Pemetrexed Zentiva® 500mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Maligni mezoteliom pleure

Lek Pemetrexed Zentiva je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za lečenje pacijenata sa inoperabilnim malignim mezoteliomom pleure, koji ranije nisu primali hemioterapiju.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Lek Pemetrexed Zentiva je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća kod kog histološki ne preovladavaju skvamozne ćelije (videti odeljak 5.1).

Lek Pemetrexed Zentiva je indikovan kao monoterapija za terapiju održavanja kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, kod kog histološki ne preovladavaju skvamozne ćelije kod pacijenata kod kojih bolest nije napredovala odmah nakon završene hemioterapije na bazi preparata platine (videti odeljak 5.1).

Lek Pemetrexed Zentiva je indikovan u obliku monoterapije kao druga linija terapije za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća kod kog histološki ne preovladavaju skvamozne ćelije (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Primena leka Pemetrexed Zentiva mora da se odvija samo pod nadzorom lekara koji je obučen za primenu antitumorske hemioterapije.

Lek Pemetrexed Zentiva u kombinaciji sa cisplatinom

Preporučena doza leka Pemetrexed Zentiva je 500 mg/m2 površine tela, primenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza cisplatina je 75 mg/m2 površine tela, primenjena infuzijom u trajanju od 2 sata, približno 30 minuta nakon završetka primene infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Pacijentu se mora dati odgovarajuća antiemetička terapija i obezbediti odgovarajuća hidratacija pre i/ili posle primene cisplatina (specifične preporuke i uputstvo za doziranje cisplatina videti u Sažetku karakteristika leka za cisplatin).

Lek Pemetrexed Zentiva kao pojedinačna terapija

Za lečenje pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon prethodno sprovedene hemioterapije, preporučena doza leka Pemetrexed Zentiva je 500 mg/m2 telesne površine, primenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog terapijskog ciklusa.

Režim premedikacije

Da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija, dan pre primene leka, na sam dan primene infuzije i dan posle primene infuzije pacijentu treba dati kortikosteroid. Doza kortikosteroida treba da je ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona, primenjena oralno dva puta na dan (videti odeljak 4.4).

Pacijenti lečeni sa pemetreksedom moraju, u cilju smanjenja toksičnosti, da primaju dopunsku terapiju vitaminima (videti odeljak 4.4). Pacijenti moraju svakodnevno da uzimaju folnu kiselinu ili multivitaminski preparat koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma). U periodu od sedam dana pre prve doze pemetrekseda, pacijent mora uzeti najmanje 5 doza folne kiseline, a uzimanje folne kiseline mora da se nastavi tokom celokupnog trajanja terapije, kao i 21 dan nakon poslednje primljene doze pemetrekseda. U periodu od nedelju dana pre prve doze pemetrekseda, pacijenti moraju, takođe, da prime intramuskularnu injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma), a potom po jednu i.m. injekciju na svaka tri terapijska ciklusa. Sve kasnije injekcije vitamina B12 mogu se primenjivati istog dana kad i infuzija pemetrekseda.

Praćenje

Kod pacijenata koji primaju pemetreksed pre svake doze treba proveriti kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu leukocitarnu formulu i broj trombocita. Pre svake primene hemioterapije moraju se obavezno prikupiti rezultati analize krvi, radi procene funkcije bubrega i jetre. Pre početka svakog hemioterapijskog ciklusa pacijenti moraju da imaju sledeće vrednosti laboratorijskih parametara: apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC) treba da bude ≥ 1.500 ćelija/mm3, a broj trombocita treba da bude ≥

100.000 ćelija/mm3.

Klirens kreatinina treba da bude ≥ 45 mL/min.

Vrednost ukupnog bilirubina treba da bude ≤ 1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Vrednosti alkalne fosfataze (AP), aspartat aminotransferaze (AST ili SGOT) i alanin aminotransferaze (ALT ili SGPT) treba da budu ≤ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Vrednosti alkalne fosfataze, AST i ALT od

≤ 5 puta iznad gornje granice normale smatraju se prihvatljivim ako je tumorom zahvaćena i jetra.

Prilagođavanje doze

Prilagođavanje doze na početku svakog narednog ciklusa treba da se vrši na osnovu najmanjih hematoloških vrednosti ili na osnovu maksimalne nehematološke toksičnosti u prethodnom ciklusu hemioterapije. Terapija se može odložiti da bi se ostavilo dovoljno vremena za oporavak pacijenta. Po oporavku, pacijente treba ponovo uključiti u terapiju, prema smernicama prikazanim u tabelama 1, 2 i 3, koje važe za lek Pemetrexed Zentiva primenjen kao monoterapija ili u kombinaciji sa cisplatinom.

a. Ovi kriterijumi odgovaraju definiciji krvarenja stepena ≥ 2. prema Opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria , CTC v2.0; NCI 1998)

Ako se kod pacijenata razvije nehematološka toksičnost koja je ≥ 3. stepena (s izuzetkom neurotoksičnosti), primenu leka Pemetrexed Zentiva treba obustaviti dok se vrednosti ne vrate na nivo pre početka terapije ili manji. Nakon toga terapiju treba nastaviti prema smernicama iz tabele 2.

• Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI CTC) (CTC v2.0; NCI 1998)
• Izuzev neurotoksičnosti

U tabeli 3. date su preporuke za prilagođavanje doze leka Pemetrexed Zentiva i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti. Ukoliko se uoči neurotoksičnost 3. ili 4. stepena, terapija se mora prekinuti.

• Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)

Terapija lekom Pemetrexed Zentiva se mora prekinuti ukoliko se kod pacijenta ispolji bilo kakva hematološka ili nehematološka toksičnost 3. ili 4. stepena posle 2 smanjenja doze, ili odmah kada se uoči neurotoksičnost 3. ili 4. stepena.

Posebne populacije

Starije osobe

Klinička ispitivanja nisu ukazala na to da je kod pacijenata starijih od 65 godina povećan rizik za pojavu neželjenih događaja u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Nisu potrebna smanjenja doza osim onih koja se preporučuju za sve pacijente.

Pedijatrijska populacija

Nije relevantna primena leka Pemetrexed Zentiva kod pedijatrijske populacije sa malignim mezoteliomom pleure i nemikrocelularnim karcinomom pluća.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega (Klirens izračunat standardnom Cockcroft-Gault-ovom formulom ili merenjem brzine glomerularne filtracije serumskog Tc99m-DPTA)

Pemetreksed se prvenstveno eliminiše putem bubrega u nepromenjenom obliku. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 45 mL/min nije bilo potrebno posebno prilagođavanje doze, osim navedenog u preporukama koje se odnose na sve pacijente. O primeni pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 mL/min nema dovoljno podataka; stoga se primena pemetrekseda kod ovih pacijenata ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije utvrđen odnos između vrednosti AST (SGOT), ALT (SGPT) ili ukupnog bilirubina i farmakokinetike pemetrekseda. Međutim, nisu posebno ispitivani pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre kod kojih je vrednost bilirubina bila > 1,5 puta od gornje granice normalne vrednosti i/ili vrednost aminotransferaze > 3,0 puta od gornje granice normalnih vrednosti (bez metastaza u jetri) ili > 5,0 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (uz prisutne metastaze u jetri).

Način primene:

Za mere predostrožnosti koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka Pemetrexed Zentiva, videti odeljak 6.6.

Lek Pemetrexed Zentiva je namenjen za intravensku upotrebu.

Lek Pemetrexed Zentiva treba primenjivati putem intravenske infuzije tokom najkraće 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa.

Za instrukcije o rekonstituciji i razblaživanju leka Pemetrexed Zentiva pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetijivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Dojenje (videti odeljak 4.6).

