Paclitaxelum Accord 6mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Karcinom ovarijuma:

U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma ili sa rezidualnim oboljenjem (> 1cm) posle incijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.

U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan u terapiji metastatskog karcinoma ovarijuma nakon neuspele standardne terapije lekovima koji sadrže platinu.

Karcinom dojke

Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijentkinja sa nodus – pozitivnim karcinomom dojke nakon prethodne terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.

Paklitaksel je indikovan u prvoj liniji hemioterapije lokalno uznapredovanog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa antraciklinom, kod pacijentkinja kod kojih je terapija antraciklinom odgovarajuća, ili u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER 2 receptora (na osnovu rezultata imunohistohemijske analize 3+) i kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća (videti odeljke 4.4 i 5.1).

1 od 17

Kao monoterapija, paklitaksel je indikovan za lečenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijentkinja kod kojihje standardna terapija antraciklinom bila neuspešna ili kod pacijentkinja koje nisu kandidati za terapiju antraciklinom.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung carcinoma, NSCLC): Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalnu kurativnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem.

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:

Paklitaksel je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih prethodna terapija lipozomalnim antraciklinom nije bila uspešna.

Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju, a pregled relevantnih studija je prikazan u odeljku 5.1.

Doziranje

Kod svih pacijenata neophodna je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima pre primene terapije paklitakselom npr.

Tabela 1: Šema premedikacije

*8 – 20 mg za pacijente sa Kapošijevim sarkomom ** ili ekvivalentni antihistaminik, npr. hlorfeniramin

Paklitaksel treba primeniti kroz „in-line“ filter sa mikroporoznom membranom ≤ 0,22 mikrometara (videti odeljak 6.6).

Prva linija hemioterapije za lečenje karcinoma ovarijuma: Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinovani režim doziranja paklitaksela i cisplatina. Prema trajanju infuzije, preporučuju se dva dozna režima paklitaksela: paklitaksel 175 mg/m2 koji se daje intravenozno u trajanju od 3 sata, nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 i terapija se ponavlja svake treće nedelje, ili paklitaksel od 135 mg/m², koji se daje infuzijom u trajnju od 24 sata, nakon čega se primenje cisplatin u dozi od 75 mg/m², sa pauzom od trinedelje između ciklusa (videti odeljak 5.1).

Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se daje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² putem infuzije u trajanju od 3 sata, svake treće nedelje tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije.

Prva linija hemioterapije karcinoma dojke: Kada se koristi u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²),

2 od 17

paklitaksel treba primeniti 24 sata posle doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m² koja se daje intravenozno u trajanju od 3 sata, sa pauzom između ciklusa terapije od tri nedelje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Kada se primenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza leka paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje intravenozno u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa (videti odeljak 5.1). Infuzija paklitaksela može se započeti jedan dan posle prve doze trastuzumaba ili neposredno posle primene narednih doza trastuzumaba ukoliko je pacijentkinja prethodnu dozu dobro podnela (za detaljno doziranje trastuzumaba pogledajte Sažetak karakteristika leka Herceptin).

Druga linija hemoterapije carcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Terapija uzapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC): Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje u trajanju od 3 sata, nakon čega se primenjuje cisplatin u dozi od 80 mg/m², sa pauzom odtri nedelje između ciklusa.

Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om: Preporučena doza paklitaksela je 100mg/m² koja se primenjuje kao intravenska infuzija u trajanju od 3 sata, tokom svake dve nedelje.

Prilagođavanje doze:

Naredne doze paklitaksela treba da se primenjuju u zavisnosti od individualne tolerancije pacijenta. Ponovna primena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude ≥ 1500/mm3 (≥1000/mm3 kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok broj trombocita ne bude ≥ 100 000/mm3 (≥75000/mm3 kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Pacijenti koji imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500/mm3 tokom ≥ 7 dana) ili tešku perifernu neuropatiju treba da prime 20% manju dozu u narednim ciklusima terapije (25% za pacijenate sa Kapošijevim sarkomom) (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjemfunkcije jetre:

Nema adekvatnih podataka o prilagođavanju doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Paklitaksel se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre.

Pedijatrijski pacijenti:

Primena paklitaksela se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti ibezbednosti.

Način primene:

Preduzeti mere predastrožnosti pri rukovanju lekom ilitokom primene leka

Koncentrat za rastvor za infuziju leka se mora razblažitipre primeneleka (videti odeljak 6.6).

Paklitaksel je kontraindikovan kod pacijenata koji ispoljavaju teške reakcije preosetljivosti na paklitaksel, makrogolglicerolricinoleat (polioksil ricinusovo ulje) (videti odeljak 4.4) ili na bilo koju od pomoćnih supstancinavedenih u odeljku 6.1).

Primena paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.6).

Lek Paclitaxelum Accord se ne sme primenjivati kod pacijenata čiji je broj neutrofila pre početka terapije < 1500/mm3 (< 1000/mm3 kodpacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Lek Paclitaxelum Accord je takođe kontraindikovan kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, sa istovremeno prisutnim teškim, nekontrolisaniminfekcijama.

3 od 17

Lek Paclitaxelum Accord treba primenjivati pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni citostatika. Pošto se mogu javiti značajne reakcije preosetljivosti na lek, neophodno je da bude dostupna i odgovarajuća suportivna terapija.

Zbog moguće ekstravazacije, savetuje se pažljivo praćenje mesta primene infuzije zbog moguće infiltracije tokom primene leka.

Pre primene leka paklitaksel pacijenti moraju da prime terapiju kortikosteroidima, antihistaminicima i antagonistima H2 receptora u cilju premedikacije(videti odeljak4.2).

Paklitaksel treba primeniti pre cisplatina kada se primenjuju istovremeno (videti odeljak4.5).

Značajne reakcije preosteljivosti na lek koje se karakterišu dispnejom i hipotenzijom koje zahtevaju lečenje, angioedemom i generalizovanom urtikarijom) javile su se kod < 1% pacijenata koji su primali paklitaksel nakon odgovarajuće premedikacije. Do ovih reakcija verovatno je došlo posredstvom histamina. U slučaju teških reakcija preosetljivosti, infuziju paklitakselom treba odmah prekinuti, započeti simptomatsku terapiju, i kod ovih pacijenata ne treba više primenjivati terapiju paklitakselom.

Supresija koštane srži primarno neutropenija, predstavlja dozno zavisan toksični efekat. Tokom terapije paklitakselom potrebne su česte kontrole krvne slike. Kod pacijenata ne treba ponovo započinjati primenu ovog leka sve dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1.5x109/L (≥ 1,0x109/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok se broj trombocita ne vrati na ≥ 100x109/L (≥ 75x109/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). U kliničkim studijama kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, većina pacijenata je primala faktor stimulacije granulocitne kolonije (G-CSF).

Teški poremećaji u srčanoj sprovodljivosti zabeleženi su retko kada se paklitaksel primenjuje samostalno. Ukoliko se kod pacijenta razvije značajni poremećaj u sprovodljivosti srca tokomprimene paklitaksela, treba primeniti odgovarajuću terapiju i kontinuiranopratiti rad srca tokom daljeprimene paklitaksela.

U toku primene paklitaksela, zabeleženi su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija, koje su često asimptomatske i uglavnom ne zahtevaju lečenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih funkcija, posebno u toku prvog sata

primene infuzije paklitaksela. Teški kardiovaskularni događaji uočeni su češće kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomima pluća (NSCLC) nego kod pacijenata sa karcinomom dojke ili jajnika. Zabeležen je samo jedan slučaj srčane insuficijencije povezan sa primenom paklitaksela u kliničkoj studiji Kapošijevog sarkoma povezanogsa AIDS-om.

Kada se paklitaksel primenjuje u kombinaciji sa doksorubucinom ili trastuzumabom za inicijalno lečenje metastatskog karcinoma dojke, pažnju treba usmeriti na praćenje funkcije srca. Kada su pacijentkinje kandidati za lečenje paklitakselom u ovim kombinacijama, kod pacijentkinja treba izvršiti osnovni kardiološki pregled pre započinjanja terapije, uključujući uzimanje anamneze, fizikalni pregled, EKG, ultrazvuk srca (ehokardiogram) i/ili MUGAskeniranje (engl.Multiple Gated Acquisition scan). Funkciju srca treba dalje pratiti tokom terapije (npr. tokom svaka tri meseca). Monitoring može pomoći da se indentifikuju pacijenti kod kojih se razvila srčana disfunkcija, a ordinirajući lekar treba pažljivo da proceni kumulativnu dozu (mg/m2) primenjenog antraciklina pri donošenju odluke o tome koliko često će vršiti procenu ventrikularne funkcije. Kada ispitivanja ukazuju na pogoršanje funkcije srca, čak i ako je to pogoršanje asimptomatsko, ordinirajući lekar mora pažljivo da proceni odnos kliničke koristi i primene dalje terapije i potencijalnog rizika od oštećenja srca, uključujući i mogućnost ireverzibilnog oštećenja. Ukoliko se sa terapijom nastavlja, praćenje funkcije srca treba da bude češće (npr. na svakih 1-2 ciklusa). Za detaljnije informacije, videti Sažetakkarakteristika leka Herceptin (transtuzumab) ili doksorubicina.

Periferna neuropatija:Mada se periferna neuropatija često javlja, teški simptomi se retko razvijaju. U teškim slučajevima, preporučuje se smanjenje doze paklitaksela u svim sledećim ciklusima za 20% (25% kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) primena paklitasela u kombinaciji sa cisplatinom češće je dovodila do pojave teške neurotoksičnosti nego primena paklitaksela kao monoterapije. Kod pacijentkinja sa karcinomom ovarijuma u prvoj liniji hemioterapije primena paklitaksela u trosatnoj infuziji istovremeno sa cisplatinom, češće je dovodila do teške neurotoksičnosti nego istovremena primena ciklofosfamida i cisplatina.

4 od 17

Pacijenti sa oštećenjemfunkcije jetre mogu da budu izloženiji većem riziku od pojave toksičnosti, posebno mijelosupresije stepena III-IV. Nema dokaza da je toksičnost paklitaksela povećana kada se lek primenjuje kao 3-satna infuzija kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Kada se paklitaksel primenjuje kao infuzija koja traje duže, povećana mijelosupresija može da se vidi kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja teške mijelosupresije (videti odeljak 4.2). Nema odgovarajućih podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim doumerenim oštećenjemfunkcije jetre (videti odeljak5.2).

Nema dostupnih podataka o primeni ovog leka kod pacijenata sa teškom holestazom. Kod pacijenata sa teškim

oštećenjemfunkcije jetre ne smese primenjivati terapija paklitakselom.

