Paxlovid 150mg+100mg film tableta

Lek Paxlovid je indikovan za lečenje koronavirusne bolesti 2019 (COVID-19) kod odraslih pacijenata koji ne zahtevaju dodatnu kiseoničnu potporu i koji su pod visokim rizikom za progresiju u težak oblik bolesti COVID-19 (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Preporučena doza je 300 mg nirmatrelvira (dve tablete od 150 mg) sa 100 mg ritonavira (jedna tableta od 100 mg), koje se uzimaju zajedno oralnim putem na svakih 12 sati tokom 5 dana. Lek Paxlovid treba primeniti što je pre moguće nakon postavljanja dijagnoze bolesti COVID-19, a u roku od 5 dana od pojave simptoma. Preporučuje se da se završi celokupan 5-dnevni ciklus lečenja, čak i ako stanje pacijenta zahteva hospitalizaciju usled teškog ili kritičnog oblika bolesti COVID-19 nakon započinjanja terapije lekom Paxlovid.

Ako pacijent propusti da uzme dozu leka Paxlovid u roku od 8 sati od vremena kada je obično uzima, pacijent treba da uzme dozu što je pre moguće i zatim nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja. Ako pacijent propusti da uzme dozu za više od 8 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu, već da uzme

sledeću dozu u redovno vreme prema rasporedu. Pacijent ne sme uzimati duplu dozu da bi se nadoknadila propuštena doza.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 60 do

< 90 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥30 do <60 mL/min), dozu leka Paxlovid treba smanjiti na 150 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira na svakih 12 sati tokom 5 dana da bi se izbegla prekomerna izloženost (ovo prilagođavanje doze nije klinički ispitano). Lek Paxlovid ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega [eGFR <30 mL/min, uključujući pacijente sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (engl. End Stage Renal Disease, ESRD) na hemodijalizi] (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Paxlovid kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A) ili umerenim (Child-Pugh klasa B) oštećenjem funkcije jetre. Lek Paxlovid ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim (Child-Pugh klasa C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Istovremena primena sa režimom koji sadrži ritonavir ili kobicistat

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Paxlovid. Pacijenti kod kojih je postavljena dijagnoza infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili virusom hepatitisa C (HCV) i koji primaju režim koji sadrži ritonavir ili kobicistat, treba da nastave sa svojom terapijom kao što je indikovano.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Paxlovid nisu utvrđene kod pacijenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Nirmatrelvir mora da se primeni zajedno sa ritonavirom. Odstupanje od pravilne primene nirmatrelvira zajedno sa ritonavirom dovešće do koncentracija ove aktivne supstance u plazmi koje će biti nedovoljne za postizanje željenog terapijskog dejstva.

Lek Paxlovid se može uzimati sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2). Tablete treba progutati cele i ne smeju se žvakati, lomiti ni mrviti, pošto trenutno nema raspoloživih podataka.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Lista lekova navedena u nastavku predstavlja samo smernicu i ne smatra se konačnom listom svih mogućih lekova koji su kontraindikovani za istovremenu primenu sa lekom Paxlovid.

Istovremena primena sa lekovima čiji klirens u velikoj meri zavisi od CYP3A, odnosno sa lekovima koji u povećanim koncentracijama mogu dovesti do ozbiljnih i/ili životno ugrožavajućih neželjenih reakcija.

• Antagonisti alfa1-adrenergičkih receptora: alfuzosin
• Lekovi za terapiju angine pektoris: ranolazin
• Antiaritmici: amjodaron, dronedaron, flekainid, propafenon, hinidin
• Antibiotici: fusidinska kiselina
• Antikancerski lekovi: neratinib, venetoklaks
• Lekovi protiv gihta: kolhicin
• Antihistaminici: terfenadin
• Antipsihotici/neuroleptici: klozapin, lurasidon, pimozid, kvetiapin
• Lekovi za terapiju benigne hiperplazije prostate: silodosin
• Kardiovaskularni lekovi: eplerenon, ivabradin
• Ergot-derivati: dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin
• Lekovi koji deluju na gastrointestinalni motilitet: cisaprid
• Imunosupresivi: voklosporin
• Lekovi koji deluju na metabolizam lipida:
• Inhibitori HMG Co-A reduktaze: lovastatin, simvastatin
• Inhibitor mikrozomalnog triglicerid transfer proteina (MTTP): lomitapid
• Lekovi za terapiju migrene: eletriptan
• Inhibitori PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil
• Sedativi/hipnotici: hlorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam za oralnu primenu i triazolam
• Antagonisti vazopresinskih receptora: tolvaptan

Istovremena primena sa lekovima koji su snažni induktori CYP3A, zbog mogućeg značajnog smanjenja koncentracije nirmatrelvira ili ritonavira u plazmi, može dovesti do potencijalnog gubitka virusološkog odgovora i moguće rezistencije.

• Antibiotici: rifampicin
• Antikancerski lekovi: apalutamid
• Antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin
• Biljni lekovi: kantarion (Hypericum perforatum)

Primena leka Paxlovid se ne sme započeti odmah nakon prestanka uzimanja CYP3A4 induktora, zbog odloženog prestanka dejstva nedavno ukinutog CYP3A4 induktora (videti odeljak 4.5).

Potrebno je razmotriti multidisciplinarni pristup (npr. koji uključuje ordinirajućeg lekara i specijaliste kliničke farmakologije) kako bi se odredio odgovarajući trenutak za započinjanje terapije lekom Paxlovid, imajući u vidu odloženi prestanak dejstva nedavno ukinutog CYP3A induktora, ali i potrebu da se terapija lekom Paxlovid započne roku od 5 dana od pojave simptoma.

Rizik od ozbiljnih neželjenih reakcija usled interakcija sa drugim lekovima

Postupanje u slučaju pojave interakcija između lekova kod visokorizičnih pacijenata obolelih od COVID-19 koji su istovremeno na terapiji većim brojem lekova može biti kompleksno i može zahtevati temeljno razumevanje prirode i obima interakcija sa svim istovremeno primenjenim lekovima. Kod određenih pacijenata potrebno je razmotriti multidisciplinarni pristup (npr. koji uključuje ordinirajućeg lekara i specijaliste kliničke farmakologije) za postupanje u slučaju pojave interakcija, posebno prilikom obustave istovremene primene, smanjenja doze istovremeno primenjenih lekova ili kada je potebno praćenje neželjenih dejstava.

Uticaj leka Paxlovid na druge lekove

Uvođenje leka Paxlovid, CYP3A inhibitora, kod pacijenata koji su na terapiji lekovima koji se metabolišu putem CYP3A, ili započinjanje terapije lekovima koji se metabolišu putem CYP3A kod pacijenata koji već

primaju lek Paxlovid, može povećati koncentraciju u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP3A (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena leka Paxlovid sa inhibitorima kalcineurina i mTOR inhibitorima

Potreban je multidisciplinarni pristup (npr. koji uključuje ordinirajuće lekare, specijaliste sa iskustvom u primeni imunosupresivne terapije i/ili specijaliste kliničke farmakologije) kako bi se rešila složenost istovremene primene pažljivim i redovnim praćenjem koncentracija imunosupresiva u serumu i prilagođavanjem doze imunosupresiva u skladu sa najnovijim smernicama (videti odeljak 4.5).

