanih vrednosti transaminaza ili ukupnog bilirubina 2. stepena, potrebno je odložiti primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom. Ako povećanja navedenih laboratorijskih vrednosti potraju, treba dati kortikosteroide u dozi od 0,5 do 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako uprkos uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine.

Imunski posredovan nefritis i disfunkcija bubrega

Kod monoterapije nivolumabom ili kombinovane terapije nivolumaba sa ipilimumabom primećeni su težak nefritis i disfunkcija bubrega (videti odeljak 4.8). Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma nefritisa i disfunkcije bubrega. Kod većine pacijenata prisutno je asimptomatsko povećanje vrednosti kreatinina u serumu. Potrebno je isključiti etiologije povezane sa bolešću.

U slučaju povećanja vrednosti kreatinina 4. stepena, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine i treba započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju povećanja vrednosti kreatinina 2. ili 3. stepena, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 0,5 do 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako uprkos uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapiju nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti.

Imunski posredovane endokrinopatije

Kod monoterapije nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom primećene su teške endokrinopatije, uključujući hipotireozu, hipertireozu, insuficijenciju nadbubrežne žlezde (uključujući sekundarnu adrenokortikalnu insuficijenciju), zapaljenje hipofize (uključujući hipopituitarizam), dijabetes melitus i dijabetesnu ketoacidozu (videti odeljak 4.8).

Stanje pacijenata je potrebno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma endokrinopatija, zbog moguće hiperglikemije kao i mogućih promena u funkciji štitaste žlezde (na početku terapije, povremeno tokom terapije i prema potrebi na osnovu kliničke procene). Kod pacijenata se mogu javiti umor, glavobolja, promene mentalnog statusa, bol u abdomenu, neuobičajena aktivnost creva i hipotenzija, ili nespecifični simptomi koji mogu da liče da potiču od npr. metastaza na mozgu ili osnovne bolesti. Ako se ne utvrdi neka druga etiologija, znakove ili simptome endokrinopatija treba smatrati imunski posredovanim.

U slučaju simptomatske hipotireoze, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti supstitucionu terapiju tiroidnog hormona. U slučaju simptomatske hipertireoze, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti antitiroidnu terapiju. Ako se sumnja na akutno zapaljenje štitaste žlezde, treba razmotriti i primenu kortikosteroida u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Potrebno je nastaviti sa praćenjem funkcije štitaste žlezde kako bi se primenila odgovarajuća supstituciona hormonska terapija. Primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti u slučaju hipertireoze ili hipotireoze koje ugrožavaju život pacijenta.

U slučaju simptomatske insuficijencije nadbubrežne žlezde 2. stepena, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti fiziološku supstitucionu terapiju kortikosteroidima. Primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti u slučaju teške (3. stepen) ili insuficijencije nadbubrežne žlezde koja ugrožava život pacijenta (4. stepen).

Potrebno je nastaviti praćenje funkcije nadbubrežne žlezde i vrednosti hormona kako bi se osigurala primena odgovarajuće kortikosteroidne supstitucione terapije.

U slučaju simptomatskog zapaljenja hipofize 2. ili 3. stepena, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti supstitucionu hormonsku terapiju. Ako se sumnja na akutno zapaljenje hipofize, treba razmotriti primenu kortikosteroida u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti u slučaju zapaljenja hipofize koja ugrožava život pacijenta (4. stepen). Potrebno je nastaviti praćenje funkcije hipofize i vrednosti hormona kako bi se osigurala primena odgovarajuće hormonske supstitucione terapije.

U slučaju simptomatskog dijabetesa, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti insulinsku supstitucionu terapiju. Potrebno je nastaviti praćenje koncentracije šećera u krvi kako bi se primenila odgovarajuća insulinska supstituciona terapija. Primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti u slučaju dijabetesa koji ugrožava život pacijenta.

Imunski posredovane neželjene reakcije na koži

Kod kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom i ređe kod monoterapije nivolumabom, primećen je težak oblik osipa (videti odeljak 4.8). Primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom potrebno je odložiti u slučaju osipa 3. stepena ili je prekinuti u slučaju osipa 4. stepena. Težak osip treba lečiti visokim dozama kortikosteroida od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

Primećeni su retki slučajevi SJS i TEN, neki i sa smrtnim ishodom. Ukoliko se jave znakovi ili simptomi SJS ili TEN, terapiju nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom treba prekinuti i pacijenta prebaciti na specijalističko odeljenje radi pregleda i lečenja. Ako se potvrdi SJS ili TEN tokom primene nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom, preporučuje se trajni prekid terapije (videti odeljak 4.2).

Potreban je oprez kada se primena nivolumaba razmatra kod pacijenata koji su već doživeli tešku ili po život opasnu neželjenu reakciju na koži tokom prethodnog lečenja drugim lekovima za terapiju karcinoma koji stimulišu imunski sistem.

Ostale imunski posredovane neželjene reakcije

Sledeće imunski posredovane neželjene reakcije prijavljene su kod manje od 1% pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali različite doze monoterapije nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom, u terapiji različitih vrsta tumora: pankreatitis, uveitis, demijelinizacija, autoimunska neuropatija (uključujući parezu facijalnog nerva i n. abducens), Guillain-Barréov sindrom, mijastenija gravis, mijastenični sindrom, aseptički meningitis, encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis, miokarditis i rabdomioliza. Tokom postmarketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi Vogt- Koyanagi-Harada sindroma, hipoparatiroidizma i neinefektivni cystitis (videti odeljke 4.2 i 4.8).

U slučaju sumnje na imunski posredovane neželjene reakcije, treba izvršiti odgovarajuću procenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. U zavisnosti od težine neželjene reakcije, potrebno je odložiti primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom i primeniti kortikosteroide. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora da se trajno prekine ako se bilo koja od teških imunski posredovanih neželjenih reakcija povrati i ako nastupi bilo koja imunski posredovana neželjena reakcija koja ugrožava život pacijenta.

Prijavljeni su slučajevi miotoksičnosti (miozitis, miokarditis, rabdomioliza), neki sa smrtnom ishodom, prilikom primene nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom. Ukoliko se kod pacijenta razviju znakovi i simptoma miotoksičnosti, potrebno je započeti pažljivo praćenje i bez odlaganja uputiti pacijenta lekaru specijalisti na procenu i lečenje. U zavisnosti od težine miotoksičnosti, primenu nivolumaba

ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti ili trajno prekinuti (videti odeljak 4.2) i započeti odgovarajuće lečenje.

Za postavljanje dijagnoze miokarditisa potreban je visok indeks sumnje. Pacijente sa srčanim ili srčano- plućnim simptomima treba proceniti zbog potencijalnog miokarditisa. U slučaju sumnje na miokarditis, potrebno je odmah uvesti visoku dozu steroida (1-2 mg/kg/dan prednizona ili 1-2 mg/kg/dan metilprednizolona) i odmah konsultovati kardiologa i uraditi dijagnostičke testove u skladu sa važećim kliničkim smernicama. Kada se postavi dijagnoza miokarditisa, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti ili trajno prekinuti (videti odeljak 4.2).

U postmarketinškom periodu prijavljeno je odbacivanje transplantiranog solidnog organa kod pacijenata koji su lečeni PD-1 inhibitorima. Terapija nivolumabom može da poveća rizik za odbacivanje kod pacijenata sa transplantacijom solidnih organa. Kod ovih pacijenata treba razmotriti odnos koristi od terapije nivolumabom u odnosu na rizik od mogućeg odbacivanja organa.

Primećena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) kod primene nivolumaba u monoterapiji i nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom. Potreban je oprez kada se nivolumab primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa ipilimumabom. Ako je potvrđen HLH, potrebno je prekinuti primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom i započeti lečenje HLH-a.

Reakcije na primenu infuzije

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su teški oblici reakcija na primenu infuzije nivolumaba ili nivolumaba u kominaciji sa ipilimumabom (videti odeljak 4.8). U slučaju teške ili reakcije na primenu infuzije koja ugrožava život pacijenta, infuzija nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom mora da se prekine i da se primeni odgovarajuća medicinska terapija. Pacijenti sa blagim ili umerenim reakcijama na primenu infuzije mogu da primaju nivolumab ili nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom pod strogim nadzorom i uz primenu premedikacije za profilaksu reakcije na primenu infuzije u skladu sa lokalnim smernicama.

Posebne mere opreza specifične za određena oboljenja

Uznapredovali melanom

Pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa ≥2, aktivnim metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama, autoimunom bolešću, kao i pacijenti koji su prethodno primali sistemske imunosupresive, nisu bili uključeni u pivotalne kliničke studije nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (videti odeljak 4.5 i 5.1). Pacijenti sa očnim/uvealnim melanomom nisu bili uključeni u pivotalne kliničke studije primene leka kod melanoma. Osim toga, iz studije CA209037 su isključeni pacijenti koji su imali neželjene reakcije 4. stepena povezane sa anti-CTLA-4 terapijom (videti odeljak 5.1). U studiju CA209172 bili su uključeni bolesnici sa početnom ocenom funkcionalnog statusa 2, lečenim leptomeningealnim metastazama, očnim/uvealnim melanomom, autoimunom bolešću i neželjenim reakcijama 3. - 4. stepena povezanim sa prethodnom anti-CTLA-4 terapijom (videti odeljak 5.1). S obzirom na nedostatak podataka za primenu leka kod pacijenata koji su pre uključivanja u studiju primali sistemske imunosupresive i kod pacijenata sa aktivnim moždanim ili leptomeningealnim metastazama, nivolumab se u navedenim populacijama mora primenjivati oprezno, nakon detaljne procene odnosa potencijalnog rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

U odnosu na monoterapiju nivolumabom, duže preživljavanje bez progresije bolesti usled kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom je ustanovljeno samo kod pacijenata sa tumorom sa niskim stepenom ekspresije PD-L1. Poboljšanje ukupnog preživljavanja je bilo slično kod kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom u odnosu na monoterapiju nivolumabom kod pacijenata sa tumorom sa visokim stepenom ekspresije PD-L1 (PD-L1 ≥1%). Pre početka kombinovane terapije, lekari treba pažljivo da procene karakteirstike svakog pacijenta i tumora, uzimajući u obzir primećene koristi i toksičnost kombinovane terapije u odnosu na monoterapiju nivolumabom (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Primena nivolumaba kod pacijenata sa izrazito progresivnim melanomom

Pre nego što se započne terapija pacijenata sa izrazito progresivnim oboljenjem, lekari treba da uzmu u obzir odložen početak delovanja nivolumaba (videti odeljak 5.1).

Adjuvantna terapija melanoma

Nema podataka o adjuvantnoj terapiji melanoma kod pacijenata sa sledećim faktorima rizika (videti odeljke 4.5 i 5.1):

• pacijenti koji su prethodno imali autoimunu bolest ili bilo koje stanje koje je zahevalo sistemsku terapiju kortikosteroidima (≥ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan) ili drugim imunosupresivnim lekovima
• pacijenti sa prethodno lečenim melanomom (osim pacijenata podvrgnutih hiruršom zahvatu, adjuvantnoj radioterapiji nakon neurohirurške resekcije lezija u centralnom nervnom sistemu, kao i pacijenata koji su prethodno primali adjuvantnu terapiju interferonom koja je završila ≥ 6 meseci pre randomizacije)
• pacijenti koji su prethodno primali anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ili anti-CTLA-4 antitela (uključujući ipilimumab ili bilo koje drugo antitelo ili lek koji ciljano deluje na mehanizam ko- stimulacije T-ćelija ili kontrolne tačake)
• osobe mlađe od 18 godina.

S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u navedenim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno.

Nemikrocelularni karcinom pluća Prva linija lečenja NSCLC-a

Pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijskom bolešću pluća, medicinskim stanjima koja zahtevaju primenu sistemskih imunosupresiva ili aktivnim (nelečenim) metastazama u mozgu, kao i bolesnici koji su prethodno primali sistemsku terapiju za uznapredovalu bolesti ili koji su imali senzibilizirajuće mutacije gena EGFR ili translokacije gena ALK nisu bili uključeni u pivotalno ispitivanje primene u prvoj liniji lečenja NSCLC-a (videti odeljke 4.5 i 5.1). Dostupni su ograničeni podaci o primeni kod starijih pacijenata (≥ 75 godina) (videti odeljak 5.1). Kod tih pacijenata nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom treba primenjivati uz oprez i nakon pažljive procene odnosa moguće koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno.

Lečenje NSCLC-a nakon prethodne hemioterapije

Pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa ≥2, aktivnim metastazama na mozgu ili autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća, kao i pacijenti koji su prethodno primali sistemske imunosupresive, nisu bili uključeni u pivotalne kliničke studije primene leka u terapiji NSCLC (videti odeljke 4.5 i 5.1). U studiju CA209171 bili su uključeni pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa 2 (videti odeljak 5.1). S obzirom na nedostatak podataka za pacijente sa aktivnim metastazama na mozgu ili autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća, kao i za pacijente koji su prethodno primali sistemske imunosupresive, nivolumab se u navedenim populacijama mora primenjivati oprezno, nakon detaljne procene odnosa potencijalnog rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Pre nego što započnu lečenje kod pacijenata sa lošijim prognostičkim karakteristikama i/ili agresivnom bolešću, lekari treba da uzmu u obzir odloženi početak delovanja nivolumaba. Kod neskvamoznog NSCLC-a primećen je veći broj smrtnih slučajeva tokom 3 meseca u grupi lečenoj nivolumabom nego u grupi koja je primala docetaksel. Faktori povezani sa ranom pojavom smrti bili su lošiji prognostički faktori i/ili agresivnija bolest u kombinaciji sa niskim nivoom ili izostankom tumor PD-L1 ekspresije (videti odeljak 5.1).

Maligni pleuralni mezoteliom

U pivotalno ispitivanje prve linije lečenja MPM-a nisu bili uključeni pacijenti sa primitivnim mezoteliomom peritoneuma, perikardijuma, testisa ili seroznog omotača testisa (tunica vaginalis), intersticijskom plućnom bolešću, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva i moždanim metastazama (osim ako nisu bile hirurški resecirane ili lečene stereotaktičkom radioterapijom i nije došlo do njihovog daljeg razvoja u okviru 3 meseca pre uključivanja u ispitivanje) (videti odeljke 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom u tim populacijama treba primjenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa mogućih koristi i rizika za svakog pacijenta posebno.

Karcinom ćelija bubrega

Nivolumab ili nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom

Pacijenti sa prethodnim ili postojećim metastazama na mozgu, aktivnim autoimunskim oboljenjem ili oni čije zdravstveno stanje zahteva primenu sistemskih imunosupresiva, nisu bili uključeni u kliničke studije primene nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (videti odeljke 4.5 i 5.1). Usled nedostatka podataka, nivolumab ili nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom treba oprezno primenjivati u navedenim populacijama, nakon pažljive procene mogućeg rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom

Pacijenti sa postojećim metastazama na mozgu, aktivnim autoimunskim oboljenjem ili oni čije zdravstveno stanje zahteva primenu sistemskih imunosupresiva, nisu bili uključeni u kliničke studije primene nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom (videti odeljke 4.5 i 5.1). Usled nedostatka podataka, nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom treba oprezno primenjivati u navedenim populacijama, nakon pažljive procene mogućeg rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Kad se nivolumab primjenjivao zajedno sa kabozantinibom, kod pacijenata sa uznapredovalim RCC prijavljena je veća učestalost povećanja vrednosti ALT i AST 3. i 4. stepena nego kod primene nivolumaba u monoterapiji (videti odeljak 4.8). Enzime jetre treba kontrolisati pre početka terapije, kao i periodično, tokom terapije. Za oba se leka treba primenjivati smernicu za medicinsko zbrinjavanje neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2 i SmPC za kabozantinib).

Klasičan Hodgkinov limfom

Pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem i simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća nisu bili uključeni u kliničke studije primene leka kod kHL (videti odeljak 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u navedenim populacijama mora primenjivati oprezno, nakon detaljne procene odnosa potencijalnog rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Komplikacije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) kod klasičnog Hodgkinovog limfoma

Prilikom praćenja pacijenata sa kHL koji su bili podvrgnuti alogenoj HSCT nakon prethodnog izlaganja nivolumabu zabeleženi su slučajevi akutne graft-versus-host-disease (aGVHD) i smrtni ishodi transplantacije. Potrebno je pažljivo razmotriti moguće koristi HSCT-a i potencijalno povećan rizik od komplikacija povezanih sa transplantacijom za svaki slučaj pojedinačno (videti odeljak 4.8).

Tokom postmarketinškog praćenja, kod pacijenata koji su lečeni nivolumabom nakon alogene HSCT, prijavljeni su slučajevi iznenadnog razvoja teškog oblika GVHD, neki sa smrtnim ishodom. Lečenje nivolumabom može povećati rizik za razvoj teškog oblika GVHD i smrti kod pacijenata kojisu prethodno podvrgnuti alogenoj transplantaciji koštane srži, uglavnom kod onih pacijenata kod kojih je već prethodno dolazilo do GVHD. Kod ovih pacijenata treba proceniti korist lečenja nivolumabom u odnosu na moguć rizik (videti odeljak 4.8).

Karcinom glave i vrata

U kliničko ispitivanje za SCCHN nisu bili uključeni pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa ≥ 2, aktivnim metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva ili karcinomom nazofarinksa ili pljuvačnih žlezda kao primarnim mestima tumora (videti odeljke 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Pre nego što započnu lečenje kod pacijenata sa lošijim prognostičkim faktorima i/ili agresivnom bolešću, lekari treba da uzmu u obzir odloženi početak delovanja nivolumaba. Kod karcinoma glave i vrata, primećen je veći broj smrtnih slučajeva tokom perioda od 3 meseca u grupi lečenoj nivolumabom nego u grupi koja je primala docetaksel. Faktori povezani sa ranom pojavom smrti bili su funkcionalni ECOG status (engl.

Eastern Cooperative Oncology Group), bolest koja je brzo progredirala na prethodnoj terapiji platinom i veliko tumorsko opterećenje.

Urotelijalni karcinom

U klinička ispitivanja kod urotelijalnog karcinoma nisu bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva (videti odeljke 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI-H

U kliničko ispitivanje kod metastatskog CRC pozitivnog na dMMR ili MSI-H nisu bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva (videti odeljke 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta.

Planocelularni karcinom jednjaka

Većina raspoloživih kliničkih podataka za terapiju planocelularnog karcinoma jednjaka prikupljena je kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljak 5.1).

U kliničko ispitivanje kod OSCC-a nisu bili uključeni pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa

≥ 2, metastazama u mozgu koje su bile simptomatske ili su zahtevale lečenje, primetnom invazijom tumora u susedne organe jednjaku (npr. aortu ili resporatorni trakt), aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primjenu sistemskih imunosupresiva (videti odeljke 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Pre nego što započnu lečenje kod pacijenata sa OSCC, lekari treba da uzmu u obzir odloženi početak delovanja nivolumaba. Kod pacijenata koji su primali nivolumab primećen je veći broj smrtnih slučajeva tokom peroda od 2,5 meseca nakon randomizacije u poređenju sa onima koji su primali hemioterapiju. Nisu utvrđeni specifični faktori povezani sa ranim nastupom smrti (videti odeljak 5.1).

Adjuvantna terapija karcinoma jednjaka ili gastroezofagealnog spoja

U kliničko ispitivanje kod karcinoma jednjaka i gastroezofagealnog spoja nisu bili uključeni pacijenti s početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, kao ni oni koji pre hirurškog zahvata nisu istovremeno primili hemoradioterapiju i oni koji su imali resektabilnu bolest stadijuma IV, aktivnu autoimunu bolest ili medicinska stanja koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta.

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

U kliničku studiju adenokarcinoma želuca, GEJ ili jednjaka nisu bili uključeni pacijenti koji su imali početni skor ECOG učinka ≥ 2, nelečene metastaze u centralnom nervnom sistemu, aktivnu, poznatu ili suspektnu autoimunu bolest, ili sa medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva (videti odeljke 4.5 i 5.1). Usled nedostatka podataka, kod ovih pacijenata, nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom treba koristiti oprezno, nakon pažljivog razmatranja potencijalne koristi/rizika za svakog pacijenta posebno.

U studiju CA209649 nisu bili uključeni pacijenti sa poznatim HER2-pozitivnim statusom. Pacijenti sa neodređenim statusom bili su dozvoljeni u studiji i predstavljali su 40,3% pacijenata (videti odeljak 5.1).

Pacijenti na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma

Jedan mL ovog leka sadrži 0,1 mmol (ili 2,5 mg) natrijuma. Ovaj lek sadrži 10 mg natrijuma po bočici od 4 mL, 25 mg natrijuma po bočici od 10 mL, odnosno 60 mg natrijuma po bočici od 24 mL, što odgovara

0,5%; 1,25% odnosno 3% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta

Svi lekari koji propisuju lek Opdivo moraju dobro da poznaju informacije za lekare i smernice za lečenje. Lekar koji propisuje lek mora sa pacijentom da razgovara o rizicima terapije lekom Opdivo. Pacijent će svaki put kada mu se propiše lek dobiti i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Nivolumab je humano monoklonsko antitelo i zbog toga nisu rađene farmakokinetičke studije interakcija. Budući da se monoklonska antitela ne metabolišu enzimima citohroma P450 (CYP) niti drugim enzimima koji metabolišu lekove, ne očekuje se da će inhibicija ili indukcija tih enzima uzrokovana istovremenom primenom drugih lekova uticati na farmakokinetiku nivolumaba.

Drugi oblici interakcija

Sistemska imunosupresija

Treba izbegavati primenu sistemskih kortikosteroida i drugih imunosupresiva na početku terapije, pre uvođenja nivolumaba, jer ti lekovi mogu da utiču na njegovu farmakodinamiku. Međutim, sistemski kortikosteroidi i drugi imunosupresivi mogu da se koriste nakon uvođenja u terapiju leka nivolumaba za lečenje imunski posredovanih neželjenih reakcija. Preliminarni rezultati pokazuju da sistemska imunosupresija nakon započinjanja terapije nivolumabom ne isključuje odgovor na nivolumab.

Trudnoća

Nema prijavljenih podataka o primeni nivolumaba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na embriofetalnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Poznato je da ljudski IgG4 prolazi kroz placentalnu barijeru, a nivolumab je IgG4; zbog toga može doći do prenosa nivolumaba sa majke na plod u razvoju. Ne preporučuje se korišćenje nivolumaba tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasne metode kontracepcije, osim u slučajevima kada klinička korist nadmašuje mogući rizik. Efikasne metode kontracepcije treba koristiti najmanje pet meseci nakon poslednje doze nivolumaba.

Dojenje

Nije poznato da li se nivolumab izlučuje u majčino mleko. Budući da se mnogi lekovi, uključujući antitela, mogu izlučiti u majčino mleko, ne može da se isključi rizik za novorođenčad/odojčad. Mora se doneti odluka da li će se prekinuti dojenje ili terapija nivolumabom, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja za ženu.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se ocenio uticaj nivolumaba na plodnost. Zato je uticaj nivolumaba na plodnost muškaraca i žena nepoznat.

S obzirom na farmakodinamska svojstva nivolumaba, malo je verovatno da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Zbog mogućih neželjenih dejstava poput umora (videti odeljak 4.8), pacijentima treba savetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama, dok ne budu sigurni da nivolumab ne utiče štetno na njih.

Nivolumab kao monoterapija (videti odeljak 4.2)

Sažetak bezbednosnog profila

U objedinjenim podacima primene monoterapije nivolumaba u terapiji različitih tipova tumora (n=3771), sa praćenjem od najmanje 2,3 meseca do 28 meseci, najčešće neželjene reakcije (≥10%) bile su umor (46%), mišićno-koštani bol (31%), dijareja (26%), mučnina (24%), kašalj (24%), osip (24%), dispneja (18%), svrab (18%), smanjen apetit (18%), konstipacija (17%), bol u abdomenu (16%), infekcija gornjih disajnih puteva (16%), artralgija (15%), pireksija (14%), povraćanje (14%), glavobolja (13%) i edem (11%). Većina neželjenih reakcija je bila blaga do umereno teška (1. ili 2. stepena). Praćenjem od minimum 63 meseca pacijenata sa NSCLC, nisu identifikovani novi bezbednosni signali.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva navedena u Tabeli 6 su iz objedinjenih podataka pacijenata kod kojih je primenjen nivolumab kao monoterapija (n =3771). Neželjena dejstva su navedena prema sistemu organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10); povremena (≥ 1/1000 i < 1/100); retka (≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma retka (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena po opadajućoj težini.

Tabela 6: Neželjene reakcije kod nivolumab monoterapije

Učestalost neželjenih dejstava možda se ne mogu u potpunosti pripisati samo nivolumabu, već im može doprineti i osnovna bolest.

a Slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljeni su u završenim ili aktuelnim kliničkim studijama

b Učestalost predstavlja deo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrednosti. Videti „Opis odabranih neželjenih reakcija; odstupanja u laboratorijskim

vrednostima“ u nastavku teksta.

c Slučajevi koji ugrožavaju život pacijenta prijavljeni su u završenim ili aktuelnim kliničkim studijama

d U populaciji pacijenata sa metastatskim melanomom prethodno lečenih CTLA4/BRAF inhibitorom, učestalost neželjenih dejstava klasifikovanih u grupu kardioloških poremećaja, nezavisno od uzroka, bila je viša u grupi lečenoj nivolumabom nego u onoj koja je primala hemioterapiju. Stopa učestalosti na 100 pacijent-godina izloženosti iznosila je 9,3 naspram 0; ozbiljne srčane događaje prijavilo je 4,9% pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom naspram 0 pacijenata u grupi koja je primala lek po

izboru ispitivača. U populaciji prethodno nelečenih pacijenata sa metastatskim melanomom, učestalost srčanih neželjenih događaja bila je niža u grupi lečenoj nivolumabom nego u onoj lečenoj dakarbazinom. Ispitivači su smatrali da nijedan događaj nije povezan sa nivolumabom, osim aritmije (atrijalna fibrilacija, tahikardija i ventrikularna aritmija).

e Osip je složen pojam koji uključuje makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritički osip, folikularni osip, makularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, papuloskvamozni osip, vezikularni osip, generalizovani osip, eksfolijativni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, psorijazni dermatitis, promene na koži uzrokovane primenom leka i pemfigoid.

f Prijavljeno takođe u studijama van objedinjenih podataka. Učestalost je na osnovu izloženosti tokom celokupnog programa studija.

g Mišićno-koštani bol je složen pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog koša, neprijatan osećaj u mišićima i kostima, mijalgiju, međurebarna mijalgija, bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol u kičmi.

h Zabeleženo u postmarketinškom periodu (videti odeljak 4.4)

i Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu

j Termin perikardijalni poremećaji se odnosi na perikarditis, perikardijalnu efuziju, tamponadu srca i

Dreslerov sindrom.

k Termin anemija je složen i uključuje, između ostalog, hemolitičku anemiju i autoimunu anemiju, smanjene vrednosti hemoglobina, anemija usled nedostatka gvožđa i smanjenja broja crvenih krvnih zrnaca.

l Uključuje insuficijenciju nadbubrežne žlezde i sekundarnu insuficijenciju nadbubrežne žlezde.

m Uključuje encefalitis i limbički encefalitis

n Uključuje generalizovani edem, periferni edem, periferni otok i otok. Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (videti odeljak 4.2)

Sažetak bezbednosnog profila

Kada se nivolumab primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom, pre početka terapije videti SmPC za ipilimumab. Za dodatne informacije o bezbednosnom profilu ipilimumab monoterapije, pogledati SmPC ipilimumaba.

Melanom

U objedinjenim podacima iz ispitivanja nivolumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg za melanom (n=448) sa praćenjem od najmanje 6 meseci do 28 meseci, najčešće neželjene reakcije (≥10%) bile su osip (52%), umor (46%), dijareja (43%), svrab (36%), mučnina (26%), pireksija

(19%), smanjen apetit (16%), hipotireoza (16%), kolitis (15%), povraćanje (14%), artralgija (13%), bol u abdomenu (13%), glavobolja (11%) i dispneja (10%). Većina neželjenih reakcija bila je blage ili umerene težine (1. ili 2. stepena).

Među pacijentima koji su primali nivolumab 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg u ispitivanju CA209067, kod njih 154/313 (49%) prva neželjena reakcija 3. ili 4. stepena se pojavila tokom početne faze kombinovane terapije. Od 147 pacijenata iz te grupe koji su nastavili lečenje u fazi monoterapije, njih 47 (32%) doživelo je najmanje jednu neželjenu reakciju 3. ili 4. stepena tokom faze monoterapije. Uz minimalno 60 meseci praćenja u okviru ispitivanja CA209067 nisu utvrđeni novi sigurnosni signali.

Karcinom ćelija bubrega (RCC) i kolorektalni karcinom (CRC) pozitivan na dMMR ili MSI-H

Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg kod različitih vrsta tumora (n=666), uz minimalno praćenje u rasponu od 17,5 do 27,6 meseci, najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) bile su umor (58%), dijareja (41%), koštano-mišićni bol (39%), osip (38%), svrab (35%), mučnina (30%), kašalj (29%), pireksija (29%), bol u abdomenu (22%), artralgija

(22%), smanjen apetit (22%), infekcija gornjih disajnih puteva (21%), povraćanje (21%), glavobolja (19%),

dispneja (19%), hipotireoza (18%), konstipacija (18%), edem (uključujući periferni edem) (16%),

vrtoglavica (14%), hipertireoza (12%), suvoća kože (11%), hipertenzija (10%). Većina neželjenih reakcija bila je blage ili umerene težine (1. ili 2. stepena).

Među pacijentima koji su primali nivolumab 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg , kod njih 194/666 (29%) prva neželjena reakcija 3. ili 4. stepena se pojavila tokom početne faze kombinovane terapije. Od 474 pacijenata iz te grupe koji su nastavili lečenje u fazi monoterapije, njih 168 (35%) doživelo je najmanje jednu neželjenu reakciju 3. ili 4. stepena tokom faze monoterapije.

Maligni pleuralni mezoteliom (MPM)

U skupu podataka iz ispitivanja nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg kod MPM-a (n = 300), uz minimalno praćenje od 22,1 mesec, najčešće neželjene reakcije

(≥ 10%) bile su umor (43%), dijareja (31%), osip (30%), mišićno-koštani bol (27%), mučnina (24%), smanjen apetit (24%), svrab (21%), konstipacija (19%) i hipotireoza (13%). Većina neželjenih reakcija bila je blaga do umerene (1. ili 2. stepena).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva su navedena u Tabeli 7 na osnovu objedinjenih podataka prikupljenih u toku lečenja pacijenata sa melanomom lečenih nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg (n = 448), pacijenata sa RCC i CRC pozitivnim na dMMR ili MSI-H lečenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg(n = 666), I kod pacijenata sa malignim pleuralnim mezoteliomom lečenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg

(n= 300). Neželjena dejstva su navedena prema sistemu organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10); povremena (≥ 1/1000 i < 1/100); retka (≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma retka (< 1/10000), i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena po opadajućoj težini.

Tabela 7: Neželjene reakcije kod kombinovane terapije nivolumaba sa ipilimumabom

* Terapija melanoma, nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom tokom prve 4 doze, nakon čega sledi nivolumab monoterapija

** Terapija RCC i CRC pozitivnog na dMMR ili MSI-H, nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom tokom prve 4 doze, nakon čega sledi nivolumab monoterapija

*** Terapija MPM, nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom

a Slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljeni su u završenim ili aktuelnim kliničkim studijama

b Učestalost predstavlja deo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrednosti. Videti „Opis odabranih neželjenih reakcija; odstupanja u laboratorijskim vrednostima“ u nastavku.

c Slučajevi koji ugrožavaju život pacijenta prijavljeni su u završenim ili aktuelnim kliničkim studijama

d U populaciji pacijenata sa metastatskim melanomom prethodno lečenih CTLA4/BRAF inhibitorom, učestalost neželjenih dejstava klasifikovanih u grupu kardioloških poremećaja, nezavisno od uzroka, bila je viša u grupi lečenoj nivolumabom nego u onoj koja je primala hemioterapiju. Stopa učestalosti na 100 pacijent-godina izloženosti iznosila je 9,3 naspram 0; ozbiljne srčane događaje prijavilo je 4,9% pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom naspram 0 pacijenata u grupi koja je primala lek po izboru ispitivača. U populaciji prethodno nelečenih pacijenata sa metastatskim melanomom, učestalost srčanih neželjenih događaja bila je niža u grupi lečenoj nivolumabom nego u onoj lečenoj dakarbazinom. Ispitivači su smatrali da nijedan događaj nije povezan sa nivolumabom, osim aritmije (atrijalna fibrilacija, tahikardija i ventrikularna aritmija).

e Osip je složen pojam koji uključuje makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritički osip, folikularni osip, makularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, papuloskvamozni osip, vezikularni osip, generalizovan osip, eksfolijativni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, psorijazni dermatitis, promene na koži uzrokovane primenom leka i pemfigoid.

f Prijavljeno i u studijama van objedinjenih podataka. Učestalost je na osnovu izloženosti tokom celokupnog programa studija.

g Mišićno-koštani bol je složen pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog koša, neprijatan osećaj u mišićima i kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol u kičmi.

h Zabeleženo u postmarketinškom periodu (videti odeljak 4.4)

i Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu

j Termin perikardijalni poremećaji se odnosi na perikarditis, perikardijalnu efuziju, tamponadu srca i

Dreslerov sindrom.

k Termin anemija je složen i uključuje, između ostalog, hemolitičku anemiju i autoimunu anemiju.