Intraarterijska primena leka: Treba posebno voditi računa da ne dođe do intraarterijske primene paklitaksela. Ustudijama na životinjama koje su ispitivane na lokalnu podnošljivost uočene su teške reakcije tkiva posle intraarterijskeprimene.

Pseudomembranozni kolitis je zabeležen retko, uključujući slučajeve kod pacijenata koji nisu istovremeno bili na terapiji antibioticima. Ovu reakciju treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze teške ili uporne dijareje koja se javlja tokomili ubrzo nakon primene terapijepaklitakselom.

Paklitaksel u kombinaciji sa radioterapijom pluća, bez obzira na njihov hronološki redosled, može doprineti razvoju intersticijalnog pneumonitisa.

Hormonska kontracepcija je kontraindikovana kod hormonreceptor pozitivnog tumora.

Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, teški mukozitis se retko javlja. Ako se jave teške reakcije, dozu paklitaksela treba smanjiti za 25%.

Pomoćne supstance:

Etanol: Ovaj lek sadrži 49,7% vol etanola (alkohola), odnosno do 21 g po prosečnoj dozi, što odgovara 740 mL piva od 3,5% vol, 190 mL vina od 14% vol, po dozi. Ovo može biti štetno za pacijente koji boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa oboljenjima jetre ili epilepsijom. Količina alkohola u ovom leku može uticati na dejstvo drugih lekova.

Lek Paclitaxelum Accordsadrži polioksil ricinusovo ulje, koje može izazvati teške alergijske reakcije.

Premedikacija cimetidinom ne utiče na klirens paklitaksela.

Preporučeni režim primene paklitaksela za prvu liniju hemioterapije kod carcinoma jajnika je primena paklitaksela pre cisplatina. Kada se paklitaksel primeni pre cisplatina, bezbednosni profil paklitaksela odgovara zabeleženom bezbednosnu profilu kada se lek primenjuje kao monoterapija. Primena paklitaksela posle cisplatina dovodi do veće mijelosupresije i do smanjenja klirensa paklitaksela za približno 20%. Pacijenti koji se leče paklitakselom i cisplatinom mogu biti izloženi većem riziku od nastanka insuficijencije bubrega u odnosu na primenu samo cisplatina kod ginekoloških kancera.

Pošto se eliminacija doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita može smanjiti kada se paklitaksel i doksorubicin primenjuju u kraćem vremenskom razmaku, kod započinjanja terapije metastatskog kancera dojke, paklitaksel treba primeniti 24 sata posleprimene doksorubicina (videti odeljak5.2).

Citohrom P450 (CYP450) izoenzimi CYP2C8 i CYP3A4 katabolišu, delimično, metabolizam paklitaksela. Dalji podaci o mogućim interakcijama između paklitaksela i drugih CYP3A4 supstrata/inhibitora su ograničeni. Zbog toga treba biti oprezan kod primene paklitaksela istovremeno sa lekovima za koje se zna da inhibišu CYP2C8 I CYP3A4 (npr. ketokonazol i ostali imidazoli eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidine, ritonavir, sakvinavir, indinavir i nelfinavir) zbog toga što toksičnost paklitaxela može biti povećana prilikom većih izloženosti paklitakselu. Primena paklitaksela istovremeno sa lekovima koji indukuju enzime CYP2C8 I CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) se ne preporučuje zbog smanjene efikasnosti paklitaksela, usled male izloženosti paklitakselu.

5 od 17

Trudnoća

Pokazao je da je paklitaksel embriotoksičan i fetotoksičnost kod kunića (videti odeljak5.3).

Nema odgovarajućih podataka o primeni paklitaksela kod trudnica. Ukoliko se paklitaksel primenjuje kod trudnica, kao i drugi citotoksični lekovi može dovesti do oštećenja fetusa.

Paklitaksel 6 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju ne treba primenjivati u trudnoći, osim u onim slučajevima kada se to smatra apsolutno neophodnim, usled kliničkog stanja pacijentkinje.

Ženama u reproduktivnom periodu koje primaju paklitaksel treba savetovati da izbegavaju da ostanu trudne, a ukoliko pacijentkinja zatrudni tokom terapije paklitakselom treba odmah da obavesti lekara. Muškarci i žene koji su u reproduktivnom periodu, kao i njihovi partneri, treba da koriste efikasna kontraceptivna sredstva tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije paklitakselom.

Dojenje

Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u majčino mleko. Upotreba paklitaksela je kontraindikovana tokom perioda dojenja. Dojenje se mora prekinuti tokom trajanja terapije lekom paklitaksel(videti odeljak4.3).

Fertilitet

Paklitaksel kod pacova smanjuje plodnost. Muškarcima treba predložiti da potraže savet u vezi sa kriokonzervacijom sperme pre započinjanja terapije paklitakselom, zbog mogućnostiinfertiliteta.

Nije dokazanoda paklitakselometa ovu sposobnost. Međutim, treba napomenuti da formulacija sadrži alkohol (videti odeljak 4.4 i 6.1).

Ovaj lek sadrži alkohol, što može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Osim ukoliko drugačije nije navedeno, sledeća razmatranja odnose se na sveukupnu bazu bezbednosnih podataka za 812 pacijenata sa solidnim tumorom koji su primali monoterapiju paklitaksela u kliničkim studijama. Pošto je populacija obolelih od Kapošijevog sarkoma veoma specifična, na kraju ovog odeljka predstavljen je poseban deo koji je zasnovanna kliničkojstudijiu kojojje bilo uključeno 107 pacijenata.

Učestalost i težina neželjenih dejstava, osim ako drugačije nije navedeno, generalno je slična kod pacijentkinja koje primaju paklitaksel u terapijikarcinoma ovarijuma, karcinoma dojke ili nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC). Životnodoba pacijenata nije imalojasan uticaj ni na jednu uočenu toksičnost.

Teška reakcija preosetljivosti sa mogućim fatalnim ishodom (koja se definiše kao hipotenzija koja zahteva terapiju, angioedem, respiratorni distres sindrom koji zahteva terapiju bronhodilatatorima ili generalizovana urtikarija) javila se kod dva (< 1%) pacijenta. Trideset i četiri posto pacijentata (17% u svim ciklusima treapije) imalo je blage reakcije preosetljivosti. Ove blage reakcije, uglavnom crvenilo i osip, nisu zahtevale terapijsku intervenciju niti su sprečile nastavak terapije paklitakselom.

Najučestalije značajno neželjeno dejstvo bilo je supresija koštanesrži. Teška neutropenija (<500 ćelija/mm3) javila se kod 28% pacijenata, ali nije bila povezana sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata imalo je tešku neutropeniju ≥ 7 dana. Trombocitopenija je zabeležena kod 11% pacijenata. Tri posto pacijenata je imalo manji broj trombocita < 50000 ćelija/mm3 barem jednom u toku studije. Anemija je uočena kod 64% pacijenata, ali se u teškom obliku (Hb <8,1 g/dL) javila samo kod 6% pacijenata. Incidenca i težina anemije su bile u vezi sa početnim vrednostima hemoglobina pre početka studije.

Neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, javljala se češće i u težem obliku kod 3-satne infuzije od 175 mg/m2 (85% neurotoksičnost, kod 15% teška) nego kod infuzije od 135 mg/m2 tokom 24-satne infuzije (25% periferna neuropatija, kod 3% teška) kada se paklitaksel primenjivao u kombinaciji sa

6 od 17

cisplatinom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i kod pacijentkinja sa kancerom ovarijuma koji su lečenipaklitakselom u trajanju od 3 sata posle koga je primenjen cisplatin, došlo je do očiglednog povećanja incidence teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija može da se javi posle prvog ciklusa terapije i može da se pogorša sa povećnjem izloženosti paklitakselu. Pojava periferne neuropatije rezultirala je prekidom primene paklitaksela u nekoliko slučajeva. Senzorni simptomi obično su se ublažili ili povukli u roku od nekoliko meseci posle prekida primene paklitaksela. Prethodno postojanje neuropatije koje su bile rezultat prethodnih terapija nisu kontraindikacija za terapiju paklitakselom. Diseminovana intavaskularna koagulacija (DIC) prijavljena je često udružena sa sepsom i oštećenjima više organa.

Artralgija ili mijalgija javila se kod 60% pacijenata, a u teškom obliku kod 13% pacijenata.

Reakcije na mestu primene injekcije prilikom intravenske primene može doći do pojave lokalizovanog edema, bola, eritema i induracije, a ekstravazacija može povremeno uzrokovati celulitis. Zabeleženo je stvaranje krasta na koži i/ili ljuštenje kože, ponekad povezano sa ekstravazacijom. Može doći i do promene boje kože. Retko je prijavljena ponovna reakcija kože na mestu prethodne ekstravazacije I nakon primene paklitaksela na drugom mestu, tzv. „recall”. Ponovna pojava kožnih reakcija na mestu prethodne ekstravazacije posle primene paklitaksela na različitim mestima, tj. ponovljena reakcija, retko je zabeležena. Specifična terapija reakcija ekstravazacije za sada nije poznato.

U nekim slučajevima početak reakcije na mestu primene injekcije mogao se primetiti tokom produžene infuzije ili za nedelju do 10 dana nakon primene paklitaksela.

Poremećaji kože ipotkožnog vezivnog tkiva

Alopecija je primećena kod 87% pacijenata i bila je nagla na početku terapije u prvih mesec dana terapije. Kod većine pacijenata (≥ 50 % ) očekivan je izražen gubitak kose.

U daljem tekstu su navodena neželjena dejstva bez obzira na težinu povezana sa primenom samo paklitaksela koji se primenjuje kao trosatna infuzija u terapiji metastaza (812 pacijenata lečenih u kliničkim studijama). Neželjena dejstva su zabeležena u postmarketiškom praćenju leka*.

Učestalost neželjenih dejstava navedena u daljem tekstu utvrđena je korišćenjem sledećih konvencija:

Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 to < 1/10); povremeno (≥ 1/1 000 to < 1/100); retko (≥1/10 000 to < 1/1 000); veoma retko (< 1/10 000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

7 od 17

8 od 17

Može da traje iduže od 6 meseci nakon prekida primene terapije paklitakselom

Pacijenti oboleli od kancera dojke koji su primalipaklitaksel kao adjuvantnu terapiju posle AC terapije imali su veću učestalost neurosenzorne toksičnosti, reakcija preosetljivosti, artralgije/mialgije, anemije, infekcije, groznice, mučnine/povraćanja i dijareje u odnosu na pacijente koji su primali samo AC terapiju. Međutim, učestalost ovih neželjenih dejstava odgovarala je učestalosti neželjenih dejstava kod primene monoterapije paklitakselom, kao što je prijavljeno ranije.