Uticaj drugih lekova na lek Paxlovid

Započinjanje terapije lekovima koji inhibiraju, odnosno indukuju CYP3A može povećati, odnosno smanjiti koncentraciju leka Paxlovid.

Ove interakcije mogu dovesti do:

• Klinički značajnih neželjenih reakcija koje potencijalno dovode do teških, životno ugrožavajućih ili događaja sa smrtnim ishodom, usled povećane izloženosti istovremeno primenjenim lekovima.
• Klinički značajnih neželjenih reakcija usled povećane izloženosti leku Paxlovid.
• Gubitka terapijskog dejstva leka Paxlovid i mogućeg razvoja virusne rezistencije.

Videti Tabelu 1 za listu lekova koji su kontraindikovani za istovremenu primenu sa nirmatrelvirom/ritonavirom i za potencijalno značajne interakcije sa drugim lekovima (videti odeljak 4.5). Mogućnost interakcija sa drugim lekovima mora se razmotriti kako pre, tako i tokom terapije lekom Paxlovid; potrebno je pregledati sve lekove koji se uzimaju istovremeno sa lekom Paxlovid i pratiti neželjene reakcije povezane sa istovremeno primenjenim lekovima.

Reakcije preosetljivosti

Anafilaksa i druge reakcije preosetljivost zabeležene su tokom primene leka Paxlovid (videti odeljak 4.8). Slučajevi toksične epidermalne nekrolize i Stevens-Johnson-ovog sindroma zabeleženi su kod primene ritonavira, koji ulazi u sastav leka Paxlovid (videti Sažetak karakteristika leka za lek Norvir). U slučaju pojave znakova i simptoma klinički značajne rekacije preosetljivosti ili anafilakse, potrebno je odmah prekinuti primenu leka Paxlovid i započeti odgovarajuću terapiju i/ili primenu suportivnih mera.

Teško oštećenje funkcije bubrega

Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući pacijente sa ESRD). Prema farmakokinetičkim podacima (videti odeljak 5.2), primena leka Paxlovid kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega može da dovede do prekomerne izloženosti i moguće toksičnosti. Ne mogu se dati preporuke u vezi sa prilagođavanjem doze u ovoj fazi dok se čekaju dodatna ispitivanja. Lek Paxlovid ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min, uključujući pacijenete sa ESRD na hemodijalizi).

Teško oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih farmakokinetičkih i kliničkih podataka o primeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga lek Paxlovid ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Hepatotoksičnost

Kod pacijenata koji su primali ritonavir zabeleženo je povećanje vrednosti transaminaza jetre, klinički hepatitis i žutica. Zbog toga se lek Paxlovid mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa postojećim oboljenjima jetre, rezultatima enzima jetre koji odstupaju od uobičajenih vrednosti ili kod pacijenata sa hepatitisom.

Povećanje krvnog pritiska

Tokom terapije lekom Paxlovid zabeleženi su slučajevi hipertenzije, koji generalno nisu bili ozbiljni i bili su prolaznog karaktera. Posebnu pažnju, koja uključuje redovno praćenje krvnog pritiska, treba obratiti pre svega kod starijih pacijenata, jer kod njih postoji povećan rizik od razvoja ozbiljnih komplikacija usled hipertenzije.

Rizik od razvoja rezistencije na HIV-1

Pošto se nirmatrelvir primenjuje istovremeno sa ritonavirom, može postojati rizik od razvoja HIV-1 rezistencije na inhibitore HIV proteaze kod osoba sa nekontrolisanom ili nedijagnostikovanom HIV-1 infekcijom.

Pomoćne supstance

Tablete nirmatrelvira sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Jedna tableta nirmatrelvira i ritonavira sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Uticaj drugih lekova na lek Paxlovid

I nirmatrelvir i ritonavir su CYP3A supstrati.

Istovremena primena leka Paxlovid sa lekovima koji indukuju CYP3A može smanjiti koncentraciju nirmatrelvira i ritonavira u plazmi i tako smanjiti terapijsko dejstvo leka Paxlovid.

Istovremena primena leka Paxlovid sa lekovima koji inhibiraju CYP3A4 može povećati koncentraciju nirmatrelvira i ritonavira u plazmi.

Uticaj leka Paxlovid na druge lekove

Lekovi supstrati CYP3A4

Lek Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) je snažan inhibitor CYP3A i povećava koncentraciju u plazmi lekova koji se primarno metabolišu putem CYP3A. Iz tog razloga je kontraindikovana istovremena primena nirmatrelvira/ritonavira sa lekovima čiji klirens u velikoj meri zavisi od CYP3A, ili za koje su povećane koncentracije u plazmi povezane sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim događajima (videti Tabelu 1). Istovremenu primenu drugih CYP3A4 supstrata koji mogu da dovedu do potencijalno značajne interakcije (videti Tabelu 1) treba razmotriti samo ukoliko korist prevazilazi rizik.

Lekovi supstrati CYP2D6

Na osnovu in vitro studija, zaključeno je da ritonavir ima visok afinitet za nekoliko izoformi citohroma P450 (CYP) i može da inhibira oksidaciju sledećim redosledom: CYP3A4 > CYP2D6. Istovremena primena leka Paxlovid sa lekovima koji su supstrati CYP2D6 može dovesti do povećanja koncentracije CYP2D6 supstrata u plazmi.

Lekovi supstrati P- glikoproteina

Lek Paxlovid takođe ima veliki afinitet za P-glikoprotein (P-gp) i inhibira ovaj transporter, tako da je potreban oprez prilikom istovremene primene. Potrebno je pažljivo praćenje efikasnosti i bezbednosti leka, kao i odgovarajuće smanjenje doze ili izbegavanje istovremene primene.

Lek Paxlovid može da indukuje glukuronidaciju i oksidaciju posredovanu CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 na taj način povećavajući biotransformaciju nekih lekova koji se metabolišu ovim putem i može

dovesti do smanjene sistemske izloženosti tim lekovima, što može da umanji ili skrati njihovo terapijsko dejstvo.

Na osnovu in vitro studija nirmatrelvir ima potencijal da inhibira MDR1, MATE1, OCT1 i OATP1B1 u klinički relevantnim koncentracijama.

Studije interakcija između lekova sprovedene posebno sa lekom Paxlovid ukazuju na to da se interakcije javljaju prvenstveno zbog ritonavira. To znači da se sve interakcije koje su karakteristične za ritonavir odnose i na lek Paxlovid.

Lekovi navedeni u Tabeli 1 predstavljaju smernicu i ne smatraju se konačnom listom svih mogućih lekova koji su kontraindikovani ili koji mogu da stupaju u interakcije sa nirmatrelvirom/ritonavirom.