Nivolumab u kombinaciji sa drugim lekovima (videti odeljak 4.2)

Sažetak bezbednosnog profila

Kada se nivolumab primenjuje u kombinovanoj terapiji, pre početka lečenja potrebno je pročitati SmPC za ostale lekova te kombinovane terapije.

Prema podacima iz ispitivanja nivolumaba u dozi od 240 mg davanoj svake 2 nedelje ili 360 mg svake 3 nedelje u kombinaciji sa hemioterapijom adenokarcinoma želuca, GEJ ili jednjaka (n = 782), uz minimalno praćenje od 12,1 meseca, najčešće neželjene reakcije su bile periferna neuropatija (53%), mučnina (48%), umor (44%), dijareja (39%), povraćanje (31%), smanjen apetit (29%) i povećana lipaza (11%), abdominalni

bol (27%), konstipacija (25%), mišićno-koštani bol (20%), pireksija (19%), osip (18%), stomatitis (17%), sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (13%), kašalj (13%), edem (uključujući periferni edem) (12%), glavobolju (11%) i infekciju gornjih disajnih puteva (10%). Učestalost neželjenih reakcija 3.-5. stepena bila je 76% za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 64% samo za hemioterapiju. Medijana trajanja terapije bila je 6,75 meseci (95% CI: 6,11, 7,36) za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 4,86 meseci (95% CI: 4,47, 5,29) za hemioterapiju.

Prema podacima iz ispitivanja nivolumaba u dozi od 360 mg svake 3 nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja i 2 ciklusa hemioterapije kod NSCLC-a (n = 358), uz minimalno praćenje od 6,5 meseci, najčešća neželjena dejstva su bila umor (36%), mučnina (26%), osip (25%), proliv (20%), pruritus (18%), smanjen apetit (16%), hipotireoza (15%) i povraćanje (13%). Većina neželjenih reakcija je bila blage do umerene težine (1. ili 2. stepena). Medijana trajanja terapije iznosila je 6,1 mesec (95% CI: 4,93; 7,06) za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom odnosno 2,4 meseca (95% CI: 2,30; 2,83) za hemioterapiju.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa adenokarcinomom želuca, gastroezofagealnog spoja GEJ ili jednjaka lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg svake 2 nedelje ili 360 mg svake 3 nedelje u kombinaciji sa hemioterapijom (n = 782) i kod pacijenata sa NSCLC-om lečenih nivolumabom u dozi od 360 mg svake

3 nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja i 2 ciklusa hemioterapije (n = 358) prikazane su u Tabeli 8. Neželjene reakcije su navedene prema sistemu organa i učestalosti.

Učestalost se definiše na sledeći način: vrlo česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10); povremena

(≥ 1/1000 i < 1/100); retka (≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma retka (< 1/10000) nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi po učestalosti neželjene reakcije su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 8: Neželjene reakcije kod primene nivolumaba u kombinaciji sa drugim lekovima

a Osip je složen pojam koji uključuje makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritički osip, makularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, generalizirani osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, kožne promene uzrokovane primenom leka, eksfolijativni osip, nodularni osip i vezikularni osip .

b Mišićno-koštani bol je složen pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog dela, mijalgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima bol u kičmi i nelagoda u mišićima i kostima.

c Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udeo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrednosti.

d Anemija je složen pojam koji uključuje anemiju uzrokovanu nedostatkom gvožđa i snižen nivo hemoglobina.

e Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu

Nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom (videti odeljak 4.2)

Sažetak bezbednosnog profila

Kad se nivolumab primjenjuje u kombinaciji sa kabozantinibom, pre početka terapije potrebno je pročitati SmPC za kabozantinib. Za više informacija o profilu bezbednosti kabozantiniba u monoterapiji videti SmPC za kabozantinib.

RCC

Prema podacima iz ispitivanja nivolumaba primenjenog u terapiji RCC (n = 320) u dozi od 240 mg svake

2 nedelje u kombinaciji s kabozantinibom davanim u dozi od 40 mg jednom dnevno, uz minimalno praćenje od 16,0 meseci, najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) bile su dijareja (64,7%), umor (51,3%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (40,0%), stomatitis (38,8%), mišićno-koštani bol (37,5%), hipertenzija

(37,2%), osip (36,3%), hipotireoza (35,6%), smanjen apetit (30,3%), mučnina (28,8%), bol u abdomenu

(25,0%), disgeuzija (23,8%), infekcija gornjih disajnih puteva (20,6%), kašalj (20,6%), svrab (20,6%),

artralgija (19,4%), povraćanje (18,4%), disfonija (17,8%), glavobolja (16,3%), dispepsija (15,9%),

vrtoglavica (14,1%), konstipacija (14,1%), pireksija (14,1%), edem (13,4%), mišićni spazmi (12,2%), dispneja (11,6%), proteinurija (10,9%) i hipertireoza (10,0%). Većina neželjenih reakcija bila je blage do umerene težine (1. ili 2. stepena).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg u kombinaciji s kabozantinibom u dozi od 40 mg (n = 320) prikazane su u Tabeli 9. Neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često

(≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 9: Neželjene reakcije kod primene nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom

Učestalosti neželjenih reakcija navedene u Tabeli 9 možda se ne mogu u potpunosti pripisati samo nivolumabu, već im može doprineti osnovna bolest ili lek koji se primenjuje u kombinaciji.

a Tromboza je složen pojam koji uključuje trombozu portalne vene, trombozu plućne vene, plućnu trombozu, trombozu aorte, arterijsku trombozu, duboku vensku trombozu, trombozu karlične vene, trombozu šuplje vene, vensku trombozu i trombozu vene udova.

b Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom.

c Osip je složeni pojam koji uključuje dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni osip, eritematozni osip, folikularni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, morbiliformni osip, pruritički osip i izbijanje kožnih promena uzrokovanih lekom.

d Mišićno-koštana bol je složeni pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudi, nelagodu u mišićima i kostima, mijalgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol u kičmi.

e Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udeo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrednosti (uz izuzetak smanjenja telesne mase, povećan nivo holesterola u krvi i hipertrigliceridemije). Videti u nastavku teksta„Opis odabranih neželjenih reakcija; odstupanja u laboratorijskim vrednostima“.

f Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nivolumab ili nivolumab u kombinaciji sa drugim lekovima povezuju se sa imunski posredovanim neželjenim reakcijama. Uz odgovarajuće medicinsko lečenje, imunski posredovane neželjene reakcije su se povukle u većini slučajeva. Trajan prekid lečenja bio je potreban kod većeg procenta pacijenata koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom ili kabozantinibom nego onih koji su primali monoterapiju nivolumabom. Tabele 10 i 11 prikazuju procenat imunski posredovanih neželjenih reakcija koje su dovele do trajnog prekida terapije u različitim režimima doziranja. Takođe, u tabelama 10 i 11 prikazan je procenat pacijenata od ukupnog broja koji su doživeli neželjenu reakciju i kod kojih je bilo potrebno primeniti visoke doze kortikosteroida (najmanje u dozi ekvivalentnoj 40 mg prednizona dnevno) u različitim režimima doziranja. Uputstvo za zbrinjavanje navedenih neželjenih reakcija dato je u odeljku 4.4.

Tabela 10: Imunski posredovane neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida terapije ili uvođenja visokih doza kortikosteroida, u različitim režimima doziranja (nivolumab u monoterapiji ili u kombinaciji sa ipilimumabom )

a Najmanje u dozi ekvivalentnoj 40 mg prednizona na dan.

b Učestalost se zasniva na broju pacijenata kod kojih se javila određena imunski posredovana neželjena rekacija

Tabela 11: Imunski posredovane neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida terapije ili koje su zahtevale visoke doze kortikosteroida, navedeno prema režimu doziranja (nivolumab u kombinaciji sa drugim lekovima)

a Najmanje u dozi ekvivalentnoj 40 mg prednizona na dan.

b Učestalost se zasniva na broju pacijenata kod kojih se javila određena imunski posredovana neželjena rekacija

Imunski posredovan pneumonitis

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost pneumonitisa, uključujući intersticijalnu bolest pluća i plućnu infiltraciju, iznosila je 3,4% (128/3771) ). Većina slučajeva bili 1. ili 2. stepena težine i prijavljeni su kod 0,8% (31/3771) odnosno 1,8% (67/3771) pacijenata. Slučajevi 3. stepena težine prijavljeni su kod 0,7% (27/3771) a 4. stepena kod < 0,1% (1/3771) pacijenata. Slučajevi 5. stepena težine prijavljeni su kod < 0,1% (2/3771) pacijenata uključenih u ove studije. Medijana vremena do nastupa iznosila je 3,2 meseci (raspon: 0,2 - 19,6). Neželjena dejstva su se povukla kod 88 pacijenata (68,8%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosla je 6,6 nedelja (raspon: 0,1+ - 96,7+); + označava cenzurisano opažanje.

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg u terapiji melanoma, učestalost pneumonitisa, uključujući intersticijalnu bolest pluća, iznosila je 7,8% (35/448). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 4,7% (21/448) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 1,1% (5/448) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,2% (1/448) pacijenata. Jedan slučaj pneumonitisa 3. stepena

pogoršavao se tokom 11 dana i završio smrtnim ishodom. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,6 meseci (raspon: 0,7 - 12,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 33 pacijenata (94,3%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 6,1 nedelju (raspon: 0,3 - 35,1).

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u terapiji RCC i CRC pozitivnim na dMMR ili MSI-H, učestalost pneumonitisa, uključujući intersticijalnu bolest pluća, iznosila je 6,5% (43/666). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 3,3% (22/666) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 1,1% (7/666) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,7 meseci (raspon: 0,25 - 56,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 39 pacijenta (90,7%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 6,1 nedelju (raspon: 0,7 - 110,3+).

Kod pacijenata sa MPM lečenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od

1 mg/kg, učestalost pneumonitisa, uključujući intersticijalnu bolest pluća, iznosila je 6,7% (20/300). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 5,3% (16/300) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 0,7% (2/300) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 1,8 meseci (raspon: 0,3-20,8).

Neželjene reakcije su se povukle kod 16 pacijenata (80%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 6,1 nedelju (raspon: 1,1-113,1+).

Kod pacijenata sa adenokarcinomom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka, lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg ili 360 mg u kombinaciji sa hemioterapijom, učestalost pneumonitisa uključujući intersticijalnu bolest pluća iznosila je 5,1% (40/782). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,3% (18/782) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 1,4% (11/782) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,4% (3/782) pacijenata. Medijana vremena do nastupa bila je 23,9 nedelja (raspon: 1,6-96,9). Neželjene reakcije su se povukle kod 28 pacijenata (70%) sa prosečnim vremenom do okončanja od 10,1 nedelje (raspon: 0,3+- 121,3+).

Kod pacijenata kod kojih se u terapiji NSCLC-a primenjivao nivolumab u dozi od 360 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje i hemioterapijom, učestalost pneumonitisa, uključujući intersticijsku bolest pluća, iznosila je 5,3% (19/358). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,2% (8/358) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 1,1% (4/358) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,6% (2/358) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 18,1 nedelja (raspon: 0,6 - 52,4). Neželjene reakcije su se povukle kod 14 pacijenata (74%), a medijana vremena do njihovoga povlačenja iznosila je 4,3 nedelje (raspon: 0,7 - 27,9+).

Kod pacijenata sa RCC lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg u kombinaciji sa kabozantinibom u dozi od 40 mg, učestalost pneumonitisa, uključujući intersticijalnu bolest pluća, iznosila je 5,6% (18/320). Slučajevi

2. stepena prijavljeni su kod 1,9% (6/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 1,6% (5/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 26,9 nedelja (raspon: 12,3-74,3 nedelje). Neželjene reakcije su se povukle kod 14 pacijenata (77,8%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 7,5 nedelja (raspon: 2,1-60,7+ nedelja).

Imunski posredovan kolitis

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost dijareje, kolitisa ili ubrzanog rada creva iznosila je 15,0% (566/3771). Većina slučajeva je bila 1. ili 2. stepena težine, a prijavljeni su kod 9,7% (364/3771) odnosno 3,9% (146/3771) pacijenata. Slučajevi 3. i 4. stepena prijavljeni su kod 1,5% (55/3771) i <0,1% (1/3771) pacijenata redom. Medijana vremena do nastupa iznosla je 1,8 meseci (raspon: 0,0 - 26,6). Do povlačenja neželjenih reakcija je došlo kod 503 pacijenata (89,8%), a medijana vremena do povlačenja iznosila je 2,3 nedelje (raspon: 0,1 - 124,4+).

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg u terapiji melanoma, učestalost dijareje ili kolitisa iznosila je 46,7% (209/448). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 13,6% (61/448) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 15,8% (71/448) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,4% (2/448) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 1,2 meseca (raspon: 0,0 - 22,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 186 pacijenata (89,4%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 3,0 nedelje (raspon: 0,1 - 159,4+).

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg u terapiji RCC i CRC pozitivnim na dMMR ili MSI-H, učestalost dijareje ili kolitisa iznosila je 27,9% (186/666). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 9,6% (64/666) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 4,7% (31/666) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 1,4 meseca (raspon: 0,0 - 48,9). Neželjene reakcije su se povukle kod 170 pacijenata (92,4%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 2,2 nedelje (raspon: 0,1 - 117,0+).

Kod pacijenata sa MPM lečenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, učestalost proliva ili kolitisa iznosila je 22,0% (66/300). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 7,3% (22/300) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 5,3% (16/300) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 3,9 meseci (raspon: 0,0-21,7). Neželjene reakcije su se povukle kod 62 pacijenta (93,9%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 3,1 nedelju (raspon: 0,1-100,0+).

Kod pacijenata sa adenokarcinomom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg ili 360 mg u kombinaciji sa hemioterapijom učestalost proliva ili kolitisa iznosila je 33,5% (262/782). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 10,2% (80/782) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 4,9% (38/782) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,6% (5/782) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 4,3 nedelje (raspon: 0,1-93,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 228 pacijenata (87,4%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 1,6 nedelja (raspon: 0,1 - 117,6+).

Kod pacijenata kod kojih se u terapiji NSCLC-a primenjivao nivolumab u dozi od 360 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje i hemioterapijom, učestalost dijareje ili kolitisa iznosila je 22,3% (80/358). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 7% (25/358) pacijenata, slučajevi

3. stepena kod 5% (18/358) pacijenata, slučajevi 4. stepena kod 0,3% (1/358) pacijenata, a slučajevi

5. stepena kod 0,3% (1/358) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 5,1 nedelju (raspon: 0,1 - 53,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 70 pacijenata (87,5%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 1,4 nedelju (raspon: 0,1 - 76,9+).

Kod pacijenata sa RCC lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg u kombinaciji sa kabozantinibom u dozi od 40 mg, učestalost dijareje, kolitisa, čestog pražnjenja creva ili enteritisa iznosila je 59,1% (189/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 25,6% (82/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 6,3% (20/320) pacijenata. Slučajevi 4. stepena prijavljeni su kod 0,6% (2/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 12,9 nedelja (raspon: 0,3-110,9 nedelja). Neželjene reakcije su se povukle kod 143 pacijenta (76,1%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 12,9 nedelja (raspon: 0,1-139,7+ nedelja).

Imunski posredovan hepatitis

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost odstupanja u nalazima testova za funkciju jetre je bila 7,3% (277/3771). Većina slučajeva su bili 1. ili 2. stepena težine, i prijavljeni su kod 4,0% (150/3771) odnosno 1,6% (62/3771). Slučajevi 3. stepena bili su prijavljeni kod kod 1,5% (55/3771) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,3% (10/3771) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,3 meseca (raspon: 0,0-27,6). Do povlačenja je došlo kod 214 pacijenata (78,4%), a medijana vremena do povlačenja bila je 6,1 nedelja (raspon: 0,1-126,4+).

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg u terapiji melanoma, učestalost odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila je 29,5% (132/448). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 6,7% (30/448) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 15,4% (69/448) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 1,8% (8/448) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 1,5 meseci (raspon: 0,0-30,1). Neželjene reakcije su se povukle kod 124 pacijenata (93,9%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 5,1 nedelja (raspon: 0,1-106,9).

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg u terapiji RCC i CRC pozitivnim na dMMR ili MSI-H, učestalost odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila je 19,8% (132/666). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 4,8% (32/666) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 7,4% (49/666) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 1,5% (10/666) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,1 mesec (raspon: 0,3-36,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 112

pacijenata (84,8%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 6,3 nedelje (raspon: 0,1+ - 175,9+).

Kod pacjenata sa MPM lečenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, učestalost odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila je 12,0% (36/300). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 1,7% (5/300) pacienata, slučajevi 3. stepena kod 4,3% (13/300) pacijenata, a slučajevi 4.

stepena kod 1,0% (3/300) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 1,8 meseci (raspon: 0,5-20,3). Neželjene reakcije su se povukle kod 31 pacijenta (86,1%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 4,1 nedelju (raspon: 1,0-78,3+).

Kod pacijenata sa adenokarcinomom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg ili 360 mg u kombinovanoj hemoterapiji učestalost odstupanja u nalazima testa funkcije jetre iznosila je 26% (203/782). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 9,0% (70/782) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 3,7% (29/782) pacijenata. Medijana vremena do nastupa bila je 7,9 nedelja (raspon: 0,1-61,3). Neželjene reakcije su se povukle kod 156 pacijenata (78%) sa medijanom vremena do povlačenja od 10,1 nedelje (raspon: 0,4-150,6+).

Kod pacijenata kod kojih se u terapiji NSCLC-a primenjivao nivolumab u dozi od 360 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje i hemioterapijom, učestalost odstupanja u nalazima funkcionalnih testova jetre iznosila je 13,4% (48/358). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 3,1% (11/358) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 3,4% (12/358) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 1,1% (4/358) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 10,6 nedelja (raspon: 1,1 - 68,3). Neželjene reakcije su se povukle kod 37 pacijenata (80,4%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 5 nedelja (raspon: 0,3+ - 45,0+).

Kod pacijenata sa RCC lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg u kombinaciji sa kabozantinibom u dozi od 40 mg, učestalost odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila je 41,6% (133/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 14,7% (47/320) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 10,3% (33/320) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,6% (2/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 8,3 nedelje (raspon: 0,1-107,9 nedelja). Neželjene reakcije su se povukle kod 101 pacjenta (75,9%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 9,6 nedelja (raspon: 0,1-89,3+ nedelja).

Imunski posredovan nefritis i disfunkcija bubrega

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost nefritisa ili disfunkcije bubrega iznosila je 2,3% (87/3771). Većina slučajeva je bila 1. ili 2. stepena težine, i prijavljena je kod 1,3% (49/3771), odnosno 0, 6% (24/3771) pacijenata. Slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 0, 3% (13/3771) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod <0,1% (1/3771) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,6 meseci (raspon: 0,0-18,2). Do povlačenja neželjenih reakcija došlo je kod 55 pacijenta (66,3%), a medijana vremena do povlačenja iznosila je 19,6 nedelja (raspon: 0,3-79,1+).

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg u terapiji melanoma, učestalost nefritisa ili disfunkcije bubrega iznosila je 5,1% (23/448). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 1,6% (7/448) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 0,9% (4/448) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,7% (3/448) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,6 meseci (raspon: 0,5 - 21,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 21 pacijenta (91,3%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 2,1 nedelju (raspon: 0,1 - 125,1+).

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg u terapiji RCC i CRC pozitivnim na dMMR ili MSI-H, učestalost nefritisa i disfunkcije bubrega iznosila je 8,6% (57/666). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 3,8% (25/666) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 0,6% (4/666) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,8% (5/666) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,1 mesec (raspon: 0,0 - 34,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 45 pacijenta (78,9%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 10,0 nedelja (raspon: 0,1+ - 106,0+).

Kod pacjenata sa MPM lečenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, učestalost disfunkcije bubrega iznosila je 5,0% (15/300). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2% (6/300) pacienata, slučajevi 3. stepena kod 1,3% (4/300) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 3,6 meseci (raspon: 0,5-14,4). Neželjene reakcije su se povukle kod 12 pacijenta (80,0%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 6,1 nedelju (raspon: 0,9-126,4+)

Kod pacijenata sa adenokarcinomom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg ili 360 mg u kombinaciji sa hemioterapijom učestalost nefritisa ili disfunkcije bubrega iznosila je 3,3% (26/782). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 1% (8/782) pacijenata, slučajevi 3. stepena u 0,6% (5/782) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,1% (1/782) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 12,4 nedelja (raspon: 1,7 - 59,4). Neželjene reakcije su se povukle kod 19 pacijenata (73,1%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 3,1 nedelju (raspon: 0,1 - 42,4+).

Kod pacijenata kod kojih se u terapiji NSCLC-a primenjivao nivolumab u dozi od 360 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje i hemioterapijom, učestalost nefritisa ili disfunkcije bubrega iznosila je 7% (25/358). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,2% (8/358) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 1,7% (6/358) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,6% (2/358) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 10,6 nedelja (raspon: 0,1 - 51,3). Neželjene reakcije su se povukle kod 14 pacijenata (56%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 6,3 nedelja (raspon: 0,1+ - 82,9+).

Kod paijenata sa RCC-om lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg u kombinaciji sa kabozantinibom u dozi od 40 mg, učestalost nefritisa, imunološki uzrokovanog nefritisa, insuficijencije bubrega, akutnog oštećenja bubrega, povećanih vrednosti kreatinina u krvi ili povećanih vrednosti ureje u krvi iznosila je 10,0% (32/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 3,4% (11/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 1,3% (4/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 14,2 nedelje (raspon: 2,1-87,1 nedelja). Neželjene reakcije su se povukle kod 18 pacijenata (58,1%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 10,1 nedelju (raspon: 0,6-90,9+ nedelja).

Imunski posredovane endokrinopatije

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost poremećaja štitaste žlezde, uključujući hipotireozu ili hipertireozu, iznosila je 12, 0% (451/3771). Većina slučajeva je bila 1. ili 2. stepena težine, i primećeni su kod 5,8% (217/3771) odnosno 6,0% (227/3771) pacijenata. Poremećaji štitaste žlezde 3. stepena prijavljeni su kod 0,2% (7/3771). Zapaljenje hipofize (3 slučaja 1. stepena, 5 slučajeva 2.

stepena, 7 slučajeva 3. stepena i 1 slučaj 4. stepena), hipopituitarizam (5 slučajeva 2. stepena i 1 slučaj 3. stepena), insuficijencija nadbubrežne žlezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju nadbubrežne žlezde i akutu insuficijenciju nadbubrežne žlezde) (1 slučaj 1. stepena, 15 slučajeva 2. stepena i 8 slučajeva 3. stepena), dijabetes melitus (uključujući dijabetes melitus tip I) (1 slučaj 1.stepena, 4 slučaja 2. stepena i 2 slučaja 3. stepena) i dijabetesna ketoacidoza (2 slučaja 3. stepena) su bili prijavljeni. Medijana vremena do nastupa navedenih endokrinopatija iznosila je 2,7 meseci (raspon: 0,3 - 29,1). Do povlačenja neželjenih reakcija je došlo kod 239 pacijenta (48,7%). Vreme do povlačenja je bilo od 0,4 do 150,0+ nedelja.

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg u terapiji melanoma, učestalost poremećaja štitaste žlezde iznosila je 25,2% (113/448). Poremećaji štitaste žlezde 2. stepena prijavljeni su kod 14,5% (65/448) pacijenata, a 3. stepena kod 1,3% (6/448) pacijenata.

Zapaljenje hipofize (uključujući limfocitni hipofizitis) 2. stepena prijavljen je kod 5,8% (26/448) pacijenata, a 3. stepena kod 2% (9/448) pacijenata. Hipopituitarizam 2. stepena prijavljen je kod 0,4% (2/448) pacijenata, a 3. stepena kod 0,7% (3/448) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju nadbubrežne žlezde) 2. stepena prijavljena je kod po 1,6% (7/448) pacijenata, 3. stepena kod 1,3% (6/448) a 4. stepena kod 0,2% (1/448) pacijenata. Dijabetes 1, 2, 3. i 4. stepena težine i dijabetesna ketoacidoza 4. stepena prijavljeni su kod po 0,2% (1/448) pacijenata. Medijana vremena do nastupa navedenih endokrinopatija je bila 1,9 meseci (raspon: 0,0 - 28,1). Neželjene reakcije su se povukle kod 64 pacijenta (45,4%), a vreme do povlačenja je bilo od 0,4 do 155,4+ nedelja.

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg u terapiji RCC i CRC pozitivnim na dMMR ili MSI-H, učestalost poremećaja štitaste žlezde iznosila je 26,9%

(179/666). Poremećaji štitaste žlezde 2. stepena prijavljeni su kod 15,3% (102/666) pacijenata, a 3. stepena kod 1,7% (11/666) pacijenata. Zapaljenje hipofize je prijavljena kod 3,9% pacijenata (26/666). Zapaljenje hipofize 2. stepena prijavljena je kod 0,8% (5/666) pacijenata, 3. stepena kod 2,3% (15/666) pacijenata, a 4. stepena kod 0,3% (2/666). Hipopituitarizam 2. stepena prijavljen je kod 0,5% (3/666) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju nadbubrežne žlezde) 2. stepena prijavljena je kod po 3,5% (23/666) pacijenata, 3. stepena kod 2,0% (13/666) a 4. stepena kod 0,3% (2/666) pacijenata. Dijabetes

melitus, uključujući i Tip 1 dijabetes melitus su prijavljeni i to 2. stepena kod 2 pacijenta, 3. stepena kod 1 pacijenta i 4. stepena kod 2 pacijenta. Dijabetesna ketoacidoza 4. stepena prijavljena je kod 1 pacijenta. Medijana vremena do nastupa navedenih endokrinopatija je bila 2,1 mesec (raspon: 0,0 - 27,2). Neželjene reakcije su se povukle kod 89 pacijenta (41,4%), a vreme do povlačenja je bilo u rasponu od 0,4 do 257,1+ nedelja.

Kod pacijenata sa MPM lečenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, učestalost poremećaja štitaste žlezde iznosila je 14% (43/300). Poremećaji štitaste žlezde 2. stepena prijavljeni su kod 9,3% (28/300) pacijenata, a poremećaji štitaste žlezde 3. stepena kod 1,3% (4/300) pacijenata. Zapaljenje hipofize se javila kod 2% (6/300) pacijenata. Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 1,3% (4/300) pacijenata. Hipopituitarizam 2. stepena i 3. stepena prijavljen je kod 1,0% (3/300), odnosno 1,0% (3/300) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlezde 2. stepena i 3. stepena prijavljena je kod 1,7% (5/300), odnosno 0,3% (1/300) pacijenata. Medijana vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosila je 2,8 meseci (raspon: 0,5-20,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 17 pacijenata (32,7%). Vreme do njihovog povlačenja kretalo se u rasponu od 0,3 do 144,1+ nedelje.

Kod pacijenata sa adenokarcinomom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg ili 360 mg u kombinaciji sa hemioterapijom učestalost poremećaja štitaste žlezde iznosila je 12,3% (96/782). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 6% (47/782) pacijenata. Zapaljenje hipofize 3. stepena prijavljena je kod 0,1% (1/782) pacijenata. Hipopituitarizam 2. stepena prijavljen je kod 0,3% (2/782) pacijenata, a 3. stepena kod 0,3% (2/782) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlezde 2. stepena prijavljena je kod 0,4% (3/782) pacijenata, a 3. stepena kod 0,1% (1/782) pacijenata. Dijabetes mellitus 2. stepena i 3. stepena, uključujući dijabetes tipa 1, prijavljen je kod 0,3% (2/782) pacijenata. Medijana vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosila je 15,0 nedelja (raspon: 2,0 - 124,3). Neželjene reakcije su se povukle kod 46 pacijenata (43%). Vreme do njihovog povlačenja kretalo se u rasponu od 0,4 do 139,1+ nedelja.

Kod pacijenata kod kojih se u terapiji NSCLC-a primenjivao nivolumab u dozi od 360 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje i hemioterapijom, učestalost poremećaja štitaste žlezde iznosila je 24% (86/358). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 12,3% (44/358) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 0,3% (1/358) pacijenata. Hipofizitis se javio kod 1,4% (5/358) pacijenata. Slučajevi

2. stepena prijavljeni su kod 0,6% (2/358) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 0,8% (3/358) pacijenata. Hipopituitarizam 2. stepena javio se kod 0,3% (1/358) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlezde

2. stepena i 3. stepena prijavljena je kod 1,7% (6/358) odnosno 1,4% (5/358) pacijenata. Nije prijavljen nijedan slučaj dijabetesa, uključujući dijabetes tipa 1. Medijana vremena do nastupa navedenih endokrinopatija iznosila je 12,1 nedelja (raspon: 1,9 - 58,3). Neželjene reakcije su se povukle kod 30 pacijenata (35,3%). Vreme do njihovog povlačenja kretalo se u rasponu od 1,4 do 72,4+ nedelja.

Kod pacijenata sa RCC lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg u kombinaciji sa kabozantinibom u dozi od 40 mg, učestalost poremećaja štitne žlezde iznosila je 43,1% (138/320). Poremećaji štitne žlezde 2. stepena prijavljeni su kod 23,1% (74/320) pacijenata, a poremećaji štitne žlezde 3. stepena kod 0,9% (3/320) pacijenata. Hipofizitis se javio kod 0,6% (2/320) pacijenata i u svim slučajevima bio 2. stepena težine. Insuficijencija nadbubrežne žlezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlezde) prijavljena je kod 4,7% (15/320) pacijenata. Za insuficijenciju nadbubrežne žlezde, slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,2% (7/320) pacijenata, dok su slučajevi 3. stepena prijavljeni kod 1,9% (6/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosio je 12,3 nedelje (raspon: 2,0-89,7 nedelja). Neželjene reakcije su se povukle kod 50 pacijenata (35,2%). Vreme do njihovog povlačenja kretalo se u rasponu od 0,9 do 132,0+ nedelje.

Imunski posredovane neželjene reakcije na koži

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost osipa iznosila je 28,4% (1072/3771). Većina slučajeva je bila 1. stepena težine, i primećena je kod 21,7% (818/3771) pacijenata. Slučajevi 2. stepena bili su prijavljeni kod 5, 4% (204/3771) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 1,3% (50/3771) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 1,4 meseca (raspon: 0,0 - 27,9). Do povlačenja neželjenih reakcija je došlo kod 677 pacijenata (63,7%), a medijana vremena do povlačenja iznosila je 18,4 nedelja (0,1 - 163,1+).

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg u terapiji melanoma, učestalost osipa iznosila je 65% (291/448). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 20,3% (91/448) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 7,6% (34/448) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 0,5 meseci (raspon: 0,0-19,4). Neželjene reakcije su se povukle kod 191 pacijenta (65,9%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 11,4 nedelja (0,1-150,1+).

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg u terapiji RCC i CRC pozitivnim na dMMR ili MSI H, učestalost osipa iznosila je 47,7% (318/666). Slučajevi

2. stepena prijavljeni su kod 13,7% (91/666) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 3,9% (26/666) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 1,0 mesec (raspon: 0,0-33,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 228 pacijenta (71,9%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 12,1 nedelja (0,1-268,7+).

Kod pacijenata sa MPM lečenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, učestalost osipa iznosila je 36,0% (108/300). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 10,3% (31/300) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 3,0% (9/300) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 1,6 meseci (raspon: 0,0-22,3). Neželjene reakcije su se povukle kod 71 pacijenta (66,4%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosilaje 12,1 nedelju (0,4-146,4+).

Kod pacijenata sa adenokarcinomom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg ili 360 mg u kombinaciji sa hemioterapijom učestalost osipa iznosila je 27,4% (214/782). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 7% (55/782) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 3,3% (26/782) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 9,6 nedelja (raspon: 0,1- 97,4). Neželjene reakcije su se povukle kod 124 pacijenta (57,9%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 23,4 nedelje (raspon: 0,1 153,6+).