Istovremena primena vakcine protiv žute groznice (videti odeljak 4.5).

Pemetreksed može da suprimira funkciju koštane srži što se manifestuje neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom (ili pancitopenijom) (videti odeljak 4.8). Mijelosupresija predstavlja toksičnost koja obično ograničava dozu. U toku terapije pemetreksedom, pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave mijelosupresije, a pemetreksed se ne sme primenjivati pacijentima dok se apsolutni broj neutrofila (ANC) ne vrati na nivo ≥1.500 ćelija/mm3, a broj trombocita na ≥100000 ćelija/mm3. Smanjenja doze u narednim ciklusima zasnivaju se na najmanjim vrednostima ANC, broju trombocita i najvećoj nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog ciklusa (videti odeljak 4.2).

Prijavljeno je manje toksičnosti i manji broj hematoloških i nehematoloških toksičnih pojava stepena 3/4, poput neutropenije, febrilne neutropenije i infekcije sa neutropenijom stepena 3/4, ako je sprovedena primena folne kiseline i vitamina B12 pre terapije. Zbog toga, svim pacijentima na terapiji pemetreksedom treba propisati folnu kiselinu i vitamin B12 kao profilaktičku meru u cilju redukovanja toksičnosti terapije (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata koji pre terapije nisu primali kortikosteroid uočene su reakcije na koži. Prethodna terapija deksametazonom (ili ekvivalentnim lekom) može da doprinese smanjenju učestalosti i težine reakcija na koži (videti odeljak 4.2).

S obzirom na to da je nedovoljan broj pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 mL/min obuhvaćen kliničkim ispitivanjima, primena pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 45 mL/min se ne preporučuje (videti odeljak 4.2).

Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 45-79 mL/min) treba da izbegavaju uzimanje nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) kao što su ibuprofen i acetilsalicilna kiselina (>1,3 g dnevno) 2 dana pre, na sam dan i 2 dana nakon primene pemetrekseda (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je potrebno sprovesti terapiju pemetreksedom, treba prekinuti primenu NSAIL sa dugim poluvremenom eliminacije najmanje 5 dana pre, na sam dan i bar 2 dana posle primene pemetrekseda (videti odeljak 4.5).

Ozbiljni poremećaji bubrega, uključujući akutno oštećenje funkcije bubrega, prijavljivani su kada je pemetreksed primenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima. Mnogi pacijenti kod kojih se ovo javilo imali su postojeće faktore rizika za razvoj bubrežnih poremećaja uključujući dehidrataciju, postojeću hipertenziju ili dijabetes. Pri primeni pemetrekseda samog ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, nakon stavljanja leka u promet su prijavljeni nefrogeni dijabetes insipidus i bubrežna tubularna nekroza.Većina ovih neželjenih dejstava se povukla nakon prestanka primene pemetrekseda.

Potrebno je redovno praćenje pacijenata zbog moguće pojave akutne tubularne nekroze, smanjene funkcije bubrega, takođe i pojave znakova i simptoma nefrogenog dijabetes insipudisa (pr.hipernatremija).

Nije sasvim jasno kako na pemetreksed utiče pojava tečnosti u trećem prostoru, npr. pleuralna efuzija ili ascites. Studija faze 2 sa pemetreksedom sprovedena kod 31 pacijanta sa solidnim tumorom i stabilnim volumenom tečnosti u trećem prostoru nije pokazala razliku ravnotežne plazma koncentracije ili klirensa pemetrekseda u odnosu na pacijente kod kojih nije bilo nakupljanja tečnosti u trećem prostoru. Zbog toga, pre primene pemetrekseda treba razmotriti drenažu nakupljene tečnosti iz trećeg prostora, ali to ne mora biti neophodno.

Zabeležena je pojava teške dehidratacije kao posledica gastrointestinalne toksičnosti kod primene pemetrekseda u kombinaciji sa cisplatinom. Zbog toga, pre i/ili posle primene terapije, pacijenti treba da prime odgovarajuću antiemetičku terapiju i odgovarajuću hidrataciju.

U kliničkim ispitivanjima pemetrekseda, i to obično kada je primenjivan u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekom, povremeno su prijavljivani ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda i cerebrovaskularne događaje. Većina pacijenata kod kojih su uočeni ovi događaji već je imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa karcinomom imunološki status je često oslabljen. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena živih atenuisanih vakcina (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pemetreksed može izazvati oštećenja genetskog materijala. Polno zrelim muškarcima se savetuje da ne planiraju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu do 6 meseci posle terapije. Preporučuje se korišćenje kontraceptivnih mera ili apstinencija. Imajući u vidu mogućnost da terapija pemetreksedom može da dovede do ireverzibilne neplodnosti, muškarcima se preporučuje da pre početka terapije potraže stručni savet o načinu deponovanja sperme.

Žene u reproduktivnom periodu moraju tokom terapije pemetreksedom da koriste efikasne mere kontracepcije (videti odeljak 4.6).

Slučajevi radijacionog pneumonitisa su prijavljivani kod pacijenata koji su pre, tokom ili nakon terapije pemetreksedom bili na terapiji zračenjem. Posebnu pažnju treba obratiti na te pacijente i uz oprez primenjivati druge lekove koji povećavaju osetljivost na zračenje.

Prijavljeni su slučajevi radijacijskog „recall“ dermatitisa (inflamatorna reakcija na koži) kod pacijenata koji su primali radijacionu terapiju pre više nedelja ili godina.

Pomoćne supstance

Lek Pemetrexed Zentiva, 500 mg, sadrži približno 54 mg natrijuma (2,35 mmol) po bočici, što je ekvivalentno 2,7 % od preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma od 2 g za odraslu osobu, prema preporukama SZO.

Pemetreksed se uglavnom eliminiše putem bubrega u nepromenjenom obliku i to tubularnom sekrecijom, a u manjoj meri glomerularnom filtracijom. Istovremena primena sa nefrotoksičnim lekovima (npr.

aminoglikozidom, diureticima Henleove petlje, jedinjenjima platine, ciklosporinom) može da dovede do usporavanja klirensa pemetrekseda. Kod primene ove kombinacije potreban je oprez. Ukoliko je potrebno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina.

Istovremena primena lekova koji se takođe eliminišu tubularnom sekrecijom (npr. probenecida, penicilina) može da uspori klirens pemetrekseda. Potreban je oprez kada se ovi lekovi kombinuju sa pemetreksedom. Ako je potrebno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina.

Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80 mL/min), velike doze NSAIL (npr. ibuprofena > 1600 mg/dnevno) i veće doze acetilsalicilne kiseline (≥ 1,3 g dnevno) mogu da smanje eliminaciju pemetrekseda, povećavajući na taj način, učestalost pojave neželjenih reakcija vezanih za primenu pemetrekseda. Zato je neophodan oprez kad se veće doze NSAIL ili acetilsalicilne kiseline primenjuju istovremeno sa pemetreksedom kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80 mL/min).

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 45-79 mL/min), istovremenu primenu pemetrekseda sa NSAIL (npr. ibuprofenom) ili većim dozama acetilsalicilne kiseline treba izbegavati bar 2 dana pre, na sam dan i najmanje 2 dana posle primene pemetrekseda (videti odeljak 4.4).

U odsustvu podataka koji se odnose na potencijalne interakcije sa NSAIL sa dužim poluvremenom eliminacije, npr. piroksikamom ili rofekoksibom, njihovu istovremenu primenu sa pemetreksedom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega treba prekinuti bar 5 dana pre, na sam dan i najmanje 2 dana posle primene pemetrekseda (videti odeljak 4.4). Ukoliko je neophodna istovremena primena lekova iz grupe NSAIL, pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili eventualni znaci toksičnosti, pogotovo mijelosupresije i gastrointestinalne toksičnosti.

