Perjeta® 420mg/14mL koncentrat za rastvor za infuziju

Rani stadijum karcinoma dojke

Lek Perjeta je indikovan za upotrebu u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom za:

• neoadjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa HER2-pozitivnim, lokalno uznapredovalim, zapaljenskim ili karcinomom dojke u ranom stadijumu sa visokim rizikom od recidiva (videti odeljak 5.1)
• adjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa ranim stadijumom HER2 pozitivnog karcinoma dojke sa visokim rizikom od recidiva (videti odeljak 5.1)

Metastatski karcinom dojke

Lek Perjeta je indikovan za upotrebu u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom kod odraslih pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim ili lokalno uznapredovalim neresektabilnim karcinomom dojke koji ranije nisu primali anti-HER2 terapiju, niti hemioterapiju za svoju metastatsku bolest.

Lek Perjeta sme da se uvodi u terapiju samo pod nadzorom lekara iskusnog u primeni antikancerskih lekova. Lek Perjeta sme da daje samo stručan zdravstveni radnik koji je osposobljen za reagovanje u slučaju pojave anafilakse i u okruženju u kome je odmah na raspolaganju kompletna oprema za reanimaciju.

Doziranje

Pacijenti kod kojih se primenjuje lek Perjeta moraju imati HER2-pozitivni tumorski status, koji se definiše kao imunohistohemijski skor (engl. immunohistochemistry, IHC) 3+ i/ili koeficijent ≥ 2,0 po in situ hibridizaciji (ISH) što se procenjuje validiranim testom.

Da bi se obezbedili tačni i reproducibilni rezultati, testiranje se mora sprovesti u specijalizovanoj laboratoriji, koja može da obezbedi validaciju postupka testiranja. Za kompletna uputstva o tome kako se radi ovaj test i kako se tumače njegovi rezultati, molimo da pročitate Uputstvo za upotrebu validiranih testova na HER2.

Preporučena inicijalna udarna doza pertuzumaba iznosi 840 mg i daje se u vidu intravenske infuzije u trajanju od 60 minuta; posle toga se na svake tri nedelje doza održavanja od 420 mg daje u vidu intravenske infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta. Nakon završetka svake infuzije, preporučuje se period posmatranja u trajanju od 30 do 60 minuta. Period posmatranja treba da bude završen pre bilo koje naredne infuzije trastuzumaba ili hemioterapije (videti odeljak 4.4).

Lek Perjeta i trastuzumab treba da se primene jedan za drugim, a ne da se mešaju u istoj infuzionoj kesi. Lek Perjeta i trastuzumab mogu da se daju po bilo kom redosledu. Kada se daje uz lek Perjeta, preporuka je da se prati tronedeljni režim primene trastuzumaba kao:

• Intravenska infuzija sa inicijalnom dozom trastuzumaba od 8 mg/kg telesne mase, praćena dozom održavanja od 6 mg/kg telesne mase na svake tri nedelje ili
• Kao fiksna subkutana doza trastuzumaba (600 mg) injekcijom, svake tri nedelje bez obzira kolika je telesna masa pacijenta.

Kod pacijenata koji primaju taksan, lek Perjeta i trastuzumab treba primeniti pre taksana.

Kada se daje uz lek Perjeta, primena docetaksela se može započeti u dozi od 75 mg/m2, a nakon toga povećati do 100 mg/m2 u zavisnosti od izabranog režima i podnošenja inicijalne doze. Alternativno, docetaksel se može davati u dozi od 100 mg/m2 na svake 3 nedelje od početka, ponovo u zavisnosti od izabranog režima. Ako se koristi režim zasnovan na karboplatinu, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 tokom čitave terapije (bez povećavanja doze). Kada se primenjuje uz lek Perjeta kao adjuvantna terapija, preporučena doza paklitaksela je 80 mg/m2 jednom nedeljno tokom 12 nedeljnih ciklusa.

Kod pacijenata koji primaju režim zasnovan na antraciklinu, lek Perjeta i trastuzumab treba primeniti nakon završetka čitavog režima sa antraciklinom (videti odeljak 4.4).

Metastatski karcinom dojke

Lek Perjeta treba primeniti u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom. Terapija lekom Perjeta i trastuzumabom se može nastaviti do progresije bolesti ili pojave nesavladive toksičnosti, čak i ako se lečenje docetakselom obustavi.

Rani stadijum karcinoma dojke

U neoadjuvantnom lečenju, lek Perjeta treba da se primenjuje u 3 do 6 ciklusa zajedno sa trastuzumabom i hemioterapijom, kao deo kompletnog režima za lečenje ranog karcinoma dojke (videti odeljak 5.1).

U adjuvantnom lečenju, lek Perjeta treba da se primenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom ukupno godinu dana (do 18 ciklusa, ili recidiva bolesti ili nesavladive toksičnosti, šta god se javi prvo) kao deo kompletnog režima za lečenje karcinoma dojke u ranom stadijumu i bez obzira na vreme obavljanja hirurške intervencije. Lečenje bi trebalo da uključuje standardnu hemioterapiju zasnovanu na antraciklinu i/ili taksanu. Lek Perjeta i trastuzumab treba uvesti 1. dana prvog ciklusa koji uključuje taksan i treba nastaviti s njihovom primenom čak i ako se hemioterapija obustavi.

Odložene ili propuštene doze

Preporuke o odloženim ili propuštenim dozama date su u Tabeli 1.

Tabela 1. Preporuke o odloženim i propuštenim dozama

Promena doze

Za lek Perjeta ili trastuzumab se ne preporučuje smanjenje doze. Za detalje u pogledu trastuzumaba, pogledajte Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

Pacijenti mogu da nastave sa terapijom tokom perioda reverzibilne mijelosupresije izazvane hemioterapijom, ali ih treba pažljivo pratiti da se tokom ovog vremena uoče sve komplikacije neutropenije. Za promene doze docetaksela i drugih hemioterapijskih lekova, pročitajte odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Ako se terapija trastuzumabom obustavi, treba obustaviti i terapiju lekom Perjeta.

Disfunkcija leve komore

Lek Perjeta i trastuzumab treba obustaviti na najmanje 3 nedelje u slučaju pojave znakova i simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Lek Perjeta treba obustaviti ako se potvrdi simptomatska srčana insuficijencija (za više detalja videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke

Pacijenti treba da imaju pred-terapijsku vrednost ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) od ≥ 50%. Lek Perjeta i trastuzumab treba obustaviti na najmanje 3 nedelje radi:

• smanjenja vrednosti LVEF na manje od 40%
• vrednost LVEF od 40%-45% uz smanjenje od ≥ 10% ispod pred-terapijske vrednosti.

Lek Perjeta i trastuzumab mogu ponovo da se uvedu ako se vrednost LVEF oporavi do vrednosti od > 45% ili 40-45% uz razliku od < 10% ispod pred-terapijskih vrednosti.

Pacijenti sa karcinomom dojke u ranom stadijumu

Pacijenti treba da imaju pred-terapijsku vrednost ejekcione frakcije leve komore (LVEF) od ≥ 55% (≥ 50% nakon završetka antraciklinske komponente hemioterapije, ako se daje). Lek Perjeta i trastuzumab treba obustaviti na najmanje 3 nedelje radi:

• smanjenja vrednosti LVEF na manje od 50% uz smanjenje od ≥ 10% ispod pred-terapijskih vrednosti.

Lek Perjeta i trastuzumab mogu ponovo da se uvedu ako se vrednost LVEF oporavi do vrednosti od ≥50% ili do razlike od < 10% ispod pred-terapijskih vrednosti.

Stariji pacijenti

Nisu zabeležene uopštene razlike u efikasnosti i bezbednosti leka Perjeta kod pacijenata starosti ≥65 i <65 godina, sa izuzetkom dijareje koja je imala veću incidencu kod pacijenata ≥65 godina. Za populaciju pacijenata starijeg životnog doba ≥ 65 godina nije neophodno nikakvo prilagođavanje doze. Za pacijente

> 75 godina dostupni podaci su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze pertuzumaba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa teškim bubrežnim oštećenjem zbog ograničenosti raspoloživih podataka o farmakokinetici (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost leka Perjeta nisu ispitivani kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Perjeta nisu ustanovljeni kod pacijenata mlađih od 18 godina. Primena leka Perjeta nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji karcinoma dojke.

Način primene

Lek Perjeta se primenjuje intravenskom infuzijom. Ne sme se primenjivati u vidu brze intravenske injekcije niti bolusa. Za uputstva za razblaživanje leka Perjeta pre svake primene, videti odeljke 6.2 i 6.6.

Za inicijalnu primenu preporučuje se da trajanje infuzije bude 60 minuta. Ako pacijent prvu infuziju dobro podnese, naredne infuzije mogu da traju od 30 minuta do 60 minuta (videti odeljak 4.4).

Reakcije na infuziju

Brzina infuzije se može usporiti ili se ona može potpuno obustaviti ako pacijent razvije reakciju na infuziju (videti odeljak 4.8). Infuzija se može nastaviti kada se simptomi potpuno povuku. Terapija koja uključuje kiseonik, beta agoniste, antihistaminike, brza i.v. primena tečnosti i antipiretika može takođe da pomogne da se ovi simptomi ublaže.

Reakcije preosetljivosti/anafilaksa

Infuziju treba odmah i trajno prekinuti ako pacijent manifestuje reakciju gradusa 4 po NCI-CTCAE klasifikaciji (anafilaksa), bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (videti odeljak 4.4).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Praćenje bioloških lekova

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, treba jasno zabeležiti ime i broj serije datog leka.

Disfunkcija leve komore (uključujući i kongestivnu srčanu insuficijenciju)

Smanjenje vrednosti LVEF se beleži uz primenu lekova koji blokiraju aktivnost HER2, što uključuje i lek Perjeta. Incidenca simptomatske disfunkcije leve komore u sistoli (LVD) [kongestivna srčana insuficijencija] bila je veća kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom u poređenju sa lečenjem trastuzumabom i hemioterapijom. Pacijenti koji su ranije primali antracikline ili radioterapiju u predelu grudnog koša mogu biti pod većim rizikom od smanjenja vrednosti LVEF. U većini slučajeva, simptomatska srčana insuficijencija prijavljena u okviru adjuvantne terapije, bila je kod pacijenata koji su primali hemioterapiju zasnovanu na antraciklinu (videti odeljak 4.8).

Lek Perjeta nije ispitivan kod sledećih pacijenata: koji imaju vrednost LVEF pre početka ove terapije < 50%; koji imaju kongestivnu srčanu insuficijenciju u anamnezi (CHF); kojima se vrednost LVEF smanjila na

< 50% tokom prethodne adjuvantne terapije trastuzumabom; ili sa stanjima koja mogu da oslabe funkciju leve komore kao što su nekontrolisana hipertenzija, nedavni infarkt miokarda, teška srčana aritmija koja iziskuje terapiju ili kumulativno prethodno izlaganje antraciklinu do > 360 mg/m2 doksorubicina ili sličnih lekova.

Potrebno je da se vrednost LVEF proceni pre uvođenja leka Perjeta i u redovnim intervalima tokom terapije lekom Perjeta (npr. jednom tokom neoadjuvantnog lečenja i na svakih 12 nedelja u adjuvantnom lečenju ili lečenju metastaza) da se obezbedi da vrednost LVEF ostane u granicama normalnih vrednosti. Ako se vrednost LVEF smanji kako je navedeno u odeljku 4.2 i ne popravi se, ili čak ako se dodatno pogorša prilikom naredne procene, treba ozbiljno razmisliti o potpunom prekidu terapije lekom Perjeta i trastuzumabom, osim ako se ne smatra da korist za konkretnog pacijenta nije veća od rizika.

Pre upotrebe leka Perjeta sa antraciklinima treba pažljivo razmotriti rizik od srčanih problema i proceniti rizik u odnosu na medicinske potrebe svakog pacijenta ponaosob. Na osnovu farmakološkog dejstva agenasa koji ciljaju HER2 i antraciklina, može se očekivati da rizik od kardiološke toksičnosti bude veći prilikom istovremene primene leka Perjeta i antraciklina nego kada se koriste jedan za drugim.

Sekvencijalna primena leka Perjeta (u kombinaciji sa trastuzumabom i taksanom) procenjena je nakon primene epirubicina ili doksorubicina kao komponenti mnogih režima zasnovanih na antraciklinu u studijama APHINITY i BERENICE. Ipak, dostupni su samo ograničeni podaci o bezbednosti za istovremenu upotrebu leka Perjeta i antraciklina. U studiji TRYPHAENA, lek Perjeta je primenjivan istovremeno sa epirubicinom, kao deo FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid) režima (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Lečeni su samo pacijenti koji nisu prethodno primali hemioterapiju i oni su primili niske kumulativne doze epirubicina (do 300 mg/m2). U ovoj studiji, kardiološka bezbednost bila je slična onoj koja je zabeležena kod pacijenata koji su dobijali isti režim uz jedinu razliku što je lek Perjeta primenjivan sekvencijalno (nakon FEC hemioterapije).

Reakcije na infuziju

Lek Perjeta se dovodi u vezu sa pojavom reakcija na infuziju (videti odeljak 4.8). Preporučuje se pažljivo opserviranje pacijenata tokom i još 60 minuta posle prve infuzije i tokom i još 30-60 minuta posle narednih infuzija leka Perjeta. Ako dođe do značajne reakcije na infuziju, tu infuziju treba usporiti ili prekinuti i primeniti odgovarajuću medicinsku terapiju. Pacijente treba proceniti i pažljivo opservirati sve dok se svi znakovi i simptomi potpuno ne povuku. Trajno obustavljanje terapije treba razmotriti kod pacijenata koji su

imali teške reakcije na infuziju. Ova klinička procena treba da se bazira na težini prethodnih reakcija i odgovoru na primenjenu terapiju za saniranje neželjene reakcije (videti odeljak 4.2).

Reakcije preosetljivosti/anafilaksa

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave reakcija preosetljivosti. U kliničkim studijama sa lekom Perjeta (videti odeljak 4.8), primećeni su slučajevi teške preosetljivosti, uključujući i anafilaksu. Lekovi za terapiju takvih reakcija, kao i oprema za hitne slučajeve, treba da bude odmah na raspolaganju.

Lek Perjeta treba trajno obustaviti ako pacijent manifestuje reakciju preosetljivosti gradusa 4 po NCI- CTCAE (anafilaksa), bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (videti odeljak 4.2).

Febrilna neutropenija

Pacijenti koji su na terapiji lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom su u povećanom riziku od febrilne neutropenije u poređenju sa pacijentima koji primaju placebo, trastuzumab i docetaksel, posebno tokom prva 3 ciklusa terapije (videti odeljak 4.8).U kliničkoj studiji CLEOPATRA kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, najniži broj neutrofila je bio sličan kod pacijenata koji su primali lek Perjeta i kod onih koji su primali placebo. Veća incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata koji su primali lek Perjeta je bila povezana sa većom incidencom mukozitisa i dijareje kod tih pacijenata. Treba razmotriti simptomatsku terapiju mukozitisa i dijareje. Po obustavi primene docetaksela nije zabeležen nijedan slučaj febrilne neutropenije.