Kod pacijenata kod kojih se u terapiji NSCLC-a primenjivao nivolumab u dozi od 360 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje i hemioterapijom, učestalost osipa iznosila je 37,7% (135/358). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 11,5% (41/358) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 4,2% (14/358) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,3% (1/358) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 3,3 nedelje (raspon: 0,1 - 83,1). Neželjene reakcije su se povukle kod 96 pacijenata (71,6%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 9,4 nedelja (raspon: 0,1+ - 84,1+).

Kod pacijenata sa RCCm lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg u kombinaciji sa kabozantinibom u dozi od 40 mg, učestalost osipa iznosila je 62,8% (201/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 23,1% (74/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 10,6% (34/320) pacijenata. Medijan vremena do nastupa iznosila je 6,14 nedelja (raspon: 0,1-104,4 nedelja). Neželjene reakcije su se povukle kod 137 pacijenata (68,2%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 18,1 nedelju (0,1-130,6+ nedelja).

Primećeni su retki slučajevi SJS i TEN od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Reakcije na primenu infuzije

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost reakcija preosetljivosti / reakcija na primenu infuzije bila je 3,8% (144/3771), uključujući 7 slučajeva 3. stepena i 3 slučaja 4. stepena.

Kod pacijenata sa melanomom, kod kojih se primenjivao nivolumab 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg, učestalost reakcija preosetljivosti/ reakcija na primenu infuzije iznosila je 3,8% (17/448); svi slučajevi su bili 1. ili 2. stepena težine. Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,2% (10/448) pacijenata.

Kod pacijenata sa RCC i CRC pozitivnim na dMMR ili MSI H kod kojih se primenjivao nivolumab 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg, učestalost reakcija preosetljivosti/ reakcija na primenu infuzije iznosila je 3,8% (25/666); svi slučajevi su bili 1. ili 2. stepena težine. Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,4% (16/666) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 0,7 meseci (raspon: 0,0-22,6). Neželjene rakcije su se povukle kod 23 pacijenta (92,0%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 0,1 nedelju (raspon: 0,1 79,1+).

Kod pacijenata sa MPM lečenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, učestalost reakcija preosetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 12% (36/300). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 5,0% (15/300) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 1,3% (4/300) pacijenata.

Kod pacijenata sa adenokarcinomom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg ili 360 mg u kombinaciji sa hemioterapijom učestalost reakcija preosetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 14,2% (111/782). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 8,8% (69/782) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 1,9% (15/782) pacijenata, a slučajevi 4. sepena kod 0,3% (2/782) pacijenata.

Kod pacijenata kod kojih se u terapiji NSCLC-a primenjivao nivolumab u dozi od 360 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje i hemioterapijom, učestalost reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 4,7% (17/358). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,2% (8/358) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 0,3% (1/358) pacijenata i slučajevi 4. stepena kod 0,3% (1/358) pacijenata.

Kod pacijenata sa RCC lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg u kombinaciji sa kabozantinibom u dozi od 40 mg, učestalost reakcija preosetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 2,5% (8/320). Svih 8 pacijenata imalo je neželjenu reakciju 1. ili 2. stepena težine. Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 0,3% (1/320) pacijenata.

Komplikacije alogene HSCT kod klasičnog Hodgkinovog limfoma

Nagli razvoj GVHD prijavljen je kod primene nivolumaba pre i posle alogene HSCT (videti odeljek 4.4). Među 62 razmatrana pacijenta koji su učestvovali u dve studije kHL i bili podvrgnuti alogenoj HSCT nakon prekida monoterapije nivolumabom, akutna GVHD 3. ili 4. stepena prijavljena je kod 17/62 pacijenta (27,4%).

Hiperakutna GVHD, definisana kao akutna GVHD koja se razvija u roku od 14 dana nakon infuzije matičnih ćelija, prijavljena je kod četiri pacijenta (6%). Febrilni sindrom koji je zahtevao primenu steroida i za kojeg nije potvrđen infektivni uzročnik, prijavljen je kod 6 pacijenata (12%) u periodu od prvih 6 nedelja nakon transplantacije. Steroidi su primenjeni kod četiri pacijenta, a tri pacijenta su imala pozitivan odgovor na primenu steroida. Veno-okluzivna bolest jetre razvila se kod dva pacijenta, od kojih je jedan preminuo usled GVHD i multiple organske disfunkcije. Devetnaest od 62 pacijenata (30,6%) preminulo je usled komplikacija alogene HSCT nakon primene nivolumaba. Medijana praćenja tih 62 pacijenta nakon alogene HSCT iznosila 38,5 meseci (raspon: 0 - 68 meseci).

Povećane vrednosti enzima jetre kod primene nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom u terapiji RCC

U kliničkom ispitivanju nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom u prethodno nelečenih pacijenata sa RCC primećena je veća učestalost povećanih vrednosti ALT (10,1%) i povećanih vrednosti AST (8,2%)

3. i 4. stepena nego kod monoterapije nivolumabom kod pacijenata sa uznapredovalim RCC. Među pacijentima sa povećanim vrednostima ALT ili AST ≥ 2. stepena (n=85), medijana vremena do nastupa iznosila je 10,1 nedelja (raspon: 2,0-106,6 nedelja), 26% pacijenata primalo je kortikosteroide tokom medijane od 1,4 nedelje (raspon: 0,9-75,3 nedelje), a ublažavanje do 0. - 1. stepena zabeleženo je kod 91% pacijenata, uz medijanu vremena do povlačenja od 2,3 nedelje (raspon: 0,4-108,1+ nedelja). kod 45 pacijenataa sa povećanim vrednostima ALT ili AST ≥ 2. stepena kojima su ponovo uvedeni ili nivolumab (n=10) ili kabozantinib (n=10) u monoterapiji ili zajedno (n=25), ponovljeni nastup povećanih vrednosti ALT ili AST ≥ 2. stepena uočen je kod 3 pacijenta koja su primala OPDIVO, 4 pacijenta koja su primala kabozantinib i 8 pacijenata koji su primali i lek Opdivo i kabozantinib.

Odstupanja u laboratorijskim nalazima

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, procenat pacijenata kod kojih je došlo do odstupanja 3. ili 4. stepena od početnih laboratorijskih vrednosti bio je sledeći: 4,1% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stepena), 0,8% za trombocitopeniju, 0,8% za leukopeniju, 10,3% za limfopeniju, 1,% za neutropeniju, 1,9 % za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 2,6% za povećane vrednosti AST-a, 2,3% za povećane vrednosti ALT-a, 1,0% za povećane vrednosti ukupnog bilirubina, 0,6% za povećane vrednosti kreatinina, 2,7% za hiperglikemiju, 1,2% za hipoglikemiju, 3,5% za povećane vrednosti amilaze, 6,7% za povećane vrednosti lipaze, 5,3% za hiponatremiju, 1,4% za hiperkalemiju, 1,5% za hipokalemiju, 1,3% za hiperkalcemiju, 0,6% za hipermagnezemiju, 0,4% za hipomagnezemiju, 0,7% za hipokalcemiju, 0,9% za hipoalbuminemiju i ≤0,1% za hipernatremiju.

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg u terapiji melanoma, procenat pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti 3. ili 4.

stepena bio je sledeći: 2,8% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stepena), 1,2% za trombocitopeniju, 0,5% za leukopeniju, 6,7% za limfopeniju, 0,7% za neutropeniju, 4,3% za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 12,4% za povećane vrednosti AST-a, 15,3% za povećane vrednosti ALT-a, 1,2% za povećane vrednosti ukupnog bilirubina, 2,4% za povećane vrednosti kreatinina, 5,3% za hiperglikemiju, 8,7% za povećane vrednosti amilaze, 19,5% za povećane vrednosti lipaze, 1,2% za hipokalcemiju, po 0,2% za hipernatremiju i hiperkalcemiju, 0,5% za hiperkalemiju, 0,3% za hipermagnezemiju, 4,8% za hipokalemiju i 9,5% za hiponatremiju.

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg u terapiji RCC i CRC pozitivnim na dMMR ili MSI H, procenat pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti do 3. ili 4. stepena bio je sledeći: 4,3% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stepena), 0,8% za trombocitopeniju, 0,5% za leukopeniju, 5,3% za limfopeniju, 1,1% za neutropeniju, 2,8% za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 6,7% za povećane vrednosti AST-a, 7,8% za povećane vrednosti ALT-a, 1,8% za povećane vrednosti ukupnog bilirubina, 2,3% za povećane vrednosti kreatinina, 7,2% za hiperglikemiju, 2,2% za hipoglikemiju, 11,1% za povećane vrednosti amilaze, 20,2% za povećane vrednosti lipaze, 0,5% za hipokalcemiju, 1,2% za hiperkalcemiju, 2,2% za hiperkalemiju, 0,9% za hipermagnezemiju, 0,3% za hipomagnezemiju, 2,2% za hipokalemiju i 9,2% za hiponatremiju.

Kod pacijenata sa MPM lečenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, udeo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti do 3. ili 4. stepena bio je sledeći: 2,4% za anemiju, 1,0% za trombocitopeniju, 1,0% za leukopeniju, 8,4% za limfopeniju, 1,3% za neutropeniju, 3,1% za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 7,1% za povećane vrednosti AST, 7,1% za povećane vrednosti ALT, 1,7% za povećane vrednosti ukupnog bilirubina, 0,3% za povećane vrednosti kreatinina, 2,8% za hiperglikemiju, 5,4% za povećane vrednosti amilaze, 12,8% za povećane vrednosti lipaze, 0,7% za hipernatremiju, 8,1% za hiponatremiju; 4,1% za hiperkalijemiju, 2,0% za hipokalemiju i 0,3% za hipokalcemiju.

Kod pacijenata sa adenokarcinomom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg ili 360 mg u kombinaciji sa hemioterapijom, udeo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti do 3. ili 4. stepena bio je sledeći: 13,9% za anemiju, 6,8% za trombocitopeniju, 11,8% za leukopeniju, 12,2% za limfopeniju, 29,3% za neutropeniju, 4,6% za povećane vrednosti AST, 3,4% za povećane vrednosti ALT, 3,0% za povećane vrednosti bilirubina, 1,0% za povećane vrednosti kreatinina, 0,5% za hipernatremiju, 6,3% za hiponatremiju, 1,4% za hiperkalijemiju, 6,5% za

hipokalemiju, 0,3% za hiperkalcemiju, 1,6% za hipokalcemiju, 4,2% za hiperglikemiju i 0,7% za hipoglikemiju.

Kod pacijenata kod kojih se u terapiji NSCLC-a primenjivao nivolumab u dozi od 360 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje i hemioterapijom, procenat pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti do 3. ili 4. stepena bio je sledeći: 9,2% za anemiju, 4,3% za trombocitopeniju, 9,8% za leukopeniju, 5,8% za limfopeniju, 14,7% za neutropeniju, 1,2% za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 3,5% za povećane vrednosti AST-a, 4,3% za povećane vrednosti ALT-a, 0% za povećane vrednosti ukupnog bilirubina, 1,2% za povećane vrednosti kreatinina, 7,1% za hiperglikemiju, 0% za hipoglikemiju, 6,7% za povećane vrednosti amilaze, 11,9% za povećane

vrednosti lipaze, 1,4% za hipokalcemiju,1,2% za hiperkalcemiju, 1,7% za hiperkalemiju, 0,3% za hipermagnezemiju, 1,2% za hipomagnezemiju, 3,5% za hipokalemiju i 10,7% za hiponatremiju.

Kod pacijenata sa RCC lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg u kombinaciji sa kabozantinibom u dozi od 40 mg, deo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti do 3. ili 4. stepena bio je sledeći: 3,5% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stepena), 0,3% za trombocitopeniju, 0,3% za leukopeniju, 7,5% za limfopeniju, 3,5% za neutropeniju, 3,2% za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 8,2% za povećane vrednosti AST, 10,1% za povećane vrednosti ALT, 1,3% za povećane vrednosti ukupnog bilirubina, 1,3% za povećane vrednosti kreatinina, 11,9% za povećane vrednosti amilaze, 15,6% za povećane vrednosti lipaze, 3,5% za hiperglikemiju, 0,8% za hipoglikemiju, 2,2% za hipokalcemiju, 0,3% za

hiperkalcemiju, 5,4% za hiperkalijemiju, 4,2% za hipermagnezemiju, 1,9% za hipomagnezemiju, 3,2% za hipokalemiju, 12,3% za hiponatremiju i 21,2% za hipofosfatemiju.

Imunogenost

Kod 3224 pacijenata lečenih nivolumab monoterapijom u dozi od 3 mg/kg ili 240 mg svake druge nedelje, kod kojih se moglo odrediti prisustvo antitela na lek, 286 pacijenata (8,9%) je bio pozitivan na antitela na lek koja su se razvila tokom lečenja, dok je 16 pacijenata (0,5%) bilo pozitivno na neutrališuća antitela.

Istovremena primena sa hemioterapijom nije uticala na imunogenost nivolumaba. Među pacijentima lečenim nivolumabom u dozi od 240 mg svake 2 nedelje ili u dozi od 360 mg svake 3 nedelje u kombinaciji sa hemioterapijom kod kojih se moglo odrediti prisustvo antitela na lek, 8,8% pacijenata bilo je pozitivno na antitela na lek koja su se razvila u toku lečenja, dok je 0,3% pacijenata bilo pozitivno na neutrališuća antitela.

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom, kod kojih je moglo da se ispita prisustvo antitela na nivolumab, učestalost antitela na nivolumab je bila 26,0% nakon primene nivolumaba 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg svake 3. nedelje, odnosno 25,7% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedelje i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja, i 37,8% nakon primene nivolumaba 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg svake 3. nedelje. Učestalost neutrališućih antitela na nivolumab je bila 0,5% nakon primene nivolumaba 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg svake 3. nedelje, 0,7% uz nivolumab 3 mg/kg svake 2. nedelje i ipilimumab 1 mg/kg svakih 6 nedelja, odnosno 4,6% nakon primene nivolumaba 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg svake 3. nedelje. Kod pacijenata kod kojih je moglo da se ispita prisustvo antitela na ipilimumab, učestalost antitela na ipilimumab se kretala u rasponu od 6,3% do 13,7%, a neutrlišućih antitela na ipilimumab u rasponu od 0 do 0,4%.

Među pacijentima kod kojih se primenjivao nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom, kod kojih se mogla odrediti prisutnost antitela na nivolumab ili neutralizirajućih antitela na nivolumab, učestalost antitela na nivolumab iznosila je 33,8%, a učestalost neutralizirajućih antitela 2,6%. Među pacijentima kod kojih se primenjivao nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom kod kojih se mogla odrediti prisutnost antitela na ipilimumab ili neutralizirajućih antitela na ipilimumab, učestalost antitela na ipilimumab iznosila je 7,5%, a učestalost neutralizirajućih antitela 1,6%.

Premda se klirens nivolumaba povećava za 20% kada su prisutna nivolumab antitela, nisu pronađeni dokazi gubitka efikasnosti ili promena u profilu toksičnosti usled prisustva antitela na nivolumab, na osnovu farmakokinetičkih analiza i analiza izloženosti i odgovora na lek, bilo da se radi o monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.

Starije osobe

Generalno nisu prijavljene razlike u bezbednosti primene leka kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) u odnosu na mlađe pacijente (< 65 godina). Podaci o pacijentima sa SCCHN ili adjuvantno liječenih pacijenata sa melanomom i adjuvantno lečenih pacijenata s OC ili GEJC od 75 godina ili starijim su suviše ograničeni da bi mogli da se izvedu zaključci o primeni leka u ovoj populaciji (videti odeljak 5.1). Podaci o primeni kod pacijenata sa CRC pozitivnim na dMMR ili MSI H uzrasta od 75 ili više godina su ograničeni (videti odeljak 5.1). Nema dovoljno podataka o primeni leka kod pacijenata sa kHL starosti od 65 godina ili starijim da bi mogli da se donesu zaključci o primeni leka u toj populaciji (videti odeljak 5.1).

Kod pacijenata sa MPM zabeležena je viša stopa ozbiljnih neželjenih reakcija i prekida lečenja zbog neželjenih reakcija kod pacijenata starosti od 75 godina ili više (68% odnosno 35%) u odnosu na sve pacijente koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (54% odnosno 28%).

Za pacijente sa RCC starosti od 75 ili više godina nema dovoljno podataka o primeni nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom da bi se doneli zaključci o primeni u toj populaciji (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega

U studiji kod neskvamoznog NSCLC (CA209057), bezbednosni profil leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega na početku studije, bio je uporediv sa profilom kod celokupne populacije. Navedene rezultate treba interpretirati uz oprez, zbog male veličine uzorka unutar podgrupa.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim studijama nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih reakcija i odmah uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1) inhibitori

ATC šifra: L01FF01

Mehanizam delovanja

Nivolumab je humano imunoglobulinsko G4 (IgG4) monoklonsko antitelo (HuMAb), koje se vezuje za receptor programirane ćelijske smrti PD-1 (engl. programmed death-1, PD-1) i blokira njegovu interakciju sa ligandima PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 je negativan regulator aktivnosti T-ćelija za koji se pokazalo da učestvuju u kontroli imunskog odgovora T-ćelija. Vezivanje PD-1 sa ligandima PD-L1 i PD-L2, koji su eksprimirani u antigen prezentirajućim ćelijama i mogu biti eksprimirani na tumorskim ćelijama ili drugim ćelijama u mikrookolini tumora, dovodi do inhibicije proliferacije T-ćelija i sekrecije citokina. Nivolumab potencira odgovor T-ćelija, uključujući antitumorski odgovor, tako što blokira vezivanje PD-1 za ligande

PD-L1 i PD-L2. U singeničnim mišijim modelima blokiranje aktivnosti PD-1 dovelo je do smanjena rasta tumora.

Kombinovana inhibicija koju ostvaruju nivolumab (anti-PD-1) i ipilimumab (anti-CTLA-4) dovodi do poboljšanih antitumorskih odgovora kod metastatskog melanoma. U singeničnim mišijim tumorskim modelima, dvojna blokada PD-1 i CTLA-4 dovela je do sinergijskog antitumorskog delovanja.

Klinička efikasnost i bezbednost

Na osnovu modelovanja podataka o odnosu efikasnosti i bezbednosti doza/izloženosti, nisu utvrđene klinički značajne razlike u efikasnosti i bezbednosti između doze nivolumaba od 240 mg svake druge nedelje i doze od 3 mg/kg svake druge nedelje. Dodatno, na osnovu navedenog odnosa, nisu utvrđene klinički značajne razlike u dozi nivolumaba od 480 mg svake četvrte nedelje i 3 mg/kg svake druge nedelje kod adjuvantne terapije melanoma, uznapredovalog melanoma i uznapredovalog karcinoma ćelija bubrega.

Melanom

Terapija uznapredovalog melanoma

Randomizovana studija faze 3 u odnosu na dakarbazin (CA209066)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u terapiji uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivani su u randomizovanoj, duplo slepoj studiji faze 3 (CA209066). U studiju su bili uključeni odrasli pacijenti (starosti od 18 ili više godina) sa potvrđenim, prethodno nelečenim melanomom III ili IV stadijuma sa BRAF wild-tipom melanoma i funkcionalnim ECOG statusom od 0 ili 1. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem, melanomom oka, aktivnim metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno 418 pacijenata randomizovano je u grupe koje su primile ili nivolumab (n=210) u dozi od 3 mg/kg, primenjen intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje, ili dakarbazin (n=208) u dozi od 1000 mg/m2 svake treće nedelje. Randomizacija je bila stratifikovana prema tumor PD-L1 statusu i M stadijumu (M0/M1a/M1b naspram M1c). Terapija je nastavljana sve dok je primećivana klinička korist ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese terapiju. Terapija nakon progresije bolesti bila je dopuštena kod onih pacijenata kod kojih je bila primećena klinička korist i kod kojih ispitivani lek, prema oceni ispitivača, nije ispoljio značajna neželjena dejstva. Procene tumora prema verziji 1.1 Kriterijuma za ocenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) sprovedene su 9 nedelja nakon randomizacije, a zatim svakih 6 nedelja tokom prve godine, pa svakih 12 nedelja nakon toga. Primarna mera ishoda za efikasnost bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Ključne sekundarne mere ishoda za efikasnost bile su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i stepen objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema proceni ispitivača.

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene u dve grupe. Medijana starosti pacijenata bila je 65 godina (raspon: 18-87), 59% pacijenata bili su muškarci, a 99,5% njih pripadnici bele rase. Većina pacijenata imala je funkcionalni ECOG status 0 (64%) ili 1 (34%). Šezdeset jedan procenat pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest stadijuma M1c. Sedamdeset četiri procenta pacijenata imalo je kožni melanom, a 11% mukozni melanom; 35% pacijenata imalo je melanom pozitivan na PD-L1 (ekspresija na tumorskoj ćelijskoj membrani ≥5%). Šesnaest procenata pacijenata prethodno je primalo adjuvantnu terapiju; najčešća adjuvantna terapija je bio interferon (9%). Četiri procenta pacijenata imalo je metastaze na mozgu u anamnezi, a kod 37% pacijenata vrednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN.

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 1.

Slika 1. Kaplan-Meierove krive za OS (CA209066)

Ukupno preživljavanje (meseci) Broj ispitanika sa rizikom

Nivolumab

210 185 150 105 45 8 0

Dakarbazin

208 177 123 82 22 3 0

──∆─── Nivolumab (događaji: 50/210), medijana i 95% CI:N.A.

- - -- - - Dakarbazin (događaji: 96/208), medijana i 95% CI: 10,84 (9,33; 12,09)

Primećeni korisni efekti na OS su bili dosledni u svim podgrupama pacijenata, uključujući početni funkcionalni ECOG status, M stadijum, anamnezu metastaza na mozgu i početnu vrednost LDH. Korisni efekti na preživljavanje su bili primetni nezavisno od toga da li su pacijenti imali tumore koji se se smatrali PD-L1 negativnima ili PD-L1 pozitivnima (granična vrednost za ekspresiju na tumorskoj membrani od 5% ili 10%).

Dostupni podaci pokazuju da je početak delovanja nivolumaba odložen, tako da se korist od lečenja nivolumabom u odnosu na hemioterapiju može primeti tek za 2-3 meseca.

Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12: Rezultati efikasnosti (CA209066)

nivolumab (n = 210)

dakarbazin (n = 208)

Meseci (raspon) Nije postignut (0+-12,5+) 6,0 (1,1–10,0+)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,1 (1,2–7,6) 2,1 (1,8–3,6)

“+” označava cenzurisano opažanje

Randomizovano ispitivanje faze 3 u odnosu na hemioterapiju (CA209037)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za terapiju uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivani su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209037). U studiju su bili uključeni odrasli pacijenti kod kojih je došlo do progresije tokom ili nakon lečenja ipilimumabom, kao i oni pozitivni na mutaciju BRAF V600 kod kojih je došlo do progresije tokom ili nakon terapije inhibitorom BRAF kinaze. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću, melanomom oka, aktivnim metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama, kao ni pacijenti sa anamnezom prethodnih neželjenih reakcija povezanih sa terapijam ipilimumabom koje su visokog stepena (4. stepen prema CTCAE v4.0), osim sledećih neželjenih reakcija koje su se povukle: mučnina, umor, reakcija na primenu infuzije ili endokrinopatija.

Ukupno 405 pacijenata bilo je randomizovano u grupe koje su primale ili nivolumab (n=272) u dozi od 3 mg/kg intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje ili hemioterapiju (n=133), koja je u zavisnosti od izbora ispitivača bila dakarbazin (1000 mg/m2 svake treće nedelje) ili karboplatin (AUC 6 svake treće nedelje) sa paklitakselom (175 mg/m2 svake treće nedelje). Randomizacija je bila stratifikovana prema BRAF i tumor PD-L1 statusu i prema najboljem odgovoru na prethodnu terapiju ipilimumabom.

Preliminarne mere rezultata za efikasnost bile su potvrđen ORR kod prvih 120 pacijenata koji su lečeni nivolumabom, mereno od strane nezavisnog komiteta za ocenu radioloških nalaza (engl. independent radiology review committee, IRRC) u skladu sa verzijom 1.1. RECIST kriterijuma i poređenje OS-a za nivolumab u odnosu na hemioterapiju. Dodatne mere rezultata uključivale su trajanje i vreme početka odgovora.

Medijana starosti pacijenata je bila 60 godina (raspon: 23-88). Šezdeset četiri procenta pacijenata bili su muškarci, 98% bili su pripadnici bele rase; 61% pacijenata imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 39% funkcionalni ECOG status 1. Većina (75%) pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje imala bolest stadijuma M1c. Sedamdeset tri procenta pacijenata imalo je kožni melanom, a 10% mukozni melanom. Dvadeset sedam procenata pacijenata prethodno je primilo 1 protokol sistemskog lečenja, 51% pacijenata primilo je 2, a njih 21% primilo je >2 protokola sistemskog lečenja. Dvadeset dva procenta pacijenata imalo je tumore sa pozitivnim nalazom testa na BRAF mutaciju, a 50% pacijenata imalo je tumore koji su se smatrali pozitivnima na PD-L1. Kod 64% pacijenata nije postignuta klinička korist prethodnom terapijom ipilimumabom (potpun odgovor/delimičan odgovor ili stabilna bolest). Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene po grupama, osim dela pacijenata sa anamnezom metastaza na mozgu (19% u grupi lečenoj nivolumabom i 13% u grupi lečenoj hemioterapijom) i pacijenata čija je vrednost LDH na početku ispitivanja bila veća od GGN-a (51% u grupi lečenoj nivolumabom i 35% u grupi lečenoj hemioterapijom).

U trenutku ove završne analize ORR-a analizirani su rezultati prikupljeni kod 120 pacijenata lečenih nivolumabom i 47 pacijenata lečenih hemioterapijom koji su bili praćeni tokom najmanje šest meseci.

Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 13.

Tabela 13: Najbolji ukupan odgovor, vreme do postizanja i trajanje odgovora (CA209037)

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) nije postignut 3,6 (nije raspoloživo)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1)

Dostupni podaci pokazuju da je početak dejstva nivolumaba odložen, pa se korist od lečenja nivolumabom u odnosu na hemioterapiju može primetiti tek za 2-3 meseca.

Ažurirana analiza (nakon 24 meseca praćenja)

Kod randomizovanih pacijenata ORR je iznosio 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9) u grupi koja je primala nivolumab, a 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) u grupi koja je primala hemioterapiju. Medijana trajanja odgovora iznosila je 31,9 meseci (raspon: 1,4+-31,9) odnosno 12,8 meseci (raspon: 1,3+-13,6+). Koeficijent rizika za PFS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). ORR i PFS ocenjeni su na osnovu IRRC verzije 1.1 RECIST kriterijuma.

Nije primećena statistički značajna razlika između nivolumaba i hemioterapije u završnoj analizi OS-a. Primarna analiza OS-a nije bila prilagođena za uključivanje narednih terapija kod 54 (40,6%) pacijenta u

grupi lečenoj hemioterapijom koja je kasnije primala anti-PD1 terapiju. Ometajući faktori kod analize OS-a mogu biti slučajevi koji su ispali iz lečenja, (engl. dropout), neusklađenost kasnijih terapija i razlike u početnim karakteristikama. Loše prognostičke faktore (povećane vrednosti LDH i metastaze na mozgu) imalo je više pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom nego u grupi koja je primala hemioterapiju.

Efikasnost prema BRAF statusu: Objektivan odgovor na nivolumab (prema definiciji preliminarnog rezultata) primećen je kod pacijenata koji su imali melanom pozitivan ili negativan na mutaciju BRAF gena. ORR u podgrupi pozitivnoj na mutaciju BRAF gena iznosio je 17% (95% CI: 8,4; 29,0) za nivolumab i 11% (95% CI: 2,4; 29,2) za hemioterapiju, dok je kod pacijenata koji su imali wild-tip BRAF gena iznosio 30% (95% CI: 24,0; 36,7) i 9% (95% CI: 4,6; 16,7).

Koeficijent rizika za PFS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF gena, a 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) kod pacijenata sa wild-tipom BRAF gena. Koeficijent rizika za OS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF gena, a 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) kod pacijenata sa wild-tipom BRAF gena.

Efikasnost na osnovu ekspresije tumora PD-L1: Objektivni odgovori na nivolumab primećeni su nezavisno od tumorske ekspresije PD-L1. Međutim, uloga ovog biomarkera (tumorske ekspresije PD-L1) nije sasvim razjašnjena.

Kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥1%, ORR je iznosio 33,5% uz nivolumab (n=179; 95% CI: 26,7; 40,9) odnosno 13,5% uz hemioterapiju (n=74; 95% CI: 6,7; 23,5). Kod pacijenata sa

tumorskom ekspresijom PD-L1 <1%, ORR je prema oceni IRRC-a iznosio 13,0% (n=69; 95% CI: 6,1; 23,3)

odnosno 12,0% (n=25; 95% CI: 2,5; 31,2).

Koeficijent rizika za PFS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥1% odnosno 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 <1%.

Koeficijent rizika za OS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96), kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥1 odnosno 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 <1%.

Ove analize podgrupa treba interpretirati uz oprez, s obzirom na male veličine podgrupa i nepostojanje statistički značajne razlike za OS u celoj randomizovanoj populaciji.

Otvorena studija faze 1 povećanja doze (MDX1106-03)

Bezbednost i podnošljivost nivolumaba ocenjivana je u otvorenom ispitivanju faze 1 povećanja doze, u kojem su učestvovali pacijenti sa različitim vrstama tumora, uključujući maligni melanom. Među 306 prethodno lečenih pacijenata uključenih u ispitivanje, njih 107 imalo je melanom i primalo je nivolumab u dozi od 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg ili 10 mg/kg tokom najviše 2 godine. U toj populaciji pacijenata objektivan odgovor prijavljen je kod 33 pacijenata (31%), a medijana trajanja odgovora bila je 22,9 meseci (95% CI: 17,0; nije postignut). Medijana PFS bila je 3,7 meseci (95% CI: 1,9; 9,3). Medijana

OS je 17,3 meseca (95% CI: 12,5; 37,8), a procenjen stepen OS je 42% (95% CI: 32, 51) nakon 3 godine,

35% (95% CI: 26, 44) nakon 4 godine i 34% (95% CI: 25, 43) nakon 5 godina (minimalno praćenje od 45 meseci).

Studija faze 2 sa samo jednom grupom (CA209172)

Studija CA209172 je bila otvorena studija monoterapije nivolumaba sa samo jednom grupom pacijenata sa metastatskim melanomom III stadijuma (neresektabilnim) ili IV stadijuma nakon prethodne terapije koja je uključivala anti-CLA-4 monoklonska antitela. Primarna mera ishoda je bila bezbednost, dok je efikasnost bila jedna od sekundarnih mera ishoda. Od 1008 pacijenata koji su dobijali terapiju, 103 (10%) pacijenata je imalo očni/uvealni melanom, njih 66 (7%) imalo je funkcionalni ECOG status 2, 165 (16%) pacijenata imalo je lečene i nelečene asimptomatske metastaze u CNS-u, 13 (1,3%) pacijenata imalo je lečene leptomeningealne metastaze, 25 (2%) pacijenata imalo je autoimunu bolest, a 84 (8%) pacijenata imalo je

imunski posredovane neželjene reakcije 3. - 4. stepena tokom prethodne terapije anti-CTLA-4 lekovima. Ni kod jednog lečenog pacijenta nisu pronađeni novi bezbednosni signali, a celokupan profil bezbednosti nivolumaba bio je sličan u svim podgrupama.

Rezultati efikasnosti zasnovani na stepenu odgovora u 12. nedelji prema oceni ispitivača prikazani su u Tabeli 14 u nastavku.

Tabela 14: Stepen odgovora u 12. nedelji – kod svih pacijenata pogodnih za procenu i prema podgrupama (CA209172)

a Odgovori su procenjeni prema verziji 1.1. RECIST kriterijumima za 588/1008 (58,3%) pacijenata koji su nastavili terapiju tokom 12 nedelja i kod kojih je u 12. nedelji izvršena kontrolna procena.