Pemetreksed se u ograničenoj meri metaboliše u jetri. Rezultati in vitro studija na mikrozomima humane jetre pokazali su da pemetreksed verovatno neće izazvati klinički značajnu inhibiciju metaboličkog klirensa lekova koji se metabolišu posredstvom CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcije koje su zajedničke za sve citotoksične lekove

Zbog povećanog rizika od tromboze kod onkoloških pacijenata se često koristi antikoagulantna terapija. S obzirom na veliku intraindividualnu varijabilnost koagulacionog statusa u toku bolesti i mogućnost interakcije između oralnih antikoagulansa i antikancerske hemioterapije, neophodno je češće praćenje vrednosti INR* ukoliko se donese odluka da se pacijent leči oralnim antikoagulansima.

Kontraindikovana je istovremena primena vakcine protiv žute groznice zbog rizika od generalizovane vakcinalne bolesti sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.3).

Ne preporučuje se istovremena primena živih atenuisanih vakcina (izuzev vakcine protiv žute groznice, čija je istovremena primena kontraindikovana) zbog rizika od sistemske bolesti koja može biti sa smrtnim ishodom. Rizik je povećan kod osoba koje su već imunokompromitovane zbog osnovne bolesti. Treba koristiti inaktivisanu vakcinu, ako postoji (poliomijelitis) (videti odeljak 4.4).

* International Normalised Ratio (INR): odnos pacijentovog protrombinskog vremena (PT) u poređenju sa srednjom vrednošću PT zdravih davalaca.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije pemetreksedom. Pemetreksed može izazvati oštećenja genetskog materijala. Polno zrelim muškarcima se savetuje da ne planiraju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu do 6 meseci posle terapije. Preporučuje se primena kontraceptivnih mera ili apstinencija.

Trudnoća

Nema podataka o primeni pemetrekseda kod trudnica, ali se sumnja da pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, uzrokuje ozbiljne urođene defekte ako se primenjuje tokom trudnoće. Istraživanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Pemetreksed ne treba koristiti tokom

trudnoće, osim ukoliko je potpuno jasno da je to neophodno, a i tada tek pošto se pažljivo razmotre potrebe majke i mogući rizik po fetus (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Pošto nije poznato da li se pemetreksed izlučuje u majčino mleko, ne mogu se isključiti neželjeni efekti na odojče. Dojenje se mora prekinuti tokom terapije pemetreksedom (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Zbog mogućnosti da pemetreksed izazove ireverzibilnu neplodnost, muškarcima se preporučuje da pre početka terapije potraže savet o načinu deponovanja sperme.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju pemetrekseda na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, prijavljeno je da pemetreksed može da izazove umor. Zato pacijente treba upozoriti da, u slučaju pojave umora, ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva pemetrekseda, bilo da se on primenjivao kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim lekovima, su supresija koštane srži koja se manifestuje kao anemija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija; zatim gastrointestinalna toksičnost koja se ispoljava kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proliv, konstipacija, faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostala neželjena dejstva uključuju renalnu toksičnost, povećane vrednosti aminotransferaza, alopeciju, umor, dehidrataciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Među retko zabeležene događaje spadaju Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U tabeli 4 navedena su neželjena dejstva povezana sa pemetreksedom primenjenim u monoterapiji ili u kombinaciji sa cisplatinom, bez obzira na uzročnu povezanost, koja su prijavljena u glavnim registracionim studijama (JMCH, JMEI, JMDB, JMEN i PARAMOUNT) i nakon stavljanja leka u promet.

Neželjena dejstva

Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Kategorije učestalosti definisane su na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i < 1/10), povremena (≥1/1000 i < 1/100), retka (≥1/10.000 i < 1/1000), veoma retka (< 1/10.000) i nepoznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka-spontanih prijava).

Tabela 4. Učestalosti neželjenih dejstava svih stepena težine bez obzira na uzročnu povezanost prijavljenih u glavnim registracionim studijama: JMEI (pemetreksed u odnosu na docetaksel), JMDB (pemetreksed i cisplatin u odnosu na gemcitabin i cisplatin), JMCH (pemetreksed plus cisplatin u odnosu na cisplatin), JMEN i PARAMOUNT (pemetreksed plus najbolja suportivna nega u odnosu na placebo plus najbolja suportivna nega i nakon stavljanja leka u promet

a praćena neutropenijom ili bez nje

b u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom

c koja je u nekim slučajevima dovela do nekroze ekstremiteta

d praćeni respiratornom insuficijencijom

e primećeno samo kod primene u kombinaciji sa cisplatinom

f pretežno donjih ekstremiteta

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51

131

website: www.alims.gov.rs e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni simptomi predoziranja obuhvataju neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, mukozitis, senzornu polineuropatiju i osip.

Očekivane komplikacije predoziranja uključuju supresiju koštane srži koja se manifestuje neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom. Uz to je moguća i pojava infekcije, sa ili bez povišene telesne temperature, dijareje i/ili mukozitisa. U slučaju da se posumnja na predoziranje, pacijenta treba držati pod strogim nadzorom uz obavezno praćenje krvne slike i, prema potrebi, treba primeniti suportivnu terapiju. U lečenju predoziranja pemetreksedom treba razmotriti primenu kalcijum folinata/folinske kiseline.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici. Analozi folne kiseline

ATC šifra: L01BA04 Mehanizam dejstva

Pemetreksed je antikancerski lek sa višestrukim antifolatnim delovanjem, koji deluje tako što prekida

ključne metaboličke procese zavisne od folata, koji su od suštinskog značaja za ćelijsku replikaciju.

Farmakodinamsko dejstvo

Ispitivanja in vitro su pokazala da pemetreksed deluje antifolatno na više načina, tako što inhibira timidilat sintetazu (TS), dihidrofolat reduktazu (DHFR) i glicinamid ribonukleotid formiltransferazu (GARFT), koji su folat-zavisni enzimi ključni za de novo biosintezu timidinskih i purinskih nukleotida. Pemetreksed se u ćelije transportuje transportnim sistemima: redukovanog folatnog nosača i membranskog proteina koji vezuje folat. Kad uđe u ćeliju, pemetreksed se pomoću enzima folilpoliglutamat sintetaze brzo i efikasno konvertuje u poliglutamatne oblike. Poliglutamatni oblici ostaju u ćelijama i još snažnije inhibiraju TS i GARFT. Stvaranje poliglutamata je proces koji zavisi od vremena i koncentracije, koji se odvija u tumorskim ćelijama i u manjoj meri, u zdravim tkivima. Poliglutamatni metaboliti imaju produženo poluvreme eliminacije u ćeliji, što za posledicu ima produženo dejstvo leka u malignim ćelijama.

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja pemetrekseda u svim podgrupama pedijatrijske populacije za odobrenu indikaciju (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Klinička efikasnost

Mezoteliom:

EMPHACIS, multicentrično, randomizovano, jednostruko slepo ispitivanje faze 3 pemetrekseda u kombinaciji sa cisplatinom u odnosu na monoterapiju cisplatinom kod pacijenata sa malignim mezoteliomom pleure koji prethodno nisu primali hemioterapiju, pokazalo je da su pacijenti lečeni kombinacijom pemetrekseda i cisplatina imali klinički značajnu prednost u srednjem vremenu preživljavanja od 2,8 meseci u odnosu na pacijente koji su dobijali samo cisplatin.