Dijareja

Lek Perjeta može izazvati tešku dijareju. Dijareja je najčešća tokom istovremene primene sa terapijom taksanom. Stariji pacijenti (> 65 godina) mogu biti pod većim rizikom za pojavu dijareje nego mlađi pacijenti (< 65 godina). Dijareju treba lečiti u skladu sa standardnom praksom i smernicama. Treba razmotriti ranu intervenciju primenom loperamida, nadoknadom tečnosti i elektrolita, naročito kod starijih pacijenata, kao i u slučaju teške ili dugotrajne dijareje. Treba razmotriti prekid terapije pertuzumabom ukoliko se stanje pacijenta ne poboljša. Kad se dijareja stavi pod kontrolu, terapija pertuzumabom se može nastaviti.

Nisu zabeležene nikakve farmakokinetičke (FK) interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba, ili između pertuzumaba i docetaksela u jednoj pod-studiji sa 37 pacijenata u randomizovanoj, pivotalnoj studiji CLEOPATRA sa metastatskim karcinomom dojke. Uz to, u populacionoj FK analizi, nisu nađeni dokazi o interakcijama između pertuzumaba i trastuzumaba, ili između pertuzumaba i docetaksela. Odsustvo interakcije lekova je potvrđeno farmakokinetičkim podacima iz studija NEOSPHERE i APHINITY.

Pet studija je ispitivalo dejstvo pertuzumaba na FK istovremeno davanih citotoksičnih agenasa, docetaksela, paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina i erlotiniba. Nisu nađeni dokazi o FK interakcijama između pertuzumaba i bilo kog od navedenih agenasa. Farmakokinetika pertuzumaba u ovim ispitivanjima bila je slična kao i u ispitivanjima kada je ovaj lek primenjivan sam.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste delotvornu kontracepciju dok primaju lek Perjeta i još 6 meseci pošto prime poslednju dozu pertuzumaba.

Trudnoća

Podaci o primeni pertuzumaba kod trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Ne preporučuje se primena leka Perjeta tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Budući da se humani IgG izlučuje u majčino mleko, a nije poznato koliki je potencijal da se pertuzumab resorbuje i naškodi odojčetu, treba doneti odluku da se dojenje obustavi ili da se terapija obustavi, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Perjeta za ženu (videti odeljak 5.2).

Plodnost

Kod životinja nisu rađene konkretne studije da se ispita dejstvo pertuzumaba na fertilitet. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim na cinomolgus majmunima nisu mogli da se izvedu definitivni zaključci o neželjenim efektima na muške reproduktivne organe. Nisu zabeležene nikakve neželjene reakcije kod polno zrelih ženki cinomolgus majmuna izloženih pertuzumabu (videti odeljak 5.3).

Na osnovu zabeleženih neželjenih dejstava, lek Perjeta nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima koji budu imali reakciju na infuziju treba savetovati da ne upravljaju vozilima i rukuju mašinama dok se ovi simptomi potpuno ne povuku.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost leka Perjeta ispitivana je na preko 6000 pacijenata, u ispitivanjima faze I, II i III kod pacijenata sa različitim vrstama maligniteta koji su lek Perjeta uglavnom primali u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima. Ove studije obuhvataju pivotalna ispitivanja CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225) i APHINITY (n=4804) [objedinjeno prikazani u Tabeli 2]. Bezbednost leka Perjeta po pravilu je bila dosledna u studijama, iako su se incidenca i najčešće neželjene reakcije na lek (engl. Adverse Drug Reactions, ADR) menjali zavisno od toga da li je lek Perjeta primenjivan kao monoterapija ili istovremeno sa drugim antineoplastičnim lekovima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 2 daje sažeti prikaz ADR iz grupa lečenih lekom Perjeta u sledećim pivotalnim kliničkim ispitivanjima:

• CLEOPATRA, u kome je lek Perjeta primenjivana u kombinaciji sa docetakselom i trastuzumabom kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke (n=453)
• NEOSPHERE (n=309) i TRYPHAENA (n=218) u kojima je lek Perjeta neoadjuvantno primenjivan u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, zapaljenskim ili karcinomom dojke u ranom stadijumu
• APHINITY, u kojoj je lek Perjeta adjuvantno primenjivan u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom zasnovanom na antraciklinu, koja nije zasnovana na antraciklinu ili koja sadrži taksan kod pacijenata sa karcinomom dojke u ranom stadijumu (n=2364)

Pored toga, ADR prijavljene tokom post-marketinškog praćenja uvrštene su u Tabelu 2. Budući da je u ovim ispitivanjima lek Perjeta bio korišćen sa trastuzumabom i hemioterapijom, teško je utvrditi uzročni odnos nekog neželjenog događaja sa konkretnim lekom.

Dole su navedene ADR korišćenjem termina koje za sisteme klasa organa (SOC) preporučuje MedDRA i po sledećim kategorijama učestalosti:

Veoma često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100 do < 1/10)

Povremeno ( ≥ 1/1000 do < 1/100)

Retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) Veoma retko (< 1/10000)

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

U okviru svake kategorije učestalosti i SOC, ADR su prikazane opadajućoj ozbiljnosti.

Najčešće ADR (≥30%) iz ovih objedinjenih podataka bile su dijareja, alopecija, mučnina, umor, neutropenija i povraćanje. Najčešće ADR gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE (≥10%) bile su neutropenija i febrilna neutropenija.

Tabela 2 Sažeti prikaz ADR kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u kliničkim ispitivanjima^ i tokom post-marketinškog praćenja leka††

^ Tabela 2 pokazuje objedinjene podatke iz sveukupnog perioda terapije u studiji CLEOPATRA (data cutoff 11 februar 2014; medijana broja ciklusa za lek Perjeta bila je 24) i iz perioda neoadjuvantne terapije u studiji NEOSPHERE (medijana broja ciklusa za lek Perjeta bila je 4, u svim grupama) i TRYPHAENA (medijana broja ciklusa za lek Perjeta bila je 3 – 6 u svim grupama) i za period lečenja u studiji APHINITY (medijana broja ciklusa za lek Perjeta bila je 18).

* Uključujući i ADR sa fatalnim ishodom.

**Za ukupni period lečenja u ove 4 studije. Incidenca disfunkcije leve komore i kongestivne srčane insuficijencije odražavaju preferirane termine MedDRA prijavljene u pojedinačnim studijama.

° Reakcije preosetljivosti/anafilaksa zasnivaju se na grupi termina.

°° Reakcija na infuziju uključuje čitav spektar različitih termina unutar vremenskog razdoblja, videti dole „Opis odabranih neželjenih reakcija“.

†† ADR prijavljene tokom post-marketinškog praćenja leka

Opis odabranih neželjenih reakcija

Disfunkcija leve komore (LVD)

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA sa metastatskim karcinomom dojke, incidenca disfunkcije leve komore tokom studije, bila je veća u placebo-kontrolisanoj grupi nego u grupi koja je primala lek Perjeta (8,6% i 6,6%, tim redom). Incidenca simptomatske disfunkcije leve komore je takođe bila niža u grupi pacijenata koji su primali lek Perjeta (1,8% u placebo-kontrolisanoj grupi nasparam 1,5% u grupi koja je primala lek Perjeta) (videti odeljak 4.4).

U neoadjuvantnoj studiji NEOSPHERE, u kojoj su pacijenti primali 4 ciklusa leka Perjeta kao neoadjuvantnu terapiju, učestalost disfunkcije leve komore (tokom ukupnog perioda terapije) je bila veća u grupi pacijenata lečenih lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom (7,5%) u odnosu na grupu pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom (1,9%). Primećen je jedan slučaj simptomatske disfunkcije leve komore u grupi lečenoj lekom Perjeta i trastuzumabom.

U neoadjuvantnoj studiji TRYPHAENA, incidenca disfunkcije leve komore (tokom ukupnog perioda lečenja) bila je 8,3% u grupi lečenoj lekom Perjeta sa trastuzumabom i FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid), a nakon toga lekom Perjeta uz trastuzumab i docetaksel; 9,3% u grupi lečenoj lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nakon FEC protokola i 6,6% u grupi lečenoj lekom Perjeta u kombinaciji sa TCH (docetaksel, karboplatin i trastuzumab) protokolom. Incidenca simpotomatske disfukcije leve komore (kongestivna srčana insuficijencija) bila je 1,3% u grupi lečenoj lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nakon FEC protokola (ovo isključuje pacijenta kod kojeg se javila simptomatska disfunkcija leve komore tokom lečenja FEC protokolom pre primene leka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom), kao i 1,3% pacijenata u grupi lečenih lekom Perjeta u

kombinaciji sa TCH. Ni kod jednog pacijenta iz grupe lečenih lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i FEC, a zatim lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nije se javila simptomatska disfunkcija leve komore.

U neoadjuvantnom periodu BERENICE kliničke studije incidenca simptomatske disfunkcije leve komore NYHA klase III/IV (kongestivna srčana insuficijencija prema klasifikaciji NCI-CTCAE v.4) iznosila je 1,5% u grupi lečenoj zgusnutim dozama (engl. dose dense) doksorubicina i ciklofosfamida (AC režim) a nakon toga lekom Perjeta uz trastuzumab i paklitaksel, dok niko od pacijenata (0%) nije imao simptomatsku disfunkciju leve komore u grupi lečenoj FEC režimom nakon čega je usledila primena leka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom. Incidenca asimptomatske disfunkcije leve komore (smanjenje vrednosti ejekcione frakcije prema verziji 4 NCI-CTCAE klasifikacije) iznosila je 7% u grupi lečenoj zgusnutim (engl. dose dense) AC režimom, nakon čega je usledila primena leka Perjeta sa trastuzumabom i paklitakselom i 3,5% u grupi lečenoj FEC režimom, nakon čega je usledila primena leka Perjeta sa trastuzumabom i docetakselom.

U studiji APHINITY, incidenca simptomatske srčane insuficijencije (NYHA klasa III ili IV) sa smanjenjem vrednosti LVEF od najmanje 10% od početne vrednosti i do <50% bila je <1% (0,6% pacijenata lečenih lekom Perjeta naspram 0,3% pacijenata koji su dobijali placebo). Od pacijenata koji su imali simptomatsku srčanu insuficijenciju, 46,7% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 57,1% pacijenata koji su dobijali placebo se oporavilo (definisano kao dva uzastopna merenja vrednosti LVEF veća od 50%) prilikom preseka podataka. Većina događaja prijavljena je kod pacijenata koji su lečeni antraciklinom. Asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA klasa II) padovi vrednosti LVEF od najmanje 10% od početne vrednosti i do <50% prijavljeni su kod 2,7% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 2,8% pacijenata lečenih placebom, od kojih se 79,7% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 80,6% pacijenata koji su dobijali placebom oporavilo prilikom preseka podataka.

Reakcije na infuziju

Reakcija na infuziju u pivotalnim kliničkim ispitivanjima bila je definisana kao svaki događaj koji je prijavljen kao preosetljivost, anafilaktička reakcija, akutna reakcija na infuziju ili sindrom oslobađanja citokina tokom infuzije ili na sam dan infuzije. U pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA, inicijalna doza leka Perjeta davana je dan pre trastuzumaba i docetaksela da bi se omogućilo ispitivanje reakcija koje su povezane sa lekom Perjeta. Prvog dana, kada je primenjivan samo lek Perjeta, sveukupna učestalost reakcija na infuziju iznosila je 9,8% u grupi koja je primala placebo i 13,2% u grupi koja je primala Perjetu, gde je većina ovih reakcija na infuziju bila blaga ili umerena. Najčešće reakcije na infuziju (≥ 1,0%) u grupi koja je primala lek Perjeta bile su pireksija, jeza/drhtavica, umor, astenija, preosetljivost i povraćanje.

Tokom drugog ciklusa, kada su svi lekovi primenjeni istog dana, najčešće reakcije na infuziju u grupi koja je primala lek Perjeta (≥ 1,0%) bile su umor, disgeuzija, preosetljivost na lek, mijalgija i povraćanje (videti odeljak 4.4.).

U neoadjuvantnim i adjuvantnim ispitivanjima, lek Perjeta primenjivan je istog dana kao i druge studijske terapije, u svim ciklusima. Reakcije na infuziju javile su se kod 18,6%-25,0% pacijenata prvog dana primene leka Perjeta (u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom). Vrsta i težina događaja su bile u skladu sa onim zabeleženim u CLEOPATRA studiji u ciklusima kad je lek Perjeta bio primenjen istog dana kao i trastuzumab i docetaksel, i većina reakcija je po težini bila blaga ili umerena.

Reakcije preosetljivosti/anafilaksa

U pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke, sveukupna učestalost događaja preosetljivosti/anafilakse koji su prijavljeni od strane istraživača tokom celokupnog terapijskog perioda iznosila je 9,3% u grupi koja je primala placebo i 11,3% u grupi koja je primala lek Perjeta, od čega su 2,5% bile gradusa 3, a 2,0% gradusa 4 po klasifikaciji NCI-CTCAE. Sveukupno, kod 2 pacijenta u grupi koja je primala placebo i 4 pacijenta u grupi koja je primala lek Perjeta zabeleženi su događaji koje su istraživači opisali kao anafilaksu (videti odeljak 4.4).

Sve zajedno, većina reakcija preosetljivosti bile su blage ili umerene težine, i nakon terapije su se povukle. Na osnovu izmena u ispitivanoj terapiji, procenjeno je da je najveći broj tih reakcija bio posledica primene infuzije docetaksela.

U neoadjuvantnim i adjuvantnim ispitivanjima, reakcije preosetljivosti/anafilaktički događaji su bili u skladu sa onim zabeleženim u CLEOPATRA studiji. U NEOSPHERE studiji, kod dva pacijenta u grupi lečenoj lekovima Perjeta i docetaksel javila se anafilaksa. U ispitivanjima TRYPHAENA i APHINITY, sveukupna učestalost preosetljivosti/anafilakse je bila najveća u grupi lečenoj lekom Perjeta i TCH (13,2% odnosno 7,6%) od kojih su 2,6% odnosno 1,3% događaja bili NCI-CTCAE gradusa 3-4.

Febrilna neutropenija

U pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA, većina pacijenata u obe terapijske grupe bar jednom je imala leukopenijski događaj (63,0% pacijenata u grupi koja je primala lek Perjeta i 58,3% pacijenata u grupi koja je primala placebo), od čega su većina bili neutropenijski događaji (videti odeljak 4.4). Febrilna neutropenija zabeležena je kod 13,7% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 7,6% pacijenata koji su primali placebo. U obe terapijske grupe, procenat pacijenata koji su imali febrilnu neutropeniju bio je najveći u prvom ciklusu terapije, a potom je postepeno opadao. Povećana incidenca febrilne neutropenije zabeležena je kod pacijenata azijskog porekla u obe terapijske grupe, više nego kod pacijenata drugih rasa i iz drugih geografskih regiona. Uz pacijente iz Azije, febrilna neutropenija bila je češća u grupi koja je primala lek Perjeta (25,8%) nego u grupi koja je primala placebo (11,3%).

U ispitivanju NEOSPHERE, 8,4% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom imalo je febrilnu neutropeniju, u poređenju sa 7,5% pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom. U TRYPHAENA ispitivanju, febrilna neutropenija se javila kod 17,1% pacijenata lečenih neoadvujantno lekom Perjeta i TCH, odnosno 9,3% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primene FEC protokola. U ispitivanju TRYPHAENA, inacidenca ferilne neutropenije je bila veća kod pacijenata koji su primali šest ciklusa leka Perjeta u poređenju sa pacijenatima koji su dobijali tri ciklusa leka Perjeta, nezavisno od primljene hemioterapije. Kao u CLEOPATRA ispitivanju, veća incidenca neutropenije, i febrilne neutropenije je bila primećena među pacijentima azijskog porekla u poređenju sa ostalim pacijenatima iz oba neoadjuvanvtna ispitivanja. U ispitivanju NEOSPHERE, kod 8,3% pacijenata azijskog porekla lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom javila se febrilna neutropenija, u poređenju sa 4,0% pacijenata azijskog porekla koji su lečeni neoadjuvantno trastuzumabom i docetakselom.