Tabela 1: Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Skraćenice: ALT=alanin aminotransferaza; PIK=površina ispod krive.

* Na osnovu rezultata studija interakcija sprovedenih sa lekom Paxlovid.

Žene u reproduktivnom periodu

Nema dostupnih podataka o primeni leka Paxlovid kod trudnica, na osnovu kojih bi se procenio rizik od neželjenih ishoda u pogledu razvoja; žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju da zatrudne tokom terapije lekom Paxlovid i preventivno tokom 7 dana nakon završetka terapije lekom Paxlovid.

Primena ritonavira može smanjiti efikasnost kombinovane hormonske kontracepcije. Pacijentkinje koje koriste kombinovanu hormonsku kontracepciju treba savetovati da koriste drugu efektivnu metodu kontracepcije ili dodatnu barijernu metodu kontracepcije kako tokom terapije lekom Paxlovid, tako i do kraja jednog menstrualnog ciklusa nakon završetka terapije lekom Paxlovid (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

Dostupni su ograničeni podaci o primeni leka Paxlovid kod trudnica.

Podaci iz ispitivanja nirmatrelvira na životinjama su pokazali razvojnu toksičnost kod kunića (smanjena telesna masa fetusa), ali ne i kod pacova (videti odeljak 5.3).

Podaci dobijeni kod velikog broja žena koje su bile izložene ritonaviru tokom trudnoće ukazuju na to da nema povećanja stope defekata na rođenju u poređenju sa stopama uočenim u sistemima za praćenje populacije.

Ispitivanja ritonavira na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Primena leka Paxlovid ne preporučuje se tokom trudnoće, kao ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju, osim kada kliničko stanje zahteva terapiju lekom Paxlovid.

Dojenje

Nema dostupnih podataka o primeni leka Paxlovid kod žena koje doje.

Nema dostupnih podataka o izlučivanju nirmatrelvira u mleku kod ljudi ili životinja, o uticaju na novorođenče/odojče tokom dojenja, ili o uticaju na stvaranje mleka. Ograničeni objavljeni podaci ukazuju na to da se ritonavir izlučuje u mleku kod ljudi. Nema podataka o uticaju ritonavira na novorođenče/odojče

tokom dojenja ili o uticaju na stvaranje mleka. Ne sme se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Dojenje treba prekinuti tokom trajanja terapije i preventivno tokom 7 dana nakon završetka terapije lekom Paxlovid.

Plodnost

Podaci o uticaju leka Paxlovid (nirmatrelvir i ritonavir) ili samog ritonavira na plodnost kod ljudi nisu dostupni. Pojedinačnim ispitivanjem nirmatrelvira i ritonavira nije otkriven uticaj na plodnost kod pacova (videti odeljak 5.3).

Ne očekuje se da lek Paxlovid ima uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije prijavljene tokom terapije lekom Paxlovid (300 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira) bile su dizgeuzija (5,6%), dijareja (3,1%), glavobolja (1,4%) i povraćanje (1,1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednosni profil ovog leka zasniva se na neželjenim reakcijama zabeleženim u kliničkim ispitivanjima i tokom spontanog prijavljivanja.

Neželjene reakcije prikazane su u Tabeli 2 u nastavku prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Neželjene reakcije na lek Paxlovid

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Terapija predoziranja lekom Paxlovid obuhvata opšte suportivne mere, uključujući praćenje vitalnih znakova i kliničkog statusa pacijenta. Ne postoji specifičan antidot kod predoziranja lekom Paxlovid.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistemsku primenu, inhibitori proteaze

ATC šifra: J05AE30 Mehanizam dejstva

Nirmatrelvir je peptidomimetički inhibitor glavne proteaze (engl. main protease, Mpro) virusa SARS-CoV- 2, koja se još naziva i 3C-slična proteaza (3CLpro) ili nsp5 proteaza. Inhibicija SARS-CoV-2 Mpro onemogućava obradu poliproteinskih prekursora, sprečavajući na taj način virusnu replikaciju.

Ritonavir inhibira CYP3A-posredovan metabolizam nirmatrelvira, što dovodi da povećanja koncentracije nirmatrelvira u plazmi.

Antivirusna aktivnost

Nirmatrelvir je pokazao antivirusnu aktivnost protiv infekcije virusom SARS-CoV-2 diferenciranih normalnih ljudskih bronhijalnih epitelnih (engl. differentiated normal human bronchial epithelial, dNHBE) ćelija, koje predstavljaju primarnu liniju epitelnih ćelija plućnih alveola kod ljudi (sa vrednostima EC50 od 61,8 nanoM i EC90 od 181 nanoM) nakon 3 dana izloženosti leku. Nirmatrelvir je imao sličnu antivirusnu aktivnost u kulturi ćelija (sa EC50 vrednostima u malom nanomolarnom rasponu ≤3 puta u odnosu na USA- WA1/2020) protiv SARS-CoV-2 izolata koji pripadaju varijantama: alfa (B.1.1.7), gama (P.1), delta (B.1.617.2), lambda (C.37), mu (B.1.621) i omikron (B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4 i BA.5). Beta

(B.1.351) varijanta bila je najmanje osetljiva testirana varijanta, sa osetljivošću koja je približno 3,7 puta manja u odnosu na izolat USA-WA1/2020.

Antivirusna rezistencija u kulturama ćelija i biohemijskim testovima

Rezidue glavne protease (Mpro) virusa SARS-CoV-2 koje su potencijalno povezane sa rezistencijom na nirmatrelvir identifikovane su korišćenjem različitih metoda, uključujući selekciju rezistencije virusa SARS- CoV-2, testiranje rekombinantnih virusa SARS-CoV-2 virusa sa supstitucijama na Mpro i biohemijske testove sa rekombinantnim Mpro virusa SARS-CoV-2 koji sadrži supstituisane aminokiseline. U Tabeli 3 prikazane su supstitucije na Mpro i kombinacije Mpro supstitucija koje su uočene kod virusa SARS-CoV-2 izolovanog nakon primene nirmatrelvira u kulturi ćelija. Navedene su i pojedinačne supstitucije na Mpro, bez obzira na to da li se javljaju samostalno ili u kombinaciji sa drugim supstitucijama na Mpro. Treba napomenuti da se supstitucije S301P i T304I na Mpro preklapaju sa P6 i P3 pozicijama na mestu cepanja nsp5/nsp6 koje se nalazi na C-terminalnom kraju Mpro. Supstitucije na ostalim mestima cepanja Mpro nisu bile povezane sa rezistencijom na nirmatrelvir u kulturi ćelija. Klinički značaj navedenih supstitucija nije poznat.