Kombinovana terapija

Sledeće informacije se odnose na dva velika ispitivanja prve linije hemioterapije karcinoma ovarijuma (paklitaksel + cisplatin: preko 1050 pacijenata); dva klinička ispitivanja faze III prve linije terapije metastatskog carcinoma dojke: u jednom se ispituje kombinovana terapija sa doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 pacijenata), a u drugom se ispituje kombinovana terapija sa trastuzumabom (planirana analiza podgrupa paklitaksel + trastuzumab: 188 pacijenata) i dva klinička ispitivanja faze III za lečenje uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (paklitaksel + cisplatin: preko 360 pacijenata) (videti odeljak5.1).

Kada se primenjuje kao trosatna infuzija u prvoj liniji hemioterapije carcinoma ovarijuma, neurotoksičnost, artralgija/mialgija i preosetljivost zabeležene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja koje su lečene paklitakselom posle koje je primenjena terapija cisplatinom, nego kod pacijetkinja koje su lečene ciklofosfamidom nakon koje je primenjena terapija cisplatinom. Mijelosupresija je bila manje učestala i teška kada se paklitaksel primenjivao kao 3-satna infuzija nakon koje je primenjena terapija cisplatinom u poređenju sa ciklofosfamidom posle koga je sledila terapija cisplatinom.

Kod prve linije hemioterapije metastatskog karcinoma dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija, astenija, groznica i dijareja su bile prijavljene češće i u težem obliku kada je paklitaksel (220 mg/m2) bio primenjen u vidu 3-satne infuzije 24 sata nakon primene doksorubicina (50mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC terapijom (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2). Mučnina i povraćanje su se javljali ređe i u blažem obliku kod terapijskog režima paklitaksel (220 mg/m2)/doksorubicin (50 mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC terapijom. Moguće je da je primena kortikosteroida doprinela manjoj učestalosti i manjoj težini mučnine i povraćanja u grupi koja je primala kombinaciju paklitaksel /doksorubicin.

Kada se paklitaksel primenjivao kao 3-satna infuzija u kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji hemioterapije kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, sledeći događaji (bez obzira na njihovu povezanost sa paklitakselom ili trastuzumabom) zabeleženi su češće nego kod terapije samo paklitakselom: srčana insuficijencija (8% u odnosu na 1%), infekcije (46% u odnosu na 27%), drhtavica (42% u odnosu na 4%), povišena telesna temperatura (47% u odnosu na 23%), kašalj (42% u odnosu na 22%), osip (39% u

9 od 17

odnosu na 18%), artralgija (37% u odnosu na 21%), tahikardija (12% u odnosu na 4%), dijareja (45% u odnosu na 30%), hipertonija (11% u odnosu na 3%), krvarenje iz nosa (18% u odnosu na 4%), akne (11% u odnosu na 3%), herpes simpleks (12% u odnosu na 3%), slučajne povrede (13% u odnosu na 3%), insomnija (25% u odnosu na 13%), rinitis (22% u odnosu na 5%), sinusitis (21% u odnosu na 7%) i reakcije na mestu injekcije (7% uodnosu na 1%). Neke razlike u učestalosti mogu biti zbog povećanog broja i trajanja kombinovane terapije paklitakselom/trastuzumabom u odnosu na terapiju samo paklitakselom. Teški oblici neželjenih dejstava zabeleženi su sa sličnom stopom učestalosti kod terapije paklitakselom/trastuzumabom i terapije samo paklitakselom.

Kada se primenjivao doksorubicin u kombinaciji sa paklitakselom kod metastatskog kancera dojke, poremećaj

kontraktilnosti srca (≥ 20% smanjenje ejekcione frakcije leve komore) uočena je kod 15% pacijenata u odnosu na 10% pacijenata lečenih standradnim FAC režimom. Kongestivna srčana insuficijencija je uočena kod <1% u grupi koja je primala kombinovanu terapiju paklitaksel/doksorubicin i u grupi na standardoj FAC terapiji. Primena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji su prethodno lečeni antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težih oblika srčane disfunkcije u odnosu na pacijente koji su lečeni samo paklitakselom (NYHA klasa I/II 10% u odnosu na 0%; NYHA klasa III/IV 2% u odnosu na 1%), a retko je bila povezana sa smrtnim ishodom (videti Sažetak karakteristika leka trastuzumab). U svim ovim, ali retkim, slučajevima, pacijenti su reagovale na odgovarajuću medicinsku terapiju.

Radijacioni pneumonitis zabeležen je kod pacijentkinja koje su istovremeno primale radioterapiju.

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om

Sa izuzetkom hematoloških i hepatičnih neželjenih dejstava (videti u nastavku), učestalost i težina neželjenih dejstava su generalno bile slične kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom i kod pacijenata sa drugim solidnim tumorima, a koji su lečeni monoterapijom paklitaksela. Podaci se baziraju na kliničkoj studiji u koju je bilo uključeno 107 pacijenata.

Poremećaji krvi i limfnog sistema: Supresija koštanesrži je bila glavna dozno zavisna toksična reakcija. Neutropenija je bila najznačajnija hematološka toksična reakcija. U toku prvog ciklusa terapije, javila se teška neutropenija (< 0,5 x 109 ćelija/L) kod 20% pacijenata. Tokom celokupnog perioda terapije, uočena je teška neutropenija kod 39% pacijenata. Neutropenija je trajala > 7dana kod 41% pacijenata i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Ona sepovukla nakon 30-35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca neutropenije stepena 4 koja je trajala ≥ 7dana bila je 22%.

Neutropenijska groznica koja je bila povezana sa primenom paklitaksela zabeležena je kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Zabeležene su 3 septičke epizode (2,8%) tokom terapije paklitakselom, povezane sa primenomleka koje su imale smrtni ishod.

Trombocitopenija je bila zabeležena kod 50% pacijenata, a kod 9% se javila u teškom obliku (<50x109 ćelija/L).

Kod samo 14% pacijenata došlo je do pada broja trombocita na < 75x109 ćelija/L, najmanje jednom u toku terapije. Epizode krvarenja povezane sa paklitakselom zabeležene su kod < 3% pacijenata, ali su hamoragijske epizode bile lokalizovane.

Anemija (Hb < 11 g/dL) je bila zabeležena kod 61% pacijenata i javila se u teškom obliku (Hb < 8 g/dL) kod 10% pacijenata. Kod 21% pacijenata bila je neophodna transfuzija crvenih krvnih zrnaca.

Hepatobilijarni poremećaji: Među pacijentima (>50% na terapiji inhibitorima proteaze) sa očuvanom funkcijom jetre, 28%, imalo je povećanu koncentraciju bilirubina, 43% imalo je povećanu vrednost enzima alkalne fosfataze i 44% imalo je povećanu vrednost AST (SGOT). Kod svakog od ovih parametara, do velikog povećanja došlo je u 1% slučajeva.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

10 od 17

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota.

U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti. Primarne očekivane komplikacije predoziranja bi bile supresija koštane srži, periferna neurotoksičnost i mukozitis.

Pedijatrijska populacija

Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom toksičnošću koja je izazvana etanolom.

ATC šifra: L01CD01

Paklitaksel je antimikrotubularni lek koji podstiče spajanje (polimerizaciju) mikrotubula iz dimera tubulina i stabilzuje mikrotubule čineći ih otpornim na depolimerizaciju. Ova stabilnost inhibira normalnu dinamičku reorganizaciju mreže mikrotubula, koja je neophodna za vitalnu međufazu i mitotsku ćelijsku funkciju. Dodatno, paklitaksel indukuje stvaranje neuobičajenih redova ili snopove mikrotubula tokom ćelijskog ciklusa i višestruke astre mikrotubula tokommitoze.

Karcinom ovarijuma

Kod primene u prvoj liniji hemioterapije kod karcinoma ovarijuma, bezbednost i efikasnost paklitaksela su ocenjivaneu dve velike randomizovane kontrolisane kliničke studije (u poređenju sa terapijom ciklofosfamid 750 mg/m2+ cisplatin 75 mg/m2).

Tokom studija (BMS CA139-209) preko 650 pacijentkinja sa stadijumom IIb-c, III ili IV primarnog kancera ovarijuma je primalo najviše 9 ciklusa terapije paklitakselom(175 mg/m2 u trajanju od 3 sata), nakon čega je usledila terapija cisplatinom (75 mg/m2) ili kontrola. U drugoj velikoj studiji (GOG-111/BMS CA139-022), ocenjivano je maksimalno 6 ciklusa terapije ili paklitakselom (135 mg/m² u trajanju od 24 sata) nakon koga je primenjena terapija cisplatinom (75 mg/m²) ili kontrolnim lekom kod preko 400 pacijentkinja sa stadijumom III/IV primarnog karcinoma ovarijuma sa >1 cm rezidualnog oboljenja nakon izvođenja laparotomije ili sa udaljenim metastazama. Iako dva različita režima doziranja paklitaksela nisu poređeni jedan sa drugim direktno, u obe studije pacijenti lečeni paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom imali su značajno veći stepen odgovora, duže vreme do progresije bolesti i duže vreme preživljavanja u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale standardnu terapiju. Povećana neurotoksičnost, artralgija/mijalgija, ali smanjena mijelosupresija su uočeni kod pacijentkinja sa uznapredovalim kancerom ovarijuma, koji su lečeni 3-satnom infuzijom paklitaksel/cisplatin u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale ciklofosfamid/cisplatin.

Kod adjuvantne terapije karcinoma dojke, 3121 pacijent sa nodus-pozitivnim karcinomom dojke bilisu

11 od 17

lečeni adjuvantnom terapijom paklitakselom ili su bili bez hemioterapije, nakon primene četiri ciklusa terapije doksorubicinom i ciklofosfamidom (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medijana praćenja pacijentkinja bila je 69 meseci. Uopšte, pacijenti lečeni paklitakselom su imali značajno smanjenje od 18% rizika od povratka bolesti u odnosu na pacijente koji su primali samo AC terapiju (p = 0,0014), i značajno smanjenje od 19% rizika od smrti (p = 0.0044) u odnosu na pacijente koji su primali samo AC terapiju. Retrospektivne analize pokazuju korist kod svih podgrupa pacijentkinja. Kod pacijenata sa hormon-receptor negativnim/ nepoznatim tumorima, smanjenje rizika od recidiva bolesti iznosilo je 28% (95% CI:0.59-0.86). U podgrupi pacijenata sa hormon- receptor pozitivnim tumorima, rizik od ponovne pojave bolesti smanjen je za 9% (95%CI: 0.78-1,07). Međutim, studija nije bila dizajnirana za ispitivanje dejstva AC terapije duže od 4 ciklusa. Ne može se samo na osnovu ove studije isključiti mogućnost da su se uočeni efekti mogli javiti delimično zbog razlike u trajanju hemioterapije između ove dve grupe (AC - 4 ciklusa; AC + paklitaksel 8 ciklusa). Prema tome, adjuvantnu terapiju paklitakselom treba smatrati kao alternativu produženoj AC terapiji.