Randomizovano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom ili nivolumaba u monoterapiji u poređenju sa monoterapijom ipilimumabom (CA209067)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg ili nivolumaba 3 mg/kg u monoterapiji u poređenju sa monoterapijom ipilimumabom 3 mg/kg u terapiji uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivani su u randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju faze 3 (CA209067). Razlike između dve grupe čija je terapija uključivala nivolumab ocenjivale su se opisno. U ispitivanje su bili uključeni odrasli pacijenti sa potvrđenim neresektabilnim melanomom III ili IV stadijuma. Pacijenti su morali da imaju funkcionalni ECOG status 0 ili 1. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za lečenje raka za neresektabilan ili metastatski melanom. Prethodna adjuvantna ili neoadjuvantna terapija bila je dozvoljena samo ako je bila završena najmanje 6 nedelja pre randomizacije. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću, očnim/ uvealnim melanomom, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno je 945 pacijenata je bilo randomizovano u grupe koje su primale nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (n=314), nivolumab u monoterapiji (n=316) ili ipilimumab u monoterapiji (n=315). Pacijenti u grupi lečenoj kombinovanom terapijom primali su nivolumab u dozi od 1 mg/kg, intravenski u trajanju od 60 minuta i ipilimumab u dozi od 3 mg/kg, intravenski u trajanju od 90 minuta na svake 3 nedelje kod prve 4 doze, nakon čega je sledila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2. nedelje. Pacijenti u grupi lečenoj nivolumabom u monoterapiji primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg na svake 2 nedelje. Pacijenti u uporednoj grupi su primali intravenski ipilimumab u dozi od 3 mg/kg ili placebo koji je formulacijom odgovarao nivolumabu svake 3. nedelje kod prve 4 doze, nakon čega je sledila primena placeba svake 2. nedelje. Randomizacija je bila stratifikovana prema ekspresiji PD-L1 (ekspresija na membrani tumorskih ćelija ≥5% u pređenju sa <5%), BRAF statusu i metastatskom stadijumu prema klasifikaciji Američkog udruženja za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Lečenje se nastavilo sve dok je klinička korist mogla da se uoči ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese lečenje. Procene tumora su sprovedene 12 nedelja nakon randomizacije, a zatim svakih 6 nedelja tokom prve godine, pa svakih 12 nedelja nakon toga. Primarne mere ishoda bile su preživljavanje bez progresije bolesti i OS. Ocenjivali su se i ORR i trajanje odgovora.

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene kod sve tri lečene grupe. Medijana starosti iznosila je 61 godinu (raspon: 18 - 90 godina), 65% pacijenata bili su muškarci, od čega 97% belci. Funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (73%) ili 1 (27%). Većina pacijenata imala je bolest IV stadijuma prema AJCC klasifikaciji (93%); 58% pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest M1c stadijuma. Dvadeset i dva procenta pacijenata prethodno je primalo adjuvantnu terapiju. Trideset i dva procenta pacijenata imalo je melanom pozitivan na mutaciju BRAF; 26,5% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 na membrani tumorskih ćelija ≥5%. Četiri procenta pacijenata imalo je metastaze u mozgu u anamnezi, a kod 36% pacijenata vrednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN-a. Pacijenti sa merljivom tumorskom ekspresijom PD-L1 bili su ravnomerno raspodeljeni u tri lečene grupe. Ekspresija tumora PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28 - 8 pharmDx.

Rezultati primarne analize (nakon praćenja od minimalno 9 meseci) utvrdili su da je medijana PFS-a iznosila 6,9 meseci u grupi lečenoj nivolumabom u poređenju sa 2,9 meseca u grupi lečenoj ipilimumabom (HR=0,57; 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). U grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom medijana PFS-a je iznosila 11,5 meseci, dok je u grupi koja je primala ipilimumab iznosila 2,9 meseci (HR=0,42; 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Rezultati za PFS iz opisne analize (sa minimalnim praćenjem od 60 meseci) prikazani su na Slici 2 (celokupna randomizovana populacija), Slici 3 (granična vrednost ekspresije tumora PD-L1 od 5%) i Slici 4 (granična vrednost ekspresije tumora PD-L1 od 1%).

Slika 2: Preživljavanje bez progresije bolesti (CA209067)

Preživljavanje bez progresije bolesti prema ispitivaču (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

314 174

Nivolumab

316 151

Ipilimumab

315 78

- - -* Nivolumab+ipilimumab (događaji: 182/314), medijana i 95% CI: 11,50 (8,74; 19,32).

Stopa PFS-a nakon 12 meseci i 95% CI: 49% (44, 55); stopa PFS-a nakon 60 meseci i 95% CI: 36% (32, 42)

──∆───Nivolumab (događaji: 203/316), medijana i 95% CI: 6,93 (5,13; 10,18).

Stopa PFS-a nakon 12 meseci i 95% CI: 42% (36, 47); stopa PFS-a nakon 60 meseci i 95% CI: 29% (24, 35)

- - - Ipilimumab (događaji: 261/315), medijana i 95% CI: 2,86 (2,79; 3,15).

Stopa PFS-a nakon 12 meseci i 95% CI: 18% (14, 23); stopa PFS-a nakon 60 meseci i 95% CI: 8% (5, 12)

Nivolumab+ipilimumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,42 (0,35; 0,51) Nivolumab u poređenju sa ipilimumabom - hazard ratio i 95% CI: 0,53 (0,44; 0,64) Nivolumab+ipilimumab u poređenju sa nivolumabom - hazard ratio i 95% CI: 0,79 (0,64; 0,96)

Slika 3: Preživljavanje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: granična vrednost od 5%

(CA209067)

PD-L1 ekspresija < 5%

Preživljavanje bez progresije bolesti (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

medijana i 95% CI: 5,39 (2,96; 7,13)

- - - Ipilimumab (događaji: 171/202), medijana i 95% CI: 2,83 (2,76; 3,02)

Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,54 (0,43; 0,68)

Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa nivolumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,77 (0,60; 0,98)

PD-L1 ekspresija ≥5%

Preživljavanje bez progresije bolesti (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

68 44 35 33 28 27 26 25 22 19 7 0 0

Nivolumab

80 52 41 36 33 30 27 25 25 24 15 0 0

Ipilimumab

75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 1 0

- - -*- - - -

Nivolumab + ipilimumab (događaji: 36/68), medijana i 95% CI: 22,11 (9,72; N.D.)

──∆───

Nivolumab (događaji: 46/80), medijana i 95% CI: 22,34 (9,46; 40,02)

- - - Ipilimumab (događaji: 60/75), medijana i 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21)

Nivolumab+ipilimumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,37 (0,24; 0,56) Nivolumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,42 (0,28; 0,62)

Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa nivolumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,89 (0,57; 1,37)

Slika 4: Preživljavanje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: granična vrednost od 1% (CA209067)

PD-L1 ekspresija < 1%

Preživljavanje bez progresije bolesti (meseci) Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab

- - -*-

123 65 51 46 41 38 36 33 30 28 21 1 0

- - - Nivolum

Nivolumab

──∆─── Nivolum

- - -

117 44 35 33 30 25 23 20 17 15 8 0 0

Ipilimumab

113 20 12 9 9 7 5 5 4 3 3 0 0

• -- - - Ipilimu

Nivolumab

+ ipilimumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,39 (0,29; 0,54)

Nivolumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,59 (0,44; 0,80)

Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa nivolumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,66 (0,48; 0,91)

PD-L1 ekspresija ≥1%

──∆─── Nivolumab (događaji: 100/171), medijana i 95% CI: 16,20 (8,11; 27,66)

- - - Ipilimumab (događaji: 137/164), medijana i 95% CI: 3,48 (2,83; 4,17)

Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,41 (0,31; 0,54) Nivolumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,45 (0,35; 0,58)

Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa nivolumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,91 (0,68; 1,22)

Finalna (primarna) OS analiza urađena je nakon praćenja pacijenata tokom najmanje 28 meseci. Nakon 28 meseci medijana OS-a nije postignuta u grupi koja je primala nivolumab, dok je u onoj lečenoj ipilimumabom iznosila 19,98 meseci (HR=0,63; 98% CI: 0,48; 0,81; p-vrednost: < 0,0001). Medijana OS-a nije postignuta u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom u poređenju sa grupom lečenom ipilimumabom (HR=0,55; 98% CI: 0,42; 0,72; p-vrijednost: < 0,0001).

OS rezultati dobijeni dodanom opisnom analizom nakon minimalnog praćenja od 60 meseci su bili konzistentni sa prvobitnom primarnom analizom. OS rezultati dobijeni dodanom analizom su prikazani na Slici 5 (svi randomizovani), Slikama 6 i 7 (granična vrednost tumor PD-L1 5% odnosno 1%),

OS analiza nije bila prilagođena da uzme u obzir naknadno primljene terapije. Naknadne sistemske terapije je primilo 34,7% pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju, 48,1% pacijenata koji su primali nivolumab monoterapiju i 65,7% pacijenata koji su primali ipilimumab. Naknadnu imunoterapiju (uključujući anti-PD1 terapiju, anti-CTLA-4 antitela ili drugu imunoterapiju) primilo je 17,5% pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju, 33,2% pacijenata koji su primali nivolumab monoterapiju i 47,3% pacijenata koji su primali ipilimumab.

Slika 5: Ukupno preživljavanje (CA209067) – minimalno praćenje 60 meseci

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab+ipilimumab

314 265 227 210 199 187 179 169 163 157 150 14 0

Nivolumab

316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 130 14 0

Ipilimumab

315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 73 12 0

- - -*- - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 152/314), medijana i 95% CI: NA (38,18; ND)

OS i 95% CI nakon 12 meseci: 73% (68, 78), 24 meseca: 64% (59, 69), 36 meseci: 58%

(52, 63), i 60 meseci: 52% (46, 57)

──∆─── Nivolumab (događaji: 176/316), medijana i 95% CI: 36,93 meseci (28,25; 58,71)

OS i 95% CI nakon 12 meseci: 74% (69, 79), 24 meseca: 59% (53, 64), 36 meseci: 52%

(46, 57), i 60 meseci: 44% (39, 50)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 230/315), medijana i 95% CI: 19,94 meseci (16,85; 24,61)

OS i 95% CI nakon 12 meseci: 67% (61, 72), 24 meseca: 45% (39, 50), 36 meseci: 34%

(29, 39), i 60 meseci: 26% (22, 31)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,63 (0,52; 0,76)

Nivolumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,52 (0,42; 0,64)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumaba - HR (95% CI): 0,83 (0,67; 1,03)

Slika 6: Ukupno preživljavanje prema PD-L1 ekspresiji: 5% granična vrednost (CA209067) – minimalno praćenje 60 meseci

Ekspresija PD-L1 < 5%

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab+ipilimumab

210 178 146 139 130 123 116 109 106 103 101 9 0

Nivolumab

208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 82 9 0

Ipilimumab

202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 45 5 0

• - -*- - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 103/210), medijana i 95% CI: ND (32,72; ND)

──∆─── Nivolumab (događaji: 117/208), medijana i 95% CI: 35,94 meseca (23,06; 59,24.)

• - -- - -Ipilimumab (događaji: 154/202), medijana i 95% CI: 18,40 meseci (13,70; 22,51)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,50 (0,39; 0,65)

Nivolumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,62 (0,49; 0,79)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumaba - HR (95% CI): 0,81 (0,62; 1,06)

Ekspresija PD-L1 ≥ 5%

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab+ipilimumab

68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 33 2 0

Nivolumab

80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 5 0

Ipilimumab

75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 5 0

• - -* Nivolumab+ipilimumab (događaji: 30/68), medijana i 95% CI: ND (39,06; ND)

──∆─── Nivolumab (događaji: 41/80), medijana i 95% CI: 61,57 meseci (33,64; ND)

• - - Ipilimumab (događaji: 50/75), medijana i 95% CI: 28,88 meseci (18,10; 44,16)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,58 (0,37; 0,91)

Nivolumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,63 (0,42; 0,96)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumaba - HR (95% CI): 0,91 (0,657; 1,46)

Slika 7: Ukupno preživljavanje prema PD-L1 ekspresiji: 1% granična vrednost (CA209067) – minimalno praćenje 60 meseci

PD-L1 ekspresija < 1%

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab+ipilimumab

123 102 82 79 74 70 65 63 62 61 59 6 0

Nivolumab 117

Ipilimumab

• - - -Nivolumab+ipilimumab (događaji: 62/123), medijana i 95% CI: 61,44 (26,45; ND)

── ─ Nivolumab (događaji: 74/117), medijana i 95% CI: 23,46 meseci (13,01; 36,53)

• - - Ipilimumab (događaji: 86/113), medijana i 95% CI: 18,56 meseci (13,67; 23,20)

ivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - koeficijent rizika: 0,53 (0,38; 0,74)

ivolumab vs. ipilimumab - koeficijent rizika: 0,77 (0,56; 1,05)

ivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - koeficijent rizika: 0,69 (0,50; 0,97)

PD-L1 ekspresija ≥ 1%

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab+ipilimumab

155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 75 5 0

Nivolumab

171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 82 9 0

Ipilimumab

164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 40 7 0

• - -* Nivolumab+ipilimumab (događaji: 71/155), medijana i 95% CI: NA (39,06; ND)

──∆─── Nivolumab (događaji: 84/171), medijana i 95% CI: 66,99 (39,00; ND)

• - - Ipilimumab (događaji: 118/164), medijana i 95% CI: 21,49 meseci (16,85; 29,08)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - koeficijent rizika: 0,51 (0,38; 0,69)

Nivolumab vs. ipilimumab - koeficijent rizika: 0,53 (0,40; 0,70)

Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - koeficijent rizika: 0,97 (0,70; 1,32)

Minimalno praćenje za analizu ORR je bilo 60 meseci. Odgovori su sažeti u Tabeli 15.

Obe grupe čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su značajne koristi za PFS i OS i veći ORR u odnosu na monoterapiju ipilimumabom. Primećeni rezultati za PFS nakon 18 meseci praćenja i ORR i OS nakon 28 meseci praćenja bili su dosledno ostvareni u svim podgrupama pacijenata, uključujući početni funkcionalni ECOG status, BRAF status, metastatski stadijum, starost, metastaze u mozgu u anamnezi i početnu vrednost LDH. Primećene vrednosti su zadržane u OS rezultatima nakon minimum praćenja od 60 meseci.

Kod 131 pacijenta koji su prekinuli lečenje zbog neželjene reakcije tokom 28 meseci praćenja, ORR je iznosio

71% (93/131), 20% (26/131) pacijenata je ostvarilo potpun odgovor, a medijana OS nije postignuta.

Obe grupe čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su veće stope objektivnog odgovora nego grupa lečena samo ipilimumabom, nezavisno od nivoa ekspresije PD-L1. Nakon 60 meseci praćenja ORR je bio veći uz kombinaciju nivolumaba i ipilimumaba nego uz monoterapiju nivolumabom kod svih nivoa ekspresije tumora PD-L1 (Tabela 12), a najbolji ukupan odgovor potpunih odgovora bio je u korelaciji s poboljšanom stopom preživljavanja.

Nakon 60 meseci praćenja medijana trajanja odgovora kod pacijenata sa nivoom ekspresije tumora PD-L1

≥ 5% nije postignuta u grupi lečenoj kombinovanom terapijom (raspon: 18,07 - ND), kao ni u grupi koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 26,71 - ND), dok je u grupi lečenoj ipilimumabom iznosila 31,28 meseci (raspon: 6,08 - ND). Medijana trajanja odgovora kod pacijenata sa nivoom ekspresije tumora PD-L1 < 5% nije postignuta u grupi lečenoj kombinovanom terapijom (raspon: 40,08-ND), kao ni u grupi koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 50,43 - ND), dok je u grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom iznosila 12,75 meseci (raspon: 5,32 - 53,65).

Ne može se pouzdano ustanoviti jasna granična vrednost za ekspresiju PD-L1 kada se razmatraju relevantni ishodi tumorskog odgovora i PFS-a i OS-a. Rezultati eksploratorne multivarijantne analize pokazali su da

druge karakteristike pacijenata i tumora (npr. funkcionalni ECOG status, metastatski stadijum, početna vrednost LDH, status BRAF mutacije, PD-L1-status i pol) mogu uticati na klinički ishod.

Efikasnost prema BRAF statusu:

Nakon 60 meseci praćenja, pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i pacijenti sa wild- tipom BRAF gena randomizovani za lečenje nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom imali su medijanu PFS-a od 16,76 meseci (95% CI: 8,28; 32,0) odnosno 11,7 meseci (95% CI: 7,0; 18,14) dok su oni koji su randomizovani za lečenje nivolumabom u monoterapiji imali medijanu PFS-a od 5,6 meseci (95% CI: 2,79; 9,46) odnosno 8,18 meseci (95% CI: 5,13; 19,55). Pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s wild- tipom gena BRAF randomizovani za lečenje ipilimumabom u monoterapiji imali su medijanu PFS-a od 3,38 meseci (95% CI: 2,79; 5,19) odnosno 2,83 meseca (95% CI: 2,76; 3,06).

Nakon 60 meseci praćenja, pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i pacijenti sa wild- tipom BRAF gena randomizovani za lečenje nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom imali su ORR od 67,0% (95% CI: 57,0; 75,9; n=103) i 54,0% (95% CI: 47,1; 60,9; n=211) dok su oni koji su randomizovani za lečenje

nivolumabom u monoterapiji imali ORR od 37,8% (95% CI: 28,2; 48,1; n=98) odnosno 47,7% (95% CI: 40,9; 54,6; n=218). Pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s wild- tipom gena BRAF randomizovani za lečenje ipilimumabom u monoterapiji imali su ORR od 23,0% (95% CI: 15,2; 32,5;

n = 100) odnosno 17,2% (95% CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Nakon 60 meseci praćenja kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] medijana OS-a nije postignuta u grupi lečenoj kombinovanom terapijom, dok je u grupi koja je primala nivolumab u monoterapiji iznosila 45,5 meseci. Medijana OS-a kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] koji su primali ipilimumab u monoterapiji iznosila je 24,6 mjeseci. Među pacijentima sa wild- tipom gena BRAF medijana OS-a iznosila je 39,06 meseci u grupi lečenoj kombinovanom terapijom, 34,37 meseci u grupi koja je primala nivolumab u monoterapiji, odnosno 18,5 meseci u grupi koja je primala ipilimumab u monoterapiji. Vrednosti OS koeficijenta rizika za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom vs. nivolumab monoterapije su bili 0,70 (95% CI: 0,46; 1,05) kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] i 0,89 (95% CI: 0,69; 1,15) kod pacijenata sa wild- tipom BRAF gena.

Randomizovano ispitivanje faze 2 nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom i ipilimumaba (CA209069) Ispitivanje CA209069 bilo je randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje faze 2 u kome se upoređivala kombinovana terapija nivolumaba i ipilimumaba sa monoterapijom ipilimumabom kod 142 pacijenta sa uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom sa sličnim kriterijumima za uključivanje kao u ispitivanju CA209067 i primarnom analizom pacijenata obolelih od melanoma sa wild- tipom BRAF gena (77% pacijenata). ORR prema oceni ispitivača iznosio je 61% (95% CI: 48,9; 72,4) u grupi lečenoj kombinovanom terapijom (n=72) u poređenju sa 11% (95% CI: 3,0; 25,4) u grupi lečenoj ipilimumabom (n=37). Procenjene stope OS-a nakon 2 i 3 godine iznosile su 68% (95% CI: 56, 78) odnosno 61% (95% CI:

49, 71) za kombinovanu terapiju (n=73) i 53% (95% CI: 36, 68) odnosno 44% (95% CI: 28, 60) za monoterapiju ipilimumabom (n=37).

Adjuvantna terapija melanoma

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u poređenju sa ipilimumabom u dozi od 10 mg/kg (CA209238) Bezbednost i efikasnost monoterapije nivolumabom u dozi od 3 mg/kg za lečenje pacijenata nakon potpune resekcije melanoma ispitivane su u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji faze 3 (CA209238). U studiju su bili uključeni odrasli pacijenti koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1 i histološki potvrđen melanom stadijuma IIIB/C ili stadijuma IV prema 7. izdanju klasifikacije Američkog udruženja za karcinom (AJCC) koji je bio potpuno reseciran. Prema 8. izdanju AJCC klasifikacije to odgovara pacijentima sa bolešću koja je zahvatila limfne čvorove ili metastazirala. Pacijenti su uključeni u studiju nezavisno od PD-L1 statusa tumora. U studiju nisu bili uključeni pacijenti koji su prethodno imali autoimunu bolest ili bilo koje stanje koje je zahtevalo sistemsko lečenje kortikosteroidima (≥ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan) ili drugim imunosupresivnim lekovima, kao ni pacijenti koji su prethodno primali terapiju za melanom (izuzev pacijenata koji su bili lečeni hirurškim zahvatom, adjuvantnom radioterapijom zbog lezija u centralnom nervnom sistemu nakon neurohirurške resekcije i adjuvantnom terapijom interferonom koja je završena ≥ 6 meseci pre randomizacije) kao i pacijenti koji su prethodno primali terapiju anti-PD-1, anti-PD-

L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ili anti-CTLA-4 antitela (uključujući ipilimumab ili bilo koje drugo antitelo ili lek koji ciljano deluje na mehanizam ko-stimulacije T-ćelija ili kontrolne tačke).

Ukupno je 906 pacijenata je randomizovano da prima nivolumaba u dozi od 3 mg/kg (n = 453) svake 2 nedelje ili ipilimumab u dozi od 10 mg/kg (n = 453) svake 3 nedelje za prve 4 doze, a nakon toga svakih 12 nedelja, počevši od 24. nedelje pa do najduže godinu dana. Randomizacija je bila stratificirana prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 5% naspram < 5%/neodređeno) i stadijumu bolesti prema AJCC klasifikaciji. Procene tumora vršile su se svakih 12 nedelja tokom prve 2 godine, a zatim svakih 6 meseci. Primarna mera rezultata za efikasnost je bilo preživljavanje bez recidiva (engl. recurrence-free survival, RFS). RFS je ocenjivao ispitivač, a definisan je kao vreme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalne, regionalne ili udaljene metastaze), novog primarnog melanoma ili smrti zbog bilo kog uzroka, u zavisnosti šta je prvo nastupilo.

Početne vrednosti su uglavnom bile ravnomerno raspoređene kod dve lečene grupe. Medijana životne dobi iznosila je 55 godina (raspon: 18 - 86 godina), 58% pacijenata su bili muškarci, a 95% njih belci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (90%) ili 1 (10%). Većina pacijenata je imala bolest stadijuma III (81%), a 19% njih bolest stadijuma IV prema AJCC klasifikaciji. Ukupno 48% pacijenata bilo je sa makroskopski vidljivim limfnim čvorovima, a 32% je imalo tumorsku ulceraciju. Ukupno 42% pacijenata je bilo pozitivno na mutaciju BRAF V600, 45% je imalo je wild- tip BRAF gena, dok BRAF status nije bio poznat kod 13% pacijenata. Tumorska ekspresija PD-L1 iznosila je ≥ 5% kod 34% pacijenata, a < 5% kod 62% pacijenata, što je utvrđeno testiranjem u studiji. Pacijenti sa merljivom tumorskom ekspresijom PD-L1 bili su ravnomerno raspodeljeni u obe grupe. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28 - 8 pharmDx.

Primarna unapred specificirana interim analiza (nakon minimalnog praćenja od 18 meseci) pokazala je statistički značajno poboljšanje RFS-a uz nivolumab u odnosu na ipilimumab, uz HR od 0,65 (97,56% CI: 0,51; 0,83; stratifikovani log-rang p < 0,0001). Ažurirana opisna analiza RFS-a uz minimalno vreme praćenja od 24 meseca potvrdila je poboljšanje RFS-a uz HR od 0,66 (95% CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001), dok podaci o OS-u nisu bili potpuni.

Rezultati efikasnosti RFS nakon minimalnog praćenja od 36 meseci (unapred specificirana završna analiza RFS-a) i 48 meseci (unapred specificirana završna analiza OS-a) prikazani su u Tabeli 16 i na Slici 8 i 9 (sve randomizovane populacije pacijenata).

Tabela 16: Rezultati efikasnosti (CA209238) nivolumab

(n = 453)

Završna unapred specificirana analiza

ipilimumab 10 mg/kg

(n = 453)

Preživljenje bez recidiva nakon minimalnog praćenja od 36 meseci

Medijana (95% CI) meseci NP (38,67; NP) 24,87 (16,62; 35,12)

Preživljenje bez recidiva nakon minimalnog praćenja od 48 meseci

Događaji 212 (46,8%) 253 (55,8%)

Hazard ratioa 0,71

95% CI (0,60; 0,86)

a Dobijeno iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.

Pri minimalnom praćenju od 36 meseci ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje RFS-a kod pacijenata randomizovanih za lečenje nivolumabom u poređenju sa onima u grupi lečenoj ipilimumabom u dozi od 10 mg/kg. Korist od RFS je dosledno demonstrirana u svim podgrupama pacijenata, uključujući podgrupe prema tumorskoj ekspresiji PD-L1, BRAF statusu i stadijumu bolesti. Pri minimalnom praćenju od 48 meseci, prikazano na Slici 8, ispitivanje je nastavilo da pokazuje poboljšanje RFS-a u grupi lečenoj nivolumabom u poređenju sa grupom lečenom ipilimumabom. Korist RFS bila je održana u svim podgrupama.

Slika 8: Preživljenje bez recidiva (CA209238)

Preživljenje bez recidiva (meseci)

- - - ∆- - - nivolumab ──── ipilimumab

Slika 9: Ukupno preživljenje (CA209238)

Pri minimalnom praćenju od 48 meseci, prikazanim na slici 9, medijana OS nije postignuta ni u jednoj grupi (HR = 0,87; 95,03% CI: 0,66; 1,14; p-vrednost: 0,3148). Na podatke o ukupnom preživljenju utiču efekti naknadnih efikasnih terapija za rak. Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 33% pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom i 42% pacijenata u grupi lečenoj ipilimumabom. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitela na PD-1 i CTLA-4 ili neku drugu imunoterapiju) primilo je 23% pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom i 34% pacijenata u grupi lečenoj ipilimumabom.

Tokom lečenja nivolumabom kvalitet života je ostao stabilan i sličan onom na početku studije, a ocenjivan je validiranim i pouzdanim skalama, kao što su upitnik QLQ-C30 Evropske organizacije za istraživanje i lečenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i EQ-5D indeks korisnosti i vizuelna analogna skala (VAS).

Nemikrocelularni karcinom pluća

Prva linija terapije NSCLC-a

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i 2 ciklusa hemioterapije na bazi platine u poređenju sa 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine (CA2099LA)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 360 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje i 2 ciklusa hemioterapije na bazi platine ispitivani su u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze 3 (CA2099LA). U studiju su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 ili više godina) sa histološki potvrđenim neskvamoznim ili skvamoznim NSCLC-om IV stadijuma ili rekurentnim NSCLC-om (prema verziji 7 klasifikacije Međunarodnog društva za istraživanje raka pluća) koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1 i koji prethodno nisu primali terapiju za rak (uključujući inhibitore EGFR-a i ALK-a). Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD-L1.

U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa senzibilizirajućim mutacijama gena EGFR ili translokacijama gena ALK, aktivnim (nelečenim) metastazama u mozgu, karcinomatoznim meningitisom, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtevaju primenu sistemskih imunosupresiva. Pacijenti sa lečenim metastazama u mozgu mogli su da učestvuju u studiji ukoliko se njihov neurološki status vratio na onaj na početku lečenja najmanje 2 nedelje pre uključivanja u studiju i ako više nisu primali kortikosteroide ili su primali dozu ekvivalentnu <10 mg prednizona na dan koja je bila stabilna ili se postepeno smanjivala. Randomizacija je bila stratificirana prema histološkim odlikama tumora (skvamozni vs. neskvamozni), stepenu tumorske ekspresije PD-L1 (≥ 1% vs. < 1%) i polu (muški vs. ženski).

Ukupno 719 pacienata je bilo randomizovano da prima ili nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom na bazi platine (n = 361) ili da prima hemioterapiju na bazi platine (n = 358). Pacijnti u grupi lečenoj nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom i hemioterapijom na bazi platine primali su nivolumab u dozi od 360 mg intravenski tokom 30 minuta svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg intravenski tokom 30 minuta svake 6. nedelje i hemioterapiju na bazi platine koja se primjenjivala svake 3. nedelje tokom 2 ciklusa. Pacijenti u grupi lečenoj hemioterapijom primali su hemioterapiju na bazi platine svake 3. nedelje tokom 4 ciklusa, a pacijenti sa neskvamoznim tumorom mogli su da primaju neobaveznu terapiju održavanja pemetreksedom.

Hemioterapija na bazi platine sastojala se od karboplatina (AUC 5 ili 6) i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2 ili od cisplatina u dozi od 75 mg/m2 i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2 za neskvamozni NSCLC, odnosno od karboplatina (AUC 6) i paklitaksela u dozi od 200 mg/m2 za skvamozni NSCLC.

Terapija se nastavljala do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tokom najviše 24 meseca. Terapija se mogla nastaviti i nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Pacijenti koji su prekinuli lečenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije pripisane ipilimumabu mogli su preći na nivolumab monoterapiju. Procena tumora vršena je svakih 6 nedelja tokom prvih 12 meseci nakon primene prve doze ispitivane terapije, a zatim svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prekida lečenja ispitivanom terapijom.

Početne karakteristike bile su uglavnom ujednačene kod sve tri lečene grupe u studiji CA2099LA. Medijana životne dobi je bila 65 godina (raspon: 26 - 86), pri čemu je 51% pacijenata imalo ≥ 65 godina, a njih 10% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bila je su bele rase (89%) i muškarci (70%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (31%) ili 1 (68%), 57% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1  1%, a njih 37% ekspresiju PD-L1 < 1%, 31% pacijenata imalo je skvamozni, a njih 69% neskvamozni tumor, 17% pacijenata imalo je metastaze u mozgu, a njih 86% bili su bivši/aktivni pušači. Nijedan pacijent prethodno nije primao imunoterapiju.

Primarna mera rezultata za efikasnost u ispitivanju CA2099LA bio je OS. Dodatne mere ishoda za efikasnost bile su PFS, ORR i trajanje odgovora mereno od strane nezavisnog komiteta za ocenu radioloških nalaza (engl. Blinded Independent Central Review, BICR).

Prema unapred specificiranoj interim analizi izvršenoj nakon primećenih 351 događaja (87% planiranog broja događaja za završnu analizu), rezultati studije pokazali su statistički značajne korisne efekte na OS,

PFS i ORR kod pacijenata randomizovanih da primaju nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom i hemioterapijom na bazi platine u poređenju sa onima koji su primali samo hemioterapiju na bazi platine. Minimalno praćenje za analizu OS-a iznosilo je 8,1 meseci.

Rezultati efikasnosti su prikazani na Slici 10 (analiza ažuriranih podataka o OS-u uz minimalno praćenje od 12,7 meseci) i u Tabeli 17 (primarna analiza uz minimalno praćenje od 8,1 meseci).

Analiza ažuriranih podataka o efikasnosi je izvršena nakon što su svi pacijenti bili praćeni minimalno 12,7 meseci (videti Sliku 10). U trenutku vršenja analize hazard ratio za OS iznosio je 0,66 (95% CI: 0,55; 0,80), dok je hazard ratio za PFS iznosio 0,68 (95% CI: 0,57; 0,82).

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab + hemioterapija

361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0

Hemioterapija

358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0

Nivolumab + ipilimumab + hemioterapija (događaji: 190/361), medijana i 95% CI: 15,64 (13,93; 19,98) Hemioterapija (događaji: 242/358), medijana i 95% CI: 10,91 (9,46; 12,55)

Tabela 17: Rezultati efikasnosti (CA2099LA)

Trajanje odgovora Medijan (meseci) (95% CI)d

10,02

(8,21; 13,01)

5,09

(4,34; 7,00)

% bolesnika s trajanjem odgovora ≥ 6 mjesecig

74 41

a Na osnovu stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

b U ovoj interim analizi se p-vrednost poredila sa dodeljenom alfom od 0,0329.

c U ovoj interim analizi se p-vrijednost poredila sa dodeljenom alfom od 0,0252.

d Procena prema Kaplan-Meieru.

e Broj pacijenata sa potpunim ili delimičnim odgovorom; CI utvrđen Clopper-Pearsonovom metodom.

f U ovoj interim analizi se p-vrednost poredila sa dodeljenom alfom od 0,025.

g Na osnovu procenjenog trajanja odgovora prema Kaplan-Meieru. CMH = Cochran-Mantel-Haenszelov test

Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 28,8% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom odnosno 41,1% pacijenata u grupi koja je primala hemioterapiju. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitela na PD-1, PD-L1 i CTLA4) primilo je 3,9% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom odnosno 27,9% onih koji su primali hemioterapiju.

Prema opisnoj analizi podgrupa u odnosu na hemioterapiju, u studiji CA2099LA, primećen je koristan efekat na OS kod pacijenata koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom, kod pacijenata sa histologijom skvamoznog tumora (HR [95% CI]: 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) i kod pacijenata sa histologijom neskvamoznog tumora (HR [95% CI]: 0,72 [0,55; 0,93], n = 492).

U Tabeli 18 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost (OS, PFS i ORR) prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 u unapred specificiranoj analizi podgrupa.

Tabela 18: Rezultati efikasnosti prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA2099LA)

a Hazard ratio se bazira na nestratifikovanom Coxovom modelu proporcionalnih opasnosti.