Tabela 3: Supstitucije aminokiselina na Mpro virusa SARS-CoV-2 izolovanog nakon primene nirmatrelvira u kulturi ćelija (sa promenom vrednosti EC50 > 5 puta)

Većina idenitifikovanih pojedinačnih Mpro mutacija i neke dvostruke mutacije koje smanjuju osetljivost virusa SARS-CoV-2 na nirmatrelvir dovele su do pomeranja EC50 < 5 puta poređenju sa divljim tipom (engl. wild type) virusa SARS-CoV-2. Generalno, trostruke mutacije i neke dvostruke mutacije dovode do promene vrednosti EC50 za > 5 puta u odnosu na divlji tip. Klinički značaj navedenih mutacija potrebno je dalje razjasniti.

Povratno (engl. rebound) virusno opterećenja i mutacije koje se javljaju tokom terapije

Ponovna pojava virusne RNK u nazalnom prostoru uočena je 10. i/ili 14. dana nakon terapije u podgrupi ispitanika koji su primali lek Paxlovid i placebo u EPIC-HR studiji, nezavisno od simptoma COVID-19. Incidenca povratnog virusnog opterećenja u EPIC-HR studiji postojala je kako u grupi lečenoj lekom Paxlovid, tako i kod nelečenih (placebo) ispitanika, ali sa većom incidencom u grupi koja je primala lek Paxlovid (6,96% u odnosu na 4,08%). Povratna virusna opterećenja i ponovna pojava simptoma bolesti COVID-19 do sada nisu bila povezana sa težim oblicima bolesti niti sa pojavom rezistencije.

Klinička efikasnost

Podaci o efikasnosti leka Paxlovid zasnivaju se na interim analizi i suportivnoj finalnoj analizi EPIC-HR studije, koja predstavlja randomizovano, dvostruko-slepo, placebo kontrolisano ispitivanje faze 2/3 kod nehospitalizovanih odraslih simptomatskih ispitanika sa laboratorijski potvrđenom dijagnozom infekcije SARS-CoV-2. Kriterijumi pogodnosti za učešće u studiji bili su starost ispitanika od 18 godina i stariji sa najmanje jednim od sledećih faktora rizika za progresiju u težak oblik bolesti: dijabetes, prekomerna telesna masa (BMI >25), hronična bolest pluća (uključujući astmu), hronična bolest bubrega, pušenje, imunosupresivno oboljenje ili primena imunosupresivne terapije, kardiovaskularno oboljenje, hipertenzija, bolest srpastih ćelija, poremećaji u neurološkom razvoju, aktivan kancer, zavisnost od medicinskih uređaja ili starosno doba od 60 ili više godina bez obzira na komorbiditete. Ispitanici sa pojavom simptoma COVID- 19 u ≤5 dana su uključeni u studiju. U studiju nisu uključivane osobe koje su prethodno imale COVID-19 infekciju ili su vakcinisane.

Ispitanici su randomizovani (1:1) da prime lek Paxlovid (nirmatrelvir//ritonavir 300 mg100 mg) ili placebo, oralno na svakih 12 sati tokom 5 dana. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo ispitanika sa hospitalizacijom usled COVID-19 ili smrtnost usled bilo kog uzroka do 28. dana. Analiza je sprovedena na modifikovanoj populaciji kod koje je predviđeno lečenje (engl. modified intent-to-treat, mITT) (svi lečeni ispitanici sa pojavom simptoma u ≤3 dana kod kojih na početku nije primenjena ili se nije očekivalo da će biti primenjena terapija monoklonskim antitelima protiv COVID-19), uključujući mITT1 populaciju (svi lečeni ispitanici sa pojavom simptoma u ≤5 dana kod kojih na početku nije primenjena ili se nije očekivalo da će biti primenjena terapija monoklonskim antitelima protiv COVID-19) i mITT2 populaciju (svi lečeni ispitanici sa pojavom simptoma u ≤5 dana).

Ukupno 2246 ispitanika je randomizovano da primi ili lek Paxlovid ili placebo. Na početku je srednje životno doba bilo 46 godina sa 13% ispitanika starosti 65 od ili više godina (3% su bili starosti 75 ili više godina); 51% su činili muškarci; 72% pripadnici bele rase, 5% pripadnici crne rase ili Afroamerikanci, a 14% su bili Azijati; 45% su činili Hispano ili Latino; 66% ispitanika imalo je pojavu simptoma u ≤3 dana pre početka terapije u studiji; 81% je imalo BMI > 25 kg/m2 (37% BMI > 30 kg/m2); 12% je imalo dijabetes melitus; manje od 1% ispitanika je imalo imunodeficijenciju, 47% ispitanika je na početku imalo negativan serološki test, a 51% je imalo pozitivan serološki test. Srednja vrednost (SD) početnog virusnog opterećenja bila je 4,63 log10 kopija/mL (2,87); 26% ispitanika je imalo početno virusno opterećenje od >10^7 (kopija/mL); 6,2% ispitanika je ili primilo ili se očekivalo da će primiti terapiju monoklonskim antitelima (mAb) protiv COVID-19 u trenutku randomizacije, zbog čega su isključeni iz mITT i mITT1 analiza. Primarna varijanta SARS-CoV-2 u obe terapijske grupe bila je delta (98%), prevashodno kladus 21J (na osnovu interim analize).

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su uravnotežene između Paxlovid i placebo grupe.

Određivanje primarne efikasnosti zasnovano je na planiranoj interim analizi 774 ispitanika u mITT populaciji. Procenjeno smanjenje rizika bilo je -6,3% za 95% CI bez podešavanja od (-9,0%, -3,6%) i 95% CI podešen za višestrukost od (-10,61%, -2,02%). Dvostrana p-vrednost bila je <0,0001 sa dvostranim nivoom značajnosti od 0,002.

U Tabeli 4 prikazani su rezultati primarnog parametra praćenja efikasnosti u mITT1 populaciji za celokupan set podataka na završetku studije.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti kod nehospitalizovanih odraslih ispitanika obolelih od COVID-19 koji su primili dozu u roku od 5 dana od pojave simptoma, a koji nisu primili terapiju mAb protiv COVID-19 na početku (mITT1 populacija za analizu)

Skraćenice: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; COVID-19 (engl. Coronavirus Disease 2019) = koronavirusna bolest 2019; mAb (engl. monoclonal antibody) = monoklonsko antitelo; mITT1 (engl. modified intention-to-terat 1) = modifikovana populacija kod koje je predviđeno lečenje 1 (svi ispitanici randomizovani da prime ispitivani lek, koji su primili bar 1 dozu ispitivanog leka, sa najmanje jednom kontrolnom posetom od početka studije do 28. dana, koji pre uključivanja u studiju nisu primili niti se očekivalo da će primiti terapiju mAb protiv COVID-19 i koji su započeli lečenje ≤ 5 dana od pojave simptoma COVID-19).

a. Procenjeni kumulativni udeo hospitalizovanih ispitanika ili smrtnosti do 28. dana, računati su za svaku terapijsku grupu prema Kaplan-Meier metodi, gde su isključeni ispitanici bez statusa hospitalizacije ili smrtnosti do 28. dana u trenutku prekida studije.