Pacijenti su u toku ispitivanja u cilju redukovanja toksičnih efekata, primali male doze suplemenata folne kiseline i vitamina B12.Primarna analiza ovog ispitivanja sprovedena je na populaciji svih pacijenata raspoređenih metodom slučajnog izbora u terapijske grupe, koji su primali ispitivani lek (randomizovani i lečeni pacijenti). Analizom podgrupe obuhvaćeni su pacijenti koji su tokom čitavog ispitivanja dobijali nadoknadu folne kiseline i vitamina B12 (potpuna nadoknada). Rezultati tih analiza su predstavljeni u sledećoj tabeli:

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti

a p-vrednost se odnosi na poređenje između dve grupe pacijenata

b Grupa lečena kombinacijom pemetreksed/cisplatin, randomizovani i lečeni pacijenti (N=225) i pacijenti sa potpunom nadoknadom (N=167)

Primenom skale za ocenu simptoma raka pluća (engl. Lung Cancer Symptom Scale) u grupi pacijenata lečenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin (212 pacijenata) uočeno je statistički značajno poboljšanje klinički značajnih simptoma (bol i dispneja) povezano s malignim pleuralnim mezoteliomom u odnosu na pacijente lečene samo cisplatinom (218 bolesnika). Uočene su takođe statistički značajne razlike u nalazima testova funkcije pluća. Grupe su se razlikovale i po tome što se kod pacijenata lečenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin funkcija pluća poboljšala, dok se u kontrolnoj grupi s vremenom pogoršavala.

Podaci o pacijentima sa malignim mezoteliomom pleure koji su lečeni samo pemetreksedom su ograničeni. Pemetreksed u dozi od 500 mg/m2 je ispitivan u vidu monoterapije kod 64 pacijenta sa malignim mezoteliomom pleure, koji nikad ranije nisu bili na hemioterapiji. Stopa ukupnog terapijskog odgovora bila je 14,1%.

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl.non-small cell lung cancer, NSCLC), druga linija terapije: Multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje faze 3, koje je poredilo pemetreksed sa docetakselom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) nakon prethodne hemioterapije, pokazalo je da je medijana vremena preživljavanja kod pacijenata koji su primali pemetreksed (populacija predviđena za lečenje n=283) iznosila 8,3 meseca, a kod pacijenata lečenih docetakselom (populacija predvidena za lečenje n=288) 7,9 meseci. Prethodna hemioterapija nije uključivala pemetreksed. Analiza uticaja histologije NSCLC na efekat lečenja na ukupno preživljavanje bila je u korist leka pemetreksed u odnosu na docetaksel, ukoliko histološki ne preovladavaju skvamozne ćelije (n=399: 9,3 u odnosu na 8,0 meseci, sa prilagođenim HR=0,78; 95% CI=0,61-1,00; p=0,047) i bila je u korist docetaksela kod karcinoma sa histologijom skvamoznih ćelija (n=172: 6,2 u odnosu na 7,4 meseca, sa podešenim HR=1,56; 95% CI=1,08-2,26; p=0,018). Nije bilo klinički značajnih razlika u bezbednosnom profilu pemetrekseda između podgrupa sa različitim histološkim tipovima bolesti.

Ograničeni klinički podaci iz odvojenog randomizovanog, kontrolisanog ispitivanja faze 3, ukazuju da su podaci o efikasnosti (ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti) za pemetreksed slični među pacijentima koji su prethodno bili na terapiji docetakselom (n=41) i pacijenata koji prethodno nisu primali decetaksel (n=540).

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; HR (hazard ratio) - odnos rizika;

ITT (engl. intent to treat) – populacija svih pacijenata predviđena za lečenje; n – ukupan broj pacijenata

Nemikrocelularni karcinom pluća, (NSCLC) prva linija terapije:

Multicentrična, randomizovana, otvorena studija faze 3 koja je poredila pemetreksed u kombinaciji sa cisplatinom u odnosu na gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim (stadijum IIIb ili IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC), koji prethodno nisu primali hemioterapiju, pokazala je da je pemetreksed u kombinaciji sa cisplatinom (u populaciji predviđenoj za terapiju – engl. Intent-To-Treat, ITT n=862) ispunio svoj primarni parametar praćenja i pokazala je sličnu kliničku efikasnost kao gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom (ITT n=863) u ukupnom preživljavanju (sa prilagođenom vrednošću hazard ratio 0,94; 95% CI=0,84-1,05). Svi pacijeni uključeni u ovu studiju su imali ECOG performans status 0 ili 1.

Primarna analiza efikasnosti je bila bazirana na ITT populaciji. Osetljivost analize osnovnih parametara praćenja efikasnosti je takođe procenjena u populaciji koja je kvalifikovana prema protokolu (Protocol Qualified - PQ). Analize efikasnosti pomoću PQ populacije su konzistentne sa analizama ITT populacije i idu u prilog neinferiornosti kombinacije PC (pemetreksed+cisplatin) u odnosu na kombinaciju GC (gemcitabin+cisplatin).

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i stepen ukupnog terapijskog odgovora bili su slični među terapijskim grupama: medijana PFS je bila 4,8 meseci za kombinaciju pemetreksed+cisplatin u odnosu na 5,1 mesec za kombinaciju gemcitabin+cisplatin (pri podešenom odnosu rizika 1,04; 95% CI=0,94-1,15), a stepen ukupnog terapijskog odgovora bio je 30,6% (95% CI=27,3-33,9) za kombinaciju pemetreksed+cisplatin u odnosu na 28,2% (95% CI=25,0-31,4) za kombinaciju gemcitabin+cisplatin. Podaci za PFS delimično su potvrđeni nezavisnim pregledom (400/1725 pacijenata je bilo nasumično izabrano za pregled).

Analiza uticaja histologije NSCLC na ukupno preživljavanje pokazala je klinički značajnu razliku u preživljavanju s obzirom na histološki tip tumora, videti sledeću tabelu:

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; ITT (engl. intent to treat) – populacija predviđena za terapiju; n – ukupan broj pacijenata

a Statistički značajno za neinferiornost, sa celim intervalom pouzdanosti za HR daleko ispod 1.17645 granice neinferiornosti (p <0.001).

Kaplan Meier-ove krive ukupnog preživljavanja prema histološkom tipu tumora

Nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosnom profilu kombinacije pemetreksed+cisplatin u okviru podgrupa prema histološkom tipu.

Pacijentima lečenim kombinacijom pemetreksed+cisplatin su ređe bile potrebne transfuzije (16,4% u odnosu na 28,9%, p<0,001), transfuzije eritrocita (16,1% u odnosu na 27,3%, p<0,001) i transfuzije trombocita (1,8% u odnosu na 4,5%, p=0,002). Tim pacijentima takođe je manje bila potrebna primena eritropoetina/darbopoetina (10,4% u odnosu na 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% u odnosu na 6,1%, p=0,004) i preparata gvožđa (4,3% u odnosu na 7,0%, p=0,021).

Nemikrocelularni karcinom pluća, (NSCLC), terapija održavanja:

Studija JMEN

Multicentrično, randomizovano, duplo slepo, placebo kontrolisano ispitivanje faze 3 (JMEN) poredilo je efikasnost i bezbednost terapije održavanja pemetreksedom uz najbolju suportivnu negu (engl. best supportive care, BSC) (n = 441) u odnosu na placebo uz BSC (n= 222) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji nije napredovao nakon 4 ciklusa prve linije terapije koja sadrži cisplatin ili karboplatin u kombinaciji sa gemcitabinom, paklitakselom ili docetakselom. Prva linija dvojne terapije sa kombinacijom koja sadrži pemetreksed nije bila uključena. Svi pacijenti uključeni u ovo ispitivanje imali su ECOG performans status 0 ili 1. Pacijenti su primali terapiju održavanja sve do progresije bolesti. Efikasnost i bezbednost su bili mereni od vremena randomizacije nakon završetka indukcione terapije prve linije (uvodno lečenje). Pacijenti su primili 5 ciklusa terapije održavanja lekom pemetreksed i 3,5 ciklusa placeba (navedene su medijane broja ciklusa sih pacijenata). Ukupno 213 pacijenata (48,3%) je završilo ≥ 6 ciklusa, dok je ukupno 103 pacijenta (23,4%) završilo ≥ 10 ciklusa terapije lekom pemetreksed.