U drugoj velikoj studiji, slično dizajniranoj, kod adjuvantnog nodus-pozitivnog kancera dojke 3060 pacijenata su nasumično primali ili ne, 4 ciklusa paklitaksela u većoj dozi od 225 mg/m2 koga su pratila 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Nakon medijane praćenja od 64 meseca, pacijenti lečeni paklitakselom su imali značajno smanjenje od 17% rizika od recidiva bolesti u odnosu na pacijente koji su lečeni samo AC (p=0,006). Lečenje paklitakselom je povezano sa smanjenjem rizika od smrtnog ishoda za 7% (95%CI: 0.78- 1.12). Sve analize podgrupa su favorizovale grupu sa primenom paklitaksela. U ovoj studiji pacijenti sa karcinomom sa pozitivnim hormonskim receptorima su imali smanjenje od rizika od recidiva bolesti od 23% (95%CI: 0.6-0.92); u podgrupi pacijenata sa hormon-receptor negativnim tumorima smanjenje rizika od povratka bolesti je bilo 10% (95%CI: 0,7-1.11).

U prvoj liniji terapije metastatskog kancera dojke, evaluacija efikasnosti i bezbednosti paklitaksela procenjene su u dve pivotalne, randomizovane, kontrolisane, otvorene studije III faze kliničkog ispitivanja.

U prvoj studiji (BMS CA139-278), kombinacija bolus primene doksorubicina (50 mg/m²) nakon čega je posle 24 sata primenjena terapija paklitakselom (220 mg/m² kao 3-satna infuzija) (AT), upoređena je sa standardnim FAC režimom terapije (5-FU 500 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²), gde su obe terapije bile primenjene svake tri nedelje u osam ciklusa. U ovu randomizovanu studiju bilo je uključeno 267 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke od kojih nijedan nije primio prethodnu hemioterapiju ili je primao samo adjuvatnu hemioterapiju bez antraciklina. Rezultati su pokazali značajnu razliku u vremenu progresije bolesti kod pacijenata koji su primali AT terapiju u odnosu na pacijente koji su primaliFAC terapiju (8,2 u odnosu na 6,2 meseci; p= 0,029). Medijana preživljavanja bila je u korist terapije paklitakselom/doksorubicinom u odnosu na FAC terapiju (23,0 u odnosu na 18,3 meseci; p=0,004). U grupi na AT i FAC terapiji, 44%, odnosno 48% pacijenata primilo je hemioterapiju koja je uključivala taksane kod 7%, odnosno 50% pacijenata. U celini, stepen odgovora bio je znatno veći kod grupe koja je primala AT terapiju u odnosu na grupu koja je primila FAC terapiju (68% u odnosu na 55%). Potpuni odgovori primećeni su kod 19% pacijenata u grupi koja je primala paklitaksel/doksorubicin u odnosu na 8% pacijenata u grupi koja je primila FAC terapiju. Svi rezultati efikasnosti bili su naknadno potvđeni u nezavisnoj slepoj studiji.

U drugoj pivotalnoj kliničkoj studiji, efikasnosti i bezbednosti kombinacije paklitaksela i trastuzumaba je bila ocenjivana na osnovu analize planirane podgrupe (pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji su ranije primili adjuvantnu terapiju antraciklinom) iz studije HO648g. Efikasnost leka trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nisu primili prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinom nije dokazana.

Kombinacija trastuzumaba (početna doza 4mg/kg, potom 2 mg/kg nedeljno) i paklitaksela (175 mg/m²) koja je data kao 3-časovna infuzija, svake tri sedmice, upoređena je sa terapijom samo paklitakselom (175 mg/m²) koja je data kao 3-satna infuzija, svake tri sedmice kod 188 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke sa prekomernom ekspresijom HER 2 receptora (2+ ili 3+ mereno imunohistohemijom), kojisu prethodno

bili lečeni antraciklinima. Paklitaksel je bio primenjen svake tri nedelje u najmanje šest ciklusa, dok je terapija trastuzumabom primenjena nedeljno do progresije bolesti.

12 od 17

Studija je pokazala znatne koristi kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab u pogledu vremena do progresije (6,9 u odnosu na 3,0 meseca), stepena odgovora (41% u odnosu na 17%) i trajanja odgovora (10,5 u odnosu na 4,5 meseci) u poređenju sa terapijomsamo paklitakselom.

Najznačajnija toksičnost koja je uočena kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab bila je srčana disfunkcija (videti odeljak4.8).

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća

U terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća rađena su dva klinička ispitivanja faze III u kojima su pacijenti primali paklitaksel u dozi od 175 mg/m2, a nakon njega cisplatin u dozi od 80 mg/m2 (367 pacijenata na terapiji paklitakselom). Obe studije bile su randomizovane, u jednoj od studija kontrolna grupa je primala cisplatinom 100 mg/m², a u drugoj je primala tenipozid 100 mg/m² a zatim cisplatin 80 mg/m² (367 pacijenata u kontrolnoj grupi). Rezultati obe studije bili su slični. Kod primarnog ishoda smrtnosti nije bilo značajne razlike između režima terapije koji je sadržao paklitaksel i kontrolnu terapiju (medijana vremena preživljavanja bila je 8,1 i 9,5 meseci na režimu terapije koji je sadržao paklitaksel, 8,6 i 9,9 meseci na režimu terapije koji sadrži kontrolnu terapiju). Slično tome, nije postojala statistički značajna razlika između različitih vrsta terapije u medijani vremena do pojave progresije. Korist je bila značajna u pogledu kliničkog odgovora. Studije o kvalitetu života ukazuju da je nedostatak apetita izazvan kombinovanom terapijom koja sadrži paklitaksel manji, ali takođe ukazuju na povećanu incidencu periferne neuropatije (p˂0,008) sa kombinovanom terapijom.

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om

Kod lečenja Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om, efikasnost i bezbednost paklitaksela je ispitivana u nekomparativnoj studiji pacijenata sa uznapredovanim Kapošijevim sarkomom, koji su prethodno bili lečeni sistemskom hemioterapijom. Primarni krajnji cilj bio je najbolji dgovor na terapiju. Od 107 pacijenata, za 63 se smatralo da su otporni na lipozomske antracikline. Smatra se da ova podgrupa čini ključnu populaciju pacijenata u pogledu efikasnosti. Ukupna stopa uspeha (potpun/delimičan odgovor) posle 15 ciklusa terapije bio je 57% (interval poverenja (CI 44 - 70%) kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline. Preko 50% ovih odgovora bilo je vidljivo nakon prva 3 ciklusa. Kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline, stope odgovora bile su uporedive za pacijente koji nikada nisu primili inhibitor proteaze (55,6%) i za one pacijente koji su primili jedan inhibitor proteaze najmanje 2 meseca pre terapije paklitakselom (60,9%).

Medijana vremena do progresije u ključnoj populaciji bila je 468 dana (95% CI257-ne može se proceniti). Medijana preživljavanja nije se mogla izračunati, ali donja granica od 95% bila je 617 dana kod ključne populacije pacijenata.

Resorpcija

Nakon intravenske primene, paklitaksel pokazuje bifazno smanjenje koncentracije u plazmi. Farmakokinetika paklitaksela ustanovljena je nakonprimene doze 135 i175 mg/m2 tokom 3 i 24 sata. Srednje terminalnopoluvreme eliminacije kretalo se između 3,0 i 52,7 sati, a srednje vrednosti ukupnog telesnog klirensa iznosile su od 11,6 do 24,0 L/sat/m2. Ukupni telesni klirens se smanjuje sa povećanjem koncentracije paklitaksela u plazmi.

Srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže (steady state) je u opsegu od 198 do 688 L/m2, što ukazuje na ekstenzivnu ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezivanje paklitaksela za tkivo. Kod 3-satne infuzije, povećanje doze ima za posledicu nelinearnu farmakokinetiku. Povećanje doze za 30%, sa 135 mg/m2 na 175 mg/m2, prati odgovarajuće povećanje Cmax za 75% a površina ispod krive koja predstavlja koncentraciju u plazmi tokom vremena (PIK0→∞) za 81%.

Posmatrajući intravensku dozu od 100 mg/m2, primenjenu u obliku 3-satne infuzije kod 19 pacijenata sa KS, srednja vrednost Cmax bila je 1530 nanogram/mL (opseg od 761-2860 nanogram/mL), a srednja vrednost PIK bila je 5619 nanograma·sat/mL (opseg od 2609-9428 nanograma·sat/mL). Klirens je bio 20,6 L/h/m (opseg od 11-38) i volumen distribucije 291 L/m2 (u opsegu između 121-638). Terminalno poluvreme eliminacije je prosečno 23,7 sati(u opsegu od12-33).

Varijabilnost među pacijentima u sistemskom izlaganju paklitakselu je minimalna. Ne postoje dokazi o kumulativnim efektima paklitaksela kod višestrukih terapijskih ciklusa.

13 od 17

Distribucija

In vitro studije o vezivanju za proteine u serumu ukazuju da je, prosečno, 89-98% paklitaksela vezano za proteine. Prisustvo cimetidina, ranitidina, deksametazona ili difenhidramina ne utiče na vezivanje paklitaksela.

Biotransformacija i eliminacija

Distribucija i metabolizam paklitaksela kod ljudi nisu u potpunosti istraženi. Srednje kumulative vrednosti nepromenjenog paklitaksela urinom je u proseku između 1,3 do 12,6% doze, što ukazuje na intenzivni nerenalni klirens.

Metabolizam putem jetre i žučni klirens mogu biti glavni mehanizam eliminacije paklitaksela.

Paklitaksel se kako se čini uglavnom metaboliše preko enzima citohroma P450. Prosečno 26% radioaktivno obeležene doze paklitaksela eliminisano je fecesom kao 6(alfa)-hidroksipaklitaksel, 2% kao 3’p-hidroksipaklitaksel i 6% kao 6α-3’p-dihidroksipaklitaksel. 6 (alfa)-hidroksipaklitaksel se formira dejstvom CYP2C8, 3’p-hidroksipaklitaksel dejstvom CYP3A4, a 6(alfa)-3’p-dihidroksipaklitaksel dejstvom CYP2C8 i CYP3A4. Efekat poremećaja funkcije bubrega ili poremećaja funkcije jetre na eliminaciju paklitaksela posle 3-satne infuzije nijeispitivan.