U studiju CA2099LA je bilo uključeno ukupno 70 pacijenata sa NSCLC-om starosti ≥ 75 godina (37 pacijenata u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom odnosno 33 pacijenta u grupi lečenoj hemioterapijom). U toj podgrupi HR za OS je iznosio 1,36 (95% CI: 0,74; 2,52), a HR za PFS 1,12 (95% CI: 0,64; 1,96) uz nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju. ORR je iznosio 27,0% u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom odnosno 15,2% u onj lečenoj hemioterapijom. Četrdeset tri procenta (43%) pacijenata starosti ≥ 75 godina prekinulo je lečenje nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom. Za tu su populaciju pacijenata dostupni ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom.

U analizi podgrupa primećeni su smanjeni korisni efekti na preživljavanje uz nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju kod pacijenata koji nikad nisu pušili. Međutim, zbog malog broja pacijenata iz ovih podataka se ne mogu izvući definitivni zaključci.

Lečenje NSCLC-a nakon prethodne hemioterapije

Skvamozni NSCLC

Randomizovana studija faze 3 u odnosu na docetaksel (CA209017)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za terapiju uznapredovalog ili metastatskog skvamoznog NSCLC ispitivani su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209017). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosnog doba od 18 ili više godina) kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon jednog prethodnog dvojnog hemoterapijskog protokola na bazi platine i koji su imali funkcionalni ECOG status od 0 ili 1. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od tumor PD-L1 statusa. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća ili aktivnim metastazama na mozgu. Pacijenti sa lečenim metastazama na mozgu mogli su da učestvuju ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrednosti najmanje dve nedelje pre uključivanja u ispitivanje i ako su ili prestali da koriste kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od <10 mg dnevno.

Ukupno 272 pacijenata su randomizovana u grupe koje su primale ili nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=135) primenjen intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje ili docetaksel (n=137) u dozi od 75 mg/m2 svake treće nedelje. Terapija se nastavila sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnose terapiju. Procene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma, izvršene su devet nedelja nakon randomizacije, a zatim svakih šest nedelja. Primarna mera rezultata za efikasnost je bilo OS. Ključne sekundarne mere rezultata za efikasnost su bile ORR i PFS prema oceni ispitivača. Osim toga, ocenjivali su se i poboljšanje simptoma i ukupan zdravstveni status na osnovu Upitnika za procenu težine simptoma kod raka pluća (engl. Lung Cancer Symptom Score, LCSS) i EQ-5D Vizuelne analogne skale (engl. EQ-5D Visual Analogue Scale, EQ-VAS).

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene kod obe grupe. Medijana starosti je bila 63 godine (raspon: 39-85), sa 44% pacijenata u starosnoj dobi ≥65 godina i 11% starosne dobi ≥75 godina. Većina pacijenata bili su pripadnici bele rase (93%) i muškarci (76%). Tridesetjedan procenat pacijenata imalo je progresivnu bolest prijavljenu kao najbolji odgovor na poslednji primenjeni protokol, a njih 45% primilo je nivolumab u periodu od tri meseca nakon završetka poslednjeg primenjenog protokola. Početni opšti ECOG status iznosio je 0 (24%) ili 1 (76%).

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 11.

Slika 11: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209017)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika sa rizikom

Nivolumab 3 mg/kg

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 86/135), medijana i 95% CI: 9,23 (7,33; 13,27)

- - -- - - Docetaksel (događaji: 113/137), medijana i 95% CI: 6,01 (5,13; 7,33)

Primećeni korisni efekti na OS dosledno su prikazani u svim podgrupama pacijenata. Korisni efekti na preživljavanje su primećeni nezavisno od toga da li su pacijenti imali tumore koji se se smatrali PD-L1 negativnim ili PD-L1 pozitivnim (granična vrednost za ekspresiju na tumorskoj membrani od 1%, 5% ili 10%). Bez obzira na sve, uloga navedenog biomarkera (ekspresije tumor PD-L1) nije potpuno razjašnjena.

Praćenjem od minimum 62,6 meseci, korisni efekti na OS i dalje se dosledno primećuju kod svih podgrupa.

U studiju CA209017 bio je uključen ograničen broj pacijenata starosne dobi ≥75 godina (11 u nivolumab grupi i 18 u docetaksel grupi). Nivolumab je pokazao numerički slabiji efekat na OS (koeficijent rizika 1,85; 95% CI: 0,76; 4,51), PFS ( koeficijent rizika =1,76; 95% CI: 0,77; 4,05) i ORR (9,1% naspram 16,7%). Budući da se radi o malom uzorku, ne mogu se da se donesu konačni zaključci na osnovu tih podataka.

Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 19.

Tabela 19: Rezultati efikasnosti (CA209017)

nivolumab (n = 135)

Primarna analiza

docetaksel (n = 137)

Minimum praćenja: 10,6 meseci

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) nije postignut (2,9 – 20,5+) 8,4 (1,4+ - 15,2+)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,2 (1,6 – 11,8) 2,1 (1,8 – 9,5)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Ažurirana analiza

Minimum praćenja: 24,2 meseca

Ukupno preživljavanjea

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) 25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4+-18,0+)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Stepen (95% CI) nakon 24 meseca 15,6 (9,7; 22,7) Svi pacijenti su ili doživeli progresiju

bolesti, bili cenzurisani ili su izgubljeni tokom praćenja.

Ažurirana analiza

Minimum praćenja: 62,6 meseci

Ukupno preživljavanjea

Događaji 118 (87,4%) 133 (97,1%)

Hazard ratio 0, 62

95% CI (0,48; 0,79)

Stepen (95% CI)

nakon 60 meseci

12,3 (7,4; 18,5) 3,6 (1,4; 7,8)

Potvrđen objektivan

odgovor

20,0% 8,8%

(95% CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

Medijana trajanja

odgovora

Meseci (raspon) 25,2 (2,9; 70,6+) 7,5 (0,0+-18,0+)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Stepen (95% CI)

nakon 24 meseca

9,4 (4,8; 15,8) Svi pacijenti su ili doživeli progresiju bolesti,

bili cenzurisani ili su izgubljeni tokom praćenja.

a Šest pacijenata (4%) randomizovanih da primaju docetaksel koji su u bilo kom trenutku prešli na terapiju nivolumabom.

“+” Označava cenzurisano zapažanje.

Stepen poboljšanja simptoma povezanih sa bolešću, meren upitnikom LCSS, bio je sličan u nivolumab grupi (18,5%) i docetaksel grupi (21,2%). Prosečni EQ-VAS rezultat se vremenom povećavao kod obe grupe, što je ukazivalo na bolji ukupan zdravstveni status pacijenata koji su nastavili terapiju.

Studija faze 2 sa samo jednom grupom (CA209063)

Studija CA209063 je bila otvorena studija sa samo jednom grupom od 117 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim skvamoznim NSCLC nakon dve ili više linija terapije; osim toga, ključni kriterijumi bili su slični onima koji su se koristili u ispitivanju CA209017. Nivolumab u dozi od 3 mg/kg ostvario je stepen ukupnog odgovora ORR od 14,5% (95% CI: 8,7; 22,2%), medijana OS je bila 8,21 meseci

(95% CI: 6,05;10,9) i medijana PFS je bila 1,87 meseci (95% CI: 1,77; 3,15). PFS se određivao prema verziji

1.1. RECIST kriterijuma. Procenjena stopa jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 41%.

Studija faze 2 sa samo jednom grupom (CA209171)

Studija CA209171 je bila otvorena studija monoterapije nivolumabom sa samo jednom grupom pacijenata sa prethodno lečenim uznapredovalim ili metastatskim skvamoznim NSCLC-om. Bezbednost je bila primarna mera ishoda, dok je efikasnost bila jedna od sekundarnih mera ishoda. Od 811 lečenih pacijenata, 103 (13%) pacijenata je imalo su funkcionalni ECOG status 2, 686 (85%) pacijenata je bilo u dobi od < 75 godina, a 125 (15%) njih u dobi od ≥ 75 godina. Ni kod jednog lečenog pacijenta nisu pronađeni novi bezbednosni signali, a celokupan profil bezbednosti nivolumaba bio je sličan u svim podgrupama. Rezultati efikasnosti bazirani na ORR-u prema proceni ispitivača prikazani su u Tabeli 20.

Tabela 20: ORR na osnovu podataka prikupljenih kod pacijenata kod kojih se mogao proceniti odgovor – ukupno i po podgrupama (CA209171)

Rezultati Ukupno Funkcionalni

ECOG status 2

< 75 godina ≥ 75 godina

N pacijenata sa odgovorom/ N pacijenata pogodnih za procenu odgovoraa

(%)

95% CIb

66/671 (9,8)

(7,7; 12,3)

1/64 (6,1)

(0,0; 8,4)

55/568 (9,7)

(7,4; 12,4)

11/103 (10,7)

(5,5; 18,3)

a Uključuje potvrđene i nepotvrđene odgovore; procena je bila obvezna samo u 8./9. nedelji i 52. nedelji

b Potpuni odgovor + delomičan odgovor, interval pouzdanosti na prema Clopperovoj i Pearsonovoj metodi

Neskvamozni NSCLC

Randomizovana studija faze 3 u odnosu na docetaksel (CA209057)

Bezbednost i efikasnost nivolumab monoterapije u dozi od 3 mg/kg, za terapiju uznapredovalog ili metastatskog neskvamoznog NSCLC ispitivani su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209057). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosnog doba od 18 ili više godina) kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon jednog prethodnog dvojnog hemioterapijskog protokola na bazi platine koji je moguće uključivao terapiju održavanja, i koji su imali funkcionalni ECOG status od 0 ili 1. Dopuštena je bila i dodatna linija lečenja inhibitorom tirozin kinaze za pacijente sa poznatom mutacijom EGFR-a ili translokacijom ALK-a. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od tumor PD-L1 statusa. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća ili aktivnim metastazama na mozgu. Pacijenti sa lečenim metastazama na mozgu mogli su da učestvuju ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrednosti najmanje dve nedelje pre uključivanja u ispitivanje i ako su ili prestali da koriste kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona <10 mg dnevno.

Ukupno 582 pacijenta su randomizovana u grupe koje su primale ili nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=292), primenjen intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje, ili docetaksel (n=290) u dozi od 75 mg/m2 svake treće nedelje. Terapija se nastavila sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnose terapiju. Procena tumora vršena je prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma. Primarna mera ishoda za efikasnost je bilo ukupno preživljavanje (OS). Ključne sekundarne mere ishoda za efikasnost su bile ORR i PFS, prema oceni ispitivača. Izvršene su i dodatne unapred definisane analize podgrupa radi ocenjivanja efikasnosti kod unapred utvrđenih nivoa tumorske ekspresije PD-L1 od 1%, 5% i 10%. Ocena prema pojedinačnim rasponima ekspresije PD-L1 nije bila uključena u unapred definisane analize zbog male veličine uzoraka unutar navedenih raspona.

Pre randomizacije sistematski su se prikupljali pre-studijski uzorci tkiva radi sprovođenja unapred planiranih analiza efikasnosti u odnosu na na tumorsku ekspresiju PD-L1. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se pomoću testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Medijana starosti je bila 62 godine (raspon: 21-85), sa 34% pacijenata u starosnoj dobi ≥65 godina i 7% starosne dobi ≥75 godina. Većina pacijenata bili su pripadnici bele rase (92%) i muškarci (55%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (31%) ili 1 (69%). Sedamdesetdevet procenata od pacijenata bili su bivši / aktivni pušači.

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 12.

Slika 12: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209057)

Ukupno preživljavanje (meseci) Broj pacijenata pod rizikom

Nivolumab 3 mg/kg

292 232 194 169 146 123 62 32 9 0

Docetaksel

290 244 194 150 111 88 34 10 5 0

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 190/292), medijana i 95% CI: 12,19 (9,66; 14,98)

- - -- - - Docetaksel (događaji: 223/290), medijana i 95% CI: 9,36 (8,05; 10,68)

Rezultati studije su pokazali statistički značajno poboljšanje OS kod pacijenata randomizovanih da primaju nivolumab u odnosu na grupu koja je primala docetaksel, na osnovu unapred definisane međuanalize, gde je praćeno 413 događaja (93% od planiranog broja događaja za konačnu analizu). Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 21.

Tabela 21: Rezultati efikasnosti (CA209057)

nivolumab (n = 292)

docetaksel (n = 290)

Predviđena uvodna analiza

Minimum praćenje: 13,2 meseca

Ukupno preživljavanje

Događaji 190 (65,1%) 223 (76,9%)

Hazard ratioa 0,73

(95,92% CI) (0,59; 0,89)

p-vrednostb 0,0015

Medijana (95% CI) meseci 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68)

Stepen (95% CI) nakon 12 meseci 50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6)

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) 17,15 (1,8 - 22,6+) 5,55 (1,2+ - 15,2+)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,10 (1,2 - 8,6) 2,61 (1,4 - 6,3)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Ažurirana analiza

Minimum praćenja; 24,2 meseca

Medijana trajanja odgovora

meseci (raspon) 17,2 (1,8 – 33,7+) 5,6 (1,2+ - 16,8)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Stepen (95% CI) nakon 24 meseca 11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3)

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) 17,2 (1,8; 70,4+) 5,6 (0,0+-33,4)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Stepen (95% CI) nakon 60 meseci 7,5 (4,5; 11,4) Svi pacijenti su ili

doživeli progresiju bolesti, bili cenzurisani ili su izgubljeni tokom praćenja.

a Dobijeno iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.

b p-vrednost dobijena je iz log-rang testa stratificiranog prema prethodnoj terapiji održavanja i liniji terapije; odgovarajući nivo značajnosti za granicu efikasnosti prema O’Brien-Flemingovoj metodi iznosi 0,0408.

c Šesnaest pacijenata (6%) randomizovanih da primaju docetaksel koji su u bilo kom trenutku prešli na terapiju nivolumabom.

d Sedamnaest pacijenata (6%) randomizovanih za docetaksel prebacivani su na terapiju nivolumabom u bilo kom trenutku.

“+” Označava cenzurisano opažanje.

Merljiva tumor PD-L1 ekspresija utvrđena je kod 79% pacijenata u grupi koja je primenjivala nivolumab i 77% pacijenata u docetaksel grupi. Nivoi tumor PD-L1 ekspresije su bili ujednačeni kod obe terapijske grupe (nivolumab u odnosu na docetaksel) kod svakog od unapred određenih nivoa tumorske ekspresije PD-L1:

≥1% (53% u odnosu na 55%), ≥5% (41% u odnosu na 38%) ili ≥10% (37% u odnosu na 35%).

Pacijenti sa tumor PD-L1 ekspresijom u svim unapred određenim nivoima ekspresije u grupi na terapiji nivolumabom su imali veću verovatnoću poboljšanja preživljavanja nego oni na terapiji docetakselom, dok je preživljavanje bilo slično kao i kod docetaksela kod pacijenata sa niskom tumor PD-L1 ekspresijom ili izostankom iste. Povećana ekspresija PD-L1 je bila povezana sa većim ORR-om. Slično kao i u celokupnoj populaciji, medijana trajanja odgovora povećala se kod nivolumaba u odnosu na docetaksel i kod pacijenata bez ekspresije PD-L1 (18,3 meseci u odnosu na 5,6 meseci) i kod onih koji su pokazivali ekspresiju PD-L1 (16,0 meseci u odnosu na 5,6 meseci).

U Tabeli 22 su sažeto prikazani rezultati ORR i OS prema tumor PD-L1 ekspresiji.

Tabela 22: ORR i OS prema tumor PD-L1 ekspresiji (CA209057) PD-L1 ekspresija nivolumab docetaksel

ORR prema tumour PD-L1 ekspresiji

Minimum praćenja: 13,2 meseca

PD-L1 ekspresija nivolumab docetaksel

ORR prema tumour PD-L1 ekspresiji

Minimum praćenja: 13,2 meseca

Odnos šansi (95% CI)

≥10% do <50%a 5/20 (25,0%)

95% CI: 8,7; 49,1

≥50%a 27/66 (40,9%)

95% CI: 29,0; 53,7

7/33 (21,2%)

95% CI: 9,0; 38,9

3/46 (6,5%)

95% CI: 1,4; 17,9

1,24 (0,26; 5,48)

9,92 (2,68; 54,09)

OS prema tumor PD-L1 ekspresiji

Minimum praćenja: 13,2 meseca

Broj događaja (broj pacijenata)

Nestratifikovan hazard ratio (95% CI)

a Post-hoc analiza; rezultate treba tumačiti uz oprez zbog malog uzorka u podgrupama i činjenice da u trenutku izrade analize test za određivanje ekspresije PD-L1 IHC 28-8 pharma Dx nije bio analitički validiran za nivoe ekspresije od 10% i 50%.

U toku prva 3 meseca smrt je nastupila kod većeg broja pacijenata u grupi na terapiji nivolumabom (59/292, 20,2%) u odnosu na onu kod koje se primenjivao docetaksel (44/290, 15,2%). Rezultati post-hoc eksplorativne multivarijantne analize ukazali su na to da pacijenti na terapiji nivolumabom koji imaju lošije prognostičke znake i/ili agresivnu bolest u kombinaciji sa nižim stepenom (<50%) ili izostankom tumorske ekspresije PD-L1 mogu imati povećan rizik od smrti tokom prva 3 meseca.

U analizama podgrupa, korisni efekti na preživljavanje u odnosu na docetaksel nisu primećeni kod pacijenata koji nikada nisu pušili, niti kod onih čiji je tumor imao aktivirajuće mutacije EGFR-a; međutim, zbog malog broja pacijenata ne mogu se doneti konačni zaključci na osnovu tih podataka.

Maligni pleuralni mezoteliom

Randomizovano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u odnosu na hemioterapiju (CA209743)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg svake 2. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja ispitivane su u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze 3 (CA209743). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 ili više godina) koji su imali histološki potvrđen i prethodno nelečen maligni pleuralni mezoteliomom epiteloidnog ili drugog histološkog podtipa, koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, i koji nisu primili palijativnu radioterapiju u okviru 14 dana od prve primene ispitivane terapije. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD-L1.

U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa primitivnim mezoteliomom peritoneuma, perikardijuma, testisa ili serozne ovojnice testisa (tunica vaginalis), intersticijskom plućnom bolešću, aktivnom autoimunom

bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva i moždanim metastazama (osim ako nisu bile hirurški resecirane ili lečene stereotaktičkom radioterapijom i nije došlo do njihovog daljeg razvoja u okviru 3 meseca pre uključivanja u ispitivanje). Randomizacija je bila stratifikovana prema histološkim karakteristikama (epiteloidni u odnosu na sarkomatoidni ili mešani histološki podtip) i polu (muški ili ženski).

Ukupno je 605 pacijenata bilo randomizovano za primanje nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (n = 303) ili hemioterapije (n = 302). Pacijenti u grupi lečenoj nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg primenjen intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta svake 2 nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg primenjenim intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta svakih 6 nedelja u toku perioda do 2 godine.

Pacijenti u grupi lečenoj hemioterapijom primali su hemioterapiju tokom najviše 6 ciklusa (svaki ciklus trajao je 21 dan). Hemioterapija se sastojala od cisplatina u dozi od 75 mg/m2 i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2, odnosno karboplatina (5 AUC) i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2.

Lečenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca. Lečenje se moglo nastaviti i nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Pacijenti koji su prekinuli lečenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije pripisane ipilimumabu mogli su preći na nivolumab u monoterapiji. Tumorske procene sprovodile su se svakih 6 nedelja tokom prvih 12 meseci nakon primjene prve doze ispitivane terapije, a zatim svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prekida lečenja ispitivanom terapijom.

Sve lečene grupe u ispitivanju CA209743 su u načelu bile ujednačene, s obzirom na početne karakteristike. Medijana uzrasta bila je 69 godina (raspon: 25 - 89), pri čemu je 72% pacijenata imalo ≥ 65 godina, a njih 26% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bilo je bele rase (85%) i muškarci (77%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (40%) ili 1 (60%), 80% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 ≥ 1%, a njih 20% ekspresiju PD-L1 < 1%, 75% pacijenata imalo je epiteloidni, a njih 25% drugi histološki podtip.

Primarna mera ishoda za efikasnost u ispitivanju CA209743 bio je OS. Ključne sekundarne mere ishoda za efikasnnost bile su PFS, ORR i trajanje odgovora prema proceni Blinded Independent Central Review (BICR), na osnovu modifikovanih RECIST kriterijuma za pleuralni mezoteliom. Opisne analize za te sekundarne mere ishoda prikazane su u Tabeli 23.

Prema unapred utvrđenoj interim analizi sprovedenoj nakon što je primećeno 419 događaja (89% planiranog broja događaja za završnu analizu), ovo ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS kod pacijenata randomizovanih za primanje nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom, u poređenju sa onima randomizovanim za primanje hemioterapije. Minimalno praćenje za analizu OS iznosilo je 22 meseca.

Rezultati za efikasnost prikazani su na Slici 13 i u Tabeli 23.

Slika 13: Kaplan-Meierove krive OS (CA209743)

Ukupno preživljenje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0

Hemioterapija

302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0

--○-- Nivolumab + ipilimumab (događaji: 200/303), medijan i 95% CI: 18,07 (16,82; 21,45)

--+-- Hemioterapija (događaji: 219/302), medijan i 95% CI: 14,09 (12,45; 16,23)

Tabela 23: Rezultati efikasnosti (CA209743)

nivolumab + ipilimumab (n = 303)

hemioterapija (n = 302)

Ukupno preživljavanje

Događaji 200 (66%) 219 (73%)

Hazard ratio (96,6% CI)a

Stratifikovana log-rank

p-vrednostb Medijana (meseci)c (95% CI)

18,1

(16,8; 21,5)

0,74

(0,60; 0,91)

0,002

14,1

(12,5; 16,2)

Stopa (95% CI)

nakon 24 meseca

c 41% (35,1, 46,5) 27% (21,9, 32,4)

Preživljenje bez progresije bolesti

Trajanje odgovora Medijana (meseci)c (95% CI)

11,0

(8,1; 16,5)

6,7

(5,3; 7,1)

a Stratifikovan Coxov model proporcionalnog hazarda.

b p-vrednost se upoređivala sa dodeljenim alpha od 0,0345 za ovu interim analizu

c Procena prema Kaplan-Meier-u.

Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 44,2% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom i 40,7% onih koji su primali hemioterapiju. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitela na PD-1, PD-L1 i CTLA-4) primilo je 3,3% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom i 20,2% onih koji su primali hemioterapiju.

U Tabeli 24 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost (OS, PFS i ORR) prema histološkom podtipu u unapred utvrđenim analizama podgrupa.

.

Table 24: Rezultati efkasnosti prema histološkom podtipu (CA209743)

Epitelioidni (n = 471)

Neepteloidni (n = 134)

a Hazard ratio na osnovu nestratifikovanog Coxovog modela proprcionalnih rizika.

b Interval pouzdanosti na osnovu Clopper-ove i Pearson-ove metode

c Medijana izračunata primenom Kaplan-Meier metode

U tabeli 25 sažeto su prikazani rezultati efikasnosti (OS, PFS, i ORR) prema početnoj ekspresiji tumora PD- L1 u unapred utvrđenim analizama za podgrupe.

Table 25: Rezultati efikasnosti prema ekspresiji tumora PD-L1 (CA209743)

Preživljavanje bez progresije bolesti

a Hazard ratio na osnovu nestratifikovanog Coxovog modela proprcionalnih rizika.

b Medijana izračunata primenom Kaplan-Meier metode

c Interval pouzdanosti na osnovu Clopper-ove i Pearson-ove metode

U ispitivanje CA209743 bilo je uključeno ukupno 157 pacijenata sa MPM starosti od ≥ 75 godina (78 pacijenata u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i 79 pacijenata u grupi lečenoj hemioterapijom). U toj ispitivanoj podgrupi HR za OS iznosio je 1,02 (95% CI: 0,70; 1,48) uz nivolumab u kombinaciji as ipilimumabom u odnosu na hemioterapiju. Kod pacijenata starosti od 75 ili više godina zabeležena je viša stopa ozbiljnih neželjenih reakcija i prekida terapije zbog neželjenih reakcija u odnosu na sve pacijente koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (videte odeljak 4.8). Međutim, zbog same istraživačke prirode ove analize podgrupa, ne mogu se izvesti definitivni zaključci.

Karcinom ćelija bubrega

Randomizovana studija faze 3 nivolumab monoterapije u odnosu na everolimus (CA209025)

Bezbednost i efikasnost monoterapije nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za terapiju uznapredovalog karcinoma ćelija bubrega (RCC) ispitivana je u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209025). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosti od 18 ili više godina) kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon 1 ili 2 prethodna režima lečenja antiangiogenim lekovima i ne više od ukupno 3 prethodna režima sistemskog lečenja. Pacijenti su morali da imaju funkcionalni status prema Karnofskom (engl. Karnofsky Performance Score, KPS) od 70%. Pacijenti su uključeni u ispitivanje nezavisno od tumor PD-L1 statusa. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa prethodnim ili postojećim metastazama na mozgu, pacijenti koji su prethodno lečeni mTOR inhibitorima (engl. mammalian target of rapamycin, mTOR), ili pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem ili medicinskim stanjima koja zahtevaju terapiju sistemskim imunosupresivima.

Ukupno 821 pacijenat je randomizovan da prima ili nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=410), intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje ili everolimus (n=411) u dozi od 10 mg na dan, per os. Terapija se nastavila sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese terapiju. Prva procena tumora vršena je 8 nedelja nakon randomizacije, a zatim svakih 8 nedelja tokom prve godine, pa svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prestanka lečenja, zavisno od toga šta je nastupilo kasnije. Procene tumora nakon prestanka lečenja i dalje su se radile kod onih pacijenata koji su prekinuli terapiju iz nekog drugog razloga osim progresije. Terapija nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma bila je dopuštena ako je pacijent imao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivan lek, prema oceni ispitivača. Primarna mera ishoda za efikasnost je bio OS. Sekundarne mere ishoda za efikasnost uključivale su ORR i PFS, prema oceni ispitivača.

Polazne karakteristike su u principu bile ujednačene kod obe grupe. Medijana starosne dobi iznosila je 62 godine (raspon: 18 - 88), sa 40% pacijenata starosne dobi od ≥65 godina i 9% starosne dobi od

≥75 godina. Većina pacijenata bili su pripadnici bele rase (75%) i muškarci (88%). Zastupljene su bile sve grupe rizika prema kriterijumima Memorijalnog centra za rak Sloan Kettering (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC); 34% pacijenata imalo je početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 66% imalo početni KPS od 90 do 100%. Većina pacijenata (72%) prethodno je bila lečena jednom antiangiogenom terapijom. Medijana vremena od početne dijagnoze do randomizacije iznosila je 2,6 godina i u grupi lečenoj nivolumabom i u onoj koja je primala everolimus. Medijana trajanja terapije iznosila je 5,5 meseci (raspon: 0 - 29,6+ meseci) kod pacijenata lečenih nivolumabom odnosno 3,7 meseci (raspon: 6 dana – 25,7+ meseci) kod pacijenata koji su lečeni everolimusom.

Terapiju nivolumabom nakon progresije nastavilo je 44% pacijenata.

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 14.

Slika 14: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209025)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab

410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0

Everolimus

411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 183/410), medijana i 95% CI: 25,00 (21,75; ND)

- - -- - - Everolimus 10 mg (događaji: 215/411), medijana i 95% CI: 19,55 (17,64; 23,06)

U trenutku izrade prethodno definisane analize, nakon što je primećeno 398 događaja (70% planiranog broja događaja za završnu analizu), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a kod pacijenata randomizovanih da primaju nivolumab u odnosu na one koji su primali everolimus (Tabela 17 i Slika 11). Korisni efekti na OS bili su opaženi nezavisno od nivoa tumor PD-L1 ekspresije.

Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 26.

Odnos šansi (95% CI) 5,98 (3,68; 9,72)

p-vrednost < 0,0001

'+' označava cenzurisano opažanje. NP = ne može se proceniti

Medijana vremena do nastupa objektivnog odgovora iznosila je 3,5 meseci (raspon: 1,4 - 24,8 meseci) nakon početka lečenja nivolumabom. Četrdesetdevet (47,6%) ispitanika je imalo odgovor, čije je trajanje bilo u rasponu od 0,0 - 27,6+ meseci.

Ukupno preživljavanje moglo bi vremenom biti praćeno poboljšanjem simptoma povezanih sa bolešću i kvalitetom života nevezano za specifičnu bolest, kako je procenjeno validiranim i pouzdanim skalama iz upitnika za procenu simptoma povezanih sa bolešću (indeks za simptome bubrega) radi funkcionalne procene terapije za rak (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms, FKSI-DRS) i EuroQol EQ-5D. Prividno značajno poboljšanje simptoma (minimalna bitna razlika = promena FKSI-DRS rezultata za 2 boda; p<0,001) i vreme do poboljšanja ( Koeficijent rizika

=1,66 [1,33; 2,08], p<0,001) bili su značajno bolji kod pacijenata lečenih nivolumabom. Kako su obe ispitivane grupe primale aktivnu terapiju, podatke o kvalitetu života treba tumačiti u kontekstu otvorenog dizajna studije i razmatrati ih uz oprez.

Studija bezbednosti, faza 3b/4 (CA209374)

Studija CA209374 omogućila je dodatne podatke o bezbednosti leka i dodatne opisne podatke o efikasnosti leka. Studija je bila otvoreno ispitivanje bezbednosti leka, faza 3b/4 kod pacijenata na monoterapiji

nivolumabom (240 mg svake druge nedelje) za terapiju uznapredovalog ili mestatskog RCC (n=142), uključujući 44 pacijenta sa karcinomom bubrega koji po histološkom tipu ne pripada svetloćelijskom karcinomu.

Kod osoba sa karcinomom bubrega koji po histološkom tipu ne pripada svetloćelijskom karcinomu, nakon minimum praćenja od oko 16,7 meseci, ORR je bio 13,6%, a medijana vremena do odgovora 10,2 meseci. Klinička aktivnost je primećena bez obzira na status PD-L1 tumorske ekspresije.

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom vs. sunitinib (CA209214) Bezbednost i efikasnost kombinovane primene nivolumaba 3 mg/kg sa ipilimumabom 1 mg/kg u terapiji uznapredovalog/metastatskog RCC ispitivani su u otvorenoj, randomizovanoj studiji faze 3 (CA209214). U studiju su bili uključeni pacijenti (18 godina i stariji) sa prethodno nelečenim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrega koji je po histološkom tipu bio svetloćelijski karcinom. Populacija za primarnu ocenu efikasnosti obuhvatala je pacijente sa umerenim ili nepovoljnim rizikom sa najmanje jednim ili više od ukupno 6 prognostičkih faktora prema kriterijiumima Međunarodnog konzorcijuma za bazu podataka o metastatskom RCC-u (engl. International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC) (manje od jedne godine od početne

dijagnoze karcinoma ćelija bubrega do randomizacije, funkcionalni status prema Karnofskom <80%, vrednost hemoglobina ispod donje granice normale, korigovana vrednost kalcijuma veća od 10 mg/dL, broj trombocita iznad gornje granice normale i apsolutni broj neutrofila iznad gornje granice normale). Pacijenti su bili uključeni u studiju bez obzira na status PD-L1 tumorske ekspresije. U studiji nisu uključeni pacijenti sa funkcionalnim statusom prema Karnofskom < 70%, kao ni pacijenti sa prethodnim ili aktivnim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtevaju lečenje sistemskim imunosupresivima. Pacijenti su bili stratificirani prema prognostičkom rezultatu na osnovu IMDC kriterijuma i regiji.

U studiji je randomizovano ukupno 1096 pacijenata, od kojih je 847 imalo RCC sa umerenim/nepovoljnim rizikom i primalo ili nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=425) intravenski tokom 60 minuta u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg intravenski tokom 30 minuta svake 3. nedelje za prve 4 doze, nakon čega je nastavljena monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2. nedelje, ili sunitinibom (n=422) u dozi od 50 mg na dan primenjen peroralno tokom 4 nedelje, nakon čega je sledila pauza od 2 nedelje, u svakom ciklusu.

Lečenje je nastavljeno sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese lečenje. Prva ocena tumora izvršena je 12 nedelja nakon randomizacije, a nakon toga se vršila svakih 6 nedelja tokom prve godine pa onda svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prestanka lečenja, u zavisnosti od toga šta je nastupilo kasnije. Lečenje nakon početne progresije koju je potvrdio ispitivač prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma bilo je dopušteno ako je pacijenta imao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lek, prema oceni ispitivača. Primarne mere ishoda za efikasnost bile su OS, ORR i PFS prema oceni BICR kod pacijenata sa umerenim/ nepovoljnim rizikom.