U ispitivanju APHINITY, febrilna neutropenija se javila kod 12,1% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 11,1% pacijenata lečenih placebom. Kao i u ispitivanjima CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE, veća incidenca febrilne neutropenije u ispitivanju APHINITY zabeležena je među pacijentima iz Azije lečenim lekom Perjeta u poređenju sa drugim rasama (15,9% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 9,9% pacijenata koji su dobijali placebo).

Dijareja

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke, dijareja je zabeležena kod 68,4% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 48,7 pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.4). Većina ovih događaja bili su blage do umerene težine i javili su se u prvih nekoliko ciklusa terapije.

Incidenca dijareje gradusa 3-4 po klasifikaciji NCI-CTCAE bila 9,3% kod pacijenata koji su primali lek Perjeta u poređenju sa 5,1% kod pacijenata koji su primali placebo. Medijana trajanja najduže ovakve epizode bila je 18 dana kod pacijenata koji su primali lek Perjeta, a 8 dana kod pacijenata koji su primali placebo. Kod slučajeva dijareje, zabeležen je dobar odgovor na proaktivni pristup anti-dijarejalnom terapijom.

U ispitivanju NEOSPHERE, dijareja se javila kod 45,8% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa 33,6% pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA, dijareja se javila kod 72,3% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta i TCH, odnosno 61,4% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primenjenog FEC protokola. U obe studije većina događaja je bila blage do umerene težine.

U ispitivanju APHINITY, veća incidenca dijareje prijavljena je u grupi lečenoj lekom Perjeta (71,2%) u poređenju sa grupom lečenom placebom (45,2%). Dijareja gradusa ≥ 3 prijavljena je kod 9,8% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 3,7% u grupi koja je dobijala placebo. Većina prijavljenih događaja bila je gradusa 1 ili 2 po težini. Najveća incidencija dijareje (svih gradusa) prijavljena je tokom perioda ciljane terapije+hemioterapija taksanom (61,4% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 33,8% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo). Incidenca dijareje bila je mnogo manja nakon prekida hemioterapije, i javljala se kod 18,1% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 9,2% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo u periodu post-hemioterapijske ciljane terapije.

Osip

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke, osip se javio kod 51,7% pacijenata koji su primali lek Perjeta, odnosno kod 38,9% pacijenata koji su primali placebo. Većina ovih događaja bili su gradusa težine 1 i 2, javljali su se u prva dva ciklusa i reagovali su na standardne terapije kao što su lokalna ili oralna terapija za akne.

U ispitivanju NEOSPHERE, osip se javio kod 40,2% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa 29,0% pacijenata lečenih tratuzumabom i doceteksalom. U ispitivanju TRYPHAENA, osip se javio kod 36,8% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta i TCH odnosno 20,0% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primene FEC protokola. Incidenca osipa je bila veća kod pacijenata koji su primali šest ciklusa leka Perjeta u poređenju sa pacijenatima koji su primali tri ciklusa leka Perjeta, nezavisno od primenjene hemioterapije.

U ispitivanju APHINITY, neželjeni događaj osip javio se kod 25,8% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 20,3% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo. Većina događaja osipa bili su gradusa 1 ili 2.

Laboratorijska odstupanja

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastaskog karcinoma dojke, incidenca neutropenije gradusa 3-4 po klasifikaciji NCI-CTCAE v.3 bila je skoro ista u obe terapijske grupe (86,3% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 86,6% pacijenata koji su primali placebo, uključujući i neutropenije gradusa 4 zabeležene kod 60,7% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 64,8% pacijenata koji su primali placebo).

U ispitivanju NEOSPHERE, incidenca neutropenije NCI-CTCAE v.3 gradusa 3-4 bila je 74,5% kod pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa 84,5% kod pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom, uključujući 50,9% i 60,2% neutropenija gradusa 4, tim redom. U ispitivanju TRYPHAENA, incidenca neutropenije NCI-CTCAE v.3 gradusa 3-4 bila je 85,3% kod pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta i TCH, odnosno 77,0% kod pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primene FEC protokola, koji uključuju 66,7% i 59,5% neutropenije gradusa 4, tim redom.

U ispitivanju APHINITY, incidenca neutropenije gradusa 3-4 po klasifikaciji NCI-CTCAE v. 4 bila je 40,6% kod pacijenata lečenih lekom Perjeta, trastuzumabom i hemioterapijom u poređenju sa 39,1% kod pacijenata lečenih placebom, trastuzumabom i hemioterapijom, uključujući 28,3% odnosno 26,5% sa neutropenijom gradusa 4.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nije utvrđena maksimalna podnošljiva doza pertuzumaba. U kliničkim studijama nisu ispitivane pojedinačne doze veće od 25 mg/kg (1727 mg).

U slučaju predoziranja, pacijenti se moraju pažljivo opservirati da se uoče znaci ili simptomi neželjenih reakcija i da se uvede odgovarajuća simptomatska terapija.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi, monoklonska antitela

ATC šifra: L01XC13 Mehanizam dejstva

Pertuzumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitelo koje je specifično usmereno na ekstracelularni domen dimerizacije (subdomen II) proteina receptora 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2), i tako blokira ligand-zavisnu heterodimerizaciju HER2 drugim članovima HER porodice, uključujući EGFR, HER3 i HER4. Zbog toga, pertuzumab inhibira ligandom iniciranu intracelularnu signalizaciju preko dva glavna signalna puta, mitogenom-aktiviranu protein (MAP) kinazu i

fosfoinozitid 3-kinazu (PI3K). Inhibicija ovih signalnih puteva može da dovede do zastoja ćelijskog rasta i do apoptoze. Uz to, pertuzumab je posrednik za antitelo-zavisnu ćelijski posredovanu citotoksičnost (engl. antibody-dependant cell-mediated cytotoxicity, ADCC).

Dok sam pertuzumab inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija, kombinacija pertuzumaba i trastuzumaba značajno pojačava antitumorsku aktivnost kod ksenograftnih modela koji prekomerno eksprimiraju HER2.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Perjeta kod HER2-pozitivnog karcinoma dojke potvrđena je u randomizovanom kliničkom ispitivanju faze III i ispitivanju faze II sa jednom grupom kod metastatskog karcinoma dojke, u dva randomizovana neoadjuvantna ispitivanja faze II kod ranog stadijuma karcinoma dojke (od kojih je jedno bilo kontrolisano), nerandomizovanom neoadjuvantnom ispitivanju faze II i randomizovanom ispitivanju faze III kao adjuvantna terapija.

Prekomerna ekspresija HER2 utvrđena je u centralnoj laboratoriji i definisana je kao rezultat 3+ prema IHC ili odnos ISH amplifikacije ≥2,0 u dole navedenim ispitivanjima.

Metastatski karcinom dojke

Lek Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom

CLEOPATRA (WO20698) je multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje III faze sprovedeno na 808 pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim ili lokalno recidivirajućim neresektabilnim karcinomom dojke. Pacijenti sa klinički značajnim kardiološkim faktorima rizika nisu uključivani (videti odeljak 4.4). Zbog isključivanja pacijenata sa metastazama na mozgu nema dostupnih podataka o aktivnosti leka Perjeta na moždane metastaze. Vrlo su ograničeni podaci kod pacijenata sa neresektabilnom lokalno recidivirajućom bolešću. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju placebo + trastuzumab + docetaksel ili lek Perjeta + trastuzumab + docetaksel.

Lek Perjeta i trastuzumab su davani u standardnim dozama po režimu na svake tri nedelje. Pacijenti su primali lek Perjeta i trastuzumab do progresije bolesti, povlačenja iz ispitivanja ili nesavladive toksičnosti. Docetaksel je davan u inicijalnoj dozi od 75 mg/m2 kao intravenska infuzija jednom u tri nedelje najmanje 6 ciklusa. Doza docetaksela mogla se povećavati do 100 mg/m2 po odluci istraživača ako je pacijent dobro podneo inicijalnu dozu.

Primarni parametar efikasnosti u ispitivanju bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression- free survival, PFS) što je preispitivala nezavisna kontrolna ustanova (engl. independent review facility, IRF) i definisano je kao vreme od randomizacije do datuma progresije ili smrti (nezavisno od uzroka) ako je smrt nastupila u roku od 18 nedelja po poslednjoj proceni tumora. Sekundarni parametar efikasnosti u ispitivanju bilo je sveukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), PFS (procenjeno od strane istraživača), objektivna stopa odgovora (engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora i vreme do pojave simptoma progresije na osnovu upitnika o kvalitetu života FACT B.

Približno polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi imala je bolest pozitivnu na hormonske receptore (što se definiše kao pozitivno na estrogenske receptore (ER) i/ili pozitivno na progesteronske receptore(PgR)) i približno polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi prethodno je primala adjuvantnu ili neoadjuvantnu terapiju. Većina ovih pacijenata prethodno je primala antraciklinsku terapiju, a 11% svih pacijenata prethodno je primalo trastuzumab. Ukupno 43% pacijenata u obe terapijske grupe prethodno je primalo terapiju zračenjem. Medijana vrednosti LVEF za sve pacijente u obe grupe, pre započinjanja ispitivane terapije bila je 65,0% (raspon 50% – 88%).

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA sažeto su prikazani u Tabeli 3. Statistički značajno poboljšanje PFS po proceni IRF pokazano je u grupi koja je primala lek Perjeta u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati za PFS po proceni samih istraživača bili su slični kao rezultati po proceni PFS.

Tabela 3 Sažeti prikaz rezultata efikasnosti za studiju CLEOPATRA

* Primarna analiza preživljavanja bez progresije bolesti, datum preseka 13. maj 2011.

** Finalna analiza sveukupnog preživljavanja, datum preseka 11. februar 2014.

*** Pacijenti sa najboljim sveukupnim odgovorom CR ili PR po kriterijumima RECIST.

† Procenjeno kod pacijenata sa najboljim sveukupnim odgovorom CR ili PR.

^ Objektivna stopa odgovora i trajanje ovog odgovora baziraju se na proceni tumora koju je izvršila IRF.

Dosledni rezultati zabeleženi su u prethodno definisanim podgrupama pacijenata uključujući i podgrupe bazirane na faktorima stratifikacije po geografskim regionima i prethodnoj adjuvantnoj/neoadjuvantnoj terapiji ili de novo metastatskom karcinomu dojke (videti Sliku 1). Post hoc eksploratorna analiza pokazala je da za pacijente koji su prethodno primali trastuzumab (n = 88), hazard ratio po PFS koji je procenila IRF iznosi 0,62 (95% CI 0,35; 1,07), u poređenju sa 0,60 (95% CI 0,43; 0,83) za pacijente čija prethodna terapija nije uključivala trastuzumab (n = 288).

Slika 1 PFS koji je procenila IRF po podgrupama pacijenata

Finalna analiza sveukupnog preživljavanja je urađena kada je preminulo 389 pacijenata (221 u placebo kontrolisanoj grupi i 168 u grupi koja je primala lek Perjeta). Zadržana je statistički značajna korist sveukupnog preživljavanja u grupi pacijenata koji su primali lek Perjeta, koja je prethodno uočena i tokom analize sveukupnog preživljavanja (urađena godinu dana posle primarne analize) (HR 0,68, p=0,0002 log- rank test). Medijana vremena preživljavanja je bila 40,8 meseci u placebo kontrolisanoj grupi i 56,5 meseci u grupi pacijenata koji su bili na terapiji lekom Perjeta. (videti sliku 2).

Slika 2 Kaplan-Majer-ova kriva sveukupnog preživljavanja

HR= hazard ratio; CI= interval poverenja; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab (lek Perjeta); T= trastuzumab (lek Herceptin); D= docetaksel

Nisu utvrđene statistički značajne razlikeizmeđu ove dve grupe u kvalitetu života povezanom sa zdravljem što je procenjivano rezultatom na testu FACT-B TOI-PFB.

Dodatne informacije iz suportivnih kliničkih ispitivanja

BO17929 – ispitivanje metastatskog karcinoma dojke u jednoj grupi

BO17929 je bilo nerandomizovano ispitivanje faze II kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke kod kojih je tumor progredirao tokom terapije trastuzumabom. Terapija lekom Perjeta i trastuzumabom dovela je do stope odgovora od 24,2%, uz dodatnih 25,8% pacijenata kod kojih je došlo do stabilizacije bolesti koje je trajalo najmanje 6 meseci, što govori da je lek Perjeta aktivan i po progresiji na terapiji trastuzumabom.

Rani stadijum karcinoma dojke Neoadjuvantno lečenje

U neoadjuvantnoj fazi lečenja, lokalno uznapredovali i zapaljenski karcinomi dojke smatraju se visoko rizičnim, nezavisno od statusa hormonskih receptora. U ranom karcinomu dojke, veličina tumora, gradus, status hormonskih receptora i metastaze u limfnim čvorovima bi trebalo da se uzmu u razmatranje u proceni rizika.

Indikacija za neoadjuvantno lečenje karcinoma dojke je bazirana na dobijenom poboljšanju u stopi kompletnog patološkog odgovora, i tendenciji poboljšanja preživljavanja bez bolesti, ali ipak još uvek nije jasno izmerena korist u ukupnom preživljavanju i/ili preživljavanju bez bolesti.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE je multicentrično, multinacionalno randomizovano kontrolisano ispitivanje faze II sa lekom Perjeta i sprovedeno je na 417 odraslih pacijentkinja sa novodijagnostikovanim, ranim, inflamatornim, ili lokalno uznapredovalim HER2-pozitivnim karcinomom dojke (T2-4d; primarni tumor >2cm u prečniku), kod kojih terapija trastuzumabom, hemioterapijom ili radioterapijom nije prethodno primenjivana. Pacijenti sa metastazama, obostranim karcinomom dojke, klinički značajnim faktorima rizika za kardiotoksičnost (videti odeljak 4.4) ili vrednošću LVEF <55% nisu bili uključeni. Većina pacijenata su bili mlađi od 65 godina.

Pacijenti su bili randomizovani da prime 4 ciklusa jednog od sledećih neoadjuvantnih režima:

• Trastuzumab i docetaksel
• Lek Perjeta, trastuzumab i docetaksel
• Lek Perjeta i trastuzumab
• Lek Perjeta i docetaksel.

Randomizovani pacijenti su stratifikovani po tipu karcinoma dojke (operabilan, lokalno uznapredovali ili zapaljenski) i ER ili PgR pozitivnosti.