Procenjeno smanjenje rizika bilo je -5,8% za 95% CI od (-7,8%; -3,8%) kod ispitanika koji su primili lek u roku od 3 dana od pojave simptoma i -4,9% za 95% CI od (-7,7%; -2,2%) u mITT1 podgrupi ispitanika koji su primili lek > 3 dana od pojave simptoma.

Rezultati između mITT i mITT2 populacija u finalnoj analizi su bili konzistentni. Ukupno 1379 ispitanika je uključeno u analizu mITT populacije. Stope događaja bile su 5/697 (0,72%) u Paxlovid grupi, a 44/682 (6,45%) u placebo grupi.

Tabela 5: Progresija bolesti COVID-19 (hospitalizacija ili smrtnost) do 28. dana kod odraslih ispitanika sa prisutnim simptomima koji su pod povećanim rizikom za progresiju u težak oblik bolesti; mITT1 populacija za analizu

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; COVID-19=koronavirusna bolest 2019; mITT1=modifikovana populacija kod koje je predviđeno lečenje 1 (svi ispitanici randomizovani da prime ispitivani lek, koji su primili bar 1 dozu ispitivanog leka, koji pre uključivanja u studiju nisu primili niti se očekivalo da će primiti

terapiju mAb protiv COVID-19 i koji su započeli lečenje ≤ 5 dana od pojave simptoma COVID-19). Seropozitivnost je definisana pozitivnim rezultatima seroloških imunotestova specifičnih za detekciju antitela domaćina na S ili N proteine virusa.

Prikazana je razlika između udela u 2 terapijske grupe i njen 95% interval pouzdanosti na osnovu normalne aproksimacije podataka.

a. Hospitalizacija vezana za COVID-19 ili smrtnost usled bilo kog uzroka.

Rezultati efikasnosti za mITT1 su bili konzistentni u podgrupama ispitanika, uključujući grupe definisane prema starosti (≥ 65 godina), indeksu telesne mase (BMI) (BMI > 25 i BMI > 30) i dijabetesu.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Paxlovid u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populaciji za terapiju bolesti COVID-19 (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira je ispitivana kod zdravih ispitanika i kod ispitanika sa blagim do umerenim oblikom COVID-19.

Ritonavir se primenjuje sa nirmatrelvirom kao farmakokinetički pojačivač, dovodeći do većih sistemskih koncentracija i dužeg poluvremena eliminacije nirmatrelvira.

Nakon ponovljene pimene nirmatrelvira/ritonavira u dozama od 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg i 500 mg/100 mg dva puta dnevno, deluje da je povećanje sistemske izloženosti u stanju ravnoteže manje u odnosu na povećanje doze. Nakon primene višestrukih doza tokom 10 dana, stanje ravnoteže se postiže 2. dana sa približno dvostrukom kumulacijom. Sistemska izloženost 5. dana bila je slična sisitemskoj izloženosti 10. dana, bez obzira na dozu.

Resorpcija

Nakon oralne primene pojedinačne doze nirmatrelvira/ritonavira od 300 mg/100 mg, geometrijska srednja vrednost u stanju ravnoteže Cmax nirmatrelvira bila je 2,21 mikrograma/mL, odnosno vrednost PIKinf nirmatrelvira 23,01 mikrograma*h/mL. Medijana vremena do postizanja Cmax (Tmax) bila je 3,00 sata. Aritmetička sredja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije bila je 6,1 sat.

Nakon oralne primene pojedinačne doze nirmatrelvira/ritonavira od 300 mg/100 mg, geometrijska srednja vrednost Cmax ritonavira bila je 0,36 mikrograma/mL, odnosno vrednost PIKinf ritonavira 3,60 mikrograma*h/mL. Medijana vremena do postizanja Cmax (Tmax) bila je 3,98 sati. Aritmetička sredja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije bila je 6,1 sat.

Uticaj hrane na oralnu resorpciju

Primena uz obrok sa visokim sadržajem masti dovodi do povećanja izloženosti nirmatrelviru (povećanje srednje vrednosti Cmax za približno 61% i povećanje srednje vrednosti PIKlast za 20%) u odnosu na primenu tableta od 300 mg nirmatrelvira (2 × 150 mg)/100 mg ritonavira natašte.

Distribucija

Vezivanje nirmatrelvira za proteine plazme kod ljudi je približno 69%. Vezivanje ritonavira za proteine plazme kod ljudi je približno 98-99%. Biotransformacija

In vitro studije primene nirmatrelvira bez istovremene primene ritonavira ukazuju da se nirmatrelvir metaboliše primarno preko citohroma (CYP) 3A4. Međutim, primena nirmatrelvira sa ritonavirom inhibira metabolizam nirmatrelvira. Jedina detektovana supstanca poreklom od leka u plazmi bila je nepromenjeni nirmatrelvir. Manji oksidativni metaboliti detektovani su u fecesu i urinu.

In vitro studije na ljudskim mikrozomima jetre pokazale su da je CYP3A glavna izoforma uključena u metabolizam ritonavira, iako CYP2D6 takođe doprinosi formiranju oksidativnog metabolita M–2.

Eliminacija

Primarni put eliminacije nirmatrelvira primenjenog sa ritonavirom je renalna ekskrecija nepromenjenog leka. Nakon primene 300 mg nirmatrelvira, približno 49,6% primenjene doze otkriveno je u urinu, a 35,3% u fecesu. Nirmatrelvir je bio dominantna supstanca poreklom od leka u ekskretima, sa malim količinama metabolita koji potiču iz reakcije hidrolize. Jedina merljiva supstanca poreklom od leka u plazmi bila je nepromenjeni nirmatrelvir.

U studijama sa radioaktivno-obeleženim ritonavirom kod ljudi pokazano je da se ritonavir primarno eliminiše hepatobilijarnim putem, sa približno 86% radioaktivnosti detektovane u stolici, a smatra se da je deo toga neresorbovani ritonavir.

Posebne populacije

Uzrast i pol

Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira na osnovu starosti i pola nije ispitivana.

Rasne ili etničke grupe

Sistemska izloženost kod ispitanika poreklom iz Japana bila je brojčano manja, ali ne i klinički značajno različita u odnosu na ispitanike poreklom sa Zapada.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U poređenju sa sa kontrolnom grupom zdravih ispitanika bez oštećenja funkcije bubrega, vrednosti Cmax i PIK nirmatrelvira kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega bile su veće za 30% odnosno 24%, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega za 38% odnosno 87%, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega za 48% odnosno 204%.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

U poređenju sa kontrolnom grupom zdravih ispitanika bez oštećenja funkcije jetre, nije bilo značajne razlike u farmakokinetici nirmatrelvira kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Odnos prilagođene geometrijske srednje vrednosti (90% CI) PIKinf odnosno Cmax nirmatrelvira, dobijen poređenjem umerenog oštećenja funkcije jetre (ispitivana grupa) u odnosu na očuvanu funkciju jetre (referetna grupa), iznosio je 98,78% (70,65%, 138,12%) odnosno 101,96% (74,20%, 140,11%).