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene u obe grupe. Medijana životne dobi je bila 61 godina (raspon: 21 - 85), sa 38% pacijenata ≥ 65 godina i 8% ≥ 75 godina. Većina pacijenata su bili muškarci (73%) i belci (87%); 31% pacijenata je imalo početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 69% imalo početni KPS od 90 do 100%. Medijana vremena od početne dijagnoze do randomizacije iznosila je 0,4 godine i u grupi lečenoj nivolumabom 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom 1 mg/kg, kao i u grupi koja je primala sunitinib. Medijana trajanja terapije bila je 7,9 meseci (raspon: 1 dan – 21,4+ meseca) kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju nivolumaba sa ipilimumabom, odnosno 7,8 meseci (raspon: 1 dan – 20,2+ meseca) kod pacijenata koji su primali sunitinib. Lečenje nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom nastavljeno je nakon progresije kod 29% pacijenata.

Kaplan-Meierove krive za OS (uz minimalno praćenje od 24 meseca) kod pacijenata sa umerenim/ nepovoljnim rizikom prikazane su na Slici 15.

Slika 15: Kaplan-Meierova kriva za OS kod pacijenata sa umerenim/nepovoljnim rizikom (CA209214)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika sa rizikom

──∆─── Nivolumab + ipilimumab (događaji: 166/425), medijan i 95,0% CI: ND (32,49; ND)

- - -- - - Sunitinib (događaji: 209/422), medijan i 95,0% CI: 26,97 (22,08; 34,83)

Kod pacijenata sa umerenim/nepovoljnim rizikom primećeno je poboljšaje OS u grupi koja je primala kombinovanu terapiju nivolumaba sa ipilimumabom u odnosu na grupu koja je primala sunitinib, bez obzira na tumor PD-L1 ekspresiju. Medijana OS kod tumor PD-L1 ekspresije ≥1% nije dostignuta za kombinovanu terapiju nivolumaba sa ipilimumabom, a za sunitinib je bila 19,61 meseci (koeficijent rizika=0,52; 95% CI: 0,34; 0,78). Kod tumor ekspresije <1%, medijana OS je bila 34,7 meseci za kombinovanu terapiju nivolumaba sa ipilimumabom, a za sunitinib je bila 32,2 meseca (koeficijent rizika=0,70; 95% CI: 0,54; 0,92).

U studiji CA209214 je takođe randomizovano 249 pacijenata sa povoljnim rizikom prema IMDC kriterijumima, da primaju nivolumab sa ipilimumabom (n=125) ili sunitinib (n=124). Ovi pacijenti nisu razmatrani u okviru populacije za primarnu ocenu efikasnosti. Hazard ratio za OS kod pacijenata sa povoljnim rizikom koji su primali nivolumab plus ipilimumab u poređenju sa onima koji su primali sunitinib bio je 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710).

Nema podataka o primeni nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom za prvu liniju lečenja RCC-a kod pacijenata koji su imali tumor histološkog tipa različitog od svetloćelijskog.

Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa umerenim/nepovoljnim rizikom iz primarne analize (minimalno praćenje 17,5 meseci) prikazani su u Tabeli 27.

Tabela 27: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa umerenim/nepovoljnim rizikom (CA209214)

nivolumab (n = 425)

everolimus (n = 422)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Potvrđen objektivan odgovor (BICR)

177 (41,6%) 112 (26,5%)

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) NP (1,4 - 25,5+) 18,17 (1,3+ - 23,6+)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,8 (0,9 - 11,3) 3,0 (0,6 - 15,0)

a Na osnovu stratificiranog modela proporcionalnih rizika.

b Na osnovu stratificiranog log-rang testa.

c p-vrijednost upoređena je s alfom od 0,002 radi postizanja statističkog značaja.

d Razlika prilagođena prema stratumima.

e Na osnovu stratificiranog DerSimonian-Lairdovog testa.

f p-vrijednost upoređena je s alfom od 0,001 radi postizanja statističkog značaja.

g Izračunato korišćenjam Kaplan-Meierove metode.

h p-vrijednost upoređena je s alfom od 0,009 radi postizanja statističkog značaja. “+” označava cenzurisano opažanje.

NP = ne može se proceniti

Analiza ažuriranih podataka za OS izvršena je kada su svi pacijenti bili praćeni najmanje 24 meseca (videti Sliku 15). U trenutku vršenja analize hazard ratio iznosio je 0,66 (99,8% CI: 0,48 - 0,91), sa 166/425 događaja u grupi lečenoj kombinovanom terapijom i 209/422 događaja u grupi lečenoj sunitinibom. Stepen OS nakon 18 meseci iznosio je 74,3 (95% CI: 69,8 - 78,2) uz nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom odnosno 59,9 (95% CI: 54,9 - 64,5) uz sunitinib. Stepen OS nakon 24 meseca iznosio je 66,5 (95% CI: 61,8 -

70,9) uz nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom odnosno 52,9 (95% CI: 47,9 - 57,7) uz sunitinib.

Pacijenti ≥ 75 godina činili su 8% svih pacijenata sa umjerenim/nepovoljnim rizikom u studiji CA209214, a kombinacija nivolumaba i ipilimumaba pokazala je brojčano manji efekat na OS (HR: 0,97, 95% CI: 0,48; 1,95) u toj podgrupi nego u celokupnoj populaciji. Zbog male veličine te podgrupe, iz navedenih se podataka ne mogu izvesti definitivni zaključci.

Randomizovano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom vs. sunitinib (CA2099ER) Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 240 mg u kombinaciji sa kabozantinibom u dozi od 40 mg za prvu liniju lečenja uznapredovalog/metastatskog RCC-a ispitivane su u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze 3 (CA2099ER). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 ili više godina) koji su imali uznapredovali ili metastatski RCC sa svetloćelijskom komponentom, funkcionalni status prema Karnofskom (KPS) ≥ 70% i merljivu bolest prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma, nezavisno od PD-L1 statusa ili grupi rizika prema IMDC kriterijumima. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa autoimunom bolešću ili drugim medicinskim stanjima koja zahtevaju lečenje sistemskim imunosupresivima, pacijenti koji su prethodno lečeni antitelima na PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 ili CTLA-4, pacijenti sa loše kontrolisanom hipertenzijom uprkos antihipertenzivnoj terapiji, aktivnim moždanim metastazama i nekontrolisanom insuficijencijom nadbubrežne žlezde. Pacijenti su bili stratifikovani prema prognostičkom rezultatu na osnovu IMDC kriterijuma, tumorskoj ekspresiji PD-L1 i regiji.

Ukupno je 651 pacijent bio randomizovan za primanje nivolumaba u dozi od 240 mg (n = 323) intravenski svake 2 nedelje u kombinaciji s kabozantinibom u dozi od 40 mg jednom dnevno peroralno ili sunitiniba (n = 328) u dozi od 50 mg na dan peroralno tokom 4 nedelje, nakon čega je sledila pauza od 2 nedelje. Lečenje se nastavilo do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti, uz primenu nivolumaba tokom najviše 24 meseca. Lečenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma bilo je dopušteno ako je pacijent ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lek, prema oceni ispitivača. Prva procena tumora nakon početka lečenja sprovedena je 12 nedelja (± 7 dana) nakon randomizacije. Daljnje procene tumora sprovodile su se svakih 6 nedelja (± 7 dana) do 60. nedelje, a zatim svakih 12 nedelja (± 14 dana) do radiografske progresije bolesti, koju je morala da potvrdi nezavisna centralna komisija (BICR). Primarna mera ishoda za efikasnost bio je PFS prema oceni BICR-a. Dodatna merila efikasnosti uključivala su OS i ORR kao ključne sekundarne mere ishoda.

Osnovne karakteristike su uglavnom bile uravnotežene u obe grupe. Medijana uzrasta iznosila je 61 godinu (raspon: 28-90), uz 38,4% pacijenata starosti od ≥ 65 godina i 9,5% starosti od ≥ 75 godina. Većina pacijenata bili su muškarci (73,9%) i pacijenti bele rase (81,9%). Osam posto (8%) pacijenata bili su Azijati, 23,2% bolesnika imalo je početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 76,5% imalo početni KPS od 90 do 100%. Prema IMDC kriterijumima 22,6% pacijenata pripadalo je kategoriji niskog rizika, 57,6% kategoriji umerenog rizika, a 19,7% kategoriji visokog rizika. Što se tiče tumorske ekspresije PD-L1, kod 72,5% pacijenata ona je iznosila < 1% ili je bila neodređena, dok je 24,9% pacijenata imalo ekspresiju PD-L1 ≥ 1%; 11,5% pacijenata imalo je tumore sarkomatoidnih karakteristika. Medijana trajanja lečenja iznosila je 14,26 meseci (raspon: 0,2 - 27,3 meseca) kod pacijenta lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom i 9,23 meseca (raspon: 0,8 - 27,6 meseci) kod pacijenata lečenih sunitinibom.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajan koristan učinak na PFS, OS i ORR kod pacijenata randomizovanih za primanje nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom u poređenju sa onima koji su primali sunitinib. Rezultati za efikasnost iz primarne analize (minimalno praćenje od 10,6 meseci; medijana praćenja od 18,1 meseca) prikazani su u Tabeli 28.

Medijana trajanja odgovorad

Meseci (raspon) 20,17 (17,31; NP) 11,47 (8,31; 18,43)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,83 (1,0 – 19,4) 4,17 (1,7 – 12,3)

a Stratifikovan Coxov model proporcionalnih hazarda. Hazard ratio odnosi se na nivolumab i kabozantinib u odnosu na sunitinib.

b Log-rank test stratifikovan prema prognostičkom rezultatu za rizik prema IMDC kriterijumima (0, 1-2, 3-6), tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 1% naspram < 1% ili neodređena) i regiji (SAD/Kanada/Zapadna Evropa/Severna Evropa, ostatak sveta) koji su uneseni u IRT (engl. Interactive Response Technology) sistem.

c Dvostrane p-vrednosti iz stratifikovanog standardnog log-rang testa.

d Na osnovu procena prema Kaplan-Meieru.

e Granična vrednost za statističku značajnost je p < 0,0111.

f CI prema Clopperovoj i Pearsonovoj metodi.

g Razlika u stopi objektivnog odgovora prilagođena za stratume (nivolumab + kabozantinib – sunitinib) prema DerSimonianu i Lairdu.

h Dvostrana p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovog(CMH) testa. NP = ne može se proceniti

Primarna analiza PFS-a uključivala je cenzuru za novu terapiju za lečenje raka (Tabela 28). Rezultati za PFS sa i bez cenzure bili su dosledni.

Koristan učinak na PFS u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom u odnosu na grupu lečenu sunitinibom uočen je nezavisno od kategorije rizika prema IMDC kriterijumima. Medijana PFS-a u grupi niskog rizika nije postignuta uz nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom, dok je u grupi

lečenoj sunitinibom iznosila 12,81 mesec (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). Medijana PFS-a u grupi umerenog rizika iznosila je 17,71 mesec uz nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom i 8,38 meseci u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73). Medijana PFS-a u grupi visokog rizika iznosila je 12,29 meseci uz nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom i 4,21 meseci u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,36; 95% CI: 0,23; 0,58).

Koristan učinak na PFS u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom u odnosu na grupu lečenu sunitinibom uočen je nezavisno od tumorske ekspresije PD-L1. Medijana PFS-a kod tumorske ekspresije PD-L1 ≥ 1% iznosila je 13,08 meseci uz nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom i

4,67 meseci u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). Medijana PFS-a za tumorsku ekspresiju PD-L1 < 1% iznosila je 19,84 meseca uz nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom i

9,26 meseci u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).

Analiza ažuriranih podataka o PFS-u i OS-u provedena je nakon što su svi pacijenti bili praćeni minimalno 16,0 meseci, a medijana praćenja iznosila je 23,5 meseci (videti Slike 16 i 17). Hazard ratio za PFS iznosio je 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). Hazard ratio za OS iznosio je 0,66 (95 CI: 0,50; 0,87). Analiza ažuriranih podataka efikasnosti (PFS i OS) u podgrupama prema kategorijama rizika na osnovu IMDC kriterijuma i podgrupama prema nivou ekspresije PD-L1 potvrdila je originalne rezultate. U analizi ažuriranih podataka postignuta je medijana PFS-a u grupi niskog rizika.

Slika 16: Kaplan-Meierove krive za PFS (CA2099ER)

Preživljenje bez progresije bolesti prema BICR-u (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + kabozantinib

323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0

Sunitinib

328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0

Nivolumab + kabozantinib (događaji: 175/323), medijana i 95,0% CI: 16,95 (12,58; 19,38)

Sunitinib (događaji: 206/328), medijana i 95,0% CI: 8,31 (6,93; 9,69)

Slika 17: Kaplan-Meierove krive za OS (CA2099ER)

Ukupno preživljenje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + kabozantinib

323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0

Sunitinib

328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0

Nivolumab + kabozantinib (događaji: 86/323), medijana i 95% CI: NP Sunitinib (događaji: 116/328), medijana i 95% CI: 29,47 (28,35; NP)

Klasičan Hodgkinov limfom

Bezbednost i efikasnost primene monoterapije nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u terapiji relapsa ili refraktornog oblika kHL nakon ASCT i terapije brentuksimab vedotinom je procenjivana u dve multicentrične, otvorene studije kod grupe pacijenata (CA209205 i CA209039).

Studija CA209205 je otvorena, multi-kohort studija faze 2 primene nivolumaba kod jedne grupe pacijenata sa kHL. U studiju je bilo uključeno 243 pacijenta sa prethodnim ASCT: kohort A studijaje uključivala 63 (26%) pacijenata koji nisu prethodno primali brentuksimab vedotin; kohort B studija uključila je 80 (33%) pacijenata koji su prethodno primali brentuksimab vedotin nakon neuspeha ASCT; kohort C je uključival 100 (41%) pacijenata koji su prethodno primali brentuksimab vedotin pre i/ili nakon ASCT od kojih je 33 (14%) pacijenata primalo brentuksimab vedotin jedino pre ASCT. Svi pacijenti su primali nivolumab monoterapiju, u dozi od 3 mg/kg intravenski tokom 60 minuta svake 2. nedelje. Prva procena tumora je bila 9 nedelja nakon početka terapije i sa procenom je nastavljeno sve do progresije bolesti ili prekida terapije. Primarna mera ishoda za efikasnost je bio ORR prema proceni IRRC. Dodatne mere efikasnosti su bile trajanje odgovora, PFS i OS.

Studija CA209039 je bila multicentrična, otvorena studija faze 1b kojom se ispitivao veći broj doza i postupno povećavanje doze nivolumaba kod pacijenata sa relapsom/refraktornim oblikom hematoloških malignih oboljenja, uključujući 23 pacijenta sa kHL koji su lečeni nivolumab monoterapijom u dozi od

3 mg/kg, od kojih je 15 pacijenata prethodno primalo brentuksimab vedotin kao spasonosnu terapiju nakon ASCT, slično kao kohort B studija CA209205. Prva procena tumora je bila 4 nedelje nakon početka terapije, sa procenom je nastavljeno sve do progresije bolesti ili prekida terapije. Procena efeikasnosti je uključivala procenu ORR od strane ispitivača, koju je retrospektivno procenio i IRRC, kao i trajanje odgovora.

Prikupljeni podaci od 80 pacijenata ukjlučenih u kohortu B studije CA209205, kao i od 15 pacijenata uključenih u studiju CA209039 koji su prethodno primali brentuksimab vedotin nakon ASCT -a su objedinjeni. Prikazani su i dodatni podaci za 100 pacijenata iz kohorte C studije CA209205 koji su primali brentuksimab vedotin pre i/ili posle ASCT-a.Početne karakteristike pacijenata su bile slične u obe studije i svim kohortima (videti Tabelu 29 u nastavku).

Tabela 29: Početne karakteristike pacijenata uključenih u kohort B i kohort C studije CA209205 i pacijenata iz studije CA209039

(min-max)

a 18/80 (22,5%) pacijenata uključenih u kohort B studiju CA209205 je imalo B-simptome na početku studije.

b 25/100 (25%) pacijenata uključenih u kohort C studiju CA209205 je imalo B-simptome na početku studije. Rezultate efikasnosti iz obe studije procenjivao je isti IRRC. Rezultati su prikazani u Tabeli 30.

Tabela 30: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa relapsom/ refraktornim oblikom klasičnog Hodgkinovog limfoma

Kohort Ba CA209205

Kohort Ba

CA209039

raspon 0,0+ - 23,1+ 0,0+ - 14,2+ 1,8 - 23,1+

Medijana vremena do odgovora

meseci (raspon) 2,0 (0,7 - 11,1) 2,1 (1,6 - 11,1) 0,8 (0,7 - 4,1)

Medijana trajanja praćenja (meseci)

meseci (raspon) 15,8 (1,9 - 27,6) 15,4 (1,9 - 18,5) 21,9 (11,2 - 27,6)

Preživljavanje bez progresije bolesti

stepen (95% CI) nakon 12 meseci 57 (45, 68) 55 (41, 66) 69 (37, 88)

+ označava cenzurisano zapažanje

a Praćenje je bilo u toku u vreme podnošenja podataka

b Podaci su nestabilni zbog ograničenog trajanja odgovora kod Kohort B usled cenzure. NP = nije moguća procena

Ažurirani rezultati efikasnosti dobijeni dužim praćenjem kohorte B (minimum 68,7 meseci) i kohorte C (minimum 61,9 meseci) studije CA209205 su prikazani u Tabeli 31.

Tabela 31: Ažurirani rezultati efikasnosti kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom klasičnog Hodgkinovog limfoma dobijeni dužim praćenjem u studiji CA209205

Medijana vremena do odgovora

meseci (raspon) 2,2 (1,6-11,1) 2,1 (0,8; 17,9)

Medijana trajanja praćenja

meseci (raspon) 58,5 (1,9-74,3) 53,5 (1,4-70,4)

Preživljavanje bez progresije bolesti

+ označava cenzurisano zapažanje

aKod pacijenata u kohorti C (n=33) koji su primali brentuksimab vedotin jedino pre ASCT-a, vrednost ORR je bila 73% (95% CI: 55, 87), procenat potpune remisije je bio 21% (95% CI: 9, 39), procenat delimične

remisije je bio 52% (95% CI: 34, 69). Medijana vremena do odgovora je iznosila 13,5 meseci (95% CI: 9,4;

30,9)

b Određeno za ispitanike u potpunoj remisiji ili delimičnoj remisiji NP = nije moguća procena

Na početku studije CA209205, B-simptomi su bili prisutni kod 22% (53/243) pacijenata. Terapija nivolumabom dovela je do brzog povlačenja B-simptoma kod 88,7% (47/53) pacijenata, a medijana vremena do povlačenja iznosila je 1,9 meseci.

U post-hoc analizi podataka od 80 pacijenata iz kohort B studije CA209205, pronađeno je da kod 37 pacijenata nije bilo odgovora na prethodnu brentuksimab vedotin terapiju. Od tih 37 pacijenata, terapija nivolumabom je imala ORR od 62,2% (23/37). Medijana trajanja odgovora je bila 25,6 meseci (10,6; 56,5) kod 23 pacijenta sa odgovorom na nivolumab kod kojih nije postignut odgovor sa prethodnom brentuksimab vedotin terapijom.

Planocelularni karcinom glave i vrata

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za lečenje metastatskog ili rekurentnog SCCHN-a procenjivale su se u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209141). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosti od 18 ili više godina) sa histološki potvrđenim relapsirajućim ili metastatskim SCCHN (usne duplje, ždrela ili grkljana) stadijuma III/IV koji nije bio pogodan za lokalnu kurativnu terapiju (hiruršku ili radioterapiju, uz hemioterapiju ili bez nje), koji su doživeli progresiju bolesti tokom 6 meseci od lečenja terapijskim protokolom na bazi platine i koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Prethodna terapija na bazi platine primenjivala se kao adjuvantno ili neoadjuvantno lečenje, zatim u uslovima lečenja primarne, relapsirajuće ili metastatske bolesti. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od tumorskog PD-L1 statusa i infekcije humanim papilomavirusom (HPV status). U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu imunosupresiva, relapsirajućim ili metastatskim karcinomom nazofarinksa, planocelularnim karcinomom nepoznate primarne histologije, karcinomom pljuvačnih žlezda ili karcinomom neplanocelularne histologije (npr. melanomom sluznice) ili aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama. Pacijenti sa lečenim metastazama u mozgu mogli su da učestvuju ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrednosti najmanje 2 nedelje pre uključivanja u ispitivanje i ako su ili prestali da primenjuju kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od <10 mg dnevno.

Ukupno je 361 pacijent bio randomizovan da prima nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=240) intravenski tokom 60 minuta svake 2 nedelje ili terapije prema odabiru ispitivača: cetuksimab (n=15) u udarnoj dozi od

400 mg/m2, a zatim u dozi od 250 mg/m2 nedeljno, ili metotreksat (n=52) u dozi od 40 do 60 mg/m2 nedeljno, ili docetaksel (n=54) u dozi od 30 do 40 mg/m2 nedeljno. Randomizacija je bila stratifikovana prema prethodnom lečenju cetuksimabom. Lečenje se nastavilo sve dok je bila primetna klinička korist ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese lečenje. Procene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se 9 nedelja nakon randomizacije pa svakih 6 nedelja nakon toga. Lečenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma bilo je dopušteno kod pacijenata koji su primali nivolumab ako je pacijent ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lek, prema oceni ispitivača. Primarna mera ishoda efikasnosti bila je OS. Ključne sekundarne mere ishoda efikasnosti bile su PFS i ORR prema oceni ispitivača. Sprovedene su i dodatne unapred određene analize podgrupa radi ocenjivanja efikasnosti kod unapred utvrđenih nivoa tumorske ekspresije PD-L1 od 1%, 5% i 10%.

Pre randomizacije sistematično su prikupljani uzorci tumorskog tkiva uzeti pre početka ispitivanja radi sprovođenja unapred planiranih analiza efikasnosti na osnovu ekspresije tumora PD-L1. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28 - 8 pharmDx.

Početne karakteristike su generalno bile uravnotežene kod obe grupe. Medijana starosti iznosila je 60 godina (raspon: 28 - 83), uz 31% pacijenata starosti od ≥65 godina i 5% starosti od ≥75 godina; 83% pacijenata bili su muškarci, a njih 83% belci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (20%) ili 1 (78%); 77% pacijenata bili su bivši/aktivni pušači, 90% ih je imalo bolest u IV stadijumu, 66% ih je imalo dve ili više lezija; 45% pacijenata prethodno je primilo 1 protokol, 34% pacijenata 2 protokola, a 20% pacijenata 3 ili više protokola sistemske terapije; 25% pacijenata bilo je pozitivno na HPV-16.

Uz minimalno praćenje od 11,4 meseci, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a kod pacijenata randomizovanih da primaju nivolumab u poređenju sa onima koji su randomizovani da primaju terapiju po izboru ispitivača. Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 18. Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 32.

Slika 18: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209141)

Ukupno preživljavanje (meseci) Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab

240 169 132 98 76 45 27 12 3

Izbor ispitivača

121 88 51 32 22 9 4 3 0

Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 184/240), medijana i 95% CI: 7,72 (5,68; 8,77)

Izbor ispitivača (događaji: 105/121), medijana i 95% CI: 5,06 (4,04; 6,24)

Tabela 32: Rezultati efikasnosti (CA209141)

Nivolumab (n = 240)

Izbor ispitivača (n = 121)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,1 (1,8 - 7,4) 2,0 (1,9 - 4,6)

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) 9,7 (2,8 - 20,3+) 4,0 (1,5+ - 8,5+)

a Dobijeno iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.

b P-vrednost dobijena je iz log-rang testa stratifikovanog prema prethodnom lečenju cetuksimabom; odgovarajući nivo značajnosti za granicu efikasnosti prema O’Brien-Flemingovoj metodi iznosi 0,0227.

c U grupi lečenoj nivolumabom dva pacijenta sa potpunim odgovorom i sedam pacijenata sa delimičnim odgovorom imali su tumorsku ekspresiju PD-L1 <1%.

Merljiv nivo tumorske ekspresije PD-L1 izmeren je kod 67% pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom i 82% pacijenata u grupi lečenoj prema izboru ispitivača. Nivoi tumorske ekspresije PD-L1 bili su ujednačeni između te dve lečene grupe (nivolumab u odnosu na izbor ispitivača) kod svakog od unapred određenih nivoa tumorske ekspresije PD-L1: ≥1% (55% prema 62%), ≥5% (34% prema 43%) ili ≥10% (27% prema

34%).

Pacijenti sa tumorskom ekspresijom PD-L1 u svim unapred određenim nivoima ekspresije u grupi lečenoj nivolumabom imali su veću verovatnoću poboljšanja preživljavanja nego oni lečeni prema izboru ispitivača. Opseg korisnih efekata na OS bio je dosledan kod nivoa tumorske ekspresije PD-L1 od ≥1%, ≥5% odnosno

≥10% (videti Tabelu 33).

Tabela 33: OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA209141) Ekspresija PD-L1 Nivolumab Izbor ispitivača

OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1

Broj događaja (broj pacijenata) Nestratifikovani koeficijent

rizika (95% CI)

U eksploratornoj post-hoc analizi primenom nevalidiranog testa, analizirane su i ekspresija PD-L1 u tumorskim ćelijama i ekspresija PD-L1 u imunskim ćelijama povezanim sa tumorom (engl.

tumour-associated immune cell, TAIC) u odnosu na opseg terapijskog efekta nivolumaba u poređenju sa terapijom prema izboru ispitivača. Ova analiza je pokazala da su korisna dejstva lečenja nivolumabom u odnosu na one kod terapije prema izboru ispitivača povezani ne samo sa tumorskom ekspresijom PD-L1 nego i sa ekspresijom TAIC PD-L1 (videti Tabelu 34). Zbog malog broja pacijenata u podgrupama i eksploratorne prirode ove analize, na osnovu tih podataka ne mogu se doneti konačni zaključci.

Tabela 34: Efikasnosti prema ekspresiji PD-L1 u tumorskim ćelijama i TAIC PD-L1 (CA209141)

a OS i PFS procenjeni su uz pomoć Kaplan-Meierove metode.

b Hazard ratio u svakoj podgrupi dobijen je iz Coxovog modela proporcionalnih rizika, uz lečenje kao jedinu kovarijansu.

c Interval pouzdanosti za ORR izračunat je Clopper-Pearsonovom metodom.

d Ekspresija PD-L1+ TAIC u tumorskom mikrookruženju ocenjena je kvalitativno i okarakterisana kao

„brojna“, „srednja“ i „retka“ na osnovu ocene patologa. Kategorije „brojna“ i „srednja“ objedinjene su u grupu „obilna“.

Pacijenti kojima je prema oceni ispitivača primarno mesto karcinoma bio orofarinks testirani su na HPV (određivan p16 imunohistohemijskim [IHC] testom). Korisno dejstvo na OS primećeno je nezavisno od HPV statusa (HPV-pozitivni: koeficijent rizika = 0,63; 95% CI: 0,38; 1,04; HPV-negativni: koeficijent

rizika = 0,64; 95% CI: 0,40; 1,03; i HPV status nepoznat: koeficijent rizika = 0,78; 95% CI: 0,55; 1,10).

Ishodi koje su prijavili pacijenti ocenjeni su uz pomoć upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje raka: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 i EQ-5D verzije sa 3 nivoa. Tokom 15

nedelja praćenja, ishodi koje prijavljuju pacijenti bili su stabilni kod pacijenata lečenih nivolumabom, dok su oni kojima je dodeljena terapija po izboru ispitivača pokazivali značajan pad funkcionisanja (npr. telesne funkcije, obavljanja svakodnevnih aktivnosti, društvene funkcije) i zdravstvenog statusa, kao i izraženije simptome (npr. umor, dispneju, gubitak apetita, bol, senzorne tegobe, probleme sa društvenim kontaktima). Podatke o ishodima koje prijavljuju pacijenti treba interpretirati u kontekstu otvorenog dizajna ispitivanja i zbog toga uzimati sa oprezom.

Urotelijalni karcinom

Otvoreno ispitivanje faze 2 (CA209275)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom procenjivane su u multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 2 sa jednom grupom pacijenata (CA209275).

U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosti od 18 ili više godina) koji su doživeli progresiju bolesti tokom ili nakon primene hemioterapije na bazi platine za lečenje uznapredovale ili metastatske bolesti, ili pacijenti koji su doživeli progresiju bolesti tokom 12 meseci od neoadjuvantnog ili adjuvantnog lečenja hemioterapijom koja je uključivala platinu. Pacijenti su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, a u ispitivanje su uključeni nezavisno od PD-L1 statusa tumora. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva. Nisu bili uključeni ni pacijenti sa metastazama na jetri koji su prethodno primili više od 2 linije hemioterapije.

Efikasnost leka mogla se oceniti kod ukupno 270 pacijenata koji su primali nivolumab u dozi od 3 mg/kg, primenjen intravenski tokom 60 minuta svake 2 nedelje, i koji su praćeni najmanje 8,3 meseca. Lečenje se nastavilo sve dok je bila primetna klinička korist ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese lečenje. Prva procena tumora sprovedena je 8 nedelja nakon početka lečenja, a nakon toga se sprovodila svakih 8 nedelja do 48. nedelje, a zatim svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prestanka lečenja, zavisno od toga šta je nastupilo kasnije. Procene tumora sprovodile su se i nakon prestanka lečenja kod pacijenata koji su prekinuli lečenje zbog nekog drugog razloga osim progresije. Lečenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma bilo je dopušteno ako je pacijent prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist, nije doživeo brzu progresiju bolesti i ako je dobro podnosio ispitivani lek. Primarna mera ishoda efikasnosti bila je ORR prema oceni Blinded Independent Central Review (BICR). Dodatne mere efikasnosti uključivale su trajanje odgovora, PFS i OS.

Medijana starosti iznosila je 66 godina (raspon: 38 - 90), uz 55% pacijenata starosti od ≥65 godina i 14% u dobi od ≥75 godina. Većina pacijenata bili su belci (86%) i muškarci (78%). Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 (54%) ili 1 (46%).

Tabela 35. Rezultati efikasnost (CA209275)a

Nivolumab (n = 270)

Potvrđen objektivan odgovor 54 (20,0%)

(95% CI) (15,4; 25,3)

Potpun odgovor 8 (3,0%)

Delimičan odgovor 46 (17,0%)

Stabilna bolest 60 (22,2%)

Medijana trajanja odgovora b

Meseci (raspon) 10,4 (1,9+-12,0+)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 1,9 (1,6; 7,2)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Događaji (%) 216 (80%)

Medijana (95% CI) (meseci) 2,0 (1,9; 2,6)

Stopa (95% CI) nakon 6 meseci 26,1 (20,9; 31,5)

Ukupno preživljenjec

Događaji (%) 154 (57%)

Medijana (95% CI) (meseci) 8,6 (6,05; 11,27)

Stopa (95% CI) nakon 12 meseci 41,0 (34,8; 47,1)

Nivo tumorske ekspresije PD-L1

<1% ≥1%

Potvrđen objektivan odgovor (95% CI)

Medijana trajanja odgovora meseci (raspon)

16% (10,3; 22,7) n=146

25% (17,7; 33,6) n=124

10,4 (3,7; 12,0+) Nije postignut (1,9+; 12,0+)

b Podaci nestabilni zbog ograničenog trajanja odgovora.

c Uključena su 4 smrtna slučaja povezana sa lekom: 1 pneumonitis, 1 akutna respiratorna insuficijencija, 1 respiratorna insuficijencija, 1 kardiovaskularna insuficijencija.

NP = nije moguća procena

Rezultati post-hoc eksploratorne analize ukazuju na to da kod pacijenata sa niskim (npr. <1%) do nepostojećim noivoom ekspresije tumora PD-L1 na klinički ishod mogu uticati druge karakteristike pacijenata (npr. metastaze na jetri, visceralne metastaze, početna koncentracija hemoglobina <10 g/dL i funkcionalni ECOG status 1).

Otvoreno ispitivanje faze 1/2 (CA209032)

Ispitivanje CA209032 bilo je otvoreno ispitivanje faze 1/2 sa većim brojem kohorta, koje je uključivalo kohort od 78 pacijenata (uključujući 18 ispitanika koji su prema planu prešli na lečenje kombinacijom nivolumaba u dozi od 3 mg/kg i ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg), čiji su kriterijumi uključivanja bili slični onima u ispitivanju CA209275, i koji su zbog urotelijalnog karcinoma lečeni monoterapijom nivolumabom u dozi od 3 mg/kg. Nakon praćenja od najmanje 9 meseci potvrđeni ORR prema oceni ispitivača iznosio je 24,4% (95% CI: 15,3; 35,4). Medijana trajanja odgovora nije postignuta (raspon: 4,4 - 16,6+ meseci).

Medijana OS-a iznosila je 9,7 meseci (95% CI: 7,26; 16,16), dok su procenjene stope OS-a iznosile 69,2% (CI: 57,7; 78,2) nakon 6 meseci i 45,6% (CI: 34,2; 56,3) nakon 12 meseci.