Pertuzumab je primenjivan intravenski u inicijalnoj dozi od 840 mg, a nakon toga u dozi od 420 mg svake tri nedelje. Trastuzumab je primenjivan intravenski u inicijalnoj dozi od 8 mg/kg, a nakon toga u dozi od 6 mg/kg svake tri nedelje. Docetaksel je primenjivan intravenski u inicijalnoj dozi od 75 mg/m2 praćeno dozom održavanja od 75 mg/m2 ili 100 mg/m2 (ako je podnošljiva) svake 3 nedelje. Posle hirurške intervencije svi pacijenti dobijaju 3 ciklusa 5-florouracila (600 mg/m2), epirubicina (90 mg/m2), ciklofosfamida (600 mg/m2) (FEC protokol) primenjen intravenski svake tri nedelje i trastuzumab primenjen intravenski svake tri nedelje do završetka jednogodišnje terapije. Pacijenti koji su dobijali samo lek Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom pre hirurške intervencije su dobijali i FEC i docetaksel posle hirurške intervencije.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovom ispitivanju bila je stopa kompletnog patološkog odgovora (pCR) u dojkama (ypT0/is). Sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili su stopa kliničkog odgovora, stopa urađenih poštednih hirurških intervencija (samo T2-3 tumori), preživljavanje bez bolesti (DFS) i preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Za dodatni eksploratorni cilj - stopa kompletnog patološkog odgovora uzet je u obzir i status čvorova (ypT0/isN0 i ypT0N0).

Populacije pacijenata su bile dobro izbalansirane (medijana godina je bila 49-50, većina su bili bele rase (71%), a svi pacijenti su bili ženskog pola. Zapaljenski karcinom dojke imalo je 7% pacijenata, 32% je imalo lokalno uznapredovali karcinom dojke i 61% je imalo operabilni karcinom dojke. Otprilike polovina pacijenata u obe terapijske grupe imala je bolest sa pozitivnim statusom hormonskih receptora (definisani kao ER pozitivni i/ili PgR pozitivni).

Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 4. Statistički značajan napredak u postizanju stope pCR (ypT0/is) je primećen kod pacijenata koji su primali lek Perjeta sa trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa pacijentima koji su primali trastuzumab i docetaksel (45,8% u odnosu na 29,0%, p vrednost=0,0141). Ovakvi rezultati postizani su nezavisno od definicije pCR odgovora. Smatra se da razlika u stopi postignutih pCR odgovora verovatno korelira sa klinički značajnom razlikom i u dugoročnim ishodima i podržana je pokazanim pozitivnim trendom postizanja PFS (HR 0,69, 95% CI 0,34, 1,40) i DFS (HR 0,60, 95% CI 0,28, 1,27).

Stopa pCR odgovora, kao i korist od primene leka Perjeta (lek Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa pacijentima koji su primali trastuzumab i docetaksel) bili su manji u podgrupi

pacijenata čiji tumori imaju pozitivan status hormonskih receptora (razlika od 6% u postignutim pCR odgovorima u dojkama) od pacijenata čiji tumori imaju negativan status hormonskih receptora (razlika od 26,4% u postignutim pCR odgovorima u dojkama).

Stope postignutih pCR odgovora su bile slične kod pacijenata sa operabilnom bolešću i sa lokalno uznapredovalom bolešću. Bilo je malo pacijenata sa zapaljenskim karcinomom dojke da bi se čvrst zaključak, ali stope pCR odgovora su bile veće kod pacijenata koji su primali lek Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA je multicentrično, randomizovano ispitivanje II faze sa 225 odraslih pacijentkinja sa HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim, operabilnim ili zapaljenskim karcinomom dojke (T2-4d; primarni tumor

> 2cm u prečniku) koji nisu ranije lečene trastuzumabom, hemioterapijom ili radioterapijom. Pacijenti sa metastazama, bilateralnim karcinomom dojke, klinički značajnim faktorima rizika za kardiotoksičnost (videti odeljak 4.4) ili vrednošću LVEF < 55% nisu bili uključeni u ispitivanje. Većina pacijenata je bila mlađa od 65 godina. Pacijenti su randomizovani da dobiju jedan od tri neoadjuvantna režima na sledeći način:

• 3 ciklusa FEC praćena sa 3 ciklusa docetaksela, oba data u kombinaciji sa lekom Perjeta i trastuzumabom
• 3 ciklusa samo FEC praćena sa 3 ciklusa docetaksela u kombinaciji sa lekom Perjeta i trastuzumabom
• 6 ciklusa TCH u kombinaciji sa lekom Perjeta.

Randomizovani pacijenti su stratifikovani po tipu karcinoma dojke (operabilan, lokalno unzapredovao ili zapaljenski), te status ER i/ili PgR receptora.

Pertuzumab je primenjivan intravenski u inicijalnoj dozi od 840 mg, a zatim u dozi od 420 mg svake tri nedelje. Trastuzumab je primenjivan intravenski u inicijalnoj dozi od 8 mg/kg, zatim 6 mg/kg svake tri nedelje. FEC (5-fluorouracil [500 mg/m2], epirubicin [100 mg/m2], ciklofosfamid [600 mg/m2]) protokol je primenjivan svake tri nedelje, ukupno tri ciklusa. Docetaksel je primenjivan u inicijalnoj dozi od 75 mg/m2 kao i.v. infuzija svake tri nedelje uz mogućnost povećanja doze na 100 mg/m2 po diskrecionoj odluci istraživača, ukoliko se inicijalna doza dobro podnese. Međutim,u grupi koja je lečena lekom Perjeta u kombinaciji sa TCH, docetaksel je primenjivan intravenski u dozi od 75 mg/m2 (i nije bilo dopušteno povećanje doze), a karboplatina (AUC 6) je primenjivan intravenski na svake tri nedelje. Posle hirurgije, svi pacijenti su dobijali trastuzumab do završetka jednogodišnje terapije.

Primarni parametar praćenja efikasnosti ove studije je bezbednosni profil u vezi sa srčanom funkcijom tokom neoadjuvantnog lečenja. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili su stope pCR odgovora u dojkama (ypT0/is), DFS, PFS i OS.

Populacija pacijenata je bila dobro balansirana između različitih grana (medijana starosti bila je 49-50 godina, većina su bili belci (77%)) i svi pacijenti su bili ženskog pola. 6% je imalo zapaljenski karcinom dojke, 25% je imalo lokalno uznapredovali karcinom dojke, a 69% je imalo operabilan karcinom dojke. Otprilike polovina pacijenata u svakoj grani imalo je receptor (ER i/ili PgR) pozitivni status.

Poredeći rezultate sa objavljenim podacima za slične režime lečenja, ali bez pertuzumaba, veća stopa pCR odgovora je bila primećena u sve 3 terapijske grupe (videti Tabelu 4). Ovakvi rezultati su postignuti nezavisno od definicije pCR odgovora. Stopa pCR odgovora je bila manja u podgrupama pacijenata koji su imali tumore sa pozitivnim statusom hormonskih receptora (raspon 46,2% do 50,0%) nego kod pacijenata koji su imali tumore sa negativnim statusom hormonskih receptora (raspon 65,0% do 83,3%).

Stopa pCR odgovora je bila slična kod pacijenata sa operabilnim i lokalno uznapredovalim karcinomom. Bilo je malo pacijenata sa zapaljenskim karcinomom dojke da bi se doneo čvrst zaključak.

Tabela 4 NEOSPHERE (WO20697) i TRYPHAENA (BO22280): Pregled efikasnosti (populacija kojoj je namenjeno lečenje – engl. Intent to treat population)

FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; TCH: docetaksel, karboplatin i trastuzumab, CMH: Cochran–Mantel– Haenszel

• 95% CI za jedan binomialni uzorak koristeći Pearson-Clopper metodu.
• Terapija lekom Perjeta+Trastuzumab+Docetaksel i terapija lekom Perjeta+Trastuzumab su poređeni sa terapijom Trastuzumab+Docetaksel, a terapija lekom Perjeta+Docetaksel je poređena sa terapijom lekom Perjeta+Trastuzumab+Docetaksel.
• Približno 95% CI za razliku dve stope odgovora, koristeći Hauck-Anderson metod.
• p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel testa, sa Simes-ovom korekcijom multipliciteta.
• Klinički odgovor predstavlja pacijente sa najboljim ukupnim odgovorom (CR ili PR) tokom neoadjuvantnog lečenja (meren u primarnoj leziji dojke)

BERENICE (WO29217)

BERENICE je nerandomizovana, otvorena, multicentrična, multinacionalna klinička studija faze II sprovedena kod 401 pacijenta sa HER2 pozitivnim, lokalno uznapredovalim, zapaljenskim ili ranim stadijumom karcinomoma dojke (sa primarnim tumorom dijametra >2 cm ili depozitom u zahvaćenim limfnim nodusima).

BERENICE studija je uključivala dve paralelne grupe pacijenata. Pacijenti, za koje se smatralo da su podobni za neoadjuvantnu terapiju sa trastuzumabom i hemioterapijom baziranom na antraciklinu/taksanu, bili su raspoređeni kako bi preoperativno primali jedan od sledeća dva terapijska režima:

• Kohorta A – 4 ciklusa zgusnutih doza (engl. dose dense) doksorubicina i ciklofosfamida svake dve nedelje, a nakon toga praćenih sa 4 ciklusa leka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom
• Kohorta B – 4 ciklusa FEC protokola praćenaog nakon toga sa 4 ciklusa leka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.

Nakon hirurškog zahvata, svi pacijenti su intravenski primali lek Perjeta i trastuzumab svake tri nedelje do završetka prve godine terapije.

Primarni parametar praćenja u BERENICE studiji je ispitivanje kardiološke bezbednosti tokom perioda neoadjuvantnog lečenja. Primarni parametar kardiološke bezbednosti, tj. incidenca disfunkcije leve komore NYHA klase III/IV i pad vrednosti ejekcione frakcije leve komore, bio je u skladu sa prethodno prikupljenim podacima iz ispitivanja u neoadjuvantnoj fazi lečenja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Adjuvantno lečenje

U okviru adjuvantnog lečenja, na osnovu podataka iz studije APHINITY, pacijenti sa ranim stadijumom HER2-pozitivnog karcinoma dojke pod visokim rizikom od recidiva definisani su kao oni sa oboljenjem sa pozitivnim limfnim čvorovima ili negativnim hormonskim receptorom.

APHINITY (BO25126)

APHINITY je multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze III sprovedeno kod 4804 pacijenta sa HER-2 pozitivnim karcinomom dojke u ranom stadijumu kod kojih je primarni tumor ekscidiran pre randomizacije. Pacijenti su zatim randomizovani da primaju lek Perjeta ili placebo, u kombinaciji sa adjuvantnim trastuzumabom i hemioterapijom. Istraživači su birali jedan od sledećih hemioterapijskih režima zasnovanih na antraciklinu ili hemioterapijskih režima koji nisu zasnovani na antraciklinu za pojedinačne pacijente:

• 3 ili 4 ciklusa FEC ili 5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid (FAC), praćeno sa 3 ili 4 ciklusa docetaksela ili 12 ciklusa nedeljno primenjenog paklitaksela
• 4 ciklusa AC ili epirubicin i ciklofosfamid (EC), praćeno sa 3 ili 4 ciklusa docetaksela ili 12 ciklusa nedeljno primenjenog paklitaksela
• 6 ciklusa docetaksela u kombinaciji sa karboplatinom

Pertuzumab i trastuzumab su se primenjivali intravenski (videti odeljak 4.2) svake 3 nedelje počevši od 1. dana prvog ciklusa koji je sadržao taksan, ukupno 52 nedelje (do 18 ciklusa) ili do recidiva, povlačenja pristanka ili nesavladive toksičnosti. Primenjivane su standardne doze 5-fluorouracila, epirubicina, doksorubicina, ciklofosfamida, docetaksela, paklitaksela i karboplatina.

Nakon završetka hemioterapije, pacijenti su dobijali radioterapiju i/ili hormonsku terapiju prema lokalnom kliničkom standardu.

Primarni ishod studije bilo je preživljavanje bez invazivne bolesti (engl. invasive disease-free survival – IDFS), definisano kao vreme od randomizacije do prve pojave ipsilateralne lokalne ili regionalne invazivne rekurencije karcinoma dojke, udaljene rekurencije, kontralateralnog invazivnog karcinoma dojke, ili smrti bilo kog uzroka. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili su IDFS uključujući drugi primarni karcinom koji nije karcinom dojke, ukupno preživljavanje (engl. overall survival – OS), preživljavanje bez bolesti (engl. disease-free survival – DFS), interval bez rekurencije (engl. recurrence-free interval – RFI) i interval bez udaljene rekurencije bolesti (engl. distant recurrence-free interval – DRFI).

Demografija je bila dobro uravnotežena između dve terapijske grupe. Medijana starosti bila je 51 godina, a više od 99% pacijenata su bile žene. Većina pacijenata je imala bolest sa pozitivnim limfnim čvorom (63%) i/ili pozitivnim hormonskim receptorom (64%) i bili su belci (71%).

Nakon medijane praćenja od 45,4 meseci, studija APHINITY pokazala je smanjene rizika rekurencije ili smrti od 19% (hazard ratio [HR] = 0,81; 95% IP 0,66, 1,00 p-vrednost 0,0446) kod pacijenata randomizovanih da primaju lek Perjeta u poređenju sa pacijentima randomizovanim da primaju placebo.

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja APHINITY sumirani su u Tabeli 5 i na Slici 3.

Tabela 5 Ukupna efikasnost: ITT populacija

Objašnjenje skraćenica (Tabela 5): HR: hazard ratio; CI: interval poverenja

• Sve analize su stratifikovane po statusu limfnih čvorova, verziji protokola, centralnom statusu hormonskog receptora i režimu adjuvantne hemioterapije.
• Stopa 3-godišnjeg perioda bez događaja izvedena iz Kaplan-Majerove procene.
• Podaci iz prve međuanalize.

Slika 3 Kaplan-Majerova kriva preživljavanja bez invazivne bolesti

IDFS= preživljavanje bez invazivne bolesti; CI= interval poverenja; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab (lek Perjeta); T= trastuzumab; Chemo = hemioterapija.

Procenjeno IDFS nakon 4 godine bilo je 92,3% u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 90,6% u grupi lečenoj placebom. U vreme procene medijana praćenja iznosila je 45,4 meseca.

Rezultati analize podgrupe

U vreme primarne analize, koristi od leka Perjeta bile su očiglednije u podgrupama pacijenata sa visokim rizikom od recidiva: pacijenti sa bolešću sa pozitivnim limfnim čvorovima ili sa bolešću sa negativnim hormonskim receptorom (videti Tabelu 6).

Tabela 6 Rezultati efikasnosti u podgrupama po statusu limfnih čvorova i hormonskog receptora1

1 Analize predefinisane podgrupe bez prilagođavanja za višestruka poređenja, stoga, rezultati se smatraju deskriptivnim.

Procene stopa IDFS u podgrupi sa pozitivnim limfnim čvorom bile su 92,0% naspram 90,2% nakon 3 godine odnosno 89,9% naspram 86,7% nakon 4 godine kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u odnosu na pacijente lečene placebom. U podgrupi sa negativnim limfnim čvorom, procene stopa IDFS bile su 97,5% naspram 98,4% nakon 3 godine odnosno 96,2% naspram 96,7% nakon 4 godine kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u odnosu na pacijente lečene placebom. U podgrupi sa negativnim hormonskim receptorom, procene stopa IDFS bile su 92,8% naspram 91,2% nakon 3 godine odnosno 91,0% naspram 88,7% nakon 4 godine kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u odnosu na pacijente lečene placebom. U podgrupi sa pozitivnim hormonskim receptorom, procene stopa IDFS bile su 94,8% naspram 94,4% nakon 3 godine odnosno 93,0% naspram 91,6% nakon 4 godine kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u odnosu na pacijente lečene placebom.