Primena nirmatrelvira/ritonavira nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Studije interakcija sprovedene sa nirmatrelvirom/ritonavirom

Prilikom ispitivanja samog nirmatrelvira na mikrozomima ljudske jetre utvrđeno je da je CYP3A4 glavni enzim u oksidativnom metabolizmu nirmatrelvira. Ritonavir je inhibitor CYP3A i povećava koncentracije u plazmi kako nirmatrelvira tako i drugih lekova koji se metabolišu primarno preko CYP3A. Iako se primenjuje istovremeno sa ritonavirom kao farmakokinetičkim pojačivačem, snažni inhibitori i induktori mogu da menjaju farmakokinetiku nirmatrelvira.

In vitro nirmatrelvir ne dovodi do reverzibilne inhibicije CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ili CYP1A2 u klinički relevantnim koncentracijama. Rezultati in vitro studija pokazali su da nirmatrelvir može biti induktor CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Klinički značaj ovoga nije poznat. Na osnovu in vitro podataka, nirmatrelvir ima mali potencijal da inhibira BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 i OCT2.

Nirmatrelvir ima potencijal da inhibira MDR1, MATE1, OCT1 i OATP1B1 u klinički relevantnim koncentracijama.

Uticaj na farmakokinetiku nirmatrelvira/ritonavira procenjivan je pomoću itrakonazola (CYP3A inhibitor) i karbamazepina (CYP3A induktor). Odnos ispitivanih/referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti PIKinf odnosno Cmax nirmatrelvira iznosio je 44,50% odnosno 56,82%, nakon istovremene primene nirmatrelvira/ritonavira 300 mg/100 mg sa višestrukim dozama oralno primenjenog karbamazepina. Odnos ispitivanih/referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti PIKinf odnosno Cmax nirmatrelvira iznosio je 138,82% odnosno 118,57%, nakon istovremene primene višestrukih doza itrakonazola u odnosu na samostalnu primenu nirmatrelvira/ritonavira.

Uticaj nirmatrelvira/ritonavira na druge lekove procenjivan je pomoću midazolama (CYP3Asupstrat) i dabigatrana (P-gp supstrat). Odnos ispitivanih/referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti PIKinf odnosno Cmax midazolama iznosio je 1430,02% odnosno 368,33%, nakon istovremene primene midazolama sa višestrukim dozama nirmatrelvira/ritonavira u odnosu na samostalnu primenu midazolama. Odnos ispitivanih/referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti PIKinf odnosno Cmax dabigatrana iznosio je 194,47% odnosno 233,06%, nakon istovremene primene dabigatrana sa višestrukim dozama nirmatrelvira/ritonavira u odnosu na samostalnu primenu dabigatrana.

Nisu sprovedene pretkliničke studije bezbednosti nirmatrelvira kada se primenjuje zajedno sa ritonavirom. Nirmatrelvir

Studije toksičnosti ponovljenih doza i studije genotoksičnosti ne ukazuju na posebne rizike pri primeni nirmatrelvira. U studijama plodnosti, embriofetalnog ili prenatalnog i postnatalog razvoja kod pacova nisu zabeležena neželjena dejstva. U studiji kod gravidnih kunića zabeleženo je štetno smanjenje telesne mase fetusa u odsustvu značajne toksičnosti za majku. Procenjena sistemska izloženost (PIK24) kod kunića pri maksimalnoj dozi bez neželjenih dejstava na telesnu masu fetusa bila je približno 3 puta veća nego izloženost kod ljudi pri preporučenoj terapijskoj dozi leka Paxlovid.

Nisu sprovedene studije karcinogenosti nirmatrelvira. Ritonavir

U studijama toksičnosti ponovljenih doza ritonavira na životinjama glavni ciljni organi su bili jetra, retina, tireoidea i bubrezi. Promene na jetri uključivale su hepatocelularne, bilijarne i fagocitne elemente i bile su praćene povećanjem vrednosti enzima jetre. Hiperplazija pigmentnog epitela retine i degeneracija retine javljale su se u svim studijama ritonavira na glodarima, ali nisu zabeležene kod pasa. Ultrastrukturni nalazi sugerišu da ove retinalne promene mogu biti posledica fosfolipidoze. Međutim, klinička ispitivanja kod ljudi ne ukazuju na postojanje lekom izazvanih promena na nivou oka. Sve promene na tireoidei su bile reverzibilne nakon prekida primene ritonavira. U kliničkim ispitivanjima kod ljudi nisu otkrivene klinički značajne promene testova funkcije tireoidee.

Promene na bubrezima koje uključuju tubularnu degeneraciju, hroničnu inflamaciju i proteinuriju su zapažene kod pacova i izgleda da predstavljaju spontano oboljenje specifično za vrstu. Štaviše, u kliničkim ispitivanjima nisu zapažene klinički značajne promene bubrega.

Studije genotoksičnosti ne ukazuju na posebne rizike pri primeni ritonavira. U dugoročnim studijama karcinogenosti ritonavira kod miševa i pacova otkriven je tumorogeni potencijal specifičan za ove vrste, koji nema značaja za ljude. Ritonavir nema uticaja na plodnost kod pacova. Razvojna toksičnost je primećena kod pacova (embrioletalnost, smanjena telesna masa fetusa i odložena osifikacija i visceralne promene, uključujući odloženo spuštanje testisa) i javljala se uglavnom prilikom primene toksičnih doza za majku.

Razvojna toksičnost kod kunića (embrioletalnost, smanjen okot i smanjena telesna masa fetusa) se javljala uglavnom prilikom primene toksičnih doza za majku.

Nirmatrelvir film tablete

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna; Laktoza, monohidrat; Kroskarmeloza-natrijum;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-stearilfumarat.

Film (obloga) tablete: Hidroksipropilmetilceluloza (E464); Titan-dioksid (E171); Polietilenglikol (E1521); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Ritonavir film tablete

Jezgro tablete:

Kopovidon; Sorbitan-laurat;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); Kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni;

Natrijum-stearilfumarat.

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza (E464); Titan-dioksid (E171); Makrogol (E1521);

Hidroksipropilceluloza (E463); Talk (E553b);

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); Polisorbat 80 (E433).

Nije primenljivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC-Al).

Spoljašnje pakovanje leka Paxlovid je složiva kartonska kutija sa 5 blistera od kojih svaki sadrži dnevnu dozu, ukupno 30 film tableta.

Pojedinačni blister sadrži 4 film tablete nirmatrelvira i 2 film tablete ritonavira za jutarnju i večernju dozu.

Nema posebnih zahteva za odlaganje.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Paxlovid sadrži dve aktivne supstance, nirmatrelvir i ritonavir, u dve različite tablete. Lek Paxlovid je antivirusni lek koji se koristi za lečenje odraslih pacijenata obolelih od COVID-19 koji ne zahtevaju dodatnu kiseoničnu potporu i koji su pod visokim rizikom od razvoja teškog oblika bolesti.