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI-H

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u terapiji pacijenata sa metastatskim CRC pozitivnim na dMMR ili MSI-H ispitivale su se u multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2 sa jednom grupom pacijenata (CA209142).

U studiju su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 godina ili više) sa lokalno utvrđenim statusom dMMR ili MSI-H kojima je bolest uznapredovala tokom ili nakon prethodne terapije fluoropirimidinom i oksaliplatinom ili irinotekanom, odnosno koji nisu podnosili takvu terapiju. Pacijentima koji su poslednju prethodnu terapiju primili u adjuvantnim uslovima bolest je morala uznapredovati tokom ili u toku 6 meseci od završetka adjuvantne hemioterapije. Pacijenti su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, a uključivali su se u ispitivanje nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD-L1. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva.

Ukupno je 119 pacijenata bilo lečeno nivolumabom u dozi od 3 mg/kg primenjenim intravenski tokom 60 minuta u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg primenjenim intravenski tokom 90 minuta svake 3. nedelje za prve 4 doze, nakon čega je sledila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake

2. nedelje. Lečenje se nastavilo sve dok je bila prisutna klinička korist ili do trenutka kad pacijent više nije mogao podnositi lečenje. Tumorske ocene prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedelja tokom prve 24 nedelje, a zatim svakih 12 nedelja. Primarna mera ishoda bio je ORR prema oceni ispitivača. Sekundarne mere ishoda bile su ORR i stopa kontrole bolesti prema oceni BICR. Analiza ORR-a uključivala je trajanje odgovora i vreme do odgovora. Eksploracijske mere ishoda uključivale su PFS i OS.

Medijana uzrasta iznosila je 58 godina (raspon: 21 - 88), uz 32% pacijenata uzrasta od ≥ 65 godina i 9% uzrasta od ≥ 75 godina; 59% ispitanika bili su muškarci, a 92% pacijenti bele rase. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (45%) ili 1 (55%), 25% pacijenata imalo je mutaciju gena BRAF, 37% mutaciju gena KRAS, dok kod njih 12% mutacijski status nije bio poznat. Od 119 lečenih pacijenata, njih 109 prethodno je primalo hemioterapiju na bazi fluoropirimidina za metastatsku bolest, a njih 9 u adjuvantnim uslovima. Pre uključivanja u ispitivanje, 118 od 119 (99%) lečenih pacijenata primalo je fluorouracil, njih 111 (93%) primalo je oksaliplatin, a 87 (73%) pacijenata primalo je irinotekan u okviru prethodnih terapija; 82 (69%) pacijenta prethodno je lečeno fluoropirimidinom, oksaliplatinom i irinotekanom. Dvadeset tri posto (23%) pacijenata prethodno je primilo 1 terapiju, njih 36% prethodno je primilo 2 terapije, 24% pacijenata prethodno je primilo 3 terapije, dok je 16% pacijenata prethodno primilo 4 ili više terapija; 29% pacijenata prethodno je lečeno inhibitorom EGFR-a.

Rezultati efikasnosti (minimalno praćenje od 46,9 meseci; medijana praćenja od 51,1 meseca) prikazani su u Tabeli 36.

Tabela 36: Rezultati efikasnosti (CA209142)*

nivolumab + ipilimumab (n = 119)

Potvrđen objektivan odgovor, n (%) 77 (64,7) (95% CI) (55,4; 73,2)

Potpuni odgovor, n (%) 15 (12,6)

Delimičan odgovor, n (%) 62 (52,1)

Stabilna bolest, n (%) 25 (21,0)

Trajanje odgovora

Medijana (raspon) u mesecima ND (1,4; 58,0+)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,8 (1,1; 37,1)

* prema oceni ispitivača

“+” označava cenzurirano posmatranje ND = nije dostignuto

ORR prema oceni BICR iznosio je 61,3% (95% CI: 52,0; 70,1), uključujući stopu potpunog odgovora od 20,2% (95% CI: 13,4; 28,5), stopu delimičnog odgovora od 41,2% (95% CI: 32,2; 50,6) i stabilnu bolest prijavljenu kod 22,7% pacijenata. Ocene BICR načelno su bile u skladu sa ocenom ispitivača. Potvrđeni odgovori posmatrani su nezavisno od statusa mutacije gena BRAF ili KRAS i nivoa tumorske ekspresije PD-L1.

Od 119 pacijenata, njih 11 (9,2%) bilo je uzrasta ≥ 75 godina. ORR prema oceni ispitivača među pacijentima uzrasta ≥ 75 godina iznosio je 45,5% (95% CI: 16,7; 76,6).

Planocelularni karcinom jednjaka

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 240 mg kao monoterapije za lečenje pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka (OSCC) procenjivane su u otvorenoj kliničkoj studiji faze 3, randomizovanoj, sa aktivnim lekom- komparatorom (ONO-4538-24/CA209473). U studiju su bili uključeni odrasli pacijenti (starosti od 20 ili više godina) koji su bili refraktorni na najmanje jedan kombinovani protokol na bazi fluoropirimidina i platine ili koji takav protokol nisu podnosili, a uključivali su se nezavisno od stepena tumorske ekspresije PD-L1. U studiju nisu bili uključeni pacijenti refraktorni na terapiju taksanima ili oni koji takvo lečenje nisu podnosili, pacijenti sa metastazama u mozgu koje su bile simptomatske ili su zahtevale lečenje, pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva, kao ni pacijenti sa primetnom invazijom tumora u organe susedne jednjaku (npr. aortu ili respiratorni trakt).

Ukupno 419 pacijenata je bilo randomizovano u odnosu 1:1 za primanje nivolumaba u dozi od 240 mg intravenski tokom 30 minuta svake 2. nedelje (n=210) ili hemioterapije na bazi taksana prema izboru ispitivača: docetaksela (n=65) u dozi od 75 mg/m2 intravenski svake 3. nedelje ili paklitaksela (n=144) u dozi od 100 mg/m2 intravenski jednom nedeljno tokom 6 nedelja, nakon čega je usledila pauza od nedelju dana. Randomizacija je bila stratificirana prema geografskoj lokaciji (Japan vs. ostatak sveta), broju organa zahvaćenih metastazama (≤ 1 vs. ≥ 2) i tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 1% vs. < 1% ili neutvrđeno). Terapija se nastavljala do progresije bolesti prema proceni ispitivača u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Procena tumora vršila se svakih 6 nedelja tokom prvih godinu dana, a zatim svakih 12 nedelja. Lečenje nakon prvobitne progresije bolesti prema proceni ispitivača bilo je dopušteno kod pacijenata koji su primali nivolumab kod kojih nije došlo do rapidne progresije oboljenja, koji su prema proceni ispitivača ostvarivali korist, koji su podnosili lečenje, imali stabilan funkcionalni status, odnosno kod kojih lečenje nakon progresije ne bi odložilo neminovnu intervenciju radi sprečavanja ozbiljnih komplikacija povezanih s progresijom bolesti (npr. metastaze u mozgu). Primarna mera ishoda za efikasnost je bio OS. Ključne sekundarne mere ishoda za efikasnost su bile ORR i PFS prema oceni ispitivača. Vršene su dodatne analize unapred određenih podgrupa radi ocene efikasnosti prema tumorskoj ekspresiji PD-L1, uz unapred definisan nivo od 1%. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Početne karakteristike su generalno bile uravnotežene kod obe grupe. Medijana starosti iznosila je 65 godina (raspon: 33 - 87 ), 53% pacijenata imalo je ≥ 65 godina, dok je njih 10% imalo ≥ 75 godina, 87% ispitanika činili su muškarci, 96% bili su Azijci, a 4% su bili bele rase. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (50%) ili 1 (50%).

Uz minimalno praćenje od 17,6 meseci, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a kod pacijenata randomizovanih za lečenje nivolumabom u odnosu na one koji su primali hemioterapiju na bazi taksana prema izboru ispitivača. Rezultati za efikasnost su prikazani u Tabeli 37 i na Slici 19.

Smrt tokom prva 2,5 meseci zabeležena je u većem stepenu kod pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom (32/210, 15,2%) nego u onoj koja je primala hemioterapiju (15/209, 7,2%). Nisu utvrđeni specifični faktori povezani s ranim nastupom smrti.

Tabela 37: Rezultati za efikasnost (ONO-4538-24/CA209473)

Nivolumab (n = 210)

Ukupno preživljavanjea

Hemioterapija prema izboru ispitivača

(n = 209)

Događaji 160 (76%) 173 (83%)

Hazard ratio (95% CI)b 0,77 (0,62; 0,96)

p-vrednostc 0,0189

Medijana (95% CI) (meseci) 10,9 (9,2; 13,3) 8,4 (7,2; 9,9)

Stepen objektivnog odgovorad,e 33 (19,3%) 34 (21,5%)

(95% CI) (13,7; 26,0) (15,4; 28,8)

Potpun odgovor 1 (0,6%) 2 (1,3%)

Delimičan odgovor 32 (18,7%) 32 (20,3%)

Stabilna bolest 31 (18,1%) 65 (41,1%)

Medijana trajanja odgovora (95% CI) (meseci) 6,9 (5,4; 11,1) 3,9 (2,8; 4,2)

Preživljavanje bez progresije bolestia

a Na osnovu analize podataka prikupljenih u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent-to-treat, ITT).

b Na osnovu stratificiranog modela proporcionalnih hazarda.

c Na osnovu stratificiranog log-rang testa.

d Na osnovu analize podataka prikupljenih kod pacijenata kod kojih se mogao oceniti odgovor (engl. response evaluable set, RES), n=171 u grupi lečenoj nivolumabom i n=158 u grupi lečenoj hemioterapijom prema izboru ispitivača.

e Nije značajno, p-vrednost: 0,6323.

Slika 19: Kaplan-Meierove krive za OS (ONO-4538-24/CA209473)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab

210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0

Hemioterapija prema izboru ispitivača

209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0

──── Nivolumab Hemioterapija prema izboru ispitivača

Od 419 pacijenata, njih 48% imalo je tumorsku ekspresiju PD-L1 ≥ 1%. Preostalih 52% pacijenata imalo je tumorsku ekspresiju PD-L1 < 1%. Hazard ratio za OS u podgrupi sa tumorom pozitivnim na PD-L1 iznosio je 0,69 (95% CI: 0,51; 0,94), uz medijanu preživljenja od 10,9 meseci u skupini liječenoj nivolumabom i 8,1 mesec u onoj koja je primala hemioterapiju na bazi taksana prema izboru ispitivača. U podgrupii pacijenata sa OSCC čiji je tumor bio negativan na PD-L1, koeficijent rizika za OS iznosio je 0,84 (95% CI: 0,62; 1,14), uz medijanu preživljavanja od 10,9 meseci u grupi lečenoj nivolumabom i 9,3 meseci u onoj koja je primala hemioterapiju.

Adjuvantna terapija karcinoma jednjaka ili gastroezofagealnog spoja

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u monoterapiji za adjuvantnu terapiju karcinoma jednjaka ili gastroezofagealnog spoja procenjivale su se u multicentričnoj, randomizovanoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji faze 3 (CA209577).

U ispitivanje su bili uključeni odrasli pacijenti koji su prethodno primili hemioradioterapiju, nakon koje su bili podvrgnuti potpunoj hirurškoj resekciji karcinoma unutar 16 nedelja pre randomizacije i koji su imali rezidualnu patološku bolest koju je potvrdio ispitivač, uz najmanje ypN1 ili ypT1. U studiju nisu bili uključeni pacijenti s početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, kao ni oni koji pre hirurškog zahvata nisu istovremeno primili hemoradioterapiju i oni koji su imali resektabilnu bolest stadijuma IV, aktivnu autoimunu bolest ili medicinska stanja koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva. Pacijenti su bili uključeni u studiju nezavisno od nivoa tumorske ekspresije PD L1.

Ukupno je 794 pacijenta bilo randomizirano u odnosu 2:1 za primanje nivolumaba u dozi od 240 mg (n=532) ili placeba (n=262). Pacijenti su prvih 16 nedelja nivolumab primali intravenski tokom 30 minuta svake 2 nedelje, a od 17. nedelje nadalje primali su dozu od 480 mg u obliku infuzije tokom 30 minuta svake 4 nedelje. Placebo se pacijentima primenjivao tokom 30 minuta prema istom rasporedu primene kao i za nivolumab. Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu tumorske ekspresije PD L1 (≥ 1% naspram < 1% ili neodređeno ili se ne može proceniti), statusu patoloških limfnih čvorova (pozitivan ≥ ypN1 ili negativan ypN0) i histološkim vrednostima (planocelularni ili adenokarcinom). Lečenje se nastavilo do recidiva bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tokom ukupnog vremena od najviše godinu dana. Primarna mera ishoda za efikasnost bilo je preživljavanje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) prema oceni ispitivača, koje se definisalo kao vreme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalnog, regionalnog ili udaljenog od mesta resekcije primarnog tumora) ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god je nastupilo prvo. Lečeni pacijenti podvrgavali su se snimanju radi utvrđivanja recidiva tumora svakih 12 nedelja tokom prve 2 godine, a zatim najmanje jednom svakih 6 12 meseci od 3. do 5. godine.

Početne karakteristike u načelu su bile ujednačene između dve lečene grupe. Medijana uzrasta iznosila je 62 godine (raspon: 26-86), pri čemu je 36% pacijenata imalo ≥ 65 godina, a njih 5% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bili su pacijenti bele rase (82%) i muškarci (85%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (58%) ili 1 (42%).

U trenutku sprovođenja primarne unapred specificirane interim analize (uz minimalno praćenje od 6,2 meseca i medijana praćenja od 24,4 meseca) ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje DFS a kod pacijenata randomizovanih za lečenje nivolumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Medijana DFS a prema proceni ispitivača iznosila je 22,41 mesec (95% CI: 16,62; 34,00) uz nivolumab naspram 11,04 meseca (95% CI: 8,34; 14,32) uz placebo, uz HR od 0,69 (96,4% CI: 0,56; 0,86) i p vrednost < 0,0003. Primarna analiza DFS a uključivala je cenzurisanje za novu antitumorsku terapiju. Rezultati za DFS bili su dosledni uz cenzurisanje za novu antitumorsku terapiju i bez takvog cenzurisanja. Poboljšanje DFS a potvrđeno je u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka za DFS, uz minimalno praćenje od 14 meseci i medijani praćenja od 32,2 meseca. Rezultati za efikasnost iz te deskriptivne sekundarne analize prikazani su u Tabeli 38 i na Slici 20.

Tablica 38: Rezultati efikasnosti (CA209577)

nivolumab (n = 532)

Preživljavanje bez znakova bolestia uz minimalno praćenje od 14 mesecic

placebo (n = 262)

a Na osnovu podataka za sve randomizovane pacijente.

b Na osnovu stratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

c Deskriptivna analiza utemeljena na podacima prikupljenima do 18. februara 2021

Slika 20: Kaplan-Meierove krive za DFS (CA209577)

Preživljenje bez znakova bolesti (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab

532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0

Placebo

262 211 158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3 1 0

Nivolumab (događaji: 268/532), medijana i 95% CI: 22,41 (16,95; 33,64)

Placebo (događaji: 171/262), medijan i 95% CI: 10,35 (8,31; 13,93)

Na osnovu podataka prikupljenih do 18. februara 2021; minimalno praćenje 14 meseci

Korisni učinci na DFS primećeni su nezavisno od histoloških karakteristika bolesti i ekspresiji PD L1.

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 240 mg svake 2 nedelje ili 360 mg svake 3 nedelje u kombinaciji sa hemioterapijom (doza i raspored primene nivolumaba zavisili su od hemoterapijskog protokola koji se primenjivao; videti u nastavku) ocenjivali su se u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209649). U istudiju su bili uključeni odrasli pacijenti (18 ili više godina) sa prethodno nelečenim uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju (uključujući inhibitore HER2) i koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od PD-L1 statusa tumorskih ćelija, a ekspresija PD-L1 na tumorskim ćelijama određivala se testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Sprovedena je retrospektivna ponovna procena tumorskog PD-L1 statusa pacijenta na osnovu CPS-a, za koju su upotrijebljeni tumorski uzorci sa obojenjem PD-L1 korišteni za randomizaciju. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa potvrđenim HER2-pozitivnim tumorima, početnim funkcionalnim ECOG statusom ≥ 2, nelečenim metastazama u centralnom nervnom sistemu, aktivnom, potvrđenom ili suspektnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva. U studiju su bila uključena ukupno 643 pacijenta sa neutvrđenim HER2 statusom (40,3% ispitivane populacije). Randomizacija je bila stratifikovana prema PD-L1 statusu tumorskih ćelija (≥ 1% prema < 1% ili neodređeno), regiji (Azija prema SAD prema ostatku sveta), funkcionalnom ECOG statusu (0 prema 1) i primenjenom hemoterapijskom protokolu. Hemioterapija se sastojala od protokola FOLFOX (fluorouracil, leukovorin i oksaliplatin) ili CapeOX (kapecitabin i oksaliplatin).

Ukupno je 1581 pacijent bio randomizovan za primanje nivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom ili samo hemioterapije. Od tih pacijenata, njih 955 imalo je ekspresiju PD-L1 uz CPS ≥ 5 (473 u grupi koja je primala nivolumab plus hemioterapiju i 482 u grupi koja je primala hemioterapiju). Pacijenti lečeni nivolumabom plus hemioterapijom primali su ili nivolumab u dozi od 240 mg intravenskom infuzijom tokom 30 minuta u kombinaciji sa protokolom FOLFOX (oksaliplatin 85 mg/m2, leukovorin 400 mg/m2 i fluorouracil 400 mg/m2 intravenski 1. dana i fluorouracil 1200 mg/m2 intravenski kontinuiranom infuzijom tokom 24 sata na dan ili u skladu s lokalnom standardnom praksom 1. i 2. dana) svake 2 nedelje ili nivolumab u dozi od 360 mg intravenskom infuzijom tokom 30 minuta u kombinaciji sa protokolom CapeOX (oksaliplatin 130 mg/m2 intravenski 1. dana i kapecitabin 1000 mg/m2 peroralno dva puta dnevno od 1. do 14. dana) svake 3 nedelje. Lečenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca za monoterapiju nivolumabom. Pacijenti koji su primali nivolumab plus hemioterapiju i kojima je prekinuta primena hemioterapije mogli su nastaviti da primaju monoterapiju nivolumabom u dozi od 240 mg svake 2 nedelje, 360 mg svake 3 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje do najviše 24 meseca nakon početka lečenja. Procena tumora sprovodila se svakih 6 nedelja do 48. nedelje (uključujući i tu nedelju), a nakon toga svakih 12 nedelja.

Osnovne karakteristike su generalno bile uravnotežene među lečenim grupama. Kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5 medijana uzrasta iznosila je 62 godine (raspon: 18 – 90), pri čemu je 11% pacijenata imalo  75 godina, 71% pacijenta bili su muškarci, 25% Azijci, a 69% bele rase. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (42%) ili 1 (58%). Lokacije tumora bile su distribuirane na želudac (70%), gastroezofagealni spoj (18%) i jednjak (12%).

Primarne mere ishoda efikasnosti bile su PFS (prema oceni BICR-a) i OS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5 na osnovu testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Sekundarne mere ishoda prema unapred utvrđenom hijerarhijskom testiranju bile su OS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 1 i kod svih randomizovanih pacijenata; dodatne mere ishoda uključivale su ORR (prema oceni BICR-a) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5 i kod svih randomizirovanih pacijenata. U trenutku sprovoženja primarne unapred utvrđene analize, uz minimalno praćenje od 12,1 meseca, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a i PFS-a kod pacijenata as ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5. Medijana OS-a iznosila je 14,4 meseca (95% CI: 13,1; 16,2) uz nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 11,1 mesec (95% CI:

10,0; 12,1) uz hemioterapiju (HR = 0,71; 98,4% CI: 0,59; 0,86; p-vrednost < 0,0001). Medijana PFS-a iznosila je 7,69 meseci (95% CI: 7,03; 9,17) uz nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 6,05 meseci (95% CI: 5,55; 6,90) uz hemioterapiju (HR = 0,68; 98% CI: 0,56; 0,81; p-vrednost < 0,0001). ORR je

iznosio 60% (95% CI: 55; 65) uz nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 45% (95% CI: 40; 50) uz hemioterapiju.

Poboljšanja OS-a primećena u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka nakon minimalnog praćenja od 19,4 meseca odgovarala su onima zabeleženima u primarnoj analizi. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 39 i na Slikama 21 i 22.

Tabela 39: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5 (CA209649)

a Deskriptivna analiza zasnovana na podacima prikupljenim do 4. januara 2021.

b Na osnovu stratificikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

c Procena prema Kaplan-Meieru.

d Potvrdio BICR.

e Na osnovu podataka o pcijentima sa mjerljivom bolešću na početku ispitivanja.

Slika 21: Kaplan-Meierove krive za OS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5 (CA209649)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + hemioterapija

473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0

Hemioterapija

482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0

Nivolumab + hemioterapija (događaji: 344/473), medijana i 95% CI: 14,42 (13,14; 16,26)

Hemioterapija (događaji: 397/482), medijana i 95% CI: 11,10 (10,02; 12,09) Minimalno praćenje od 19,4 meseca.

Slika 22:Kaplan-Meierove krive za PFS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5 (CA209649)

Preživljavanje bez progresije bolesti (meseci) Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + hemioterapija

473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0

Kemoterapija

482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0

Nivolumab + hemioterapija (događaji: 342/473), medijana i 95% CI: 8,31 (7,03; 9,26)

Hemioterapija (događaji: 397/482), medijana i 95% CI: 6,05 (5,55; 6,90) Minimalno praćenje od 19,4 meseca

Bezbednost i efikasnost kod starijih pacijenata

Nisu prijavljene razlike u bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata starije životne dobi (≥65 godina) u odnosu na pacijente mlađe životne dobi (<65 godina). Podaci o pacijentima sa NSCLC, SCCHN ili adjuvantno lečenim melanomom i adjuvantno lečenim pacijentima s OC ili GEJC, starosne dobi od 75 godina i starijima su ograničeni, da bi se mogli doneti zaključci o primeni u toj populaciji. Podaci o pacijentima sa kHL starosne dobi od 65 godina i starijima su veoma ograničeni da bi mogli da se donesu zaključci o primeni leka u toj populaciji. Podaci prikupljeni od pacijenata sa MPM pokazali su višu stopu ozbiljnih neželjenih reakcija i prekida lečenja zbog neželjenih reakcija kod osobama starosti od 75 ili više godina (68% odnosno

35%) u odnosu na sve pacijente koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (54% odnosno 28%).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja nivolumaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije za terapija malignih solidnih tumora, malignih neoplazmi limfnog tkiva i malignih neoplazmi centralnog nervnog sistema (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Nivolumab monoterapija

Farmakokinetika (PK) nivolumaba je linearna u rasponu doza od 0,1 do 10 mg/kg. Na osnovu populacione PK analize, utvrđeno je da je geometrijska srednja vrednost klirensa (CL) nivolumaba 7,9 mL/h, poluvreme eliminacije 25,0 dana, a prosečna izloženost u stanju ravnoteže (steady-state) nakon primene doze od 3 mg/kg svake druge nedelje je 86,6 mikrograma/mL.

Klirens nivolumaba kod pacijenata sa kHL-om bio je približno 32% manji nego kod pacijenata sa NSCLC- om. Početni klirens nivolumaba kod adjuvantno lečenih pacijenata sa melanomom bio je približno 40% manji, a u stanju dinamičke ravnoteže približno 20% manji nego kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom. S obzirom na dostupne podatke o bezbednosti primene leka, navedena smanjenja klirensa nisu bila klinički značajna.

Metabolizam nivolumaba nema posebne karakteristike. Očekuje se da se nivolumab razgrađuje na manje peptide i aminokiseline istim kataboličkim procesima kao i endogeni IgG.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom

Kada je primenjivan nivolumab u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, klirens nivolumaba povećavo se za 29% a klirens ipilimimaba se povećavao za 9%, što se nije smatralo klinički značajnim. Kada je primenjivan nivolumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, klirens nivo lumaba povećavo se za 1%, a klirens ipilimimaba se smanjivao za 1,5%, što se nije smatralo klinički značajnim.

Kod primene kombinovane terapije, klirens nivolumaba povećao se za 20% u prisustvu antitela na nivolumab, a klirens ipilimumaba povećao se za 5,7% u prisustvu antitela na ipilimumab. Navedene izmene se nisu smatrale klinički značajnim.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom

Prilikom primene nivolumaba u dozi od 360 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje i 2 ciklusa hemioterapije, klirens nivolumaba smanjio se za približno 10%, dok se klirens ipilimumaba povećao se za približno 22%, što se nije smatralo klinički značajnim.

Posebne populacije

Populaciona PK analiza nije ukazala na razlike u klirensu nivolumaba zbog uzrasta, pola, rase, vrste solidnog tumora, veličine tumora i oštećenja funkcije jetre. Iako su ECOG status, početna brzina glomerularne filtracije (GFR), nivo albumina, telesna masa i blago oštećenje funkcije jetre uticali na klirens nivolumaba, taj efekat nije bio klinički značajan.

Oštećenje funkcije bubrega

Efekat oštećenja funkcije bubrega na klirens nivolumaba ocenjivao se kod pacijenata sa blagim (GFR <90 i

≥60 mL/min/1,73 m2; n=379), umerenim (GFR <60 i ≥30 mL/min/1,73 m2; n=179) ili teškim (GFR <30 i

≥15 mL/min/1,73 m2; n=2) oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥90 mL/min/1,73 m2; n=342) u populacionim PK analizama. Nisu primećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega i onih sa normalnom funkcijom bubrega. Podaci o primeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu dovoljni da bi se mogli doneti zaključci o primeni u toj populaciji (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Efekat oštećenja funkcije jetre na klirens nivolumaba ocenjivao se kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin 1,0× do 1,5× od GGN ili AST >GGN, prema kriterijumima za disfunkciju jetre Nacionalnog instituta za rak; n=92) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcije jetre (ukupni bilirubin i AST ≤GGN; n=804) u populacionim PK analizama. Nisu primećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i onih sa normalnom funkcije jetre. Nivolumab se nije ispitivao kod pacijenata sa umerenim (ukupni bilirubin >1,5× do 3× GGN i bilo koja vrednost AST-a) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin >3× GGN i bilo koja vrednost AST-a) (videti odeljak 4.2).

Modeli sa skotnim miševima pokazali su da blokiranje PD-L1 signalizacije smanjuje toleranciju na plod i povećava gubitak ploda. Efekti nivolumaba na prenatalni i postnatalni razvoj razmatrani su kod ženki majmuna koje su primale nivolumab dva puta nedeljno od početka organogeneze u prvom tromesečju do okota, uz nivoe izloženosti koji su bili 8 ili 35 puta veće od onih primećenih nakon primene kliničke doze nivolumaba od 3 mg/kg (na osnovu AUC-a). Primećeno je dozno zavisno povećanje gubitka ploda i povećana neonatalna smrtnost na početku trećeg trimestra.

Preostali mladunci ženki lečenih nivolumabom preživeli su do planirane eutanazije, bez primećenih kliničkih znakova, promena u normalnom razvoju, efekata na težinu organa ili makroskopskih i mikroskopskih patoloških promena. Rezultati indeksa rasta kao i teratogeni, neurobihevioralni, imunološki i klinički patološki parametri tokom šestomesečnog postnatalnog razdoblja su bili uporedivi sa kontrolnom grupom. Međutim, s obzirom na mehanizam delovanja nivolumaba, izloženost ploda ovom leku može povećati rizik od razvoja imunski posredovanih poremećaja ili izmene normalnog imunog odgovora, pa su kod miševa kojima je inaktiviran PD-1 prijavljeni imunski posredovani poremećaji.

Nisu sprovedena ispitivanja efekta nivolumaba na plodnost.

natrijum-citrat, dihidrat natrijum-hlorid

manitol (E 421) dietilentriaminopentasirćetna kiselina polisorbat 80

natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lek ne sme da se meša sa drugim lekovima. Lek Opdivo ne sme da se daje infunzijom istovremeno sa drugim lekovima kroz isti infuzioni sistem.

Neotvorena bočica 3 godine

Nakon otvaranja

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek se nakon otvaranja mora odmah dati infuzijom ili razblažiti i dati infuzijom.

Nakon pripreme infuzije

Hemijska i fizička stabilnost leka Opdivo od trenutka pripreme infuzije dokazana je kao što je opisano u sledećoj tabeli (dato vreme podrazumeva i vreme potrebno za davanje infuzije):

Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljen rastvor za infuziju, bez obzira koji se rastvor za infuziju koristio za razblaživanje, mora da se upotrebiti odmah nakon razblaživanja.

Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi skladištenja tokom upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi trebali da budu duži od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi od 2°C do 8°C ili 8 sati (od ukupno 24 sata skladištenja) na sobnoj temperaturi (≤ 25°C), osim u slučaju kada se priprema infuzije vrši u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neotvorena bočica može se čuvati na kontrolisanoj sobnoj temperaturi do 25˚C i pri sobnom osvetljenju tokom najviše 48 sati.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x4mL:

Unutrašnje pakovanje leka je bočica zapremine 10 mL (staklo tipa I) sa čepom (obloženim butil gumom) i tamnoplavim flip-off zatvaračem (aluminijum) u kojoj se nalazi 4 mL koncentrata.

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x10mL:

Unutrašnje pakovanje leka je bočica zapremine 10 mL (staklo tipa I) sa čepom (obloženim butil gumom) i sivim flip-off zatvaračem (aluminijum) u kojoj se nalazi 10 mL koncentrata.

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x24mL:

Unutrašnje pakovanje leka je bočica zapremine 25 mL (staklo tipa I) sa čepom (obloženim butil gumom) i mat crvenim flip-off zatvaračem (aluminijum) u kojoj se nalazi 24 mL koncentrata.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa lekom i Uputstvo za lek. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

Pripremu leka sprovode za to obučeni zdravstveni radnici u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u pogledu aseptičnih uslova.

Priprema i primena

Izračunavanje doze

Možda je potrebno dati više od jedne bočice leka Opdivo, koncentrat za infuziju, da bi pacijent primio ukupnu dozu leka.

Nivolumab monoterapija:

Preporučena doza iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od telesne mase pacijenta, a u zavisnosti od indikacije (videti odeljak 4.2).

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom:

Propisana doza za pacijenata izražava se u mg/kg. Na osnovu te propisane doze izračunajte ukupnu dozu koju treba primeniti.

• Ukupna doza nivolumaba u mg = pacijentova telesna masa u kg × propisana doza u mg/kg.
• Volumen koncentrata leka Opdivo za pripremu doze (mL) = ukupna doza u mg, podeljena sa 10 (jačina koncentrata leka Opdivo iznosi 10 mg/mL).

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom kod MPM

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg ili 240 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom

Propisana doza za pacijenta iznosi 240 mg ili 480 mg, zavisno od telesne mase

Priprema infuzije

Vodite računa da obezbedite aseptični postupak prilikom pripreme infuzije.

Lek Opdivo se može upotrebiti za intravensku primenu:

• bez razblaživanja, nakon prenosa u bocu za infuziju uz pomoć odgovarajućeg sterilnog šprica; ili
• nakon razblaživanja u skladu sa sledečim uputstvom:
• konačna koncentracija infuzije mora biti u rasponu od 1 do 10 mg/mL.
• ukupan volumen infuzije ne sme preći 160 mL. Kod pacijenata lakših od 40 kg, ukupan volumen infuzije ne sme biti veći od 4 mL po kilogramu telesne mase.

Lek Opdivo, koncentrat za infuziju se može razblažiti:

• rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%); ili
• rastvorom za infuziju glukoze 50 mg/mL (5%)
• KORAK
• Proverite da li Opdivo koncentrat za infuziju sadrži čestice i da li je promenio boju. Nemojte da tresete bočicu. Opdivo koncentrat za infuziju je bistra do opalescentna, bezbojna do bledožuta tečnost. Odbacite bočicu ako je rastvor zamućen, ako je promenio boju, ili sadrži druge čestice osim nekoliko providnih do beličastih čestica.
• Izvucite potrebnu zapreminu Opdivo koncentrata za infuziju odgovarajućim sterilnim špricem.
• KORAK
• Koncentrat prebacite u sterilnu praznu staklenu bocu ili posudu za intravensku primenu (PVC ili poliolefin).
• Ako je potrebno, razblažite ga sa odgovarajućom zapreminom 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum- hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvora glukoze za infuziju. Da bi se olakšala priprema, koncentrat za infuziju se može direktno prebaciti u posudu sa odgovarajućom količinom 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvora glukoze za infuziju.
• Nežno promešajte infuziju okrećući posudu u rukama. Nemojte je tresti.

Primena

Infuzija leka Opdivo ne sme da se primeni kao brza intravenska ili bolus injekcija.