Ishodi koje prijavljuje pacijent (engl. patient reported outcomes, PRO)

Sekundarni parametri praćenja obuhvatali su procenu ishoda koje prijavljuje pacijent, i to: globalnog zdravstvenog stanja, uloge i fizičkog funkcionisanja kao i simptoma lečenja upotrebom upitnika EORTC QLQ-C30 i EORTC QLQ-BR23. U analizama ishoda koje prijavljuje pacijent, razlika od 10 boda smatrala se klinički značajnom.

Rezultati za pacijentovo fizičko funkcionisanje, globalno zdravstveno stanje i dijareju pokazali su klinički značajnu promenu tokom hemioterapije u obe terapijske grupe. Srednje smanjenje od početne vrednosti u tom momentu za fizičko funkcionisanje bilo je -10,7 (95% CI -11,4, -10,0) u grupi lečenoj lekom Perjeta i

-10,6 (95% CI -11,4, -9,9) u grupi lečenoj placebom; za globalno zdravstveno stanje bilo je -11,2 (95% CI - 12,2, -10,2) u grupi lečenoj lekom Perjeta i -10,2 (95% CI -11,1,-9,2) u grupi lečenoj placebom. Promena u simptomima dijareje povećala se na +22,3 (95% CI 21,0, 23,6) u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram +9,2 (95% CI 8,2, 10,2) u grupi lečenoj placebom.

Nakon toga, rezultati za fizičko funkcionisanje i globalno zdravstveno stanje u obe grupe vratili su se na nivoe početnih vrednosti tokom ciljanog lečenja. Simptomi dijareje vratili su se na početne nakon HER2 terapije u grupi lečenoj lekom Perjeta. Dodavanje leka Perjeta trastuzumabu i hemioterapiji nije uticalo na pacijentovu celokupnu funkciju uloge tokom trajanja studije.

Imunogenost

Pacijenti u pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA više puta su testirani na pojavu anti-lek antitela (engl. anti-drug antibodies, ADA) na lek Perjeta. 3,3% (13/389 pacijenata) pacijenata koji su primali lek Perjeta i 6,7% (25/372 pacijenata) pacijenata koji su primali placebo na tim testovima imali su pozitivni rezultat na ADA. U studiji BERENICE 4,1% (16/392) pacijenata koji su primali lek Perjeta bilo je pozitivno na anti-lek antitela (ADA). Nijedan od ovih pacijenata nije imao anafilaktičku/reakciju preosetljivosti koje su bile jasno povezane sa ADA.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka Perjeta u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju karcinom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Populaciona farmakokinetička analiza obavljena je sa podacima dobijenim od 481 pacijenta iz različitih kliničkih ispitivanja (I, II i III faze) sa različitim vrstama maligniteta koji su primali lek Perjeta kao monoterapiju ili u kombinaciji, u dozama pertuzumaba u rasponu od 2 do 25 mg/kg na svake 3 nedelje u vidu intravenske infuzije u trajanju od 30-60 minuta.

Resorpcija

Lek Perjeta se primenjuje kao intravenska infuzija.

Distribucija

U svim kliničkim ispitivanjima volumen distribucije u centralnom (Vc) odeljku kod tipičnog pacijenta iznosio je 3,11 litara, a u perifernom (Vp) 2,46 litara.

Biotransformacija

Metabolizam pertuzumaba nije direktno izučavan. Antitela se uglavnom odstranjuju katabolički. Eliminacija

Medijana klirensa (CL) pertuzumaba iznosila je 0,235 litara/dan, a medijana poluvremena eliminacije bila je 18 dana.

Linearnost/ne-linearnost

Pertuzumab je pokazao linearnu farmakokinetiku u preporučenom rasponu doza. Pacijenti starijeg životnog doba

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize nije pokazana značajna razlika u farmakokinetici pertuzumaba između pacijenata < 65 godina (n=306) i pacijenata ≥ 65 godina (n=175).

Oštećenje funkcije bubrega

Sa lekom Perjeta nije sprovedeno nijedno ispitivanje posebno fokusirano na ošećenje funkcije bubrega. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izloženost pertuzumabu kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina [CLcr] 60 do 90 mL/min, N=200) i umerenim (CLcr 30 do 60 mL/min, N=71) oštećenjem bubrežne funkcije bila je slična kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr veći od

90 mL/min, N=200). Nije utvrđen nikakav odnos između CLcr i izloženosti pertuzumabu u ovom rasponu CLcr (27 do 244 mL/min).

Ostale posebne populacije

Populaciona analiza FK nije ukazala ni na kakve razlike u FK na osnovu starosti, pola ili etničkog porekla (Japanci u poređenju sa onima koji nisu Japanci). Predterapijske vrednosti albumina i telesne mase bez masti bile su najznačajnije kovarijanse koje su uticale na vrednost CL. Vrednost CL se smanjivala kod pacijenata sa većim početnim koncentracijama albumina i povećavala se kod pacijenata sa većom telesnom masom bez masti. Međutim, analize osetljivosti koje su sprovedene sa preporučenim dozama i režimom primene leka Perjeta pokazale su da pri ekstremnim vrednostima ove dve kovarijanse nije bilo značajnog uticaja na sposobnost da se postigne ciljna vrednost koncentracije u stanju ravnoteže koja je identifikovana u pretkliničkim modelima ksenografta tumora. Prema tome, nema potrebe za korekcijom doze pertuzumaba na osnovu ovih kovarijansi.

Farmakokinetički rezultati sa pertuzumabom u studijama NEOSPHERE i APHINITY bili su u skladu sa zaključcima iz prethodnih populacionih farmakokinetičkih modela. Nisu opažene razlike u farmakokinetici pertuzumaba kod pacijenata sa karcinomom dojke u ranom stadijumu u poređenju sa pacijentima sa metastatskim karcinomom dojke.

Na životinjama nisu rađene nikakve specifične studije radi utvrđivanja dejstva pertuzumaba na plodnost. Ne mogu se doneti nikakvi definitivni zaključci ni o neželjenim dejstvima na muške reproduktivne organe na osnovu ispitivanja toksičnosti ponavljanih doza kod cinomolgus majmuna.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti sprovedena su na bremenitim ženkama cinomolgus majmuna (od 19. dana gestacije (GD) do 50. GD) sa inicijalnom dozom od 30 do 150 mg/kg posle čega se na svake dve nedelje primenjivala doza od 10 do 100 mg/kg. Ovi dozni nivoi imali su za rezultat klinički relevantna izlaganja od 2,5 do 20 puta veća od preporučenih doza za ljude, na osnovu vrednosti Cmax. Intravenska primena pertuzumaba od 19 GD sve do 50 GD (period organogeneze) bila je embriotoksična, sa dozno zavisnim povećanjem broja embrio-fetalnih smrti između 25 GD i 70GD. Povećanja broja embrio-fetalnih gubitaka iznosilo je 33% za dozu od 10 mg/kg, 50% za dozu od 30 mg/kg, i 85% za bremenite ženke cinomolgus majmuna koje su na dve nedelje dobijale dozu pertuzumaba od 100 mg/kg (2,5 do 20 puta veća od preporučenih doza za ljude, na osnovu vrednosti Cmax ). Carski rez rađen 100GD u svim doznim grupama pertuzumaba pokazao je prisustvo oligohidramniona, smanjene relativne mase pluća i bubrega, i mikroskopske dokaze bubrežne hipoplazije koje odgovaraju usporenom razvoju bubrega. Uz to, u skladu sa ograničenjem fetalnog rasta, a zbog oligohidramniona, zabeleženi su i hipoplazija pluća (svaki šesti u grupi koja je dobijala 30 mg/kg i svaki drugi u grupi koja je dobijala 100 mg/kg), ventrikularni septalni defekti (svaki šesti u grupi koja je primala 30 mg/kg), tanak ventrikularni zid (svaki drugi u grupi koja je dobijala 100 mg/kg) i manji skeletni defekti (eksterni: 3 od 6 u grupi koja je primala 30 mg/kg). Izloženost pertuzumabu zabeležena je kod potomstva u svim tretiranim grupama, na nivou između 29% i 40% u odnosu na nivo u serumu majke 100 GD.

Kod cinomolgus majmuna, intravenska primena pertuzumaba jednom nedeljno u dozama do 150 mg/kg po pravilu se dobro podnosila. Sa dozama od 15 mg/kg i većim primećena je povremena, blaga dijareja povezana sa terapijom. U jednoj podgrupi majmuna, hronično doziranje (7 do 26 nedeljnih doza) dovelo je do epizoda teške sekretorne dijareje. Ova dijareja je uspešno kontrolisana (izuzev eutanazije jedne životinje koja je primala 50 mg/kg po dozi) suportivnom terapijom, uključujući intravensku nadoknadu tečnosti.

Sirćetna kiselina, glacijalna; L-Histidin;

Saharoza; Polisorbat 20; Voda za injekcije.

Za razblaživanje leka Perjeta ne sme se koristiti rastvor glukoze (5%) jer lek Perjeta postaje fizički i hemijski nestabilan u takvim rastvorima.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica 2 godine.

Razblažen rastvor

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora pokazana je za period od 24 sata na temperaturi od 30°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba da se upotrebi odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja nakon razblaživanja i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2ºC do 8ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja ovog leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvorena gumenim čepom (butil guma) i aluminijumskim zatvaračem sa sigurnosnim plastičnim poklopcem, koja sadrži 14 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 14 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Lek Perjeta ne sadrži antimikrobne konzervanse. Prema tome, mora se voditi računa da se očuva sterilnost pripremljenog rastvora za infuziju, koji treba da pripremi stručni zdravstveni radnik.

Lek Perjeta je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Bočica se ne sme mućkati. Sav sadržaj od 14 mL koncentrata leka Perjeta iz bočice treba izvući i razblažiti u PVC ili ne-PVC poliolefinskoj kesi za infuziju, koja sadrži 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida

9 mg/mL (0,9%). Posle razblaživanja, jedan mL rastvora treba da sadrži približno 3,02 mg pertuzumaba (840 mg/278 mL) za inicijalnu dozu za koju su potrebne dve bočice leka, odnosno približno 1,59 mg pertuzumaba (420 mg/264 mL) za dozu održavanja za koju je potrebna jedna bočica leka. Ovu kesu za infuziju treba pažljivo okrenuti naopako da se rastvor pomeša tako da se izbegne stvaranje pene.

Lekove za parenteralnu primenu pre upotrebe treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje. Rastvor se ne sme koristiti ukoliko se uoče čestice ili promena boje. Infuziju treba primeniti odmah nakon pripreme (videti odeljak 6.3).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Perjeta je kompatibilan sa kesama za infuziju od polivinilhlorida (PVC) ili ne-PVC poliolefina, uključujući i polietilen.

Lek Perjeta sadrži aktivnu supstancu pertuzumab i koristi se za lečenje odraslih pacijenata sa rakom dojke:

• kada se utvrdi da je rak dojke “HER2-pozitivan” – Vaš lekar će Vas testirati na to.
• kada se rak proširio na druge delove tela kao što su pluća ili jetra (metastazirao), a ranije nije lečen antikancerskim lekovima (hemioterapijom) ili drugim lekovima koji se vezuju za HER2 receptor, ili ako se rak ponovo vratio u dojku pošto je prethodno lečen.
• kada se rak nije proširio do drugih delova tela i terapija će se primeniti pre hirurške intervencije (terapija pre operacije se zove neoadjuvantna terapija)
• kada se karcinom nije proširio do drugih delova tela i terapija će se primeniti nakon hirurške intervencije (terapija nakon operacije se zove adjuvantna terapija)

Uz lek Perjeta primaćete i trastuzumab i lekove koji se zovu hemioterapija. Informacije o ovim lekovima date su u Uputstvima za lek koja se nalaze u njihovim pakovanjima. Zamolite Vašeg lekara ili medicinsku sestru da Vam pruže informacije o ovim drugim lekovima.

Kako deluje lek Perjeta

Lek Perjeta spada u grupu lekova koji se nazivaju “monoklonska antitela”. Lek Perjeta se vezuje za specifične ciljne molekule u Vašem organizmu i za ćelije raka.

Lek Perjeta prepoznaje i vezuje se za receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). HER2 je veoma zastupljen na površini nekih ćelija raka i stimuliše njihov rast. Kada se lek Perjeta veže za HER2 na ćeliji raka može da uspori ili zaustavi njihov rast ili da ih uništi.

• Ako ste alergični (preosetljivi) na pertuzumab, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako niste sigurni, pre nego što primite lek Perjeta, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Upozorenja i mere opreza

Terapija lekom Perjeta može da utiče na srce. Pre nego što primite lek Perjeta, razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom:

• ako ste ikada imali problema sa srcem (kao što je srčana slabost, terapija zbog ozbiljnih nepravilnosti srčanog ritma, nekontrolisani visoki krvni pritisak, nedavni srčani udar), rad Vašeg srca će biti proveren pre i tokom lečenja lekom Perjeta i Vaš lekar će obaviti neke analize da vidi da li Vam srce radi kako treba.
• ako ste ikada imali problema sa srcem tokom prethodne terapije trastuzumabom.
• ako ste ikada primali hemioterapijski lek iz klase antraciklina, npr. doksorubicin ili epirubicin – ovi lekovi mogu da oštete srčani mišić i povećaju rizik od srčanih problema prilikom primene leka Perjeta.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), pre nego što primite lek Perjeta, razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom. Videti odeljak 4 „Ozbiljna neželjena dejstva“ za više detalja o znacima problema sa srcem na koje treba obratiti pažnju.

Reakcije na infuziju

Tokom terapije mogu da se jave reakcije na infuziju, alergijske ili anafilaktičke (teže alergijske) reakcije. Vaš lekar ili medicinska sestra će Vas kontrolisati da vide da li ima neželjenih dejstava tokom Vaše infuzije i 30 do 60 minuta posle nje. Ako se razvije neka ozbiljna reakcija, Vaš lekar će možda obustaviti lečenje

lekom Perjeta. Videti odeljak 4 “Ozbiljna neželjena dejstva” za dodatne informacije o reakcijama na infuziju na koje treba posebno obratiti pažnju tokom infuzije i posle nje.

Febrilna neutropenija (mali broj belih krvnih zrnaca praćen povišenom telesnom temperaturom)

Kada se lek Perjeta primenjuje uz druge lekove protiv raka (trastuzumab i hemioterapiju), može doći do smanjenja broja belih krvnih zrnaca i pojave povišene telesne temperature. Ako imate zapaljenje digestivnog trakta (npr. zapaljenje sluzokože u ustima ili proliv) možda će verovatnoća da će se razviti ovo neželjeno dejstvo biti veća.

Proliv

Terapija lekom Perjeta može izazvati težak proliv. Proliv je stanje u kome Vaše telo stvara vodenastiju stolicu nego obično. Ako dobijete težak proliv u toku primene Vaše antikancerske terapije, obratite se Vašem lekaru. Lekar Vam može propisati terapiju protiv proliva i prekinuti terapiju lekom Perjeta dok se proliv ne stavi pod kontrolu.

Deca i adolescenati

Lek Perjeta ne treba primenjivati kod pacijenata mlađih od 18 godina jer nema informacija o tome kako deluje u ovoj uzrasnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Perjeta

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Pre nego što započnete ovu terapiju, morate obavestiti Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Oni će Vas uputiti u to koje su koristi i rizici za Vas i Vašu bebu ako primate lek Perjeta tokom trudnoće.

• Odmah obavestite Vašeg lekara ako zatrudnite tokom terapije lekom Perjeta ili u prvih 6 meseci nakon prestanka ove terapije.
• Pitajte Vašeg lekara da li smete da dojite tokom i nakon terapije lekom Perjeta.