Studija je ispunila primarni parametar praćenja i pokazala statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u grupi koja je primala pemetreksed u odnosu na placebo (n = 581, nezavisno procenjena populacija; medijana 4.0 meseca odnosno 2.0 meseca) (hazard ratio = 0.60, 95% CI: 0,49-0.73, p

< 0.00001). Nezavisan pregled rezultata studije kod pacijenata je potvrdio nalaze ispitivača koji su se odnosili na procenu PFS. Medijana ukupnog preživljavanja (OS) za ukupnu populaciju (n=663) je bila 13,4 u grupi koja je primala pemetreksed i 10,6 meseci u grupi na placebu, hazard ratio = 0,79 (95% CI: 0,65-0,95; p=0,01192).

U skladu sa drugim studijama u kojima je ispitivan pemetreksed, i u JMEN studiji je uočena razlika u efikasnosti u zavisnosti od histologije NSCLC. Kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije preovladavala histologija skvamoznih ćelija (n=430, nezavisno procenjena populacija) medijana PFS je bilo 4,4 meseca u grupi koja je primala pemetreksed i 1,8 meseci u grupi na placebu, hazard ratio=0,47, 95% CI: 0,37- 0,60, p=0,00001. Medijana ukupnog preživljavanja (OS) kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije preovladavala histologija skvamoznih ćelija (n=481) je bilo 15,5 meseci u grupi koja je primala pemetreksed i 10,3 meseci u grupi na placebu (hazard ratio = 0,70, 95% CI: 0,56-0.88, p=0,002). Uključujći fazu indukcije, medijana OS kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije preovladavala histologija skvamoznih ćelija je bila 18,6 meseci u grupi koja je primala pemetreksed i 13,6 meseci u grupi na placebu (hazard ratio

= 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002).

Rezultati PFS i OS kod pacijenata sa histologijom skvamoznih ćelija pokazuju da pemetreksed nema prednosti u odnosu na placebo.

U okviru podgrupa prema histološkom tipu nije bilo klinički značajnih razlika u bezbednosnom profilu pemetrekseda.

JMEN: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja kod primene pemetrekseda u odnosu na placebo kod pacijenata sa NSCLC kod kojih ne preovladava histologija skvamoznih ćelija:

Studija PARAMOUNT

Multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana studija faze III (PARAMOUNT), poredila je efikasnost i bezbednost terapije održavanja pemetreksedom u kombinaciji sa BSC (n=359) u odnosu na placebo u kombinaciji sa BSC (n=180) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV) NSCLC kod kojih nije preovladavala histologija skvamoznih ćelija, kod kojih bolest nije napredovala nakon 4 ciklusa dvojne terapije pemetreksedom kao prve linije terapije u kombinaciji sa cisplatinom. Od 939 pacijenata kod kojih je započeta terapija pemetreksedom u kombinaciji sa cisplatinom, 539 pacijenata je randomizovano na terapiju održavanja pemetreksedom ili placebom. 44,9% randomizovanih pacijenata je imalo kompletan/parcijalan odgovor, a kod 51,9% odgovor je bio stabilizacija bolesti primenom kombinacije pemetreksed plus cisplatin na početku terapije. Pacijenti randomizovani na terapiju održavanja su morali da imaju ECOG status 0 ili 1. Medijana vremena od početka terapije pemetreksed plus cisplatin do početka terapije održavanja je bilo 2,96 meseci, kako u grupi sa pemetreksedom, tako i u grupi koja je primala placebo. Randomizovani pacijenti su primali terapiju održavanja do progresije bolesti. Efikasnost i bezbednost su mereni od momenta randomizacije nakon završetka inicijalne prve linije terapije (uvodnog lečenja). Pacijenti su primili 4 ciklusa terapije održavanja sa pemetreksedom kao i 4 ciklusa sa placebom (navedene su medijane broja ciklusa svih pacijenata). Ukupno 169 pacijenata (41,7%) je završilo ≥6 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom, što znači da su primili najmanje 10 ciklusa lekom pemetreksed.

Studija je ostvarila primarni parametar praćenja i pokazala statistički značajno poboljšanje PFS u grupi koja je primala pemetreksed u odnosu na placebo (n=472, nezavisno pregledana populacija; medijana vrednosti 3,9 meseci u odnosu na 2,6 meseci, datim redosledom) (hazard ratio=0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Nezavisan pregled rezultata studije kod pacijenata je potvrdio nalaze istraživača o proceni PFS. Kod randomizovanih pacijenata, mereno od početka inicijalne terapije prve linije kombinacijom pemetreksed plus cisplatin, medijana PFS je prema proceni istraživača bila 6,9 meseci u grupi koja je primala pemetreksed, a 5,6 meseci u grupi koja je primala placebo (hazard ratio=0,59, 95% CI=0,47-0,74).

Nakon uvodne terapije lekom pemetreksed i cisplatinom (4 ciklusa), terapija pemetreksedom je bila statistički superiorna u odnosu na placebo u pogledu ukupnog perioda preživljavanja (OS) (medijana 13,9 meseci u odnosu na 11,0 meseci, hazard ratio=0,78,95%CI=0,64-0,96, p=0,0195).

U vreme kada je urađena finalna analiza preživljavanja, 28,7% pacijenata koji su primali pemetreksed je bilo živo ili bez naknadnog praćenja u odnosu na 21,7% pacijenata u placebo grupi. Relativni efekat terapije pemetreksedom je bio konzistentan interno među podgrupama (uključujući stadijum bolesti, odgovor na indukcionu terapiju, ECOG PS, pušački status, pol, histologiju i starost) i sličan onom koji je primećen u analizama ukupnog preživljavanja i preživljavanja bez progresije bolesti. Jednogodišnji i dvogodišnji stepen preživljavanja kod pacijenata na terapiji pemetreksedom je bio 58% i 32%, datim redosledom, u poređenju sa 45% i 21% kod pacijenata na placebu. Od početka indukcione terapije pemetreksed plus cisplatin, medijana vrednosti OS kod pacijenata je bila 16,9 meseci u grupi koja je primala pemetreksed i 14,0 meseci u grupi koja je primala placebo (hazard ratio=0,78, 95%CI=0,64-0,96). Procenat pacijenata koji je dobio terapiju nakon završetka studije je bio 64,3% u grupi koja je primala pemetreksed, a 71,7% u grupi koja je primala placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja (OS) za nastavak terapije održavanja lekom pemetreksed u odnosu na placebo kod pacijenata sa NSCLC kod kojih ne preovladava histologija skvamoznih ćelija (merena od randomizacije):

Preživljavanje bez progresije bolesti Ukupno preživljavanje

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Farmakokinetička svojstva pemetrekseda primenjenog kao monoterapija su procenjivana kod 426 onkoloških pacijenata sa različitim solidnim tumorima; ispitivane su doze u rasponu od 0,2 do 838 mg/m2, primenjene u obliku infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta. Volumen distribucije pemetrekseda u stanju dinamičke ravnoteže je 9 L/m2. Ispitivanja in vitro su ukazala na to da se približno 81% pemetrekseda vezuje za proteine plazme. Na vezivanje ne utiču značajno različiti stepeni oštećenja funkcije bubrega. Pemetreksed se u jetri ograničeno metaboliše. Pemetreksed se eliminiše uglavnom urinom. Tokom prva 24 sata posle primene 70% do 90% primljene doze se izluči urinom u nepromenjenom obliku. Ispitivanja in vitro pokazuju da se pemetreksed aktivno izlučuje preko OAT3 (organskog anjonskog transportera). Ukupni sistemski klirens pemetrekseda je 91,8 mL/min, a poluvreme eliminacije iz plazme je 3,5 sata kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 90 mL/min). Varijabilnost klirensa između pojedinih pacijenata je umerena i iznosi 19,3%. Ukupna sistemska izloženost pemetreksedu (vrednost PIK) i maksimalna koncentracija u plazmi se povećavaju proporcionalno povećanju doze. Farmakokinetika pemetrekseda se ne menja tokom višestrukih ciklusa terapije.