Infuzija leka Opdivo se primenjuje intravenski tokom perioda od 30 ili 60 minuta, zavisno od doze.

Lek Opdivo ne sme da se daje infunzijom istovremeno sa drugim lekovima kroz istu vensku liniju. Za infuziju upotrebite poseban infuzioni sistem.

Upotrebite infuzioni set, sterilan i apirogen in-line filter male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora od 0,2 mikrometra do 1,2 mikrometra).

Infuzija leka Opdivo je kompatibilna sa bocama od PVC-a i poliolefina, staklenim bocama, infuzionim kompletima od PVC-a i in-line filterima koji imaju polietersulfonske membrane sa veličinom pora od 0,2 mikrometra do 1,2 mikrometra.

Nakon primene doze nivolumaba isperite liniju 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvorom glukoze za infuziju.

Odlaganje

Neupotrebljeni rastvor za infuziju ne sme se čuvati za kasniju ponovnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Opdivo se koristi za lečenje:

• uznapredovalog melanoma (jedne vrste raka kože) kod odraslih osoba
• melanoma nakon potpunog hirurškog odstranjivanja tumora kod odraslih osoba (lečenje nakon hirurškog zahvata naziva se adjuvantnom terapijom)
• uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (jedne vrste raka pluća) kod odraslih
• malignog pleuralnog mezotelioma (tip raka koji zahvata plućnu maramicu) kod odraslih
• uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (uznapredovalog raka bubrega) kod odraslih
• klasičnog Hodkinovog limfoma koji se ponovo javio nakon prethodnih terapija ili prethodna terapija nije imala rezultate, uključujući autologno presađivanje matičnih ćelija (presađivanje sopstvenih krvotvornih ćelija pacijenta) kod odraslih
• uznapredovalog karcinoma glave i vrata kod odraslih
• uznapredovalog urotelijalnog karcinoma (karcinom mokraćne bešike i urinarnog trakta) kod odraslih osoba
• uznapredovalog kolorektalnog karcinoma (raka debelog creva ili rektuma) kod odraslih
• uznapredovalog raka jednjaka kod odraslih
• karcinoma jednjaka ili spoja jednjaka i želuca kod odraslih kod kojih su prisutni ostaci patološke bolesti nakon hemioradioterapije i hirurškog zahvata
• uznapredovalog adenokarcinoma želuca, jednjaka ili spoja jednjaka i želuca kod odraslih (rak želuca ili jednjaka)

Sadrži aktivnu supstancu nivolumab, koja je monoklonsko antitelo, tj. jedna vrsta proteina građena tako da prepozna specifičnu ciljnu supstancu u organizmu i veže se za nju.

Nivolumab se vezuje za ciljni protein koji se naziva receptor programirane ćelijske smrti (engl. programmed death-1 receptor, PD-1) koji može da zaustavi aktivnost T-ćelija (vrste belih krvnih zrnaca koje čine deo imunskog sistema, prirodnog obrambenog sistema organizma). Vezivanjem za PD-1, nivolumab blokira njegovo delovanje i sprečava ga da zaustavi aktivnost T-ćelija. Na taj način pojačava njihovo delovanje protiv ćelija melanoma, raka pluća, raka bubrega, limfoma, raka glave i vrata, raka mokraćne bešike, raka debelog creva, raka rektuma, raka želuca, raka jednjaka ili raka spoja jednjaka i želuca.

Lek Opdivo se može primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje raka. U tom slučaju važno je da pročitate i uputstvo za te druge lekove. Ako imate bilo kakvih pitanja o tim lekovima, obratite se svom lekaru.

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na nivolumab ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u

odeljku 6.). Razgovarajte sa svojim lekarom ako niste sigurni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primenite lek Opdivo, jer on može da izazove:

• srčane tegobe poput izmene srčanog ritma ili broja otkucaja, ili nepravilan ritam srca
• plućne tegobe, poput otežanog disanja ili kašlja. To mogu da budu znakovi zapaljenja pluća (pneumonitisa ili intersticijalne bolesti pluća).
• proliv (vodenaste, retke ili meke stolice) ili bilo koje simptome zapaljenja creva (kolitis), poput bolova u stomaku i sluzi ili krvi u stolici.
• zapaljenje jetre (hepatitis). Znakovi i simptomi hepatitisa mogu da obuhvataju odstupanja u rezultatima funkcionalnih testova jetre, žutu prebojenost beonjača oka ili kože (žutica), bol u desnoj strani trbuha ili umor.
• zapaljenje bubrega ili bubrežne tegobe. Znakovi i simptomi mogu da obuhvataju odstupanja u rezultatima funkcionalnih testova bubrega ili smanjenu količinu mokraće.
• tegobe sa žlezdama koje luče hormone (uključujući hipofizu, štitastu, paraštitastu i nadbubrežne žlezde) koji mogu da utiču na rad tih žlezda. Znakovi i simptomi koji pokazuju da te žlezde ne rade pravilno mogu da

obuhvataju malaksalost (izrazit umor), promenu telesne mase ili glavobolju, smanjene vrednosti kalciujuma u krvi, probleme sa vidom.

• šećernu bolest (simptomi obuhvataju prekomernu žeđ, mokrenje povećane količine mokraće, pojačan apetit praćen gubitkom telesne mase, osećaj umora, pospanost, slabost, depresiju, razdražljivost i opšte loše stanje) ili dijabetesnu ketoacidozu (prisustvo kiseline u krvi, kao posledica šećerne bolesti).
• zapaljenje kože, koje može dovesti do pojave teških kožnih reakcija (poznatih kao toksična epidermalna nekroliza i Stivens-Johansonov sindrom). Znakovi i sipmtomi teških kožnih reakcija mogu biti osip, svrab i ljuštenje kože (moguće sa smrtnim ishodom).
• zapaljenje mišića, kao što su miokarditis (zapaljenje srčanog mišića), miozitis (zapaljenje mišića) i rabdomioliza (ukočenost mišića i zglobova, grčevi u mišićima). Znakovi i simptomi mogu biti bol, ukočenost, slabost, bol u grudima ili izražen umor.
• Odbacivanje presađenog solidnog organa.
• Bolest kalema protiv domaćina.
• Hemofagocitna limfohistiocitoza. Retka bolest kod koje imunski sistem stvara previše histiocita i limfocita, ćelija koje učstvuju u borbi protiv infekcija. Simptomi mogu da uključe uvećanje jetre i/ili slezene, kožni osip, uvećanje limfnih čvorova, probleme sa disanjem, lako stvaranje modrica, poremećaje funkcije bubrega i probleme sa srcem.

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koji od navedenih znakova ili simptoma ili ako se oni pogoršaju. Nemojte da pokušavate da sami lečite simptome drugim lekovima. Lekar će možda:

• da Vam da druge lekove kako bi sprečio komplikacije i ublažio simptome
• da odloži primenu sledeće doze leka Opdivo
• ili da sasvim obustaviti lečenje lekom Opdivo

Imajte na umu da navedeni znakovi i simptomi ponekad mogu da se jave kasnije i da mogu da se razviju nedeljama ili mesecima nakon poslednje doze. Lekar će pre početka lečenja proveriti Vaše opšte zdravstveno stanje i tokom lečenja će takođe raditi analize krvi.

Obratite se lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Opdivo:

• ako imate autoimunsko oboljenje (stanje kod kog organizam napada vlastite ćelije)
• ako imate melanom oka
• ako ste prethodno primali ipilimumab, drugi lek za lečenje melanoma i ako je Vam je taj lek izazvao

ozbiljne

neželjene reakcije

• ako Vam je rečeno da se rak proširio na mozak
• ako ste preležali zapaljenje pluća
• ako uzimate lekove koji suzbijaju aktivnost imunskog sistema

Komplikacije presađivanja matičnih ćelija donora (alogena transplantacija) nakon terapije lekom Opdivo. Navedene komplikacije mogu da budu teške i da dovedu do smrti. U slučaju alogenog presađivanja matičnih ćelija, lekar će pažljivo pratiti Vaše stanje zbog mogućih znakova komplikacija.

Deca i adolescenti

Lek Opdivo ne sme da se primenjuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Opdivo

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Pre nego što primite lek Opdivo, obavestite svog lekara ako uzimate bilo kakve lekove koji smanjuju aktivnost imunskog sistema, poput kortikosteroida, jer ti lekovi mogu da utiču na delovanje leka Opdivo. Međutim, nakon početka terapije lekom Opdivo lekar će Vam možda dati kortikosteroide kako bi ublažio neželjene reakcije koje bi mogle da se razviju tokom lečenja, ali to neće uticati na efekat leka.

Nemojte uzimati nijedan drugi lek tokom lečenja ako o tome niste prethodno razgovarali sa svojim lekarom.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte da primate lek Opdivo tokom trudnoće, osim ako Vam to izričito ne kaže Vaš lekar. Efekti leka Opdivo kod trudnica nisu poznati, ali moguće je da aktivna supstanca, nivolumab, naškodi plodu.

• Ako postoji mogućnost da zatrudnite, morate da koristite efikasne metode kontracepcije dok sete na terapiji lekom Opdivo i da nastavite sa njima još najmanje 5 meseci nakon poslednje doze leka Opdivo.
• Ako zatrudnite dok primate lek Opdivo, obavestite o tome svog lekara.

Nije poznato da li se nivolumab izlučuje u majčino mleko. Rizik za odojče ne može da se isključi.

Pitajte svog lekara da li smete da dojite tokom ili nakon lečenja lekom Opdivo.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Mala je verovatnoća da će nivolumab da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, ali ipak budite oprezni prilikom obavljanja tih aktivnosti sve dok ne budete sigurni da nivolumab ne utiče štetno na Vas.

Lek Opdivo sadrži natrijum.

Pre nego što primite lek Opdivo, obavestite svog lekara ako ste na dijeti sa niskim unosom natrijuma (soli). Ovaj lek sadrži 2,5 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u 1 mL koncentrata. Lek Opdivo sadrži 10 mg natrijuma u bočici od 4 mL, 25 mg natrijuma u bočici od 10 mL odnosno 60 mg natrijuma u bočici od 24 mL, što odgovara 0,5%, 1,25%, odnosno 3% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu.

Ključne informacije iz ovog uputstva ćete pronaći i u Kartici sa upozorenjima za pacijenata koju Vam je dao Vaš lekar. Važno je da tu Karticu sa upozorenjima nosite sa sobom i da je pokažete svome partneru ili negovateljima.

Kada se lek Opdivo primjenjuje sam, preporučena doza je ili 240 mg svake druge nedelje ili 480 mg svake četvrte nedelje, zavisno od indikacije.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji raka kože, preporučena doza leka Opdivo je 1 mg nivolumaba po kilogramu telesne mase za prve 4 doze (faza kombinovane terapije). Nakon toga preporučena doza leka Opdivo iznosi 240 mg svake druge nedelje ili 480 mg svake četvrte nedelje, zavisno od indikacije (faza monoterapije).

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji uznapredovalog raka bubrega, preporučena doza leka Opdivo je 3 mg nivolumaba po kilogramu telesne mase za prve 4 doze (faza kombinovane terapije). Nakon toga preporučena doza leka Opdivo iznosi 240 mg svake druge nedelje ili 480 mg svake četvrte nedelje, zavisno od indikacije (faza monoterapije).

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji uznapredovalog raka debelog creva ili rektuma, preporučena doza leka Opdivo je 3 mg nivolumaba po kilogramu telesne mase kod prve 4 doze (faza kombinovane terapije). Nakon toga preporučena doza leka Opdivo iznosi 240 mg svake 2. nedelje (faza monoterapije).

Kada se lek Opdivo primjenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji malignog pleuralnog mezotelioma, preporučena doza leka Opdivo je 360 mg svake 3. nedelje.

Kada se lek Opdivo primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom u terapiji uznapredovalog adenokarcinoma želuca, jednjaka ili spoja jednjaka i želuca, preporučena doza leka Opdivo iznosi 360 mg svake 3 nedelje ili 240 mg svake 2 nedelje.

Kada se lek Opdivo primjenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom u terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća, preporučena doza leka Opdivo je 360 mg svake 3. nedelje. Nakon završena 2 ciklusa hemioterapije, nastavlja se primena leka Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom, a preporučena doza leka Opdivo iznosi 360 mg svake 3. nedelje.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa kabozantinibom u terapiji uznapredovalog raka bubrega, preporučena doza leka Opdivo iznosi 240 mg svake druge nedelje ili 480 mg svake četvrte nedelje.

Zavisno od Vaše doze, odgovarajuća količina leka Opdivo će se pre primene razrediti rastvorom za infuziju natrijum-hlorida u koncentraciji od 9 mg/mL (0,9%) ili rastvorom za infuziju glukoze od 50 mg/mL (5%). Da bi se pripremila potrebna doza, možda će biti potrebno više od jedne bočice leka Opdivo.

Kako se primenjuje lek Opdivo

Lek Opdivo ćete primiti u bolnici ili na klinici, pod nadzorom iskusnog lekara.

Lek Opdivo se primenjuje kao infuzija, u venu (intravenski), tokom perioda od 30 ili 60 minuta svake 2. ili 4. nedelje, zavisno od propisane doze. Lekar će nastaviti sa primenom leka Opdivo sve dok od njega budete imali koristi ili do trenutka kada više ne budete mogli da podnosite lečenje.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom, za lečenje raka kože, uznapredovalog raka bubrega, ili uznapredovalog raka debelog creva ili rektuma, prve 4 doze ćete primiti putem infuzije u trajanju od 30 minuta svake 3. nedelje (faza kombinovane terapije). Nakon toga lek ćete primati u obliku infuzije u tokom perioda od 30 ili 60 minuta svake 2. ili 4. nedelje, zavisno od propisane doze (faza monoterapije).

Kada se lek Opdivo primjenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji malignog pleuralnog mezotelioma, infuzija će se primenjivati u toku perioda od 30 minuta svake 3. nedelje

Kada se lek Opdivo primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom u terapiji uznapredovalog adenokarcinoma želuca, jednjaka ili spoja jednjaka i želuca, infuzija će se primenjivati u toku 30 minuta svake 3 nedelje ili svake 2 nedelje, zavisno od doze koju ćete primati.

Kada se lek Opdivo primjenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom u terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća, infuzija će se primenjivati u toku perioda od 30 minuta svake

• nedelje.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa kabozantinibom, primićete infuziju u trajanju od 30 minuta ili 60 minuta, svake 2. ili svake 4. nedelje, zavisno od propisane doze.

Ako ste zaboravili da primenite lek Opdivo

Veoma je važno da dolazite na sve dogovorene termine za primenu leka Opdivo. Ako propustite termin, pitajte svog lekara kada možete da zakažete termin za sledeću dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Opdivo

Prekid terapije mogao bi da zaustavi dejstvo leka. Nemojte da prekidate terapiju lekom Opdivo bez prethodnog razgovora sa svojim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje raka, prvo ćete primiti lek Opdivo, a zatim drugi lek.

Pročitajte uputstvo za te druge lekove za rak da biste shvatili za šta se ti lekovi koriste. Ako imate bilo kakvih pitanja o tim lekovima, obratite se lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Vaš lekar će o tome da razgovara sa Vama i da Vam objasni rizike i koristi od terapije.

Obratite pažnju na važne simptome zapaljenja. Lek Opdivo deluje na imunski sistem i može da izazove zapaljenja nekih delova organizma. Zapaljenje može ozbiljno da naškodi Vašem organizmu, a neka zapaljenska stanja mogu da budu opasna po život i da zahtevaju lečenje ili prestanak primene nivolumaba.

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su kada se nivolumab primenjivao kao monoterapija: Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• infekcije gornjih disajnih puteva
• proliv (vodenaste, retke ili meke stolice), povraćanje, mučnina, otežano pražnjenje creva, bol u stomaku
• kožni osip ponekad sa plikovima, svrab
• osećaj umora ili slabosti, povišena telesna temperatura, edem (oticanje)
• smanjen apetit
• glavobolja
• nedostatak vazduha (dispneja), kašalj
• bol u mišićima, kostima (mišićno-koštana bol) i zglobovima (artralgija)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• teška infekcija pluća (zapaljenje pluća), bronhitis
• alergijska reakcija, reakcije povezane sa infuzijom leka, uključujući po život opasnu alergijsku reakciju
• smanjena aktivnost štitaste žlezde (što može da izazove umor ili povećanje telesne mase), pojačana aktivnost štitaste žlezde (što može da izazove ubrzan rad srca, znojenje i gubitak telesne mase), oticanje štitaste žlezde
• zapaljenje nerava (praćeno osećajem utrnulosti, slabosti, peckanja ili žarenja u rukama i nogama), vrtoglavica
• visok krvni pritisak (hipertenzija)
• zapaljenje pluća (pneumonitis, sa kašaljem i otežanim disanjem), tečnost oko pluća
• zapaljenje creva (kolitis), ranice i afte u ustima (stomatitis), suvoća usta
• promene boje kože u vidu pečata (vitiligo), suvoća kože, crvenilo kože, neuobičajen gubitak ili stanjivanje kose
• zapaljenje zglobova (artritis)
• bol, bol u grudima
• zamagljen vid, suvoća oka
• dehidracija
• ubrzani otkucaji srca
• zatajenje bubrega (uključujući nagli gubitak funkcije bubrga)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• povećan broj nekih belih krvnih zrnaca
• smanjeno lučenje hormona nadbubrežnih žlezda (žlezde koje se nalaze iznad bubrega), nedovoljna aktivnost (hipopituitarizam) ili zapaljenje hipofize, žlezde koja se nalazi na bazi mozga, šećerna bolest (dijabetes melitus)
• povećane koncentracije kiseline u krvi
• oštećenje nerava koje izaziva utrnulost i slabost (polineuropatija), zapaljenje nerava koje nastaje zato što organizam napada samog sebe, a dovodi do utrnulosti, slabosti, osećaja mravinjanja ili žarećeg bola (autoimuna neuropatija)
• zapaljenje oka (praćeno bolom i crvenilom)
• zapaljenje srčane ovojnice i nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalni poremećaji), neuobičajen srčani ritam, promene srčanog ritma ili brzine otkucaja srca
• tečnost u plućima
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis), zapaljenje želuca (gastritis),
• zapaljenje jetre (hepatitis), blokada žučnih puteva
• kožno oboljenje sa zadebljalim i crvenim pečatima na koži, često prekrivenim srebrnkastim ljuskicama (psorijaza); kožna promena na licu, kod koje su nos i obrazi neuobičajeno crveni (rozacea); koprivnjača (osip iznad nivoa kože koji svrbi); teško kožno oboljenje praćeno crvenim tačkicama koje često svrbe, nalik osipu kod boginja, koje se prvo javlja na ekstremitetima, a ponekad na licu i drugim delovima tela (multiformni eritem)
• zapaljenje mišića koje uzrokuje bol ili ukočenost (reumatska polimialgija)
• zapaljenje bubrega
• hronične bolesti povezane sa nakupljanjem inflamatornih ćelija u različitim organima i tkivima, najčešće plućima (sarkoidoza)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• bolest koja uzrokuje zapaljenje ili uvećanje limfnog čvora (Kikuchijev limfadenitis)
• kiselina u krvi kao posledica šećerne bolesti (dijabetesna ketoacidoza)
• privremeno zapaljenje nerva koje uzrokuje bol, slabost i paralizu ekstremiteta (Guillain-Barréov sindrom); gubitak zaštitnog omotača oko nerva (demijelinizacija); bolest kod koje mišići oslabe i brzo se umaraju (mijastenični sindrom);
• zapaljenje mozga
• privremeno i reverzibilno nezarazno zapaljenje zaštitnih ovojnica koje okružuju mozak i kičmeni moždinu (aseptički meningitis)
• smanjena funkcija paratiroidne žlezde
• zapaljenje srčanog mišića
• zapaljenska bolest krvnih sudova
• ranice u tankom crevu
• teško ljuštenje kože moguće i sa smrtnim ishodom (toksična epidermalna nekroliza ili Stivens- Johansonov sindrom),;
• bolest u kojoj imunski sistem napada žlezde koje proizvode telesne tečnosti, kao što su suze ili pljuvačka (Sjogren sindrom), bol u mišićima, osjetljivost mišića na dodir ili mišićna slabost koja nije uzrokovana vežbanjem (miopatija), zapaljenje mišića (miozitis), ukočenost mišića i zglobova, grčevi u mišićima (rabdomioliza)
• zapaljenje bešike, znaci i simptomi mogu uključivati učestalo i/ili bolno mokrenje, nagon za mokrenjem, krv u urinu, bol ili pritisak u donjem delu stomaka

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• odbacivanje presađenog solidnog organa
• grupa metaboličkih komplikacija koje se javljaju nakon terapije raka i koje karakterišu visoke koncentracije kalijuma i fosfata u krvi i niske koncentracije kalcijuma u krvi (sindrom lize tumora)
• zapaljenski poremećaj (najverojatnije autoimunskog porekla) koji zahvata oči, kožu, membrane u uhu i ovojnice mozga i kičmene moždine (Vogt-Koyanagi-Harad sindrom)
• promene na bilo kom delu kože i/ ili području genitalija koja koje su praćene isušivanjem, stanjivanjem, svrabom i bolom (lichen sclerosus ili drugi lihenski poremećaji)
• stanje u kojem imunski sistem stvara previše histiocita i limfocita (ćelije koje učstvuju u borbi protiv infekcija), što može uzrokovati razne simptome (tzv. hemofagocitna limfohistiocitoza)

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena kada se nivolumab primenjivao u kombinovanoj terapiji sa drugim lekovima za lečenje raka (učestalost i težina neželjenih reakcija mogu da se razlikuju u zavisnosti od primenjene kombinacije lekova za rak):

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjena aktivnost štitaste žlezde (može izazvati umor ili povećanje telesne mase), prekomerna aktivnost štitaste žlezde (može izazvati ubrzan puls, znojenje i gubitak telesne mase), infekcije gornjih disajnih puteva
• smanjen apetit, izmenjen osećaj ukusa
• zapaljenje nerava (izaziva utrnulost, slabost, trnce ili žareću bol u rukama i nogama), glavobolja, vrtoglavica
• visok krvni pritisak (hipertenzija)
• neuobičajen zvuk glasa pri govoru (disfonija)
• otežano disanje (dispneja), kašalj
• zapaljenje creva (kolitis), proliv (vodenaste, retke ili meke stolice), otežano pražnjenje creva, povraćanje, mučnina, bol u trbuhu, ulkusi i afte u ustima (stomatitis)
• kožni osip, ponekad sa plikovima, svrab, bol u dlanovima ili tabanima, osip ili crvenilo kože, suvoća kože, trnjenje i osetljivost na dodir praćeni simetričnim crvenilom, oticanjem i bolom prvenstveno na dlanovima i tabanima (sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije)
• bol u zglobovima (artralgija), bol u mišićima i kostima (muskuloskeletni bol), grčevi u mišićima
• višak proteina u urinu
• osećaj umora ili slabosti, povišena telesna temperatura, edem (oticanje)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• teška infekcija pluća (zapaljenje pluća), bronhitis, zapaljenje oka (konjuktivitis)
• povećan broj nekih belih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila uz povišenu telesnu temperaturu
• alergijska reakcija, reakcije povezane sa infuzijom leka
• smanjeno lučenje hormona nadbubrežne žlezde (žlezde smeštene iznad bubrega); nedovoljna aktivnost (hipopituitarizam) ili zapaljenje (hipofizitis) hipofize, žlezde koja se nalazi na bazi mozga; oticanje štitaste žlezde, šećerna bolest
• dehidratacija, smanjene koncentracije albumina i fosfata u krvi
• osećaj sličan utrnulosti i trnjenju (parestezija), zujanje u ušima (tinitus)
• zapaljenje oka (izaziva bol i crvenilo), zamagljen vid, suvoća oka
• ubrzani otkucaji srca, neuobičajen srčani ritam, zapaljenje srčanog mišića
• formiranje krvnog ugruška u krvnom sudu (tromboza)
• zapaljenje pluća (pneumonitis, sa kašaljem i otežanim disanjem), nakupljanje tečnosti oko pluća, krvni ugrušci, krvarenje iz nosa
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis), suvoća usta, zapaljenje želuca (gastritis), bol u ustima, hemoroidi
• zapaljenje jetre
• promene boje kože u obliku pečata (uključujući vitiligo),crvenilo kože, neuobičajen gubitak ili stanjivanje kose, promena boje kose, koprivnjača (osip koji svrbi)
• zapaljenje zglobova (artritis), slabost mišića, bol u mišićima
• oslabljen rad bubrega (uključujući iznenadni prekid rada bubrega)
• bol, bol u grudima, jeza

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• privremeno i reverzibilno neinfektivno zapaljenje zaštitnih ovojnica mozga i kičmene moždine (aseptični meningitis)
• hronično oboljenje povezano sa nakupljanjem inflamatornih ćelija u različitim organima i tkivima, najčešće plućima (sarkoidoza)
• povećana kiselost krvi
• povećana kiselost krvi kao posledica šećerne bolesti (dijabetesna ketoacidoza)
• Smanjena funkcija paratireoidne žlezde
• prolazno zapaljenje nerava koja uzrokuje bol, slabost i paralizu udova (Guillain-Barréov sindrom); oštećenje nerava koje uzrokuje utrnulost i slabost (polineuropatija); zapaljenje nerava; pad stopala (paraliza peronealnog nerva); zapaljenje nerava koja nastaje kad organizam napada samog sebe, a

dovodi do utrnulosti, slabosti, osećaja trnjena ili žarećeg bola (autoimuna neuropatija), slabost mišića i umor bez atrofije (mijastenija gravis ili sindrom)

• zapaljenje mozga
• promene srčanog ritma ili brzine otkucaja srca, usporen rad srca
• perforacija creva, zapaljenje dvanaestopalačnog creva, osećaj žarenja ili bola u jeziku (glosodinija)
• kožna bolest koje uzrokuje zadebljale i crvene mrlje na koži, često prekrivene srebrnastim ljuskicama (psorijaza), teška stanja kože sa crvenim tačkama, često sa svrabom, slično osipu kod boginja, koji se prvo pojavljuje na udovima i ponekad na licu i ostatku tela (multiformni eritem)
• težak oblik ljuštenja kože, sa moguće smrtnim ishodom (Stevens-Johnsonov sindrom)
• hronična bolest zglobova (spondiloartropatija), bolest kod koje imunski sistem napada žlezde koje su odgovorne za lučenje tečnosti za vlaženje tela, poput suza ili pljuvačke (Sjögrenov sindrom), osetljivost mišića na dodir ili mišićna slabost koja nije uzrokovana vežbanjem (miopatija), zapaljenje mišića (miozitis), ukočenost mišića i zglobova, grčenje mišića (rabdomioliza), zapaljenje mišića praćeno bolom ili ukočenošću (reumatska polimijalgija), oštećenje vilične kosti, neuobičajen otvor između dva dela tela, kao na primer između nekog organa ili krvnog suda i neke druge strukture (fistula)
• zapaljenje bubrega, zapaljenje bešike, znaci i simptomi mogu uključivati učestalo i/ili bolno mokrenje, nagon za mokrenjem, krv u urinu, bol ili pritisak u donjem delu stomaka

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• težak oblik ljuštenja kože sa mogućim smrtnim ishodom (toksična epidermalna nekroliza)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• odbacivanje presađenog solidnog organa
• skup metaboličkih komplikacija koje se javljaju nakon terapije karcinoma i koje odlikuju visoke koncentracije kalijuma i fosfata u krvi i niske koncentracije kalcijuma u krvi (sindrom lize tumora)
• zapaljenje (najverovatnije autoimunsko) koji zahvata oči, kožu, membranu u uhu, ovojnice mozga i kičmene moždine (sindrom Vogt-Koyanagi-Harada)
• zapaljenje srčane ovojnice i nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalni poremećaji)
• promene na bilo kom delu kože i/ ili području genitalija koje su praćene isušivanjem, stanjivanjem, svrabom i bolom (lichen sclerosis ili drugi lihenski poremećaji)
• stanje u kojem imunski sistem stvara previše histiocita i limfocita (ćelije koje učestvuju u borbi protiv infekcija), što može uzrokovati različite simptome (tzv. hemofagocitna limfohistiocitoza)

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo navedeno u prethodnom tekstu. Nemojte pokušavati da sami lečite simptome drugim lekovima.

Promene u laboratorijskim rezultatima

Lek Opdivo sam ili u kombinovanoj terapiji može uzrokovati promene u rezultatima analiza koje sprovodi Vaš lekar. One uključuju:

• odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre (povećane vrednosti enzima jetre aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze, gama-glutamiltransferaze ili alkalne fosfataze u krvi, povećane vrednosti bilirubina kao otpadnog proizvoda u krvi)
• odstupanja u rezultatima testova bubrežne funkcije (povećane količine kreatinina u krvi)
• visok (hiperglikemija) ili nizak (hipoglikemija) nivo šećera u krvi
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (koje prenose kiseonik), belih krvnih ćelija (koje su važne za borbu protiv infekcija) ili krvnih pločica (ćelija koje doprinose zgrušavanju krvi)
• povećane vrednosti enzima koji razgrađuje masnoće i enzima koji razgrađuje skrob
• povećana ili smanjena količina kalcijuma ili kalijuma
• povećane ili snižene koncentracije magnezijuma ili natrijuma u krvi
• smanjenje telesne mase
• povećane vrednosti tireostimulirajućeg hormona
• porast nivoa triglicerida u krvi
• porast nivoa holesterola u krvi

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Opdivo posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i nalepnici bočice nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neotvorena bočica može se čuvati na kontrolisanoj sobnoj temperaturi do 25˚C i pri sobnom osvetljenju tokom najviše 48 sati.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je nivolumab.

Jedan mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg nivolumaba.

Jedna bočica sadrži ili 40 mg (u 4 mL), 100 mg (u 10 mL) ili 240 mg (u 24 mL) nivolumaba.

Pomoćne supstance su: natrijum-citrat, dihidrat; natrijum-hlorid; manitol (E421); dietilentriaminopentasirćetna kiselina; polisorbat 80; natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Opdivo i sadržaj pakovanja

Opdivo koncentrat za rastvor za infuziju (sterilan koncentrat) je bistra do opalescentna, bezbojna do bledo žuta tečnost koja može da sadrži malu količinu sitnih čestica.

Dostupan je u pakovanjima koja sadrže 1 bočicu od 4 mL, 1 bočicu od 10 mL ili 1 bočicu od 24 mL. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

AMICUS SRB D.O.O., Milorada Jovanovića 9, Beograd

Priozvođač:

SWORDS LABORATORIES T/A BRISTOL-MYERS SQUIBB CRUISERATH BIOLOGICS,

Cruiserath Road, Mulhuddart, Dublin, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4 mL: 515-01-00472-21-002 od 28.12.2021. Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL: 515-01-00473-21-002 od 28.12.2021. Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 24 mL: 515-01-00474-21-002 od 28.12.2021.

< >

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Priprema i primena leka Opdivo

Lek treba da pripremi zdravstveno osoblje obučeno u skladu sa pravilima dobre prakse, naročito u odnosu na aseptični postupak.

Izračunavanje doze

Možda je potrebno dati više od jedne bočice leka Opdivo, koncentrat za infuziju, da bi pacijent primio ukupnu dozu leka.

Nivolumab monoterapija:

Preporučena doza iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od telesne mase pacijenta, a u zavisnosti od indikacije.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom:

Propisana doza za pacijenata izražava se u mg/kg. Na osnovu te propisane doze izračunajte ukupnu dozu koju treba primeniti.

• Ukupna doza nivolumaba u mg = pacijentova telesna masa u kg × propisana doza u mg/kg.
• Volumen koncentrata leka Opdivo za pripremu doze (mL) = ukupna doza u mg, podeljena sa 10 (jačina koncentrata leka Opdivo iznosi 10 mg/mL).

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom kod MPM:

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom:

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg ili 240 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom: Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom:

Propisana doza za pacijenta iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od telesne mase.

Priprema infuzije

Vodite računa da obezbedite aseptični postupak prilikom pripreme infuzije.

Lek Opdivo se može upotrebiti za intravensku primenu:

• bez razblaživanja, nakon prenosa u bocu za infuziju uz pomoć odgovarajućeg sterilnog šprica; ili
• nakon razblaživanja prema sledećim instrukcijama:
• konačna koncentracija infuzije mora biti u rasponu od 1 do 10 mg/mL.
• ukupan volumen infuzije ne sme preći 160 mL. Kod pacijenata lakših od 40 kg, ukupan volumen infuzije ne sme biti veći od 4 mL po kilogramu telesne mase

Opdivo koncentrat za infuziju se može razblažiti:

• 0,9% (9 mg/mL) rastvorom za infuziju natrijum-hlorida; ili
• 5% (50 mg/mL) rastvorom za infuziju glukoze