Lek Perjeta može da naškodi nerođenoj bebi. Tokom terapije lekom Perjeta i još 6 meseci nakon prestanka terapije morate da koristite efektivnu kontracepciju. Razgovarajte sa Vašim lekarom o tome koja bi kontracepcija bila najbolja za Vas.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da će lek Perjeta uticati na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama. Međutim, ako dobijete bilo kakvu reakciju na infuziju, alergijsku ili anafilaktičku reakciju, sačekajte dok se svi simptomi ne povuku pre nego što počnete da upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Lek Perjeta će Vam davati lekar ili medicinska sestra u bolnici ili klinici.

• Primenjuje se infuzijom kap po kap u venu (spora intravenska infuzija) jednom na svake tri nedelje.
• Količina leka koju ćete primiti i trajanje infuzije razlikuju se za prvu dozu i naredne doze.
• Broj infuzija koje ćete primiti zavisiće od toga kako budete odgovorili na terapiju i da li primate terapiju pre ili nakon hirurške intervencije (neoadjuvantna ili adjuvantna terapija) ili za bolest koja se proširila.
• Lek Perjeta se primenjuje uz druge lekove protiv raka (trastuzumab i hemioterapiju).

Za prvu infuziju:

• Primićete 840 mg leka Perjeta tokom 60 minuta. Vaš lekar ili medicinska sestra će kontrolisati da li se pojavljuju neželjena dejstva tokom Vaše infuzije i još 60 minuta posle nje.
• Primićete i trastuzumab i hemioterapiju.

Za sve naredne infuzije, ako prvu infuziju dobro podnesete:

• Primićete 420 mg leka Perjeta tokom 30 do 60 minuta. Vaš lekar ili medicinska sestra će kontrolisati da li se pojavljuju neželjena dejstva tokom Vaše infuzije i još 30 do 60 minuta posle nje.
• Primićete i trastuzumab i hemioterapiju.

Za dodatne informacije o doziranju trastuzumaba i hemioterapije (koji takođe mogu da izazovu neželjene reakcije), molimo da pročitate informacije date u Uputstvu za ove lekove. Ako imate bilo kakvih pitanja o ovim lekovima, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da primite lek Perjeta

Ako zaboravite ili ako propustite termin kada Vam je zakazano da primite lek Perjeta, zakažite novi termin, što je pre moguće. Ako je od Vaše prethodne posete prošlo 6 ili više nedelja dobićete veću dozu leka Perjeta, odnosno 840 mg.

Ako naglo prestanete da primate lek Perjeta

Nemojte prestati da primate ovaj lek dok se prethodno ne posavetujete sa Vašim lekarom. Važno je da dobijete sve infuzije koje su preporučene.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavestite lekara ili medicinsku sestru ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• Veoma težak ili uporan proliv (7 ili više stolica dnevno).
• Smanjenje broja ili mali broj belih krvnih zrnaca (što se vidi u analizi krvi), sa ili bez povišene telesne temperature, što može povećati rizik za nastanak infekcije.
• Reakcije na infuziju sa simptomima koji mogu biti blaži ili teži, a što može da uključi mučninu, povišenu telesnu temperaturu, drhtavicu, umor, glavobolju, gubitak apetita, bol u zglobovima i mišićima i nalete vrućine.
• Alergijske i anafilaktičke reakcije (teške alergijske reakcije) sa simptomima koji mogu da obuhvataju oticanje lica i grla, uz otežano disanje.
• Srčani problemi (srčana slabost) sa simptomima koji mogu da uključuju kašalj, nedostatak vazduha i oticanje (zadržavanje tečnosti) u nogama ili rukama.
• Sindrom lize tumora (stanje koje se može desiti kada ćelije raka brzo umiru, uzrokujući time promene u nivoima minerala i metabolita u krvi što pokazuju rezultati analiza krvi). Simptomi mogu uključivati: probleme sa bubrezima (slabost, nedostatak vazduha, umor i zbunjenost), probleme sa srcem (treperenje srca - ubrzani ili usporeni otkucaji srca), epileptični napadi, povraćanje ili proliv i trnjenje usta, ruku i stopala.

Odmah obavestite lekara ili medicinsku sestru ako primetite bilo koje od gore navedenih neželjenih dejstava.

U ostala neželjena dejstva spadaju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Proliv
• Gubitak kose
• Mučnina ili umor
• Osip
• Zapaljenje organa za varenje (npr. ranice u ustima)
• Smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca – vidi se u rezultatima analize krvi
• Bol u zglobovima ili mišićima, mišićna slabost
• Otežano pražnjenje creva
• Smanjen apetit
• Gubitak osećaja ukusa ili izmenjeni osećaj ukusa
• Povišena telesna temperatura
• Otečeni skočni zglobovi ili drugi delovi tela zbog toga što Vaše telo zadržava previše vode
• Nesanica
• Naleti vrućine
• Osećaj slabosti, utrnulost, trnci ili peckanje, uglavnom u stopalima i nogama
• Krvarenje iz nosa
• Kašalj
• Gorušica
• Suva koža sa aknama ili svrab
• Problemi sa noktima
• Bol u grlu, crvenilo, bol ili curenje iz nosa, simptomi slični gripu ili povišena telesna temperatura
• Pojačano suzenje
• Povišena telesna temperatura povezana sa opasno niskim nivoima jedne vrste belih krvnih zrnaca (neutrofili)
• Bol u telu, rukama, nogama i trbuhu
• Nedostatak vazduha
• Vrtoglavica

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Osećaj utrnulosti, peckanja ili trnci u stopalima ili šakama; oštar probadajući, pulsirajući ili žareći bol; osećaj bola uzrokovan nečim što ne bi trebalo biti bolno, kao što je blagi dodir; smanjena sposobnost osećanja temperaturnih promena (toplo ili hladno); gubitak ravnoteže ili koordinacije
• Zapaljenje korena nokta gde se spaja nokat sa kožom
• Stanje u kome je narušena funkcija leve komore srca, što može, ali ne mora da bude praćeno simptomima

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Simptomi u grudnom košu kao što su suvi kašalj ili nedostatak vazduha (mogući znaci intersticijalne plućne bolesti, stanja oštećenja tkiva oko plućnih alveola)
• Tečnost oko pluća što izaziva otežano disanje

Ako nakon prekida terapije lekom Perjeta primetite bilo koje od gore navedenih simptoma, odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri obavestite ih da ste bili na terapiji lekom Perjeta.

Ako osetite bilo koji od gore navedenih simptoma pošto se terapija lekom Perjeta prekine, treba odmah da razgovarate sa Vašim lekarom i obavestite ga da ste prethodno primali terapiju lekom Perjeta.

Neka neželjena dejstva koja dobijete mogu da budu posledica samog raka dojke. Ako primate lek Perjeta istovremeno uz trastuzumab i hemioterapiju neka od neželjenih dejstava mogu da budu izazvana i ovim lekovima.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Lek Perjeta se čuva u bolnici ili na klinici i za to su zaduženi zdravstveni radnici. Uslovi čuvanja su sledeći:

• Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.
• Ne smete koristiti ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i nalepnici na bočici nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.
• Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8 °C).
• Ne zamrzavati.
• Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti (videti odeljak 6).
• Nemojte da koriste ovaj lek ukoliko sadrži čestice ili je neodgovarajuće boje.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je pertuzumab.

Jedna bočica sa 14 mL koncentrata sadrži 420 mg pertuzumaba u koncentraciji od 30 mg/mL.

Posle razblaživanja, jedan mililitar rastvora sadrži približno 3,02 mg pertuzumaba za inicijalnu dozu i približno 1,59 mg pertuzumaba za dozu održavanja.

• Pomoćne supstance su: sirćetna kiselina, glacijalna; L-histidin; saharoza; polisorbat 20 i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Perjeta i sadržaj pakovanja

Lek Perjeta je koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistra do blago opalescentna, bezbojna do bledo žuta tečnost.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvorena gumenim čepom (butil guma) i aluminijumskim zatvaračem sa sigurnosnim plastičnim poklopcem, koja sadrži 14 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 14 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek..

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE D.O.O. BEOGRAD

Milutina Milankovića 11a Beograd

Proizvođač:

F. HOFFMANN-LA ROCHE LTD,

Wurmisweg, Kaiseraugst, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-02562-18-001 od 11.06.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Rani stadijum karcinoma dojke

Lek Perjeta je indikovan za upotrebu u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom za:

• neoadjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa HER2-pozitivnim, lokalno uznapredovalim, zapaljenskim ili karcinomom dojke u ranom stadijumu sa visokim rizikom od recidiva (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka)
• adjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa ranim stadijumom HER2 pozitivnog karcinoma dojke sa visokim rizikom od recidiva (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka)

Metastatski karcinom dojke

Lek Perjeta je indikovan za upotrebu u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom kod odraslih pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim ili lokalno uznapredovalim neresektabilnim karcinomom dojke koji ranije nisu primali anti-HER2 terapiju, niti hemioterapiju za svoju metastatsku bolest.

Doziranje i način primene

Lek Perjeta sme da se uvodi u terapiju samo pod nadzorom lekara iskusnog u primeni antikancerskih lekova. Lek Perjeta sme da daje samo stručan zdravstveni radnik koji je osposobljen za reagovanje u slučaju pojave anafilakse i u okruženju u kome je odmah na raspolaganju kompletna oprema za reanimaciju.

Doziranje

Pacijenti kod kojih se primenjuje lek Perjeta moraju imati HER2-pozitivni tumorski status, koji se definiše kao imunohistohemijski skor (engl. immunohistochemistry, IHC) 3+ i/ili koeficijent ≥ 2,0 po in situ hibridizaciji (ISH) što se procenjuje validiranim testom.

Da bi se obezbedili tačni i reproducibilni rezultati, testiranje se mora sprovesti u specijalizovanoj laboratoriji, koja može da obezbedi validaciju postupka testiranja. Za kompletna uputstva o tome kako se radi ovaj test i kako se tumače njegovi rezultati, molimo da pročitate Uputstvo za upotrebu validiranih testova na HER2.

Preporučena inicijalna udarna doza pertuzumaba iznosi 840 mg i daje se u vidu intravenske infuzije u trajanju od 60 minuta; posle toga se na svake tri nedelje doza održavanja od 420 mg daje u vidu intravenske infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta. Nakon završetka svake infuzije, preporučuje se period posmatranja u trajanju od 30 do 60 minuta. Period posmatranja treba da bude završen pre bilo koje naredne infuzije trastuzumaba ili hemioterapije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Lek Perjeta i trastuzumab treba da se primene jedan za drugim, a ne da se mešaju u istoj infuzionoj kesi. Lek Perjeta i trastuzumab mogu da se daju po bilo kom redosledu. Kada se daje uz lek Perjeta, preporuka je da se prati tronedeljni režim primene trastuzumaba kao:

• Intravenska infuzija sa inicijalnom dozom trastuzumaba od 8 mg/kg telesne mase, praćena dozom održavanja od 6 mg/kg telesne mase na svake tri nedelje ili
• Kao fiksna subkutana doza trastuzumaba (600 mg) injekcijom, svake tri nedelje bez obzira kolika je telesna masa pacijenta.

Kod pacijenata koji primaju taksan, lek Perjeta i trastuzumab treba primeniti pre taksana.

Kada se daje uz lek Perjeta, primena docetaksela se može započeti u dozi od 75 mg/m2, a nakon toga povećati do 100 mg/m2 u zavisnosti od izabranog režima i podnošenja inicijalne doze. Alternativno, docetaksel se može davati u dozi od 100 mg/m2 na svake 3 nedelje od početka, ponovo u zavisnosti od izabranog režima. Ako se koristi režim zasnovan na karboplatinu, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 tokom čitave terapije (bez povećavanja doze). Kada se primenjuje uz lek Perjeta kao adjuvantna terapija, preporučena doza paklitaksela je 80 mg/m2 jednom nedeljno tokom 12 nedeljnih ciklusa.

Kod pacijenata koji primaju režim zasnovan na antraciklinu, lek Perjeta i trastuzumab treba primeniti nakon završetka čitavog režima sa antraciklinom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Metastatski karcinom dojke

Lek Perjeta treba primeniti u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom. Terapija lekom Perjeta i trastuzumabom se može nastaviti do progresije bolesti ili pojave nesavladive toksičnosti, čak i ako se lečenje docetakselom obustavi.

Rani stadijum karcinoma dojke

U neoadjuvantnom lečenju, lek Perjeta treba da se primenjuje u 3 do 6 ciklusa zajedno sa trastuzumabom i hemioterapijom, kao deo kompletnog režima za lečenje ranog karcinoma dojke (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

U adjuvantnom lečenju, lek Perjeta treba da se primenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom ukupno godinu dana (do 18 ciklusa, ili recidiva bolesti ili nesavladive toksičnosti, šta god se javi prvo) kao deo kompletnog režima za lečenje karcinoma dojke u ranom stadijumu i bez obzira na vreme obavljanja hirurške intervencije. Lečenje bi trebalo da uključuje standardnu hemioterapiju zasnovanu na antraciklinu i/ili taksanu. Lek Perjeta i trastuzumab treba uvesti 1. dana prvog ciklusa koji uključuje taksan i treba nastaviti s njihovom primenom čak i ako se hemioterapija obustavi.

Odložene ili propuštene doze

Preporuke o odloženim ili propuštenim dozama date su u Tabeli 1.

Tabela 1. Preporuke o odloženim i propuštenim dozama

Promena doze

Za lek Perjeta ili trastuzumab se ne preporučuje smanjenje doze. Za detalje u pogledu trastuzumaba, pogledajte Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

Pacijenti mogu da nastave sa terapijom tokom perioda reverzibilne mijelosupresije izazvane hemioterapijom, ali ih treba pažljivo pratiti da se tokom ovog vremena uoče sve komplikacije neutropenije. Za promene doze docetaksela i drugih hemioterapijskih lekova, pročitajte odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Ako se terapija trastuzumabom obustavi, treba obustaviti i terapiju lekom Perjeta.

Disfunkcija leve komore

Lek Perjeta i trastuzumab treba obustaviti na najmanje 3 nedelje u slučaju pojave znakova i simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Lek Perjeta treba obustaviti ako se potvrdi simptomatska srčana insuficijencija (za više detalja videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke

Pacijenti treba da imaju pred-terapijsku vrednost ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) od ≥ 50%. Lek Perjeta i trastuzumab treba obustaviti na najmanje 3 nedelje radi:

• smanjenja vrednosti LVEF na manje od 40%
• vrednost LVEF od 40%-45% uz smanjenje od ≥ 10% ispod pred-terapijske vrednosti.

Lek Perjeta i trastuzumab mogu ponovo da se uvedu ako se vrednost LVEF oporavi do vrednosti od > 45% ili 40-45% uz razliku od < 10% ispod pred-terapijskih vrednosti.

Pacijenti sa karcinomom dojke u ranom stadijumu

Pacijenti treba da imaju pred-terapijsku vrednost ejekcione frakcije leve komore (LVEF) od ≥ 55% (≥ 50% nakon završetka antraciklinske komponente hemioterapije, ako se daje). Lek Perjeta i trastuzumab treba obustaviti na najmanje 3 nedelje radi:

• smanjenja vrednosti LVEF na manje od 50% uz smanjenje od ≥ 10% ispod pred-terapijskih vrednosti.