Istovremena primena cisplatina ne utiče na farmakokinetička svojstva pemetrekseda. Na farmakokinetiku pemetrekseda ne utiču ni oralna primena folne kiseline, ni intramuskularna nadoknada vitamina B12.

Posledice primene pemetrekseda kod skotnih ženki miševa bile su smanjeno preživljavanje fetusa, smanjenje težine fetusa, nepotpuno okoštavanje nekih skeletnih struktura i pojava rascepa nepca.

Primena pemetrekseda kod mužjaka miševa imala je za posledicu reproduktivnu toksičnost, koju je karakterisala smanjena plodnost i atrofija testisa. U studiji sprovedenoj na psima rase beagle, nakon primene intravenske bolus injekcije tokom 9 meseci, primećene su promene na testisima (degeneracija/nekroza epitela semenika). Ovi podaci navode na zaključak da pemetreksed može da ošteti plodnost. Uticaj na plodnost ženki nije obuhvaćen ispitivanjem.

Pemetreksed nije ispoljio mutagene sposobnosti kako u in vitro testu aberacije hromozoma kod jajnih ćelija kineskog hrčka, tako ni u Amesovom testu. In vivo test na mikronukleusu miševa je pokazao klastogeno dejstvo pemetrekseda.

Ispitivanja u cilju procene kancerogenog potencijala pemetrekseda nisu vršena.

Manitol;

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH).

Pemetreksed je fizički inkompatibilan sa rastvorima koji sadrže kalcijum, uključujući laktatni Ringerov rastvor za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije. U odsustvu drugih ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica:

3 godine.

Rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju:

Pripremljeni prema uputstvu, rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju pemetrekseda ne sadrže antimikrobne konzervanse. Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora i rastvora za infuziju pemetrekseda je dokazana tokom 24 sata u frižideru (2 °C do 8 °C) i na temperaturi do 25 °C (sobna temperatura).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se mora odmah primeniti. Ukoliko se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Neotvorena bočica

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I), zapremine 25 mL, sa gumenim čepom (od brombutil gume, obložene fluoropolimerom), i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem plave boje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 500 mg pemetrekseda i Uputstvo za lek.

• Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primenu intravenskom infuzijom koristite aseptične uslove.
• Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica leka Pemetrexed Zentiva. Svaka bočica sadrži malo više pemetrekseda da bi se lakše dobila deklarisana količina.
• Rekonstituišite bočicu leka Pemetrexed Zentiva od 500 mg sa 20 mL rastvora za injekcije natrijum- hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25 mg/mL pemetrekseda. Kružnim pokretom blago promućkajte svaku bočicu dok se prašak ne rastvori potpuno. Dobijeni rastvor je bistar, a boja mu je od bezbojnog do žutog ili žutozelenog, s tim da obojenost ne narušava kvalitet proizvoda. Vrednost pH rekonstituisanog rastvora je 6,6 – 7,8. Dalje razblaživanje je neophodno.
• Odgovarajuća količina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora dalje razblažiti do 100 mL dodavanjem rastvora za injekcije natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa i primeniti u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta.
• Infuzioni rastvori pemetrekseda pripremljeni na opisani način, kompatibilni su sa polivinil hloridom i poliolefinom infuzionih setova i kesama za infuziju.
• Lekovi za parenteralnu primenu se moraju vizuelno prekontrolisati pre primene na prisustvo čestica i promenu boje. Ukoliko se uoče čestice, rastvor se ne sme primeniti.
• Rastvori pemetrekseda namenjeni su isključivo za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni lek ili otpadni material moraju se eliminisati u skladu sa lokalnim propisima.

Mere opreza pri pripremanju i primeni: Kao i prilikom rukovanja drugim, potencijalno toksičnim antikancerskim lekovima, pri pripremi i rukovanju infuzionim rastvorima pemetrekseda neophodna je posebna pažnja. Preporučuje se upotreba rukavica. Ukoliko rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i detaljno oprati sapunom i vodom. Ako rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu pažljivo isprati vodom. Pemetreksed ne izaziva plikove. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda ne postoji specifični antidot. Među podacima o primeni ima nekoliko slučajeva prijavljene ekstravazacije pemetrekseda, koje ispitivači nisu ocenili kao ozbiljne. U slučaju ekstravazacije primenjuje se lokalna standardna praksa koja se odnosi na ostale preparate koji ne izazivaju plikove.

Lek Pemetrexed Zentiva je lek koji se koristi za lečenje karcinoma (raka).

Lek Pemetrexed Zentiva se primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom, još jednim antikancerskim lekom, za lečenje malignog mezotelioma pleure, oblika raka koji zahvata plućnu maramicu, kod pacijenata koji prethodno nisu primali hemioterapiju.

Lek Pemetrexed Zentiva se takođe primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom kao početna terapija kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom pluća.

Lek Pemetrexed Zentiva Vam se može propisati ako imate karcinom pluća u uznapredovaloj fazi i ako je Vaša bolest reagovala na lečenje ili ostala uglavnom nepromenjena nakon početne hemioterapije.

Lek Pemetrexed Zentiva se takođe primenjuje kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom pluća kod kojih je bolest napredovala nakon primene neke druge početne hemioterapije.

• ste alergični (preosetljivi) na pemetreksed ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• dojite dete; morate prekinuti dojenje tokom terapije lekom Pemetrexed Zentiva;
• ste nedavno primili ili ćete uskoro da primite vakcinu protiv žute groznice.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre primene leka Pemetrexed Zentiva ukoliko:

• trenutno imate ili ste prethodno imali probleme sa bubrezima, možda nećete smeti da primite lek Pemetrexed Zentiva. Pre svake primene infuzije biće Vam uzet uzorak krvi da bi se proverilo da li su Vam funkcije bubrega i jetre dovoljno dobre i da bi se proverilo da li imate dovoljno krvnih ćelija da biste primili lek Pemetrexed Zentiva. Vaš lekar može da odluči da promeni dozu ili odloži primenu terapije u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja i u slučaju da je broj krvnih ćelija suviše mali. Ako primate i cisplatin, Vaš lekar će se pobrinuti da dobijate dovoljno tečnosti i da pre i posle primene cisplatina dobijete odgovarajuće lekove za sprečavanje povraćanja;
• ste prethodno primali ili ćete primati terapiju zračenjem, jer se uz primenu leka Pemetrexed Zentiva mogu pojaviti rane ili kasne reakcije na zračenje;
• ste nedavno vakcinisani, jer to može izazvati štetne efekte uz primenu leka Pemetrexed Zentiva;
• bolujete ili ste ranije bolovali od srčane bolesti;
• vam se u predelu pluća nakuplja tečnost, Vaš lekar može odlučiti da, pre primene leka Pemetrexed Zentiva, odstrani tu tečnost.

Deca i adolescenti

S obzirom na nedostatak iskustva s primenom leka Pemetrexed Zentiva kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, njegova primena kod pedijatrijske populacije nije opravdana.