Farmakokinetički parametri kod pacijenta na hemodijalizi imali su slične vrednosti kao kod pacijenata koji nisu na dijalizi kada je brzina primene paklitaksela bila 135 mg/m2, u 3-satnoj infuziji.

U kliničkim studijama gde su paklitaksel i doksorubicin primenjivani istovremeno, distribucija i

eliminacija doksorubicina i njegovih metabolita je bila produžena. Ukupna izloženost plazme doksorubicinu jebila 30% veća kada se paklitaksel primenjivao odmah nakonprimene doksorubicina, nego kad je postojala 24-satna pauza između primene ovih lekova.

Primena paklitaksela u kombinaciji sa drugim lekovima prikazana je u Sažetku karakteristika leka cisplatina, doksorubicina ili trastuzumaba, za podatke o primeni ovih lekova.

Karcinogeni potencijal paklitaksela nije ispitan. Međutim, na osnovu farmakodinamičkog mehanizma delovanja, u dozama koje se primenjuju u kliničkim ispitivanjima, paklitaksel je potencijalno genotoksični i kancerogeni agens. Paklitaksel se pokazao kao mutagen i u in vitro i u in vivo testovima sisara.

etanol, bezvodni

polioksil ricinusovo ulje(makrogolglicerolricinoleat)

Pomoćna supstanca makrogolglicerolricinoleat može dovesti do oslobađanja supstance DEHP [di-(2-etilheksil) ftalat] iz plastificiranih PVC kontejnera, u količini koja se povećava sa vremenom i koncentracijom. Zbog toga rastvor leka Paclitaxelum Accord treba da se priprema, čuva i primenjuje u opremi i bočicama koje ne sadržePVC (polivinilhlorid) opremu.

Ovaj lek ne sme se mešati sa drugim lekovima, osim sa lekovima navedenim u odeljku 6.6.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: 2 godine.

Rok upotrebe leka nakon prvog otvaranja, pre razblaživanja

Hemijska i fizička stabilnost je potvđena za 28 dana na temperaturi 25°C nakon višestrukog uvlačenja igle i izvlačenja sadržaja. S mikrobiološke tačke gledišta nakon otvaranja, koncentrat za rastvor za infuziju se

14 od 17

može čuvati najduže 28 dana na temperaturi do 25°C. Svako drugo vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju potvrđena je za 7 dana na temperaturi do

5°C i 25°C nakon razblaživanja 5% rastvorom glukoze i 14 dana nakon razblaživanja 0,9% rastvorom natrijum-hlorida.

S mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu Ako se odmah ne upotrebi vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe, odgovornost su korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8°C osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštiteod svetlosti. Zamrzavanje nema štetan uticaj na neotvorene bočice.

Za uslove čuvanja nakon razblaženja leka, videti odeljak 6.3.

Paclitaxelum Accord, 6 mg/ mL, koncentrat za rastvor za infuziju, (1 x 5 mL)

Unutrašnje pakovanje: bočica od stakla (tip I), zatvorena (OmniflexPlus gumenim čepom) koja sadrži 30 mg paklitaksela u 5 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica (1 x 5 mL) i Uputstvo za lek.

Paclitaxelum Accord, 6 mg/ mL, koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 16,7 mL)

Unutrašnje pakovanje: bočica od stakla (tip I), zatvorena (OmniflexPlus gumenim čepom) koja sadrži 100 mg paklitaksela u 16,7mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica (1 x 16,7 mL) i Uputstvo za lek.

Rukovanje

Paklitaksel je citostatik i pri rukovanju njime treba biti veoma oprezan. Razblaživanje treba da sprovodi obučeno osoblje pod aseptičnim uslovima u za to predviđenoj prostoriji. Treba koristiti odgovarajuće zaštitne rukavice. Treba preduzeti mere opreza da bi se izbegao kontakt sa kožom i sluzokožom. U slučaju da rastvor dođe u kontakt sa kožom, ugroženo mesto na koži treba odmah temeljno oprati sapunom i isprati vodom. Uočene su sledeće rekacije na koži: peckanje, osećaj bockanja i crvenilo. U slučaju kontakta rastvora sa sluzokožom, ugroženu sluzokožu treba odmah temeljno isprati vodom. Posle udisanja, zabeleženi su dispneja, bol u grudima, osećaj peckanja u grlu i mučnina.

Ukoliko se neotvorene bočice čuvaju u frižideru može se stvoriti talog, koji se rastvara sa ili bez mućkanja kada bude dostignuta sobna temperatura. Time kvalitet leka nije narušen. Ako rastvor ostane zamućen ili ako se primete nerastvorne čestice, bočicu treba odbaciti.

Hemijska, fizička i mikrobiološka stabilnost potvrđena je za 28 dana na temperaturi od 25°C nakon višestrukog uvlačenja igle i izvlačenja sadržaja. Svako drugo vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika.

Uređaj Chemo-Dispensing Pin i slične uređaje ne bi trebalo koristiti, jer mogu dovesti do oštećenja čepa bočice, čime može doći do gubitka sterilnosti leka.

Priprema rastvora za intravensku primenu

Preprimene infuzije, paklitakselkoncentrat za rastvor za infuziju mora se razblažiti u aseptičnim uslovima u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida ili 5% rastvoru glukoze i 0,9% rastvora natrijum hlorida ili 5% rastvoru glukoze u Ringerovom rastvoru, do finalne koncentracije 0,3 do 1,2 mg/mL.

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju potvrđena je za 7 dana na temperaturi do

15 od 17

5°C i 25°C nakon razblaživanja 5% rastvorom glukoze i 14 dana nakon razblaživanja 0,9% rastvorom natrijum-hlorida.

S mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8°C osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nakon razblaženja rastvor je namenjen za jednokratnu primenu.

Pripremljeni rastvor može biti mutan, što potiče od rastvarača i ne odstranjuje se filtracijom. Lek Paklitaxelum Accord, 6 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju treba primeniti kroz „in-line“ filter sa mikroporoznom membranom od ≤0,22 mikrometra. Nije uočen značajniji gubitak jačine leka posle simulirane primene rastvora kroz i.v. cevčice koje u sebi sadrže in-line filter.

Retko je zabeležena pojava precipitacije u toku infuzije paklitakselom, obično pri kraju 24-satnogperioda infuzije. Mada razlog ovakvog taloženja nije razjašnjen on je verovatno posledica prezasićenosti razblaženog rastvora. Da bi se smanjio rizik od precipitacije, lek Paclitaxelum Accord, 6 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah nakon razblaživanja, a preterano mešanje, vibracije ili mućkanje treba izbegavati. Set za infuziju treba temeljno isprati pre upotrebe. U toku infuzije, treba redovno kontrolisati izgled rastvora, a infuziju treba prekinuti ukoliko je prisutnotaloženje.

Da bi se na najmanju meru svela izloženost pacijenata DEHP-u se može otpustiti iz plastificiranih PVC infuzionih kesa, seta ili drugog instrumenta za infuziju Razlaženi rastvor paklitaksela treba čuvati u bocama koje nisu od PVC materijala (staklenim, polipropilenskim) ili plastičnim kesama (polipropilenskim, poliolefinskim) i primeniti kroz set za primenu obložen polietilenom. Upotreba filtera koji sadrže kratke ulazne i/ili izlazne plastificirane PVC cevčice nije dovela do značajnog otpuštanja DEHP-a.

Odlaganje: Svi materijali koji su korišćeni za pripremu, primenu ili koji na drugi način dolaze u kontakt sa paklitakselom treba da budu odbačeni u skladu sa važećim propisima za rukovanje citotoksičnim lekovima.

Uputstva za zaštitu za pripremu rastvoraPaclitaxelum Accord, 6 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju 1.Treba koristiti zaštitnu komoru i zaštitne rukavice, kao i zaštitnu kecelju. Ako ne postoji dostupna zaštitna komora treba koristiti masku za usta i zaštitne naočare.

2. Trudnice ili žene koje su možda trudne, ne treba da budu u kontaktu sa ovim lekom.

3. Otvoreni kontejneri, poput injekcionih bočica i infuzionih boca i upotrebljenih linija, špriceva, katetera, cevi, i ostatke citostatika treba smatrati opasnimotpadom.

4. Pratite dole navedene instrukcije u slučaju prosipanja: - nositi zaštitnu odeću - slomljeno staklo treba sakupljati i staviti u posudu za kontaminirane površine OPASANOG OTPADA.

5. U slučaju kontakta sa lekom Paclitaxelum Accord, 6 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju sa kožom, zahvaćene površinetreba isprati sa puno tekuće vode, a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa sluzokožom, temeljno operite zahvaćenu površinu sluzokože vodom. Ukoliko osećate neku neugodnost, obratite se lekaru.

6. U slučaju kontakta sa lekom Paclitaxelum Accord, 6 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju sa očima, temeljno ih oprati sa puno hladne vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Svu neiskorišćenu količinu količinu leka ili otpadnog materjala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Paclitaxelum Accord, pripada grupi lekova pod nazivom taksani koji se koriste u terapiji različitih vrsta tumora, uključujući tumor jajnika i tumor dojke(posle operacije ili kod uznapredovalog tumora koji se širi) i nemikrocelularnih kancera (raka) pluća (uznapredovali stadijum). LekPaclitaxelum Accordse može primenjivati u kombinaciji sa drugim terapijskim procedurama ili nakon neuspelih drugih terapija. Takođe, ovaj lek se može primenjivati kod pacijenata u terapiji sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom povezanim sa AIDS-om (sindrom stečene imunodeficijencije) kada prethodne druge terapije nisu dale očekivani efekat. Lek Paclitaxelum Accorddeluje tako što sprečava deobu ćelija i na taj način smanjuje rast ćelija raka. Lek Paclitaxelum Accordse koristi za lečenje sledećih vrsta raka:

Karcinom jajnika:

- Prva linija hemioterapije karcinoma jajnika, nakon prethodno obavljene hirurške intervencije, u kombinaciji sa cisplatinom;

- Druga linija hemioterapije karcinoma jajnika, u terapiji metastatskog karcinoma jajnika nakon neuspelestandardne terapije lekovima koji sadrže platinu.

Karcinom dojke:

- Prva linija hemioterapije lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa antraciklinom, kod pacijenata kod kojih je terapija antraciklinom (npr. doksorubicin) odgovarajuća, ili u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijenata sa prekomernom ekspresijom HER-2 receptora i kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća;

- Kao dodatna terapija, paklitaksel je indikovan za lečenje karcinomom dojke nakon prethodne terapijeantraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija);

- Kao monoterapija, paklitaksel se primenjujeza lečenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijenata kodkojih je standardna terapija antraciklinom bila neuspešna ili kod pacijenata koji nisu kandidati za terapiju antraciklinom.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC):

- paklitakselje u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem.