Bolest COVID-19 izaziva virus koji se zove koronavirus. Lek Paxlovid deluje tako što zaustavlja razmnožavanje virusa u ćelijama, sprečavajući tako širenje virusa u organizmu. Na taj način se omogućava da se organizam izbori sa virusnom infekcijom i sprečava se razvoj teškog oblika bolesti.

Ako Vam se simptomi pogoršaju ili se ne poboljšaju nakon 5 dana, obratite se Vašem lekaru.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na nirmatrelvir, ritonavir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko uzimate neki od navedenih lekova. Uzimanje leka Paxlovid sa ovim lekovima može izazvati ozbiljna ili životno-ugrožavajuća neželjena dejstva ili može uticati na delovanje leka Paxlovid:
• alfuzosin (koristi se za lečenje simptoma uvećane prostate)
• ranolazin (koristi se za lečenje hroničnog bola u grudima, odnosno angine)
• amjodaron, dronedaron, flekainid, propafenon, hinidin (koriste se za lečenje srčanih oboljenja i nepravilnog srčanog ritma)
• fusidinska kiselina, rifampicin (koriste se za lečenje bakterijskih infekcija)
• apalutamid, neratinib, venetoklaks (koriste se u terapiji raka)
• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin (koriste se za sprečavanje i kontrolu epileptičkih napada)
• kolhicin (koristi za lečenje gihta)
• terfenadin (koristi se za lečenje alergija)
• lurasidon (koristi za lečenje šizofrenije)
• pimozid, klozapin, kvetiapin (koriste se za lečenje šizofrenije, bipolarnog poremećaja, teške depresije i poremećaja misli ili osećanja)
• silodosin (koristi za lečenje uvećane prostate)
• eplerenon i ivabradin (koriste za lečenje srčanih poremećaja i/ili problema sa krvnim sudovima)
• dihidroergotamin i ergotamin (koriste se u terapiji migrene)
• ergonovin i metilergonovin (koriste se za zaustavljanje prekomernog krvarenja nakon porođaja ili abortusa)
• cisaprid (koristi se za ublažavanje određenih stomačnih tegoba)
• kantarion (Hypericum perforatum) (biljni lek koji se koristi kod depresije i anksioznosti)
• voklosporin (koristi za lečenje poremećaja imunskog sistema)
• lovastatin, simvastatin, lomitapid (koriste se za smanjenje vrednosti holesterola u krvi)
• eletriptan (koristi se u terapiji migrene)
• avanafil, vardenafil (koriste se za lečenje poremećaja erektilne funkcije, odnosno impotencije)
• sildenafil, tadalafil (koriste se za lečenje poremećaja erektilne funkcije, odnosno impotencije ili plućne arterijske hipertenzije, odnosno povišenog krvnog pritiska u plućnoj arteriji)
• hlorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam, midazolam kada se uzima oralno (koriste se za ublažavanje anksioznosti i/ili problema sa spavanjem)
• tolvaptan (koristi se za lečenje hiponatremije, odnosno smanjene vrednosti natrijuma u krvi).

Upozorenja i mere opreza Alergijske reakcije

Kod osoba koje uzimaju lek Paxlovid moguć je razvoj alergijskih reakcija, uključujući ozbiljne alergijske reakcije (poznate i kao „anafilaksa“), čak i nakon samo jedne doze. Prestanite da uzimate lek Paxlovid i odmah se obratite lekaru ukoliko se kod Vas javi bilo koji od navedenih simptoma alergijske reakcije:

• otežano gutanje ili disanje
• oticanje jezika, usta i lica
• stezanje u grlu
• promuklost
• svrab
• osip na koži

Oboljenja jetre

Obavestite Vašeg lekara ako imate ili ste imali oboljenje jetre. Kod pacijenata koji su primali ritonavir javili su se poremećaji enzima jetre, hepatitis i žutica.

Oboljenja bubrega

Obavestite Vašeg lekara ako imate ili ste imali oboljenje bubrega.

Visok krvni pritisak

Obavestite Vašeg lekara ako imate visok krvni pritisak. Može biti neophodno da Vam se redovno meri krvni pritisak, kako pre uzimanja leka Paxlovid tako i tokom terapije ovim lekom. Zabeleženi su slučajevi povećanja krvnog pritiska kod osoba koje su uzimale lek Paxlovid, posebno kod starijih ljudi.

Rizik od razvoja otpornosti na lekove za HIV-1

Ako imate nelečenu ili nekontrolisanu HIV infekciju, lek Paxlovid može dovesti do toga da neki lekovi protiv HIV virusa neće delovati podjednako dobro ako se uzimaju u budućnosti.

Deca i adolescenti

Lek Paxlovid ne treba primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina jer njegova primena u ovim uzrasnim grupama nije ispitana.

Drugi lekovi i lek Paxlovid

Postoje i drugi lekovi koje možda ne treba primenjivati istovremeno sa lekom Paxlovid. Obavestite Vašeg lekara (lekare) ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji od sledećih lekova:

• lekove koji se koriste za lečenje raka, kao što su afatinib, abemaciklib, apalutamid, ceritinib, dasatinib, enkorafenib, fostamatinib, ibrutinib, nilotinib, vinblastin i vinkristin
• lekove koji se koriste za razređivanje krvi (antikoagulansi), kao što su varfarin, rivaroksaban i dabigatran
• lekove koji se koriste za lečenje konvulzija, kao što su divalproeks, lamotrigin
• lekove koji se koriste za odvikavanje od pušenja, kao što je bupropion
• lekove koji se koriste za lečenje alergija, kao što su feksofenadin i loratadin
• lekove koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija (antifungalni lekovi), kao što su itrakonazol i vorikonazol
• lekove koji se koriste za lečenje Kušingovog sindroma (pojačano lučenje kortizola) kao što je ketokonazol u tabletama
• lekove koji se koriste za lečenje HIV infekcije, kao što su efavirenz, maravirok, raltegravir i zidovudin
• lekove koji se koriste za lečenje infekcija (npr. antibiotici i antimikobakterijski lekovi), kao što su atovakvon, klaritromicin, eritromicin, bedakvilin, rifabutin, delamanid i sulfametoksazol/trimetoprim
• lekove koji se koriste za lečenje mentalnih poremećaja ili poremećaja raspoloženja, kao što su haloperidol, risperidon i tioridazin
• lekove koji se koriste za lečenje povišenog krvnog pritiska u krvnim sudovima koji snabdevaju pluća, kao što su bosentan i riociguat
• lekove koji se koriste za lečenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzije), kao što su amlodipin, diltiazem, lerkanidipin i nifedipin
• lekove koji se koriste za lečenje srčanih oboljenja i poremećaja srčanog ritma, kao što je digoksin
• lekove koji se koriste za lečenje infekcije virusom hepatitisa C, kao što su glekaprevir/pibrentasvir
• lekove koji se koriste za smanjenje vrednosti holesterola u krvi, kao što su atorvastatin, fluvastatin, pravastatin i rosuvastatin
• lekove koji slabe imunski odgovor, kao što su ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus
• lekove koji se koriste u terapiji jakog bola, kao što su morfin, fentanil, metadon, buprenorfin, drugi lekovi slični morfinu i piroksikam
• lekove koji se koriste kao sedativi, hipnotici i sredstva za uspavljivanje, kao što su alprazolam, buspiron i zolpidem
• steroide (uključujući kortikosteroide) koji se koriste protiv zapaljenja, kao što su betametazon, budesonid, ciklesonid, deksametazon, flutikazon, prednizolon, prednizon i triamcinolon
• lekove koji se koriste za lečenje astme i drugih plućnih bolesti (npr. hronična opstruktivna bolest pluća), kao što su salmeterol i teofilin
• lekove koji se koriste za lečenje depresije, kao što su amitriptilin, fluoksetin, imipramin, nortriptilin, paroksetin i sertralin
• lekove koji se koriste za nadoknadu hormona štitaste žlezde, kao što je levotiroksin
• bilo koji od sledećih navedenih lekova:
• oralni kontraceptivi ili flasteri za sprečavanje trudnoće koji sadrže etinil estradiol
• midazolam primenjen injekcionim putem (koristi se za sedaciju, odnosno postizanje budnog, ali veoma opuštenog stanja smirenosti ili pospanosti tokom kog se obavlja medicinski pregled ili procedura, ili za anesteziju)