Lek Perjeta i trastuzumab mogu ponovo da se uvedu ako se vrednost LVEF oporavi do vrednosti od ≥50% ili do razlike od < 10% ispod pred-terapijskih vrednosti.

Stariji pacijenti

Nisu zabeležene uopštene razlike u efikasnosti i bezbednosti leka Perjeta kod pacijenata starosti ≥65 i <65 godina, sa izuzetkom dijareje koja je imala veću incidencu kod pacijenata ≥65 godina. Za populaciju

pacijenata starijeg životnog doba ≥ 65 godina nije neophodno nikakvo prilagođavanje doze. Za pacijente

> 75 godina dostupni podaci su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze pertuzumaba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa teškim bubrežnim oštećenjem zbog ograničenosti raspoloživih podataka o farmakokinetici (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost leka Perjeta nisu ispitivani kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Perjeta nisu ustanovljeni kod pacijenata mlađih od 18 godina. Primena leka Perjeta nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji karcinoma dojke.

Način primene

Lek Perjeta se primenjuje intravenskom infuzijom. Ne sme se primenjivati u vidu brze intravenske injekcije niti bolusa. Za uputstva za razblaživanje leka Perjeta pre svake primene, videti odeljke Inkompatibilnost i Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Za inicijalnu primenu preporučuje se da trajanje infuzije bude 60 minuta. Ako pacijent prvu infuziju dobro podnese, naredne infuzije mogu da traju od 30 minuta do 60 minuta (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Reakcije na infuziju

Brzina infuzije se može usporiti ili se ona može potpuno obustaviti ako pacijent razvije reakciju na infuziju (videti odeljak Neželjena dejstva). Infuzija se može nastaviti kada se simptomi potpuno povuku. Terapija koja uključuje kiseonik, beta agoniste, antihistaminike, brza i.v. primena tečnosti i antipiretika može takođe da pomogne da se ovi simptomi ublaže.

Reakcije preosetljivosti/anafilaksa

Infuziju treba odmah i trajno prekinuti ako pacijent manifestuje reakciju gradusa 4 po NCI-CTCAE klasifikaciji (anafilaksa), bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Praćenje bioloških lekova

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, treba jasno zabeležiti ime i broj serije datog leka.

Disfunkcija leve komore (uključujući i kongestivnu srčanu insuficijenciju)

Smanjenje vrednosti LVEF se beleži uz primenu lekova koji blokiraju aktivnost HER2, što uključuje i lek Perjeta. Incidenca simptomatske disfunkcije leve komore u sistoli (LVD) [kongestivna srčana insuficijencija] bila je veća kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom u poređenju sa lečenjem trastuzumabom i hemioterapijom. Pacijenti koji su ranije primali antracikline ili radioterapiju u predelu grudnog koša mogu biti pod većim rizikom od smanjenja vrednosti LVEF. U većini slučajeva, simptomatska srčana insuficijencija prijavljena u okviru adjuvantne terapije, bila je kod pacijenata koji su primali hemioterapiju zasnovanu na antraciklinu (videti odeljak Neželjena dejstva).

Lek Perjeta nije ispitivan kod sledećih pacijenata: koji imaju vrednost LVEF pre početka ove terapije < 50%; koji imaju kongestivnu srčanu insuficijenciju u anamnezi (CHF); kojima se vrednost LVEF smanjila na

< 50% tokom prethodne adjuvantne terapije trastuzumabom; ili sa stanjima koja mogu da oslabe funkciju leve komore kao što su nekontrolisana hipertenzija, nedavni infarkt miokarda, teška srčana aritmija koja iziskuje terapiju ili kumulativno prethodno izlaganje antraciklinu do > 360 mg/m2 doksorubicina ili sličnih lekova.

Potrebno je da se vrednost LVEF proceni pre uvođenja leka Perjeta i u redovnim intervalima tokom terapije lekom Perjeta (npr. jednom tokom neoadjuvantnog lečenja i na svakih 12 nedelja u adjuvantnom lečenju ili lečenju metastaza) da se obezbedi da vrednost LVEF ostane u granicama normalnih vrednosti. Ako se vrednost LVEF smanji kako je navedeno u odeljku Doziranje i način primene i ne popravi se, ili čak ako se dodatno pogorša prilikom naredne procene, treba ozbiljno razmisliti o potpunom prekidu terapije lekom Perjeta i trastuzumabom, osim ako se ne smatra da korist za konkretnog pacijenta nije veća od rizika.

Pre upotrebe leka Perjeta sa antraciklinima treba pažljivo razmotriti rizik od srčanih problema i proceniti rizik u odnosu na medicinske potrebe svakog pacijenta ponaosob. Na osnovu farmakološkog dejstva agenasa koji ciljaju HER2 i antraciklina, može se očekivati da rizik od kardiološke toksičnosti bude veći prilikom istovremene primene leka Perjeta i antraciklina nego kada se koriste jedan za drugim.

Sekvencijalna primena leka Perjeta (u kombinaciji sa trastuzumabom i taksanom) procenjena je nakon primene epirubicina ili doksorubicina kao komponenti mnogih režima zasnovanih na antraciklinu u studijama APHINITY i BERENICE. Ipak, dostupni su samo ograničeni podaci o bezbednosti za istovremenu upotrebu leka Perjeta i antraciklina. U studiji TRYPHAENA, lek Perjeta je primenjivan istovremeno sa epirubicinom, kao deo FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid) režima (videti odeljke Neželjena dejstva i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka). Lečeni su samo pacijenti koji nisu prethodno primali hemioterapiju i oni su primili niske kumulativne doze epirubicina (do 300 mg/m2). U ovoj studiji, kardiološka bezbednost bila je slična onoj koja je zabeležena kod pacijenata koji su dobijali isti režim uz jedinu razliku što je lek Perjeta primenjivan sekvencijalno (nakon FEC hemioterapije).

Reakcije na infuziju

Lek Perjeta se dovodi u vezu sa pojavom reakcija na infuziju (videti odeljak Neželjena dejstva). Preporučuje se pažljivo opserviranje pacijenata tokom i još 60 minuta posle prve infuzije i tokom i još 30-60 minuta posle narednih infuzija leka Perjeta. Ako dođe do značajne reakcije na infuziju, tu infuziju treba usporiti ili prekinuti i primeniti odgovarajuću medicinsku terapiju. Pacijente treba proceniti i pažljivo opservirati sve dok se svi znakovi i simptomi potpuno ne povuku. Trajno obustavljanje terapije treba razmotriti kod pacijenata koji su imali teške reakcije na infuziju. Ova klinička procena treba da se bazira na težini prethodnih reakcija i odgovoru na primenjenu terapiju za saniranje neželjene reakcije (videti odeljak Doziranje i način primene).

Reakcije preosetljivosti/anafilaksa

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave reakcija preosetljivosti. U kliničkim studijama sa lekom Perjeta (videti odeljak Neželjena dejstva), primećeni su slučajevi teške preosetljivosti, uključujući i anafilaksu.

Lekovi za terapiju takvih reakcija, kao i oprema za hitne slučajeve, treba da bude odmah na raspolaganju.

Lek Perjeta treba trajno obustaviti ako pacijent manifestuje reakciju preosetljivosti gradusa 4 po NCI- CTCAE (anafilaksa), bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (videti odeljak Doziranje i način primene).

Febrilna neutropenija

Pacijenti koji su na terapiji lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom su u povećanom riziku od febrilne neutropenije u poređenju sa pacijentima koji primaju placebo, trastuzumab i docetaksel, posebno tokom prva 3 ciklusa terapije (videti odeljak Neželjena dejstva).U kliničkoj studiji CLEOPATRA kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, najniži broj neutrofila je bio sličan kod pacijenata koji su primali lek Perjeta i kod onih koji su primali placebo. Veća incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata koji su primali lek Perjeta je bila povezana sa većom incidencom mukozitisa i dijareje kod tih pacijenata. Treba razmotriti simptomatsku terapiju mukozitisa i dijareje. Po obustavi primene docetaksela nije zabeležen nijedan slučaj febrilne neutropenije.

Dijareja

Lek Perjeta može izazvati tešku dijareju. Dijareja je najčešća tokom istovremene primene sa terapijom taksanom. Stariji pacijenti (> 65 godina) mogu biti pod većim rizikom za pojavu dijareje nego mlađi pacijenti (< 65 godina). Dijareju treba lečiti u skladu sa standardnom praksom i smernicama. Treba razmotriti ranu intervenciju primenom loperamida, nadoknadom tečnosti i elektrolita, naročito kod starijih pacijenata, kao i u slučaju teške ili dugotrajne dijareje. Treba razmotriti prekid terapije pertuzumabom ukoliko se stanje pacijenta ne poboljša. Kad se dijareja stavi pod kontrolu, terapija pertuzumabom se može nastaviti.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu zabeležene nikakve farmakokinetičke (FK) interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba, ili između pertuzumaba i docetaksela u jednoj pod-studiji sa 37 pacijenata u randomizovanoj, pivotalnoj studiji CLEOPATRA sa metastatskim karcinomom dojke. Uz to, u populacionoj FK analizi, nisu nađeni dokazi o interakcijama između pertuzumaba i trastuzumaba, ili između pertuzumaba i docetaksela. Odsustvo interakcije lekova je potvrđeno farmakokinetičkim podacima iz studija NEOSPHERE i APHINITY.

Pet studija je ispitivalo dejstvo pertuzumaba na FK istovremeno davanih citotoksičnih agenasa, docetaksela, paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina i erlotiniba. Nisu nađeni dokazi o FK interakcijama između pertuzumaba i bilo kog od navedenih agenasa. Farmakokinetika pertuzumaba u ovim ispitivanjima bila je slična kao i u ispitivanjima kada je ovaj lek primenjivan sam.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste delotvornu kontracepciju dok primaju lek Perjeta i još 6 meseci pošto prime poslednju dozu pertuzumaba.

Trudnoća

Podaci o primeni pertuzumaba kod trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka).

Ne preporučuje se primena leka Perjeta tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Budući da se humani IgG izlučuje u majčino mleko, a nije poznato koliki je potencijal da se pertuzumab resorbuje i naškodi odojčetu, treba doneti odluku da se dojenje obustavi ili da se terapija obustavi, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Perjeta za ženu (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Plodnost

Kod životinja nisu rađene konkretne studije da se ispita dejstvo pertuzumaba na fertilitet. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim na cinomolgus majmunima nisu mogli da se izvedu definitivni zaključci o neželjenim efektima na muške reproduktivne organe. Nisu zabeležene nikakve neželjene reakcije kod polno zrelih ženki cinomolgus majmuna izloženih pertuzumabu (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Na osnovu zabeleženih neželjenih dejstava, lek Perjeta nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima koji budu imali reakciju na infuziju treba savetovati da ne upravljaju vozilima i rukuju mašinama dok se ovi simptomi potpuno ne povuku.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost leka Perjeta ispitivana je na preko 6000 pacijenata, u ispitivanjima faze I, II i III kod pacijenata sa različitim vrstama maligniteta koji su lek Perjeta uglavnom primali u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima. Ove studije obuhvataju pivotalna ispitivanja CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225) i APHINITY (n=4804) [objedinjeno prikazani u Tabeli 2]. Bezbednost leka Perjeta po pravilu je bila dosledna u studijama, iako su se incidenca i najčešće neželjene reakcije na lek (engl. Adverse Drug Reactions, ADR) menjali zavisno od toga da li je lek Perjeta primenjivan kao monoterapija ili istovremeno sa drugim antineoplastičnim lekovima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 2 daje sažeti prikaz ADR iz grupa lečenih lekom Perjeta u sledećim pivotalnim kliničkim ispitivanjima:

• CLEOPATRA, u kome je lek Perjeta primenjivana u kombinaciji sa docetakselom i trastuzumabom kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke (n=453)
• NEOSPHERE (n=309) i TRYPHAENA (n=218) u kojima je lek Perjeta neoadjuvantno primenjivan u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, zapaljenskim ili karcinomom dojke u ranom stadijumu
• APHINITY, u kojoj je lek Perjeta adjuvantno primenjivan u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom zasnovanom na antraciklinu, koja nije zasnovana na antraciklinu ili koja sadrži taksan kod pacijenata sa karcinomom dojke u ranom stadijumu (n=2364)

Pored toga, ADR prijavljene tokom post-marketinškog praćenja uvrštene su u Tabelu 2. Budući da je u ovim ispitivanjima lek Perjeta bio korišćen sa trastuzumabom i hemioterapijom, teško je utvrditi uzročni odnos nekog neželjenog događaja sa konkretnim lekom.

Dole su navedene ADR korišćenjem termina koje za sisteme klasa organa (SOC) preporučuje MedDRA i po sledećim kategorijama učestalosti:

Veoma često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100 do < 1/10)

Povremeno ( ≥ 1/1000 do < 1/100) Retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) Veoma retko (< 1/10000)

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

U okviru svake kategorije učestalosti i SOC, ADR su prikazane opadajućoj ozbiljnosti.

Najčešće ADR (≥30%) iz ovih objedinjenih podataka bile su dijareja, alopecija, mučnina, umor, neutropenija i povraćanje. Najčešće ADR gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE (≥10%) bile su neutropenija i febrilna neutropenija.

Tabela 2 Sažeti prikaz ADR kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u kliničkim ispitivanjima^ i tokom post-marketinškog praćenja leka††

^ Tabela 2 pokazuje objedinjene podatke iz sveukupnog perioda terapije u studiji CLEOPATRA (data cutoff 11 februar 2014; medijana broja ciklusa za lek Perjeta bila je 24) i iz perioda neoadjuvantne terapije u studiji NEOSPHERE (medijana broja ciklusa za lek Perjeta bila je 4, u svim grupama) i TRYPHAENA (medijana broja ciklusa za lek Perjeta bila je 3 – 6 u svim grupama) i za period lečenja u studiji APHINITY (medijana broja ciklusa za lek Perjeta bila je 18).

* Uključujući i ADR sa fatalnim ishodom.

**Za ukupni period lečenja u ove 4 studije. Incidenca disfunkcije leve komore i kongestivne srčane insuficijencije odražavaju preferirane termine MedDRA prijavljene u pojedinačnim studijama.

° Reakcije preosetljivosti/anafilaksa zasnivaju se na grupi termina.

°° Reakcija na infuziju uključuje čitav spektar različitih termina unutar vremenskog razdoblja, videti dole „Opis odabranih neželjenih reakcija“.

†† ADR prijavljene tokom post-marketinškog praćenja leka

Opis odabranih neželjenih reakcija

Disfunkcija leve komore (LVD)

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA sa metastatskim karcinomom dojke, incidenca disfunkcije leve komore tokom studije, bila je veća u placebo-kontrolisanoj grupi nego u grupi koja je primala lek Perjeta (8,6% i 6,6%, tim redom). Incidenca simptomatske disfunkcije leve komore je takođe bila niža u grupi pacijenata koji su primali lek Perjeta (1,8% u placebo-kontrolisanoj grupi nasparam 1,5% u grupi koja je primala lek Perjeta) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

U neoadjuvantnoj studiji NEOSPHERE, u kojoj su pacijenti primali 4 ciklusa leka Perjeta kao neoadjuvantnu terapiju, učestalost disfunkcije leve komore (tokom ukupnog perioda terapije) je bila veća u grupi pacijenata lečenih lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom (7,5%) u odnosu na grupu pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom (1,9%). Primećen je jedan slučaj simptomatske disfunkcije leve komore u grupi lečenoj lekom Perjeta i trastuzumabom.