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:

- paklitaksel je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalimKapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih prethodna terapija lipozomalnim antraciklinomnije bila uspešna.

LekPaclitaxelum Accord ne smete primati:

-ako ste alergični (preosetljivi) na paklitaksel,makrogolglicerolricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje ) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku6),

- ako dojite,

- ako imate male vrednosti belih krvnih ćelija (neutrofila <1,5 x 109/L) ili krvnih pločica -trombocita (što se proverava analizom krvi),

- ako imate nekontrolisanu ozbiljnuinfekciju (samo ukoliko se paklitaksel primenjuje u terapijiKapošijevog sarkoma),

2 od 14

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što započetnete primenu leka Paclitaxelum Accord.

Deca i adolescenti

Lek Paclitaxelum Accord, koncentrat za rastvor za infuziju, nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 18 godina.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primate lek Paclitaxelum Accord

Kada primate lek Paclitaxelum Accord, posebno vodite računa:

- ukoliko primetite izraženu alergijsku reakciju koja se može ispoljiti kao otežano disanje, nedostatak vazduha, bol u grudima, pad krvnog pritiska, vrtoglavicu, ošamućenost, kožne reakcije kao što je pojava otoka ili osipa, neke od ovih alergijskih reakcija mogu biti sa smrtnim ishodom;

- ukoliko imate groznicu-povišenu telesnu temperaturu, drhtavicu, zapaljenje grla ili rane u ustima (simptomi supresije koštane srži);

- ukoliko osećate mravinjanje, peckanje, pečenje, trnjenje prstiju šake i/ili prstiju stopala; (simptomiperiferne neuropatije), kada može biti neophodno smanjenje doze leka;

- ukoliko imate teško oboljenje jetrene smete primatilek Paclitaxelum Accord; - ukoliko imate oboljenje srca;

- ukoliko se javi teška ili uporna dijareja (proliv) praćena groznicom-povišenom telesnom temperaturom i bolom u želucu tokomili kratko nakonprimene injekcije leka Paclitaxelum Accord;

Uzrok ovoj pojavi može biti zapaljenje debelog creva (pseudomembranozni kolitis);

- ukoliko ste prethodno bili na terapiji pluća zračenjem (može se povećati rizik od zapaljenja pluća);

- ukoliko imate Kapošijev sarkom i imate zapaljenje ili crvenilo usne duplje (znaci mukozitisa); može biti potrebnosmanjenje doze.

Lek Paclitaxelum Accord se primenjuje isključivo intravenski.

Zbog moguće ekstravazacije, preporučuje se pažljivo praćenje mesta primene kako bi se primetila potencijalna inflamacija (zapaljenje) prilikom primene infuzije.

Drugilekovi i lek Paclitaxelum Accord

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Zbog moguće interakcije (različiti lekovi međusobno deluju jedni na druge) obavestite lekara ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

- lekovi za lečenje infekcija (tj. antibiotici kao što su eritromicin, rifampicin, itd.; pitajte Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko niste sigurni da li je lek koji uzimate antibiotik) uključujući i lekove koji se uzimaju za lečenje gljivičnih infekcija (npr., ketokonazol);

- lekovi koji vam pomažu da stabilizujete raspoloženje, ponekad se nazivaju antidepresivi (npr. fluoksetin); - lekovi koji se koriste za lečenje epilepsije(npr. karbamazepin, fenitoin);

- lekovi koji vam pomažu u smanjenju vrednosti holesterola i lipida u krvi (npr. gemfibrozil); - lek koji se koristi za gorušicu ili čir na želucu (npr. cimetidin);

- lekovi koji se koriste za lečenje HIV-a i AIDS-a (npr. ritonavir, sakvinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapin);

- lek koji se koristi za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka npr. klopidogrel.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutuza savet preprimene leka Paclitaxelum Accord.

Trudnoća

3 od 14

Lek Paclitaxelum Accord se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim u onim slučajevima kada se to smatra apsolutno neophodnim. Primena ovog leka može uzrokovati urođene defekte, zbog toga ne smete ostati trudni dok ste na terapiji lekom Paclitaxelum Accord i Vi i/ili Vaš partner morate primenjivati pouzdane metode kontracepcije tokom terapije ovim lekom, kao i šest meseci nakon završetka terapije. Ukoliko ipak ostanete trudni tokom terapije ovim lekom i šest meseci nakon završetka terapije, odmah o tome obavestite svog lekara.

Dojenje

Ako dojite, obavestite o tome svog lekara. Nije poznato da li lek Paclitaxelum Accord prelazi u majčino mleko. Lek Paclitaxelum Accord ne smete primenjivati tokom dojenja. Dojenje morate prekinuti tokom trajanja terapije ovim lekom.

Plodnost

Lek Paclitaxelum Accord može uzrokovati sterilitet, koji može biti trajan. Zbog toga pacijentima muškog pola treba savetovati da potraže savet u vezi zamrzavanja i čuvanja sperme pre započinjanja terapije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Količina alkohola u leku Paclitaxelum Accord može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama neposredno posle terapije.Lek Paclitaxelum Accord može izazvati neželjena dejstva kao što su umor (veoma često) i vrtoglavicu (često) koja mogu uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanjem mašinama. Ako osetite ove simptome, nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama dok ovi simptomi potpuno ne prestanu.

Važne informacije o nekim sastojcima Paclitaxelum Accord

Lek Paclitaxelum Accord sadrži makrogolglicerolricinoleat (polioksil ricinusovo ulje), što može izazvati teškealergijske reakcije.

Lek Paclitaxelum Accord takođe sadrži 49,7% vol etanola (alkohola), tj. do 21 g po prosečnoj dozi, što odgovara 740 mL piva od 3,5% vol ili 190 mL vina od 14% vol po dozi. Ovo može biti štetno za pacijente koji boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom. Količina alkohola u ovom leku može takođe uticati na dejstvo drugih lekova.

Terapija ovim lekom će Vam biti primenjena u bolnici. Lek Pataxel će biti primenjen pod nadzorom lekara, koji Vam može dati više informacija o ovom leku.

Pre nego što primite injekciju leka Paclitaxelum Accord biće Vam dati drugi lekovi za prevenciju alergijskih reakcija (kortikosteroid, npr. deksametazon, antihistaminik, npr. difenhidramini antagonist H2 receptora, npr. cimetidinili ranitidin). Ovi lekovi se mogu primeniti u obliku tableta ili u obliku infuzije u venu.

Lek Paclitaxelum Accord se može primeniti sam ili u kombinaciji sa drugim citostaticima. Vaš lekar će odlučiti o dozi leka koju treba da primite i koliko doza ćete dobiti. Ako primate kombinovanu terapiju sa lekom Paclitaxelum Accord i cisplatinom, lek Paclitaxelum Accord treba primeniti pre cisplatina kako bi se smanjila mogućnost neželjenih reakcija. Ako primate kombinovanu terapiju sa lekom Paclitaxelum Accord i doksorubicinom, lek Paclitaxelum Accordtreba primeniti24 sata posle primene doksorubicina.

Lek Lek Paclitaxelum Accordćete dobiti kao infuziju (spora injekcija kap po kap) u venu. Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako osetite bilo kakav bol na mestu primene leka, tokom ili neposredno nakon primene leka. Bol u okolini mesta primene leka može da znači da igla nije bila pravilno postavljena u venu.

4 od 14

Doza leka Paclitaxelum Accord će zavisiti od bolesti od koje se lečite, laboratorijskih rezultata analiza Vaše krvi i neželjenih reakcija koje ste imali prilikom primene prethodnih doza ovog leka. Doza takođe zavisi od površine Vašeg tela (izraženo u mg/m2) koja se može izračunati na osnovu Vaše telesne visine i telesne mase. U zavisnosti od oboljenja koje imate, doziranje je obično između 100 mg/m2 i 220 mg/m2 leka Paclitaxelum Accord, primenjeno tokom 3 ili 24 sata i kojese ponavlja na svake dve do tri nedelje.

Ako ste primiliviše leka Paclitaxelum Accord nego što treba

Pošto je najverovatnije da ćete lek Paclitaxelum Accord dobiti u bolnici, pod nadzorom lekara, malo je verovatno da ćete dobiti pogrešnu dozu leka. Međutim, ako imate bilo kakvih nedoumica oko doze koju treba da primite, molimo Vas recite to Vašem lekaru.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Ako ste zaboravili da primite lekPaclitaxelum Accord

Recite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko mislite da ste preskočili primenu doze leka. Ne treba primenjivati duplu dozu ako ste preskočili primenu jedne doze.

Ako naglo prestanete da primate lek Paclitaxelum Accord

Vaš lekar će odlučiti kada treba da prekinete sa primenom leka Paclitaxelum Accord.

Ukoliko imate bilo kakvopitanje u vezi sa primenom ovog leka, pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite lekara ukoliko se kod Vas pojavi neki od sledećih znakova alergijske reakcije (mogu biti znakozbiljnih neželjenih reakcija):

- crvenilo

- promene na koži - svrab

- stezanje u grudima

- otežano disanje ili nedostatak vazduha - pojava otoka

Odmah obavestite lekara ako:

- imate groznicu-povišenu telesnu temperaturu, drhtavicu, zapaljenje grla ili rane u ustima (simptomi supresije koštanesrži);

- osećate slabost ili trnjenje u rukama i nogama (simptomi periferne neuropatije) ovi simptomi se obično smanjuju ili nestaju nekoliko meseci nakon prekida terapije lekom Paclitaxelum Accord;

- se javi teška ili uporna dijareja (proliv) praćena groznicom-povišenom telesnom temperaturomi bolom u želucu;

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - blagealergijske reakcije, (reakcije preosetljivosti) uključujući crvenilo lica i osip po koži;

- infekcije – uglavnom urinarnog trakta (bešika, bubrezi), ili gornjih disajnih puteva. Ovo može biti udruženo i smanjenim brojem ćelija krvi što je uzrokovano primenom leka Paclitaxelum Accord; Pomenuta neželjena dejstva ponekada mogu biti i sa smrtnim ishodom;.