Mnogi lekovi mogu da stupe u interakciju sa lekom Paxlovid. Čuvajte spisak Vaših lekova i pokažite ga Vašem lekaru (lekarima) i farmaceutu. Ne smete da započnete uzimanje novog leka ako pre toga niste obavestili Vašeg lekara (lekare). Lekar(i) će Vam reći da li je bezbedno da uzimate lek Paxlovid sa drugim lekovima.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nema dovoljno podataka koji bi potvrdili da je primena leka Paxlovid tokom trudnoće bezbedna. Ukoliko ste trudni, ne preporučuje se da uzimate lek Paxlovid osim u slučaju da je zbog Vašeg kliničkog stanja njegova primena neophodna. Preporučuje se da se suzdržavate od seksualnih aktivnosti ili da koristite kontracepciju tokom uzimanja leka Paxlovid i preventivno još 7 dana nakon završetka terapije. Ukoliko koristite hormonsku kontracepciju, preporučuje se da koristite kondom ili dodatni barijerni metod kontracepcije, pošto lek Paxlovid može smanjiti dejstvo hormonske kontracepcije. Lekar će Vas posavetovati koliko dugo treba da koristite ove prilagođene mere kontracepcije.

Nema podataka o primeni leka Paxlovid tokom dojenja. Ne treba da dojite dete tokom uzimanja leka Paxlovid i preventivno još 7 dana nakon završetka terapije ovim lekom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lek Paxlovid ima uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Paxlovid sadrži laktozu, monohidrat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Paxlovid sadrži natrijum

Jedna tableta nirmatrelvira i ritonavira sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je

„bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Paxlovid sadrži dve aktivne supstance: nirmatrelvir i ritonavir. Preporučena doza je 2 tablete nirmatrelvira (ružičasta tableta) sa 1 tabletom ritonavira (bela tableta) oralno dva puta dnevno (ujutru i uveče).

Ciklus lečenja traje 5 dana. Za svaku dozu, uzmite sve 3 tablete zajedno u isto vreme.

Ako imate bolest bubrega, obratite se Vašem lekaru koji će odrediti odgovarajuću dozu leka Paxlovid.

Tablete progutati cele. Ne smeju se žvakati, lomiti ni mrviti. Lek Paxlovid se može uzimati sa hranom ili bez hrane.

Ako ste uzeli više leka Paxlovid nego što treba

Ako ste uzeli previše leka Paxlovid, odmah se javite lekaru ili idite u najbližu hitnu pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Paxlovid

Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka Paxlovid u roku od 8 sati od vremena kada se obično uzima, uzmite je čim se setite. Ako je od propuštene doze prošlo više od 8 sati, ne uzimajte propuštenu dozu i uzmite sledeću dozu u redovno vreme. Ne uzimajte 2 doze leka Paxlovid u isto vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Paxlovid

Čak i kada se osećate bolje, ne treba da prestanete da uzimate lek Paxlovid bez konsultacije sa Vašim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• proliv
• povraćanje
• mučnina
• izmenjeno čulo ukusa
• glavobolja

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• alergijske reakcije (kao što je svrab ili osip na koži)
• visok krvni pritisak
• bol u trbuhu

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• teške alergijske reakcije, poznate i kao „anafilaksa“ (kao što je oticanje jezika, usta i lica, otežano gutanje ili disanje, stezanje u grlu ili promuklost)
• malaksalost Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Paxlovid posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:” ”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance u ovom leku su nirmatrelvir i ritonavir.

• Jedna ružičasta film tableta sadrži 150 mg nirmatrelvira.
• Jedna bela film tableta sadrži 100 mg ritonavira.

Pomoćne supstance u jezgru nirmatrelvir film tablete su: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat (videti odeljak 2 Lek Paxlovid sadrži laktozu); kroskarmeloza-natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; natrijum-stearilfumarat (videti odeljak 2 Lek Paxlovid sadrži natrijum). Film (obloga) tablete sadrži: hidroksipropilmetilcelulozu; titan-dioksid; polietilenglikol i gvožđe(III)-oksid, crveni.

Pomoćne supstance u jezgru ritonavir film tablete su: kopovidon; sorbitan-laurat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; natrijum-stearilfumarat. Film (obloga) tablete sadrži: hipromelozu; titan-dioksid; makrogol; hidroksipropilcelulozu; talk; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i polisorbat 80.

Kako izgleda lek Paxlovid i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC-Al). Pojedinačni blister sadrži 4 film tablete nirmatrelvira i 2 film tablete ritonavira sa oznakama za jutarnju i večernju dozu (simbol sunca i meseca).

Spoljašnje pakovanje leka Paxlovid je složiva kartonska kutija sa 5 blistera od kojih svaki sadrži dnevnu dozu, ukupno 30 film tableta.

Nirmatrelvir,150 mg, film tablete su ovalne, ružičaste film tablete, sa utisnutom oznakom „PFE“ na jednoj strani i „3CL“ na drugoj strani.

Ritonavir, 100 mg, film tablete su bele do gotovo bele, film tablete oblika kapsule, sa utisnutim oznakama

„H“ na jednoj strani i „R9“ na drugoj strani.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH – BETRIEBSSTATTE FREIBURG,

Mooswaldallee 1, Freiburg, Nemačka

PFIZER ITALIA S.R.L.

Localita Marino del Tronto, Ascoli Piceno, Italija

PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS,

Little Connell, Newbridge, Irska

Napomena: Štampano uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00588-23-001 od 17.08.2023.

Molimo skenirajte kod mobilnim telefonom da biste otvorili ovo Uputstvo za lek.

URL: https://pfi.sr/c19oralrx