U neoadjuvantnoj studiji TRYPHAENA, incidenca disfunkcije leve komore (tokom ukupnog perioda lečenja) bila je 8,3% u grupi lečenoj lekom Perjeta sa trastuzumabom i FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid), a nakon toga lekom Perjeta uz trastuzumab i docetaksel; 9,3% u grupi lečenoj lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nakon FEC protokola i 6,6% u grupi lečenoj lekom Perjeta u kombinaciji sa TCH (docetaksel, karboplatin i trastuzumab) protokolom. Incidenca simpotomatske disfukcije leve komore (kongestivna srčana insuficijencija) bila je 1,3% u grupi lečenoj lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nakon FEC protokola (ovo isključuje pacijenta kod kojeg se javila simptomatska disfunkcija leve komore tokom lečenja FEC protokolom pre primene leka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom), kao i 1,3% pacijenata u grupi lečenih lekom Perjeta u kombinaciji sa TCH. Ni kod jednog pacijenta iz grupe lečenih lekom Perjeta u kombinaciji sa

trastuzumabom i FEC, a zatim lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nije se javila simptomatska disfunkcija leve komore.

U neoadjuvantnom periodu BERENICE kliničke studije incidenca simptomatske disfunkcije leve komore NYHA klase III/IV (kongestivna srčana insuficijencija prema klasifikaciji NCI-CTCAE v.4) iznosila je 1,5% u grupi lečenoj zgusnutim dozama (engl. dose dense) doksorubicina i ciklofosfamida (AC režim) a nakon toga lekom Perjeta uz trastuzumab i paklitaksel, dok niko od pacijenata (0%) nije imao simptomatsku disfunkciju leve komore u grupi lečenoj FEC režimom nakon čega je usledila primena leka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom. Incidenca asimptomatske disfunkcije leve komore (smanjenje vrednosti ejekcione frakcije prema verziji 4 NCI-CTCAE klasifikacije) iznosila je 7% u grupi lečenoj zgusnutim (engl. dose dense) AC režimom, nakon čega je usledila primena leka Perjeta sa trastuzumabom i paklitakselom i 3,5% u grupi lečenoj FEC režimom, nakon čega je usledila primena leka Perjeta sa trastuzumabom i docetakselom.

U studiji APHINITY, incidenca simptomatske srčane insuficijencije (NYHA klasa III ili IV) sa smanjenjem vrednosti LVEF od najmanje 10% od početne vrednosti i do <50% bila je <1% (0,6% pacijenata lečenih lekom Perjeta naspram 0,3% pacijenata koji su dobijali placebo). Od pacijenata koji su imali simptomatsku srčanu insuficijenciju, 46,7% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 57,1% pacijenata koji su dobijali placebo se oporavilo (definisano kao dva uzastopna merenja vrednosti LVEF veća od 50%) prilikom preseka podataka. Većina događaja prijavljena je kod pacijenata koji su lečeni antraciklinom. Asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA klasa II) padovi vrednosti LVEF od najmanje 10% od početne vrednosti i do <50% prijavljeni su kod 2,7% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 2,8% pacijenata lečenih placebom, od kojih se 79,7% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 80,6% pacijenata koji su dobijali placebom oporavilo prilikom preseka podataka.

Reakcije na infuziju

Reakcija na infuziju u pivotalnim kliničkim ispitivanjima bila je definisana kao svaki događaj koji je prijavljen kao preosetljivost, anafilaktička reakcija, akutna reakcija na infuziju ili sindrom oslobađanja citokina tokom infuzije ili na sam dan infuzije. U pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA, inicijalna doza leka Perjeta davana je dan pre trastuzumaba i docetaksela da bi se omogućilo ispitivanje reakcija koje su povezane sa lekom Perjeta. Prvog dana, kada je primenjivan samo lek Perjeta, sveukupna učestalost reakcija na infuziju iznosila je 9,8% u grupi koja je primala placebo i 13,2% u grupi koja je primala Perjetu, gde je većina ovih reakcija na infuziju bila blaga ili umerena. Najčešće reakcije na infuziju (≥ 1,0%) u grupi koja je primala lek Perjeta bile su pireksija, jeza/drhtavica, umor, astenija, preosetljivost i povraćanje.

Tokom drugog ciklusa, kada su svi lekovi primenjeni istog dana, najčešće reakcije na infuziju u grupi koja je primala lek Perjeta (≥ 1,0%) bile su umor, disgeuzija, preosetljivost na lek, mijalgija i povraćanje (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.).

U neoadjuvantnim i adjuvantnim ispitivanjima, lek Perjeta primenjivan je istog dana kao i druge studijske terapije, u svim ciklusima. Reakcije na infuziju javile su se kod 18,6%-25,0% pacijenata prvog dana primene leka Perjeta (u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom). Vrsta i težina događaja su bile u skladu sa onim zabeleženim u CLEOPATRA studiji u ciklusima kad je lek Perjeta bio primenjen istog dana kao i trastuzumab i docetaksel, i većina reakcija je po težini bila blaga ili umerena.

Reakcije preosetljivosti/anafilaksa

U pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke, sveukupna učestalost događaja preosetljivosti/anafilakse koji su prijavljeni od strane istraživača tokom celokupnog terapijskog perioda iznosila je 9,3% u grupi koja je primala placebo i 11,3% u grupi koja je primala lek Perjeta, od čega su 2,5% bile gradusa 3, a 2,0% gradusa 4 po klasifikaciji NCI-CTCAE. Sveukupno, kod 2 pacijenta u grupi koja je primala placebo i 4 pacijenta u grupi koja je primala lek Perjeta zabeleženi su događaji koje su istraživači opisali kao anafilaksu (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Sve zajedno, većina reakcija preosetljivosti bile su blage ili umerene težine, i nakon terapije su se povukle. Na osnovu izmena u ispitivanoj terapiji, procenjeno je da je najveći broj tih reakcija bio posledica primene infuzije docetaksela.

U neoadjuvantnim i adjuvantnim ispitivanjima, reakcije preosetljivosti/anafilaktički događaji su bili u skladu sa onim zabeleženim u CLEOPATRA studiji. U NEOSPHERE studiji, kod dva pacijenta u grupi lečenoj lekovima Perjeta i docetaksel javila se anafilaksa. U ispitivanjima TRYPHAENA i APHINITY, sveukupna učestalost preosetljivosti/anafilakse je bila najveća u grupi lečenoj lekom Perjeta i TCH (13,2% odnosno 7,6%) od kojih su 2,6% odnosno 1,3% događaja bili NCI-CTCAE gradusa 3-4.

Febrilna neutropenija

U pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA, većina pacijenata u obe terapijske grupe bar jednom je imala leukopenijski događaj (63,0% pacijenata u grupi koja je primala lek Perjeta i 58,3% pacijenata u grupi koja je primala placebo), od čega su većina bili neutropenijski događaji (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Febrilna neutropenija zabeležena je kod 13,7% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 7,6% pacijenata koji su primali placebo. U obe terapijske grupe, procenat pacijenata koji su imali febrilnu neutropeniju bio je najveći u prvom ciklusu terapije, a potom je postepeno opadao. Povećana incidenca febrilne neutropenije zabeležena je kod pacijenata azijskog porekla u obe terapijske grupe, više nego kod pacijenata drugih rasa i iz drugih geografskih regiona. Uz pacijente iz Azije, febrilna neutropenija bila je češća u grupi koja je primala lek Perjeta (25,8%) nego u grupi koja je primala placebo (11,3%).

U ispitivanju NEOSPHERE, 8,4% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom imalo je febrilnu neutropeniju, u poređenju sa 7,5% pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom. U TRYPHAENA ispitivanju, febrilna neutropenija se javila kod 17,1% pacijenata lečenih neoadvujantno lekom Perjeta i TCH, odnosno 9,3% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primene FEC protokola. U ispitivanju TRYPHAENA, inacidenca ferilne neutropenije je bila veća kod pacijenata koji su primali šest ciklusa leka Perjeta u poređenju sa pacijenatima koji su dobijali tri ciklusa leka Perjeta, nezavisno od primljene hemioterapije. Kao u CLEOPATRA ispitivanju, veća incidenca neutropenije, i febrilne neutropenije je bila primećena među pacijentima azijskog porekla u poređenju sa ostalim pacijenatima iz oba neoadjuvanvtna ispitivanja. U ispitivanju NEOSPHERE, kod 8,3% pacijenata azijskog porekla lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom javila se febrilna neutropenija, u poređenju sa 4,0% pacijenata azijskog porekla koji su lečeni neoadjuvantno trastuzumabom i docetakselom.

U ispitivanju APHINITY, febrilna neutropenija se javila kod 12,1% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 11,1% pacijenata lečenih placebom. Kao i u ispitivanjima CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE, veća incidenca febrilne neutropenije u ispitivanju APHINITY zabeležena je među pacijentima iz Azije lečenim lekom Perjeta u poređenju sa drugim rasama (15,9% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 9,9% pacijenata koji su dobijali placebo).

Dijareja

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke, dijareja je zabeležena kod 68,4% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 48,7 pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Većina ovih događaja bili su blage do umerene težine i javili su se u prvih nekoliko ciklusa terapije. Incidenca dijareje gradusa 3-4 po klasifikaciji NCI-CTCAE bila 9,3% kod pacijenata koji su primali lek Perjeta u poređenju sa 5,1% kod pacijenata koji su primali placebo.

Medijana trajanja najduže ovakve epizode bila je 18 dana kod pacijenata koji su primali lek Perjeta, a 8 dana kod pacijenata koji su primali placebo. Kod slučajeva dijareje, zabeležen je dobar odgovor na proaktivni pristup anti-dijarejalnom terapijom.

U ispitivanju NEOSPHERE, dijareja se javila kod 45,8% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa 33,6% pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA, dijareja se javila kod 72,3% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta i TCH, odnosno 61,4% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primenjenog FEC protokola. U obe studije većina događaja je bila blage do umerene težine.

U ispitivanju APHINITY, veća incidenca dijareje prijavljena je u grupi lečenoj lekom Perjeta (71,2%) u poređenju sa grupom lečenom placebom (45,2%). Dijareja gradusa ≥ 3 prijavljena je kod 9,8% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 3,7% u grupi koja je dobijala placebo. Većina prijavljenih događaja bila

je gradusa 1 ili 2 po težini. Najveća incidencija dijareje (svih gradusa) prijavljena je tokom perioda ciljane terapije+hemioterapija taksanom (61,4% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 33,8% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo). Incidenca dijareje bila je mnogo manja nakon prekida hemioterapije, i javljala se kod 18,1% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 9,2% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo u periodu post-hemioterapijske ciljane terapije.

Osip

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke, osip se javio kod 51,7% pacijenata koji su primali lek Perjeta, odnosno kod 38,9% pacijenata koji su primali placebo. Većina ovih događaja bili su gradusa težine 1 i 2, javljali su se u prva dva ciklusa i reagovali su na standardne terapije kao što su lokalna ili oralna terapija za akne.

U ispitivanju NEOSPHERE, osip se javio kod 40,2% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa 29,0% pacijenata lečenih tratuzumabom i doceteksalom. U ispitivanju TRYPHAENA, osip se javio kod 36,8% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta i TCH odnosno 20,0% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primene FEC protokola. Incidenca osipa je bila veća kod pacijenata koji su primali šest ciklusa leka Perjeta u poređenju sa pacijenatima koji su primali tri ciklusa leka Perjeta, nezavisno od primenjene hemioterapije.

U ispitivanju APHINITY, neželjeni događaj osip javio se kod 25,8% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 20,3% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo. Većina događaja osipa bili su gradusa 1 ili 2.

Laboratorijska odstupanja

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastaskog karcinoma dojke, incidenca neutropenije gradusa 3-4 po klasifikaciji NCI-CTCAE v.3 bila je skoro ista u obe terapijske grupe (86,3% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 86,6% pacijenata koji su primali placebo, uključujući i neutropenije gradusa 4 zabeležene kod 60,7% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 64,8% pacijenata koji su primali placebo).

U ispitivanju NEOSPHERE, incidenca neutropenije NCI-CTCAE v.3 gradusa 3-4 bila je 74,5% kod pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa 84,5% kod pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom, uključujući 50,9% i 60,2% neutropenija gradusa 4, tim redom. U ispitivanju TRYPHAENA, incidenca neutropenije NCI-CTCAE v.3 gradusa 3-4 bila je 85,3% kod pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta i TCH, odnosno 77,0% kod pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primene FEC protokola, koji uključuju 66,7% i 59,5% neutropenije gradusa 4, tim redom.

U ispitivanju APHINITY, incidenca neutropenije gradusa 3-4 po klasifikaciji NCI-CTCAE v. 4 bila je 40,6% kod pacijenata lečenih lekom Perjeta, trastuzumabom i hemioterapijom u poređenju sa 39,1% kod pacijenata lečenih placebom, trastuzumabom i hemioterapijom, uključujući 28,3% odnosno 26,5% sa neutropenijom gradusa 4.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Nije utvrđena maksimalna podnošljiva doza pertuzumaba. U kliničkim studijama nisu ispitivane pojedinačne doze veće od 25 mg/kg (1727 mg).

U slučaju predoziranja, pacijenti se moraju pažljivo opservirati da se uoče znaci ili simptomi neželjenih reakcija i da se uvede odgovarajuća simptomatska terapija.

Lista pomoćnih supstanci

Sirćetna kiselina, glacijalna; L-Histidin;

Saharoza; Polisorbat 20; Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Za razblaživanje leka Perjeta ne sme se koristiti rastvor glukoze (5%) jer lek Perjeta postaje fizički i hemijski nestabilan u takvim rastvorima.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Neotvorena bočica 2 godine.

Razblažen rastvor

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora pokazana je za period od 24 sata na temperaturi od 30°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba da se upotrebi odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja nakon razblaživanja i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2ºC do 8ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja ovog leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvorena gumenim čepom (butil guma) i aluminijumskim zatvaračem sa sigurnosnim plastičnim poklopcem, koja sadrži 14 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 14 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Lek Perjeta ne sadrži antimikrobne konzervanse. Prema tome, mora se voditi računa da se očuva sterilnost pripremljenog rastvora za infuziju, koji treba da pripremi stručni zdravstveni radnik.

Lek Perjeta je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Bočica se ne sme mućkati. Sav sadržaj od 14 mL koncentrata leka Perjeta iz bočice treba izvući i razblažiti u PVC ili ne-PVC poliolefinskoj kesi za infuziju, koja sadrži 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida

9 mg/mL (0,9%). Posle razblaživanja, jedan mL rastvora treba da sadrži približno 3,02 mg pertuzumaba (840 mg/278 mL) za inicijalnu dozu za koju su potrebne dve bočice leka, odnosno približno 1,59 mg pertuzumaba (420 mg/264 mL) za dozu održavanja za koju je potrebna jedna bočica leka. Ovu kesu za infuziju treba pažljivo okrenuti naopako da se rastvor pomeša tako da se izbegne stvaranje pene.

Lekove za parenteralnu primenu pre upotrebe treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje. Rastvor se ne sme koristiti ukoliko se uoče čestice ili promena boje. Infuziju treba primeniti odmah nakon pripreme (videti odeljak Rok upotrebe).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Perjeta je kompatibilan sa kesama za infuziju od polivinilhlorida (PVC) ili ne-PVC poliolefina, uključujući i polietilen.