- supresija koštane srži može dovesti do smanjenja broja ćelija krvi i do pojave infekcije; anemije (smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca) praćenih bledilom kože i sluzokože, stvaranjem modrica i

5 od 14

krvarenjem, neutropenija (smanjen broj neutrofila-vrste belih krvnih zrnaca), trombocitopenije (smanjenjem broja trombocita-krvnih pločica), leukopenijom (smanjen broj leukocita-belih krvnih zrnaca);

- nizak krvni pritisak što može dovesti do vrtoglavice posebno prilikom ustajanja; - bol u mišićima ili zglobovima;

- gubitak kose, (većina slučajeva gubitka kose desila se manje od mesec dana nakon započinjanja terapije lekom Paclitaxelum Accord, kada se to desi gubitak kose je značajan (preko 50 %) kod većine pacijenata;

- mučnina i povraćanje; - pojava proliva;

- čirevi u ustima, zapaljenje sluzokože usta;

- problem sa nervima manifestuju se kao bockanje i mravinjanje u šakama i stopalima (može trajatii duže od 6 meseci nakon prekida terapije lekom Paclitaxelum Accord.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - usporen rad srca (bradikardija);

- reakcije na mestu primene leka (lokalni otok, bol, crvenilo, otvrdnuće tkiva, ekstravazacija (curenje leka izvan vene) što može dovesti do celulitisa (bolni otoci i crvenilo);

- povremene prolazne i blage promene na noktima i koži;

- izmenjene vrednosti testova funkcije jetre (izrazito povećane vrednosti enzima aspartat aminotransferaze AST (SGOT) i alkalne fosfataze (laboratorijski pokazatelji funkcije jetre)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - teška infekcija uključujući sepsu (trovanje krvi) sa stanjem šoka

- problemi sa srcem u vidu: poremećaja srčanog ritma, izraženog bola u grudima koji može da se širi u desnu plećku i vilicu, preznojavanje, nedostatak vazduha i mučnina (srčani udar), kardiomiopatije (bolest koja zahvata srčani mišić dovodeći do uvećanja , istanjenja ili rigidnosti srčanog mišića i posledično smanjenja njegove funkcije;

- krvni ugrušci u venama (tromboza) i zapaljenje vena udruženo sa formiranjem krvnih ugrušaka (tromboflebitis) ovo se može manifestovati kao bol i/ili oticanje ruku ili nogu ili zapaljenje vene;

- povišen krvni pritisak;

- teškealergijske reakcije koje uzrokuju nizak ili povećan krvni pritisak, bol u grudima, problem sa disanjem, ubrzan srčani ritam, bol u trbuhu, bol u rukama I nogama, preznojavanje, drhtavicu, otok lica, usana, jezika, očnih kapaka i grla;

- izrazito povećanje vrednosti bilirubina u krvi, što dovodi do žute prebojenosti kože i beonjača (žutica).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

- teške anafilaktičke reakcije: može se javiti iznenadna koprivnjača (pojava plikova praćenih svrabom), otokšaka, stopala, zglobova, lica, usana, usta ili ždrela (što može dovesti do otežanog gutanja ili disanja);

- pneumonija (zapaljenje pluća), pleuralna efuzija (nakupljanje tečnosti u plućima), što može dovesti do otežanog disanja;

- kratak dah, kašalj, iskašljavanje krvi ili bol u grudima ili ramenima (npr. plućna embolija). Neki od ovih dejstava se možda neće pojaviti odmah (fibroza pluća);

- zapaljenje trbušne maramice (peritonitis); - trovanje krvi (sepsa);

- uticajna nerve koji kontrolišu mišiće, što dovodi do mišićne slabosti u rukama i nogama (motorna neuropatija);

- svrab, osip/crvenilo kože;

- nakupljanje tečnosti u celom telu (edem); - povišena telesna temperatura (groznica); - dehidratacija;

- gubitak energije;

- bol u stomaku uzrokovan zapaljenjemcreva, opstrukcijom creva ili pucanjem (perforacijom) zida creva; - zapaljenje pankreasa (pankreatitis);

- slabost srca;

- osećaj iscrpljenosti ili slabosti, umor; - povećane vrednosti kreatinina u krvi;

- smanjen broj belih krvnih zrnaca (neutrofila) praćen povišenom telesnom temperaturom.

6 od 14

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): -povećana frekvencija srčanog rada (atrijalna fibrilacija, supraventrikularna tahikardija)

- akutna mijeloidna leukemija (malign oboljenje krvi) ili srodna stanja (mijelodisplastični sindrom);

- oštećenje optičkog nerva, poremećaji vida (scintilirajući skotomi)posebno kod pacijenata koji su primi veće dozeod propisanih;

- gubitak sluha i zujanje u ušima, vertigo; - kašalj

- krvni ugrušak u krvnom sudu abdomena i creva (mezenterična tromoza), zapaljenje debelog creva ponekad sa perzistentnim teškim dijarejama (pseudomembranozni kolitis, neutropenijski kolitis), nagomilavanja vode u abdomenu (ascites), gorušica, mučnina i/ili povraćanje što može dovesti do zapaljenje jednjaka (ezofagitis), otežano pražnjenje creva;

- ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući groznicu, crvenilo kože, bol zglobova i / ili zapaljenje očiju (Stevens-Johnson-ov sindrom), epidermalna nekroliza, crvenilo sa nepravilnim crvenim pegama (multiformni eritem), zapaljenje kože sa plikovima (eksfoliativni dermatitis), urtikarija (koprivnjača), otpadanje noktiju na prstima ruku ili nogu, pacijenti koji su na terapiji ovim lekom savetuju se da se nose zaštitu od sunca na rukama i nogama tokom terapije;

- anoreksija (gubitak apetita)

- ozbiljne i potencijalno sa smrtnim ishodomreakcije preosetljivosti praćene šokom (anafilaktički šok).

- oštećenje funkcije jetre koje može biti ozbiljno (nekroza jetre). Ovo može imati efekt na funkciju mozga I izazvati hepatičnu encefalopatiju. Ovostanja ponekada mogu biti sa smrtnim ishodom;

- stanje konfuzije

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): - zadebljanje kože (sklerodermija)

- stanje poznato kao sindrom lize tumora koje može dovesti do povećanja vrednosti natrijuma ili kalijuma u krvi ili smanjenje vrednosti kalcijuma u krvi;

- edem makule oka, fotopsija (svetlucanje pred očima), vitrealni floaters (plutajaće tačkice, pojava bljeskova i mrlja);

- flebitis (zapaljenje vena);

- sistemski eritematozni lupus

Tokom terapije ovim lekom prijavljeno je i oboljenje diseminovana intravaskularna koagulacija "DIC", koje predstavlja stečeni poremećaj hemosstaze a manifestuje se mnogobrojnim trombozama u malim krvnim sudovima koje mogu dovesti do ireverzibilnog oštećenja organa. Ovo je ozbiljno stanje kod kojeg može brzo da se iskrvari, brzo da se stvore krvniugrušci ilise mogu javiti oba poremećaja istovremeno.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

7 od 14

Ne smete koristiti lek Paclitaxelum Accord, 6 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Zamrzavanje nema štetan uticaj na neotvorene bočice.

Rok upotrebe leka nakon prvog otvaranja, pre razblaživanja:

S mikrobiološke tačke gledišta nakon otvaranja koncentrat za rastvor za infuziju se može čuvati najduže 28 dana na temperaturi do25°C.

Svako drugo vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Hemijska ifizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju potvrđena je za 7 dana na temperaturi do 5°C i 25°C nakon razblaživanja 5% rastvorom glukoze i 14 dana nakon razblaživanja 0.9% rastvoron natrijum-hlorida.

S mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe, odgovornost su korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8°C osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekPaclitaxelum Accord Aktivna supstanca je paklitaksel.

Jedan mililitar koncentrovanog rastvora za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela.

Paclitaxelum Accord, 6 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 5 mL) Jedna bočica sa 5 mL sadrži 30 mg paklitaksela.

Paclitaxelum Accord, 6 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 16,7 mL) Jedna bočica sa 16,7 mL sadrži 100 mg paklitaksela.

Pomoćne supstance: polioksil ricinusovo ulje(makrogolglicerolricinoleat) i etanol, bezvodni.

Kako izgledalekPaclitaxelum Accordisadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistar bezbojan do svetložutirastvor, pH opsega 3,0 - 5,5 i osmolarnošću > 4000 mOsm / l.

Paclitaxelum Accord, 6 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 5 mL)

Unutrašnje pakovanje: bočica od stakla (tip I), zatvorena (OmniflexPlus gumenim čepom) koja sadrži 30 mg paklitaksela u 5 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica (1 x 5 mL) i Uputstvo za lek.

Paclitaxelum Accord, 6 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 16,7 mL)

8 od 14

Unutrašnje pakovanje: bočica od stakla (tip I), zatvorena (OmniflexPlus gumenim čepom) koja sadrži 100 mg paklitaksela u 16,7mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica (1 x 16,7 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođač:

ACCORD HEALTHCARE LIMITED, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, Ground Floor, Velika Britanija

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Maj, 2023.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj idatumdozvole:

Paclitaxelum Accord, 6 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 5 mL) 515-01-04398-18-001 od 09.05.2023.

Paclitaxelum Accord, 6 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 16,7 mL) 515-01-04401-18-001 od 09.05.2023.

<------------------------------------------------------------------------------------------------> SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Karcinom ovarijuma:

U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma ili sa rezidualnim oboljenjem (> 1cm) posle incijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.

U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan u terapiji metastatskog karcinoma ovarijuma nakon neuspele standardne terapije lekovima koji sadrže platinu.

Karcinom dojke

Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijentkinja sa nodus – pozitivnim karcinomom dojke nakon prethodne terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.

Paklitaksel je indikovan u prvoj liniji hemioterapije lokalno uznapredovanog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa antraciklinom, kod pacijentkinja kod kojih je terapija antraciklinom odgovarajuća, ili u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER 2 receptora (na osnovu rezultata imunohistohemijske analize 3+) i kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka i „Farmakodinamskipodaci” u Sažetku karakteristika leka).

Kao monoterapija, paklitaksel je indikovan za lečenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijentkinja kod kojihje standardna terapija antraciklinom bila neuspešna ili kod pacijentkinja koje nisu kandidati za terapiju antraciklinom.

9 od 14

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung carcinoma, NSCLC): Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalnu kurativnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem.

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:

Paklitaksel je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih prethodna terapija lipozomalnim antraciklinom nije bila uspešna.

Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju, a pregled relevantnih studija je prikazan u odeljku „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Doziranje i način primene

Doziranje

Kod svih pacijenata neophodna je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima pre primene terapije paklitakselom npr.