Drugi lekovi i lek Pemetrexed Zentiva

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara ako uzimate bilo koji lek protiv bolova ili zapaljenja (otoka), poput lekova poznatih pod zajedničkim imenom „nesteroidni antiinflamatorni lekovi“ (NSAIL), uključujući lekove koji se kupuju bez lekarskog recepta (npr. ibuprofen). Postoje brojne vrste lekova iz grupe NSAIL, sa različitim trajanjem dejstva. U zavisnosti od planiranog datuma primene infuzije leka Pemetrexed Zentiva i/ili funkcije

Vaših bubrega, potrebno je da Vam lekar kaže koje lekove i kada možete da primite. Ukoliko niste sigurni, potražite savet od Vašeg lekara ili farmaceuta da li je neki od lekova koji uzimate iz grupe NSAIL.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Trudnoća

Primenu leka Pemetrexed Zentiva u toku trudnoće treba izbegavati. Lekar će sa Vama razgovarati o mogućem potencijalnom riziku primene leka Pemetrexed Zentiva tokom trudnoće. Žene moraju koristiti efikasna kontraceptivna sredstva tokom terapije lekom Pemetrexed Zentiva.

Dojenje

Ukoliko dojite, to obavezno kažite Vašem lekaru.

U toku terapije lekom Pemetrexed Zentiva dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

Muškarcima se savetuje da dok su na terapiji lekom Pemetrexed Zentiva i do 6 meseci nakon završetka lečenja ne planiraju potomstvo. Zbog toga je neophodno primenjivati efikasnu kontracepciju tokom lečenja lekom Pemetrexed Zentiva i do 6 meseci nakon završetka ovog lečenja. Ukoliko ipak želite potomstvo tokom lečenja ili unutar 6 meseci nakon završetka lečenja, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom. Možete potražiti savet o deponovanju sperme pre početka lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Pemetrexed Zentiva može da izazove osećaj umora. Budite oprezni kada upravljate vozilom ili rukujete mašinama.

Lek Pemetrexed Zentiva sadrži natrijum

Lek Pemetrexed Zentiva, 500 mg sadrži približno 54 mg natrijuma (2,35 mmol) po bočici, što odgovara 2.7 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Preporučena doza leka Pemetrexed Zentiva je 500 miligrama po svakom kvadratnom metru površine Vašeg tela. Površina tela izračunava se prema Vašoj izmerenoj visini i telesnoj masi. Lekar će na osnovu površine Vašeg tela odrediti odgovarajuću dozu za Vas. Doza se može prilagoditi ili se primena terapije može odložiti u zavisnosti od vaše krvne slike i opšteg stanja. Pre primene leka Pemetrexed Zentiva, bolnički farmaceut, medicinska sestra ili lekar će rastvoriti prašak leka Pemetrexed Zentiva sa rastvorom za injekciju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9%).

Lek Pemetrexed Zentiva ćete uvek primiti putem infuzije u jednu od vena. Primena infuzije će trajati približno 10 minuta.

Kad se Pemetrexed Zentiva koristi u kombinaciji sa cisplatinom

Dozu koja Vam je potrebna izračunaće lekar ili bolnički farmaceut na osnovu Vaše visine i telesne mase. Cisplatin se takođe primenjuje infuzijom u jednu od vena i primenjuje se približno 30 minuta nakon završetka primene infuzije leka Pemetrexed Zentiva. Primena infuzije cisplatina traje približno 2 sata.

Uobičajeno je, da infuziju primite jednom u 3 nedelje. Dodatni lekovi:

Kortikosteroidi: lekar će Vam propisati tablete kortikosteroida (ekvivalentne dozi deksametazona od 4 mg dvaput dnevno) koje ćete morati da uzmete dan pre, na sam dan i dan posle primene leka Pemetrexed Zentiva. Taj lek se daje da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija koje se mogu javiti u toku antikancerske terapije.

Vitaminski dodaci ishrani: lekar će Vam propisati tablete folne kiseline (vitamin) ili multivitaminski preparat koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma), koji morate da uzimate jednom dnevno dok primate lek Pemetrexed Zentiva. Morate uzeti najmanje 5 doza tokom 7 dana pre prve doze leka Pemetrexed Zentiva.

Morate da nastavite da uzimate folnu kiselinu još najmanje 21 dan nakon što ste dobili poslednju dozu leka Pemetrexed Zentiva. Dobićete, takođe, i injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma) u toku nedelje pre primene leka Pemetrexed Zentiva, a zatim otprilike približno svakih 9 nedelja (odnosno na svaka 3 ciklusa primene leka Pemetrexed Zentiva). Vitamin B12 i folna kiselina daju se kako bi se smanjili mogući toksični efekti antikancerske terapije.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Morate se odmah javiti svom lekaru ukoliko primetite bilo koju od sledećih pojava:

• povišenu telesnu temperaturu ili infekciju (redom, često ili veoma često): ukoliko imate temperaturu 38 °C ili višu, ako se znojite ili imate neke druge znake infekcije (jer broj belih krvnih zrnaca može biti manji od uobičajenog, što je veoma česta pojava). Infekcija (sepsa) može biti ozbiljna i potencijalno smrtonosna.
• ako počnete da osećate bol u grudima (često) ili ubrzan rad srca (povremeno);
• ako imate bolove, crvenilo, oticanje ili ranice u ustima (veoma često);
• alergijsku reakciju: ako se javi osip po koži (veoma često)/osećaj peckanja ili žarenja (često) ili povišena telesna temperatura (često). Reakcije na koži u retkim slučajevima mogu biti ozbiljne i dovesti do smrti. Obratite se lekaru ukoliko Vam se pojavi ozbiljan osip po koži, svrab ili plikovi na koži (Stivens-Johnson-ov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza);
• ako osetite umor, nesvesticu, nedostatak vazduha ili ste bledi (možda imate manje hemoglobina nego što je uobičajeno, što je veoma česta

pojava);

• ako imate krvarenje iz desni, nosa ili usta ili bilo kakvo krvarenje koje ne prestaje, ako Vam je urin crvenkaste ili ružičaste boje, ako Vam se pojave neočekivane modrice (možda je broj trombocita manji od uobičajenog, što je česta pojava).
• ukoliko osetite iznenadni nedostatak vazduha, jak bol u grudima ili iskašljavate krv (povremeno) (može ukazivati na krvni ugrušak u krvnim sudovima pluća).

Sledeća neželjena dejstva se mogu javiti tokom terapije pemetreksedom:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Infekcija

Faringitis (bol u grlu)

Mali broj neutrofilnih granulocita (grupa belih krvnih ćelija) Mali broj belih krvnih ćelija

Mala vrednost hemoglobina (anemija) Bol, crvenilo, otok ili ranice u ustima Gubitak apetita

Povraćanje Proliv Mučnina Osip na koži

Perutanje kože

Poremećeni rezultati analiza iz krvi koji ukazuju na smanjenu funkciju bubrega Malaksalost (umor)

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Infekcija krvi

Povišena telesna temperatura sa malim brojem neutrofilnih granulocita (grupa belih krvnih ćelija) Mali broj krvnih pločica

Alergijska reakcija Gubitak telesnih tečnosti

Promena osećaja čula ukusa

Oštećenja motornih nerava koja mogu da izazovu slabost mišića i atrofiju primarno na rukama i nogama Oštećenja senzornih nerava koja mogu da izazovu gubitak osećaja, žareći bol i nestabilan hod Vrtoglavica

Zapaljenje ili oticanje konjunktive (membrana koja oblaže kapke i prekriva beonjaču oka) Suvo oko

Suzenje očiju

Suvoća konjuktive (membrana koja oblaže kapke i prekriva beonjaču oka) i rožnjače (providni sloj ispred šarenice i zenice)