Tabela 1: Šema premedikacije

*8 – 20 mg za pacijente sa Kapošijevim sarkomom ** ili ekvivalentni antihistaminik, npr. hlorfeniramin

Paklitaksel treba primeniti kroz „in-line“ filter sa mikroporoznom membranom ≤ 0,22 mikrometara (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materjala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Prva linija hemioterapije za lečenje karcinoma ovarijuma: Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinovani režim doziranja paklitaksela i cisplatina. Prema trajanju infuzije, preporučuju se dva dozna režima paklitaksela: paklitaksel 175 mg/m2 koji se daje intravenozno u trajanju od 3 sata, nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 i terapija se ponavlja svake treće nedelje, ili paklitaksel od 135 mg/m², koji se daje infuzijom u trajnju od 24 sata, nakon čega se primenje cisplatin u dozi od 75 mg/m², sa pauzom od tri nedelje između ciklusa (videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka)

Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se daje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² putem infuzije u trajanju od 3 sata, svake treće nedelje tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije.

Prva linija hemioterapije karcinoma dojke: Kada se koristi u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²), paklitaksel treba primeniti 24 sata posle doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m² koja se daje intravenozno u trajanju od 3 sata, sa pauzom između ciklusa terapije od tri nedelje (videti odeljke

10 od 14

„Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” u Sažetku karakteristika leka i „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Kada se primenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza leka paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje intravenozno u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa (videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka). Infuzija paklitaksela može se započeti jedan dan posle prve doze trastuzumaba ili neposredno posle primene narednih doza trastuzumaba ukoliko je pacijentkinja prethodnu dozu dobro podnela (za detaljno doziranje trastuzumaba pogledajte Sažetak karakteristika leka Herceptin).

Druga linija hemoterapije carcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Terapija uzapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC): Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje u trajanju od 3 sata, nakon čega se primenjuje cisplatin u dozi od 80 mg/m², sa pauzom odtri nedelje između ciklusa.

Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om: Preporučena doza paklitaksela je 100mg/m² koja se primenjuje kao intravenska infuzija u trajanju od 3 sata, tokom svake dve nedelje.

Prilagođavanje doze:

Naredne doze paklitaksela treba da se primenjuju u zavisnosti od individualne tolerancije pacijenta. Ponovna primena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude ≥ 1500/mm3 (≥1000/mm3 kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok broj trombocita ne bude ≥ 100 000/mm3 (≥75000/mm3 kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Pacijenti koji imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500/mm3 tokom ≥ 7 dana) ili tešku perifernu neuropatiju treba da prime 20% manju dozu u narednim ciklusima terapije (25% za pacijenate sa Kapošijevim sarkomom) (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjemfunkcije jetre:

Nema adekvatnih podataka o prilagođavanju doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka). Paklitaksel se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcijejetre.

Pedijatrijski pacijenti:

Primena paklitaksela se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbednosti.

Način primene:

Preduzeti mere predastrožnosti pri rukovanju lekom ilitokom primene leka

Koncentrat za rastvor za infuziju leka se mora razblažiti pre primene leka (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materjala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Lista pomoćnih supstanci

etanol, bezvodni

polioksil ricinusovo ulje(makrogolglicerolricinoleat)

Inkompatibilnost

Pomoćna supstanca makrogolglicerolricinoleat može dovesti do oslobađanja supstance DEHP [di-(2-etilheksil) ftalat] iz plastificiranih PVC kontejnera, u količini koja se povećava sa vremenom i koncentracijom. Zbog toga rastvor leka Paclitaxelum Accord treba da se priprema, čuva i primenjuje u opremi i bočicama koje ne sadržePVC (polivinilhlorid) opremu.

11 od 14

Ovaj lek ne sme se mešati sa drugim lekovima, osim sa lekovima navedenim u odeljku „Posebne mere opreza pri odlaganju materjala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom”).

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: 2 godine.

Rok upotrebe leka nakon prvog otvaranja, pre razblaživanja

Hemijska i fizička stabilnost je potvđena za 28 dana na temperaturi 25°C nakon višestrukog uvlačenja igle i izvlačenja sadržaja. S mikrobiološke tačke gledišta nakon otvaranja, koncentrat za rastvor za infuziju se može čuvati najduže 28 dana na temperaturi do 25°C. Svako drugo vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju potvrđena je za 7 dana na temperaturi do

5°C i 25°C nakon razblaživanja 5% rastvorom glukoze i 14 dana nakon razblaživanja 0,9% rastvorom natrijum-hlorida.

S mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu Ako se odmah ne upotrebi vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe, odgovornost su korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8°C osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštiteod svetlosti. Zamrzavanje nema štetan uticaj na neotvorene bočice.

Za uslove čuvanja nakon razblaženja leka, videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Paclitaxelum Accord, 6 mg/ mL, koncentrat za rastvor za infuziju, (1 x 5 mL)

Unutrašnje pakovanje: bočica od stakla (tip I), zatvorena (OmniflexPlus gumenim čepom) koja sadrži 30 mg paklitaksela u 5 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica (1 x 5 mL) i Uputstvo za lek.

Paclitaxelum Accord, 6 mg/ mL, koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 16,7 mL)

Unutrašnje pakovanje: bočica od stakla (tip I), zatvorena (OmniflexPlus gumenim čepom) koja sadrži 100 mg paklitaksela u 16,7mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica (1 x 16,7 mL) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva zarukovanje lekom)

Rukovanje

Paklitaksel je citostatik i pri rukovanju njime treba biti veoma oprezan. Razblaživanje treba da sprovodi obučeno osoblje pod aseptičnim uslovima u za to predviđenoj prostoriji. Treba koristiti odgovarajuće zaštitne rukavice. Treba preduzeti mere opreza da bi se izbegao kontakt sa kožom i sluzokožom. U slučaju da rastvor dođe u kontakt sa kožom, ugroženo mesto na koži treba odmah temeljno oprati sapunom i isprati vodom. Uočene su sledeće rekacije na koži: peckanje, osećaj bockanja i crvenilo. U slučaju kontakta rastvora sa sluzokožom, ugroženu sluzokožu treba odmah temeljno isprati vodom. Posle udisanja, zabeleženi su dispneja, bol u grudima, osećaj peckanja u grlu i mučnina.

Ukoliko se neotvorene bočice čuvaju u frižideru može se stvoriti talog, koji se rastvara sa ili bez mućkanja kada bude dostignuta sobna temperatura. Time kvalitet leka nije narušen. Ako rastvor ostane zamućen ili ako se primete nerastvorne čestice, bočicu treba odbaciti.

12 od 14

Hemijska, fizička i mikrobiološka stabilnost potvrđena je za 28 dana na temperaturi od 25°C nakon višestrukog uvlačenja igle i izvlačenja sadržaja. Svako drugo vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika.

Uređaj Chemo-Dispensing Pin i slične uređaje ne bi trebalo koristiti, jer mogu dovesti do oštećenja čepa bočice, čime može doći do gubitka sterilnosti leka.

Priprema rastvora za intravensku primenu

Preprimene infuzije, paklitakselkoncentrat za rastvor za infuziju mora se razblažiti u aseptičnim uslovima u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida ili 5% rastvoru glukoze i 0,9% rastvora natrijum hlorida ili 5% rastvoru glukoze u Ringerovom rastvoru, do finalne koncentracije 0,3 do 1,2 mg/mL.

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju potvrđena je za 7 dana na temperaturi do

5°C i 25°C nakon razblaživanja 5% rastvorom glukoze i 14 dana nakon razblaživanja 0,9% rastvorom natrijum-hlorida.

S mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8°C osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nakon razblaženja rastvor je namenjen za jednokratnu primenu.

Pripremljeni rastvor može biti mutan, što potiče od rastvarača i ne odstranjuje se filtracijom. Lek Paklitaxelum Accord, 6 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju treba primeniti kroz „in-line“ filter sa mikroporoznom membranom od ≤0,22 mikrometra. Nije uočen značajniji gubitak jačine leka posle simulirane primene rastvora kroz i.v. cevčice koje u sebi sadrže in-line filter.

Retko je zabeležena pojava precipitacije u toku infuzije paklitakselom, obično pri kraju 24-satnogperioda infuzije. Mada razlog ovakvog taloženja nije razjašnjen on je verovatno posledica prezasićenosti razblaženog rastvora. Da bi se smanjio rizik od precipitacije, lek Paclitaxelum Accord, 6 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah nakon razblaživanja, a preterano mešanje, vibracije ili mućkanje treba izbegavati. Set za infuziju treba temeljno isprati pre upotrebe. U toku infuzije, treba redovno kontrolisati izgled rastvora, a infuziju treba prekinuti ukoliko je prisutnotaloženje.

Da bi se na najmanju meru svela izloženost pacijenata DEHP-u se može otpustiti iz plastificiranih PVC infuzionih kesa, seta ili drugog instrumenta za infuziju Razlaženi rastvor paklitaksela treba čuvati u bocama koje nisu od PVC materijala (staklenim, polipropilenskim) ili plastičnim kesama (polipropilenskim, poliolefinskim) i primeniti kroz set za primenu obložen polietilenom. Upotreba filtera koji sadrže kratke ulazne i/ili izlazne plastificirane PVC cevčice nije dovela do značajnog otpuštanja DEHP-a.

Odlaganje: Svi materijali koji su korišćeni za pripremu, primenu ili koji na drugi način dolaze u kontakt sa paklitakselom treba da budu odbačeni u skladu sa važećim propisima za rukovanje citotoksičnim lekovima.

Uputstva za zaštitu za pripremu rastvoraPaclitaxelum Accord, 6 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju 1.Treba koristiti zaštitnu komoru i zaštitne rukavice, kao i zaštitnu kecelju. Ako ne postoji dostupna zaštitna komora treba koristiti masku za usta i zaštitne naočare.

2. Trudnice ili žene koje su možda trudne, ne treba da budu u kontaktu sa ovim lekom.

3. Otvoreni kontejneri, poput injekcionih bočica i infuzionih boca i upotrebljenih linija, špriceva, katetera, cevi, i ostatke citostatika treba smatrati opasnimotpadom.

4. Pratite dole navedene instrukcije u slučaju prosipanja: - nositi zaštitnu odeću - slomljeno staklo treba sakupljati i staviti u posudu za kontaminirane površine OPASANOG OTPADA.

5. U slučaju kontakta sa lekom Paclitaxelum Accord, 6 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju sa kožom, zahvaćene površine treba isprati sa puno tekuće vode, a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa sluzokožom, temeljno operite zahvaćenu površinu sluzokože vodom. Ukoliko osećate neku neugodnost, obratite se lekaru.

6. U slučaju kontakta sa lekom Paclitaxelum Accord, 6 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju sa očima, temeljno ih oprati sa puno hladne vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Svu neiskorišćenu količinu količinu leka ili otpadnog materjala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

13 od 14

14 od 14