Oticanje kapaka

Poremećaj očiju sa suvoćom, suzenjem, iritacijom i/ili bolom

Srčana insuficijencija (stanje koje utiče na snagu pumpanja vašeg srčanog mišića) Nepravilan srčani ritam

Poremećaj varenja Otežano pražnjenje creva Bol u trbuhu

Jetra: Povećanje vrednosti hemijskih supstanci u krvi koje stvara jetra Pojačana pigmentacija kože

Svrab kože

Osip po telu gde svaka promena podseća na metu (mehurići na koži) Gubitak kose

Koprivnjača

Prestanak rada bubrega Poremećena funkcija bubrega Povišena telesna temperatura Bol

Višak tečnosti u telesnom tkivu, koji uzrokuje otok Bol u grudima

Zapaljenje i ulceracija sluzokože organa za varenje

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Smanjenje broja crvenih, belih krvnih ćelija i krvnih pločica Moždani udar

Tip moždanog udara kada je blokirana moždana arterija Krvarenje unutar lobanje

Angina (Bol u grudima uzrokovan smanjenim protokom krvi u srce) Srčani udar

Sužavanje ili začepljenje koronarnih arterija Ubrzan srčani ritam

Nedovoljna distribucija krvi do udova

Blokada u jednoj od plućnih arterija u vašim plućima

Zapaljenje i ožiljci na sluzokoži pluća sa problemima sa disanjem Prolaz jarko crvene krvi iz anusa

Krvarenje u gastrointestinalnom traktu (želucu u crevima) Ruptura creva

Zapaljenje sluzokože jednjaka

Zapaljenje sluzokože debelog creva, koje može biti praćena crevnim ili rektalnim krvarenjem (primećeno samo u kombinacji sa cisplatinom)

Zapaljenje, otok, crvenilo i oštećenje površine sluzokože jednjaka uzrokovani radioterapijom Zapaljenje pluća uzrokovano radioterapijom

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Razaranje crvenih krvnih ćelija Anafilaktički šok (teška alergijska reakcija) Zapaljenje jetre

Crvenilo kože

Osip na koži koji se razvija na oblasti kože prethodno izloženoj zračenju

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

Infekcije kože i mekih tkiva

Stevens-Johnson-ov sindrom (vrsta teške reakcije na koži i sluzokoži koja može biti po život ugrožavajuća)

Toksična epidermalna nekroliza (vrsta teške kožne reakcije koja može biti po život ugrožavajuća) Autoimunski poremećaj koji dovodi do osipa na koži i stvaranja plikova na nogama, rukama i stomaku Zapaljenje kože koje karakteriše prisustvo mehurića ispunjenih tečnošću

Krhkost kože, plikovi i erozije i ožiljci na koži Crvenilo, bol i oticanje uglavnom donjih ekstremiteta

Zapaljenje kože i masnog tkiva ispod kože (pseudocelulitis) Zapaljenje kože (dermatitis)

Koža koja postaje upaljena, svrbi, crvena, ispucala je i hrapava Tačke koje intenzivno svrbe

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Oblik dijabetesa prvenstveno zbog bolesti bubrega (dijabetes insipidus) koji ima za posledicu učestalo mokrenje, žeđ i povećan unos tečnosti i povećana koncentracija natrijuma

Poremećaj funkcije bubrega koji uključuje odumiranje tubularnih epitelnih ćelija koje formiraju bubrežne tubule

Može se dogoditi da se javi bilo koji od navedenih simptoma i/ili stanja. Morate što pre obavestiti Vašeg lekara, ukoliko primetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava.

Ukoliko ste zabrinuti zbog neželjenih efekata, razgovarajte sa Vašim lekarom. Prijavljivanjeneželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za

farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Pemetrexed Zentiva posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon („Važi do‟). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvanje neotvorenog leka:

Neotvorene bočice ne zahtevaju posebne uslove čuvanja

Čuvanje pripremljenog rastvora:

Pripremljeni prema uputstvu, rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju pemetrekseda ne sadrže antimikrobne konzervanse. Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora i rastvora za infuziju pemetrekseda je dokazana tokom 24 sata u frižideru (2 °C do 8 °C) i na temperaturi do 25 °C (sobna temperatura).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se mora odmah primeniti. Ukoliko se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika, i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je pemetreksed.

Jedna bočica sadrži 500 mg pemetrekseda (u obliku pemetreksed-dinatrijum, hemipentahidrata). Nakon rekonstitucije, rastvor sadrži 25 mg/mL pemetrekseda.

Zdravstveni radnik mora dodatno da razblaži rastvor pre primene.

• Pomoćne supstance su: manitol, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) i natrijum-hidroksid (za podešavanje pH).

Kako izgleda lek Pemetrexed Zentiva i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju. Prašak bele do svetložute boje.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I), zapremine 25 mL, sa gumenim čepom (od brombutil gume, obložene fluoropolimerom) i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem plave boje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 500 mg pemetrekseda i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ZENTIVA PHARMA D.O.O

Milentija Popovića 5V, sprat 2, Beograd – Novi Beograd Proizvođač

• SYNTHON HISPANIA SL

Sant Boi Llobregat,

c/Castello, 1, Barselona, Španija

• SYNTHON S.R.O.

Brnenska 32/čp.597, Blansko, Češka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04326-21-001 od 04.11.2022.

< >

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Uputstva za upotrebu, rukovanje i odlaganje

• Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primenu intravenskom infuzijom koristite aseptične uslove.
• Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica leka Pemetrexed Zentiva. Svaka bočica sadrži malo više pemetrekseda da bi se lakše dobila deklarisana količina.
• Rekonstituišite bočicu leka Pemetrexed Zentiva od 500 mg sa 20 mL rastvora za injekcije natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25 mg/mL pemetrekseda. Kružnim pokretom blago promućkajte svaku bočicu dok se prašak ne rastvori potpuno. Dobijeni rastvor je bistar, a boja mu je od bezbojnog do žutog ili žutozelenog, s tim da obojenost ne narušava kvalitet proizvoda. Vrednost pH rekonstituisanog rastvora je 6,6 – 7,8. Dalje razblaživanje je neophodno.
• Odgovarajuća količina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora dalje razblažiti do 100 mL dodavanjem rastvora za injekcije natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa i primeniti u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta.
• Infuzioni rastvori pemetrekseda pripremljeni na opisani način, kompatibilni su sa polivinil hloridom i poliolefinom infuzionih setova i kesama za infuziju. Pemetreksed je fizički inkompatibilan sa rastvorima koji sadrže kalcijum, uključujući laktatni Ringerov rastvor za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije.
• Lekovi za parenteralnu primenu se moraju vizuelno prekontrolisati pre primene na prisustvo čestica i promenu boje. Ukoliko se uoče čestice, rastvor se ne sme primeniti.
• Rastvori pemetrekseda namenjeni su isključivo za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni lek ili otpadni material moraju se eliminisati u skladu sa lokalnim propisima.

Mere opreza pri pripremanju i primeni: Kao i prilikom rukovanja drugim, potencijalno toksičnim antikancerskim lekovima, pri pripremi i rukovanju infuzionim rastvorima pemetrekseda neophodna je posebna pažnja. Preporučuje se upotreba rukavica. Ukoliko rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i detaljno oprati sapunom i vodom. Ako rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu pažljivo isprati vodom. Pemetreksed ne izaziva plikove. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda ne postoji specifični antidot. Među podacima o primeni ima nekoliko slučajeva prijavljene ekstravazacije pemetrekseda, koje ispitivači nisu ocenili kao ozbiljne. U slučaju ekstravazacije primenjuje se lokalna standardna praksa koja se odnosi na ostale preparate koji ne izazivaju plikove.